TW202115079A

TW202115079A - 二氫嘧啶衍生物及其用途

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Publication number: TW202115079A
Application number: TW109127919A
Authority: TW
Inventors: 沙薇; 劉洋; 孔曉博; 李建永
Original assignee: 大陸商西藏天晟泰豐藥業有限公司
Priority date: 2019-08-16
Filing date: 2020-08-17
Publication date: 2021-04-16
Also published as: WO2021031997A1; CN114341137A; CN114341137B

Abstract

本發明涉及通式(I)的二氫嘧啶類衍生物，它們可用於治療和預防乙型肝炎病毒感染。本發明還涉及含有通式(I)化合物的藥物組合物，及其用於治療和預防乙型肝炎病毒感染的用途。

Description

二氫嘧啶衍生物及其用途

本發明屬於病毒防治領域。具體地，本發明涉及一系列二氫嘧啶衍生物，含有所述衍生物的藥物組合物及其用途，尤其用於治療或預防病毒性疾病，例如乙型肝炎。更具體地，本發明涉及可以抑制乙型肝炎病毒(HBV)衣殼蛋白的功能、進而能夠治療或預防乙型肝炎的二氫嘧啶衍生物，含有所述衍生物的藥物組合物及其用於治療或預防乙型肝炎的用途。

乙型肝炎病毒感染是一個重大的公共健康問題，影響全球約20億人口。其中約3.5億人發展為慢性感染，可導致慢性遷延性肝炎、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。每年有50萬到100萬人死於乙型肝炎病毒感染引起的末期肝臟疾病。

乙型肝炎病毒是一種小型病毒，其基因組只有四個開放閱讀框。HBV核心蛋白(Cp)是一種自我組裝形成病毒衣殼的小蛋白砌塊(由183個殘基構成)，它在感染的細胞中幾乎可以調節病毒生命週期的每一步，所以Cp是抗病毒藥物的重要靶點。

目前乙型肝炎還無法治癒，僅有干擾素和核苷類似物兩類藥物，具有耐藥性高、低效率和耐受性差等缺點。因此，本領域仍需要研發治療和預防乙型肝炎的藥物。

鑒於Cp蛋白在HBV生命週期中的重要性，本發明人針對其結構特點，設計了一系列二氫嘧啶衍生物，用於通過改變Cp構象或者改變Cp組裝速度，干擾病毒衣殼的成形，進而產生抗病毒效應。

在一方面，本發明提供了通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(I) 其中：環A選自3-11元雜環基或5-10元雜芳基； R₁ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₁ 選自化學鍵、-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₃ 選自C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₄ 選自氫、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -O-、-C_2-8 亞烯基-、-C_2-8 亞炔基-、-C_3-7 亞環烷基-、4-8元亞雜環基、C_6-10 亞芳基或5-10元亞雜芳基； R₅ 選自-(C_0-6 亞烷基)-OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR_a 或-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-11 環烷基、3-15元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 、R₃ 和R₅ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-(C_0-6 亞烷基)-OR*、-(C_0-6 亞烷基)-NR**R***、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R*、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR*或-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR**R***；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； R*、R**和R***獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R**、R***以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； m=0、1、2、3、4或5； p=0、1或2；條件是當L₁ 為化學鍵時，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。

在另一方面，本發明提供了通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(I) 其中：環A選自3-11元雜環基或5-10元雜芳基； R₁ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₁ 選自化學鍵、-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₃ 選自C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₄ 選自氫、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -、-C_2-8 亞烯基-、-C_2-8 亞炔基-、-C_3-7 亞環烷基-、3-7元亞雜環基、C_6-10 亞芳基或5-10元亞雜芳基； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 、R₃ 和R₅ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； m=0、1、2、3、4或5； p=0、1或2。

在另一個方面，本發明提供了上述通式(I)的化合物條件是當L₁ 為化學鍵時，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基。

在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑。

在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。

在另一個方面，本發明提供了包含本發明化合物，和任選地其它治療劑以及藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑的試劑盒。

在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。

在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。

在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染。

由隨後的具體實施方案、實施例和申請專利範圍，本發明的其它目的和優點將對於本領域技術人員顯而易見。

定義

化學定義

下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。

當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如“C_1-6 烷基”包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C_1-6 、C_1-5 、C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-5 、C_2-4 、C_2-3 、C_3-6 、C_3-5 、C_3-4 、C_4-6 、C_4-5 和C_5-6 烷基。

“C_1-6 烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基。在一些實施方案中，C_1-4 烷基是優選的。典型的C_1-6 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基，正丁基，三級丁基、異丁基、戊基、己基、異己基等。烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“C_2-8 烯基”表示具有2至8個碳原子和至少一個碳碳雙健的直鏈或支鏈的烴基團，包括但不限於乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。在一些實施方案中，C_2-6 烯基是優選的。在一些實施方案中，C_2-4 烯基是特別優選的。術語“C_2-8 烯基”包括環烯基和雜烯基，其中1至3個選自O、S、N或取代的氮原子可以代替碳原子。烯基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“C_2-8 炔基”指的是具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈的烴基團，其中至少有一個碳碳三鍵，其中還任選具有一個或多個不飽和碳碳雙鍵。在一些實施方案中，C_2-6 炔基是優選的。在一些實施方案中，C_2-4 炔基是特別優選的。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“C_1-6 亞烷基”是指除去上述C_1-6 烷基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C_1-4 亞烷基是特別優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH₂ -)、亞乙基(-CH₂ CH₂ -)、亞丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞戊基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞己基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -)、取代的亞乙基(-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )_2- )、取代的亞丙基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ -)，等等。

“C_0-6 亞烷基”表示上文所述的C_1-6 亞烷基以及化學鍵(C₀ 亞烷基)。

“C_2-8 亞烯基”是指除去上述C_2-8 烯基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“C_2-8 亞炔基”是指除去上述C_2-8 炔基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

“C_1-6 鹵代烷基”表示上述“C_1-6 烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。例子包括單鹵素取代、二鹵素取代和包括全鹵代的多鹵素取烷基。一個單鹵素取代基在基團中可能有一個碘、溴、氯或氟原子；二個鹵素取代基和多個鹵素取代基可能有兩個或多個相同的鹵素原子或不同鹵素的組合。優選的鹵代烷基例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“C_3-11 環烷基”是指具有3至11個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團，其中任選具有雙鍵或三鍵。“C_3-11 環烷基”包括“C_3-7 環烷基”和“C_5-11 雙環烷基”，前者為具有3至7個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團，其中任選具有雙鍵或三鍵；後者為具有5至11個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團，並且具有兩個環以稠和、併合或者串聯的方式結合在一起，其中任選具有雙鍵或三鍵。在一些實施方案中，C_3-6 環烷基是優選的，更優選C_5-6 環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C₃ )、環丙烯基(C₃ )、環丁基(C₄ )、環丁烯基(C₄ )、環戊基(C₅ )、環戊烯基(C₅ )、環戊二烯基(C₅ )、環己基(C₆ )、環己烯基(C₆ )、環已二烯基(C₆ )、環庚基(C₇ )、環庚烯基(C₇ )、環庚二烯基(C₇ )、環庚三烯基(C₇ )，等等。環烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“亞環烷基”是指除去上述環烷基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“3-15元雜環基”是指具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至15元非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。“3-15元雜環基”包括“3-11元雜環基”、“5-11元雙雜環基”和“11-15元多雜環基”，其中“3-11元雜環基”是指具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至11元非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽；“5-11元雙雜環基”是指具有環碳原子和1至4個環雜原子的5至11元非芳香環系的基團，並且具有兩個環以稠和、併合或者串聯的方式結合在一起，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽；“11-15元多雜環基”是指具有環碳原子和1至4個環雜原子的11至15元非芳香環系的基團，並且具有三個或多個環以稠和、併合或者串聯的方式結合在一起，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，優選3-7元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至7元非芳香環系；優選4-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的4至8元非芳香環系；優選3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；優選4-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至6元非芳香環系；更優選5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C₆ 芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C₆ 芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“亞雜環基”是指除去上述雜環基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“C_6-10 芳基”是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(“C₆ 芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(“C₁₀ 芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“亞芳基”是指除去上述芳基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“5-10元雜芳基”是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-6元雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

“亞雜芳基”是指除去上述雜芳基的一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團，不論前面是否有術語“任選取代的”，其表示存在於基團(例如，碳或氮原子)上的至少一個氫被可允許的取代基取代，例如，在取代時產生穩定的化合物的取代基，例如，不自發地進行轉變(例如通過重排、環化、消除或其它反應)的化合物。除非另外說明，否則，“取代的”基團在所述基團的一個或多個可取代的位置處具有取代基，且當在任何給定結構中的一個以上的位置被取代時，在每個位置處的取代基是相同或不同的。術語“取代的”包括用有機化合物的所有可允許的取代基(導致形成穩定化合物的本文描述的任何取代基)進行的取代。對於本發明，雜原子例如氮可具有氫取代基和/或本文描述的任何合適的取代基，其滿足雜原子的化合價且導致形成穩定的部分。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OR^aa 、-ON(R^bb )₂ 、-N(R^bb )₂ 、-N(R^bb )₃ ⁺ X^- 、-N(OR^cc )R^bb 、-SH、-SR^aa 、-SSR^cc 、-C(=O)R^aa 、-CO₂ H、-CHO、-C(OR^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-OC(=O)R^aa 、-OCO₂ R^aa 、-C(=O)N(R^bb )₂ 、-OC(=O)N(R^bb )₂ 、-NR^bb C(=O)R^aa 、-NR^bb CO₂ R^aa 、-NR^bb C(=O)N(R^bb )₂ 、-C(=NR^bb )R^aa 、-C(=NR^bb )OR^aa 、-OC(=NR^bb )R^aa 、-OC(=NR^bb )OR^aa 、-C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-OC(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-NR^bb C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-C(=O)NR^bb SO₂ R^aa 、-NR^bb SO₂ R^aa 、-SO₂ N(R^bb )₂ 、-SO₂ R^aa 、-SO₂ OR^aa 、-OSO₂ R^aa 、-S(=O)R^aa 、-OS(=O)R^aa 、-Si(R^aa )₃ 、-OSi(R^aa )₃ 、-C(=S)N(R^bb )₂ 、-C(=O)SR^aa 、-C(=S)SR^aa 、-SC(=S)SR^aa 、-SC(=O)SR^aa 、-OC(=O)SR^aa 、-SC(=O)OR^aa 、-SC(=O)R^aa 、-P(=O)₂ R^aa 、-OP(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-OP(=O)(R^aa )₂ 、-OP(=O)(OR^cc )₂ 、-P(=O)₂ N(R^bb )₂ 、-OP(=O)₂ N(R^bb )₂ 、-P(=O)(NR^bb )₂ 、-OP(=O)(NR^bb )₂ 、-NR^bb P(=O)(OR^cc )₂ 、-NR^bb P(=O)(NR^bb )₂ 、-P(R^cc )₂ 、-P(R^cc )₃ 、-OP(R^cc )₂ 、-OP(R^cc )₃ 、-B(R^aa )₂ 、-B(OR^cc )₂ 、-BR^aa (OR^cc )、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R^bb )₂ 、=NNR^bb C(=O)R^aa 、=NNR^bb C(=O)OR^aa 、=NNR^bb S(=O)₂ R^aa 、=NR^bb 或=NOR^cc 取代；

R^aa 的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^aa 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^bb 的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR^aa 、-N(R^cc )₂ 、-CN、-C(=O)R^aa 、-C(=O)N(R^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-SO₂ R^aa 、-C(=NR^cc )OR^aa 、-C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、-SO₂ N(R^cc )₂ 、-SO₂ R^cc 、-SO₂ OR^cc 、-SOR^aa 、-C(=S)N(R^cc )₂ 、-C(=O)SR^cc 、-C(=S)SR^cc 、-P(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-P(=O)₂ N(R^cc )₂ 、-P(=O)(NR^cc )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^bb 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^cc 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^cc 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^dd 的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OR^ee 、-ON(R^ff )₂ 、-N(R^ff )₂ , 、-N(R^ff )₃ ⁺ X^- 、-N(OR^ee )R^ff 、-SH、-SR^ee 、-SSR^ee 、-C(=O)R^ee 、-CO₂ H、-CO₂ R^ee 、-OC(=O)R^ee 、-OCO₂ R^ee 、-C(=O)N(R^ff )₂ 、-OC(=O)N(R^ff )₂ 、-NR^ff C(=O)R^ee 、-NR^ff CO₂ R^ee 、-NR^ff C(=O)N(R^ff )₂ 、-C(=NR^ff )OR^ee 、-OC(=NR^ff )R^ee 、-OC(=NR^ff )OR^ee 、-C(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-OC(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-NR^ff C(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-NR^ff SO₂ R^ee 、-SO₂ N(R^ff )₂ 、-SO₂ R^ee 、-SO₂ OR^ee 、-OSO₂ R^ee 、-S(=O)R^ee 、-Si(R^ee )₃ 、-OSi(R^ee )₃ 、-C(=S)N(R^ff )₂ 、-C(=O)SR^ee 、-C(=S)SR^ee 、-SC(=S)SR^ee 、-P(=O)₂ R^ee 、-P(=O)(R^ee )₂ 、-OP(=O)(R^ee )₂ 、-OP(=O)(OR^ee )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代，或者兩個偕R^dd 取代基可結合以形成=O或=S；

R^ee 的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代；

R^ff 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^ff 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代；

R^gg 的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OC_1-6 烷基、-ON(C_1-6 烷基)₂ 、-N(C_1-6 烷基)₂ 、-N(C_1-6 烷基)₃ ⁺ X^- 、-NH(C_1-6 烷基)₂ ⁺ X^- 、-NH₂ (C_1-6 烷基)⁺ X^- 、-NH₃ ⁺ X^- 、-N(OC_1-6 烷基)(C_1-6 烷基)、-N(OH)(C_1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6 烷基、-SS(C_1-6 烷基)、-C(=O)(C_1-6 烷基)、-CO₂ H、-CO₂ (C_1-6 烷基)、-OC(=O)(C_1-6 烷基)、-OCO₂ (C_1-6 烷基)、-C(=O)NH₂ 、-C(=O)N(C_1-6 烷基)₂ 、-OC(=O)NH(C_1-6 烷基)、-NHC(=O)(C_1-6 烷基)、-N(C_1-6 烷基)C(=O)(C_1-6 烷基)、-NHCO₂ (C_1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C_1-6 烷基)₂ 、-NHC(=O)NH(C_1-6 烷基)、-NHC(=O)NH₂ 、-C(=NH)O(C_1-6 烷基)、-OC(=NH)(C_1-6 烷基)、-OC(=NH)OC_1-6 烷基、-C(=NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-C(=NH)NH(C_1-6 烷基)、-C(=NH)NH₂ 、-OC(=NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-OC(NH)NH(C_1-6 烷基)、-OC(NH)NH₂ 、-NHC(NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-NHC(=NH)NH₂ 、-NHSO₂ (C_1-6 烷基)、-SO₂ N(C_1-6 烷基)₂ 、-SO₂ NH(C_1-6 烷基)、-SO₂ NH₂ 、-SO₂ C_1-6 烷基、-SO₂ OC_1-6 烷基、-OSO₂ C_1-6 烷基、-SOC_1-6 烷基、-Si(C_1-6 烷基)₃ 、-OSi(C_1-6 烷基)₃ 、-C(=S)N(C_1-6 烷基)₂ 、C(=S)NH(C_1-6 烷基)、C(=S)NH₂ 、-C(=O)S(C_1-6 烷基)、-C(=S)SC_1-6 烷基、-SC(=S)SC_1-6 烷基、-P(=O)₂ (C_1-6 烷基)、-P(=O)(C_1-6 烷基)₂ 、-OP(=O)(C_1-6 烷基)₂ 、-OP(=O)(OC_1-6 烷基)₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₇ 環烷基、C₆ -C₁₀ 芳基、C₃ -C₇ 雜環基、C₅ -C₁₀ 雜芳基；或者兩個偕R^gg 取代基可結合形成=O或=S；其中，X^- 為反離子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-OR^aa 、-N(R^cc )₂ 、-CN、-C(=O)R^aa 、-C(=O)N(R^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-SO₂ R^aa 、-C(=NR^bb )R^aa 、-C(=NR^cc )OR^aa 、-C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、-SO₂ N(R^cc )₂ 、-SO₂ R^cc 、-SO₂ OR^cc 、-SOR^aa 、-C(=S)N(R^cc )₂ 、-C(=O)SR^cc 、-C(=S)SR^cc 、-P(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-P(=O)₂ N(R^cc )₂ 、-P(=O)(NR^cc )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R^cc 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代，且其中R^aa 、R^bb 、R^cc 和R^dd 如上所述。

其它定義

本文所用的術語“治療”涉及逆轉、減輕、抑制該術語適用的障礙或病症的進展或者預防之，或者這類障礙或病症的一種或多種症狀。本文所用的名詞“治療”涉及動詞治療的動作，後者是如剛才所定義的。

本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。

術語“鹽”表示本發明化合物的相對無毒的無機與有機酸加成鹽。鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等 (例如參見Berge S. M. et al.，"Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.，1977; 66: 1-19，引入此作為參考)。

術語“前藥”表示體內迅速轉化得到上式母體化合物的化合物，例如借助血液中的水解作用。詳盡的討論參見T. Higuchi and V. Ste11a,，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A. C. S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，二者均引入此作為參考。

給藥的“受試者”包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語“人”、“患者”和“受試者”。

“疾病”、“障礙”和“病症”在本文中可互換地使用。

除非另作說明，否則，本文使用的術語“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病症時所發生的作用，它降低疾病、障礙或病症的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的發展(“治療性治療”)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病症之前發生的作用(“預防性治療”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人員所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。

除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病症的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病症的過程中提供治療益處。術語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病症的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。

除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“預防有效量”是足以預防疾病、障礙或病症的量，或足以預防與疾病、障礙或病症有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、障礙或病症復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、障礙或病症的過程中提供預防益處。術語“預防有效量”可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。

“組合”以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。

具體實施方案

本文中，“本發明化合物”指的是以下的式(I)-式(IV)化合物(包括例如，(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)、(III-8)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)或(IV-4))、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物。

化合物一般在這裡描述使用標準的命名法。具有非對稱中心的化合物，應該明白(除非另有說明)所有的光學異構體及其混合物均包含在內。此外，除非另有規定，本發明所包括的所有異構體化合物與碳碳雙鍵可能以Z和E的形式出現。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。

在一個實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：

在另一個實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(I) 其中：環A選自3-11元雜環基或5-10元雜芳基； R₁ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₁ 選自化學鍵、-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₃ 選自C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₄ 選自氫、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -、-C_2-8 亞烯基-、-C_2-8 亞炔基-、-C_3-7 亞環烷基-、3-7元亞雜環基、C_6-10 亞芳基或5-10元亞雜芳基； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 、R₃ 和R₅ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； m=0、1、2、3、4或5； p=0、1或2；條件是當L₁ 為化學鍵時，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基。

環A

在一個具體實施方案中，環A為3-11元雜環基；在另一個具體實施方案中，環A為5-10元雜芳基。

在一個具體實施方案中，環A為

，其中X、Y、Z可以相同或不同，它們各自獨立地選自C、N、O或S原子，以及它們的氧化形態(如C(O)、SO和SO₂ )；其中兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的-C=C-雙鍵、-C=N-雙鍵或稠環；或者X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成橋環結構；或者X、Y或Z為碳原子時，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成環結構； n=0、1、2或3。

在一個具體實施方案中，X、Y或Z為C原子；在另一個具體實施方案中，X、Y或Z為N原子；在另一個具體實施方案中，X、Y或Z為O原子；在另一個具體實施方案中，X、Y或Z為S原子。

在一個具體實施方案中，兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的-C=C-雙鍵；在另一個具體實施方案中，兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的-C=N-雙鍵；在另一個具體實施方案中，兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的稠環。

在一個具體實施方案中，X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成C_3-7 環烷基；在一個具體實施方案中，X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成3-7元雜環基；在一個具體實施方案中，X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成4-8元雜環基；在一個具體實施方案中，X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成C_6-10 芳基；在一個具體實施方案中，X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成5-10元雜芳基。

在X、Y或Z為碳原子時的具體實施方案中，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成C_3-7 環烷基；在一個具體實施方案中，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成3-7元雜環基；在一個具體實施方案中，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成4-8元雜環基。

在一個具體實施方案中，

結構單元選自以下結構：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’

在一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為H；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為F；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為Cl；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為Br；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為甲基；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為-CHF₂ ；在另一個具體實施方案中，R₁ 、R₁ ’或者R₁ ’’為CF₃ 。

L₁

在一個具體實施方案中，L₁ 為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-CR’=CR’’-；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-C≡C-。

在一個具體實施方案中，R’為H；在另一個具體實施方案中，R’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R’為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’為C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，R’為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R’為4-8元雜環基。

在一個具體實施方案中，R’’為H；在另一個具體實施方案中，R’’為鹵素；在另一個具體實施方案中，R’’為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，R’’為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R’’為4-8元雜環基。

R₂

在一個具體實施方案中，R₂ 為H；在另一個具體實施方案中，R₂ 為鹵素；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-CN；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-C(O)R_a ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_2-8 烯基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_2-8 炔基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為5-10元雜芳基。

在一個具體實施方案中，R₂ 任選地被1個R基團取代；在另一個具體實施方案中，R₂ 任選地被2個R基團取代；在另一個具體實施方案中，R₂ 任選地被3個R基團取代。

在一個具體實施方案中，R獨立地為H；在另一個具體實施方案中，R獨立地為鹵素；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-CN；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-OR_a ；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，R獨立地為-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，R獨立地為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為4-8元雜環基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R獨立地為5-10元雜芳基。

在一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為H；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為鹵素；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-CN；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C(O)R_a ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-CH=CH-鹵素；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-CH=CH-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-CH=CH-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-H；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-CN；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C_2-8 烯基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C_3-7 環烷基；在另一個具體實施方案中，-L₁ -R₂ 為-C≡C-C_6-10 芳基。

R₃

在一個具體實施方案中，R₃ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為含有N原子的5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為唑基(如吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基)、二唑基(如噻二唑、噁二唑)、三唑基或吡啶基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為吡咯基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為噻唑基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為咪唑基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為噁唑基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為噻二唑；在另一個具體實施方案中，R₃ 為噁二唑；在另一個具體實施方案中，R₃ 為三唑基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為吡啶基。

R₄

在一個具體實施方案中，R₄ 為氫；在另一個具體實施方案中，R₄ 為鹵素；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-CN；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_1-6 鹵代烷基。

L₂

在一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -O-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-C_2-8 亞烯基-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-C_2-8 亞炔基-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-C_3-7 亞環烷基-；在另一個具體實施方案中，L₂ 為3-7元亞雜環基；在另一個具體實施方案中，L₂ 為4-8元亞雜環基；在另一個具體實施方案中，L₂ 為C_6-10 亞芳基；在另一個具體實施方案中，L₂ 為5-10元亞雜芳基。

R₅

在一個具體實施方案中，R₅ 為-(C_0-6 亞烷基)-OR_a ；在另一個具體實施方案中，R₅ 為-(C_0-6 亞烷基)-NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，R₅ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R_a ；在另一個具體實施方案中，R₅ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR_a ；在另一個具體實施方案中，R₅ 為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b R_c ；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_2-8 烯基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_2-8 炔基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_3-11 環烷基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為3-15元雜環基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₅ 為5-10元雜芳基。

R_a 、R_b 和R_c

在一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為H；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為-(C_0-6 亞烷基)-OR*；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為-(C_0-6 亞烷基)-NR**R***；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R*；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR*；在另一個具體實施方案中，R_a 、R_b 和R_c 獨立地為-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR**R***；在另一個具體實施方案中，R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基；在另一個具體實施方案中，R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜芳基。

m

在一個具體實施方案中，m=0；在另一個具體實施方案中，m=1；在另一個具體實施方案中，m=2；在另一個具體實施方案中，m=3；在另一個具體實施方案中，m=4；在另一個具體實施方案中，m=5。

n

在一個具體實施方案中，n=0；在另一個具體實施方案中，n=1；在另一個具體實施方案中，n=2；在另一個具體實施方案中，n=3。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，環A為

，其中X、Y、Z可以相同或不同，它們各自獨立地選自C、N、O或S原子，以及它們的氧化形態(如C(O)、SO和SO₂ )；其中兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的-C=C-雙鍵、-C=N-雙鍵或稠環；或者X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成橋環結構；或者X、Y或Z為碳原子時，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成環結構； n=0、1、2或3；較佳地，

結構單元選自以下結構：

、

或

。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₁ 選自H、鹵素、-CN、甲基、三氟甲基或二氟甲基；優選地，R₁ 選自H、F、Cl、Br、-CN或CH₃ ；優選地，R₁ 選自H、F、Cl或Br。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，L₁ 選自-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；優選地，L₁ 選自-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H或鹵素。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基；優選地，R₂ 選自H、鹵素、-C(O)OR_a 、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， -L₁ -R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-CH=CH-鹵素、-CH=CH-C(O)OR_a 、-CH=CH-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-H、-C≡C-CN、-C≡C-C_1-6 烷基、-C≡C-C_1-6 鹵代烷基、-C≡C-C_2-8 烯基、-C≡C-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-C(O)OR_a 、-C≡C-C_3-7 環烷基或-C≡C-C_6-10 芳基；較佳地，-L₁ -R₂ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-CH=CH-鹵素、-CH=CH-C(O)OR_a 、-CH=CH-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-H、-C≡C-C_3-7 環烷基或-C≡C-C_6-10 芳基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R₃ 為5-6元雜芳基；優選地，R₃ 為含有N原子的5-6元雜芳基；優選地，R₃ 為唑基(如吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基)、二唑基(如噻二唑、噁二唑)、三唑基或吡啶基；優選地，R₃ 為噻唑-2-基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₄ 為H或者甲基；優選地，R₄ 為H並且R₄ 所在碳原子為R構型。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-；較佳地， L₂ 選自-O-C(O)-、-O-C(O)O-、-O-C(O)NR_b -、-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-C(O)NR_c -、-O-S(O)_p -、-N(R_b )-S(O)_p -或-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-；較佳地， L₂ 選自-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-S(O)₂ -或-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地， R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)結構：

(I-1)、

(I-2)、

(I-3)或

(I-4) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基； L₁ 選自-CH=CH-或-C≡C-； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或C_3-7 環烷基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-OH、-(C_0-6 亞烷基)-NH₂ 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NH₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； p=0、1或2。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中： R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； L₁ 選自-CH=CH-或-C≡C-； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基； L₂ 選自-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-C(O)NR_c -、-O-S(O)₂ -、-N(R_b )-S(O)₂ -或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或C_3-7 環烷基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； p=0、1或2。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(II-1)、(II-2)或(II-3)結構：

(II-1)、

(II-2)或

(II-3) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₃ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、m和n如本文所定義。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(II-4)：

(II-4) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；較佳地，R₂ 選自H、鹵素或C_1-6 鹵代烷基；較佳地，R₂ 選自CHF₂ 或CF₃ ； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)或(III-6)：

(III-1)、

(III-2)、

(III-3)、

(III-4)、

(III-5)或

(III-6) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₃ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、R’、R’’、m和n如本文所定義。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(III-7)、(III-8)、(III-9)、(III-10)、(III-11)或(III-12)：

(III-7)、

(III-8)、

(III-9)、

(III-10)、

(III-11)或

(III-12) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₂ 選自鹵素、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-OH、-(C_0-6 亞烷基)-NH₂ 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NH₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(III-7)、(III-8)、(III-9)、(III-10)、(III-11)或(III-12)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中： R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或-C(O)OR_a ；較佳地，R₂ 選自鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或-C(O)OR_a ； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R_a 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(IV-1)、(IV-2)或(IV-3)：

(IV-1)、

(IV-2)或

(IV-3) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、m和n如本文所定義。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述通式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(IV-4)、(IV-5)或(IV-6)：

(IV-4)、

(IV-5)或

(IV-6) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 或-NR_b R_c ；較佳地，R₂ 選自H、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或C_6-10 芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 或-NR_b R_c ；較佳地，R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或C_6-10 芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自鹵素、-OR_a 或-NR_b R_c ； R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。

以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，A的任一技術方案或其任意組合，可以與 L₁ 、L₂ 、R₁ -R₅ 和m的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。

在更具體的實施方案中，本發明化合物選自以下化合物，但不局限於此：

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和

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本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者較佳的異構體可通過不對稱合成來製備。

本領域技術人員將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為“溶劑合物”。當溶劑是水時，複合物稱為“水合物”。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。

術語“溶劑合物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

術語“水合物”是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H₂ O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R·0.5 H₂ O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R·2 H₂ O)和六水合物(R·6 H₂ O))。

本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語“多晶型物”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。

本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式I-VIII所述的那些，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如² H、³ H、¹³ C、¹¹ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F和³⁶ Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如³ H和¹⁴ C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即³ H和碳-14、即¹⁴ C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即² H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是較佳的。同位素標記的本發明式I-VIII化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。

前藥為任何共價鍵合的本發明化合物，當將這種前藥給予患者時，其在體內釋放母體化合物。通常通過修飾官能團來製備前藥，修飾是以使得該修飾可以通過常規操作或在體內裂解產生母體化合物的方式進行的。前藥包括，例如，其中羥基、氨基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、氨基或巰基。因此，前藥的代表性實例包括(但不限於)式(I)化合物的羥基、巰基和氨基官能團的乙酸酯/醯胺、甲酸酯/醯胺和苯甲酸酯/醯胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括容易在人體中分解而釋放母體酸或其鹽的那些基團。

本發明還提供藥物製劑，包含治療有效量的式I-VIII化合物或其治療學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬於本發明。

藥物組合物和試劑盒

在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為“活性組分”)和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。

用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。

給藥

本發明提供的藥物組合物可以通過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、通過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或輸液技術。

通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。

當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。

還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(“長期給藥”)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水準，例如，在治療窗內。

可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於通過身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。

口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語“單位劑型”是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位元元，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或優選約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。

對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，較佳的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。

為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，優選大約0.1至大約20%重量，優選大約0.1至大約10%重量，且更優選大約0.5至大約15%重量。

從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。

適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。

可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。

典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。

本發明化合物還可通過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。

用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。

本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。

組合治療

可將本發明化合物或組合物與一種或多種額外的藥劑同時給藥、或在所述一種或多種額外的藥劑之前或之後給藥，用作組合療法。藥劑包括治療活性劑。藥劑還包括預防活性劑。藥劑包括小的有機分子，例如藥物化合物(例如，由美國食品與藥物管理局批准，提供在美國聯邦法規彙編(CFR)中的人或獸用化合物)、肽類、蛋白、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、連接蛋白的小分子、糖蛋白、甾類、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素和細胞。在一些實施方案中，所述額外的藥劑是用於治療和/或預防本文所述疾病的藥劑。各額外的藥劑可以該藥劑確定的劑量和/或時間表進行給藥。所述額外的藥劑也可彼此一起和/或與本文所述化合物或組合物一起，以單一劑量進行給藥或以不同劑量分別進行給藥。在該方案中所採用的具體組合將考慮本發明化合物與額外的藥劑的相容性和/或將實現的所需的治療和/或預防效果。通常，所述額外的藥劑在組合使用時所採用的水準是以不超過它們單獨使用時的水準。在一些實施方案中，組合使用的水準將低於它們單獨使用時的水準。

在具體實施方案中，所述額外的藥劑為抗病毒劑，其選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、衣殼裝配調節劑、逆轉錄酶抑制劑、TLR-激動劑、和不同或未知機制的藥物、以及它們的組合。

在另一個實施方案中，聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇化干擾素α (IFN-α)、聚乙二醇化干擾素λ (IFN-λ)、或聚乙二醇化干擾素γ (IFN-γ)。

在另一個實施方案中，逆轉錄酶抑制劑是以下項中的至少一種：齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、紮西他濱(Zalcitabine)、ddA (2',3'-雙去氧腺苷) (ddA (2’,3’-dideoxyadenosine))、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Abacavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿立他濱(Apricitabine)、Atevirapine、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、地拉夫定(Delavirdine)、或依曲韋林(Etravirine)。

在另一個實施方案中，所述額外的藥劑例如為T細胞應答啟動劑AIC649；干擾素類的生物試劑如干擾素和聚乙二醇化的干擾素；TLR調節劑如TLR-7激動劑或TLR-9激動劑如SM360320 (9-苄基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺氨酸)、AZD8848 ([3–({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)、GS-9620和RO6864018；刺激HBV特異性免疫應答的治療性疫苗；免疫啟動劑如SB-9200；RNA干擾劑(RNAi)或小RNA干擾劑(siRNA)如ARC-520、ARC-521；或者逆轉錄酶抑制劑如拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、替諾福韋酯、阿德福韋酯。

實施例

提供以下實施例以便為本領域技術人員提供如何實施、製備和評估本文請求保護的方法和化合物的完整公開和說明，旨在僅僅例示本發明而非限制本發明的範圍。

一般而言，在以下實施例中使用如下條件。所有水敏感反應均在乾燥條件下進行。苯或四氫呋喃在金屬鈉存在下回流、乾燥、蒸餾後使用；二氯甲烷在五氧化二磷存在下回流、乾燥、蒸餾後使用。所有的中間體均通過矽膠色譜純化。所有的最終化合物均通過製備型HPLC、使用C18反相色譜柱純化，流動相為酸性條件(A：含0.1%三氟乙酸的水溶液；B：乙腈)或鹼性條件(A：0.1%氨水溶液；B：乙腈)。基於HPLC、LC-MS和¹ H NMR分析，所有最終化合物的純度均大於95%。

實施例1

化合物2

取化合物1 (按照CN2019093578製備) (1.5g，4.27mmol, 1當量)加入到二氯甲烷30 mL中，升溫至回流，分批加入NBS (0.69g, 3.87 mmol, 0.9當量)，攪拌反應1h後再分批加入NBS(0.77g, 4.27 mmol, 1當量)，TLC檢測反應結束後，加水(40mL)淬滅反應，DCM(30mLx3)萃取後乾燥、濃縮，粗產物2 直接用於下一步反應。

化合物4

將化合物3 (1.59 g，12 mmol)溶於無水DMF(30 mL)中，在室溫下分批加入氫化鈉(0.21g，8.9 mmol)，室溫攪拌2小時後將化合物2 (3.0 g，6 mmol)加入到反應液中，加料結束，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL x2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，矽膠柱色譜法純化粗產物(石油醚：乙酸乙酯= 20 :1)，得到化合物4 ，兩步總產率52%。LCMS (ESI) m/z: 517, 519 [M+H]⁺ 。

化合物5

將10%鈀/碳(0.25 g)、(Boc)₂ O (3.06 g,14 mmol)和化合物4 (2.41 g, 4.65 mmol)溶於THF(100 mL)中，真空排除空氣後用氫氣球置換三次，反應液室溫下攪拌過夜。將反應液過濾除去鈀/碳催化劑，濾液減壓濃縮，粗產物用矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到產物5 。LCMS (ESI) m/z: 587, 589 [M+H]⁺ 。

化合物6

將化合物5 (1.0 g，1.7 mmol)溶於無水THF(100 mL)中，在室溫下分批加入NaBH₄ (65 mg, 1.7 mmol)，隨後再加入甲醇(0.l mL)，氮氣保護下慢慢升溫回流，並在回流狀態下攪拌6小時。TLC檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮後將殘留物在冰水(150 mL)中攪拌30min。加入乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取、合併的有機相水洗後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得到0.7 g化合物6 ，產率75%。LCMS (ESI) m/z: 545, 547 [M+H]⁺ 。

化合物7

將化合物6 (600 mg，1.1 mmol)溶於無水二氯甲烷(50 mL)中，在室溫下滴加三乙胺(0.22 mL, 1.54 mmol)和甲磺醯氯(0.3 g, 1.54 mmol)，滴加完畢將溫度升高至45^o C ，氮氣保護下攪拌過夜。反應液冷卻後減壓濃縮，殘餘物在水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mLx 3)間分配，有機相合併後依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，粗產物用矽膠柱色譜法分離(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得到0.3 g化合物7 ，產率52%。LCMS (ESI) m/z: 528, 530 [M+H]⁺ 。

化合物8

將化合物7 (4.45 g，8.4 mmol，1.00當量)、丙烯酸三級丁酯(3.24 g，25.24 mmol，3.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.77 g，0.84 mmol，0.10當量)、二環己基甲基胺(1.97 g，10.08mmol，1.20當量)和P( ^t Bu)₃ .HBF₄ (0.49 g，1.68 mmol，0.20當量)的二氧六環(86 mL)溶液在氮氣氛下120^o C攪拌過夜。將混合物冷至室溫後加水(50 mL)淬滅反應，EA(3 × 80mL)萃取。有機層合併後乾燥、過濾並濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜純化(0％至30％ EA/PE)，得到產物8 (3.2 g，76％)黃色固體。LCMS (ESI) m/z: 503 [M+H]⁺ 。

化合物9

將化合物8 (2.67 g，5.3 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，氮氣保護、室溫下滴加HCl的二氧六環溶液(4 M, 5 mL)，滴加完畢後攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得到2.1 g的化合物9 ，產物不經純化直接進行下一步反應。LCMS (ESI) m/z: 420 [M+H]⁺ 。

化合物10a

將化合物9 (84 mg，0.2 mmol)溶於無水吡啶(3 mL)中，在0^o C下加入異丁醯氯(24 μL, 0. 24 mmol)，加料完畢後將溫度升高至室溫，氮氣保護下攪拌過夜。當TLC (石油醚：乙酸乙酯=2:1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)中，並用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10 mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10 mL x2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，殘餘物用矽膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到80 mg的10a ，產率82%。LCMS( ESI) m/ z: 490 [M+ H] ⁺ 。

化合物11a

將化合物10a (80 mg，0.16 mmol，1.00當量)溶於MeOH(5 mL)和ACN(5 mL)的混合溶劑，在室溫下慢慢滴加Na₂ CO₃ (34 mg，0.32 mmol，2.00當量)和NaBr(83 mg，0.8 mmol，5.00當量)的水(5 mL)溶液，然後在20分鐘內向上述混合物中滴加Oxone(14 mg，0.08 mmol，0.50當量)的水溶液(2 mL)，反應物攪拌半小時後，加鹽水和亞硫酸鈉淬滅，反應物用EA(3×15 mL)萃取。有機層合併後乾燥、過濾並濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜純化(0％至40％EA/PE)，得產物11a (43 mg，51％)黃色固體。¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.31 (s, 2H), 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.41 - 6.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.39 - 4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 1.11 (d, 3Hx2)；LCMS( ESI) m/ z: 524, 526 [M+ H] ⁺ 。

採用上述合成路線，同樣地製備了化合物11b 和11c ：

¹ HNMR (400MHz, CDC1₃ ) δ : 7.95-7.97 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.27- 7.31 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.17 (s, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 4.65- 4.77 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1 H), 3.64-3.56 (m, 4 H), 3.23-3.32 (m, 1 H); LCMS( ESI) m/ z: 512, 514 [M+ H] ⁺ 。

¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.31 (s, 2H), 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.41 - 6.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.39 - 4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 4H)；LCMS( ESI) m/ z: 558, 560 [M+ H] ⁺ 。

實施例2

化合物13

取化合物12 (參照CN2019093578方法製備) (1.69 g，4.27 mmol, 1當量)加入到二氯甲烷30 mL中，升溫至回流，分批加入NBS (0.69 g, 3.84 mmol, 0.9當量)，攪拌反應1h後再分批加入NBS(0.77 g, 4.27 mmol, 1當量)，TLC檢測反應結束後，加水(40 mL)淬滅反應，DCM(30 mLx3)萃取後乾燥、濃縮，所得產物13 直接用於下一步反應。

化合物14

將化合物3 (1.12 g，8.4 mmol)溶於無水DMF(30 mL)中，在室溫下分批加入氫化鈉(0.15 g，6.3 mmol)，室溫攪拌2小時後將化合物13 粗品(1.93 g，4.2 mmol)加入到反應液中，加料結束，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL x2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，矽膠柱色譜法純化粗產物(石油醚：乙酸乙酯= 10 :1)，得到1.18 g化合物14 ，兩步產率49%。LCMS (ESI) m/z: 561, 563, 565 [M+H]⁺ 。

化合物15

將10%鈀/碳(0.25 g)、(Boc)₂ O (3.06 g,14 mmol)和化合物14 (2.63 g, 4.68 mmol)溶於THF(100 mL)中，真空排除空氣後用氫氣球置換三次，反應液室溫下攪拌過夜。將反應液過濾除去鈀/碳催化劑，濾液減壓濃縮，粗產物用矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到產物15 。LCMS (ESI) m/z: 631, 633, 635 [M+H]⁺ 。

化合物16

將化合物15 (1.0 g，1.6 mmol)溶於無水THF(100 mL)中，在室溫下分批加入NaBH₄ (61 mg, 1.6 mmol)，隨後再加入甲醇(0.l mL)，氮氣保護下慢慢升溫回流，並在回流狀態下攪拌6小時。TLC檢測反應結束後將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮後將殘留物在冰水(150 mL)中攪拌30min。加入乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取、合併的有機相水洗後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得708 mg化合物16 ，產率75%。LCMS (ESI) m/z: 589, 591, 593 [M+H]⁺ 。

化合物17

將化合物16 (600 mg，1.03 mmol)溶於無水二氯甲烷(50 mL)中，在室溫下滴加三乙胺(0.22 mL, 1.54 mmol)和甲磺醯氯(0.3 g, 1.54 mmol)，滴加完畢將溫度升高至45^o C，氮氣保護下攪拌過夜。反應液冷卻後減壓濃縮，殘餘物在水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mL x 3)間分配，有機相合併後依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，粗產物用矽膠柱色譜法分離(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得到0.3 g化合物17 ，產率52%。LCMS (ESI) m/z: 572, 574,576 [M+H]⁺ 。

化合物18

將化合物17 (2.67 g，5.3 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，在室溫下滴加HCl的二氧六環溶液(4M, 5 mL)，滴加完畢，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得2.4 g的化合物18 ，可不經純化直接進行下一步反應。LCMS (ESI) m/z: 472, 474, 476 [M+H]⁺ 。

化合物19

將化合物18 (102 mg，0.2 mmol)溶於無水吡啶(3 mL)中，在0^o C下加入環丙基磺醯氯(24 μL, 0. 24 mmol)，加料完畢後將溫度升高至室溫，氮氣保護下攪拌過夜。當TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)中，並用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10 mLx2)、飽和氯化鈉溶液(10 mL x2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，殘餘物用矽膠柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到94 mg的19 ，產率82%。LCMS( ESI) m/ z: 576, 578, 580 [M+ H]⁺ 。

化合物20

將化合物19 (4.85 g，8.41 mmol，1.00當量)、丙烯酸三級丁酯(3.24 g，25.24 mmol，3.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.77 g，0.84 mmol，0.10當量)、P( ^t Bu)₃ .HBF₄ (0.49 g，1.68 mmol，0.20當量)和Cy₂ NMe(3.65 mL, 17 mmol, 2.0當量)的二氧六環(86 mL)溶液在氮氣氛下120^o C攪拌過夜。將混合物冷至室溫後加水(50mL)淬滅反應，EA(3×80mL)萃取。有機層合併後乾燥、過濾並濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜純化(0％至30％EA/PE)，得產物20 黃色固體(3.99 g，76％)。LCMS (ESI) m/z: 523, 525 [M+H]⁺ 。

化合物21

將化合物20 (3.3 g，5.3 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，在室溫下滴加HCl的二氧六環溶液(4M, 5 mL)，滴加完畢，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得到2.82 g的化合物21 ，產物不經純化直接進行下一步反應。LCMS (ESI) m/z: 568, 570 [M+H]⁺ 。

化合物22

將化合物21 (91 mg，0.16 mmol，1.00當量)溶於MeOH(5 mL)和ACN(5 mL)的混合溶劑，在室溫下慢慢滴加Na₂ CO₃ (34 mg，0.32 mmol，2.00當量)和NaBr(83 mg，0.8 mmol，5.00當量)的水(5 mL)溶液，然後在20分鐘內向上述混合物中滴加Oxone(14 mg，0.08 mmol，0.50當量)的水溶液(2 mL)，反應物攪拌半小時後，加鹽水和亞硫酸鈉淬滅，反應物用EA(3×15 mL)萃取。有機層合併後乾燥、過濾並濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜純化(0％至40％EA/PE)，得產物22 (43 mg，51％)黃色固體。¹ HNMR (400MHz, CDC1₃ ) δ : 7.94-7.97 (m, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H), 7.45-7.66 (m, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.94-5.96(m, 1 H), 4.63-4.7 (m, 1 H), 4.01-4.05 (m, 1 H), 3.53-3.56 (m, 1 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 2.45-2.57 (m, 1 H), 1.22-1.27 (m, 2 H), 1.06-1.08 (m, 2 H)；LCMS (ESI) m/z: 602, 604 [M+H]⁺ 。

實施例3

化合物23a

反應瓶中加入化合物19 (850 mg, 1.48 mmol, 1當量)和DMF(15 ml)，攪拌溶解後再加入Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (103.7 mg，148μmol，0.1當量)、CuI(28 mg，148μmol, 0.1當量)、三乙胺(300 mg，2.95 mmol，2當量)和三甲基矽基乙炔(230 mg，2.95 mmol, 2當量)，反應液氮氣保護下室溫反應12 h。TLC檢測反應完全後，加50mL水淬滅，再用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合併的有機相用飽和氯化鈉洗滌(100mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到的殘餘物用矽膠柱色譜分離(PE:EA 1:1)，得到黃色固體產物23a (400 mg, 61%產率)。¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 7.42 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 1 H), 2.60- 2.67 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 4H)；MS-ESI m/z：522, 524 [M+H]⁺ 。

採用同樣合成方法，製備了化合物23b 和23c ：

¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 7.42 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 0.97-1.09 (m, 9 H)；MS-ESI m/z：562, 564 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 - 7.83 (m, 8 H), 6.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 1.09 (d,J = 7.8 Hz, 4H)；MS-ESI m/z：598, 600 [M+H]⁺ 。

實施例4

將化合物19 （120 mg，0.2 mmol）、CuI（70 mg，0.4 mmol）、KF（35 mg，0.6 mmol）和TMSCF₃ （170 mg，1.2 mmol）分散於NMP-THF（1：4，5 mL）混合溶劑中，放入到微波反應器中80℃下攪拌反應3h，加水10 mL淬滅反應，所得溶液用3×20 mL乙酸乙酯萃取，乾燥、過濾、濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化（PE/EA，1：10）得到80 mg黃色固體產物24 ，產率71%。¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD-d ₄ ) δ 8.30 (s, 2H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 7.42 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 1.09 (d,J = 7.8 Hz, 4H)；LCMS( ESI) m/ z: 522，524 [M+ H]⁺ 。

實施例5

化合物27

將化合物25 （20 g，61.85 mmol，1當量）加入到200 mL四氫呋喃中，再加入N,N'-羰基二咪唑(CDI，11.03 g，68.04 mmol，1.1當量)，室溫下攪拌反應2小時。將丙二酸單三級丁酯26 (14.86 g，92.78 mmol，1.5當量)加入到100 mL四氫呋喃中，冰浴下緩慢滴加異丙基溴化鎂(2 N，102 mL，204.12 mmol，3.3當量)，加完後升至室溫攪拌2小時。於冰浴下將此反應液緩慢滴加到前述25的反應液中，加完後室溫攪拌過夜。反應完全後，反應液用2 N HCl淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=4:1）得白色固體產物27 (20 g，47.45 mmol，76.71%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：444.29[M+Na]⁺ 。

化合物28

反應瓶中加入噻唑-2-甲脒(10 g，63.07 mmol，1當量)、化合物27(31.9 g，75.68 mmol，1.2當量)、2-氯-4-氟苯甲醛(11.35 g，69.38 mmol，1.1當量)和乙酸鉀(12.38 g，126.14 mmol，2當量)，加入200 mL甲醇，升溫至80℃反應過夜。反應完全後，減壓蒸去溶劑。殘餘物溶於200 mL二氯甲烷，再加入三乙胺(19.15 g，189.21 mmol，3當量)，冰浴下滴加氯甲酸異丁酯(17.23 g，126.14 mmol，2當量)，加完後升至室溫反應1小時。反應完全後，反應液加入100 mL水淬滅，二氯甲烷萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得黃色固體產物28 (23.8 g，42.3 mmol，67%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：563.21[M+H]+。

化合物29

將化合物28 (11.9 g，21.14 mmol，1當量)溶於180 mL四氫呋喃中，降溫至-5 ℃。將NaBH₄ (1.6 g，42.27 mmol，2當量)溶解在9 mL水中，加入到上述28 的四氫呋喃溶液中，在0℃下攪拌過夜。反應完全後，加入100 mL水淬滅反應，用1 N HCl調節pH=7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到黃褐色油狀化合物29 （11.99 g，21.14 mmol，100%）。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：567.25[M]⁺ 。

化合物30

將化合物29(11.99 g，21.14 mmol，1當量)溶於120 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (21.40 g，211.44 mmol，10當量)，冰浴下加入MsCl(4.84 g，42.29 mmol，2當量)，加完後室溫反應過夜。反應完全後，反應液加入水淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1），得黃色固體產物30 (11.4 g，20.76 mmol，98.20%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：549.21[M]⁺ 。

化合物31

將化合物30 (11.4 g，20.76 mmol，1當量)加入到450 mL乙腈和22 mL水的混合溶劑中，降溫至-5℃，分批加入BiCl3(32.74 g，103.81 mmol，5當量)，加完後升溫至50℃反應1小時。反應完全後，反應液加入200 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑得黃色固體產物31 (9.32 g，20.76 mmol，99.99%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：449.20[M]+。

化合物32

將化合物31 (3.6g，8.019mmol，1.00當量)溶於50 mL二氯甲烷，加入三乙胺(2.43g，24.057mmol，3當量)和DMAP (1.96g，16.044mmol，0.10當量)，冰浴下滴加環丙基磺醯氯(2.25g，16.038mmol，2.0當量)，加完後升至室溫反應2 小時。反應完全後，反應液加入50 mL水淬滅，二氯甲烷萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得黃色油狀產物32 （3.7 g，6.7 mmol，83.43%）。MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：553.15[M]⁺ 。

化合物33

反應瓶中加入化合物32 (3.7g，6.690mmol，1.00當量)，HCl的二氧六環溶液（30 mL，4N），室溫攪拌4 小時。反應完全後，減壓蒸去溶劑得黃色固體產物33 （3.2 g，96.25%）。MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：497.15[M]⁺ 。

化合物34

將化合物33 (3.0g，6.037mmol，1.00當量)加入到180 mL甲醇/乙腈/水(1/1/1)的混合溶液中，再加入碳酸鈉 (1279.64mg，12.073mmol，2.00當量)和碘化鈉 (4524.34mg，30.184mmol，5.0當量)，然後分批加入oxone (1855.34 mg，3.018mmol，0.50當量)，加完後室溫反應5 小時。反應完全後，加入100 mL 10%亞硫酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，製備色譜純化得黃色固體產物34 （1.07 g，30.5%）。¹ H NMR (300 MHz, CD3OD-d ₄ ) δ 8.30 (s, 2H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 7.42 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 1.09 (d,J = 7.8 Hz, 4H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：579.10 [M]⁺ 。

化合物35

將化合物34 (400mg，0.691mmol，1.00當量)溶於10 mL二氧六環中，加入丙烯酸三級丁酯 (310mg，2.419mmol，3.50當量)，Pd₂ (dba)₃ (63.28mg 0.069mmol 0.1當量)，二環己基甲基胺(161.17mg，0.829mmol，1.20當量)，三三級丁基膦四氟硼酸鹽 (40.1mg，0.138mmol，0.20當量)，氮氣保護下升溫至100℃反應過夜。反應完畢後，反應液加入20 mL水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得黃色油狀產物35 （400 mg，99%）。

化合物36

反應瓶中加入化合物35 (400mg，0.691mmol，1.00當量)和15 mL 4 N HCl二氧六環溶液，室溫反應2 小時，反應完全後，減壓蒸去溶劑，得黃色油狀化合物36 粗品，直接進行下步反應。MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：523.15[M]⁺ 。

化合物37

將化合物36 (400 mg 0.765 mmol，1.00當量)加入到60 mL甲醇/乙腈/水(1/1/1)的混合溶液中，再加入碳酸鈉 (162.13 mg，1.53 mmol，2.00當量)和溴化鈉 (393.48 mg，3.824 mmol，5.0當量)，然後分批加入oxone (234.8 mg，0.382mmol，0.50當量)，加完後室溫反應1.5 小時。反應完全後，加入50 mL 10%亞硫酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，製備色譜純化得黃色固體產物37 （40 mg，10%）。¹ H NMR (300 MHz, CD3OD-d ₄ ) δ 8.31 (s, 2H), 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.41 - 6.57 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.39 - 4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 4H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion)m /z ：558，560[M]⁺ 。

實施例6

化合物28a

將化合物28 按照每10 g固體加入乙酸乙酯/四氫呋喃（50 mL/50 mL），加熱至50℃，再加入正庚烷100 mL，攪拌1小時，緩慢降至室溫，繼續攪拌過夜，過濾固體得化合物28a （De ＞ 95，27%）。

化合物29a-31a 採用化合物29-31 相同合成方法合成。

化合物38

將化合物31a(10.3 g，22.94 mmol，1當量)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.79 g，27.53 mmol，1.2當量)，降溫至0℃，滴加Cbz-Cl(4.31 g，25.24 mmol，1.1當量)，在0℃下攪拌過夜。反應完畢後，反應液加入100 mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1），得黃色固體產物38 (10.7 g，18.35 mmol，79.99%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：583.21[M]+。

化合物39

將化合物38 (10.7 g，18.35 mmol，1當量)溶解於100 mL DCM中，攪拌下加入三氟乙酸50 mL，室溫反應4小時。反應完畢後，減壓蒸去溶劑，得褐色油狀化合物39粗品，無需純化直接進行下一步反應。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：527.14[M]+。

化合物40

將化合物39(9.67 g，18.35 mmol，1當量)加入100 mL甲醇和100 mL乙腈混合溶劑中，再加入碳酸鈉(3.89g，36.70 mmol，2當量)，碘化鈉(13.75 g，91.75 mmol，5eq)和水100 mL，降溫至-5℃，分批加入硫酸氫鉀(13.30 g，42%，36.70 mmol，2當量)，加完後升溫至40℃，攪拌過夜。反應完畢後，反應液加入100 mL亞硫酸氫鈉飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1），得黃色固體產物40 (8.6 g，14.12 mmol，76.97%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：609.03[M]+。

化合物41

將化合物40 (8.6 g，14.12 mmol，1當量)溶解於100 mL二氧六環中，加入丙烯酸三級丁酯 (6.34 g，49.44 mmol，3.5當量)，Pd2(dba)3 (1.29 g，1.41 mmol，0.1當量)，P(t-Bu)3.HBF4(0.82 g，2.82 mmol，0.2當量)和Cy2NMe(3.31 g，16.94 mmol，1.2當量)，加完後氮氣保護下100℃反應過夜。反應完畢後，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1）得黃色固體產物41 (8.6 g，14.12 mmol，100%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：609.11[M]+。

化合物42

將化合物41 (8.6 g，14.12 mmol，1當量)溶於80 mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟乙酸25 mL，室溫反應4小時。反應完畢後，減壓蒸去溶劑，得化合物42粗品，無需純化直接進行下一步反應。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：553.16[M]+。

化合物43

將化合物42 (7.1 g，12.84 mmol，1當量)溶於100 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (3.9 g，38.52 mmol，3當量)，升溫至30℃，分批加入NBS (3.43 g，19.26 mol，1.5當量)，加完後繼續反應2小時。反應完全後，反應液濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得黃色固體產物43 (3.45 g，5.87 mmol，43.27%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：587.13，589.13[M]+。

化合物44

將化合物43 (3.45 g，5.87mmol，1當量)溶於70 mL二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加三溴化硼(2.94 g，11.74 mmol，2當量)，加完後升至室溫反應2小時。反應完畢後，反應液加水淬滅，分層，有機相用水萃取兩次，合併水相，用碳酸氫鈉溶液調pH = 7，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑得棕色固體產物44 (2.3 g，5.87 mmol，86.37%)。MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：453.08，455.08[M]+。

化合物45

將化合物44（431mg，0.95mmol）溶於5 mL二氧六環，加入硫醯二胺（183mg，1.9mmol），110℃反應8h。反應完全後，反應液濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得棕黃色固體化合物45 (200mg，0.37mmol，40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 6.98 – 6.92 (m, 1H), 6.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.57 – 4.40 (m, 2H), 4.36 – 4.22 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.3, 6.6 Hz, 1H) ; MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：532.0, 534.0。

實施例7

化合物46

將化合物44 (200 mg，440.76 umol，1當量)溶於4 mL DCM中，加入三乙胺 (133.81 mg，1.32 mmol，3當量)，降溫至-10℃，加入77（85.66 mg，661.14 umol，1.5當量），在此溫度下攪拌1小時。反應完畢後，反應液加水淬滅，用1 N HCl調節pH 6-7，二氯甲烷萃取，有機相濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-4:1），所得粗品用乙酸乙酯/正己烷溶劑體系（2 mL/10 mL）重結晶，得黃色固體產物46 (100 mg，182.86 umol，41.49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 – 7.29 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04 – 6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.22 – 3.13 (m, 3H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：546.0，548.0 [M+1]+。

採用類似合成方法，製得化合物47-52：

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 – 7.25 (m, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 1H), 7.02 – 6.87 (m, 1H), 6.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.76 – 3.71 (m, 1H), 3.12 – 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 6H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：560.1, 562.1。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.99 – 6.93 (m, 1H), 6.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 – 4.52 (m, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 1H), 4.24 – 4.15 (m, 1H), 3.80 – 3.74 (m, 4H), 3.27 – 3.23 (m, 4H), 3.21 – 3.17 (m, 1H), 2.94 – 2.84 (m, 1H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：602.1, 604.1。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 1H), 6.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 5H), 3.11 – 2.97 (m, 2H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：575.1, 577.1。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.00 – 5.88 (m, 1H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 – 3.71 (m, 1H), 3.09 (s, 2H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：589.1, 591.1。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 6.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 4.27 – 4.17 (m, 3H), 3.18 – 3.06 (m, 2H), 2.99 – 2.89 (m, 1H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：575.1, 577.1。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.17 – 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.71 – 4.63 (m, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 – 2.99 (m, 1H)；MS-ESI: (ESI，pos.ion) m/z：589.1, 590.1。

實施例8：體外抗HBV活性測試

實驗方法：

將HepG2.2.15細胞接種到96孔微孔板上，密度為每孔0.1 mL培養基中3×10⁴ 個細胞，多孔板在37℃溫育過夜。第二天將待測化合物以DMSO連續稀釋到不同濃度，然後將100μL濃度遞減的化合物DMSO溶液加入板上微孔中，使得每孔中DMSO的終濃度為0.5%。化合物作用五天後，收集培養物上清液用於進一步分析。對於細胞外HBV DNA採用PCR定量檢測，收集100μL培養物上清液並在Magna Pure 96核酸純化系統中進行病毒DNA提取。提取的樣品通過qPCR進行HBV DNA定量, 測得化合物導致50%的HBV複製被抑制時的濃度(EC50)。

實驗結果：

按照上述方法，測定本發明的化合物的體外抑制HBV複製的能力，結果見下表：

化合物	EC50(μM)	化合物	EC50(μM)	化合物	EC50(μM)
11a	A	11b	A	11c	A
20	A	22	A	23a	A
23b	A	23c	A	24	C
37	A	45	A	46	A
47	A	48	B	49	B
50	C	51	A	52	A

A: EC50 ≤ 0.1 μM；B: 0.1 μM ＜ EC50 ≤ 1 μM；C: 1 μM ＜ EC50 ≤ 10 μM；D: EC50 ＞ 10 μM

實驗結論

初步體外活性實驗證實，大多數本發明化合物的EC50小於0.1 μM，顯示出本發明化合物具有較強的抗HBV複製活性。這類化合物具有出乎預料的抗病毒活性，可以用於治療HBV感染引起的疾病。

以上內容是結合具體的較佳實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限於這些說明。對於本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。

無

無。

Claims

一種通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
(I) 其中：環A選自3-11元雜環基或5-10元雜芳基； R₁ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₁ 選自化學鍵、-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₃ 選自C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₄ 選自氫、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -O-、-C_2-8 亞烯基-、-C_2-8 亞炔基-、-C_3-7 亞環烷基-、4-8元亞雜環基、C_6-10 亞芳基或5-10元亞雜芳基； R₅ 選自-(C_0-6 亞烷基)-OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR_a 或-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-11 環烷基、3-15元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 、R₃ 和R₅ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-(C_0-6 亞烷基)-OR*、-(C_0-6 亞烷基)-NR**R***、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R*、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR*或-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR**R***；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； R*、R**和R***獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R**、R***以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； m=0、1、2、3、4或5； p=0、1或2；條件是當L₁ 為化學鍵時，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。
如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：
(I) 其中：環A選自3-11元雜環基或5-10元雜芳基； R₁ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₁ 選自化學鍵、-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₃ 選自C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R₄ 選自氫、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p O-、-(C_0-6 亞烷基)-S(O)_p NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -、-C_2-8 亞烯基-、-C_2-8 亞炔基-、-C_3-7 亞環烷基-、3-7元亞雜環基、C_6-10 亞芳基或5-10元亞雜芳基； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 、R₃ 和R₅ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 、-NR_b R_c 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、3-7元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； m=0、1、2、3、4或5； p=0、1或2；條件是當L₁ 為化學鍵時，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或3-7元雜環基。
如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，環A為
，其中X、Y、Z可以相同或不同，它們各自獨立地選自C、N、O或S原子，以及它們的氧化形態(如C(O)、SO和SO₂ )；其中兩個鄰位的X、Y或Z可以一起形成任選取代的-C=C-雙鍵、-C=N-雙鍵或稠環；或者X、Y和Z上的兩個取代基可以連接形成橋環結構；或者X、Y或Z為碳原子時，同一碳原子上的兩個取代基可以連接形成環結構； n=0、1、2或3；較佳地，
結構單元選自以下結構：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1至請求項3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₁ 選自H、鹵素、-CN、甲基、三氟甲基或二氟甲基；較佳地，R₁ 選自H、F、Cl、Br、-CN或CH₃ ；較佳地，R₁ 選自H、F、Cl或Br。
如請求項1至請求項4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，L₁ 選自-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；較佳地，L₁ 選自-CR’=CR’’-或-C≡C-；其中R’和R’’獨立地選自H或鹵素。
如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基；較佳地，R₂ 選自H、鹵素、-C(O)OR_a 、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基。
如請求項1至請求項6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， -L₁ -R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-CH=CH-鹵素、-CH=CH-C(O)OR_a 、-CH=CH-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-H、-C≡C-CN、-C≡C-C_1-6 烷基、-C≡C-C_1-6 鹵代烷基、-C≡C-C_2-8 烯基、-C≡C-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-C(O)OR_a 、-C≡C-C_3-7 環烷基或-C≡C-C_6-10 芳基；較佳地，-L₁ -R₂ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-CH=CH-鹵素、-CH=CH-C(O)OR_a 、-CH=CH-C(O)NR_b R_c 、-C≡C-H、-C≡C-C_3-7 環烷基或-C≡C-C_6-10 芳基。
如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R₃ 為5-6元雜芳基；較佳地，R₃ 為含有N原子的5-6元雜芳基；較佳地，R₃ 為唑基(如吡咯基、噻唑基、咪唑基、噁唑基)、二唑基(如噻二唑、噁二唑)、三唑基或吡啶基；較佳地，R₃ 為噻唑-2-基。
如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₄ 為H或者甲基；較佳地，R₄ 為H並且R₄ 所在碳原子為R構型。
如請求項1至請求項9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-；較佳地， L₂ 選自-O-C(O)-、-O-C(O)O-、-O-C(O)NR_b -、-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-C(O)NR_c -、-O-S(O)_p -、-N(R_b )-S(O)_p -或-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-；較佳地， L₂ 選自-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-S(O)₂ -或-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-。
如請求項1至請求項10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中， R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地， R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。
如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)結構：
(I-1)、
(I-2)、
(I-3)或
(I-4) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基； L₁ 選自-CH=CH-或-C≡C-； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基； L₂ 選自-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-O-C(O)NR_b -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)O-、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-C(O)NR_c -、-(C_0-6 亞烷基)-O-S(O)_p -、-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)R_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OR_a 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或C_3-7 環烷基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-OH、-(C_0-6 亞烷基)-NH₂ 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NH₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基； p=0、1或2。
如請求項12所述的通式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中： R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； L₁ 選自-CH=CH-或-C≡C-； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或C_6-10 芳基； L₂ 選自-N(R_b )-C(O)-、-N(R_b )-C(O)O-、-N(R_b )-C(O)NR_c -、-O-S(O)₂ -、-N(R_b )-S(O)₂ -或-(C_0-6 亞烷基)-N(R_b )-S(O)_p -N(R_c )-； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或C_3-7 環烷基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； p=0、1或2。
如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(II-1)、(II-2)或(II-3)結構：
(II-1)、
(II-2)或
(II-3) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₃ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、m和n如請求項1至請求項11中任一項所定義。
如請求項14所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(II-4)：
(II-4) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；較佳地，R₂ 選自H、鹵素或C_1-6 鹵代烷基；較佳地，R₂ 選自CHF₂ 或CF₃ ； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。
如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)或(III-6)：
(III-1)、
(III-2)、
(III-3)、
(III-4)、
(III-5)或
(III-6) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₃ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、R’、R’’、m和n如請求項1至請求項10中任一項所定義。
如請求項16所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(III-7)、(III-8)、(III-9)、(III-10)、(III-11)或(III-12)：
(III-7)、
(III-8)、
(III-9)、
(III-10)、
(III-11)或
(III-12) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₂ 選自鹵素、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自-NR_b R_c 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R_a 、R_b 、R_c 獨立地選自H、-(C_0-6 亞烷基)-OH、-(C_0-6 亞烷基)-NH₂ 、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)H、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)OH、-(C_0-6 亞烷基)-C(O)NH₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；或者R_b 、R_c 以及它們連接的N原子形成5-6元雜環基或5-6元雜芳基。
如請求項17所述的通式(III-7)、(III-8)、(III-9)、(III-10)、(III-11)或(III-12)化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中： R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或-C(O)OR_a ；較佳地，R₂ 選自鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或-C(O)OR_a ； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基； R_a 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
如請求項1或請求項2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(IV-1)、(IV-2)或(IV-3)：
(IV-1)、
(IV-2)或
(IV-3) 其中， R₁ 、R₁ ’和R₁ ’’為H、鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 、R₅ 、L₂ 、X、Y、Z、m和n如請求項1至請求項11中任一項所定義。
如請求項19所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有通式(IV-4)、(IV-5)或(IV-6)：
(IV-4)、
(IV-5)或
(IV-6) 其中， R₁ ’和R₁ ’’為鹵素或甲基；較佳地，R₁ ’為F，且R₁ ’’為Cl或Br； R₂ 選自H、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_b R_c 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基、C_6-10 芳基或5-10元雜芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 或-NR_b R_c ；較佳地，R₂ 選自H、-C(O)OR_a 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或C_6-10 芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OR_a 或-NR_b R_c ；較佳地，R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基或C_6-10 芳基；並且R₂ 任選地被1、2或3個R基團取代，其中R獨立地選自鹵素、-OR_a 或-NR_b R_c ； R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-7 環烷基、4-8元雜環基；較佳地，R₅ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基或4-8元雜環基。
一種化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，其中所述化合物選自以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
和
。
一種藥物組合物，其含有如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，和藥學上可接受的賦形劑；較佳地，所述藥物組合物還含有其它治療劑。
一種試劑盒，其包括：第一容器，其中含有如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體；和任意地，第二容器，其中含有其它治療劑；和任意地，第三容器，其中含有用於稀釋或懸浮所述化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。
一種如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體在製備用於治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
一種如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體或請求項22的藥物組合物，其用於治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染。
一種在受試者中治療和/或預防病毒感染尤其是乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受試者給藥如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體或請求項22的藥物組合物。