KR20220150356A - 치료제 및 이의 접합체 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (X)의 접합체의 부류, TLR9 효능제 유도체의 부류, 예컨대, 화학식 (I), (XX) 및 (XXI), STING 효능제의 특정 부분입체이성질체, STING 효능제 유도체의 부류, 예컨대, 화학식 (XXVIV), 일반 화학식 (II)의 헤테로환식 화합물의 부류, 일반 화학식 (III)의 헤테로환식 화합물의 부류를 제공한다. 화학식 (X)에서 A1, A2, T, Z1, Z2, Z3, b1 및 b2는 본 명세서에 정의되어 있다. 접합체는 접합체의 일부인 치료제의 특성에 기초한 고유한 특성을 제공한다. 화합물의 합성 방법 및 용도가 또한 제공된다.
Figure pct00969

Description

치료제 및 이의 접합체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/986,223호(출원일: 2020년 3월 6일) 및 미국 가출원 제63/062,503호(출원일: 2020년 8월 7일)의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장하고, 이들 기초출원은 그 전문이 모든 목적을 위해서 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해서 전자적으로 제출되고, .txt 형식의 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일은 2021년 3월 2일에 작성되고, 크기가 약 1.87킬로바이트인 "CSPL_011_02WO_SeqList_ST25.txt"라는 파일명의 서열 목록을 포함한다. 이 서열 목록은 이러한 .txt 파일에 포함되고, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
악성 종양의 표현형 이질성 및 진행성 진화가 단일 분자 경로를 표적으로 하는 임의의 작용제가 진행성 암을 효과적으로 치료할 수 있는 기회를 최소화한다는 것이 암 연구자들에 의해 오랫동안 인식되어 왔다. 실제로, 주어진 암세포는 전형적으로 다른 정상적인 성장 및 죽음을 피하기 위한 항-아폽토시스 기전을 찬탈할 뿐만 아니라 면역 체계에 의한 제거를 피하고 생존을 보장하기 위해 종양 미세환경(tumor microenvironment: TME)의 변화를 조정하는 기전을 사용한다(문헌[Nature. 2017; 541: 321-30]). 최근의 암 면역 요법의 돌파구에도 불구하고, 종양이 현재 및 새로운 치료 표준에 반응하지 않는 환자를 치료하기 위해서 효능을 증가시키는 병용 요법이 필요하다는 점을 인식하고 있다.
면역 체계의 활성화는 효과적인 내구성 항-종양 반응을 일으키는 핵심 성분이다. 병원체-연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)은 기전이 알려져 있고 Th1 면역 반응을 유발할 수 있기 때문에 면역요법으로 많은 관심을 받고 있다. PAMP는 숙주 세포 상의 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor: PRR)에 의해 감지되는 하나 이상의 구조로 이루어지며, 하나 이상의 신호전달 경로를 통해 매개되는 면역 반응을 활성화할 수 있다. PRR의 세 가지 일반적인 클래스는 톨-유사 수용체(Toll-like receptor: TLR), 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인(nucleotide-binding oligomerization domain: NOD)-유사 수용체(NLR) 및 인터페론 유전자 자극제(stimulator of interferon gene: STING)이다.
STING 효능제
패턴 인식 수용체(PRR)에 의한 병원체-연관 분자 패턴(PAMP) 또는 위험-연관 분자 패턴(DAMP)의 검출은 선천성 면역을 촉발하여, 유형 I 및 III IFN, 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 생산을 초래한다.
STING(인터페론 유전자 자극제)은 자가- 및 외래-유래 이중 가닥 DNA 및 박테리아 환식 다이뉴클레오타이드를 비롯한 세포질 핵산에 대한 선천성 면역 반응에 관여하는 소포체(ER) 막 신호전달 단백질이다.
STING은 세포질 이중-가닥 DNA에 반응하여 cGAS에 의해 생산되는, 2'3'-cGAMP와 같은 환식 다이뉴클레오타이드에 의해 활성화된다. STING 활성화는 소포체에서 골지로의 재배치를 유도한다. 이 과정에서, STING은 STING을 인산화하는 TBK1을 동원하여, TBK1에 의한 IRF3 동원 및 인산화를 위한 플랫폼을 생성한다. STING은 또한 NF-κB를 활성화한다. 인산화된 IRF3 및 NF-κB는 후속적으로 핵으로 전위되어 타입 I IFN 및 염증성 유전자 발현을 유도한다. DC에서, STING 활성화는 공동 자극성 분자의 발현을 추가로 유도하여, 세포 성숙 및 적응 면역의 시작으로 이어진다.
최근 간행물은 STING 효능제의 더 낮은 용량이 전신 종양-특이적 T 세포 반응 및 지속적인 항종양 면역을 생성하는 데 최적이며, 우수한 효능을 달성하기 위해 STING 효능제의 낮은 면역원성 투여 요법 및 다른 면역요법을 조합하는 것이 유익할 수 있다고 제안한다.
TLR 효능제
톨-유사 수용체(TLR)는 다양한 감염성 미생물에 의해 발현되는 병원체-연관 분자 패턴(PAMP)을 검출하는 고도로 보존된 생식계열-암호화된 패턴 인식 수용체의 패밀리를 포함한다. TLR이 선천적 면역 체계를 촉발하고 병원체 및 종양에 의해 발현되는 항원에 대한 적응 면역을 강화하는 능력은 잘 확립되어 있다. 적어도 13개의 상이한 TLR이 포유동물에서 확인되어 있고, TLR 7, 8 및 9는 핵산 모티프의 인식 및 엔도솜 구획 내 발현이 유사하다.
연구는, TLR7이 주로 형질세포양 수지상 세포(plasmacytoid dendritic cell: pDC)에 의해, TLR8은 단핵구, 단핵구-유래 (m)DC, 대식세포 및 랑게르한스 세포에 의해, TLR9는 DC, B 세포, 단핵구 및 비만 세포에 의해 발현된다는 것을 나타낸다. 합성 효능제 유사체, 예컨대, 이미퀴모드(R837), 레시퀴모드(R848) 및 록소리빈은 TLR7을 자극하도록 설계되어 전형적으로 TLR8을 촉발할 뿐만 아니라 mDC 및/또는 pDC에 의한 IL-12 및 TNFα의 분비를 유도한다. 다수의 TLR7/8 효능제는 또한 공동 자극성 분자의 발현 및 DC의 이동을 향상시켜 Th1 면역 반응의 유도를 촉진한다. CpG 모티프(예컨대, PF-3512676, SD-101, CMP-001, MGN-1703, IMO-2125)를 발현하는 합성 올리고뉴클레오타이드는 TLR9를 촉발하고, 전염증성 사이토카인(IL-12, IFNα 및 TNFα 포함)의 생산 및 공동 자극성(CD80 및 CD86) 및 MHC 클래스 I 및 II 분자의 상향 조절을 특징으로 하는 Th1-우세 면역 반응을 도출한다. TLR 7, 8 및 9를 표적으로 하는 TLR 효능제의 항종양 활성은 일반적으로 이들을 종양에 전신적으로 또는 종양내로 종양으로 전달함으로써 조사되어 왔다. 증가하는 증거는 TLR 효능제의 효능이 이들을 조합하여 사용함으로써 개선될 수 있음을 시사한다.
STING, TLR9 및 TLR7/8 효능제의 공동 전달
PAMP, 예컨대, STING, TLR9 및 TLR7/8 효능제는 세포막 또는 세포질에 위치되어, 세포내 전달을 필요로 한다. 이러한 세포질 PRR은 주로 Th1-편향된 체액 및 세포 면역을 조정한다. 이들의 활성은 2개 이상의 PAMP, 특히 다중 면역 신호전달 경로를 활성화하는 것을 조합함으로써 추가로 향상될 수 있다. 보다 광범위하고 보다 보호적인 사이토카인 반응을 도출하기 위한 한 가지 접근법은 PRR의 동시 활성화를 위한 PAMPS의 공동 전달이다(문헌[Mol. Pharmaceutics 2018, 15, 11, 4933-4946]).
동일한 마이크로입자(MP)에서 PAMP의 전달은 별도의 MP에서 전달된 동일한 용량의 PAMP와 비교할 때 시험관내 및 생체내 둘 다에서 우수한 반응을 유도하였다는 것이 실험적으로 밝혀졌다. 이 관찰에 대한 한 가지 가능한 설명은 공동 캡슐화된 효능제가 항상 동일한 세포에서 각각의 PRR에 결속(시스-결속)하여 PRR 누화(cross-talk) 및 향상된 면역 활성화를 허용한다는 것이다. 반대로, PAMP가 별도의 입자로 전달되는 경우, PRR 누화(트랜스-결속)가 발생하기 위해서는 두 입자 유형 모두가 세포 내로 전달되어야 한다. 이것이 일어날 가능성은 입자 위치 및 세포의 식세포 능력 둘 다에 따라 달라지므로, 더 가변적인 반응으로 이어진다. 수용체의 이러한 시스- 대 트랜스-결속은 선천 면역의 맥락에서 거의 연구되지 않았지만, 최적의 생물학적 반응에 중요할 수 있는데, 그 이유는 PRR 누화가 선천 면역에서 중추적인 역할을 하고, 병원체특이적 면역 반응의 생성을 허용하기 때문이다(문헌[Int. Rev. Immunol. 2014, 33 (6), 443-53]). 또한, 공동 캡슐화된 PAMP의 조합은 개별적으로 캡슐화된 PAMP의 전달보다 더 강력한 보조제 효과를 갖는 것으로 나타났다(문헌[Nature 2011, 470 (7335), 543-7, Sci. Rep. 2017, 7 (1), 2530]). 이러한 작업은 여러 PRR의 공동 결속이 강력한 체액 및 세포 반응을 생성할 수 있음을 강력하게 뒷받침한다.
많은 형태의 면역요법이 종양에 대해 효과적인 반면, 많은 약물은 그 효과를 제한하는 바람직하지 않은 약동학적 매개변수를 갖는다. 대사 또는 배설을 통해 생리학적 구획으로부터 이러한 약물을 신속하게 제거하는 것은 짧은 반감기 및 표적에 대한 감소된 노출을 초래한다. 다수의 치료 효능제는 매력적인 면역 조절제이지만; 이들은 불량한 약동학(PK), 불량한 내약성 및 빈번한 용량 투여에 의해 악화될 수 있는 다면발현성 활성(pleiotropic activity)으로 인해 이상적인 약제가 아니다.
본 발명자들은 약물을 연결하는 방출 가능한 링커를 갖는 약물-약물 접합체가 활성 약물을 전달하여 다중 면역 신호전달 경로를 동시에 활성화할 것이라고 생각한다. 이러한 방식의 약물의 전달은 수용체의 시스-결속을 활성화할 수 있고, 최적의 생물학적 반응에 중요할 수 있다. 또한, 약물-약물 접합체는 약물의 약동학(PK) 특성을 최적화하고, 각각의 개별 약물의 공동 투여에 비해 이점을 나타낼 것이다.
본 개시내용은 부분적으로 화학식 (X)의 접합체, STING 효능제, 치료제 A에 공유 부착된 방출 가능한 링커 모이어티를 포함하는 화학식 (III)의 화합물, STING 효능제에 공유 부착된 링커 모이어티를 포함하는 화학식 (XXII)의 화합물, 화학식 (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물, 화학식 (XXVIV)의 STING 효능제 유도체, 화학식 (XX) 또는 (XXI)의 TLR9 효능제 유도체, 화학식 (I)의 TLR9 효능제, 화학식 (II)의 방출 가능한 링커 및 이의 조성물 및 방법을 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (X)의 접합체:
Figure pct00001
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
b1+b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 스페이서이며;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이되; 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물 중 하나 이상의 원자 또는 화학기는 독립적으로 스페이서에 대한 공유 결합으로 대체된다.
특정 실시형태에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기로 표현되는 STING 효능제:
Figure pct00002
; 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (X), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XXIV), (XXV), (X-1), (XI), (XI-A), (XI-B), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XXVIII)의 접합체, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 치료제에 공유 부착된 방출 가능한 링커 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하되, 화합물은 하기 화학식 (III)에 따른 구조:
[링커]b-A (III);
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는다;
식 중,
A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이되;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 링커는 독립적으로 하기 화학식 (III-L)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00003
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학(click chemistry)을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
Figure pct00004
는 A에 대한 결합을 나타내되; 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합, 또는 치료제 또는 화합물을 링커에 연결하는 화학기로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 STING 효능제에 공유 부착된 링커 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하며, 화합물은 하기 화학식 (XXII)에 따른 구조:
Figure pct00005
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
A는 STING 효능제이되; STING 효능제 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체;
식 중,
X는 스페이서 모이어티이며;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00007
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O, NH 또는 S이고;
Y4는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VII)의 화합물:
Figure pct00008
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O, NH 또는 S이고;
Y4는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IX)의 화합물:
Figure pct00010
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O 또는 S이며;
Y4는 O 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 접합체로부터 방출되는 STING 효능제 유도체를 제공하되, STING 효능제 유도체는 하기 화학식 (XXVIV)에 따른 구조:
Figure pct00011
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물를 갖는다:
식 중,
Ar1은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
A는 STING 효능제이되; STING 효능제 내의 1개 이상의 원자는 스페이서에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 접합체로부터 방출되는 TLR9 효능제 유도체를 제공하되, 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XX)에 따른 구조:
Figure pct00012
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물를 갖는다:
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 접합체로부터 방출되는 TLR9 효능제 유도체를 제공하되, 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XXI)에 따른 구조:
Figure pct00013
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는다:
식 중,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2 및 X3에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)에 따른 구조:
Figure pct00014
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물를 갖는 TLR9 효능제를 제공한다:
식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
a1은 0 또는 1의 정수이고;
a2는 0 또는 1의 정수이되;
a1+a2는 1 또는 2이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X1 및/또는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)에 따른 구조:
Figure pct00015
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는 방출 가능한 링커를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
FG3은 작용기 -OH, SH, LG1(이탈기 1)이고, 이것은 -Cl, -Br, -I,
Figure pct00016
를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, Y3은 O 또는 S이고; Y4는 O 또는 S이고; LG2는 이탈기
Figure pct00017
이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 약물-약물 접합체(예를 들어, 반응식 (II)에 따름)의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 반응식 (I)에 따른, STING 효능제의 카이럴 합성을 위한 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 A5-I, A5-II, A6-I 및 A6-II로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 2는 화합물 A1, A11, A1 및 A11, 및 접합체 A16으로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 3은 화합물 A11, A12, A13 및 A26으로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 4는 화합물 A16, A17, A19, A23, A24, A25 및 A30으로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 5는 화합물 A5-I, A19, A33, A34, A38, A69, A71 및 A85로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 6은 화합물 A19, A73, A74 및 A75로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 7은 화합물 A68로의 처리 후 MC38 뮤린 결장암 모델에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면.
도 8은 화학식 (XVIII)의 구조를 도시한 도면.
도 9는 화학식 (XVIII-A)의 구조를 도시한 도면.
도 10은 화학식 (XVIII-B)의 구조를 도시한 도면.
도 11은 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A57의 구조를 도시한 도면.
도 12은 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A47의 구조를 도시한 도면.
도 13은 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A65의 구조를 도시한 도면.
도 14는 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A58의 구조를 도시한 도면.
도 15는 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A50의 구조를 도시한 도면.
도 16은 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물인 A66의 구조를 도시한 도면.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특별한 실시형태를 기술하려는 목적이며, 제한이도록 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 출원이 속한 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있고, 대표적인 방법 및 물질을 본 명세서에 기재한다.
오래된 특허 법 규약에 따라서, 단수 용어는 청구범위를 비롯한, 본 출원에서 사용되는 경우 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "담체"에 대한 언급은 1종 이상의 담체, 2종 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 내에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 언급된 수치 파라미터는 본 발명 출원에 의해 획득되려는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "본 개시내용의 화합물(들)"은 본 명세서에 개시된 화학식의 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 지칭한다.
특정 실시형태에서, 중간체는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학과 관련하여, (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 구체적으로 도시되든 그렇지 않든 간에, 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 카이럴 합성단위체(chiral synthon) 또는 카이럴 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이럴 합성 또는 예를 들어, 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭인 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 그러한 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해서 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 이의 다양한 입체이성질체 및 혼합물을 고려하고, "거울상이성질체"를 포함하고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라고 지칭된다.
"거울상이성질체"는 서로의 포개어지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 동일몰량의 혼합물을 지칭한다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다."부분입체이성질체"는 2개 이상의 카이럴 센터를 갖고, 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고 분해능 분석 절차, 예컨대, 전기영동법 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
용어 "위치이성질체"는 당업계에 인식되어 있으며, 동일한 분자식을 갖지만 원자 연결 정도가 상이한 화합물을 지칭한다. 따라서, "위치선택적 공정"은 특정 위치이성질체의 형성이 다른 것보다 선호되는 것, 예를 들어, 반응이 특정 위치이성질체의 수율을 상당히 증가시키는 것이다. 그리고 그 등등이다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조합물", "치료 조합물" 또는 "조합물"은 병용 요법에 사용하기 위해서 적어도 2종의 치료 활성제를 포함하는 단일 투여 형태 또는 적어도 2종의 치료 활성제를 함께 또는 별개로 포함하는 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 치료 활성제는 하나의 투여 형태로 제형화될 수 있고, 나머지 치료 활성제는 단일 또는 상이한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 하나의 치료 활성제는 고체 경구 투여 형태로 제형회될 수 있는 반면, 제2 활성 치료제는 비경구 투여를 위한 용액 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name Version 9.07 소프트웨어 프로그램, ChemDraw Ultra Version 11.0.1 및/또는 ChemDraw Ultra Version 14.0 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)를 사용한, I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본 명세서에서 사용된 복잡한 화학 명칭의 경우, 치환기는 그것이 부착되는 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 갖는 에틸 골격을 포함한다. 하기에 기재된 것을 제외하고, 모든 결합은 본 명세서에서 화학 구조 다이어그램에서 식별되며, 일부 탄소 원자를 제외하고, 이것은 원자가를 완결하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정된다.
용어 "조성물" 또는 "제형"은 물리적인 형태, 예컨대, 고체, 액체, 기체 또는 이들의 혼합물의 1종 이상의 물질을 나타낸다. 조성물의 일례는 약제학적 조성물, 즉, 의학적 치료와 관련되거나, 이를 위해서 제조되거나 또는 이것에서 사용되는 조성물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 타당한 유익/유해비에 비례하는 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서의 도된 사용에 효과적이라는 것을 의미한다.
"염"은 활성제의 유도체를 포함하고, 여기서 활성제는 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 개질된다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬민화수소산, 아이오딘화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 퓨마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 염기 부가염은 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸수산화암모늄, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌 다이사이클로헥실아민 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 에틸암모늄, 하이드록시에틸암모늄, 다이에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 비롯한 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "용매화물"은 용매화에 의해서 형성된 착물(용매 분자와 본 개시내용의 활성제의 분자 또는 이온의 조합물), 또는 용질 이온 또는 분자(본 개시내용의 활성제)와 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 응집체를 의미한다. 본 개시내용에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 당업자는, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조의 부분인 수화를 통해서 또는 본 개시내용의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해서 형성된다. 수화물을 비롯한 용매화물은 화학량론적 비로, 예를 들어, 용매화물당 또는 수화물 분자당 2개, 3개, 4개의 염 분자로 이루어질 수 있다. 또 다른 가능성은, 예를 들어, 2개의 염 분자가 3개, 5개, 7개의 용매 또는 수화물 분자에 관련된 화학량론적이다. 결정화를 위해서 사용되는 용매, 예컨대, 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올; 알데하이드; 케톤, 특히 아세톤; 에스터, 예를 들어, 에틸 아세테이트가 결정 격자 내에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 용매가 바람직하다.
용어 "부형제", "담체", 및 "비히클"은 본 출원 전체에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 물질을 나타낸다.
"치료적 유효량"은, 질환 또는 다른 바람직하지 않은 의학적 병태를 치료하기 위해서 환자에게 투여되는 경우, 질환 또는 병태와 관련하여 이러한 효과를 갖기에 충분한 화합물 또는 치료 활성제의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 선택된 화합물 또는 치료 활성제의 유형, 질환 또는 병태 및 이의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 등에 따라서 달라질 것이다. 주어진 화합물 또는 치료 활성제의 치료적 유효량을 결정하는 것은 당업자의 통상의 기술 범위에 포함되고, 일상적인 실험을 넘어서는 것을 필요로 하지 않는다.
"치료하는" 또는 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 포유동물, 바람직하게는 관심대상 질환 또는 병태를 갖는 인간에서의 관심대상 질환 또는 병태의 치료를 포괄하고, 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 이의 발달을 중단시키는 것; 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 질환 또는 병태로부터 생성되는 증상을 완화시키는 것, 즉, 근원적인 질환 또는 병태를 해결하지 않고 통증을 완화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있거나 또는 특정 고질병 또는 병태가 공지된 원인 인자를 가질 수 없기 때문에(따라서 병인이 아직 해결되지 않았기 때문에), 아직 질환 및 바람직하지 않은 병태 또는 증후군(여기서, 증상의 다소 특별한 세트는 의사에 의해서 식별됨)인 것으로 인식되지 않았다는 점에서 상이할 수 있다.
본 개시내용은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은 주로, 호소 과정으로 인한, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로는 방사성동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물을 검출 가능한 용량으로 포유동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이에게 또는 인간에게 투여하여, 대사가 일어나기 위한 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리시킴으로써 식별된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
대상체는 암, 예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종 또는 자궁내막암을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있거나 또는 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 숨뇌근육 위축(spinal 및 bulbar muscular atrophy) 또는 노화 관련 황반 변성을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 다양한 암, 예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 침샘 암종 또는 자궁내막암에 대한 진단 방법 및 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추와 숨뇌근육 위축 또는 노화 관련 황반 변성에 대한 진단 방법 및 암, 예컨대, 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광 암, 췌장 암, 간세포암, 침샘 암종 또는 자궁내막 암에 대한 의학적 설명, 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추와 숨뇌근육 위축 또는 노화 관련 황반 변성의 진단 및 의학적 설명은 당업자에게 공지되어 있다.
"포유동물"은 인간 및 모든 가축, 예컨대, 실험 동물 및 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비가축, 예컨대, 야생동물 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 그러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 그러한 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
하기 용어는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
"아실"은 -C(=O)-알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"사이아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"할로" "할라이드" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환체를 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환체를 지칭한다.
"설프하이드릴" 및 "머캅토"는 -SH 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자 중 나머지에 부착된 완전히 포화된 직선형(선형) 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 1 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C20 알킬이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킬을 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킬을 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 모든 상기 모이어티를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킬을 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 분지형 C3-C6 알킬을 지칭한다.
"알킬렌", "-알킬-" 또는 "알킬렌 쇄"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C1-C20 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에텐일렌, 프로펜일렌, n-부텐일렌, 프로핀일렌, n-부틴일렌 등을 포함한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알켄일" 또는 "알켄일기"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 각각의 알켄일기는 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기가 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기는 C2-C20 알켄일이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일은 C2-C10 알켄일이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기는 C2-C6 알켄일이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일은 C2-C5 알켄일이다. C2-C5 알켄일은 C5 알켄일, C4 알켄일, C3 알켄일 및 C2 알켄일을 포함한다. C2-C6 알켄일은 C2-C5 알켄일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알켄일을 포함한다. C2-C10 알켄일은 C2-C5 알켄일 및 C2-C6 알켄일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알켄일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알켄일은 상기 모이어티 모두를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알켄일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적인 예는 에텐일(바이닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일 (알릴), 아이소-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-헵텐일, 2-헵텐일, 3-헵텐일, 4-헵텐일, 5-헵텐일, 6-헵텐일, 1-옥텐일, 2-옥텐일, 3-옥텐일, 4-옥텐일, 5-옥텐일, 6-옥텐일, 7-옥텐일, 1-노넨일, 2-노넨일, 3-노넨일, 4-노넨일, 5-노넨일, 6-노넨일, 7-노넨일, 8-노넨일, 1-데센일, 2-데센일, 3-데센일, 4-데센일, 5-데센일, 6-데센일, 7-데센일, 8-데센일, 9-데센일, 1-운데센일, 2-운데센일, 3-운데센일, 4-운데센일, 5-운데센일, 6-운데센일, 7-운데센일, 8-운데센일, 9-운데센일, 10-운데센일, 1-도데센일, 2-도데센일, 3-도데센일, 4-도데센일, 5-도데센일, 6-도데센일, 7-도데센일, 8-도데센일, 9-도데센일, 10-도데센일 및 11-도데센일을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알켄일렌" 또는 "알켄일렌 쇄"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알켄일렌의 비제한적인 예는 에텐, 프로펜, 부텐 등을 포함한다. 알켄일렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알켄일렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알켄일렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킨일" 또는 "알킨일기"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 각각 알킨일기는 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기가 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기는 C2-C20 알킨일이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일은 C2-C10 알킨일이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기는 C2-C6 알킨일이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일은 C2-C5 알킨일이다. C2-C5 알킨일은 C5 알킨일, C4 알킨일, C3 알킨일 및 C2 알킨일을 포함한다. C2-C6 알킨일은 C2-C5 알킨일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킨일을 포함한다. C2-C10 알킨일은 C2-C5 알킨일 및 C2-C6 알킨일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킨일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알킨일은 상기 모이어티 모두를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킨일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적인 예는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킨일렌" 또는 "알킨일렌 쇄"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형의 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알킨일렌의 비제한적인 예는 에틴일렌, 프로파길렌 등을 포함한다. 알킨일렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킨일렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킨일렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시" 또는 "-O-알킬"은 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알콕시기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬아미노기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 -C(=O)Ra 모이어티를 지칭하며, 여기서 Ra는 알킬, 상기에 정의된 바와 같은 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 알킬 카보닐의 비제한적인 예는 메틸 카보닐("아세탈") 모이어티이다. 알킬카보닐기는 또한 "Cw-Cz 아실"로 지칭될 수 있고, 여기서 w 및 z는 상기에 정의된 바와 같은 Ra 내의 탄소의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C10 아실"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬카보닐기를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, C1-C10 알켄일 또는 C1-C10 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬 카보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 -NH2기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 아미노알킬기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 -NH2기로 치환된다. 아미노알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 펜알렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트라이i페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬", "아릴알킬" 또는 "-알킬아릴"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고, Rc는 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 아르알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"카보사이클릴", "탄소환식 고리" 또는 "카보사이클"은 고리 구조를 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 원자는 각각 탄소이다. 탄소환식 고리는 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 탄소환식 고리는 아릴 및 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 카보사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로펜탈렌, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 쿠반 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알켄일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알켄일 라디칼은 예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로세텐일 등을 포함한다. 다환식 사이클로알켄일 라디칼은 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킨일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알킨일 라디칼은 예를 들어, 사이클로헵틴일, 사이클로옥틴일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킨일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 또는 "-알킬사이클로알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌기이고, Rd는 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알켄일"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알켄일 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로펜일, 1,1-다이플루오로부텐일 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알킨일"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킨일 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로핀일, 1-다이플루오로부틴일 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 할로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴", "헤테로환식 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정적인 3- 내지 20-원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로환식 고리는 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸린다이닐, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실(-OH)기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 -OH기로 치환된다. 하이드록시알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "하이드로카빌"은 지방족이든, 부분적으로 또는 완전히 불포화되든, 비환식이든, 환식이든 또는 방향족이든 또는 이들의 임의의 조합물이든 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하이드로카빌기는 1 내지 40개 이상, 1 내지 30개 이상, 1 내지 20개 이상 또는 1 내지 10개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "하이드로카빌렌"은 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 하이드로카빌 또는 하이드로카빌렌기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로하이드로카빌"은 탄소 원자 중 하나 이상이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 각각 독립적으로 대체된 하이드로카빌기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 헤테로하이드로카빌기는 1 내지 40개 이상, 1 내지 30개 이상, 1 내지 20개 이상 또는 1 내지 10개 이상의 탄소 원자 및 1 내지 10개 이상 또는 1 내지 5개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 용어 "헤테로하이드로카빌렌"은 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 헤테로하이드로카빌 및 헤테로하이드로카빌렌기의 예는 비제한적으로 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 예컨대, (-CH2CH2O-)nH(1가 헤테로하이드로카빌기) 및 (-CH2CH2O-)n(2가 헤테로하이드로카빌렌기)(여기서 n은 1 내지 12 이상의 정수임), 프로필렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 모이어티, 예컨대, (-CH2CH2CH2O-)nH 및 (-CH2CH(CH3)O-)nH(1가 헤테로하이드로카빌기) 및 (-CH2CH2CH2O-)n 및 (-CH2CH(CH3)O-)n(2가 헤테로하이드로카빌렌기)(여기서 n은 1 내지 12 이상의 정수임)을 포함한다. 헤테로하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌렌기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "-알킬헤테로사이클릴"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌쇄이고, Re는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬, 알켄일, 알킨일 라디칼에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택 1 내지 6개의 헤테로원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원의 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피라노닐, 벤조퓨란일, 벤조퓨란오닐, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라노닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이속사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 1-옥사이도피리딘일, 1-옥사이도피리미딘일, 1-옥사이도피라진일, 1-옥사이도피리다진일, 1-페닐-1H-피롤릴, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "-알킬헤테로아릴"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌 쇄이고, Rf는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 티오알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 원자에 대한 결합에 의해서 본 명세서에 제공된 목록으로 대체된 상기 기 중 임의의 것(즉, 알킬, 알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 알킨일, 알킨일렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미한다. 치환체 목록이 포함되지 않은 경우, 치환체는 비제한적으로 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 및 I; 기 내의 산소 원자, 예컨대, 하이드록실기, 알콕시기 및 에스터기; 기 내의 황 원자, 예컨대, 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설폰일기 및 설폭사이드기; 기 내의 질소 원자, 예컨대, 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민; 기 내의 규소 원자, 트라이알킬실릴기, 다이알킬아릴실릴기, 알킬다이아릴실릴기 및 트라이아릴실릴기; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자일 수 있다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자, 예컨대, 옥소, 카보닐, 카복실 및 에스터 기 내의 산소; 및 기, 예컨대, 이민, 옥심, 하이드라존 및 나이트릴 내의 질소에 대한 더 고차의 결합(예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해서 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 할라이드, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, 설프하이드릴, 아미노, -ORg, -SRg, -NRhRi, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)Rg, -C(=NRj)Rg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2ORk, -C(=O)ORk, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRhRi, -NRgC(=O)Rg, -S(=O)2NRhRi, -NRgS(=O)2Rg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)NRhRi, -NRgC(=O)ORg, -NRgC(=O)NRhRi, -NRgC(=NRj)NRhRi, -P(=O)(Rg)2, -P(=O)(ORk)Rg, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(Rg)2, -OP(=O)(ORk)Rg, 및 -OP(=O)(ORk)2로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 Rg의 각각의 존재는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴부터 독립적으로 선택되고; Rh 및 Ri의 각각의 존재는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rh과 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서 헤테로환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; Rj의 각각의 존재는 독립적으로 수소, -ORg, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; Rk의 각각의 존재는 독립적으로 수소, W, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 W의 각각의 존재는 독립적으로 H+, Li+, Na+, K+, Cs+, Mg+2, Ca+2 또는 -+N(Rg)2RhRi이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, BH(OR7)2, BH(Rb)2 또는 BH3기가 P(=O)기와 함께 단일 결합을 형성하는 경우(예를 들어, BH(OR7)2, BH(Rb)2, 또는 BH3는 하나의 음전하를 갖는다. BH(OR7)2 -, BH(Rb)2 - 및 BH3 - 내의 "-"는 B기가 단일 음전하를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 기호 "
Figure pct00018
"(이하 "부착 결합 지점"으로 지칭될 수 있음)은 2개의 화학 엔티티 사이의 부착 지점인 결합을 나타내고, 이들 중 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 도시되어 있고, 이들 중 나머지는 부착 결합 지점에 부착되는 것으로 도시되어 있지 않다. 예를 들어, "
Figure pct00019
"는 화학 엔티티 "XY"가 부착 결합 지점을 통해서 또 다른 화학 엔티티에 결합되는 것을 나타낸다. 추가로, 도시되지 않은 화학 엔티티에 대한 구체적인 부착 지점은 추론에 의해서 명시될 수 있다. 예를 들어, 화합물 CH3-R3(여기서 R3은 H 또는 "
Figure pct00020
"임)은 R3이 "XY"인 경우, 부착 결합 지점은 R3이 CH3에 결합되는 것으로서 도시된 결합과 동일한 결합이라는 것을 암시한다.
"융합된"은 본 개시내용의 화합물 내의 존재하는 고리 구조에 융합된 본 명세서에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "포스포로티오에이트 결합" 또는 "포스포로티오에이트 링키지" 또는 "포스포로티오에이트 연결된 뉴클레오타이드"는 황 원자가 올리고데옥시뉴클레오타이드의 포스페이트 골격 내의 비-가교 산소 대신 치환된 경우에 일어난다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2개의 뉴클레오타이드 사이의 별표(*)는 이들 2개의 뉴클레오타이드가 포스포로티오에이트 결합을 통해서 연결되어 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 5'-T*C*G *A-3'의 서열은 뉴클레오타이드 모두가 포스포로티오에이트 결합을 통해서 연결되어 있다는 것을 나타내는 반면, 5'-TC*GA-3'의 서열은 C와 G가 포스포로티오에이트 결합을 통해서 연결되어 있다는 것을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 포스포로티오에이트 링키지 "*"는 이의 입체이성질체 둘 다를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역조절성 서열" 또는 "IRS"는 시험관내, 생체내 및/또는 생체외에서 측정되는 바와 같은 면역조절성 활성을 갖는 핵산 서열을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "면역조절성 화합물" 또는 "IRC"는 면역조절성 활성을 갖고, 면역조절성 서열(immunoregulatory sequence: IRS)을 갖는 핵산 모이어티를 포함하는 분자를 지칭한다. 본 명세서에 제공된 IRC는 1개 이상의 핵산 모이어티 및 1개 이상의 비-뉴클레오타이드 스페이서 모이어티를 함유한다. 예를 들어, IRC는 핵산 모이어티에 결합된 비-뉴클레오타이드 스페이서를 포함할 수 있다. IRC는 1개 초과의 IRS 또는 적어도 1개의 IRS를 포함할 수 있다. IRC는 변형된 및/또는 비변형된 IRS를 포함할 수 있다. 변형된 IRS는 당, 염기 또는 골격에 대한 변형을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 IRC는 비-뉴클레오타이드 스페이서 모이어티에 공유 결합된 1개 이상의 핵산 모이어티를 혼입한 화합물을 포함하고, 여기서 핵산 모이어티 중 적어도 하나는 IRS를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-뉴클레오타이드 스페이서는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 핵산 모이어티에 공유 결합되어 있다. 1개 초과의 스페이서 모이어티를 포함하는 IRC에서, 스페이서는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "핵산 모이어티"는 뉴클레오타이드 단량체(즉, 모노뉴클레오타이드) 또는 중합체(즉, 적어도 2개의 인접한 뉴클레오타이드를 포함함)를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 뉴클레오타이드는 (1) 포스페이트기에 대한 에스터 링키지에 있는 당에 연결된 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 (2) 염기 및/또는 당 및/또는 포스페이트 에스터가 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이 유사체에 의해서 대체된 유사체를 포함한다. 1개 초과의 핵산 모이어티를 포함하는 IRC에서, 핵산 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 다양한 변형에서, 면역조절성 조성물에 혼입된 IRC는 (a) 동일한 서열을 갖는 핵산 모이어티, (b) 핵산 모이어티의 1회 초과 반복, 또는 (c) 둘 이상의 상이한 핵산 모이어티를 포함한다. 추가로, 단일 핵산 모이어티는 1개 초과의 IRS를 포함할 수 있으며, 이는 인접하거나 중첩되거나 핵산 모이어티 내의 추가적인 뉴클레오타이드 염기에 의해서 분리될 수 있다.
면역조절성 조성물에 혼입된 IRC에 사용되는 핵산 모이어티는 본 명세서에 개시된 임의의 IRS 서열을 포함할 수 있고, 추가로 6개 염기쌍 이하의 서열일 수 있다. 다중 핵산 모이어티를 포함하는 IRC에서, 핵산 모이어티는 동일하거나 상이한 길이일 수 있는 것으로 고려된다. IRC가 1개 초과의 핵산 모이어티를 포함하는 일부 변형에서, 모이어티 중 하나만 IRS를 포함할 필요가 있다. 일부 변형에서, IRS는 변형된 IRS이다. 일부 변형에서, IRS는 비변형된 IRS이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역조절성 폴리뉴클레오타이드" 또는 "IRP"는 시험관내, 생체내 및/또는 생체외에서 측정되는 경우 면역조절성 활성을 갖는 적어도 하나의 IRS를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다.
용어 "접합체"는 2개 이상의 동일하거나 상이한 치료제가 하나 초과의 동일하거나 상이한 링커 모이어티에 의해 함께 연결된 화합물을 지칭한다. 치료제는 IRP 및/또는 IRC일 수 있다. 이러한 접합체 링커 모이어티는 대사적으로 또는 화학적으로 안정적이거나 불안정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표기법 3'는 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 또 다른 영역 또는 위치로부터 3'(하류)인 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 영역 또는 위치를 지칭한다. 용어 "3' 단부"는 폴리뉴클레오타이드의 3' 말단을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표기법 5'는 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 또 다른 영역 또는 위치로부터 5'(상류)인 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 영역 또는 위치를 지칭한다. 용어 "5' 단부"는 폴리뉴클레오타이드의 5' 말단을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "올리고뉴클레오타이드" 또는 "폴리뉴클레오타이드"는 2개 이상의 뉴클레오타이드, 일반적으로 적어도 약 6개 내지 약 100,000개 뉴클레오타이드, 또는 약 6개 내지 약 2000개 뉴클레오타이드, 또는 약 6개 내지 약 300개 뉴클레오타이드 또는 약 20개 내지 약 300개 뉴클레오타이드 또는 약 20개 내지 약 100 뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 서열을 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드" 또는 "올리고머"는 또한 100개 초과 내지 약 2000개 뉴클레오타이드, 또는 100개 초과 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 또는 100개 초과 내지 약 500개 뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 서열을 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 또한 일반적으로 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오타이드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 지칭한다.
"올리고뉴클레오타이드"는 비제한적으로 단일 가닥 DNA(ssDNA), 이중 가닥 DNA(dsDNA), 단일 가닥 RNA(ssRNA) 및 이중 가닥 RNA(dsRNA), 변형된 폴리뉴클레오타이드 및 폴리뉴클레오사이드 또는 이들의 조합물을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 선형 또는 원형으로 구성될 수 있거나, 폴리뉴클레오타이드는 선형 및 원형 분절 둘 다를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 일반적으로 포스포다이에스터 링키지를 통해 연결된 뉴클레오사이드의 중합체이지만, 포스포로티오에이트 에스터와 같은 대체 링키지가 또한 폴리뉴클레오타이드에 사용될 수 있다. 뉴클레오사이드는 당에 결합된 퓨린(아데닌(A) 또는 구아닌(G) 또는 이의 유도체) 또는 피리미딘(티민(T), 사이토신(C) 또는 우라실(U) 또는 이의 유도체) 염기로 이루어진다. DNA의 4가지 뉴클레오사이드 단위(또는 염기)는 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘 및 데옥시시티딘이라고 불린다. 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드의 인산 에스터이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "올리고데옥시뉴클레오타이드"는 이의 뉴클레오타이드가 데옥시리보스를 함유하는 올리고뉴클레오타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 5'-O는 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드의 5' 탄소에 부착된 산소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 3'-O는 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드의 3' 탄소에 부착된 산소를 지칭한다. 예를 들어, 하기에 도시된 바와 같이, 데옥시리보뉴클레오타이드의 5'-O는 데옥시리보뉴클레오타이드의 5' 탄소에 부착된 산소이고 3'-O는 데옥시리보뉴클레오타이드의 3' 탄소에 부착된 산소이다:
Figure pct00021
.
"면역자극성 핵산" 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 면역자극성 핵산은 면역 반응을 유도 및/또는 향상시킬 수 있는 핵산을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 면역자극성 핵산은 리보핵산 및 특히 데옥시리보핵산을 포함한다. 바람직하게는, 면역자극성 핵산은 적어도 하나의 CpG 모티프, 예를 들어, C가 메틸화되지 않은 CG 다이뉴클레오타이드를 함유한다. CG 다이뉴클레오타이드는 회문성 서열의 일부일 수 있거나 비회문성 서열 내에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역자극성 핵산"은 또한 4-브로모-사이토신과 같은 변형된 염기를 함유하는 핵산을 지칭해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드"(또는 CpG ODN)는 사이토신 포스페이트 데옥시뉴클레오타이드("C") 다음에 구아닌 포스페이트 데옥시뉴클레오타이드("G")를 함유하는 짧은 단일 가닥 합성 DNA 분자이다. "p"는 일부 ODN이 대신 변형된 포스포로티오에이트(PS) 골격을 갖지만 연속적인 뉴클레오타이드 사이의 포스포다이에스터 연결을 지칭한다. 특정 실시형태에서, CpG ODN의 뉴클레오타이드간 링키지 중 1개 이상은 변형된 링키지이다. 일부 실시형태에서, CpG ODN의 뉴클레오타이드간 링키지 중 1개 이상은 포스포로티오에이트(PS) 링키지이다. 일부 실시형태에서, CpG ODN의 뉴클레오타이드간 링키지 모두는 포스포로티오에이트(PS) 링키지이다. 포스포로티오에이트 골격은 포스포로티오에이트(PS) 링키지인 CpG ODN의 뉴클레오타이드간 링키지 모두를 지칭한다. 자극성 CpG ODN의 3가지 주요 부류는 인간 말초혈액 단핵 세포(PBMC), 특히 B 세포 및 형질세포양 수지상 세포(pDC)에 대한 구조적 특성 및 활성을 기반으로 확인되었다. 이러한 3가지 클래스는 클래스 A(유형 D), 클래스 B(유형 K) 및 클래스 C이다. 메틸화되지 않은 CpG 모티프(CpG-ODN)를 함유하는 합성 올리고데옥시뉴클레오타이드(ODN)가 강력한 면역 자극제로 작용한다. 본 명세서에서 제공되는 CpG는 척추동물 골수 유래 세포를 자극/활성화할 수 있고, 예를 들어, 이에 대한 유사분열 효과를 갖거나 이에 의해 사이토카인 발현을 유도 및/또는 증가시킬 수 있다. 예를 들어, CpG는 B 세포, NK 세포 및 항원-제시 세포, 예컨대, 단핵구, 수지상 세포 및 대식세포, 및 T 세포를 활성화하는 데 유용할 수 있다. CpG는 포스포로티오에이트 변형과 같은 뉴클레오타이드 변형/유사체를 포함할 수 있으며, 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있다. 일반적으로 이중 가닥 분자는 생체 내에서 더 안정적인 반면, 단일 가닥 분자는 면역 활성을 증가시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "작용기" 또는 이의 임의의 동의어는 이의 보호된 형태뿐만 아니라 비보호된 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "전자 변경기"는 그것이 부착된 모이어티의 전자 밀도를 변형시키는 임의의 원자 또는 작용기를 포함하는 것을 의미한다. 전자 변경기는 전자 밀도를 공여하는 전자 공여기(예를 들어, 아민, 하이드록시, 알콕실, 알킬) 및 전자 끌기기(예를 들어, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸)를 포함한다.
용어 "스페이서", "스페이서 모이어티", "비-뉴클레오타이드 스페이서 모이어티", "링키지" 및 "링커"는 상호연결 모이어티, 예컨대, 거대분자 분절의 말단(예를 들어, CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드의 5'-말단) 및 제2 분절(예를 들어, 환식 다이뉴클레오타이드 및 단백질 또는 단백질의 친전자체 또는 친핵체)을 연결하는 데 선택적으로 사용되는 결합 또는 원자 또는 원자의 집합을 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 스페이서 모이어티는 가수분해적으로 안정적일 수 있거나 생리학적으로 가수 분해성 또는 효소적으로 분해 가능한 링키지를 포함할 수 있다. 문맥상 명백하게 달리 명시되지 않는 한, 스페이서 모이어티는 화합물의 임의의 두 원소 사이에 선택적으로 존재한다(예를 들어, 스페이서 모이어티를 통해 직접 또는 간접적으로 부착된 CpG 모이어티 및 환식 다이뉴클레오타이드 모이어티를 포함하는 제공된 접합체).
본 개시내용의 적합한 스페이서는 탄소 원자, 질소 원자, 황 원자, 인 원자, 산소 원자 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함할 수 있는 링커를 포함하는 스페이서를 포함한다. 적합한 스페이서 모이어티는 아마이드, 2차 아민, 카바메이트, 티오에터, 포스페이트, 포스포로티오에이트, 다이설파이드기 및/또는 클릭 화학 생성물기를 포함할 수 있다. 구체적인 스페이서 모이어티의 비제한적인 예는 -O-, -S-, -S-S-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -OP(O)(OH)-, -OP(S)(OH)-, -C(S)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-O-CH2-, -CH2-C(O)-O-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-O-CH2-, -C(O)-O-CH2-CH2-, -NH-C(O)-CH2-, -CH2-NH-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH2-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-CH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -O-C(O)-NH-[CH2]l-(OCH2CH2)m-, 2가 사이클로알킬기, 2가 아릴, -O-, -S-, 2가 아미노산 잔기, -N(R3)- 및 이들 중 임의의 것 중 2개 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하고, 식 중, R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 라디칼이고, (l)은 0 내지 6이며, (m)은 0 내지 20이다. 다른 구체적인 스페이서 모이어티는 하기 구조를 갖고: -C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)- 및 -O-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-, 식 중, 각각의 메틸렌 이후의 아래 첨자 값은 구조에 함유된 메틸렌의 수를 나타내고, 예를 들어, (CH2)1-6은 구조가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 메틸렌을 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "유기 라디칼"은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함해야 한다.
"생리학적으로 절단 가능한" 또는 "가수분해 가능한" 또는 "분해 가능한" 결합은 생리 조건 하에서 물과 반응하는(즉, 가수분해되는) 결합이다. 수 중에서 가수분해되는 결합의 경향은 2개의 중심 원자를 연결하는 일반적인 유형의 링키지뿐만 아니라 이러한 중심 원자에 부착된 치환체에 따라 달라진다. 적절한 가수분해적으로 불안정적이거나 약한 링키지는 카바메이트, 카복실레이트 에스터, 포스페이트 에스터, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬 에터, 이민, 오쏘에스터, 펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"방출 가능한 링커"는 접합체 내의 상이한 치료제를 연결하는 링커를 지칭한다. 가수분해, 효소적 과정, 촉매적 과정 또는 다른 것을 통해 치료제가 방출되어 접합되지 않은 모이어티가 생성된다. 특정 실시형태에서, 방출 가능한 링커는 생체내에서 일어나는 전술한 과정에 의해 치료제를 방출한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있어서, 이러한 기재는 이러한 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다.
본 개시내용은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 개시내용의 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대, 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대, 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
본 개시내용의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입이 용이하고 감지 수단이 존재한다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구 사항 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography: PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
"거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2종 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물"은 "(i) 그곳에 언급된 화합물의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2종 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; (ii) 그곳에 언급된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 또는 (iii) 그곳에 언급된 화합물의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2종 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물"이라는 어구와 동일한 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 STING 효능제를 제공한다:
Figure pct00022
;
또는 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 반응식 1에 도시된 바와 같은 광학적으로 순수한 STING 효능제의 합성 방법이 제공되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 대규모 양의 광학적으로 순수한 STING 효능제를 제공한다. 특정 실시형태에서, STING 효능제는 개시내용이 모든 목적을 위해서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2019/043634에 개시된 STING 효능제이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 TLR9 효능제:
Figure pct00023
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이되; X1은 CpG의 3'-말단 뉴클레오타이드에 연결되어 있고, X2는 CpG 모이어티의 5'-말단 뉴클레오타이드에 연결되어 있고;
a1은 0 또는 1의 정수이고;
a2는 0 또는 1의 정수이되;
단 a1 + a2는 1 또는 2이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드 모이어티이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X1 및/또는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, CpG는 사이토신 데옥시뉴클레오타이드("C") 다음에 구아닌 데옥시뉴클레오타이드("G")를 포함하는 올리고데옥시뉴클레오타이드 모이어티이다. 일부 실시형태에서, CpG 내의 2개의 뉴클레오타이드 사이에 적어도 하나의 포스포로티오에이트 연결이 존재한다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, CpG는 TLR9 효능제 ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)이다. 특정 실시형태에서, ODN은 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 짧은 합성 단일 가닥 DNA 분자이다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
Figure pct00024
(식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
Figure pct00025
(식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체(quadmer) 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
a)
Figure pct00026
(식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨); 및
b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성(palindromic) 서열(회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101; 서열번호 1); 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이고, 여기서 X는 글리세롤 링커이고, G1은 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는 2'-데옥시-7-데아자구아노신 (IMO-2125; 서열번호 2); 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001; 서열번호 3); 또는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676; 서열번호 4)이다.
[표 A]
Figure pct00027
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이다: C3-C12 알킬;
Figure pct00028
식 중, *는 CpG에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 -NH2에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이다: **-C3-C12 알킬렌-L1-*
Figure pct00029
이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 -NH2에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X2는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다. 특정 실시형태에서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (I)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, TLR9 효능제는 하기이다:
Figure pct00030
;
식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II):
Figure pct00031
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체의 방출 가능한 링커를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성하고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
FG3은 -OH, SH, LG1(이탈기 1)로부터 선택된 작용기이고, 이것은 -Cl, -Br, -I,
Figure pct00032
를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, Y3은 O 또는 S이고; Y4는 O 또는 S이고; LG2는 또는
Figure pct00033
를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 이탈기이다. 특정 실시형태에서, FG3은 -OH, -Cl, -Br, -I,
Figure pct00034
로부터 선택된 기이다.
화학식 (II)의 방출 가능한 링커의 특정 실시형태에서, 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00035
식 중,
X는 하기이되:
Figure pct00036
Figure pct00037
R은 메틸 또는
Figure pct00038
이고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 아마이드, 치환된 아마이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰아마이드, 치환된 설폰아마이드, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
FG3은 -OH, -Cl, -Br, -I,
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기이다.
특정 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (II)의 방출 가능한 링커의 특정 실시형태에서, 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00040
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1은 수소, Me 또는 Et이고;
R2는 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
FG3은 -OH, -Cl, -Br, -I,
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기이다.
특정 실시형태에서, 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-C)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00042
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10 또는 C13, 또는 C18 또는 C19로부터 선택되고:
Figure pct00043
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이고;
FG3은 -OH, -Cl, -Br, -I,
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기이다.
화학식 (II-C)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3, C10, C13, C18 또는 C19로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 방출 가능한 링커는 하기이다:
Figure pct00045
Figure pct00046
식 중, 각각의 FG3은 독립적으로 -OH, -Cl, -I,
Figure pct00047
이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 방출 가능한 링커는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00048
Figure pct00049
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 구조를 갖는 링커를 제공한다:
Figure pct00050
(R은 메틸 또는
Figure pct00051
임)
식 중, FG3은 독립적으로 -OH, -Cl, -I 또는
Figure pct00052
임.
특정 실시형태에서, 링커는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00053
Figure pct00054
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 치료제에 공유 부착된 방출 가능한 링커 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하되, 화합물은 하기 화학식 (III)에 따른 구조
[링커]b-A;
(III)
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는다:
식 중,
A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이되;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두(괄호 안의, 예를 들어, 링커)는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 링커는 독립적으로 하기 화학식 (III-L)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00055
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
Figure pct00056
는 A에 대한 결합을 나타내되; 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합, 또는 치료제 또는 화합물을 링커에 연결하는 화학기로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III-L)에서, R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 이상의 O, NRXA(식 중, RXA는 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)0-2-알킬임), 또는 S(O) w (식 중, w는 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
치료제의 활성 모이어티는 그 작용제의 특징적인 활성에 책임이 있는 치료제의 특이적 부분인 모이어티를 지칭한다. 예를 들어 그리고 이러한 특정 예에 얽매이고자 함은 아니지만, 일 실시형태에서, CpG는 하기 화학식 (I)의 치료제 TLR9 효능제의 활성 모이어티이다:
Figure pct00057
. 치료제로 분해되는 화합물은 치료제로 쉽게 전환될 수 있는 화학 구조를 지칭한다. 예를 들어 그리고 이러한 특정 예에 얽매이고자 함은 아니지만, 일 실시형태에서, 화학식 (III)에서, A가
Figure pct00058
인 경우, RNH2는 치료제이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (III-A)의 화합물이다:
Figure pct00059
식 중,
각각의 X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17 또는 C20 내지 C22로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 아마이드, 치환된 아마이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰아마이드, 치환된 설폰아마이드, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 (III-B)의 화합물이다:
Figure pct00060
식 중,
각각의 X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (III-C)의 화합물이다:
Figure pct00061
식 중,
각각의 X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
화학식 (III-C)의 화합물의 특정 실시형태에서, 각각의 X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 치료제에 공유 부착된 링커 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하되, 화합물은 하기 화학식 (XXII)에 따른 구조:
Figure pct00062
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
A는 STING 효능제이되; STING 효능제 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 실시형태에서, 치료제는 TLR9 효능제이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 실시형태에서, 치료제는 TLR7/8 효능제이다.
화학식 (III) 또는 화학식 (XXII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 치료제는 STING 효능제이다. 적합한 STING 효능제는 내용 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2019/043634에 개시된 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, STING 효능제는 WO 2019/043634에 개시된 효능제인 ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
Figure pct00063
Figure pct00064
; 또는 이들의 입체이성질체이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IV)의 화합물:
[링커]b-CDN;
(IV)
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 링커는 독립적으로 하기 화학식 (IV-L)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00065
식 중,
X는 스페이서 모이어티이며;
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
화학식 (IV)의 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기(-SH)에 공유 결합되어 있다(즉, 티올의 H가 공유 결합으로 대체되어 있다). 화학식 (IV)의 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다(아미노 H를 공유 결합으로 대체함으로써).
화학식 (IV-L)의 링커의 특정 실시형태에서, R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 이상의 O, NRXA(식 중, RXA는 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)0-2-알킬임), 또는 S(O) w (식 중, w는 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 (IV-L)의 링커의 특정 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IV-A)의 화합물이다:
Figure pct00066
식 중,
각각의 X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
화학식 (IV-A)의 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 화학식 (IV-A)의 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IV-B)의 화합물이다:
Figure pct00067
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (IV-A) 또는 (IV-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8 및 C10으로부터 선택되고; *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다. b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고; FG1은 아자이드이고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, X는 C3 또는 C10이다. 특정 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (XXIII)의 화합물:
Figure pct00068
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
X는 스페이서 모이어티이며;
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 원자 또는 기에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (XXIII-A)의 화합물이다:
Figure pct00069
식 중,
X는 하기이되:
Figure pct00070
Figure pct00071
; AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
*는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 FG1 또는 페닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아미노 "Cit"는 시트룰린을 지칭하고, 아미노 "NorVal"은 노르발린을 지칭한다.
화학식 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (XXIII-B)의 화합물이다:
Figure pct00072
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1, D5, D6 또는 D9, 또는 D13:
Figure pct00073
이되; R은 메틸 또는
Figure pct00074
이고;
D13
*는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
FG1은 아자이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XXIII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, R은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D13의 경우 메틸이다.
화학식 (III), (XXII), (IV) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제는 하기이다:
Figure pct00075
Figure pct00076
; 또는 이의 입체이성질체;
식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기를 나타낸다. 상기에 도시된 STING 효능제에 연결된 단지 하나의 링커가 존재하는 경우, 나머지 S*는 SH이다.
화학식 (III), (IV), (XXII) 및 (XXIII)의 화합물의 일부 실시형태에서, 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제는:
Figure pct00077
; 또는 이의 입체이성질체이되, STING 효능제의 임의의 원자 또는 기는 대체되어 -SH 및 -NH2의 H를 비롯한, 화합물의 나머지와 공유 결합을 형성한다.
화학식 (III), (XXII), (IV) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, b는 1이다. 화학식 (III), (XXII), (IV) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, b는 2이다.
화학식 (III), (XXII), (IV) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, b가 1인 경우, 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제는
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
; 또는 이의 입체이성질체이고;
식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기를 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (XXII) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, FG1은 아자이드이다.
화학식 (IV) 및 (XXIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, n은 2이다.
화학식 (IV), (IV-A), (IV-B), (XXIII), (XXIII-A) 및 (XXIII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
; 또는 이의 입체 이성질체.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00091
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O, NH 또는 S이고;
Y4는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 실시형태에서, R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 이상의 O, NRXA(식 중, RXA는 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)0-2-알킬임), 또는 S(O) w (식 중, w는 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물의 특정 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (V-A)의 화합물이다:
Figure pct00092
식 중,
X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5이고:
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (V-B)의 화합물이다:
Figure pct00093
식 중,
X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
화학식 (V-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고: L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이며; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19이며: *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이되; CpG는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
화학식 (V), (V-A) 또는 (V-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X1은 B3이고, o는 1이다. 화학식 (V), (V-A) 또는 (V-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X2는 C19이고; q는 1이며; r은 2이다.
화학식 (V), (V-A) 또는 (V-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기이다:
Figure pct00094
식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VI)의 화합물:
Figure pct00095
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
X는 스페이서 모이어티이며;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 -X1-NH-CO-X2-이되, X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5 또는 B6 또는 B7이고:
Figure pct00096
;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 -X1-NH-CO-X2-이되, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3 및 B6으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-* 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 B7이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C13 및 C18로부터 선택되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; FG1은 아자이드 또는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다. 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 실시형태에서, X1은 B3 또는 B6이다. 실시형태에서, X1은 B3 또는 B6이고, o는 1이다. 실시형태에서, X2는 C3 또는 C13이다. 실시형태에서, X2는 C3 또는 C13이고; n은 4이며; p는 4이다. 실시형태에서, X2는 C18이다. 실시형태에서, X2는 C18이고; q는 3이며; r은 2이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일부 실시형태에서, X1은 B7이되, *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기로 표현된다:
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
(식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임); 또는
Figure pct00099
; 또는
Figure pct00100
(식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00101
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체;
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O, NH 또는 S이고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O, NH 또는 S이고;
Y4는 O, NH 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 실시형태에서, R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 이상의 O, NRXA(식 중, RXA는 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)0-2-알킬임), 또는 S(O) w (식 중, w는 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII-A)의 화합물이다:
Figure pct00102
식 중,
X1 및 X3은 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (VII-B)의 화합물이다:
Figure pct00103
식 중,
X1 및 X3은 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (VII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다. X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19이고: *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이되; X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고; X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
Figure pct00104
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 실시형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; 또는 X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13으로부터 선택되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다.
특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IX)의 화합물:
Figure pct00105
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 제공한다:
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 스페이서 모이어티이며;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y3은 O 또는 S이며;
Y4는 O 또는 S이고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 실시형태에서, R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 이상의 O, NRXA(식 중, RXA는 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)0-2-알킬임), 또는 S(O) w (식 중, w는 0, 1 또는 2임)를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IX-A)의 화합물이다:
Figure pct00106
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 화학식 (IX-B)의 화합물이다:
Figure pct00107
식 중,
X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이다.
화학식 (IX-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 본 명세서에 기재된 바와 같은 C1, C3, C13, 및 C18로부터 선택되고: *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; FG1은 아자이드 또는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다.
화학식 (IX), (IX-A) 또는 (IX-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 C3, C13 또는 C18이다. 실시형태에서, X는 C3이고, n은 3이다. 실시형태에서, X는 C13이고, p는 4이다. 실시형태에서, X는 C18이고; q는 3이고, r은 2이다.
화학식 (IX), (IX-A) 또는 (IX-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00108
화학식 (II), (II-A), (II-B), (II-C), (III), (III-A), (III-B), (III-C), (IV), (IV-A), (IV-B), (V), (V-A), (V-B), (VI), (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (IX), (IX-A), (IX-B), (XXII), (XXIII), (XXIII-A) 및 (XXIII-B)특정 실시형태에서, FG1은 아자이드, 알킨일 또는 사이클로알킨일기이다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킨일기는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 바이사이클로[6.1.0]노닌(BCN)이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (X)의 접합체:
Figure pct00109
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 스페이서이며;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 원자 또는 화학기는 독립적으로 대체되어 스페이서에 대한 공유 결합을 형성한다. 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 원자는 스페이서에 대한 공유 결합으로 대체된다. 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 화학기는 스페이서에 대한 공유 결합으로 대체된다. 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 원자는 치료제 또는 화합물을 스페이서에 연결하는 화학기로 대체된다. 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 화학기는 치료제 또는 화합물을 스페이서에 연결하는 화학기로 대체된다. 특정 실시형태에서, 각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물에서 1개 이상의 수소(예를 들어, C-H, N-H, O-H, 또는 S-H)는 대체되어 스페이서에 대한 공유 결합을 형성한다. 특정 실시형태에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제이다. 특정 실시형태에서, A1은 TLR9 효능제이고, A2는 TLR7/8 효능제이다. 특정 실시형태에서, A1은 TLR9 효능제이고, A2는 STING 효능제이다.
특정 실시형태에서, A2는 STING 효능제이다. 특정 실시형태에서, STING 효능제에서 1개 이상의 수소(예를 들어, S-H 모이어티에서 1개 이상의 수소)는 스페이서에 대한 공유 결합으로 대체된다. 특정 실시형태에서, STING 효능제는 환식 다이뉴클레오타이드(CDN)이다.
특정 실시형태에서, A2는 TLR7/8 효능제 또는 이의 유도체이다. 특정 실시형태에서, A는 TRL7/8 효능제 또는 이의 유도체이다. 특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제는 R848이다.
특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제(예를 들어, R848)에서 수소(예를 들어, N-H)는 TLR7/8 효능제를 스페이서에 연결하는 *-C(O)-O-**기로 대체되고; *는 TLR7/8 효능제에 대한 부착점을 나타내고, **는 스페이서에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제(예를 들어, R848)에서 수소(예를 들어, N-H)는 스페이서에 대한 공유 결합으로 대체된다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서,
Z1은
Figure pct00110
이되, Z1은 X3을 통해 A1에 그리고 X2를 통해 T에 연결되어 있고;
Z2는
Figure pct00111
이되, Z2는 X1을 통해 T에 연결되어 있고;
Z3은
Figure pct00112
이되, Z3은 X4을 통해 A1에 그리고 X2를 통해 T에 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 화학식 (X-A)의 접합체이다:
Figure pct00113
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00114
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 아마이드, 치환된 아마이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰아마이드, 치환된 설폰아마이드, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1, X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17 또는 C20 내지 C22로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-C)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00115
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로부터 선택되고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1, X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고, 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-D)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00116
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1, X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-E)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00117
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-F)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00118
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 Re1은 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 아마이드, 치환된 아마이드, 설폰, 치환된 설폰, 설폰아마이드, 치환된 설폰아마이드, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17 또는 C20 내지 C22로부터 선택되고, 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B7로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-G)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00119
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
a1은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3으로부터 선택되고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B7로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이며;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (X-H)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00120
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3, B6 또는 B7로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13 및 C18로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
본 개시내용의 접합체의 특정 실시형태에서, X4는 B3 또는 B6이고, L1은 -OP(O)(OH)-이다.
본 개시내용의 접합체의 특정 실시형태에서, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 -OP(S)(OH)-이다.
본 개시내용의 접합체 중 일부에서, X5는 C13 또는 C18이다. 특정 실시형태에서, X5는 C13이다. 특정 실시형태에서, X5는 C18이다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 치료제는 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제이다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 접합체는 문헌[OncoImmunology, 9:1, 1777624; Theranostics. 2019; 9(25): 7759-7771]; US20140341976; WO2016145102; WO2019232392; WO2017027645; WO2017027646; WO2017123657; WO2017123669; WO2018098203; WO2017161349; WO2018009652; WO2019069275; 또는 WO2019069270에 기재된 STING 효능제를 포함하며; 상기 문헌의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 접합체는 문헌[Nat Rev Drug Discov 2010 Apr;9(4):293-307; Front Immunol 2019 Oct 22;10:2388; Immunotherapy 2009 Nov;1(6):949-64; Oncogene 2008 Jan 7;27(2):161-7; J Clin Invest 2007 May;117(5):1184-94; J Leukoc Biol 2013 Jun;93(6):847-63]; WO 2004/058179 A1; WO 2018/053242 A1; WO1998018810A1; WO2003024480A2; WO2015013673A1; 및 WO2017050806A1에 기재된 TLR9 효능제를 포함하며; 상기 문헌의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A1은 TLR9 효능제이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A2는 TLR7/8 효능제 또는 이의 유도체이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A2는 STING 효능제이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A1은 TLR9 효능제이고, A2는 STING 효능제이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A1은 TLR9 효능제이고, A2는 TLR7/8 효능제 또는 이의 유도체이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, STING 효능제는 CDN이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제는 R848 또는 이의 유도체이다. 화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, A1은 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 짧은 합성 단일 가닥 DNA 분자인 TLR9 효능제 CpG ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)인 CpG이다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
5'X1X2CGX3X43'
식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임,
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는
말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)이다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
Figure pct00121
식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이이며;
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)이다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
(식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되; 상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고; C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이며, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2'치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고, p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)이다.
화학식 (X), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G) 또는 (X-H)의 화합물의 특정 실시형태에서, A1은 CpG이고, *는 i) CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O; 및/또는 ii) CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O를 통해 A1에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (X), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G) 또는 (X-H)의 특정 실시형태에서, A1은 하기 서열을 갖는 CpG이다: 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3' (SD-101); 또는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'(식 중, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125); 또는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O를 통해 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001) 또는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)이다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 (X-1)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00122
식 중,
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
A2는 STING 효능제이며;
Z1 및 Z3은 하기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Figure pct00123
; *는 T에 대한 부착점을 나타내고, **는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 대한 부착점을 나타내며;
Z2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00124
; *는 T에 대한 부착점을 나타내고, ***는 STING 효능제에 대한 부착점을 나타내며;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, Z1-T-Z2, 및/또는 Z2-T-Z3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00125
; 식 중, **는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 대한 부착점을 나타내고, ***는 STING 효능제에 대한 부착점을 나타내고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각의 경우에 대해서 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서 X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00126
Figure pct00127
식 중,
X11은 -O-, -NC(O)RC-, -NRC-, -S-, SO2 및 CRDRE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X12는 독립적으로 O, NRC, 또는 S이며;
RC는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이되;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Figure pct00128
Figure pct00129
및
Figure pct00130
식 중, AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함한다: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly, 및 Ala-Leu-Ala-Leu.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00131
식 중, R은 메틸 또는
Figure pct00132
이다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 하기이다:
Figure pct00133
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 하기이다:
Figure pct00134
.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X3은 독립적으로: **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
Figure pct00135
이되;
식 중, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다. 특정 실시형태에서, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이다. 특정 실시형태에서, L1은 -OP(O)(OH)-이다.
특정 실시형태에서, X3은 독립적으로: **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
Figure pct00136
이되;
식 중, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00137
.
식 중, AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
*는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 Ar1에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00138
; 식 중, R은 메틸 또는
Figure pct00139
이고; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 Ar1에 연결하는 부착점을 나타낸다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이고/이거나; 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 O이다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, X3은 하기이다:
Figure pct00140
Figure pct00141
. 특정 실시형태에서, X3은
Figure pct00142
이다. 특정 실시형태에서, X3은
Figure pct00143
이다. 특정 실시형태에서, X3은
Figure pct00144
이다. 특정 실시형태에서, X3은
Figure pct00145
이다.
화학식 (X) 및 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서:
X1은
Figure pct00146
이고/이거나;
X2는
Figure pct00147
이고/이거나;
X4는
Figure pct00148
이다.
특정 실시형태에서, X1은
Figure pct00149
이다. 특정 실시형태에서, X1은
Figure pct00150
이다. 특정 실시형태에서, X1은
Figure pct00151
이다. 특정 실시형태에서, X1은
Figure pct00152
이다. 특정 실시형태에서, X1은
Figure pct00153
이다.
특정 실시형태에서, X4는
Figure pct00154
이다. 특정 실시형태에서, X4는
Figure pct00155
이다.
특정 실시형태에서, b1은 1이고, b2는 0이거나, b1는 1이고, b2는 1이다. 특정 실시형태에서, b1은 1이고, b2는 0이다. 특정 실시형태에서, b1은 1이고, b2는 1이다. 특정 실시형태에서, b2는 1이고, b1은 0이다. 특정 실시형태에서, b1이 0이거나 b2가 0인 경우, X3의 한쪽 단부는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 부착된다. 특정 실시형태에서, b1이 0이거나 b2가 0인 경우, X3의 한쪽 단부는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 부착된다.
특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00156
.
특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00157
. 특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 **를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결되고; 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 *를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결된다.
특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는
Figure pct00158
이다.
특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는
Figure pct00159
이다.
특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 **를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결되고; 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 *를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결된다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 (XXIV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00160
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
A는 STING 효능제이다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (X)의 접합체의 특정 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 (XXV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00161
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나; R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
A는 STING 효능제이다.
화학식 (XXV)의 특정 실시형태에서, X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X1 및 X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (X), (X-1), (XXIV) 및 (XXV)의 접합체의 특정 실시형태에서, STING 효능제는 미국 출원 16/643,127에 개시된 STING 효능제, ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
; 또는 이의 입체이성질체이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00165
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XI-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00166
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택된다.
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XI-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00167
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C8 및 C10으로부터 선택되고; X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; b는 1 또는 2의 정수이고; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, CpG는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
화학식 (XI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C10이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00168
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVI-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00169
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1 내지 D12로부터 선택되고; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13 내지 C17로부터 선택되고; 산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택된다.
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVI-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00170
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1, D5 D6, D9 및 D13이고: *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 내고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XXVI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D9 및 D13으로부터 선택된다. 화학식 (XXVI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, R은 스페이서 D13 내의 메틸이다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00171
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나; R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XII-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00172
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B6으로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3으로부터 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XII-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00173
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B6으로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 스페이서는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C8 및 C10으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3 및 B6으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13 및 C18로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고; b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, CpG는 CpG의 3'-O 또는 5'-O 말단 뉴클레오타이드에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
화학식 (XII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C10이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00174
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나; R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVII-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00175
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1 내지 D12로부터 선택되고; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B7로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13, C18 및 C19로부터 선택되고; 산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3으로부터 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVII-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00176
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1, D5 D6, D9 및 D13이고: *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3 및 B6으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-* 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 B7이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13 및 C18로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D9 및 D13으로부터 선택된다. 화학식 (XXVI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, R은 스페이서 D13 내의 메틸이다.
특정 실시형태에서, CpG는 CpG의 3'-O 또는 5'-O 말단 뉴클레오타이드에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00177
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIII-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00178
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIII-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00179
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XIII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C8 및 C10으로부터 선택되고, X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이되; X4는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고; X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00180
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIV-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00181
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되; X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIV-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00182
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XIV-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C8 및 C10으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이고, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고: L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13이고: *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00183
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XV-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00184
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택되고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XV-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00185
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 질소에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XV-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C8 및 C10으로부터 선택되고; X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고; b는 1 또는 2의 정수이고; b=2인 경우 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고; CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이고; 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다. 화학식 (XV-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 C10이다.
화학식 (III), (III-A), (III-B), (III-C), (IV), (IV-A), (IV-B), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 치료제의 특정 실시형태에서, 환식 다이뉴클레오타이드는 하기이다:
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물.
화학식 (III), (III-A), (III-B), (II-C), (IV), (IV-A), (IV-B), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 치료제의 특정 실시형태에서, 환식 다이뉴클레오타이드는 하기이다:
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
또는 이의 입체이성질체.
화학식 (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, 환식 다이뉴클레오타이드는 하기이다:
Figure pct00193
; 또는 이의 입체이성질체;
식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기의 S(-SH, *가 나타난 경우 H는 도시되지 않음)를 나타낸다. 특정 실시형태에서, b는 1이고, 환식 다이뉴클레오타이드의 하나의 S*는 링커에 연결되고, 나머지 S*는 수소에 연결된다. 특정 실시형태에서, b가 2인 경우, 환식 다이뉴클레오타이드의 두 S*는 링커에 연결된다.
특정 실시형태에서, 접합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
및
Figure pct00245
식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101); 또는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'(식 중, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)임); 또는 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001) 또는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)이다.
화학식 (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결된다. 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결된다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다. 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
화학식 (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, b는 1이다.
화학식 (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, b는 2이다.
화학식 (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, b는 1이고, 환식 다이뉴클레오타이드는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
;
식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기의 S(-SH, *가 나타난 경우 H는 도시되지 않음)를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 접합체는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
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Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
또는 이의 입체이성질체;
(식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임); 및
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
(식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (XVI-1)의 접합체:
Figure pct00334
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
식 중, Z1 및 X1은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이고;
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y1, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (XVI)에 따른 구조:
Figure pct00335
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는 접합체를 제공한다:
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (XVI)의 접합체는 하기 화학식 (XVI-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00336
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택되고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (XVI)의 접합체는 하기 화학식 (XVI-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00337
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (XVI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 및 C3으로부터 선택되고; X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3으로부터 선택되고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; T는 트라이아졸 작용기이다. 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다. 화학식 (XVI-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 C3이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (XVI)의 접합체는 하기로 표현된다:
Figure pct00338
식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XVII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00339
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 접합체는 하기 화학식 (XVII-A)의 접합체이다:
Figure pct00340
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (XVII-A)의 접합체는 하기 화학식 (XVII-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00341
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (XVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3 및 C13으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고: L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3 및 C13으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; T는 트라이아졸 작용기이다. 특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
화학식 (XVII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3 및 C13으로부터 선택되고, X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3 및 C13으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 접합체는 하기로 표현된다:
Figure pct00342
식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XVIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00343
식 중,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y2 및 Y6는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
Y1, Y3, Y4, Y5, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XVIII-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00344
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re1 및 Re2는 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XVIII-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00345
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (XVIII-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 및 C3으로부터 선택되고, X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고: L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이되; X4는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고; X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIX)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00346
식 중,
Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y2는 O, NH 또는 S이고;
Y1, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIX-A)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00347
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XIX-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00348
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
화학식 (XIX-B)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 및 C3으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고; X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이고, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고: L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; X5는 C13 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이다. 특정 실시형태에서, CpG는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (X)의 접합체는 하기 화학식 (XXVIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00349
식 중,
X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3 및 C13으로부터 독립적으로 선택되고;
*는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
화학식 (XXVIII)의 접합체의 특정 실시형태에서, X1 및 X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3 및 C13으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 접합체는 하기로 표현된다:
Figure pct00350
.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (XXIV), (XXVI), (XXVI-A) 및 (XXVI-B)의 접합체로부터 방출되는 STING 효능제를 제공하고, 방출되는 STING 효능제는 하기 화학식 (XXVIV)에 따른 구조:
Figure pct00351
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는다:
식 중,
Ar1은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
A는 STING 효능제이다.
화학식 (XXVIV)의 STING 효능제의 특정 실시형태에서, STING 효능제는 하기로부터 선택된다: ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
또는 이의 입체이성질체.
특정 실시형태에서, 방출되는 STING 효능제는 하기 화학식 (XXVIV-A)에 따른 구조:
Figure pct00356
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물를 갖는다:
식 중,
Ar1은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 방출되는 STING 효능제는 하기 화학식 (XXVIV-B)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00357
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D1 내지 D12로부터 선택되고;
*는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C13 내지 C17로부터 선택되고;
산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
a1은 0 내지 2의 정수이고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
Re1은 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
특정 실시형태에서, 방출되는 STING 효능제는 하기 화학식 (XXVIV-C)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00358
식 중,
X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 D5 및 D6이고: *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
화학식 (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 방출되는 STING 효능제의 특정 실시형태에서, b는 1이다. 화학식 (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 방출되는 STING 효능제의 특정 실시형태에서, b는 2이다.
화학식 (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 방출되는 STING 효능제의 특정 실시형태에서, b는 1이고, 환식 다이뉴클레오타이드는 하기이다:
Figure pct00359
Figure pct00360
또는 이의 입체이성질체; 식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기의 S(-SH, *가 나타난 경우 H는 도시되지 않음)를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (XII), (XII-A), (XII-B), (XVII), (XVII-A) 및 (XVII-B)의 접합체로부터 방출되는 TLR9 효능제를 제공하되, 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XX)에 따른 구조:
Figure pct00361
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 를 갖는다:
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XIX), (XIX-A) 및 (XIX-B)의 접합체를 제공하되, 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XXI)에 따른 구조:
Figure pct00362
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는다:
식 중,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2 및 X3에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
화학식 (XX) 및 (XXI)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1 내지 C17로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B1 내지 B5로부터 선택되고;
L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10, C13, C18 및 C19로부터 선택되고;
각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
Y1 및 Y2는 O이다.
화학식 (XX) 및 (XXI)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3, C8, C10 내지 C19로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고; 또는 X4는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 B3이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C1, C3 및 C13으로부터 선택되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
Y1 및 Y2는 O이다.
화학식 (XX) 및 (XXI)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, X1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3, C10 내지 C19로부터 선택되고, X5는 본 명세서에 기재된 바와 같은 스페이서 C3 및 C13으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, CpG는 하기 서열에 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 짧은 합성 단일 가닥 DNA 분자인 TLR9 효능제 CpG ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)이다: 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101).
화학식 (XX)의 TLR9 효능제의 특정 실시형태에서, TLR9 효능제는 하기 구조를 갖거나:
Figure pct00363
(식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임); 또는
TLR9 효능제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00364
(식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
화학식 (I), (V), (V-A), (V-B), (VI), (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (X-1), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
5'X1X2CGX3X43'
(식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는,
말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)이다.
화학식 (I), (V), (V-A), (V-B), (VI), (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (X-1), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
5' N1X1CGX2N2 3'
(식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)이다.
화학식 (I), (V), (V-A), (V-B), (VI), (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (X-1), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
(식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)이다.
화학식 (I), (V), (V-A), (V-B), (VI), (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (X-1), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A) 및 (XXVII-B)의 화합물의 특정 실시형태에서, CpG는 CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되; 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고; C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이며, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2'치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고, p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있다.
특정 실시형태에서, CpG는 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)이다.
접합체의 특정 실시형태에서, 화학식 (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII-A),(XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 TLR9 효능제 유도체 또는 STING 효능제 유도체, 여기서 트라이아졸 작용기는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00365
.
접합체의 특정 실시형태에서, 화학식 (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII-A),(XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 TLR9 효능제 유도체 또는 STING 효능제 유도체, 여기서 트라이아졸 작용기는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00366
.
특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는
Figure pct00367
이다.
화학식 (X)의 접합체 또는 화학식 (X-1)의 접합체의 특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 **를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 *를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결된다.
화학식 (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII-A),(XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 접합체, TLR9 효능제 유도체 또는 STING 효능제 유도체의 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 X2에 그리고 *를 통해서 X1에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 X2에 그리고 **를 통해서 X1에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 X4에 그리고 *를 통해서 X1에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 X4에 그리고 **를 통해서 X1에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 **를 통해서 X3에 그리고 *를 통해서 X1에 연결된다. 특정 실시형태에서, T는 *를 통해서 X3에 그리고 **를 통해서 X1에 연결된다.
화학식 (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (X-H), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII-A),(XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 및 (XXVIV-C)의 접합체, TLR9 효능제 유도체 또는 STING 효능제 유도체의 특정 실시형태에서, 1회를 초과하게 존재할 수 있는 변수(예를 들어, 화학식 (X)에서 T, Z2 및 A2) 또는 기에서 정의된 변수(예를 들어, 화학식 (X)에서 Z1, Z2 및 Z3)는 동일하거나 상이할 수 있다. 변수의 각각의 경우에, 동일한 변수가 2회 또는 그 초과로 존재하더라도, 선택은 동일한 화학식에 존재하는 다른 변수와 독립적으로 행해진다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 반응식 (II)에 따른 약물-약물 접합체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00368
(반응식 II)
식 중,
b1은 0 또는 1의 정수이고;
b2는 0 또는 1의 정수이되;
단 b1 + b2는 1 또는 2이고;
각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이다.
FG1은 아자이드, 알킨일 및 사이클로알킨일기로 이루어진 군으로부터 선택된 클릭 화학을 통해서 FG2와 반응할 수 있는 작용기이고;
FG2는 아자이드, 알킨일 및 사이클로알킨일기로 이루어진 군으로부터 선택된 클릭 화학을 통해서 FG1과 반응할 수 있는 작용기이고; 특정 실시형태에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 방출 가능한 링커 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 방출 가능한 링커 모이어티는 화학식 (II), (II-A), (II-B) 및 (II-C)의 방출 가능한 링커로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 방출 가능하지 않은 링커 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킨일은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 바이사이클로[6.1.0]노닌(BCN)이다.
약물-약물 접합체 제조 방법의 특정 실시형태에서, 치료제는 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제이다. 특정 실시형태에서, STING 효능제는 본 명세서에 개시된 임의의 STING 효능제이다. 예시적인 STING 효능제는 WO 2019/043634에 개시되어 있고, ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
; 또는 이의 입체이성질체이다.
약물-약물 접합체의 제조 방법의 특정 실시형태에서, TLR9 효능제는 화학식 (I)의 TLR9 효능제이다.
약물-약물 접합체의 제조 방법의 특정 실시형태에서 TLR7/8 효능제는 R848이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 접합체 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 암, 감염 또는 자가면역 질환의 치료를 위해서 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 루이스산/루이스 염기 부가물을 형성하기 위해서 붕소 원자에 결합된 인 원자를 포함한다. 인-붕소 결합은 배위 공유(또는 공유 배위(dative) 결합) 또는 형식 전하를 갖는 공유 결합으로 상호 교환 가능하게 묘사될 수 있다.
Figure pct00372
.
루이스산/루이스 염기 부가물의 한 형태가 본 명세서에 도시될 수 있지만, 이러한 모든 형태가 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
본 명세서에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 그것은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제공될 수 있다. 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; John Wiley & Sons, 2011] 참조. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 용매화물이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수화물이다.
본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염화수소산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대, 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민, 예컨대, 비제한적으로 L-아르기닌, 벤에타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 아이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 몰폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-몰폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 전구약물로서 제공될 수 있고, 이것은 화합물의 기능성 유도체이며, 생체내에서 모 화합물로 쉽게 전환 가능하다. 전구약물이 종종 유용한데, 그 이유는 일부 상황에서 이들이 모 화합물보다 투여가 용이할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체 이용 가능하지만 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 약제학적 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 기전에 의해 모 약물로 전환될 수 있다.
약제학적 조성물 및 제형
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI), (XVI-1), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 아주반트가 다양한 목적을 위해서 조성물 또는 제형에 첨가된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI), (XVI-1), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일 실시형태에서, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 부형제는 안전하고, 안정적이고, 기능적인 약제를 전달하는데 작용하여, 전달용의 전체 비히클의 부분으로서 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의한 효과적인 흡수를 달성하기 위한 수단으로서 작용하기 위해서 사용될 수 있다. 부형제는 불활성 충전제만큼 단순하고, 직접적인 역할을 할 수 있거나, 본 명세서에 사용된 부형제는 성분을 위로 안전하게 전달하기 위해 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 제형 제조자는 또한 본 개시내용의 화합물이 개선된 세포 효능, 약동학적 특성뿐만 아니라 개선된 경구 생체 이용률을 갖는다는 사실을 이용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 추가적이고, 상용성이고, 약제학적으로-활성인 물질, 예를 들어, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 소염제를 함유할 수 있거나 또는 본 개시내용의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는데 유용한 추가 물질, 예컨대, 염료, 착항료, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정제 등을 함유할 수 있다. 그러나, 첨가되는 경우, 이러한 물질은 본 개시내용의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 제형은 멸균될 수 있고, 필요한 경우, 제형의 올리고뉴클레오타이드(들)와 유해하게 상호작용하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기위한 염, 완충제, 착색제, 착향료 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형 예컨대, 미립자, 액체 또는 분말 함유 정제, 캡슐, 로젠지(액체-충전 포함), 껌(chews), 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름(점막-접착제 포함), 질좌약(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다.
액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해서 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대, 개시내용이 본 명세서에 전체적으로 참조에 의해서 포함된 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986 by Liang 및 Chen(2001)]에 기재된 것으로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라서, 약물은 투여 형태의 1wt% 내지 80wt%, 보다 전형적으로는 투여 형태의 5wt% 내지 60wt%를 구성할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스, 소듐, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1wt% 내지 25wt%, 바람직하게는 5wt% 내지 20wt%를 차지할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 자연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대, 락토스(일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔리톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면 활성제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 및 활택제, 예컨대, 이산화규소 및 탤크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 차지할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3중량%를 차지한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 착항료, 보존제 및 맛 차단제를 포함한다.
정제 블렌드는 직접 압축되거나 또는 롤러에 의해서 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 타정 이전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 굳힘(congealed) 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅될 수 있고; 그것은 심지어는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1'', by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
본 명세서에 논의된 다양한 투여 유형에 대한 상기 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출형 제형으로 존재할 수 있다. 변형된 방출형 제형은 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어형-, 표적화형 및 프로그래밍형 방출을 포함한다. 본 개시내용의 목적에 적합한 변형된 방출형 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대, 고 에너지 분산 및 삼투 및 코팅된 입자의 상세 사항은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어형 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 박테리아정지제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다회 용량의 밀봉된 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 동결 건조된(동결건조) 조건에 저장되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만이 필요하다. 주사 용액 및 현탁액은 이미 기재된 부류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 개시내용의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술의 사용, 예컨대, 용해도 증진제의 혼입에 의해서 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출형 제형으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식되는 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 폴리 (글리콜리데코-dl-락티드) 또는 PGLA 미소구체를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 상기에 언급된 투여 모드 중 임의의 것에 사용하기 위해서 용해도, 용해 속도, 맛 차단, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해서, 가용성 마크로분자 엔티티, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 예를 들어, 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것이 발견된다. 포접 복합체 및 비포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서 가장 일반적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마사이클로덱스트린이며, 이의 예는 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 WO 98/55148호에서 발견할 수 있다.
의약에서의 이의 가능한 용도로 인해서, 본 개시내용의 화합물의 염이 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하다. 일 실시형태에서, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물 중의 본 개시내용의 화합물의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) 및 또한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 또한 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"에 포함되는 염은 본 개시내용에서 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 개시내용의 화합물의 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 이 방법은 유리 염기의 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노실딜산, 예컨대, 글루코론산 또는 갈락투론산, 알파하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등으로의 처리를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 레시네이트, 락테이트, 캄실레이트, 타트레이트, 만델레이트 및 설포네이트, 예컨대, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2- 설포네이트를 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 염은 적합한 염기와의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 알칼리 금속 염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염, 아연뿐만 아니라 생리학적으로 허용 가능한 유기 염기, 예컨대, 다이에틸아민, 아이소프로필아민, 올라민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올), 몰폴린, 에폴라민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 다이사이클로헥실아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 2-하이드록시에틸아민, 트라이-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데안올, 이미다졸, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 다이벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산, 예컨대, 라이신 및 아르기닌으로부터 제조된 염. 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 공지되어 있다.
치료 용도
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 STING(인터페론 유전자 자극제(Stimulator of Interferon Genes)) 및 TLR의 조절이 이로운 질환 및 병태의 치료에서의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING 및/또는 TLR의 조절 방법에 관한 것이며, 이 방법은 이의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING 및/또는 TLR의 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 적절한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극하기 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 적절한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 면역 반응은 비제한적으로 특이적 면역 반응, 비특이적 면역 반응, 특이적 및 비특이적 반응 둘 다, 선천 반응, 일차 면역 반응, 적응 면역, 이차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체(예를 들어, 인간)에서 STING- 및/또는 TLR-의존성 타입 I 인터페론 생산을 유도한다.
일부 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 암이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 암의 비제한적인 예는 결장직장 암, 호흡-소화기(aero-digestive) 편평암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 구강인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 신장 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 STING 및/또는 TLR 효능제를 포함하는 접합체 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 복수의 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 종양내 전달에 의해서 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 접합체 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법의 또 다른 양상에서, 종양내 전달은 적어도 하나의 종양 병변 내의 약제학적 조성물의 주입을 포함한다. 다른 양상에서, 암의 치료는 예를 들어, 약제학적 조성물이 종양외 부위에 투여된 것보다 더 많은 수로, 주입된 종양 내의 종양 항원-특이적 T 세포의 축적을 유도하는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 암의 치료는 예를 들어, 면역원성 조성물이 종양외 부위에 투여되 것보다 더 큰 규모로, 전신 종양 항원-특이적 T 세포 반응을 비롯한 전신 종양 항원-특이적 T 세포 반응을 도출하는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 암의 치료는 전신 종양 항원-특이적 T 세포 반응을 도출하는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 암의 치료는 주입된 종양에서 CD4+ FoxPS+ 조절성 T 세포의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 대상체는 주입된 종양 이외에 하나 이상의 주입되지 않은 종양(원발성 또는 전이성 병변)을 갖고, 암의 치료는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 주입되지 않은 종양의 수 감소; (b) 주입되지 않은 종양의 부피 감소; 및 (c) 주입되지 않은 종양의 성장 지연. 일부 양상에서, 암의 치료는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (d) 대상체의 생존 시간 증가; (e) 주입된 종양의 부피 감소; 및 (f) 주입된 종양의 성장 지연. 특정 실시형태에서, 암이 고형 종양인 경우, 암을 "치료하는"은 고형 종양 및 임의의 전이성 병변의 크기를 축소시키는 것 또는 살아있는 암 세포 수를 달리 감소시키는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 암이 고형 종양인 경우, 암을 "치료하는"은 고형 종양 및 임의의 전이성 병변의 성장을 지연시키는 것을 포함한다. 일부 양상에서, 암을 치료하는 것은 무진행 생존을 증가시키거나 진행까지의 시간을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 유효량의 제2 또는 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 암을 "치료하는"은 이로운 임상적 결과를 초래하는 것, 예컨대, 치료 부재 하에서의 예측된 생존율과 비교할 때 생존을 달리 연장시키는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, "암을 치료하는"은 기재된 바와 같이 Response Evaluation Criteria in 고체를 Tumors(RECIST 버전 1.1)에 따라서 면역원성 조성물에 대한 환자의 반응을 평가하는 것을 포함한다(예를 들어, 문헌[Eisenhauer et al 2009 Eur JCancer 45:228-247] 참조). RECIST에 따른 객관적인 항종양 반응을 결정하기 위한 반응 기준은 완전 반응, 부분 반응, 진행성 질환 및 안정적인 질환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 종양은 육종, 암종, 또는 광선 각화증이다. 특정 실시형태에서, 종양은 림프종이다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 결장직장암, 자궁암, 방광암, 흑색종, 두경부암, 비호지킨 림프종, 신장암, 난소암, 췌장암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 구강, 소화기 계통, 호흡기 계통, 피부, 유방, 생식기계, 비뇨기계, 안구 계통, 신경계, 내분비계 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 부위의 원발성 종양이다.
특정 실시형태에서, 방법은 유효량의 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 제2 치료제는 악티노마이신, 아파티닙, 알렉팀, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 비칼루타마이드, 비니메티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 캄프토테신, 카보프틴, 카페시타빈, 카르무스틴, 서티닙, 시스플라틴, 클로람부실, 코비메티닙, 크리조티닙, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다우노루비에인, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 엔코라펨, 에를로팀, 에피루비신, 에포틸론, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루타민, 플루오로우라실, 게프키닙, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 레트로졸, 메클로레타민, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 라키트렉세드, 소라페닙, 수니티닙, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 티오구암네(tioguamne), 토포테칸, 트라메팀, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학치료제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 BRAF 저해제 및 MEK 저해제 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 HDAC 저해제(예를 들어, 보로니스타트[SAHA], 로누뎁신, 엔티노스타트, 아벡시노스타트, 엘리노스타트[CHR-3996], 파노비노스타트, 퀴스르노스타트[JNJ-26481585], 4SC-202, 레스미노스타트[SB939], 프라크모스타트[CI-9940] 및 발프로에이트 참조), DNA메틸트랜스퍼라제 저해제(예를 들어, 아자시티딘, 데시타빈, 제불라린, SGI-1027, RG-108 및 슴펀긴(smfungin) 참조) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 후성적 조절제를 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 제2 치료제는 저해성 면역 관문 분자, 예를 들어, PD-I, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (CD152), LAG-3, TIM-3, TIGIT, IL-10, 인돌레아민 2,3-다이옥시게나제(IDO), P-셀렉틴 당단백질 리간드-1(PSGL-1) 및 TGF-베타로 이루어진 군으로부터 선택된 저해성 면역 관문 분자의 길항제이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 제2 치료제는 면역 자극성 분자의 효능제이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 면역 자극성 분자는 CD27, CD4Q, 0X40(CD 134), GITR, 4-IBB(CD 137), CD28 및 ICOS(CD278)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시형태 중 일부에서, 제2 치료제는 항체, 단편 또는 이들의 유도체를 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 제2 치료제는 저해성 면역 관문 분자의 길항제이고, 제2 치료제는 항체, 단편 또는 이들의 유도체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 방사선 요법을 투여하고/하거나 유효량의 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 유효량의 면역원성 조성물 및 유효량의 제2 치료제는 함께 종양에 대해 상가적 효과 또는 보다 양호한 효과를 초래한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 유효량의 면역원성 조성물 및 유효량의 제2 치료제는 함께 종양에 대해 상승작용적 효과를 초래한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염,건선, 장기 이식의 급성 거부반응, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이며, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부반응, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 신경 장애이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 신경 장애의 치료에 유용할 수 있는데, 신경 장애는 중추 신경계(뇌, 뇌줄기 및 소뇌), 말초 신경계(뇌신경 포함), 및 자율 신경계(이의 일부는 중추 신경계 및 말초 신경계에 존재함)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 암의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 후천성 간질성 실어증; 급성 산재성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 노인 황반 변성; 뇌량의 발육부전(agenesis of the corpus callosum); 실인증; 아이카디 증후군(Aicardi); 알렉산더병; 알퍼병(Alpers' diease); 교대성 편마비; 알츠하이머병; 혈관성 치매; 근위축성측색경화증; 무뇌증; 안젤만 증후군(Angelman syndrome); 혈관 종증; 무산소증; 실어증; 실행증(apraxia); 거미막 낭종; 거미막염; 아놀드-키아리 기형(Anronl-Chiari malformation); 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관 확장성 운동실조증; 주의력결핍 과잉행동장애; 자폐증; 자율신경 실조증; 요통; 바텐병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 눈꺼풀연축; 양성 국소; 근위축증; 양성 두개내 고혈압; 빈스뱅거병(Binswanger's diease); 안검경련증; 블로흐 슐츠베르거 증후군(Bloch Sulzberger syndrome); 상완신경총 손상; 뇌농양; 뇌손상; 뇌종양(다형성 교모세포종 포함); 척추 종양; 브라운-세카드 증후군(Brown-Sequard syndrome); 카나반병; 수근관 증후군; 작열통; 중추성 통증 증후군;중심성교탈수초증; 뇌 질환(cephalic disorder); 뇌동맥류; 뇌동맥 경화증; 뇌위축증; 뇌거인증; 뇌성마비; 샤리코-마리-투스병; 화학요법-유도 말초신경증 및 신경병증성 통증 키아리 기형; 무도증; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증; 만성 통증; 만성 국부성 통증 증후군; 코핀-로우리 증후군; 혼수상태, 지속성 식물인간 상태 포함; 선천성얼굴 양측마비; 기저피질 퇴하; 두개 동맥염; 두개골 유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상성 장애; 쿠싱 증후군; 거세포 봉입체병; 거대세포바이러스 감염증; 안구간대경련-근간대경련 증후군(dancing eyes-dancing feet syndrome); 댄디-워커 증후군(Dandy-Walker syndrome); 도슨병(Dawson disease); 드 모르지에 증후군(De Morsier's syndrome); 데저린-클룸키 마비(Dejerine-Klumke palsy); 치매; 피부근염; 당뇨병성 말초신경병증; 미만성 경화증; 자율신경장애; 난필증; 난독증; 긴장이상; 조기 영아 간질성뇌병증; 공터기안 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 스터지-웨버증후군(encephalotrigeminal angiomatosis); 간질; 에르브 마비; 본태성 진증; 파브리병; 파 증후군(Fahr's syndrome); 실신; 가족성 경련성 마비; 열성 경련(febrile seizures); 피셔 증후군; 프리히드라이히 실조증; 전측두엽 치매 및 다른 "타우 단백질 질환(tauopathies)"; 고셰병; 게르스트만 증후군; 거대 세포동맥염; 거대세포 봉입병; 글로보이드 세포백질이영양증; 길랭-바레 증후군; HTLV-1-연관 척수병증; 할러포르텐-스파츠병; 두부외상; 두통; 반측안면경련; 유전성 연축성 대마비(hereditary spastic paraplegia); 유전성 다발신경염성 실조증; 이성 대상포진; 대상포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증(또한, AIDS의 신경 징후); 완전 전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환(polyglutamine repeat diseases); 수두 무뇌증; 수두증; 고코티솔혈증; 저산소증; 면역매개성 뇌척수염; 포함체 근육염; 색소실조증; 영아 피탄산 저장병; 영아 레프섬병; 영아 연축; 염증성 근육병; 뇌내낭종; 두개내 압항진증; 주버트 증후군; 킴스-사이레 증후군(Keams-Sayre syndrome); 케네디 병 킨스번 증후군(Kennedy disease Kinsboume syndrome); 클리펠 파일 증후군(Klippel Feil syndrome); 크라베병; 쿠겔베르크-웰란더 병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루; 라포라병; 램버트-이튼 근무력증후군; 랜도-크레프너 증후군; 외측 연수(발렌버그) 증후군(lateral medullary(Wallenberg) syndrome); 학습장애; 라이병; 레녹스-가스토 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질 이영양증; 루이소체 치매; 뇌회결손(Lissencephaly); 감금증후군; 루게릭병(예컨대, 운동신경 질환 또는 근위축성 측상 경화증); 요추 추간판 질환; 라임병-신경 후유증; 마차도-조셉병; 대뇌수증; 거대뇌수증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 뇌수막염; 멘케스병; 이염백질 이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미세 뇌일혈; 사립체(mitochondrial) 근병증; 뫼비우스 증후군; 단지양 근위축증; 운동신경 질환; 모야모야병; 점액다당류증; 다발성 경색치매; 다초점성 운동신경병증; 다발성경화증 및 다른 탈수초성 질환; 체위성 저혈압을 가진 다계통 위축증; 근이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 간대성 근경련뇌증; 근육간대경련; 근이영양증; 선천성 근무력증; 기면증; 신경섬유종증; 신경마미성 악성 증후군; AIDS의 신경학적 징후; 루푸스의 신경학적 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 지방갈색소증; 신경세포 이주장애; 니만-피크병; 오설리반-맥레오드 증후군; 후두신경통; 초자연적 척추 이형성 속발(occult spinal dysraphism sequence); 오타하라 증후군; 올리브교소뇌 위축증; 안구간대경련 근간대경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 운동과다증후군; 지각이상; 기저신경질환 또는 장애(파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증(ALS), 치매, 다발성경화증 및 다른 신경세포사와 관련된 질환과 질병); 선천 이상근육긴장증; 부종양질환; 발작성공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease); 주기적 마비; 말초신경병증; 통증 신경병증 및 신경질환성 통증; 지속적 식물인간 상태; 전반적 발달장애; 광반사 재채기; 피탄산 저장병; 피크병; 신경압박; 뇌하수체종양; 다발성근염; 공뇌증; 폴리 후 증후군(post-polio syndrome); 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia); 감염 후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프레이더-윌리 증후군(Prader- Willi syndrome); 원발성측삭경화증; 프리온 질환; 진행성 반안면 위측증; 진행성 다병소성백질뇌증; 진행성 경화성 폴리오디스트로피(progressive sclerosing poliodystrophy); 진행성 핵상마비; 가성뇌종양; 람세이-헌트 증후군(Ramsay-Hunt syndrome) 타입 I 및 II; 라스무센 뇌염; 반사성 교감신경이영양 증후군; 레프섬병; 반복동작질환; 반복성 피로장애; 하지불안 증후군; 리트로바이더스-연관 척수병증; 레트 증후군(Rett syndrome) ; 레이 증후군(Reye's syndrome); 무도병; 샌드호프병; 쉴더병; 뇌갈림증; 시신경 형성장애; 흔들린 아이 증후군(shaken baby syndrome); 대상포진(shingles); 샤이-드레거 증후군; 쇼그랜 증후군; 수면무호흡; 소토 증후군(Soto's syndrome); 경직; 이분 척추증; 척추손상; 척추종양; 척추성 근위축; 전신근 강직증후군; 뇌졸증; 스터지-베버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화성 범뇌염; 피질화 동맥경화성 뇌병증; 시드넘 무도병(Sydenham chorea); 실신; 척수공동증; 지연성 운동장애; 타이-샥스병(Tay-Sachs disease); 측두 동맥염; 견인척수손상; 톰슨병(Thomsen disease); 흉곽출구증후군; 유통성 티크(Tic Douloureux); 토드 마비(Todd's paralysis); 투렛 증후군(Tourette syndrome); 일과성 뇌허혈증; 전염성 해면체성 뇌병증; 횡단성 척추염; 외상성 뇌손상; 수전증호; 제3차 신경통; 열대경련성 의사부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다발성 경색 치매); 측두동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 히펠-린다우병; 왈렌버그 증후군(Wallenberg's syndrome); 베르니크-호프만병(Werdnig-Hoffman disease); 웨스트 증후군; 편타성; 윌리암 증후군; 윌돈병(Wildon's disease); 및 젤웨거 증후군.
일부 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 자가면역 질환 및 장애이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 비제한적인 예는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 비롯한 염증성 장 질환(IBD)을 포함하며, 이것은 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 병태이다. 특정 실시형태에서, 병태는 염증성 장 질환이다. 특정 실시형태에서, 병태는 크론병, 자가면역 대장염, 의인성(iatrogenic) 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 1종 이상의 화학치료제에 의해서 유도된 대장염, 입양 세포 요법으로의 치료에 의해서 유도된 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주병, 예를 들어, 급성 이식편대숙주병 및 만성 이식편대숙주병)과 연관된 대장염, 방사선 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 미세 대장염 및 방사선 장염이다. 이들 실시형태 중 특정 것에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주병, 예를 들어, 급성 이식편대숙주병 및 만성 이식편대숙주병), 셀리악병, 자극성 장 증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장 점막염)이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 STING 및/또는 TLR에 의해서 면역계를 조절하는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, STING 및/또는 TLR에 의한 면역계의 조절은 질환, 예컨대, 외부 작용제에 의해서 유발되는 질환의 치료를 제공한다. 본 개시내용의 방법에 의해서 치료 및/또는 예방될 수 있는 외부 작용제에 의한 예시적인 감염은 박테리아에 의한 감염(예를 들어, 그램-양성 박테리아 또는 그램-음성 박테리아), 진균에 의한 감염, 기생충에 의한 감염 및 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 개시내용의 일 실시형태에서, 감염은 박테리아 감염(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.) 또는 반코마이신-내성 엔터로코쿠스(vancomycin-resistant enterococcus)에 의한 감염)이다. 또 다른 실시형태에서, 감염은 진균 감염(예를 들어, 곰팡이, 효모 또는 고등 진균에 의한 감염)이다. 더 또 다른 실시형태에서 감염은 기생충 감염(예를 들어, 지아디아 듀오데날리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파븀(Cryptosporidium parvum), 사이클로스포라 카이에타넨시스(Cyclospora cayetanensis) 및 톡소플라즈마 곤디즈(Toxoplasma gondiz)를 비롯한 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 더 또 다른 실시형태에서, 감염은 바이러스 감염(예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 구순 포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS 및 하부 또는 상부 기도 감염(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스)에 의한 감염)이다.
일 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 B형 간염이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 B형 간염의 치료에 유용할 수 있다(예를 들어, WO 2015/061294 참고).
일 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 점막염이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은, 단독으로 또는 조합으로 화학요법 또는 방사선 요법의 결과로서 일어날 수 있고, 뿐만 아니라 방사선 요법의 맥락 이외의 방사선에 대한 노출에 의해서 유발되는 손상의 결과로서 일어날 수 있는 구내염(stomatitits)이로도 공지된 점막염의 치료에 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, STING 및/또는 TLR의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 포도막염이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 포도막의 염증인 포도막염(예를 들어, 전측 포도막염, 예를 들어, 홍채모양체염 또는 홍체염; 중간체 포도막염(평면부염으로도 공지됨); 후측 포도막염; 또는 맥락망막염, 예를 들어, 전반-포도막염)의 치료에 유용할 수 있다.
병용 요법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 개시내용의 화합물의 투여와 조합하여 1종 이상의 추가 요법(예를 들어, 1종 이상의 추가 치료제 및/또는 1종 이상의 치료 요법)을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상의 치료 활성제와 공동 투여될 수 있다. 용어 "공동 투여" 또는 "공동투여"는 (a) 화학식 (I), (X), (X-1), (X-A), (X-B), (X-C), (X-D), (X-E), (X-F), (X-G), (XI), (XI-A), (XI-B), (XII), (XII-A), (XII-B), (XIII), (XIII-A), (XIII-B), (XIV), (XIV-A), (XIV-B), (XV), (XV-A), (XV-B), (XVI-1), (XVI), (XVI-A), (XVI-B), (XVII), (XVII-A), (XVII-B), (XVIII), (XVIII-A), (XVIII-B), (XIX), (XIX-A), (XIX-B), (XX), (XXI), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVI-A), (XXVI-B), (XXVII), (XXVII-A), (XXVII-B), (XXVIII), (XXVIV), (XXVIV-A), (XXVIV-B) 또는 (XXVIV-C)의 화합물 또는 이의 임의의 하위부류 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 또는 수화물, 및 (b) 적어도 1종의 추가 치료 활성제를 조정되는 방식으로 함께 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 공동 투여는 동시 투여, 순차적 투여, 중첩 투여, 이격된 투여, 연속 투여 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 1종의 추가 치료 활성제는 단일 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 1종의 추가 치료 활성제는 별도의 투여 형태로 제공된다.
특정 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 면역 관문 저해제(예를 들어 CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제; PD-L1 저해제; 비제한적으로 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙; PD-1 저해제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 및 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙); TLR 효능제(예를 들어 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A); 선천 면역을 유도하는 불활성화된 또는 감쇠된 박테리아(예를 들어, 불활성화된 또는 감쇠된 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes); 톨-유사 수용체(TLR)를 통해서, (NOD)-유사 수용체(NLR)를 통해서, 레틴산 유도성 유전자-기반(RIG)-I-유사 수용체(RLR)를 통해서, C-타입 렉틴 수용체(CLR)를 통해서 또는 병원체 연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)을 통해서 선천 면역 활성화를 매개하는 조성물; 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 톨 유사 수용체 효능제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "톨 유사 수용체"(또는 "TLR")는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 미생물 생성물을 감지하고/하거나 적응 면역 반응을 개시하는 단백질 또는 이의 단편의 톨-유사 수용체 패밀리의 구성원을 지칭한다. 일 실시형태에서, TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화시킨다. 톨 유사 수용체(TLR)는 미생물 병원체를 인식하는 선천 면역계의 센서로서 최초로 식별된 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. TLR은 류신-풍부 반복부의 엑토도메인, 막관통 도메인 및 세포내 TIR(Toll/IL-1R) 도메인을 함유하는 보존된 막 스패닝 분자의 패밀리를 포함한다. TLR은 구별되는 구조를 인식한다 "PAMP"(병원체 연관 분자 패턴)으로도 지칭되는 미생물 내의 구별되는 구조를 인식한다. TLR에 결합하는 리간드는 염증 및 면역에 관여되는 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 캐스케이드를 촉발한다. 당업계에 공지되고, 본 개시내용에서 사용되는 TLR 효능제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: Pam3Cys, TLR-1/2 효능제; CFA, TLR-2 효능제; MALP2, TLR-2 효능제; Pam2Cys, TLR-2 효능제; FSL-1, TLR-2 효능제; Hib-OMPC, TLR-2 효능제; 폴리리보신산:폴리리보사이티드산(Poly I:C), TLR-3 효능제; 폴리아데노신-폴리유리딜산(poly AU), TLR-3 효능제; 폴리-L-라이신 및 카복시메틸셀룰로스로 안정화된 폴리이노신산-폴리사이티딜산(Hiltonol®), TLR-3 효능제; 모노포스포릴 지질 A(MPL), TLR-4 효능제; LPS, TLR-4 효능제; 박테리아 플라젤린, TLR-5 효능제; 시알릴-Tn(STn), 다수의 인간 암 세포 상의 MUC1 뮤신과 연관된 탄수화물 및 TLR-4 효능제; 이미퀴모드, TLR-7 효능제; 레시퀴모드, TLR-7/8 효능제; 록소리빈, TLR-7/8 효능제; 및 비메틸화 CpG 다이뉴클레오타이드(CpG-ODN), TLR-9 효능제.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 케모카인 또는 사이토카인과 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서 케모카인은 MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-24, MCP-5, CXCL76, I-309(CCL1), BCA1(CXCL13), MIG, SDF-1/PBSF, IP-10, I-TAC, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, 에오탁신-1, 에오탁신-2, GCP-2, Gro-α, Gro-β, Gro-γ, LARC(CCL20), ELC(CCL19), SLC(CCL21), ENA-78, PBP, TECK(CCL25), CTACK(CCL27), MEC, XCL1, XCL2, HCC-1, HCC-2, HCC-3 또는 HCC-4로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 사이토카인은 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α 또는 TNF-β로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 사이토카인은 IL-2이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 치료 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료 항체의 작용 기전은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity: ADCC)이다. ADCC는 면역계의 효과기 세포가 막-표면 항원이 특이적 항체에 의해서 결합된 표적 세포를 능동적으로 용해시키는 세포-매개된 면역 방어 기전이다. 그것은 채액 면역 반응의 일부로서의 항체가 감염을 제한하고 함유하도록 작용할 수 있는 기전 중 하나이다. 고전적인 ADCC는 자연 살해(NK) 세포에 의해서 매개되고; 대식세포, 호중구 및 호산구 또한 ADCC를 매개할 수 있다. ADCC는 종양에 대한, 트라스투주맙 및 리툭시맙을 비롯한, 치료 단클론성 항체의 중요한 작용기전이다. 본 개시내용의 화합물은 ADCC를 강력하게 하도록 작용할 수 있다. 하기는 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항체의 예시적인 목록이다. 무로모납-CD3은 장기, 예를 들어, 신장 이식의 급성 거부를 예방하는데 사용된다. 인간화전 버전은 제1형 당뇨병에서 베타 세포의 자가면역 파괴를 저해하는 가능성을 나타낸다; 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)에 결합하고, 일부 염증성 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 건선, 크론병에 사용되는 인플릭시맙(Remicade®) 및 아달리무맙(Humira®); IgE에 결합하여, IgE가 비만 세포에 결합하는 것을 예방하고, 알레르기성 천식에 대해서 사용되는 오말리주맙(Xolair®); 활성화된 T 세포의 표면에 노출되는 IL-2 수용체의 부분에 결합하고, 이식된 신장의 급성 거부를 예방하는데 사용되는 다클리주맙(Zenapax®); 대부분의 B-세포 상에서 발견되는 CD20 분자에 결합하고, B-세포 림프종을 치료하는데 사용되는 리툭시맙(상표명 = Rituxan®); 동위원소에 접합된 B 세포(및 림프종) 상의 CD20 분자에 대한 단클론성 항체이고, 리툭산이 보충된 림프종 환자에게 제공되는 이브리투모맙(상표명 = Zevalin®); CD20에 대한 단클론성 항체 및 방사성 동위원소 아이오딘-131(131I)의 접합체인 토시투모맙(Bexxar®); 일부 종양 세포(일부 유방암, 림프종)에서 발견되는 표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF)에 대한 수용체인 HER1을 차단하는 세툭시맙(Erbitux®); 유방암 중 일부 20%에서 과발현되는 성장 인자 수용체인 HER2를 차단하는 트라스투주맙(Herceptin®); 일부 림프종의 세포에 의해서 발현되지만 골수에서 증식하는 것이 필요한 정상 줄기세포에서 발견되지 않는 세포-표면 분자인 CD30에 결합하는 단클론성 항체의 접합체인 Adcetris®; 림프구 상에서 발견되는 분자인 CD52에 결합하고, T 세포 및 B 세포 둘 다에서 고갈되고, 만성 림프구성 백혈병의 완전한 차도를 생성시키고, 신장 이식의 거부의 예방을 나타내는 알렘투주맙(Campath-1H®); 림프종 세포 상에서 높은 수준으로 발현될 수 있는 HLA-DR-암호화된 조직적합성 항원에 결합하는 Lym-1(Oncolym®); 종양에 대한 신체 자신의 면역반응을 향상시키는 작용을 하는 이필리무맙(Yervoy®); 종양의 혈관 상에 발견되고, 정상 조직에 공급하는 혈관 상에서 발견되지 않는 혈관 엔테그린(알파-v/베타-3)에 결합하는 비탁신; 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 수용체에 결합하는 것을 예방하고, 결장직장암의 치료를 위해서 사용되는 혈관 베바시주맙(Avastin®); 피브리노겐에 의해서 일반적으로 연결되는 표면 상의 수용체에 결합함으로써 혈소판의 군집을 저해하는 압식시맙(ReoPro®).
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 치료 항체는 예를 들어, 미국 특허 제7,867,493호에 개시된 바와 같은 프로락틴 수용체(PRLR) 저해제, 예를 들어, PCT 공개 제WO2012/022814호에 개시된 바와 같은 HER3 저해제, 예를 들어, PCT 공개 제WO2014/160160호에 개시된 바와 같은 EGFR2 및/또는 EGFR4 저해제, PCT 공개 제WO2004/045532호에 개시된 바와 같은 M-CSF 저해제, 예를 들어, 미국 특허 제8,895,705호에 개시된 바와 같은 항-APRIL 항체 또는 예를 들어, 미국 특허 제8,728,476호 및 미국 특허 제8,562,997호에 개시된 바와 같은 항-SIRPα 또는 항-CD47 항체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 면역 관문 저해제, 예컨대, CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제 및 TIGIT 경로 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학 치료제(예를 들어, 소분자 약제학적 화합물)과 조합하여 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 유효량의 1종 이상의 화학치료제를 추가 치료제 또는 병용 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 화학치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 소트라스타우린, 닐로티닙, 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(몰폴리노메틸)페닐)아이속사졸-3-카복스아마이드, 닥톨리십, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 3-(2,6-다이클로로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸유레아, 부팔리십, 8-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복스아마이드, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-아이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3(4H)-온, 데페라시록스, 레트로졸, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-몰폴리노-4'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-다이메톡시피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드, 이마티닙 메실레이트, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아진-2-일)벤즈아마이드, 룩솔리티닙, 파노비노스타트, 오실로드로스타트, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드, 소니데깁 포스페이트, 세리티닙, 7-사이클로펜틸-N,N-다이메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드, 2-(2',3-다이메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아마이드, 엔코라페닙, 7-사이클로펜틸-N,N-다이메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9- 다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6- 카복스아마이드, 비니메티닙, 미도스타우린, 에버로리무스, 1-메틸-5-((2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 파시레오타이드 다이아스파테이트, 도비티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-엔오일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸아이소니코틴아마이드, N6-(2-아이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-다이아민, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-다이옥사이드, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-이)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민, 발스포다 및 바탈라닙 석시네이트.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 미리 결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극시키도록 의도된 1종 이상의 백신과 함께 투여된다. 본 개시내용에서 사용될 수 있는 표적 항원의 예는 종양 항원: 메소텔린, 빌름스 종양-1 연관 단백질, 예컨대, 아이소폼 A; 아이소폼 B, 아이소폼 C; 아이소폼 D, 각질층 키모트립신형 효소(stratum corneum chymotryptic enzyme) 및 변이체 등, MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 A 및 MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 B, CCK-B, 글리피칸-3, 코악토신-유사 단백질, 전립선 줄기세포 항원, PAP, PSA, PSM, PSMA, STEAP, PCTA-1, PTI-1, 프로스타제, 단백질분해효소 3, 암 고환 항원 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 목록을 제한을 의미하지 않는다.
투여 및 투여량
본 개시내용의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 이러한 방법은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제형으로 비-비경구(non-parenterally), 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장내의 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 수단을 포함한다. "비-비경구 투여"는 경구, 협측, 설하, 국소, 경피, 눈, 귀, 코, 직장, 자궁경부, 폐, 점막 및 질 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 주사를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 동맥내 및 정맥내 주사는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 카테터를 통한 투여를 포함한다. 관상동맥내 스텐트 및 관상동맥내 저장소를 통한 투여가 또한 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 종양내(종양 덩어리 내로 직접) 또는 종양 주변(종양 덩어리 근처) 투여는 침윤 DC를 국소적으로 직접 활성화시킬 수 있거나, 종양 세포 아포토시스를 직접 촉진할 수 있거나 또는 세포독성제에 대해서 종양 세포를 감작시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 포함하여, 화합물은 위장관으로 유입될 수 있거나 또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 유입되는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 혈류내로, 근육내로, 내부 장기내로 또는 종양내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 종양내(종양 덩어리 내에 직접), 종양 주변(종양 덩어리 근처) 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
투여량은 환자의 요구, 치료하고자 하는 병태의 중증도 및 사용되려는 특정 화합물에 따라서 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의학 분야의 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 분할되거나 하루 전체에서 분획으로 투여될 수 있거나 연속적인 전달을 제공하는 수단에 의해서 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏ (예를 들어, 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 0.5㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 0.1㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 0.5㎎/㎏)의 투여량으로 투여된다.
상기 투여량은 1일 기준(예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할된 용량으로서) 또는 비-1일 기준(예를 들어, 격일로, 2일마다, 3일마다, 주 1회, 주 2회, 2주 1회, 월 1회)으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 1 1일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시형태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 실시형태에서, 치료 화합물은 일정 시간 기간 동안, 그 다음 별도의 시간 기간 동안 개체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 이후에 제2 기간 동안 투여가 중단되는 제2 기간, 그 다음 치료 화합물의 투여가 시작되는 제3 기간, 이어서 제3 기간 이후에 치료가 중단되는 제4 기간이 있다. 본 실시형태의 양상에서, 치료 화합물의 투여 기간, 그 다음 투여가 중단되는 기간은 결정되거나 또는 결정되지 않은 시간 기간 동안 반복된다. 추가 실시형태에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시형태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다.
클릭 화학
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 링커 및 화학식은 클릭 화학을 통해 반응할 수 있는 작용기를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 클릭 화학은 1,2,3-트라이아졸을 형성하기 위한 아자이드와 알킨 사이의 1,3-쌍극성 고리화첨가 또는 [3+2] 고리화첨가를 지칭한다. 용어 "1,3-쌍극성 고리화첨가" 또는 "[3+2] 고리화첨가"는 또한 아자이드와 사이클로옥틴 사이의 "구리-무함유" 1,3-쌍극성 고리화첨가를 포함한다.
따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 임의의 트라이아졸 화합물의 설명은 화합물의 위치이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, 아자이드 및 알킨의 [3+2] 고리화첨가는 다음과 같이 2개의 위치이성질체 트라이아졸을 생성할 수 있다.
Figure pct00373
특정 실시형태에서, 알킨은 변형된(strained) 사이클로알킨일 또는 헤테로사이클로알킨일이고, 고리화첨가 반응은 촉매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시형태에서, 예를 들어, 고리화첨가 반응은 당업계에서 "무금속 클릭 화학"으로 공지되어 있는 변형-촉진 아자이드-알킨 고리화첨가(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition: SPAAC)라고 불리는 반응에 의해 자발적으로 발생할 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형된 사이클로알킨일 또는 헤테로사이클로알킨일은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
이러한 무촉매 [3+2] 고리화첨가는 본 개시내용의 접합체를 형성하기 위해 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 알킨은 단지 예로서, 8원 고리 구조와 같은 고리 변형에 의해 활성화될 수 있으며, 이러한 알킨 고리에 전자-끌기기를 추가하거나, 루이스산, 예컨대, Au(l) 또는 Au(lll)의 첨가에 의해 알킨이 활성화될 수 있다. 고리 변형에 의해 활성화된 알킨이 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Agard et al., J. Am. Chem. Soc, 2004, 126 (46):15046-15047]에 기재된 사이클로옥틴, 문헌[Boon et al., WO2009/067663 A1 (2009)]에 기재된 다이벤조사이클로옥틴 및 문헌[Debets et al., Chem. Comm.,2010,46:97-99]에 기재된 아자-다이벤조사이클로옥틴.
특정 실시형태에서 본 개시내용의 접합체는 치료제 A1를 포함하는 알킨 작용화된 화합물을, 치료제 A2를 포함하는 아자이드 작용화된 화합물과 반응시켜, 본 명세서에 기재된 바와 같은 접합체를 형성함으로써 얻어질 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료제 A2를 포함하는 화합물은 활성화된 알킨 모이어티를 보유할 수 있고, 치료제 A1를 포함하는 화합물은 아자이드 모이어티를 보유한다.
특정 실시형태에서, STING 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 TLR9 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다. 특정 실시형태에서, TLR9 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 STING 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 트라이아졸 모이어티를 형성한다.
특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 TLR9 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다. 특정 실시형태에서, TLR9 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 TLR7/8 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다. 특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 TLR7/8 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다.
특정 실시형태에서, STING 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 TLR7/8 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다. 특정 실시형태에서, TLR7/8 효능제를 포함하는 화합물 내의 아자이드를 STING 효능제를 포함하는 화합물 내의 알킨과 반응시켜 (예를 들어, 1,3-쌍극성 고리화첨가를 통해) 트라이아졸 모이어티를 형성한다.
특정 실시형태에서, 접합 시, 트라이아졸은 하기로 표현된다:
Figure pct00374
Figure pct00375
.
본 명세서에 개시된 화합물, 접합체 및 화학식의 특정 실시형태에서, T는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00376
.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 클릭 화학 생성물 군은 트라이아졸기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 클릭 화학 생성물 군은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00377
.
트라이아졸 작용기(T)를 포함하는 본 명세서에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 임의의 화합물, 접합체, STING 효능제 유도체 또는 TLR9 효능제 유도체의 특정 실시형태에서, 트라이아졸 작용기는 위치이성질체의 혼합물로서 존재하여, 화합물, 접합체, STING 효능제 유도체 또는 TLR9 효능제 유도체를 생성하여 위치이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
제조 방법
본 개시내용의 화합물 및 이의 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 비제한적인 예를 하기에 예시한다. 당업자는 이들 방법이 대표적이고, 제한이 아님을 이해한다. 출발 물질 및 중간체는 상업적인 공급원으로부터 구입될 수 있거나 공지된 절차로부터 제조될 수 있다. 당업자는 또한 본 명세서에 기재된 조건 및 시약이 대안적인 당업계에서 인지되는 등가물로 상호 교환될 수 있음을 인지할 것이다. 청구범위의 범주 내의 하기에 제공된 실시예의 변경은 당업자의 이해 범위 내이고, 본 명세서에 기재되고, 청구된 바와 같은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용을 제공받은 당업자가 완전한 실시예 없이 본 개시내용을 제조 및 사용할 수 있을 것이라고 인지할 것이다.
합성된 화합물의 구조에서 입체화학의 묘사는 합성 시기에 최상의 지식에 대해서 결정되었다. 본 명세서에 개시된 화합물 중 일부의 복잡성으로 인해서, 입체중심의 식별은 절대적임을 의미하지 않는다. 본 개시내용은 초기 입체화학적 중심 할당이 정확한지 여부와 상관없이, 본 명세서에 기재된 절차에 따라 실제로 합성된 것뿐만 아니라 도시된(도출된) 바와 같은 구체적으로 개시된 화합물 및 접합체를 포함한다.
3,3-환식 뉴클레오타이드 보란오포스페이트의 카이럴 합성
CDN에 대한 합성 경로의 일례를 반응식 1에 제시한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공하였고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란으로 산화시켰다. 산성 조건 하에서 DMTr을 제거한 후, (2R,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드 또는 (2S,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드의 존재 하에서 고리화를 달성하였다. 염기, 예컨대, 메틸 아민 또는 암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공하였다. 이 방법뿐만 아니라 본 명세서에 제공된 다른 방법을 사용하여 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2019/043634의 CDN을 합성할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00378
염기1 또는 염기2를 핵염기G, A, U, T, C 및 핵염기의 유사체 또는 유도체로부터 선택한다. 염기1-Pr 또는 염기2-Pr은 보호된 핵염기를 나타내고, 보호기는 벤조일기 또는 아이소프로필기일 수 있다. R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, OH 또는 OTBS이고, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
링커를 갖는 STING 효능제의 합성
링커를 갖는 STING 효능제의 일반적인 제조 방법을 반응식 2에 도시한다.
반응식 2
Figure pct00379
염기 1 및 염기 2를 2개의 염기의 아미노기 사이의 스페이서를 통해서 함께 연결할 수 있다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이다.
혼합 유기 용매, 예컨대, THF 및 아세톤 중에서 CDN 염을 벤질 할라이드, 벤질 메실레이트 또는 벤질 토실레이트로 처리하여 링커가 부착된 환식 다이뉴클레오타이드를 제공하였다. 2개의 포스포노티오에이트 뉴클레오타이드간 링키지를 보유하는 환식 뉴클레오타이드의 경우, 2개의 링커를 갖는 CDN을 제공하는 것이 가능하다.
방출 가능한 링커-화학식 II 및 방출 가능하지 않은 링커의 합성
방출 가능한 링커 및 방출 가능하지 않은 링커의 예시적인 제조 방법을 반응식 3에 제시한다. 염기(예컨대, DMAP, Et3N)의 존재 하에서 카보닐 클로라이드, 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 및 S3-a2의 반응은 주요 중간체 S3-c를 제공하였다. 대안적으로, 카복실산과 S3-a1의 커플링 반응 후 하이드록시기를 탈보호시킴으로써 S3-c를 합성할 수 있다. 벤질 하이드록시기를 더 양호한 이탈기, 예컨대, 클로라이드, 아이오다이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환하는 것은 문헌에 널리 확립되어 있다. 각각 염기(예컨대, DMAP 또는 피리딘)의 존재 하에서 중간체 S3-c와 N,N'-다이석신이미딜 카보네이트 및 4-나이트로페닐 카본오클로리데이트의 반응을 통해 카보네이트 S3-e 및 S3-f를 얻었다.
반응식 3
Figure pct00382
X= 스페이서, Y= O, S, N, Z = CO, CH2, Z = CO인 경우, L = OH 또는 Cl, Z = CH2인 경우, L은 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, FG1은 클릭 화학을 통해서 반응시킬 수 있는 작용기이다. R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고, Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
방출 가능한 링커 -화학식 II를 제조하기 위한 몇몇 다른 방법이 존재한다. 반응식 4에 상술된 바와 같이, 화합물 S3-a1과 환식 무수물의 반응은 주요 중간체 S3-g를 제공하였고, 그 다음 이것을 아민 또는 하이드록실아민과의 커플링 반응을 통해서 S3-h로 전환시켰다. 탈보호 후, 널리 공지된 합성 방법에 따라서 벤질 하이드록시기를 FG2로 전환시켰다. 반응식 5는 중간체 S3-j로부터 출발하는 합성 경로를 도시하며, 이것은 카보닐산과 S3-a1의 커플링 반응에 의해서 합성하였다. S3-j의 알킬화, 그 다음 하이드록시기의 탈보호는 S3-k를 나타내었고, 이것은 방출 가능한 링커 S3-l에 대한 빌딩 블록이었다.
반응식 4
Figure pct00383
반응식 5
Figure pct00384
X= 스페이서, Y= O, S, FG1은 클릭 화학을 통해서 반응시킬 수 있는 작용기이고, FG2는 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트 또는 메실레이트 작용기;
Figure pct00385
로부터 선택된 작용기이다. R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고, Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
방출 가능한 링커를 갖는 TLR7/8 효능제의 합성
TLR7/8 효능제에 대한 합성 경로의 일례를 반응식 6에 제시한다. 염기, 예컨대, DIEA 또는 피리딘의 존재 하에서 종래의 가열 또는 마이크로파 방사선에 의한 화합물 S3-e 또는 S3-f와 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(R848)의 반응은 방출 가능한 링커를 갖는 TLR7/8 효능제 S6-a를 제공하였다.
반응식 6
Figure pct00386
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이고, Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, X = 스페이서, Y = O, S이다.
방출 가능한 링커를 갖는 TLR9 효능제의 합성
방출 가능한 링커를 갖는 TLR9 효능제에 대한 합성 경로의 또 다른 예를 반응식 7에 제시한다. CpG-X1-NH2는 3' 위치에서 스페이서와 연결하는 올리고데옥시뉴클레오타이드이다. 화합물 S3-e 또는 S3-f와 CpG-X1-NH2의 반응은 염기의 존재 하에서 3' 위치에서 방출 가능한 링커를 갖는 TLR9 효능제 S7-a를 제공하였다.
유사하게, 화합물 S3-e 또는 S3-f를 5' 위치에 스페이서를 갖는 NH2-X2-CpG 또는 5' 및 3' 위치 둘 다에 스페이서를 갖는 NH2-X2-CpG-X1-NH2와 반응시켜 상응하는 5' 또는 5' 및 3' 위치 둘 다에 방출 가능한 링커를 갖는 TLR9 효능제를 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00387
방출 가능하지 않은 링커를 갖는 TLR9 효능제의 합성
방출 가능하지 않은 링커를 갖는 TLR9 효능제에 대한 합성 경로의 일례를 반응식 8에 제시한다. CpG-X1-NH2는 3' 위치에서 스페이서와 연결하는 올리고데옥시뉴클레오타이드이다. 화합물 S8-a와 CpG-X1-NH2의 반응은 염기(예컨대, DMAP)의 존재 하에서 3' 위치에서 방출 가능하지 않은 링커를 갖는 TLR9 효능제 S8-b를 제공하였다. 유사하게, 화합물 FG1-X-COOH NHS 에스터를 5' 위치에 스페이서를 갖는 NH2-X2-CpG 또는 5' 및 3' 위치 둘 다에 스페이서를 갖는 NH2-X2-CpG-X1-NH2와 반응시켜 상응하는 5' 또는 5' 및 3' 위치 둘 다에 방출 가능하지 않은 링커를 갖는 상이한 TLR9 효능제를 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00388
X 및 X1은 스페이서이다.
최정 접합체의 합성
접합체의 합성을 위한 일반적인 방법을 반응식 9에 도시한다.
반응식 9
Figure pct00389
A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이고, X1 및 X2는 스페이서이고, FG1 또는 FG2는 독립적으로 아지도, 알킨일 또는 사이클로알킨일이고, 각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이다.
S9-a 또는 S9-d(아자이드 또는 알킨)와 S9-b(독립적으로 알킨 또는 아자이드)의 클릭 화학을 수성 완충제(pH 7.4)와 유기 용매(DMSO 또는 DMF)의 혼합 용매 중에서 수행하여 각각 구리 촉매의 존재 하에서(알킨의 경우) 또는 구리 촉매의 부재 하에서(환식 알킨의 경우) 최종 접합체 S9-c 또는 S9-e를 제공하였다.
약어: DCA = 다이클로로아세트산. DCM = CH2Cl2 = 다이클로로메탄. OCE = OCH2CH2CN. ACN = 아세토나이트릴. MeOH = 메탄올. NH4OAc = 암모늄 아세테이트. TBS = tert-부틸다이메틸실릴. TMSCl = 트라이메틸실릴 클로라이드. THF = 테트라하이드로퓨란. DMTr = 4,4'-다이메톡시트라이틸. DMTrCl = 4,4'-다이메톡시트리틸 클로라이드. DMSO = 다이메틸설폭사이드. DMF = 다이메틸폼아마이드. THF = 테트라하이드로퓨란. TBDPSCl = tert-부틸(클로로)다이페닐실란. DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드. HATU = 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트라이아졸 테트라메틸 우라늄. EDCI = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드. DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘. DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4. 0]운데스-7-엔. EDTA = 에틸렌다이아민테트라아세트산. DIEA = 다이아이소프로필에틸 아민. TEAB = 트라이에틸암모늄 바이카보네이트. TBME = tert-부틸 메틸 에터. MsCl = 메틸 클로로설페이트.
중간체의 제조
실시예 I-1 4-(아이오도메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트의 합성
Figure pct00390
단계 1. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페놀 I-1b의 합성
Figure pct00391
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, TBDPSCl(1.10g, 4.002m㏖, 1.0eq)을 DCM(20.00㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)페놀 (500.00㎎, 4.028m㏖, 1.00eq), Et3N(444.00㎎, 4.388m㏖, 1.1eq) 및 DMAP(48.80㎎, 0.399m㏖, 0.10eq)의 용액에 적가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 0℃에서 30㎖의 NaHCO3(포화)를 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 4×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 800㎎(54.79%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페놀을 오일로서 제공하였다.
단계 2. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-아지도부탄오에이트 I-1c의 합성
Figure pct00392
DCM(10㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페놀(1000.00㎎, 2.758m㏖, 1.00eq), 4-아지도부탄산(299.16㎎, 2.317m㏖, 0.84eq), DCC(711.39㎎, 3.448m㏖, 1.25eq) 및 DMAP(28.64㎎, 0.234m㏖, 0.08eq)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 100㎖의 NaHCO3(포화)를 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-아지도부탄오에이트(600㎎, 45.93%)를 제공하였다.
단계 3. 4-(하이드록시메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트 I-1d의 합성
Figure pct00393
0℃에서 Et3N.3HF(12.81g, 79.462m㏖, 25.0eq)를 THF(40.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-아지도부탄오에이트(1.50g, 3.167m㏖, 1.00eq) 및 Et3N(31.95g, 315.743m㏖, 99.70eq)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 0℃에서 60㎖의 NaHCO3(포화)를 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 4×60㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 580㎎(77.85%)의 4-(하이드록시메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 4. 4-(아이오도메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트 I-1의 합성
Figure pct00394
아이오딘(107.00㎎, 0.422m㏖, 2.0eq)을 DCM(2.00㎖) 중의 4-(하이드록시메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트(50.00㎎, 0.213m㏖, 1.00eq), 이미다졸(32.00㎎, 0.470m㏖, 2.2eq) 및 PPh3(67.00㎎, 0.255m㏖, 1.20eq)의 용액에 첨가하였다, 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/1)로 정제시켜 30㎎(40.90%)의 4-(아이오도메틸) 페닐 4-아지도부탄오에이트를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세토나이트릴-d3) δ 7.56 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 6.93 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 2.2 Hz, 2H).
실시예 I-2 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트 I-2의 합성
Figure pct00395
단계 1. 4-폼일페닐 4-아세트옥시벤조에이트 I-2b의 합성
Figure pct00396
DCM(20.00㎖) 중의 4-아세트옥시벤조산(5.00g, 27.753m㏖, 1.00eq), P-하이드록시벤즈알데하이드(4.07g, 33.30m㏖, 1.20eq), 다이사이클로헥실카보다이이미드(8.59g, 41.63m㏖, 1.50eq) 및 DMAP(0.34g, 2.775m㏖, 0.10eq)의 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 그 다음 1000㎖의 빙수를 첨가하여 혼합물을 반응정지시키고, 3×1L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해서 정제시킨 후, 4g(50.70%)의 4-폼일페닐 4-(아세틸옥시)벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 2. 4-(하이드록시메틸)페닐 4-아세트옥시벤조에이트 I-2c의 합성
Figure pct00397
DCM(240.00㎖)과 아세트산(60.00㎖)의 혼합 용매 중의 4-폼일페닐 4-(아세틸옥시) 벤조에이트(30.00g, 105.535m㏖, 1.00eq)의 용액에, NaBH3CN(5.37g, 85.483m㏖, 0.80eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 추가로 40분 동안 실온에서 교반하고, 1000㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×1L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 28g(92.68%)의 4-기브(하이드록시메틸) 페닐 4-(아세틸옥시)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였고, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.31 - 8.16 (m, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 3. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-아세트옥시벤조에이트 I-2d의 합성
Figure pct00398
피리딘(25.00㎖) 중의 4-(하이드록시메틸) 페닐 4-(아세틸옥시)벤조에이트(27g, 1.00eq)의 용액에, TBDPSCl(48.00㎖, 2.00eq)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1000㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×1000㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)를 사용하여 크로마토그래피로 정제시켜 47.52g(96.06%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-(아세틸옥시)벤조에이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS [M+H]+ 525.2
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 4. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-하이드록시벤조에이트 I-2e의 합성
Figure pct00399
MeOH(500.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시] 메틸] 페닐 4-(아세틸옥시)벤조에이트(48g, 1.00eq)의 용액에, 물(120.00㎖) 중의 2.88g의 NaOH 및 6㎎의 NaHSO3를 실온에서 적가하고, 30분 동안 교반하고, 1000㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×1000㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(4/1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 36g(81.82%)의 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-하이드록시벤조에이트를 제공하였다.
LC-MS [M+H]+ 483.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 8H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.05 (s, 9H).
단계 5. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 I-2f의 합성
Figure pct00400
DMF(500.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-하이드록시벤조에이트(35.00g, 1.00eq), 2-브로모에탄올(45.309g, 5eq.), K2CO3(50.110g, 5eq.) 및 KI(6.018g, 5.00eq)의 혼합물을 40분 동안 100℃에서 교반하고, 1000㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×1000㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 35g(91.67%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트를 오일로서 제공하였다.
LC-MS [M+23]+ 549.26
단계 6. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-(2-((메틸설폰일)옥시)에톡시)벤조에이트 I-2g의 합성
Figure pct00401
4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트(1.5g, 1.00eq) 및 DCM(15.0㎖)의 용액에, Et3N(578.036㎎, 2eq), 그 다음 MsCl(489㎎, 1.5eq)를 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하고, 100㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(3/2)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 1.6g(92.89%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴) 옥시]메틸]페닐 4-[2-(메탄올설폰일옥시)에톡시]벤조에이트를 제공하였다.
LC-MS [M+H]+ 605.25
1H NMR (300 MHz, 아세토나이트릴-d3) δ 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 4H), 7.51 - 7.39 (m, 8H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
단계 7. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트 I-2h의 합성
Figure pct00402
DMF(20.0㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-[2-(메탄올설폰일옥시)에톡시]벤조에이트(1.6g, 1.00eq)의 용액에, NaN3(258㎎, 1.5eq)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 70℃에서 교반하고, 100㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 크로마토그래피로 정제시켜 1.4g(95.96%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트를 오일로서 제공하였고, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS [M+23]+ 574.25
단계 8. 4-(하이드록시메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트 I-2i의 합성
Figure pct00403
THF(20.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-(2-아지도에톡시) 벤조에이트(1.40g, 2.538m㏖, 1.00eq)의 용액에, 3HF-Et3N(2.45g, 15.228m㏖, 6.0eq)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 100㎖의 NaHCO3(포화)를 0℃에서 첨가하여 반응정지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 5에서 95% 물 중의 CH3CN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 600㎎의 (75.47%)의 4-(하이드록시메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 4H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
단계 9. 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트 I-2의 합성
Figure pct00404
DCM(1.0㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트(100.00㎎, 1.00eq)의 용액에, I2(97.21㎎, 1.2eq), PPh3(100.46㎎, 1.2eq) 및 이미다졸(32.59㎎, 1.5eq)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 30㎖의 빙수를 첨가하여 반응정지시키고, 3×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 정제시켜 90㎎(66.63%)의 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트를 제공하였다.
LC-MS [M+H]+ 424.00
실시예 I-3 4-(하이드록시메틸)페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트 I-3의 합성
Figure pct00405
단계 1. N-(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)-2-브로모아세트아마이드 I-3b의 합성
Figure pct00406
질소 분위기 하에서, DCM(2.00㎖) 중의 3-아미노-1-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]프로판-1-온(50.00㎎, 0.181m㏖, 1.00eq) 및 Et3N(27.46㎎, 0.271m㏖, 1.5eq)의 용액에, 브로모아세틸 브로마이드(43.83㎎, 0.217m㏖, 1.2eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 10㎖의 물을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×10㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 50㎎(조물질)의 N-(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)-2-브로모아세트아마이드를 제공하였다.
단계 2. 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(16),4,6,8,12,14-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트 I-3c의 합성
Figure pct00407
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, DMF(10.00㎖) 중의 혼합물 N-(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(16),4,6,8,12,14-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)-2-브로모아세트아마이드(1.40g, 3.524m㏖, 1.00eq), 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-하이드록시벤조에이트(2.04g, 4.229m㏖, 1.20eq) 및 K2CO3(1.46g, 10.572m㏖, 3.00eq)을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 50㎖의 물을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10에서 90% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 2.3g(81.68%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(16),4,6,8,12,14-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트를 제공하였다.
단계 3. 4-(하이드록시메틸)페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트 I-3의 합성
Figure pct00408
Figure pct00409
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, THF(5.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트(200.00㎎, 0.250m㏖, 1.00eq), Et3N(151.97㎎, 1.502m㏖, 6.00eq) 및 3HF-Et3N(241.80㎎, 1.502m㏖, 6.00eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 10㎖의 NaHCO3(aq)를 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10에서 90% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 83.9㎎(59.79%)의 4-(하이드록시메틸)페닐 4-[[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4,6,8,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]메톡시]벤조에이트를 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z): 561.25 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.26 (m, 8H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.52 (m,1H), 1.89 (dt, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H).
실시예 I-4 4-(하이드록시메틸)페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트 I-4의 합성
Figure pct00410
단계 1. 6-(4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페녹시)-6-옥소헥산산 I-4b의 합성
Figure pct00411
DCM(80.00㎖) 중의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페놀 (4.00g, 11.033m㏖, 1.00eq), DMAP(0.67g, 5.517m㏖, 0.5eq) 및 옥세판-2,7-다이온(2.83g, 22.066m㏖, 2.00eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응을 100㎖의 물로 반응정지시켰다. 용액의 pH 값을 HCl을 사용하여 5로 조정하고, 3×80㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5 에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC로 정제시켜 2.4g(44.33%)의 6-(4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페녹시)-6-옥소헥산산을 제공하였다.
단계 2. 4-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)페닐 6-클로로-6-옥소헥산오에이트 I-4c의 합성
Figure pct00412
아르곤 분위기 하에서, DCM(11.00㎖, 129.518m㏖, 154.37eq) 중의 6-(4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페녹시)-6-옥소헥산산(550.00㎎, 1.121m㏖, 1.00당량)의 용액에, DMF(cat), 그 다음 옥살릴 클로라이드(284.53㎎, 2.242m㏖, 2.00eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트 I-4d의 합성
Figure pct00413
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 50-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, 3-아미노-1-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-2-일]프로판-1-온(264.34㎎, 0.943m㏖, 1eq), ACN(18.00㎖), 피리딘(372.89㎎, 4.714m㏖, 5eq) 및 DMAP(57.59㎎, 0.471m㏖, 0.5eq), 그 다음 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 6-클로로-6-옥소헥산오에이트(480.00㎎, 0.943m㏖, 1.00eq)를 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 포화 NaHCO3를 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×30㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC로 정제시켜 400㎎(56.34%)의 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트를 제공하였다.
단계 4. 4-(하이드록시메틸)페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트 I-4의 합성
Figure pct00414
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 4-[[(tert-부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트(750.00㎎, 1.001m㏖, 1.00eq), DCM(7.50㎖), Et3N(506.63㎎, 5.007m㏖, 5eq) 및 Et3N.3HF(968.55㎎, 6.008m㏖, 6eq)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 200㎖의 NaHCO3(수성)을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 3×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10-90% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC로 정제시켜 152.4㎎(29.81%)의 4-(하이드록시메틸)페닐 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 511.25[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 10H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 4H).
실시예 I-5 NHS-DBCO 시약 I-5의 합성
Figure pct00415
I-3(63.3㎎, 1.0eq.) 및 DMAP(6.9㎎, 0.5eq.)를 아르곤 하에서 1:1 무수 다이클로로메탄/아세토나이트릴(3㎖)에 현탁시켰다. N,N'-다이석신이미딜 카보네이트(DSC)(37.7㎎, 1.3eq.)를 현탁액에 고체로서 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 추가의 N,N'-다이석신이미딜 카보네이트(10㎎, 0.35eq.)를 첨가하고, 반응을 4℃에서 교반하였다. 반응을 실온까지 가온시키고, 추가의 N,N'-다이석신이미딜 카보네이트(8.7eq, 6회 분획으로) 및 DMAP(0.4eq. 2회 분획으로)를 반응에 첨가하여 전환을 최대화하였다. 최종 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액을 0.5M HCl(2×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 아세토나이트릴(4㎖)에 용해시키고, 여과하고(PTFE, 0.45μm), 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 150×21.2㎜, 5μM; 이동상: [물(0.05% TFA)-ACN]; B%: 40에서 80%, 25분)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축시키고, 동결건조시켜 I-5(47.2㎎, 60%)를 제공하였다. 순도 98%. MS (ES, m/z) 702.38 (M+H)+.
실시예 I-6 4-(하이드록시메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트 I-6의 제조
단계 1. 5-아지도펜탄오일 클로라이드의 제조
Figure pct00416
다이클로로메탄(5㎖) 중의 5-아지도펜탄산(650㎎, 4.54m㏖, 1.0eq)의 용액에 한 방울의 다이메틸폼아마이드 그 다음 옥살릴 다이클로라이드(1.73g, 13.62m㏖, 3.0eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 그 다음 반응을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-아지도펜탄오일 클로라이드(733㎎, 조물질)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용하였다.
단계 2. 4-(하이드록시메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트 I-6의 제조
Figure pct00417
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)페놀(512.5㎎, 4.13m㏖, 1.0eq) 및 트라이에틸아민(459.5㎎, 4.54m㏖, 1.1eq)의 용액에 5-아지도펜탄오일 클로라이드(733㎎, 4.54m㏖, 1.1eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트, 20:1에서 3:1)에 의해 정제시켜 4-(하이드록시메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트(680㎎, 66%)를 제공하였다. TLC: 석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1, UV 254㎚, Rf(5-아지도펜탄오일 클로라이드) = 0.1, Rf(I-6) = 0.4.
실시예 I-7 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트의 제조
Figure pct00418
무수 다이클로로메탄(10㎖) 중의 4-(하이드록시메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트(680㎎, 2.73m㏖, 1.0eq)의 용액에, 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(1.27g, 6.28m㏖, 2.3eq) 및 무수 피리딘(540㎎, 6.83m㏖, 2.5eq)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 환류시킨 후, 물(100㎖)을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 다이클로로메탄(3×40㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3×80㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 끓는 다이클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트(20㎖)에 의해서 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)메틸)페닐 5-아지도펜탄오에이트(650㎎, 조물질)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용하였다. TLC: 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1, UV 254㎚, Rf(I-6) = 0.3, Rf(I-7) = 0.6.
실시예 I-8 I-8의 제조
Figure pct00419
다이클로로메탄(10㎖) 중의 I-4(140㎎, 0.27m㏖, 1.0eq), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(127.2㎎, 0.63m㏖, 2.3eq) 및 피리딘(54.25㎎, 0.69m㏖, 2.5eq)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올, 100:0에서 10:1)에 의해 정제시켜 I-8(83.2㎎, 44%)을 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 676 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.67-7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 9H), 7.13-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H) 및 1.70-1.58 (m, 4H).
실시예 I-9 I-9의 제조
Figure pct00420
I-9
I-3b 및 4-하이드록시벤조산을 출발 물질로서 사용하여 실시예 I-3에 기재된 절차에 따라서 I-9를 합성하였다. LC-MS (ESI, m/z): 455.2 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (t, 1H), 7.85-7.87 (d, 2H), 7.27-7.66 (m, 8H), 6.90-6.92 (d, 2H), 5.03-5.07 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.62-3.66 (d, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H).
실시예 I-10 I-10의 제조
Figure pct00421
단계 1. I-10b의 합성
DCM(2㎖) 중의 I-10a(100㎎, 0.30m㏖) 및 4-(하이드록시메틸)페놀(75㎎, 0.60m㏖)의 용액에 DCC(93㎎, 0.45m㏖) 및 DMAP(55㎎, 0.45m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc(5㎖)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, EtOAc(2×2㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시킨 후, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 I-10b(85㎎, 64%)를 제공하였다.
Figure pct00422
단계 2. I-10의 합성
DCM(2㎖) 중의 I-10b(85㎎, 0.19m㏖) 및 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(20㎎, 0.064m㏖)의 용액에 DIEA(74㎎, 0.57m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 Et2O(3×2㎖)로 배산처리하여 I-10(90㎎)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용하였다 LC-MS (ESI, m/z): 605.2 [M+H] +.
Figure pct00423
실시예 I-11 6-아지도-N-(2-((4-(아이오도메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)헥산아마이드 I-11의 합성
Figure pct00424
단계 1. tert-부틸 (2-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 I-11b의 합성
Figure pct00425
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 100-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, p-아미노벤질알코올(2.87g, 23.304m㏖, 1.00eq), THF(60㎖), DCC(7.21g, 34.956m㏖, 1.5당량) 및 [(tert-부톡시카보닐)아미노]아세트산(4.90g, 27.965m㏖, 1.2eq)을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 생성된 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 5 에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 6g(91.85%)의 tert-부틸 N-([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)카바메이트를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 281.20 [M+H]+
단계 2. 2-아미노-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아마이드 I-11c의 합성
Figure pct00426
0℃에서 DCM(2.00㎖) 중의 tert-부틸 N-([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)카바메이트(200.00㎎, 0.713m㏖, 1.00eq)의 용액에, TFA(1.00㎖)를 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 20㎖의 에틸 에터를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 그 다음 고체를 MeOH에 용해시키고, SiliaBond Propylsulfonic Acid(SCX-2)으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 78㎎(60.67%)의 2-아미노-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]아세트아마이드를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 181.25[M+H]+
단계 3. 6-아지도-N-(2-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)헥산아마이드 I-11d의 합성
Figure pct00427
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 250-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, DMF(40㎖) 중의 6-아지도헥산산(1.74g, 11.098m㏖, 1당량)의 용액, 그 다음 DMF(40.00㎖) 중의 EDCI(2.55g, 13.318m㏖, 1.2eq) 및 2-아미노-N-[4-(하이드록시메틸) 페닐]아세트아마이드(2.00g, 11.098m㏖, 1.00eq)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 100㎖의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 반응정지시키고, 2×100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 2×100㎖의 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다 조 생성물을 5에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 3.4g(95.93%)의 6-아지도-N-([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)헥산아마이드를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 320.00[M+H]+
단계 4. 6-아지도-N-(2-((4-(클로로메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)헥산아마이드 I-11e의 합성
Figure pct00428
아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 DCM(5.00㎖) 중의 6-아지도-N-([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)헥산아마이드(500.00㎎, 1.566m㏖, 1.00eq)의 용액에, SOCl2(372.52㎎, 3.131m㏖, 2.00eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 0℃에서 교반하였고, 그 다음 10㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 반응정지시켰다. 생성된 혼합물을 2×10㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 500㎎의 조 생성물을 제공하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 338.15[M+H]+
단계 5. 6-아지도-N-(2-((4-(아이오도메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)헥산아마이드 I-11의 합성
Figure pct00429
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 6-아지도-N-([[4-(클로로메틸)페닐]카바모일]메틸)헥산아마이드(200.00㎎, 0.592m㏖, 1.00eq), 아세톤(2.00㎖) 및 KI(393.13㎎, 2.368m㏖, 4.00eq)를 넣었다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 생성된 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 100㎎(39.35%)의 6-아지도-N-([[4-(아이오도메틸)페닐]카바모일]메틸)헥산아마이드를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 430.10[M+H]+
실시예 I-12 1-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)-4-(아이오도메틸)벤젠 I-12의 합성
Figure pct00430
단계 1. (4-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)페닐)메탄올의 합성
Figure pct00431
0℃에서 20㎖ MeOH 중의 4-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)벤즈알데하이드(1.0g, 3.58m㏖)의 용액에, NaBH4(163㎎, 4.30m㏖)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 20㎖ H2O로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×5㎖)로 세척하고, Na2SO4고 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-12a를 수득하였다.
단계 2. 1-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)-4-(아이오도메틸)벤젠 I-12를 실시예 I-11의 단계 4 및 5에 기재된 바와 같은 절차에 따라서 제조한다.
실시예 I-13 I-13의 합성
Figure pct00432
실시예 I-8에 기재된 절차에 따라서 I-3과 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트의 반응에 의해서 I-13을 합성하였다. LC-MS (ESI, m/z): 726.20 [M+H]+.
실시예 I-14 I-14의 합성
Figure pct00433
단계 1. 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄산 I-14a의 합성
Figure pct00434
DCM(40.00㎖) 중의 3-아미노-1-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]프로판-1-온(2000.00㎎, 7.237m㏖, 1.00eq) 및 Et3N(2197.08㎎, 21.712m㏖, 3.00eq)의 용액에, 메틸 6-클로로-6-옥소헥산오에이트(1939.03㎎, 10.856m㏖, 1.50eq)를 0℃에서 적가하고, 용액을 30분 동안 0℃에서, 그리고 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 100㎖의 포화 NaHCO3에 의해서 반응을 반응정지시키고, 3×100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 석유/에틸 아세테이트로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 2000㎎(68.32%)의 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄산을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ 419.25.
단계 2. 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄산 I-14b의 합성
Figure pct00435
THF(50.00㎖) 중의 메틸 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트(2.00g, 4.779m㏖, 1.00eq)의 용액에, H2O(10.00㎖) 중의 NaOH(382.30㎎, 9.558m㏖, 2.00eq)를 0℃에서 첨가하고, 그 다음 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 실온에서 Dowex(H+)로 pH=2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 1800㎎(93.12%)의 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄산을 제공하였다. LC-MS[M+H]+ 405.20
단계 3. ([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)아미노 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트 I-14c의 합성
Figure pct00436
DMF(100.00㎖, 1368.103m㏖, 522.64eq) 중의 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄산(1000.00㎎, 2.472m㏖, 1.00eq)의 용액에, HATU(1128.09㎎, 2.967m㏖, 1.20eq) 및 DIEA(639.08㎎, 4.945m㏖, 2eq)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 2-아미노-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]아세트아마이드(534.65㎎, 2.967m㏖, 1.20eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 150㎖의 물로 반응정지시키고, 3×100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 70에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC로 정제시켜 1200㎎(83.30%)의 ([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)아미노 5-[(3-[2-아자트라이사이클로[10.4.0.0^[4,9]]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일]-3-옥소프로필)카바모일]펜탄오에이트를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ 567.35. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.14 (m, 11H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 45.9, 6.7 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.39 (m, 4H).
Figure pct00437
실시예 I-8에 기재된 절차에 따라서 I-14c와 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트의 반응에 의해서 I-14를 합성하였다. LC-MS (ESI, m/z): 732.4 [M+H] +.
실시예 I-15 6-아지도-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(아이오도메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)헥산아마이드의 합성
Figure pct00438
단계 1. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-(1-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 I-15b의 합성
Figure pct00439
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 500-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(150㎖) 중의 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]프로판산(35.49g, 114.003m㏖, 1.20eq) 및 EDCI(27.32g, 142.513m㏖, 1.50eq)의 용액을 넣고, THF(150㎖) 중의 p-아미노벤질알코올(11.7g, 95.002m㏖, 1.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 500㎖의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응정지시키고, 2×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2×500㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 29.7g(75.06%)의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]카바메이트를 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417.05 [M+H]+.
단계 2. (S)-2-아미노-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로펜아마이드 I-15c의 합성
Figure pct00440
DCM(50.00㎖) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]카바메이트(5.00g, 2.041m㏖, 1.00eq) 및 피페리딘(16.00㎖)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하여 고체를 침전시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 1.8g의 (2S)-2-아미노-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로판아마이드를 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 195.20 [M+H]+
단계 3. (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((S)-1-(((S)-1-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 I-15d의 합성
Figure pct00441
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, DMF(50.00㎖) 중의 (2S)-2-아미노-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로판아마이드(5.00g, 25.742m㏖, 1.00eq), DCC(7.97g, 38.613m㏖, 1.5eq) 및 (2S)-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-3-메틸부탄산(10.48g, 30.891m㏖, 1.2당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 그 다음 100㎖의 물/얼음을 첨가하여 여과액을 반응정지시키고, 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 5에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 9.9g(74.59%)의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]카바모일]-2-메틸프로필]카바메이트를 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 516.30 [M+H]+.
단계 4. (S)-2-아미노-N-((S)-1-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아마이드 I-15e의 합성
Figure pct00442
DCM(26.00㎖) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸) 페닐]카바모일]에틸]카바모일]-2-메틸프로필]카바메이트(2.60g, 5.043m㏖, 1.00eq) 및 피페리딘(9.00㎖)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 5%에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 1.19g(80.44%)의 (2S)-2-아미노-N-[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]-3-메틸부탄아마이드를 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 294.20[M+H]+
단계 5. 6-아지도-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)헥산아마이드 I-15f의 합성
Figure pct00443
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 50-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, DMF(15.00㎖) 중의 (2S)-2-아미노-N-[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]-3-메틸부탄아마이드(1.50g, 5.113m㏖, 1.00eq), EDCI(1.47g, 7.670m㏖, 1.50당량) 및 6-아지도헥산산(0.96g, 6.108m㏖, 1.19eq)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 100㎖의 물/얼음을 첨가하여 반응정지시키고, 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 5%에서 95% 물 중의 ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 1.88g(85.0%)의 6-아지도-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]카바모일]-2-메틸프로필]헥산아마이드를 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433.10 [M+H]; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.17 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.16 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 5H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 0.85 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H).
단계 6. 6-아지도-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(아이오도메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)헥산아마이드 I-15의 합성
Figure pct00444
아르곤 분위기 하에서 0℃에서 DCM(5.00㎖) 중의 6-아지도-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]에틸]카바모일]-2-메틸프로필]헥산아마이드(500.00㎎, 1.15m㏖, 1.00eq)의 용액에, SOCl2(270.52㎎, 2.31m㏖, 2.00eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 0℃에서 교반하고, 10㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 반응정지시키고, 2×10㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 500㎎(조물질)의 클로라이드를 얻었고, 이것을 다음 단계에 사용하였다.
아세톤(2.00㎖) 중의 6-아지도-N-((S)-1-((S)-1-(4-(클로로메틸)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)헥산아마이드(500.00㎎, 0.92m㏖, 1.00eq) 및 KI(612.13㎎, 3.69m㏖, 4.00eq)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 100㎎(39.35%)의 6-아지도-N-((S)-1-((S)-1-(4-(아이오도메틸)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)헥산아마이드를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 6H).
실시예 I-16 1-((2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-4-(클로로메틸)벤젠의 합성
Figure pct00445
단계 1. (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올의 합성
Figure pct00446
25℃에서 N2 하에서 1,4-페닐렌다이메탄올(10.0g, 72.3m㏖, 1.00eq)을 DMF(500㎖)에 용해시켰다. 이미다졸(4.93g, 72.3m㏖, 1.00eq)을 상기 용액에 첨가하고, 그 다음 TBSCl(3.27g, 21.7m㏖, 2.66㎖, 0.300eq)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(500㎖×2)로 추출하고, 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 수 펌프로 35℃ 하에서 농축시켜 오일을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=100/1에서 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 I-16a(3.40g, 13.4m㏖, 18.6% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (s, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2. tert-부틸((4-(아이오도메틸)벤질)옥시)다이메틸실란의 합성
Figure pct00447
20 내지 23℃에서 N2 하에서 이미다졸(1.02g, 15.0m㏖, 2.00eq) 및 PPh3(2.96g, 11.3m㏖, 1.50eq)를 MTBE/ACN(v/v = 3/1, 53㎖)에 용해시켰다. 20 내지 23℃에서 I2(2.87g, 11.3m㏖, 2.27㎖, 1.50eq)를 상기 용액에 첨가하여 황색 현탁액을 제공하였다. MTBE/ACN(v/v = 3/1, 4㎖) 중의 화합물 I-16a(1.90g, 7.53m㏖, 1.00eq)를 상기 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기상을 35℃ 하에서 수 펌프로 농축시켜 황색 잔류물을 제공하였고, 이것에 헥산(150㎖)과 THF(50㎖)의 혼합물, 그 다음 NaHSO3 수용액을 첨가하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 35℃ 하에서 수 펌프로 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 100/1에서 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 I-16b(1.50g, 4.14m㏖, 55.0% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27-7.25 (d, 2H), 7.17-7.15 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
단계 3. ((4-((2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란의 합성
Figure pct00448
0℃에서 N2 하에서 THF(13.8㎖) 중의 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄-1-올(1.22g, 6.98m㏖, 1.10eq)의 용액에, t-BuOK(1M, 9.52㎖, 1.50eq)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 THF(6.9㎖) 중의 화합물 I-16b(2.30g, 6.35m㏖, 1.00eq)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 40℃에서 수 펌프로 농축시켜 고체를 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=50/1에서 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 I-16c(1.78g, 4.35m㏖, 68.4% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.30 (s, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 8H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.61-3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 4. (4-((2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)메틸)페닐)메탄올의 합성
Figure pct00449
THF(10㎖) 중의 화합물 I-16c(1.78g, 4.35m㏖, 1.00eq)의 용액에, TBAF(1M, 2.17㎖, 0.500eq)를 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1에서 1/3)로 정제시켜 화합물 I-16d(1.07g, 3.62m㏖, 83.3% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 8H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.39-3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 5. 1-((2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-4-(클로로메틸)벤젠의 합성
Figure pct00450
화합물 I-16d(62.0㎎, 209u㏖, 1.00eq)를 DCM(1㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음 SOCl2(49.9㎎, 419u㏖, 30.4uL, 2.00eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NaHCO3(20㎖)로 반응정지시키고, DCM(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물(65.8㎎, 조물질)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 I-17 I-17의 합성
Figure pct00451
단계 1. tert-부틸 (2-((4-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트의 합성
Figure pct00452
27℃에서 N2 하에서 DCM(30㎖) 중의 (4-아미노페닐)메탄올(5.00g, 40.6m㏖, 1.00eq)의 용액에 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일(tert-부트옥시카보닐)글리신에이트(44.2g, 162m㏖, 4.00eq)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기상을 35℃ 하에서 수 펌프로 농축시켜 오일을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM: MeOH = 1:0에서 10:1)에 의해 정제시켜 I-17b(8.00g, 조물질)를 고체로서 제공하였다.
단계 2. 2-아미노-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아마이드의 합성
Figure pct00453
EtOAc(22.5㎖, 6.73eq) 중의 4M HCl를 25℃에서 N2 하에서 I-17b(3.75g, 13.3m㏖, 1.00eq)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기상을 35℃ 하에서 수 펌프로 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC(TFA 조건, 칼럼: Xtimate C18 250㎜*80㎜*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 0%-30%, 10분)에 의해 정제시켜 I-17c(2.00g, 11.1m㏖, 40.0% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 10.59 (s, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.56-7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.77-3.74 (s, 2H).
단계 3. I-17의 합성
Figure pct00454
25 내지 27℃ N2 하에서 DMF(1㎖) 중의 I-17c(121㎎, 671u㏖, 1.00eq)의 용액에 I-17d(289㎎, 671u㏖, 1.00eq)를 첨가하였다. 용액을 25 내지 27℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5㎖)으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC(중성 조건, YMC Triart C18 150*25㎜*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%에서 55%, 10분)에 의해 정제시켜 I-17(57.5㎎, 116u㏖, 20.8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LC/MS (ES, m/z): 496.2(M+H)+ . 1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 9.86 (s, 1H), 8.15 - 7.89 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.23 - 4.93 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.94 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 3H).
실시예 1 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A1의 합성
Figure pct00455
단계 1. A1-b의 합성
Figure pct00456
A1-a를 WO 2019043634에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 아르곤의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 100-㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, 피리딘(20.00㎖) 중의 A1-a(1.24g, 1.00eq), 4A MS 및 DBU(3.36g, 15.00eq)의 혼합물을 넣고, 플라스크를 진공화시키고, 아르곤으로 3회 플러싱하였다. 이것 이후에 실온에서 교반하면서 (2S,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설판일]-6-(프로프-1-엔-2-일)-테트라하이드로-4H-1,3,2람다5-벤족사티아포스폴-2-티온(1.97g, 3.00eq, 10㎖ 피리딘 중)을 적가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 8.12g의 잔류물을 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES, m/z) 864.95 (M-1)-
단계 2. A1의 합성
Figure pct00457
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, A1-b(조물질 8.12 g) 및 4A MS를 넣었다. 실온에서 상기에 MeOH(25㎖) 중의 NH3(g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 HPLC에 의해 정제시켜 60㎎의 A1(단일 부분입체이성질체)을 제공하였다. A1은 단일 부분입체이성질체인 것으로 특징규명되었지만, * 위치에서의 절대 입체화학은 확인되지 않았다. LC-MS (ES, m/z) 691.00 (M-1).-1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 0.34 (br, 3H).
실시예 2 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-((4-아지도부탄오일)옥시)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(A2)의 합성
Figure pct00458
DMF(0.25㎖) 중의 A1(10.00㎎, 0.014m㏖, 1.00eq)의 용액에, THF/아세톤의 혼합 용매(1:1, 0.50㎖) 중의 4-(아이오도메틸)페닐 4-아지도부탄오에이트(6.00㎎, 0.017m㏖, 1.20eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 10m㏖/ℓ 수성 NH4HCO3 중의 0에서 95% ACN으로 용리시키는 플래쉬-분취용-HPLC에 의해 정제시켜 3.4㎎(27%)의 A2를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): [M-H]+ 908.05. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (m, 3H), 4.18 - 3.98 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 0.51 (br, 3H).
실시예 3 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-((4-(2-아지도에톡시)벤조일)옥시)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A3의 합성
Figure pct00459
DMF(0.25㎖) 중의 A1(10.00㎎, 0.014m㏖, 1.00eq)의 용액에, THF(0.25㎖)와 아세톤(0.25㎖)의 혼합 용매 중의 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트(7.35㎎, 0.017m㏖, 1.20eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 5에서 95% 10m㏖/ℓ 수성 NH4HCO3 중의 아세토나이트릴로 용리시키는 분취용-HPLC로 정제시켜 3.3㎎(14.42%)의 A3을 제공하였다. LC-MS [M-H]+ 986.10. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.57 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (t, J = 13.5 Hz, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 0.50 (br, 3H).
실시예 4 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-(2-(6-아지도헥산아미도)아세트아미도)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A4의 합성
Figure pct00460
아르곤 분위기 하에서, DMF(20㎖) 중의 A1(100.00㎎, 0.145m㏖, 1.00eq)의 용액에, 아세톤(20.00㎖)과 THF(20.00㎖)의 혼합 용매 중의 6-아지도-N-([[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일]메틸)헥산아마이드(50.82㎎, 0.159m㏖, 1.10eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 수성 45에서 85%의 10m㏖/ℓ NH4HCO3 중의 ACN으로 용리시키는 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 35.3㎎(24.58%)의 A4를 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 992.15 [M-H]+ . 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.35 (m, J = 1.6 Hz, 2H), 3.15 (m, J = 1.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
실시예 5 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A5-I 및 ((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A5-II의 합성
Figure pct00461
단계 1. ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A5-b의 합성
Figure pct00462
A5-a를 WO 2019043634에 기재된 합성 방법에 따라서 합성하였다. (2S,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드(779㎎, 1.75m㏖, 1.50eq) 및 A5-a((1.00g, 1.16m㏖, 1.00eq)를 각각 ACN(20.0㎖×3)과 공증발시켰다. A5-a(1.00g, 1.16m㏖, 1.00eq)를 피리딘(400㎖)에 용해시키고, DBU(2.66g, 17.45m㏖, 2.63㎖, 15eq)를 25℃에서 첨가하였고, 그 다음 (2S,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드(779㎎, 1.75m㏖, 1.50eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 MTBE(100㎖×3)에서 침전시켰다. 고체를 수집하고, 그 다음 MeOH에 용해시키고, 여과 후, 여과액을 TEA-수지에 첨가하여 DBU를 제거하였다. 농축 후, A5-b(0.980g, 조물질)를 얻었다. LC-MS [M-H]+ 883.2.
단계 2. A5-I 및 A5-II의 합성
Figure pct00463
MeNH2(115㎎, 1.11m㏖, 20.0㎖, 30% 순도, 1.00eq) 및 A5-b(0.980g, 1.11m㏖, 1.00eq)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물(846㎎, 조물질)을 제공하였고, 이것을 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 150×30㎜, 5μM; 이동상: [0.1M TEAB-ACN]; B%: 5%에서 35%, 10분)에 의해 정제시켜 화합물 A5-II(0.154㎎) 및 화합물 A5-I(0.105㎎)를 제공하였다.
A5-I: LC-MS [M-H]+ 675.1. RT = 1.067분, 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 0.30 (br, 3 H), 0.80 - 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 18 H), 2.81 (q, J=7.2 Hz, 12 H), 3.59 - 3.86 (m, 2 H), 4.03 - 4.28 (m, 4 H), 4.58 - 4.75 (m, 1 H), 4.77 - 4.94 (m, 1 H), 5.07 - 5.31 (m, 1 H), 5.48 - 5.70 (m, 1 H), 5.96 (br t, J=15.6 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H).
A5-II: LC-MS [M-H]+ 675.1 RT = 1.163 min 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm -0.18 - 0.64 (m, 3 H) 1.23 (t, J=7.2 Hz, 18 H) 3.15 (q, J=7.2 Hz, 12 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 4.28 - 4.45 (m, 2 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 4.47 - 4.58 (m, 1 H) 4.47 - 4.58 (m, 2 H) 4.83 - 5.12 (m, 2 H) 5.39 - 6.03 (m, 2 H) 6.41 (dd, J=16.0, 6.00 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=3.6 Hz, 2 H) 8.33 - 8.55 (m, 2 H).
실시예 6 A6-I 및 A6-II의 합성
Figure pct00464
단계 1. A6-a 및 A6-b의 합성
Figure pct00465
A5-a를 WO 2019043634에 기재된 합성 방법에 따라서 합성하였다. A5-a(1.00g, 1.16m㏖, 1.00eq) 및 (2R,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드(779㎎, 1.75m㏖, 1.50eq)를 각각 ACN(20.0㎖×3)에서 증발시켰다. 0℃에서 ACN(40.0㎖) 중의 A5-a(1.00g, 1.16m㏖, 1.00eq) 및 DBU(1.77g, 11.6m㏖, 1.75㎖, 10.0eq)의 용액에, ACN(10㎖) 중의 (2R,3aS,6R,7aS)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드(779㎎, 1.75m㏖, 1.50eq)의 용액을 5분 동안 적가하고, 그 다음 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 DCM(10.0㎖)에 용해시키고, 25oC에서 10분 동안 3회 TBME(100㎖)로 배산처리하였다 여과 후, 잔류물을 분취용-HPLC(칼럼: YMC-Triart Prep C18 250×50㎜, 10μM; 이동상: [0.1M TEAB-ACN]; B%: 10%에서 30%, 22분)에 의해 정제시켜 화합물 A-6a(350㎎, 조물질) 및 화합물 A6-b(80㎎, 조물질)를 제공하였다.
A6-a: LC-MS[M-H]+883.2. RT =1.039분.
A6-b LC-MS [M-H]+ 883.2. RT =1.069분.
단계 2. A6-I 및 A6-II의 합성
실시예 4의 단계 2에 기재된 바와 같은 절차 후, A6-I 및 A6-II를 각각 A6-a 및 A6-b로부터 합성하였고, 이들은 단일 부분입체이성질체인 것으로 특징규명되었다. 그러나, * 위치에서의 절대 입체화학은 확인되지 않았다.
A6-I LC-MS [M-H]+ = 675.1. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 0.25 (br, 3 H), 1.25 (m, 18 H), 3.18 (q, J=7.2 Hz, 12 H), 3.36 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.89 - 4.21 (m, 2 H), 4.36 (br d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.46 - 4.61 (m, 3 H), 4.89 - 5.14 (m, 1 H), 5.39 - 5.75 (m, 2 H), 6.41 (dd, J=18.4, 15.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.8 Hz, 2 H).
A6-II LC-MS [M-H]+ = 675.1. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 0.39 (br d, J=14.4 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 18 H), 3.18 (q, J=7.2 Hz, 12 H), 4.05 (br dd, J=12.0, 6.17 Hz, 2 H), 4.40 - 4.64 (m, 4 H), 5.23 (br s, 2 H), 5.46 - 5.71 (m, 2 H), 6.29 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 6.19 - 6.40 (m, 1 H), 8.00 (br d, J=7.2 Hz, 2 H), 8.15 - 8.34 (m, 2 H).
실시예 7 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-((4-(2-아지도에톡시)벤조일)옥시)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A7의 합성
Figure pct00466
0℃에서 SOCl2(53.2㎎, 447u㏖, 32.4uL, 2.00eq)를 DCM(2.00㎖) 중의 I-2i(70.0㎎, 223u㏖, 1eq)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NaHCO3(50.0㎖)로 반응정지시키고, DCM(30㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 제공하였고, 이것을 아세톤(1.00㎖)과 THF(1.00㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 그 다음 아이오딘화칼륨(148㎎, 892u㏖, 4.00eq)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음 이것에 DMF(0.500㎖) 중의 A5-I(100㎎, 148u㏖, 1.00eq)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10mM NH4HCO3 중의 10에서 50% ACN으로 용리시키는 분취용-HPLC(중성 조건)에 의해 정제시켜 화합물 A7(52.0㎎, 52.4u㏖, 36.4% 수율, 97.9% 순도)를 얻었다. RT = 1.085분, LC-MS [M-H]+ = 970.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.56 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 3H), 7.26-7.24 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.08 (br dd, J = 8.4, 15.2 Hz, 4H), 6.41 - 6.30 (m, 2H), 5.87 - 5.74 (m, 1H), 5.67-5.53 (m, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 2H), 4.47-4.42 (br d, J = 19.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 4H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 3H), 3.69-3.68 (br t, J = 4.4 Hz, 2H), 0.23 (br s, 3H).
실시예 8 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-(2-(6-아지도헥산아미도)아세트아미도)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A8의 합성
Figure pct00467
A8을 I-11 및 A5-I로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 합성 방법에 따라서 합성하였다. LC-MS (ES, m/z): 976.4 [M-H]+. HPLC 순도 94%.1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 - 6.28 (m, 2H), 5.94-5.79 (m, 1H), 5.62 - 5.39 (m, 3H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 5H), 3.31-3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-2.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55-1.48 (quin, J = 7.0 Hz, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 0.25 (br s, 3H). NMR 시험 동안 활성 산소의 영향을 감소시키기 위해서 DMSO 샘플에 2방울의 D2O를 첨가하였다.
실시예 9 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트 A9의 합성
Figure pct00468
A9을 I-12 및 A5-I로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 합성 방법에 따라서 합성하였다.
실시예 10 (2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((4-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-12-하이드록시옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신 5,12-다이옥사이드 A10의 합성
Figure pct00469
A10을 I-12 및 (2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-5-하이드록시-12-머캅토옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신 5,12-다이옥사이드(이것은 WO 2018200812 A1에 기재된 바와 같은 절차에 따라서 얻어질 수 있음)로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 합성 방법에 따라서 합성한다.
하기 실시예에서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
실시예 11 A11의 합성
Figure pct00470
말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는 3' 아미노 변형제(Mod Code: 3AmMO)를 사용하여 A11을 Integrated DNA Technologies(IDT)에 의해서 합성하였다. 순도 97%. 질량 계산치 9883Da, 질량 측정치 9882Da.
실시예 12 A12의 합성
Figure pct00471
말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는 5' 아미노 변형제 C6(Mod Code: 5AmMC6)를 사용하여 A12를 Integrated DNA Technologies(IDT)에 의해서 합성하였다. 순도 97%. 질량 계산치 9867Da, 질량 측정치 9866Da.
실시예 13 A13의 합성
Figure pct00472
말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는 3' 아미노 변형제(Mod Code: 3AmMO) 및 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는 5' 아미노 변형제 C6(Mod Code: 5AmMC6)를 사용하여 Integrated DNA Technologies (IDT)에 의해서 A-13을 합성하였다. 순도 97%. 질량 계산치 10078Da, 질량 측정치 10077Da.
실시예 14 A14의 합성
Figure pct00473
말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는 3' 아자이드 변형제(Mod Code: 3AzideN)를 사용하여 A-14를 Integrated DNA Technologies(IDT)에 의해서 합성하였다. 순도 97%. 질량 계산치 10022Da, 질량 측정치 10020Da.
실시예 15 A15의 합성
Figure pct00474
경로 A: PBS, pH 8 중의 A11(2.8㎖, 20㎎)을 15㎖ 팔콘 튜브(Falcon tube)에 넣고, DMF(3.0㎖) 중의 I-5 용액(2.74㎖, 7.1㎎, 5eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 혼합하고, 22℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 조 반응물을 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 150×21.2㎜, 5μM; 이동상: [100 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.0-ACN]; B%: 5에서 70%, 25분)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 휘발성 물질은 진공 하에서 증발시켰다. 그 다음 물질을 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 PBS, pH 7.4로 완충제 교환시켜 5.68㎎/㎖의 A15의 용액(11.1㎎, 56%)을 제공하였다. 260㎚에서의 UV 검출을 사용하여 HPLC(칼럼: ACE Excel Super C18 7.5×2.1㎜, 5μM; 이동상: [0.1M 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.4 - ACN]; B%: 0-100%, 10분)로 분석을 수행하였다. RT = 5.4분. 질량 계산치 10469Da, 질량 측정치 10469Da.
경로 B: A11(40.0㎎, 4.05u㏖, 1.00eq)을 PBS(2㎖, pH = 8)에 용해시켰다. 20℃에서 이 용액에 DMF(5㎖) 중의 I-13(34.0㎎, 46.8u㏖, 11.5eq)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조물질 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 물(5㎖)로 세척하였다. 여과액을 오일 펌프 하에서 농축시켜 A15를 황색 오일(50㎎, 조물질)로서 제공하였고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. 260㎚에서의 UV 검출을 사용하여 HPLC(칼럼: X-bridge Shield RP18 50×2.1㎜, 5μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 0에서 60%, 4.5분)로 분석을 수행하였다. RT = 1.70분. 질량 계산치 10469Da, 질량 측정치 10469Da.
실시예 16 A16(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00475
PBS, pH 7.4(1.39㎖) 중의 A15(7.9㎎)에 PBS, pH 7.4/DMSO의 1:1 용액(298 ㎕) 중의 A3(3.0㎎, 4eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 혼합하고, 22℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 조물질 반응을 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 20 mM 중탄산암모늄, pH 7.0으로 완충제 교환시켰다. 그 후에 물질을 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 150×21.2㎜, 5μM; 이동상: [100 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.0-ACN]; B%: 5에서 70%, 25분)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 휘발성 물질은 진공 하에서 증발시켰다. 그 다음 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 물질을 20mM 중탄산암모늄, pH 7.0으로 완충제 교환시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 위치이성질체 A16의 혼합물(3.4㎎, 43%)을 제공하였다. HPLC(칼럼: ACE Excel Super C18 7.5×2.1㎜, 5μM; 이동상: [0.1M 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.4 - ACN]; B%: 0-100%, 10분)로 분석을 수행하였다. 순도 99%. RT = 5.5분. 질량 계산치 11455Da, 질량 측정치 11456Da.
실시예 17 A17(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00476
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A7의 반응에 의해서 위치이성질체 A17의 혼합물을 합성하였다. 물질을 분취용-HPLC(칼럼: Clarity 150×21.2㎜, 5μM; 이동상: [100 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.0-ACN]; B%: 10에서 40%, 10분)에 의해 정제시켰다. 260㎚에서의 UV 검출을 사용하여 HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 95%. RT = 18.21분. 질량 계산치 11439Da, 질량 측정치 11439Da.
실시예 18 A18의 합성
Figure pct00477
A18-a(104㎎, 242μ㏖)를 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 PBS(1㎖, pH = 8) 중의 A11(60.0㎎, 6.07μ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조물질 혼합물을 농축시킨 후, 물로 세척하고, 여과액을 동결건조시켜 A18(79㎎, 조물질)을 제공하였고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다. 사용하여 HPLC(칼럼: X-bridge Shield RP18 50×2.1㎜, 5μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 0%에서 60%, 4.5분)로 분석을 수행하였다. RT = 1.36분. 질량 계산치 10198Da, 질량 측정치 10198Da.
실시예 19 A19(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00478
A18(15.0㎎, 1.47μ㏖, 1.00eq)을 PBS, pH 7.4(0.2㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 PBS, pH 7.4/DMSO의 1:1 용액(0.2㎖)에 용해된 A7(7.15㎎, 7.36μ㏖, 5.00eq)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 혼합하고, 20℃에서 16시간 동안 인큐베이션시켰다. 조물질 혼합물을 분취용-HPLC(칼럼: YMC Triart C18 150×25㎜, 5μM, 이동상: [0.1M TEAA-ACN]; B%: 5%에서 20%, 7분)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 위치이성질체 A19의 혼합물(1.7㎎)을 제공하였다. HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 86%. RT = 10.16분. 질량 계산치 11169Da, 질량 측정치 11169Da.
실시예 20 A20의 합성
Figure pct00479
무수 에틸 아세테이트(8㎖)의 I-7(245㎎, 0.59m㏖, 1.5eq)의 혼합물에 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(124㎎, 0.40m㏖, 1.0eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(127㎎, 0.98m㏖. 2.5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에서 마이크로파 조사하였다. 그 다음 용액을 rt까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3×40㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제시켜 A20(105㎎, 45%)을 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 590 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.64-8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15-8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.53-7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 6H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 4H) 및 1.16-1.10 (m, 9H).
실시예 21 A21의 합성
Figure pct00480
DMSO(1㎖) 중의 I-8(39㎎, 0.058m㏖) 및 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(20㎎, 0.064m㏖)의 용액에 DIEA(22㎎, 0.17m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 A21(9.0㎎, 18%)를 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 851 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51-8.54 (d, 1H), 7.99-8.02 (d, 1H), 7.13-7.66 (m, 14H), 6.66 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14-5.16 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.14-3.74 (m, 7H), 1.59-2.05 (m, 10H), 1.34 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
실시예 22 A22의 합성
Figure pct00481
다이옥산(2㎖) 중의 I-10(90㎎, 0.15m㏖) 및 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(63㎎, 0.18m㏖)의 혼합물에 DIEA(58㎎, 0.45m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 A22(58㎎, 38%)를 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 780 [M+H] +. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.16 (m, 2H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.57-7.63 (t, 1H), 7.22-7.49 (m, 10H), 5.29 (s, 2H), 5.14-5.18 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.60-3.68 (m, 3H), 2.23-2.37 (m, 4H), 1.92-2.08 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.21-1.26 (t, 3H).
실시예 23 A23(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00482
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A20의 반응에 의해서 위치이성질체 A23의 혼합물을 합성하였다. HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 98%. RT = 19.45분. 질량 계산치 11058Da, 질량 측정치 11059Da.
실시예 24 A24(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00483
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A18과 A20의 반응에 의해서 위치이성질체 A24의 혼합물을 합성하였다. HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 91%. RT = 17.25분. 질량 계산치 10787Da, 질량 측정치 10788Da.
실시예 25 A25(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00484
A22(7.0㎎, 8.98u㏖)를 PBS, pH 7.4(0.5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 PBS, pH 7.4/DMF의 1:1 용액(0.5㎖) 중의 A7(10.4㎎, 10.7u㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 혼합하고, 20℃에서 16시간 동안 인큐베이션시켰다. LC-MS가 A22가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 조물질 혼합물을 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30㎜, 3μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%에서 60%, 10분)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 위치이성질체 A25의 혼합물(9.0㎎, 54% 수율)을 제공하였다. 사용하여 HPLC(칼럼: X-bridge Shield RP18 50×2.1㎜, 5μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 10%에서 80%, 4.5분)로 분석을 수행하였다. 순도 99%. RT = 2.50분. 질량 계산치 1752Da, 질량 측정치 1752Da.
실시예 26 A26(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00485
DMF 중의 I-9 용액 4.08㎎/㎖를 제조하였다. A14(20㎎, 2.46㎖, 1eq.)를 PBS, pH 8(18.4㎖)로 희석시켰다. 용액에, 0.5M EDTA, pH 8(888㎕) 및 I-9 용액(1.8㎎, 444㎕, 2.0eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 혼합하고, 그 다음 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 조물질을 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 10mM 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.0로 완충제 교환시켜 3.44㎎/㎖(15.5㎎, 78%)의 용액을 제공하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 위치이성질체의 혼합물 A26을 제공하였다. HPLC(칼럼: ACE Excel Super C18 7.5×2.1㎜, 5μM; 이동상: [0.1M 트라이에틸암모늄 아세테이트, pH 7.4 - ACN]; B%: 0-100%, 10분)로 분석을 수행하였다. 순도 99%. RT = 4.4분. 질량 계산치 10476Da, 질량 측정치 10476Da.
실시예 27 A27(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00486
실시예 26에 기재된 절차에 따라서 A14와 A22의 반응에 의해서 위치이성질체 A27의 혼합물을 합성하였다. HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 98%. RT = 2.50분. 질량 계산치 10801Da, 질량 측정치 10802Da.
실시예 28 A28(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00487
실시예 25에 기재된 절차에 따라서 A22와 A20의 반응에 의해서 위치이성질체의 혼합물 A28을 합성하였고, 분취용-HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30㎜, 3μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-75%, 10분)에 의해 분리시켰다. 사용하여 HPLC(칼럼: X-bridge Shield RP18 50×2.1㎜, 5μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 10%에서 80%, 4.5분)로 분석을 수행하였다. 빨리 용리되는 이성질체 A28-1, 순도 98%. RT = 3.086분. 질량 계산치 1369Da, 질량 측정치 1370Da. 느리게 용리되는 이성질체 A28-2, 순도 100%. RT = 3.131분. 질량 계산치 1369Da, 질량 측정치 1370Da.
실시예 29 A29의 합성
Figure pct00488
실시예 15에 기재된 절차에 따라서 A11과 I-14의 반응에 의해서 A29를 합성하였다. 사용하여 HPLC(칼럼: X-bridge Shield RP18 50×2.1㎜, 5μM; 이동상: [물(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 0%에서 60%, 4.5분)로 분석을 수행하였다. RT = 1.51분 질량 계산치 10475Da, 질량 측정치 10476Da.
실시예 30. A30(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00489
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A29와 A8의 반응에 의해서 위치이성질체 A30의 혼합물을 합성하였다. HPLC(칼럼: Clarity RP C18 100×4.6㎜, 3μM; 이동상: [100 mM TEAA - 90%ACN/10% 100 mM TEAA]; B%: 10에서 50%, 30분)로 분석을 수행하였다. 순도 94%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 14.16분. 질량 계산치 11453Da, 질량 측정치 11453Da.
실시예 31. A31(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00490
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A9의 반응에 의해서 위치이성질체 A31의 혼합물을 합성한다.
실시예 32. A32(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00491
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A10의 반응에 의해서 위치이성질체 A32의 혼합물을 합성한다.
실시예 33. A33(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00492
25℃에서 DMF(0.5㎖) 중의 A8(7.67㎎, 7.84u㏖, 2.00eq)을 PBS(0.5㎖, pH = 7.4) 중의 A18(40.0㎎, 3.92u㏖, 1.00eq)의 용액에 첨가하고, rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취용-HPLC(중성 조건, 칼럼: Clarity RP 21.2*150㎜; 이동상: [0.1M TEAA-ACN]; B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 A33(17.5㎎, 1.57u㏖, 39.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. 순도 96%. RT = 14.13분. 질량 계산치 11175Da, 질량 측정치 11170Da.
실시예 34. A34(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00493
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A3의 반응에 의해서 위치이성질체 A34의 혼합물을 합성하였다. 수율: 34.5%, 순도 97%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 13.76분. 질량 계산치 11184Da, 질량 측정치 11181Da.
실시예 35. A35(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00494
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A15와 A9의 반응에 의해서 위치이성질체 A35의 혼합물을 합성한다.
실시예 36. A36(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00495
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A29와 A9의 반응에 의해서 위치이성질체 A36의 혼합물을 합성한다.
실시예 37. A37(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00496
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A29와 A7의 반응에 의해서 위치이성질체 A37의 혼합물을 합성한다.
실시예 38. A38(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00497
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A15와 A8의 반응에 의해서 위치이성질체 A38의 혼합물을 합성하였다. 수율: 20%, 순도 97%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 12.95분. 질량 계산치 11446Da, 질량 측정치 11450Da.
실시예 39. A39(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00498
THF(0.5㎖) 중의 A17 (20㎎, 1.74u㏖)의 용액에 2.5M 수성 NaOH(3.5u㏖)를 첨가한다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 3 내지 8시간 동안 교반하고, rt까지 냉각시킨다. 1N 수성 HCl을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 얻은 잔류물을 정제시켜 위치이성질체 A39의 혼합물을 얻는다.
실시예 40. A40(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00499
1N HCl(0.5㎖)을 2㎖의 물 중의 A30(10㎎, 0.87u㏖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 얻은 잔류물을 정제시켜 위치이성질체 A40의 혼합물을 얻는다.
실시예 41. A41(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00500
실시예 39에 기재된 절차에 따라서 A25로부터 위치이성질체 A41의 혼합물을 합성한다.
실시예 42. A42(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00501
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 5-아지도펜탄산의 반응에 의해서 위치이성질체 A42의 혼합물을 합성한다.
실시예 43. A43-I 및 A43-II의 합성
Figure pct00502
DMF(0.25㎖) 중의 (19S,22R,23R,23aR,25R,27aR,29R,210R,210aR,212S,214aR,39S,E)-23,210-다이플루오로-25,212-다이머캅토-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-옥타하이드로-19H,22H,27H,39H-4,9-다이아자-1,3(9,6)-다이퓨린아-2(2,9)-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신사이클로노나판-6-엔 25,212-다이옥사이드(WO 2019232392에 기재된 합성 방법에 따라서 합성될 수 있음)(9.75㎎, 0.013m㏖, 1.00eq)의 암모늄 염의 용액에, THF(0.25㎖) 및 아세톤(0.25㎖)의 혼합 용매 중의 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트(6.35㎎, 0.015m㏖, 1.20eq)를 첨가한다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 조 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 A43-I 및 A43-II를 제공한다.
실시예 44. A44(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00503
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A43-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A44의 혼합물을 합성한다.
실시예 45. A45(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00504
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A43-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A45의 혼합물을 합성한다.
실시예 46. A46의 합성
Figure pct00505
DMF(0.25㎖) 중의 (19S,22R,23R,23aR,25R,27aR,29R,210R,210aR,212S,214aR,39S,E)-23,210-다이플루오로-25,212-다이머캅토-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-옥타하이드로-19H,22H,27H,39H-4,9-다이아자-1,3(9,6)-다이퓨린아-2(2,9)-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신사이클로노나판-6-엔 25,212-다이옥사이드(WO 2019232392에 기재된 합성 방법에 따라서 합성될 수 있음)(10.00㎎, 0.013m㏖, 1.00eq)의 암모늄 염의 용액에, THF(0.5㎖) 및 아세톤(0.5㎖)의 혼합 용매 중의 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트(13.75㎎, 0.033m㏖, 2.50 eq)를 첨가한다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 조 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제시켜 A46을 제공한다.
실시예 47. A47(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00506
Figure pct00507
PBS, pH 7.4(8.27㎖) 중의 A15(47㎎, 2eq.)의 용액에, PBS, pH 7.4/DMSO의 1:1 용액(1.77㎖) 중의 A46(3.0㎎, 1eq.)을 첨가한다. 생성된 반응물을 혼합하고, 22℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 조 반응을 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 물질을 20mM 중탄산암모늄, pH 7.0으로 완충제 교환시킨다. 그 다음 물질을 분취용-HPLC에 의해 정제시키고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시킨다. 그 다음 Vivaspin20 농축기(PES, 3kDa MWCO)를 사용하여 UF/DF를 통해 물질을 20mM 중탄산암모늄, pH 7.0으로 완충제 교환시킨다. 생성된 용액을 동결건조시켜 위치이성질체 A47의 혼합물을 제공한다(도 12 참조).
실시예 48. A48(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00508
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A43-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A48의 혼합물을 합성한다.
실시예 49. A49(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00509
Figure pct00510
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A43-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A49의 혼합물을 합성한다.
실시예 50. A50(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
A18(46.0㎎, 4.48μ㏖, 2.00eq)을 PBS, pH 7.4(0.6㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 PBS, pH 7.4/DMSO의 1:1 용액(0.6㎖)에 용해된 A46(3.0㎎, 2.24μ㏖, 1.00eq)에 첨가한다. 생성된 반응물을 혼합하고, 20℃에서 16시간 동안 인큐베이션시킨다. 조물질 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 위치이성질체 A50의 혼합물(도 15 참조)을 제공한다.
실시예 51. A51-I 및 A51-II의 합성
Figure pct00514
실시예 43에 기재된 절차에 따라서 ADU-S100의 암모늄 염과 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트의 반응에 의해서 A51-I 및 A51-II를 합성한다.
실시예 52. A52의 합성
Figure pct00515
실시예 46에 기재된 절차에 따라서 ADU-S100의 암모늄 염과 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트의 반응에 의해서 A52를 합성한다.
실시예 53. A53(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00516
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A51-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A53의 혼합물을 합성한다.
실시예 54. A54(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00517
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A51-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A54의 혼합물을 합성한다.
실시예 55. A55(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00518
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A51-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A55의 혼합물을 합성한다.
실시예 56. A56(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00519
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A51-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A56의 혼합물을 합성한다.
실시예 57. A57(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00520
Figure pct00521
괄호 안에 상기에 도시된 A57의 각각의 위치이성질체는, 그것이
Figure pct00522
에 의해서 도시된 2개의 단편 사이의 공유 결합이 존재하는 경우 단일 화합물이라는 것을 나타낸다. A57의 완전한 구조를 도 11에 도시한다.
실시예 47에 기재된 절차에 따라서 A15와 A52의 반응에 의해서 위치이성질체 A57의 혼합물을 합성한다.
실시예 58. A58(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00523
Figure pct00524
실시예 50에 기재된 절차에 따라서 A18과 A52의 반응에 의해서 위치이성질체 A58의 혼합물(도 14 참조)을 합성한다.
실시예 59. A59-I 및 A59-II의 합성
Figure pct00525
실시예 43에 기재된 절차에 따라서 2-아미노-9-((2R,3R,3aS,5S,7aS,9R,10R,10aS,12R,14aS)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이하이드록시-5,12-다이머캅토-5,12-다이옥시도도데카하이드로다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,7]다이옥사[3,9]다이아자[2,8]다이포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(WO 2020117739에 기재된 절차에 따라서 합성하였음) 암모늄 염과 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트의 반응에 의해서 A59-I 및 A59-II를 합성한다.
실시예 60. A60의 합성
Figure pct00526
실시예 46에 기재된 절차에 따라서 2-아미노-9-((2R,3R,3aS,5S,7aS,9R,10R,10aS,12R,14aS)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이하이드록시-5,12-다이머캅토-5,12-다이옥시도도데카하이드로다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,7]다이옥사[3,9]다이아자[2,8]다이포스파사이클로도데신-2-일)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(WO 2020117739에 기재된 절차에 따라서 합성하였음)암모늄 염과 4-(아이오도메틸)페닐 4-(2-아지도에톡시)벤조에이트의 반응에 의해서 A60을 합성한다.
실시예 61. A61(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00527
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A59-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A61의 혼합물을 합성한다.
실시예 62. A62(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00528
실시예 16에 기재된 절차에 따라서 A15와 A59-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A62의 혼합물을 합성한다.
실시예 63. A63(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00529
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A59-I의 반응에 의해서 위치이성질체 A63의 혼합물을 합성한다.
실시예 64. A64(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00530
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A18과 A59-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A64의 혼합물을 합성한다.
실시예 65. A65(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00531
Figure pct00532
실시예 47에 기재된 절차에 따라서 A15와 A60의 반응에 의해서 위치이성질체 A65의 혼합물(도 13 참조)을 합성한다.
실시예 66. A66(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00533
Figure pct00534
실시예 50에 기재된 절차에 따라서 A18과 A60의 반응에 의해서 위치이성질체 A66의 혼합물(도 16 참조)을 합성한다.
실시예 67. A67의 합성
Figure pct00535
25℃에서 PBS(2㎖, pH = 8) 중의 A12(82.0㎎, 8.31u㏖, 1.00eq)를 DMF 중의 A67-a(35.7㎎, 83.1u㏖, 10.0eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10.0㎖)으로 추출하고, 수층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 순수한 물(30.0㎖; 10.0㎖×3)로 세척하고, 여과하였다. 수층을 감압 하에서 농축시켜 고체(87.9㎎, 조물질)를 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS 질량 계산치 10182Da, 질량 측정치 10182Da.
실시예 68. A68(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00536
실시예 19에 기재된 절차에 따라서 A67과 A7의 반응에 의해서 위치이성질체 A68의 혼합물을 합성하였다. 수율: 17.7%, 순도 95.8%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 13.27분. 질량 계산치 11152Da, 질량 측정치 11153Da.
실시예 69. A69(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00537
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A15와 A4의 반응에 의해서 위치이성질체 A69의 혼합물을 합성하였다. 수율: 25.3%, 순도 75%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 13.85분. 질량 계산치 11462Da, 질량 측정치 11462Da.
실시예 70 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-12-((4-((2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤질)티오)-3,10-다이플루오로-5,12-다이옥시도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 합성
Figure pct00538
아세톤(0.5㎖) 및 THF(0.5㎖) 중의 I-16(65.8㎎, 209u㏖, 1.00eq)의 용액에, 25℃에서 KI(139㎎, 838u㏖, 4.00eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 DMF(0.5㎖) 중의 화합물 A5-I 나트륨염(59.0㎎, 81.7u㏖, 0.500eq)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용-HPLC(중성 조건, 칼럼: YMC Triart C18 150*25㎜*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 10%에서 40%, 10분)에 의해 정제시켜 화합물 A70(31.0㎎, 32.5u㏖, 39.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 952.1 [M-H]+, RT = 1.052분, 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.53 - 6.13 (m, 2H), 5.90 - 5.34 (m, 4H), 4.43 (br d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89 (br dd, J = 3.2, 16.8 Hz, 2H), 3.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 3H), 3.52 (br d, J = 1.6 Hz, 7H), 3.49 (br s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (br s, 1H), 0.25 (br s, 3H).
실시예 71. A71(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00539
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A18과 A70의 반응에 의해서 위치이성질체 A71의 혼합물을 합성하였다. 수율: 23.5%, 순도 95.5%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 13.04분. 질량 계산치 11150Da, 질량 측정치 11151Da.
실시예 72. A72의 합성
Figure pct00540
단계 1. 화합물 A72-a의 합성
Figure pct00541
20℃에서 N2 하에서 DCM(1㎖) 중의 I-17(57.0㎎, 115u㏖, 1.00eq)의 현탁액에 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(46.3㎎, 230u㏖, 2.00eq), 그 다음 피리딘(36.4㎎, 460u㏖, 37.1uL, 4.00eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취용-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 A72-a(54.0㎎, 조물질)를 오일로서 제공하였다. LC-MS[M+H]+661.5.
단계 2. A72의 합성
Figure pct00542
PBS(0.5㎖, pH = 8) 중의 A11(80.0㎎, 8.09u㏖, 1.00eq)을 25℃에서 DMF(1㎖) 중의 A72-a(53.5㎎, 80.9u㏖, 10.0eq)의 용액에 첨가하고, 19시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 오일을 제공하였고, 이것을 H2O(10㎖)로 추출하고, 용액을 DCM(10㎖)으로 추출하고, 수층을 농축시켜 고체(84.0㎎, 조물질)를 제공하였다. 질량 계산치 10404Da, 질량 측정치 10404Da.
실시예 73. A73(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00543
Figure pct00544
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A72와 A70의 반응에 의해서 위치이성질체 A73의 혼합물을 합성하였다. 수율: 16.1%, 순도 97.9%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 12.33분. 질량 계산치 11357Da, 질량 측정치 11358Da.
실시예 74. A74(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00545
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A15와 A70의 반응에 의해서 위치이성질체 A74의 혼합물을 합성하였다. 수율: 19.1%, 순도 91.8%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 17.39분. 질량 계산치 11422Da, 질량 측정치 11424Da.
실시예 75. A75(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00546
Figure pct00547
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A72와 A7의 반응에 의해서 위치이성질체 A75의 혼합물을 합성하였다. 수율: 12.2%, 순도 93.5%. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 15.06분. 질량 계산치 11375Da, 질량 측정치 11377Da.
실시예 76. A76(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00548
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A18과 A4의 반응에 의해서 위치이성질체 A76의 혼합물을 합성하였다. Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 14.25, 14.50분. 질량 계산치 11191Da, 질량 측정치 11191Da.
실시예 77. A77의 합성
Figure pct00549
실시예 A3에 기재된 절차에 따라서 A5-I와 I-15의 반응에 의해서 A77을 합성하였다. LC/MS [M-H]+= 1089.4, 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.45-7.43 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11-7.09 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 - 6.22 (m, 2H), 6.02 - 5.74 (m, 1H), 5.65 - 5.36 (m, 3H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.26-3.23 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 1.97-1.92 (br dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 4H), 1.27-1.25 (br d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.94-0.90 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.85-0.80 (br dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 6H), 0.20 (s, 3H).
실시예 78. A78(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00550
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A77과 A18의 반응에 의해서 위치이성질체 A78의 혼합물을 합성하였다. 19.0% 수율. 95.0% 순도 . Clarity RP C18 3um 4.6*100㎜, RT = 12.95분. 질량 계산치 11288Da, 질량 측정치 11288.8Da.
실시예 79. A79(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00551
Figure pct00552
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A51-I 및 A51-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A79의 혼합물을 합성한다.
실시예 80. A80(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A52의 반응에 의해서 위치이성질체 A80의 혼합물을 합성한다.
실시예 81. A81(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00556
Figure pct00557
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A43-I 및 A43-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A81의 혼합물을 합성한다.
실시예 82. A82(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00558
Figure pct00559
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A46의 반응에 의해서 위치이성질체 A82의 혼합물을 합성한다.
실시예 83. A83(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)
Figure pct00560
Figure pct00561
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A59-I 및 A59-II의 반응에 의해서 위치이성질체 A83의 혼합물을 합성한다.
실시예 84. A84(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00562
Figure pct00563
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A60의 반응에 의해서 위치이성질체 A84의 혼합물을 합성한다.
실시예 85. A85(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00564
26℃에서 DMF(0.1㎖) 중의 4-(2-아지도에톡시)벤조산(1.63㎎, 7.84u㏖, 2.00eq)을 PBS(0.1㎖, pH = 7.4) 중의 A18(40.0㎎, 3.92u㏖, 1.00eq)의 용액에 첨가하고, 반응을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 반응 용액을 분취용-HPLC(중성 조건, 칼럼: Clarity RP 21.2*150㎜; 이동상: [0.1M TEAA-ACN];B%: 5%-35%, 10분)에 의해 정제시켜 A85(7.50㎎, 18.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. RP C18 3um 4.6*100㎜, RT =9.98분; 순도: 98.8%; LC/MS 질량 계산치 10405Da, 질량 측정치 10405Da.
실시예 86. A86(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00565
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 4-(2-아지도에톡시)벤조산의 반응에 의해서 A86을 합성하였다. LC/MS 질량 계산치 10389Da, 질량 측정치 10388.8Da.
실시예 87. A87(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00566
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A8의 반응에 의해서 A87을 합성하였다. 순도: 88%, LC/MS 질량 계산치 11159Da, 질량 측정치 11159.6Da.
실시예 88. A88의 합성
Figure pct00567
실시예 A18에 기재된 절차에 따라서 A72-a와 A12의 반응에 의해서 A88을 합성하였다. LC/MS 질량 계산치 10388Da, 질량 측정치 10388Da.
실시예 89. A89(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00568
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A88과 A8의 반응에 의해서 A89를 합성하였다. LC/MS 질량 계산치 11365Da, 질량 측정치 11367Da.
실시예 90. A90(하기에 도시된 바와 같은 위치이성질체의 혼합물)의 합성
Figure pct00569
실시예 A33에 기재된 절차에 따라서 A67과 A77의 반응에 의해서 A90을 합성하였다. 순도 90.3%, LC/MS 질량 계산치 11272Da, 질량 측정치 11272.6Da.
생물학적 검정
실시예 91. THP1 세포주에서의 인간 STING 신호전달의 활성화
37℃, 5% CO2에서 THP1-Dual™ KI-hSTING-R232 세포(인비보젠사(InvivoGen)로부터 얻음)를 100㎍/㎖의 제오신 및 10㎍/㎖의 블라스티시딘을 함유하는 RPMI1640 배지에서 유지시킨다. 검정을 설정하기 위해서, 0.5×106개 세포/㎖, 180 ㎕/웰의 THP1-Dual™ KI-hSTING-R232 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 이중으로 8개 농도의 20㎕/웰의 화합물로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션시켰다. IRF 프로모터 활성을 측정하기 위해, 15㎕의 세포 배양 상청액을 불투명한 96-웰 플레이트에서 45㎕ QUANTI-Luc와 혼합하고, Luminmeter를 사용하여 즉시 측정하고; NF-κB 프로모터 활성을 측정하기 위해, 15㎕의 상청액을 90㎕ QUANTI-Blue와 혼합하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션시키고, OD650㎚에서 판독하였다. GraphPad Version 8 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 반응 곡선 피팅을 사용한 비선형 회귀에 의해서 EC50을 계산하였다(표 1).
Figure pct00570
실시예 92. 293T-이중 hSTING R232 세포에서 화합물의 평가
293T-이중 hSTING R232 세포를 10% 열 불활성화된 FBS, 2mM L-글루타민, 4.5g/ℓ 글루코스, P엔-Strep(100U/㎖-100㎍/㎖), 100㎍/㎖ 노모신(Normocin), 10㎍/㎖ 블라스티시딘, 100㎍/㎖ 하이그로마이신 B 골드 및 100㎍/㎖ 제오신이 보충된 DMEM 배지(완전 배지) 중에서 배양하였다. 0.25×106개 세포/㎖의 180㎕의 293T-이중 hSTING R232 세포(인비보젠사)를 96-웰 플레이트의 웰에 시딩하였고, 37℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하였다. 1:3 연속 희석물을 갖는 시험 화합물을 완전 배지 중에서 제조하고, 20㎕의 화합물을 상응하는 웰에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 세포와 함께 인큐베이션시켰다.
인터페론 조절 인자(IRF) 활성화에 대한 효과를 결정하기 위해서, 15㎕의 세포 배양 상청액을 새로운 96-하프 면적-웰 플레이트에 옮기고, 90㎕의 Quanti-Blue를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 650㎚에서의 OD를 기록하였다. GraphPad Version 8 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 반응 곡선 피팅을 사용한 비선형 회귀에 의해서 EC50을 계산하였다(표 2).
Figure pct00571
실시예 93. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A5-I, A5-II, A6-I 및 A6-II의 평가
A5-I, A5-II, A6-I 및 A6-II의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 화합물을 IT 주사로 투여하고, 총 3회 주사로 3일마다 반복하였다. 화합물 A5-I, A5-II, A6-I 및 A6-II를 5ug/마우스로 투여하였다. 종양 부피를 매주 2회 내지 3회 측정하였다. 종양 세포 이식 후 제66일에, 종양 발달을 위해 0.1㎖의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 무종양 마우스 및 3마리의 미경험 마우스의 좌측 옆구리에 피하 접종하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 단일 작용제로서의 화합물 A5-I, A6-I 및 A6-II는 이러한 피하 MC38 뮤린 결장암 모델에서 5ug/마우스 투여에서 상당한 항종양 효능을 입증하였다. 5ug/마우스 투여량의 화합물 A5-I의 처리는 모든 처리된 마우스에 대해 완전한 퇴행을 초래하였다. 치료군으로부터의 치료된 마우스는 재시험감염된 MC38 종양 세포(여기서는 표시되지 않음)에 내성이 있었는데, 이는 무종양 마우스가 MC38 종양에서 발현된 종양 항원에 대한 장기 기억을 발달시켰음을 나타낸다.
실시예 94. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A1, A11 및 접합체 A16의 평가
A1, A11 및 A16의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. A1, A11 및 A16을 IT 주사로 투여하였다. A1은 5ug/마우스로, A11은 70ug/마우스로, A16은 76ug/마우스로 각각 투여하였고, 총 3회 주사로 3일마다 반복하였다. 종양 부피를 매주 2회 내지 3회 측정하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, STING-TLR9 접합체 A16은 STING 효능제 A1 및 TLR9 효능제 A11의 혼합물과 비교하여 더 우수한 항종양 활성을 나타내어, 모든 처리된 마우스에 대해 완전한 종양 퇴행을 초래하였다. STING와 TLR9 효능제의 조합은 STING 효능제 A1 또는 TLR9 효능제 A11 단독의 처리와 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 입증하였다. 모든 처리된 마우스에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
실시예 95. PBMC 검정에서 화합물의 평가
인터페론-α를 분비하기 위한 인간 말초 혈액 단핵 세포의 자극. 동결된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 해동하고, 2mM L-글루타민, 4.5g/ℓ 글루코스, 10% 열-불활성화 소태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(10,000U/㎖, 써모 피셔 사이언티픽사(Thermo Fisher Scientific))이 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. PBMC 0.3×106개 세포/웰을 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 96-웰 플레이트에서 2mM에서 시작하여 8개 농도의 1:3 연속 희석물로 이중으로 화합물, 예를 들어, A11로 처리하였다. 24시간 인큐베이션 후, 제조사의 지침에 따라 항-IFNα ELISA 키트(MabTech 카탈로그 번호: 3425-1H-6. Human IFN-α pan ELISA 개발 키트(HRP))를 사용하여 각각의 웰로부터의 상청액에서 인터페론-α(IFNα) 수준을 검출하였다. 간략하면, 고단백질 결합 96-웰 ELISA 플레이트(코스타사(Costar), 카탈로그 번호 3361)를 4ug/㎖의 mAb MT1/3/5 100ul/웰로 코팅하고, 인산염 완충 식염수(PBS), pH 7.4에 희석하였다. 플레이트를 4 내지 8℃에서 밤새 인큐베이션시키고, PBS로 2회 세척하고, 0.05% Tween20을 함유하는 PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민 200㎖/웰로 차단하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 0.05% Tween20을 함유하는 PBS로 5회 세척한 후, TLR9 효능제 화합물 처리된 웰로부터의 상청액 100㎖를 MT1/3/5 Ab 코팅된 ELISA 플레이트로 옮기고, 회전식 진탕기(Micropalte 진탕기, 써모 사이언티픽사)에서 실온에서 400 rpm으로 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS로 5회 세척하고, ELISA 희석 완충액에 희석된 1㎎/㎖의 MT2/4/6-바이오틴 100㎖/웰을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 회전식 진탕기에서 400rpm으로 1시간 동안 혼합한 후 0.05% Tween20을 함유하는 PBS로 5회 세척하였다. 플레이트에 인큐베이션 완충액에 1:1000으로 희석된 스트렙타비딘-HRP 100㎖/웰을 첨가하고, 진탕기에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 0.05% Tween20을 함유하는 PBS로 5회 세척한 후, 플레이트에 TMB 기질(Mabtech 제품 코드 3652-F10) 100㎖/웰을 첨가하였다. 100㎖/웰의 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각각의 웰의 광학 밀도를 OD450㎚에서 ELISA 판독기에서 판독하였다.
각각의 화합물에 대한 EC50을 GraphPad 버전 8 소프트웨어를 사용하여 4 매개변수 로지스틱 방정식의 비선형 회귀 피트로 계산하였다. EC50의 데이터를 표 3에 요약하였다.
Figure pct00572
실시예 96. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A11, A12, A13, A26의 평가
화합물 A11, A12, A13 및 A26의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 모든 화합물 A11, A12, A13 및 A26을 IT 주사로 70ug/마우스로 투여하고, 총 6회 주사로 3일마다 반복하였다. 종양 부피를 매주 2회 내지 3회 측정하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 A11, A12, A13 및 A26은 비히클 대조군과 비교하여 상당한 항종양 활성을 나타내었다. 모든 처리된 마우스에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
실시예 97. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A16, A17, A19, A23, A24, A25 및 A30의 평가
접합체의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 화합물 A16, A17, A19, A23, A24, A25 및 A30을 IT 주사로 투여하였다. 치료 계획을 표 4에 제시한다.
Figure pct00573
도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 A16, A17, A19, A23, A24 및 A25는 비히클 처리군과 비교하여 상당히 개선된 항종양 활성을 나타내었다. 모든 처리된 마우스에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
실시예 98. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A5-I , A19 , A33, A34, A38, A69, A71 및 A85의 평가
접합체의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 화합물(표 5에 열거됨)을 IT 주사로 투여하였다. 치료 계획을 표 5에 제시한다.
Figure pct00574
도 5에 나타낸 바와 같이, A5-I, A19, A33, A34, A38, A69, A71, A85 및 A5-I과 A85의 혼합물은 비히클 처리군과 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 나타내었고, STING-TLR9 접합체 A19는 STING 효능제 A5-I과 TLR9 효능제 A85의 혼합물과 비교하여 더 양호한 항종양 활성을 나타내어, 처리된 모든 마우스에 대해 완전한 종양 퇴행을 초래하였다. STING와 TLR9 효능제의 조합은 또한 STING 효능제 A5-I 또는 TLR9 효능제 A85 단독의 처리와 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 입증하였다.
실시예 99. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A19, A73, A74 및 A75의 평가
접합체의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 각각의 화합물(표 6에 열거됨)을 IT 주사로 투여하였다. 치료 계획은 표 6에 제시한다.
Figure pct00575
도 6에 나타낸 바와 같이, A19, A73, A74 및 A75는 비히클 처리군과 비교하여 유의하게 개선된 항종양 활성을 나타내었고, A73 및 A74에서 용량 의존적 효과가 관찰되었다.
실시예 100. MC38 뮤린 동계 모델에서 화합물 A68의 평가
접합체의 생체내 효능을 평가하기 위해, 종양 발달을 위해 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리에 40ul의 HBSS 중의 MC38 종양 세포(1×106)를 피하 접종하였다. 종양 세포 이식 후 제7일에 종양 크기가 대략 80 내지 100㎣에 도달했을 때 치료를 시작하였다. A68을 종양내 주사하였고, 마우스에게 총 3회 용량에 대해서 3일마다 투여하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, A68은 비히클 처리군과 비교하여 용량 의존적 방식으로 유의하게 개선된 항종양 활성을 나타내었다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 인용된 모든 문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 전문이 참조에 의해서 포함된다. 그러나, 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원은, 그것이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전세계의 임의의 국가에서 공통적인 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하거나 또는 시사하는 임의의 형태로서 간주되어서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING <110> Beijing Xuanyi PharmaSciences Co., Ltd. <120> THERAPEUTIC AGENTS AND CONJUGATES THEREOF <130> WO/2021/178818 <140> PCT/US2021/021117 <141> 2021-03-05 <150> US 63/062,503 <151> 2020-08-07 <150> US 62/986,223 <151> 2020-03-06 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TLR9 agonist <220> <221> misc_feature <222> (1)..(30) <223> joined by phosphorothioate bonds <400> 1 tcgaacgttc gaacgttcga acgttcgaat 30 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TLR9 agonist <220> <221> misc_feature <222> (1)..(22) <223> joined by phosphorothioate bonds <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <220> <221> misc_feature <222> (11)..(12) <223> glycerol linker <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> 2'-deoxy-7-deazaguanosine <400> 2 tcnaacnttc nncttncaan ct 22 <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TLR9 agonist <400> 3 gggggggggg gacgatcgtc gggggggggg 30 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TLR9 agonist <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> joined by phosphorothioate bonds <400> 4 tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24

Claims (220)

  1. 하기 화학식 (X)의 접합체 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    Figure pct00576

    식 중,
    b1은 0 또는 1의 정수이고;
    b2는 0 또는 1의 정수이되;
    b1+b2는 1 또는 2이고;
    각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 스페이서이며;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이되;
    상기 치료제 또는 상기 치료제로 분해되는 화합물 중 하나 이상의 원자 또는 화학기는 독립적으로 스페이서에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00577

    식 중,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00578

    식 중,
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각의 경우에 대해서 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00579

    Figure pct00580
    ; R은 메틸 또는
    Figure pct00581
    이고; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00582

    Figure pct00583
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
    R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-C)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00584

    식 중,
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 또는 -OCF3이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-D)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00585

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00586
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-* 또는
    Figure pct00587
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-E)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00588

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-F)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00589

    식 중,
    a1은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 Re1은 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X1은 하기이되:
    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592
    ; R은 메틸 또는
    Figure pct00593
    이고; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00594
    이고, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는 하기이되:
    Figure pct00595
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-G)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00596

    식 중,
    a1은 0 내지 2의 정수이고;
    Re1은 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 또는 -OCF3이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이다.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-H)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00597

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00598
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00599
    이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 A1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는 하기이되:
    Figure pct00600
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제 또는 이들의 유도체인, 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 TLR9 효능제인, 접합체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 TLR9 효능제는 CpG ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)인, 접합체.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 STING 효능제인, 접합체.
  14. 제13항에 있어서, STING 효능제는 환식다이뉴클레오타이드(CDN)인, 접합체.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 TLR7/8 효능제 또는 이의 유도체인, 접합체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 TLR7/8 효능제는 R848 또는 이의 유도체인, 접합체.
  17. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXIV)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00601

    식 중,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
    A는 STING 효능제이다.
  18. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXV)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00602

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X2는 -X3-NH-CO-X4-이고;
    X1, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
    A는 STING 효능제이다.
  19. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (X-1)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00603

    식 중,
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
    A2는 STING 효능제이며;
    Z1 및 Z3은 하기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
    Figure pct00604
    ; *는 T에 대한 부착점을 나타내고, **는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 대한 부착점을 나타내며;
    Z2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00605
    ; *는 T에 대한 부착점을 나타내고, ***는 STING 효능제에 대한 부착점을 나타내며;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
  20. 제19항에 있어서, Z1-T-Z2 및/또는 Z2-T-Z3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되되:
    Figure pct00606
    ; **는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 대한 부착점을 나타내고, ***는 STING 효능제에 대한 부착점을 나타내고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 Re1 및 Re2는 각각의 경우에 대해서 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체:
    Figure pct00607

    X11은 -O-, -NC(O)RC-, -NRC-, -S-, SO2 및 CRDRE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X12는 독립적으로 O, NRC, 또는 S이며;
    RC는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RD 및 RE는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이되;
    *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 접합체:
    Figure pct00608

    Figure pct00609

    Figure pct00610
    ; 식 중, AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 기를 포함한다: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly, 및 Ala-Leu-Ala-Leu.
  23. 제22항에 있어서, X1, X2 및 X4는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 접합체:
    Figure pct00611

    Figure pct00612
    식 중, R은 메틸 또는
    Figure pct00613
    이다.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 하기인, 접합체:
    Figure pct00614

    Figure pct00615
    .
  25. 제24항에 있어서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 하기인, 접합체:
    Figure pct00616
    .
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 독립적으로 하기인, 접합체: **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00617

    Figure pct00618

    식 중, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  27. 제26항에 있어서, X3은 독립적으로 하기인, 접합체: **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00619

    식 중, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00620

    Figure pct00621
    ; 식 중, AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 Ar1 또는 Ar에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  29. 제28항에 있어서, X1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00622
    ;
    식 중, R은 메틸 또는
    Figure pct00623
    이고; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 Ar1 또는 Ar에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이고/이거나; 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 O인, 접합체.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 하기인, 접합체:
    Figure pct00624
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은
    Figure pct00625
    이고/이거나;
    X2는
    Figure pct00626
    이고/이거나;
    X4는
    Figure pct00627
    인, 접합체.
  33. 제1항 내지 제16항 또는 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) b1은 1이고, b2는 0이거나;
    b) b1은 1이고, b2는 1이거나;
    c) b2는 1이고, b1은 0인, 접합체.
  34. 제10항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 효능제는 ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
    Figure pct00628

    Figure pct00629

    Figure pct00630
    인, 접합체.
  35. 제1항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XI)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00631

    식 중,
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  36. 제35항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XI-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00632

    식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00633

    Figure pct00634
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00635
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택된다.
  37. 제36항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XI-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00636

    식 중,
    X1은
    Figure pct00637
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00638
    이되: *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은
    Figure pct00639
    이되;
    식 중, L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  38. 제1항, 제17항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVI)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00640

    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  39. 제38항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVI-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00641

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00642
    ; AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
    *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00643

    Figure pct00644
    ; 산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00645
    이되;
    L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 또는 -OCF3이다.
  40. 제39항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVI-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00646

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00647
    ; R은 메틸 또는
    Figure pct00648
    이고; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00649
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은
    Figure pct00650
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  41. 제40항에 있어서, X1은 하기이되:
    Figure pct00651
    ; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내는, 방법.
  42. 제1항, 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00652

    식 중,
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  43. 제42항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XII-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00653

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00654

    Figure pct00655
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00656

    Figure pct00657
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00658
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 또는 -OCF3이다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XII-B)에 따른 구조를 포함하는, 접합체:
    Figure pct00659

    식 중,
    X1은
    Figure pct00660
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는-X3-NH-CO-X4-이되, X3은 하기이되:
    Figure pct00661
    ; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00662
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내는, 접합체.
  45. 제1항, 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00663

    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  46. 제45항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVII-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00664

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00665

    Figure pct00666
    ; AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
    *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00667
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00668
    ; 산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 또는 -OCF3이다.
  47. 제46항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVII-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00669

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00670
    ; R은 메틸 또는
    Figure pct00671
    이고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는-X3-NH-CO-X4-이되, X3은
    Figure pct00672
    이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*; 또는
    Figure pct00673
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00674
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내는, 접합체.
  48. 제47항에 있어서, X1은 하기이되:
    Figure pct00675
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내는, 접합체.
  49. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00676

    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  50. 제49항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIII-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00677

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00678

    Figure pct00679
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00680

    Figure pct00681
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 또는 -OCF3이다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIII-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00682

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00683
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00684
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은
    Figure pct00685
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  52. 제1항, 제6항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIV)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00686

    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  53. 제52항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIV-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00687

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00688

    Figure pct00689

    Figure pct00690
    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00691
    이고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는 하기이되:
    Figure pct00692

    Figure pct00693

    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 또는 -OCF3이다.
  54. 제53항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIV-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00694

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00695
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이고,
    a) X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나;
    b) X4은
    Figure pct00696
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는
    Figure pct00697
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  55. 제17항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5'X1X2CGX3X43'
    (식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체:.
  56. 제55항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)인, 접합체.
  57. 제17항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5' N1X1CGX2N2 3'
    (식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체(quadmer) 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체.
  58. 제57항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)인, 접합체.
  59. 제17항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
    (식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨); 및
    b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성(palindromic) 서열(상기 회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체.
  60. 제59항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, 접합체.
  61. 제17항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
    상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
    C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
    p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
    CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있는, 접합체.
  62. 제61항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)인, 접합체.
  63. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XV)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00698

    식 중,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    상기 링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  64. 제63항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XV-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00699

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00700

    Figure pct00701
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 및 -OCF3으로부터 선택된다.
  65. 제64항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XV-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00702

    식 중,
    X1은
    Figure pct00703
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00704
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  66. 제17항, 제18항, 제35항 내지 제48항 및 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, b는 1인, 접합체.
  67. 제17항, 제18항, 제35항 내지 제48항 및 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, b는 2인, 접합체.
  68. 제35항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환식 다이뉴클레오타이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체:
    Figure pct00705
    ; 식 중, *는 상기 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 S 원자를 나타내고;
    b는 1이고, 환식 다이뉴클레오타이드의 하나의 S*는 링커에 ㄴ연결되고, 나머지 S*는 수소에 연결되고;
    b가 2인 경우, 환식 다이뉴클레오타이드의 두 S*는 링커에 연결된다.
  69. 제68항에 있어서, 상기 접합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체:
    Figure pct00706

    Figure pct00707

    Figure pct00708

    Figure pct00709

    Figure pct00710

    Figure pct00711

    Figure pct00712

    Figure pct00713

    Figure pct00714

    Figure pct00715

    Figure pct00716

    Figure pct00717

    Figure pct00718

    Figure pct00719

    Figure pct00720

    Figure pct00721

    Figure pct00722

    Figure pct00723

    Figure pct00724

    Figure pct00725

    Figure pct00726

    Figure pct00727

    Figure pct00728

    Figure pct00729

    및
    Figure pct00730

    식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101); 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'(식 중, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)임); 또는 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001) 또는 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)이다.
  70. 제69항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, 접합체.
  71. 제49항 내지 제62항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환식 다이뉴클레오타이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체:
    Figure pct00731

    Figure pct00732

    식 중, *는 상기 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 S 원자를 나타낸다.
  72. 제71항에 있어서, 상기 접합체는 하기 구조를 갖거나:
    Figure pct00733

    Figure pct00734

    Figure pct00735

    Figure pct00736

    Figure pct00737

    Figure pct00738

    Figure pct00739

    Figure pct00740

    Figure pct00741

    Figure pct00742

    Figure pct00743

    Figure pct00744

    Figure pct00745

    Figure pct00746

    Figure pct00747

    Figure pct00748

    Figure pct00749

    Figure pct00750

    Figure pct00751

    Figure pct00752

    Figure pct00753

    Figure pct00754

    Figure pct00755

    Figure pct00756

    Figure pct00757

    Figure pct00758

    Figure pct00759

    (식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임);
    상기 접합체는 하기 구조를 갖는 접합체:
    Figure pct00760

    Figure pct00761

    Figure pct00762

    Figure pct00763

    Figure pct00764

    Figure pct00765

    Figure pct00766

    Figure pct00767

    (식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
  73. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVI-1)의 접합체인, 접합체:
    Figure pct00768

    식 중, Z1 및 X1은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이고;
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    Y1, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  74. 제73항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVI)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00769

    식 중,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y5, Y6, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
  75. 제74항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVI-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00770

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00771

    Figure pct00772
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00773

    Figure pct00774
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 또는 -OCF3이다.
  76. 제75항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVI-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00775

    식 중,
    X1은
    Figure pct00776
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00777
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은
    Figure pct00778
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  77. 제73항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00779

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    T는 트라이아졸 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  78. 제77항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVII-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00780

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00781

    Figure pct00782
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 -X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00783

    Figure pct00784
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00785
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  79. 제78항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVII-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00786

    식 중,
    X1은
    Figure pct00787
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 -X3-NH-CO-X4-이고, X3은
    Figure pct00788
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는
    Figure pct00789
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
  80. 제76항에 있어서, 상기 접합체는 하기 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00790

    또는
    Figure pct00791

    식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  81. 제79항에 있어서, 상기 접합체는 하기 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00792

    식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  82. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVIII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00793

    식 중,
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    R3과 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y2 및 Y6는 각각 독립적으로 O, NH 또는 S이고;
    Y1, Y3, Y4, Y5, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  83. 제82항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVIII-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00794

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00795

    Figure pct00796
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00797
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1 및 a2는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re1 및 Re2는 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 또는 -OCF3이다.
  84. 제83항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XVIII-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00798

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00799
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00800
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X3은
    Figure pct00801
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  85. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIX)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00802

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    Y1, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  86. 제85항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIX-A)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00803

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00804

    Figure pct00805

    Figure pct00806
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00807
    이고; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는 하기이되:
    Figure pct00808

    Figure pct00809
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  87. 제86항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XIX-B)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00810

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00811
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되,
    X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나;
    Figure pct00812
    이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는
    Figure pct00813
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고,
    5'X1X2CGX3X43'
    (식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체.
  89. 제88항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)인, 접합체.
  90. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고,
    5' N1X1CGX2N2 3'
    (식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체.
  91. 제90항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)인, 접합체.
  92. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
    (식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
    b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(상기 회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 스페이서와 연결되어 있는, 접합체.
  93. 제92항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, 접합체.
  94. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
    상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
    C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
    p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
    CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있는, 접합체.
  95. 제94항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)인, 접합체.
  96. 제1항에 있어서, 상기 접합체는 하기 화학식 (XXVIII)의 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00814

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00815
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
  97. 제96항에 있어서, 상기 접합체는 하기 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00816

    또는
    Figure pct00817
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라이아졸 작용기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체:
    Figure pct00818
  99. 제98항에 있어서, 상기 트라이아졸 작용기는 하기인, 접합체:
    Figure pct00819
    .
  100. 하기 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 표현되는 STING 효능제:
    Figure pct00820

    Figure pct00821
    .
  101. 치료제에 공유 부착된 방출 가능한 링커 모이어티를 포함하는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III)에 따른 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는, 화합물:
    [링커]b-A;
    (III)
    식 중,
    A는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이되;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    각각의 링커는 독립적으로 하기 화학식 (III-L)에 따른 구조를 갖고:
    Figure pct00822

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 스페이서 모이어티이며;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    Figure pct00823
    는 A에 대한 결합을 나타내되;
    각각의 치료제 또는 치료제로 분해되는 화합물 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합, 또는 치료제 또는 화합물을 링커에 연결하는 화학기로 독립적으로 대체된다.
  102. 제101항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00824

    식 중,
    각각의 X는 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00825

    Figure pct00826
    ; R은 메틸 또는
    Figure pct00827
    이고; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    각각의 Re는 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 또는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  103. 제102항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00828

    식 중,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  104. 제103항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III-C)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00829

    식 중,
    각각의 X는 독립적으로 하기이되:
    Figure pct00830
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다.
  105. 치료제 A에 공유 부착된 링커 모이어티를 포함하는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXII)에 따른 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는, 화합물:
    Figure pct00831

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 스페이서 모이어티이며;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    A는 STING 효능제이되;
    STING 효능제 내의 1개 이상의 원자는 링커에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  106. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, A는 STING 효능제인, 화합물.
  107. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, A는 TLR9 효능제 또는 이의 유도체인, 화합물.
  108. 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, A는 TLR7/8 효능제 또는 이의 유도체인, 화합물.
  109. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 STING 효능제는 하기인, 화합물: ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
    Figure pct00832
    Figure pct00833
    Figure pct00834
    Figure pct00835
    .
  110. 제106항 또는 제109항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는, 화합물:
    [링커]b-CDN;
    (IV)
    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    각각의 링커는 독립적으로 하기 화학식 (IV-L)에 따른 구조를 갖고:
    Figure pct00836


    X는 스페이서 모이어티이며;
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  111. 제110항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00837

    식 중, X는 하기이되:
    Figure pct00838

    Figure pct00839
    ;
    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  112. 제111항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00840

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00841

    *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    FG1은 아자이드이다.
  113. 제105항 또는 제109항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXIII)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00842

    식 중,
    X는 스페이서 모이어티이며;
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 CDN에 직접 결합되어 있고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  114. 제113항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXIII-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00843

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00844
    ; AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
    *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 FG1 또는 페닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  115. 제114항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXIII-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00845

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00846
    ; *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    FG1은 아자이드이다.
  116. 제110항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제는 하기인, 화합물:
    Figure pct00847

    Figure pct00848

    식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기를 나타낸다.
  117. 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, b는 1인, 화합물.
  118. 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, b는 2인, 화합물.
  119. 제117항에 있어서, 상기 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제는 하기인, 화합물:
    Figure pct00849

    Figure pct00850

    식 중, *는 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 티올기를 나타낸다.
  120. 제105항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, FG1은 아자이드인, 화합물.
  121. 제120항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물:
    Figure pct00851

    Figure pct00852

    Figure pct00853

    Figure pct00854

    Figure pct00855

    Figure pct00856

    Figure pct00857

    Figure pct00858
  122. 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체:
    Figure pct00859

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O, NH 또는 S이고;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    Y3은 O, NH 또는 S이고;
    Y4는 O, NH 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X1에 공유 결합되어 있다.
  123. 제122항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00860

    식 중,
    X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00861
    이되, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00862

    Figure pct00863
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  124. 제123항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00864

    식 중,
    X2는 하기이되:
    Figure pct00865

    Figure pct00866
    ;
    *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이다.
  125. 제124항에 있어서, X1은
    Figure pct00867
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00868
    이되; *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)인, 화합물.
  126. 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00869

    식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  127. 하기 화학식 (VI)에 따른 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는 화합물:
    Figure pct00870

    식 중,
    X는 스페이서 모이어티이며;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, CpG는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O를 통해서 X에 공유 결합되어 있다.
  128. 제127항에 있어서, X는 -X1-NH-CO-X2-이되, X1은: **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00871
    이되; L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00872
    ; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일인, 화합물.
  129. 제128항에 있어서, X는 -X1-NH-CO-X2-이되, X1은
    Figure pct00873
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나; 또는 X1은 **-C3-C12 알킬렌-L1-* 또는
    Figure pct00874
    이고; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00875
    ; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    FG1은 아자이드 또는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)인, 화합물.
  130. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물:
    Figure pct00876

    Figure pct00877

    (식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임); 또는
    Figure pct00878

    (식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
  131. 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체:
    Figure pct00879

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O, NH 또는 S이고;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    Y3은 O, NH 또는 S이고;
    Y4는 O, NH 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X3은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있다.
  132. 제131항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00880

    식 중,
    X1 및 X3은 각각 독립적으로 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00881

    Figure pct00882
    이되, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00883

    Figure pct00884
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  133. 제132항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VII-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00885

    식 중,
    X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X1은
    Figure pct00886
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00887
    이되; *는 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다.
  134. 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체:
    Figure pct00888

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되, X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있거나; 또는 X1은 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 공유 결합되어 있고, X2는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 공유 결합되어 있다.
  135. 제134항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 X3-NH-CO-X4-이되, X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00889

    Figure pct00890
    이되, L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는 하기이되:
    Figure pct00891
    ; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내는, 화합물.
  136. 제135항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 X3-NH-CO-X4-이고,
    a) X3은 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나;
    b) X3은
    Figure pct00892
    이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X4는
    Figure pct00893
    이되; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    FG1은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)인, 화합물
  137. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5'X1X2CGX3X43'
    (식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 화합물.
  138. 제137항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)인, 화합물.
  139. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5' N1X1CGX2N2 3'
    (식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 화합물.
  140. 제139항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)인, 화합물.
  141. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
    (식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
    b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(상기 회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, 화합물.
  142. 제141항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, 화합물.
  143. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
    상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
    C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
    p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
    CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있는, 화합물.
  144. 제143항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)인, 화합물.
  145. 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체:
    Figure pct00894

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 스페이서 모이어티이며;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    Y3은 O 또는 S이며;
    Y4는 O 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이다.
  146. 제145항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IX-A)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00895

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00896

    Figure pct00897
    ; 각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  147. 제146항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IX-B)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00898

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00899
    ;
    *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    FG1은 아자이드 또는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO)이다.
  148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00900
  149. 제101항 내지 제105항, 제110항, 제111항, 제113항, 제114항, 제122항 내지 제124항, 제127항, 제131항, 제132항, 제134항, 제135항, 제145항 및 제146항 중 어느 한 항에 있어서, FG1은 아자이드, 알킨일 또는 사이클로알킨일기인, 화합물.
  150. 제149항에 있어서, 사이클로알킨일기는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 바이사이클로[6.1.0]노닌(BCN)인, 화합물.
  151. 제1항 또는 제17항의 접합체로부터 방출되는 STING 효능제 유도체로서, 상기 STING 효능제 유도체는 하기 화학식 (XXVIV)에 따른 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00901

    식 중,
    Ar1은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 아릴 또는 치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 선택적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    b는 1 또는 2의 정수이되; b = 2인 경우, 두 기 모두는 A에 직접 결합되어 있고;
    각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
    A는 STING 효능제이되;
    STING 효능제 내의 1개 이상의 원자는 스페이서에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  152. 제151항에 있어서, 상기 STING 효능제는 ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
    Figure pct00902
    Figure pct00903

    Figure pct00904

    인, STING 효능제.
  153. 제151항 또는 제152항에 있어서, 상기 STING 효능제 유도체는 하기 화학식 (XXVIV-A)의 구조를 갖는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00905

    식 중,
    CDN은 STING 효능제인 환식 다이뉴클레오타이드이며;
    링커는 환식 다이뉴클레오타이드 STING 효능제의 티올기에 공유 결합되어 있다.
  154. 제153항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXVIV-B)의 구조를 갖는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00906

    식 중,
    X1은 하기이되:
    Figure pct00907

    Figure pct00908
    ; AA1-[AA2]m은 하기로부터 선택된 군을 포함하고: Gly, Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Lys, Phe-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Phe-Leu, Ala-Phe, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp, Me3Lys-Pro, 페닐Gly-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-Cit-Val, Gly-Cit-Val, Phe-Phe-Lys, (D)Phe-Phe-Lys, (D)Ala-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Glu-Val-Cit, Ser-Val-Cit, Gly-Phe-Leu-Gly 및 Ala-Leu-Ala-Leu;
    *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고, * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 페닐기에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2는 하기이되:
    Figure pct00909
    ; 산소는 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해서 대체될 수 있고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, Me 또는 Et이고;
    a1은 0 내지 2의 정수이고;
    Re1은 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe 또는 -OCF3이다.
  155. 제154항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XXVIV-C)의 구조를 갖는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00910

    식 중,
    X1은
    Figure pct00911
    이되; *는 선택된 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 페닐기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X2는
    Figure pct00912
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고, **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타낸다.
  156. 제151항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, b는 1인, STING 효능제 유도체.
  157. 제151항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, b는 2인, STING 효능제 유도체.
  158. 제156항에 있어서, 상기 환식 다이뉴클레오타이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00913

    Figure pct00914

    Figure pct00915

    식 중, *는 상기 링커와 연결하는 환식 다이뉴클레오타이드의 S 원자를 나타낸다.
  159. 제151항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라이아졸 작용기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00916
  160. 제42항 또는 제77항의 접합체로부터 방출되는 TLR9 효능제 유도체로서, 상기 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XX)의 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는, STING 효능제 유도체:
    Figure pct00917

    식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    T는 트라이아졸 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
    CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  161. 제52항 또는 제85항의 접합체로부터 방출되는 TLR9 효능제 유도체로서, 상기 방출되는 TLR9 효능제는 하기 화학식 (XXI)의 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물, 위치이성질체, 2개 이상의 위치이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물를 갖는 STING 효능제 유도체:
    Figure pct00918

    식 중,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이되; CpG 내의 1개 이상의 원자는 X2 및 X3에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  162. 제160항 또는 제161항에 있어서, X1은 하기이되:
    Figure pct00919

    Figure pct00920

    Figure pct00921
    ;
    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이되, X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00922
    이고;
    L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는 하기이되:
    Figure pct00923

    Figure pct00924

    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    Y1 및 Y2는 O인, TLR9 효능제 유도체.
  163. 제162항에 있어서, X1은 하기이되:
    Figure pct00925
    ; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -X4-NH-CO-X5-이고,
    a) X4는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내거나;
    b) X4는
    Figure pct00926
    이되;
    L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X5는
    Figure pct00927
    이되; *는 T에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 부착점이 T 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내는, TLR9 효능제 유도체.
  164. 제163항에 있어서, 상기 TLR9 효능제는 하기 구조를 갖는, TLR9 효능제 유도체:
    Figure pct00928

    Figure pct00929

    (식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임); 또는
    Figure pct00930

    (식 중, CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드임).
  165. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5'X1X2CGX3X43'
    (식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제 유도체.
  166. 제165항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)인, TLR9 효능제 유도체.
  167. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5' N1X1CGX2N2 3'
    (식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제 유도체.
  168. 제167항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)인, TLR9 효능제 유도체.
  169. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
    (식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
    b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(상기 회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제 유도체.
  170. 제169항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, TLR9 효능제 유도체.
  171. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
    상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
    C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
    p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
    CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있는, TLR9 효능제 유도체.
  172. 제171항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)인, TLR9 효능제 유도체.
  173. 제160항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라이아졸 작용기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, TLR9 효능제 유도체:
    Figure pct00931
  174. 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 갖는, TLR9 효능제 유도체:
    Figure pct00932

    식 중,
    X1, X2는 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    a1은 0 또는 1의 정수이고;
    a2는 0 또는 1의 정수이되;
    a1+a2는 1 또는 2이고;
    CpG는 TLR9 효능제 올리고데옥시뉴클레오타이드이고;
    CpG 내의 1개 이상의 원자는 X1 및/또는 X2에 대한 공유 결합으로 독립적으로 대체된다.
  175. 제174항에 있어서, X1 및 X2는 각각 **-C3-C12 알킬렌-L1-*;
    Figure pct00933
    이되;
    L1은 독립적으로 결합, -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O 또는 5'-O에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내는, TLR9 효능제.
  176. 제175항에 있어서, X2는 **-C3-C12 알킬렌-L1-*이되; L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 5'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내고;
    X1은
    Figure pct00934
    이되;
    L1은 독립적으로 -OP(O)(OH)- 또는 -OP(S)(OH)-이고; *는 CpG의 3'-O 말단 뉴클레오타이드에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 아미노기에 연결하는 부착점을 나타내는, TLR9 효능제.
  177. 제174항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TLR9 효능제는 하기 구조를 갖는, TLR9 효능제:
    Figure pct00935

    식 중, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)의 서열을 갖는 포스포로티오에이트 연결된 올리고데옥시뉴클레오타이드이다.
  178. 제174항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5'X1X2CGX3X43'
    (식 중, X1, X2, X3 및 X4는 임의의 뉴클레오타이드임),
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제.
  179. 제178항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 5'-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3'(CMP-001)인, TLR9 효능제.
  180. 제174항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    5' N1X1CGX2N2 3'
    (식 중, 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이며; X2는 사이토신 또는 티민이고; N은 임의의 뉴클레오타이드이며, N1 + N2는 약 0 내지 26개의 염기이되, 단 N1 및 N2는 CCGG 사량체 또는 1개 초과의 CCG 또는 CGG 삼량체이고; 핵산 서열은 약 8 내지 30개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제.
  181. 제180항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3'(PF-3512676)인, TLR9 효능제.
  182. 제174항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 하기 화학식을 포함하고:
    a) 5'-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2'X1'(CG)p)z
    (식 중, N은 뉴클레오사이드이고, x=0이고, y=1이고, w=0이고, p=0 또는 1이고, q=0, 1 또는 2이고, z=1 내지 20이고, X1 및 X1'는 자기-상보성(self-complimentary) 뉴클레오사이드이고, X2 및 X2'는 자기-상보성 뉴클레오사이드이되, (TCG(Nq))y 서열의 5' T는 폴리뉴클레오타이드의 5' 단부에 위치됨);
    b) 적어도 8개 염기 길이의 회문성 서열(상기 회문성 서열은 (X1X2CGX2'X1'(CG)p)z 서열의 제1 (X1X2CGX2'X1')을 포함하되, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 15개 염기 길이임);
    CpG는 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O에서 스페이서와 연결되어 있는, TLR9 효능제.
  183. 제182항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드의 5'-O 및/또는 3'-O 위치에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3'(SD-101)인, TLR9 효능제.
  184. 제174항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, CpG는 3' 단부에서 함께 연결된 적어도 2개의 올리고뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드간 링키지 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해서 작용화된 핵염기 또는 당을 포함하되;
    상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 접근 가능한 5' 단부를 갖고, CG, C#G, CG# 및 C#G#으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역자극성 다이뉴클레오타이드를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이고;
    C는 사이티딘 또는 2'-데옥시사이티딘이고, C#은 2'-데옥시티미딘, 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노사이티딘, 2'-O-치환된 아라비노사이티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시사이티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-사이티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘 또는 다른 비-자연 피리미딘 뉴클레오사이드이고, G는 구아노신 또는 2'-데옥시구아노신이고, G#은 2'-데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2' 치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신 또는 다른 비-자연 퓨린 뉴클레오사이드이고;
    p는 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트 및 포스포로다이티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오사이드간 링키지이고;
    CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 상기 뉴클레오타이드간 링키지의 1개 또는 2개의 5'-O에서 스페이서로 연결되어 있는, TLR9 효능제.
  185. 제184항에 있어서, CpG는 상기 말단 뉴클레오타이드 및/또는 글리세롤의 1개 또는 2개의 5'-O에서 연결하는, 포스포로티오에이트 연결된 5'-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5'이되, X는 글리세롤 링커이고, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신(IMO-2125)인, TLR9 효능제.
  186. 제17항 내지 제20항, 제26항, 제27항, 제36항, 제39항, 제43항, 제46항, 제50항, 제53항, 제55항 내지 제62항, 제75항, 제77항, 제78항, 제83항, 제86항 및 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항의 접합체; 제122항 내지 제124항, 제127항, 제128항, 제132항, 제135항 및 제137항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물; 제162항, 제165항 내지 제172항, 제175항 및 제178항 내지 제185항 중 어느 한 항의 TLR9 효능제로서, 상기 스페이서는 상기 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 5'-O에 부착되는, 접합체, 화합물, TLR9 효능제.
  187. 제17항 내지 제20항, 제26항, 제27항, 제36항, 제39항, 제43항, 제46항, 제50항, 제53항, 제55항 내지 제60항, 제75항, 제77항, 제78항, 제83항, 제86항 및 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항의 접합체; 제122항 내지 제124항, 제127항, 제128항, 제132항, 제135항 및 제137항 내지 제142항 중 어느 한 항의 화합물; 제162항, 제165항 내지 제170항, 제175항 및 제178항 내지 제183항 중 어느 한 항의 TLR9 효능제로서, 상기 스페이서는 상기 CpG의 말단 뉴클레오타이드의 3'-O에 부착되는, 접합체, 화합물, TLR9 효능제.
  188. 하기 화학식 (II)의 구조 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2개 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체를 갖는 방출 가능한 링커:
    Figure pct00936

    식 중,
    Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 스페이서 모이어티이며;
    R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고;
    R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 함께 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1은 O, NH 또는 S이고;
    Y2는 O, NH 또는 S이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 반응할 수 있는 작용기이고;
    FG3은 작용기 -OH, SH, LG1(이탈기 1)이고, 이것은 -Cl, -Br, -I,
    Figure pct00937
    를 포함하지만 이들로 제한되지 않고, Y3은 O 또는 S이고; Y4는 O 또는 S이고; LG2는 이탈기
    Figure pct00938
    이다.
  189. 제188항에 있어서, 상기 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-A)의 구조를 갖는, 방출 가능한 링커:
    Figure pct00939

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00940

    Figure pct00941

    Figure pct00942
    ;R은 메틸 또는
    Figure pct00943
    이고;
    각각의 산소는 독립적으로 그리고 선택적으로 NH, NMe, NAc, S 또는 SO2에 의해 대체되고; *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐 또는 티오카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐 또는 티오카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
    R1과 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 O, NMe, NAc, NSO2Me, S 또는 SO2를 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 Re는 독립적으로 나이트로, 사이아노, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아마이드, 치환된 또는 비치환된 설폰, 치환된 또는 비치환된 설폰아마이드, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    FG3은 -OH, -Cl, -Br, -I,
    Figure pct00944
    로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기이다.
  190. 제189항에 있어서, 상기 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-B)에 따른 구조를 갖는, 방출 가능한 링커:
    Figure pct00945

    식 중,
    R1은 수소, Me 또는 Et이고;
    R2는 수소, Me 또는 Et이고;
    a는 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 Re는 나이트로, 사이아노, 할로겐, -OMe, -NHMe, -NHAc, -NHSO2Me 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  191. 제188항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, FG1은 아자이드, 알킨일 또는 사이클로알킨일기인, 방출 가능한 링커.
  192. 제191항에 있어서, 사이클로알킨일기는 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 바이사이클로[6.1.0]노닌(BCN)인, 화합물.
  193. 제190항에 있어서, 상기 방출 가능한 링커는 하기 화학식 (II-C)의 구조를 갖는, 방출 가능한 링커:
    Figure pct00946

    식 중,
    X는 하기이되:
    Figure pct00947
    ;
    *는 선택된 FG1에 연결하는 부착점을 나타내고; **는 카보닐기에 연결하는 부착점을 나타내고; * 또는 **가 없는 스페이서는 2개의 부착점 각각이 FG1 또는 카보닐기 중 하나에 연결될 수 있다는 것을 나타내고;
    FG1은 아자이드, 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 알킨일이다.
  194. 제188항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 가능한 링커는 하기 구조를 갖는, 방출 가능한 링커:
    Figure pct00948

    식 중, FG3은 독립적으로 -OH, -Cl, -I 또는
    Figure pct00949
    이다.
  195. 제194항에 있어서, 상기 방출 가능한 링커는 하기 구조를 갖는, 방출 가능한 링커:
    Figure pct00950

    Figure pct00951
    .
  196. 하기 구조 중 하나를 갖는, 링커:
    Figure pct00952

    Figure pct00953
    (R은 메틸 또는
    Figure pct00954
    임);
    식 중, FG3은 독립적으로 -OH, -Cl, -I 또는
    Figure pct00955
    이다.
  197. 제196항에 있어서, 상기 링커는 하기 구조를 갖는, 링커:
    Figure pct00956

    Figure pct00957
  198. 하기 반응식 (II)에 따른 약물-약물 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00958

    (반응식 II)
    식 중,
    b1은 0 또는 1의 정수이고;
    b2는 0 또는 1의 정수이되;
    b1+b2는 1 또는 2이고;
    각각의 T는 독립적으로 트라이아졸 작용기이고;
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 스페이서 모이어티이며;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 치료제 또는 치료제의 활성 모이어티; 또는 치료제로 분해되는 화합물이고;
    FG1은 클릭 화학을 통해서 FG2와 반응할 수 있는 작용기이고,
    FG1은 아자이드이고, FG2는 알킨일 및 사이클로알킨일기이거나; 또는
    FG2는 아자이드이고, FG1은 알킨일 및 사이클로알킨일기이다.
  199. 제198항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 방출 가능한 링커 모이어티인, 방법.
  200. 제198항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 방출 가능하지 않은 링커 모이어티인, 방법.
  201. 제198항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 모이어티는 제186항 내지 제195항 중 어느 한 항의 링커로부터 유래되는, 방법.
  202. 제198항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로알킨일은 다이벤조사이클로옥틴(DBCO) 또는 바이사이클로[6.1.0]노닌(BCN)인, 방법.
  203. 제198항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 STING 효능제, TLR9 효능제 또는 TLR7/8 효능제인, 방법.
  204. 제203항에 있어서, 상기 STING 효능제는 ADU-S100, MK-1454, BMS-986301, GSK3745417, E7766, SB11285,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    Figure pct00961

    인 방법.
  205. 제203항에 있어서, 상기 TLR9 효능제는 제174항 내지 제185항 중 어느 한 항의 TLR9 효능제인, 방법.
  206. 제203항에 있어서, 상기 TLR7/8 효능제는 R848인, 방법.
  207. 제1항 또는 제19항의 접합체 또는 제198항 내지 제206항 중 어느 한 항의 방법으로서,
    각각의 T는 독립적으로
    Figure pct00962
    Figure pct00963
    이고;
    a) T는 *를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 **를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결되거나,
    b) T는 **를 통해서 -Z2-A2에 연결되고, T는 *를 통해서 -Z1- 또는 -Z3-에 연결되는, 방법.
  208. 제2항 내지 제18항 및 제20항 내지 제99항 중 어느 한 항의 접합체, 제151항 내지 제159항 중 어느 한 항의 STING 효능제 유도체 또는 제160항 내지 제173항 중 어느 한 항의 TLR9 효능제 유도체로서,
    각각의 T는 독립적으로
    Figure pct00964
    Figure pct00965
    이고;
    a) T는 **를 통해서 X2에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되거나;
    b) T는 *를 통해서 X2에 그리고 **를 통해서 X1에 연결되거나;
    c) T는 **를 통해서 X4에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되거나;
    d) T는 *를 통해서 X4에 그리고 **를 통해서 X1에 연결되거나;
    e) T는 **를 통해서 X3에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되거나;
    f) T는 *를 통해서 X3에 그리고 **를 통해서 X1에 연결되는, 접합체, STING 효능제 유도체 또는 TLR9 효능제 유도체.
  209. 제208항에 있어서,
    각각의 T는 독립적으로
    Figure pct00966
    Figure pct00967
    이고;
    a) T는 **를 통해서 X2에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되거나;
    b) T는 **를 통해서 X3에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되거나;
    c) T는 **를 통해서 X4에 그리고 *를 통해서 X1에 연결되는, 접합체, STING 효능제 유도체 또는 TLR9 효능제 유도체.
  210. 제1항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서 모이어티는 하기를 포함할 수 있는 접합체, 화합물, STING 효능제 유도체, TLR9 효능제 유도체 또는 방출 가능한 링커:
    a) 탄소 원자, 질소 원자, 황 원자, 인 원자, 산소 원자 및 이들의 조합물 중 하나 이상; 및/또는
    b) 아마이드, 2차 아민, 카바메이트, 티오에터, 포스페이트, 포스포로티오에이트, 다이설파이드기 및/또는 클릭 화학 생성물기; 및/또는
    c) -O-, -S-, -S-S-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -OP(O)(OH)-, -OP(S)(OH)-, -C(S)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-O-CH2-, -CH2-C(O)-O-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-O-CH2-, -C(O)-O-CH2-CH2-, -NH-C(O)-CH2-, -CH2-NH-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH2-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-CH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -O-C(O)-NH-[CH2]l-(OCH2CH2)m-, 2가 사이클로알킬기, 2가 아릴, -O-, -S-, 2가 아미노산 잔기 및 -N(R3)- 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기
    (식 중, R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 라디칼이고;
    l은 0 내지 6의 정수이고;
    m은 0 내지 20의 정수임); 및/또는
    d) -C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)- 또는 -O-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-.
  211. 제1항 내지 제100항 및 제151항 내지 제185항 중 어느 한 항의 접합체 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  212. 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제211항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  213. 제212항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 암, 감염 또는 자가면역 질환의 치료를 위해서 투여되는, 치료 방법.
  214. 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 1종 이상의 적합한 치료제와 조합하여 제211항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  215. 본 명세서에 개시된 바와 같은 접합체, 화합물 또는 링커.
  216. 제215항의 접합체, 화합물 또는 링커 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  217. 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제216항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  218. 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하기 위한, 제216항의 약제학적 조성물의 용도.
  219. 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제216항의 약제학적 조성물의 용도.
  220. 하기 반응식 (I)에 따른, STING 효능제의 카이럴 합성을 위한 방법:
    Figure pct00968

    (반응식 I).
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