TW202144011A - 治療劑及其結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了通式(X)的一類結合物、一類TLR9激動劑衍生物(諸如，式(I)、(XX)、以及(XXI))、STING激動劑的某些非對映異構體、一類STING激動劑衍生物(諸如，式(XXXVIV))、一類具有通式(II)的雜環化合物、一類具有通式(III)的雜環化合物，如本文所限定的。式(X)中的A1、A2、T、Z1、Z2、Z3、b1和b2在本文中限定。結合物提供基於作為結合物的一部分的治療劑的性質的獨特性質。還提供了化合物的合成方法和用途。
[A2-Z2-T-Z3]b2-A1-[Z1-T-Z2-A2]b1 (X)

Description

治療劑及其結合物
本發明係關於一種通式(X)的結合物、TLR9激動劑衍生物、STING激動劑及其衍生物、通式(II)和(III)的雜環化合物、所述結合物的合成方法和用途。
癌症研究人員長期以來已經認識到，惡性腫瘤的表型異質性和漸進性進化使靶向單一分子途徑的任何藥劑可以有效治療晚期癌症的機會最小化。的確，不僅給定的癌細胞通常會擾亂另外的正常生長和抗凋亡機制以避免死亡，它還採用機制來避免免疫系統消除並且協調腫瘤微環境(TME)的變化以確保其存活(Nature.2017；541：321-30)。儘管最近在癌症的免疫治療方面取得了突破性進展，但是對於那些腫瘤對當前和新出現的治療標準沒有反應的患者，仍然需要提高療效的聯合療法。
免疫系統的活化是有效持久抗腫瘤反應的關鍵組成部分。病原體相關分子模式(PAMP)作為免疫療法已經受到廣泛關注，因為它們具有已知的機制並且可以引起Th1免疫應答。PAMP由宿主細胞上的模式識別受體(PRR)所感測的一種或多種結構組成，並且可以活化通過一個或多個訊號通路介導的免疫應答。PRR的三個常見類別是Toll樣受體(TLR)、核苷酸結合寡聚化結構域(NOD)樣受體(NLR)和干擾素基因的刺激物(STING)。
[STING激動劑]
通過模式識別受體(PRR)檢測病原體相關分子模式(PAMP)或危險相關分子模式(DAMP)觸發先天免疫，導致I型和III型IFN、促炎細胞因子 和趨化因子的產生。
STING(干擾素基因的刺激物)是內質網(ER)膜訊號蛋白，它涉及對胞質核酸(包括自衍生的和外源衍生的雙鏈DNA和細菌環狀二核苷酸)的先天免疫應答。
STING被由cGAS響應於胞質雙鏈DNA產生的環狀二核苷酸(諸如，2’3’-cGAMP)活化。STING活化誘導其從內質網重新定位到高爾基體。在此過程中，STING募集使STING磷酸化的TBK1，從而產生IRF3募集和由TBK1磷酸化的平台。STING還活化NF-κB。磷酸化的IRF3和NF-κB隨後易位到細胞核中以誘導I型IFN和炎性基因表達。在DC中，STING活化另外誘導共刺激分子的表達，從而導致細胞成熟和適應性免疫的活化。
最近的出版物表明，較低劑量的STING激動劑對於產生全身性腫瘤特異性T細胞應答和持久的抗腫瘤免疫是最佳的，將STING激動劑的低免疫原性給藥方案與其他免疫療法組合以實現良好功效可能是有益的。
[TLR激動劑]
Toll樣受體(TLR)包括一系列高度保守的種系編碼模式識別受體，這些受體檢測由多種感染性微生物表達的病原體相關分子模式(PAMP)。TLR觸發先天免疫系統並增強對由病原體和腫瘤表達的抗原的適應性免疫的能力是成熟的。在哺乳動物中已經鑒定了至少13種不同的TLR，其中TLR 7、TLR 8和TLR 9在核酸基序的識別和在內體區室內的表達方面是相似的。
研究顯示，TLR7主要由漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)表達，TLR8由單核細胞、單核細胞衍生的(m)DC、巨噬細胞和朗格漢斯細胞表達，並且TLR9由DC、B細胞、單核細胞和肥大細胞表達。設計合成的激動劑類似物(諸如，咪喹莫特(R837)、瑞喹莫德(R848)和洛索瑞濱)以刺激TLR7，通常也觸發TLR8，並且由mDC和/或pDC誘導IL-12和TNFα的分泌。許多TLR7/8激動劑還增強共刺激分子的表達和DC的遷移，由此促進Th1免疫應答的誘導。表達CpG 基序(諸如，PF-3512676、SD-101、CMP-001、MGN-1703、IMO-2125)的合成的寡核苷酸觸發TLR9並且引發Th1主導的免疫應答，其特徵為促炎細胞因子(包括IL-12、IFNα和TNFα)的產生和共刺激(CD80和CD86)以及MHC I和II類分子的上調。靶向TLR7、8和9的TLR激動劑的抗腫瘤活性通常通過將它們全身或瘤內遞送至腫瘤來探索。越來越多的證據表明，通過組合使用TLR激動劑可以改善它們的功效。
[STING、TLR9和TLR7/8激動劑的共遞送]
PAMP(諸如，STING、TLR9和TLR7/8激動劑)位於細胞膜上或胞質溶膠中並且需要細胞內遞送。這些胞質PRR主要協調Th1偏向性體液免疫和細胞免疫。它們的活性可以通過組合兩個或更多的PAMP進一步增強，特別是那些活化多種免疫訊號通路的PAMP。誘導更廣泛和更具保護性的細胞因子應答的方法是共遞PAMPS以同時活化PRR(Mol.Pharmaceutics 2018，15，11，4933-4946)。
已經實驗顯示，當與在單獨的MP中遞送的相同劑量的PAMP相比時，在相同微粒(MP)中遞送PAMP在體外和體內均誘導優異的應答。對於這種觀察的一個可能的解釋是共封裝的激動劑總是將它們對應的PRR接合在同一細胞中(順式接合)，從而允許PRR串擾和增強的免疫活化。相反，當在單獨的顆粒中遞送PAMP時，這兩種顆粒類型都需要在細胞內遞送以便發生PRR串擾(反式接合)。這種發生的可能性取決於顆粒的位置和細胞的吞噬能力，從而導致更可變的應答。這種受體的順式與反式接合在先天免疫的背景下進行的研究較少，但是對於最佳的生物應答可能是重要的，因為PRR串擾在先天免疫中起了一種中心作用並且允許一種致病特異性的免疫應答的產生(Int.Rev.Immunol.2014，33(6)，443-53)。此外，已經顯示，共封裝的PAMP的組合具有比單獨封裝的PAMP的遞送更強的佐劑(Nature 2011，470(7335)，543-7，Sci.Rep.2017，7(1)，2530)。這些工作強烈支持共同接合多個PRR能 夠生成有效的體液應答和細胞應答。
儘管許多形式的免疫療法對腫瘤有效，但是許多藥物的藥代動力學參數均受到不利影響，從而限制了其有效性。經由代謝或排泄從生理區室快速清除此類藥物會導致壽命短並減少對靶標的暴露。許多治療性激動劑是有吸引力的免疫調節劑；然而，由於藥物代謝動力學(PK)差、耐受性差、以及可能由於頻繁的劑量給予而加重的多效活性，它們不是理想的藥劑。
我們設想，具有連接藥物的可釋放接頭的藥物-藥物結合物將遞送活性藥物以同時活化多個免疫訊號傳導途徑。以這種方式遞送藥物可以活化受體的順式接合，並且對於最佳的生物反應可能是重要的。此外，藥物-藥物結合物將優化藥物的藥代動力學(PK)特性並且顯示優於每種單獨藥物的共同給予的優點。
本發明部分地提供了：式(X)的結合物，STING激動劑，包含共價地附接至治療劑A的可釋放接頭部分的式(III)的化合物，包含共價地附接至STING激動劑的接頭部分的式(XXII)的化合物，式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物，式(XXVIV)的STING激動劑衍生物，式(XX)或(XXI)的TLR9激動劑衍生物，式(I)的TLR9激動劑，式(II)的可釋放接頭，以及其組合物和方法。
在一方面，本發明提供了式(X)的結合物：
[A2-Z2-T-Z3]b2-A1-[Z1-T-Z2-A2]b1 (X)
或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
其中，b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
Z1、Z2和Z3各自獨立地是聯接基團；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物；其中，治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子或化學基團獨立地被共價鍵替代以與上述聯接基團連接。
在某些實施方式中，A1和A2各自獨立地是STING激動劑、TLR9激動劑或TLR7/8激動劑。
在某些實施方式中，本發明提供了由以下各項表示的STING激動劑：
Figure 110107825-A0202-12-0005-1642
Figure 110107825-A0202-12-0006-1643
；或
Figure 110107825-A0202-12-0006-1644
；或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥。
在某些實施方式中，本發明涉及式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XXIV)、(XXV)、(X-1)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XXVIII)、或對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或其同位素變體的結合物；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥。
在某些實施方式中，本發明提供了包含共價地附接至治療劑的可釋放接頭部分的化合物，其中，化合物具有根據式(III)的結構：
[接頭]b-A； (III)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中，
A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
每個接頭獨立地具有根據式(III-L)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0007-1645
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
Figure 110107825-A0202-12-0007-1139
表示A的鍵；其中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至接頭，或化學基團來連接治療劑或可 分解成治療劑的化合物至接頭。
在某些實施方式中，本發明提供了包含共價地附接至STING激動劑的接頭部分的化合物，其中，化合物具有根據式(XXII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0008-1646
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
A是STING激動劑；其中，STING激動劑中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至接頭。
在某些實施方式中，本發明提供了式(VI)的化合物：
CpG-X-FG1 (VI)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
X是聯接基團部分；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，該CpG通過CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X。
在某些實施方式中，本發明提供了式(V)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0009-1647
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O、NH、或S；
Y4是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，該CpG通過末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X1。
在某些實施方式中，本發明提供了式(VII)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0010-1648
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取 代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O、NH、或S；
Y4是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合。
在某些實施方式中，本發明提供了式(VIII)的化合物：
FG1-X2-CpG-X1-FG1 (VIII)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的 3’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合。
在某些實施方式中，本發明提供了式(IX)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0012-1649
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O或S；
Y4是O或S；並且
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團。
在某些實施方式中，本發明提供從本發明的結合物釋放的STING激動劑衍生物，其中，STING激動劑衍生物具有根據式(XXVIV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0013-1650
或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
Ar1是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y3和Y4各自獨立地是O或S。
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
每個T獨立地是三唑官能團；並且
A是STING激動劑；其中，STING激動劑中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至聯接基團。
在某些實施方式中，本發明提供從本發明的結合物釋放的TLR9激動劑衍生物，其中，釋放的TLR9激動劑具有根據式(XX)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0014-1651
或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
Y1和Y2各自獨立地是O或S。
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，該CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至X2。
在某些實施方式中，本發明提供從本發明的結合物釋放的TLR9激動劑衍生物，其中，釋放的TLR9激動劑具有根據式(XXI)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0014-1652
或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
Y1和Y2各自獨立地是O或S。
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，該CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至X2和X3。
在某些實施方式中，本發明內容提供了具有根據式(I)結構的TLR9激動劑：
Figure 110107825-A0202-12-0015-1653
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1、X2各自獨立地是聯接基團部分；
a1是0或1的整數；
a2是0或1的整數；
其中，a1+a2是1或2；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至X1和/或X2。
在某些實施方式中，本發明提供了具有根據式(II)的結構的可釋放接頭：
Figure 110107825-A0202-12-0016-1654
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；
R2是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
FG3是官能團-OH、SH、LG1(離去基團1)，其包括但不限於-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0017-1655
、
Figure 110107825-A0202-12-0017-1656
、或
Figure 110107825-A0202-12-0017-1657
，其中，Y3是O或S；Y4是O或S；LG2是離去基團
Figure 110107825-A0202-12-0017-1658
或
Figure 110107825-A0202-12-0017-1659
。
在某些實施方式中，本發明提供了用於製備藥物-藥物結合物的方法(例如，根據方案(II))。
在某些實施方式中，根據方案(I)，本發明提供了用於手性合成STING激動劑的方法。
圖1示出在用化合物A5-I、A5-II、A6-I和A6-II治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖2示出在用化合物A1、A11、A1和A11以及結合物A16治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖3示出在用化合物A11、A12、A13和A26治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖4示出在用化合物A16、A17、A19、A23、A24、A25和A30治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖5示出在用化合物A5-I、A19、A33、A34、A38、A69、A71和A85治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖6示出在用化合物A19、A73、A74和A75治療之後在MC38鼠結腸 癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖7示出在用化合物A68治療之後在MC38鼠結腸癌模型中的腫瘤生長曲線。
圖8示出式(XVIII)的結構。
圖9示出式(XVIII-A)的結構。
圖10示出式(XVIII-B)的結構。
圖11示出A57的結構，A57是如所示的區域異構體的混合物。
圖12示出A47的結構，A57是如所示的區域異構體的混合物。
圖13示出A65的結構，A65是如所示的結構異構體的混合物。
圖14示出A58的結構，A58是如所示的區域異構體的混合物。
圖15示出A50的結構，A58是如所示的區域異構體的混合物。
圖16示出A66的結構，A58是如所示的區域異構體的混合物。
[限定]
應當理解，本文使用的術語僅用於描述特定實施方式的目的，而不旨在是限制性的。
除非另外限定，在此使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。儘管在本發明的實踐或測試中可以使用與本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了代表性的方法和材料。
根據長期的專利法公約，當在包括申請專利範圍的本發明中使用時，術語“一個”，“一種”和“該”指的是“一個或多個”。因而，例如，提及的"載體"包含一個或多個載體、兩個或更多個載體的混合物等。
除非另有說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下被術語“約”修飾。因此，除非 相反地說明明，否則本說明書和所附申請專利範圍中闡述的數值參數是近似值，這些近似值可以根據本發明尋求獲得的所期望的特性而變化。
術語“本發明的一種或多種化合物”或“本發明的一種或多種化合物”是指具有在本文公開的式或其任何亞屬的化合物，或如在本文公開的其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或水合物。
在某些實施方式中，設想中間體為本發明的化合物。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以包含一個或多個不對稱中心，並且因此能夠產生對映異構體、非對映異構體和其他立體異構形式，其可以根據絕對立體化學限定為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-氨基酸。本發明意在包括所有此類可能的異構體，以及它們的外消旋和光學純的形式，無論它們是否在本文具體描述。光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術例如色譜法和分級結晶拆分。用於製備/分離單獨的對映異構體的常規技術包括從適合的光學純的前體進行手性合成或使用例如手性高效液相色譜法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。當在本文描述的化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，並且除非另外指明，否則旨在這些化合物包括E和Z幾何異構體兩者。同樣，也旨在包括所有互變異構形式。
“立體異構體”是指由通過相同鍵鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構的化合物。本發明設想不同的立體異構體及其混合物，並且包括“對映異構體”，並且此類異構體的混合物經常被稱為對映異構體混合物。
“對映異構體”是指化合物的兩種立體異構體，它們是彼此不可重疊的鏡像。
對映異構體的50：50混合物是指外消旋混合物或外消旋體，它們可能發生在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性的地方。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指兩種對映體的等摩爾混合物，沒有光學活性。本發明 包括本文所描述的化合物的所有立體異構體。“非對映異構體”是指具有兩個或更多個手性中心且其分子不是彼此的鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜特性、以及反應性。可以在高的再溶解分析步驟下(諸如，電泳和色譜)分離非對映異構體的混合物。
術語“區域異構體”是公認的，並且是指具有相同分子式但原子連線性程度不同的化合物。因此，“區域選擇性過程”是其中特定區域異構體的形成優於其他區域異構體的過程，例如，該反應顯著增加特定區域異構體的產率。等等。
“互變異構體”是指質子從一個分子的一個原子移位到同一分子的另一原子。本發明包括任何所述化合物的互變異構體。
如在本文使用的術語“藥物組合”、“治療組合”或“組合”是指包含至少兩種治療活性劑的單一劑型，或者包含至少兩種治療活性劑的單獨劑型，一起或單獨用於在組合療法中使用。例如，可以將一種治療活性劑配製成一種劑型，並且可以將其他治療活性劑配製成單一或不同的劑型。例如，一種治療活性劑可以配製成固體口服劑型，而第二種治療活性劑可以配製成用於腸胃外給予的溶液劑型。
本文使用的化學命名方案和結構圖是I.U.P.A.C的修飾形式。命名系統，使用ACD/Name Version 9.07軟體程式、ChemDraw Ultra Version 11.0.1和/或ChemDraw Ultra Version 14.0軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於在本文採用的複雜化學名稱，取代基在其連接的基團之前被命名。例如，環丙基乙基包括具有環丙基取代基的乙基主鏈。除以下所述外，所有鍵均在本文的化學結構圖中標識，除了一些碳原子外，這些碳原子被認為鍵合至足夠的氫原子以使化合價完整。
術語“組合物”或“製劑”表示呈物理形式的一種或多種物質，諸如，固體、液體、氣體、或其混合物。組合物的一個實施例是藥物組合物，即，與 醫學治療相關、製備用於醫學治療或用於醫學治療的組合物。
如在本文使用的，“藥學上可接受的”意指適合用於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱，在合理的醫學判斷的範圍內對其預期用途是有效的。
“鹽”包括活性劑的衍生物，其中，該活性劑是通過製備酸或鹼加成鹽來改性的。較佳地，這些鹽是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括但不限於藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的鹼加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。合適的無機酸的代表性實施例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合適的有機酸的代表性實施例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺基天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。鹼加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、呱嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二苄胺、庚烯胺(ephenamine)、脫氫松香胺、N-乙基呱啶、苄胺、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、鹼性氨基酸(例如，賴氨酸和精氨酸二環己胺等)。金屬鹽的實施例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨和烷基化銨鹽的實施例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機鹼的實施例包括賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽鹼等。製備藥學上可接受的鹽及其製劑的標準方法是本領域眾所周知的，並且在各種參考文獻中公開，包括Remington：the Science and Practice of Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins， Philadelphia，PA。
如在本文使用的，“溶劑化物”是指通過溶劑化(溶劑分子與本發明的活性劑的分子或離子的組合)形成的複合物，或由溶質離子或分子(本發明的活性劑)與一種或多種溶劑分子組成的聚集體。在本發明中，較佳的溶劑化物是水合物。水合物的實施例包括但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本領域的普通技術人員應當理解，本發明化合物的藥學上可接受的鹽還可以以溶劑化物形式存在。溶劑化物典型地是經由水合作用形成的，該水合作用或者是本發明的化合物的製備的一部分或者是通過本發明的無水化合物對水分的自然吸收。包括水合物的溶劑化物可以以化學計量比組成，例如，每個溶劑化物或每個水合物分子具有兩個、三個、四個鹽分子。另一種可能性，例如，兩種鹽分子與三種、五種、七種溶劑或水合物分子化學計量相關。用於結晶的溶劑(諸如，醇，尤其是甲醇和乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如，乙酸乙酯)可以嵌入晶體光柵中。較佳的是藥學上可接受的溶劑。
術語“賦形劑”、“載體”和“運載體”貫穿本發明可互換地使用並且表示給予本發明的化合物的物質。
“治療有效量”意指當向患者給予用於治療疾病或其他不期望的醫學病症時，足以相對於該疾病或病症具有有益效果的化合物或治療活性劑的量。治療有效量將根據所選化合物或治療活性劑的類型、疾病或病症及其嚴重程度以及待治療患者的年齡、體重等而變化。確定給定化合物或治療活性劑的治療有效量在本領域的普通技術範圍內並且僅需要常規實驗。
如在本文使用，“治療(treating)”或“治療(treatment)”涵蓋治療患有感興趣的疾病或病症的哺乳動物(較佳為人)中的感興趣的疾病或病症，並且包括：抑制疾病或病症，即，阻止其發展；減輕疾病或病症，即引起疾病或病症的消退；或緩解由疾病或病症引起的症狀，即緩解疼痛而不解決潛在的 疾病或病症。
如在本文所使用的，術語“疾病”和“病症”可以互換使用或可以不同，因為特定的疾病或病症不能具有已知的病原體(這樣使得病因學尚未被確定)，並且因此它尚未被識別為疾病而僅被識別為不期望的病症或症候群，其中，臨床醫生已經識別了一組或多或少特定的症狀。
本發明還旨在涵蓋所公開的化合物的體內代謝產物。此類產物可以來自例如主要是由於酶促過程給予的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等。因此，本發明包括通過以下方法產生的化合物，該方法包括向哺乳動物給予本發明的化合物一段時間以足以產生其代謝產物。此類產品典型地通過以可檢測劑量向動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或向人類給予本發明的放射性標記的化合物來識別，允許足夠的時間發生代謝，並且從尿、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。
如在本文使用的，“受試者”可以是人、非人靈長類動物、哺乳動物、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓等。術語“受試者”和“患者”在本文例如參考哺乳動物受試者(諸如，人類受試者)可互換地使用。
受試者可以被懷疑或處於患有癌症(諸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宮內膜癌)的風險中，或被懷疑患有痤瘡或處於患有痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺增生、卵巢囊腫、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎縮症、或年齡相關性黃斑變性的風險中。用於不同癌症(諸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細胞癌、唾液腺癌或子宮內膜癌)的診斷方法，以及痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺增生、卵巢囊腫、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎縮症或年齡相關性黃斑變性的診斷方法，和癌症(諸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細胞癌、唾液腺癌或子宮內膜癌)的臨床描述，以及痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺增生、卵巢囊腫、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎縮症或年齡相關性黃斑變性 的診斷和臨床描述是本領域普通技術人員已知的。
“哺乳動物”包括人類和家畜，例如實驗室動物和家養寵物(例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)，以及非家畜，例如野生動物等。
“任選的”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括其中所描述的事件或情況發生的實施例以及其中其不發生的實施例。例如，“任選地取代的芳基”是指芳基基團可以被取代或不能被取代，並且該描述包括取代的芳基基團和不具有取代的芳基基團兩者。
除非另有說明，本文所用的下述術語具有以下含義：
“醯基”是指-C(=O)-烷基。
“氨基”是指-NH2基團。
“氰基”是指-CN基團。
“鹵素”、“鹵化物”或“鹵素”是指溴、氯、氟或碘的基團。
“羥基”或“羥基”是指-OH基團。
“亞氨基”是指=NH取代基。
“硝基”是指-NO2基團。
“氧代”是指=O取代基。
“硫代”是指=S取代基。
“巰基”和“巰基”是指-SH基團。
“烷基”或“烷基基團”是指具有從1至20個碳原子的完全飽和的、直鏈(線性)或支鏈的烴鏈基團，並且其通過單鍵附接至分子的其餘部分。包括包含從1至20的任何數目的碳原子的烷基。包含至多20個碳原子的烷基是C1-C20烷基，包含至多10個碳原子的烷基是C1-C10烷基，最多包含6個碳原子的烷基為C1-C6烷基，並且最多包含5個碳原子的烷基為C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C4烷基(即，甲基)。C1-C6烷基包括上述C1-C5烷基的所有部分，但也包括C6烷基。C1-C10烷基包括上述C1-C5烷基和C1-C6烷基的所 有部分，但還包括C7、C8、C9和C10烷基。類似地，C1-C12烷基包括所有前述部分，但還包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、以及正十二烷基。除非說明書中另有具體說明，烷基可以任選地被取代。術語“低級烷基”是指C1-C6烷基，它可以是直鏈或支鏈的，例如包括支鏈的C3-C6烷基。
“亞烷基”、“烷基-”或“亞烷基鏈”是指完全飽和的、直鏈或支鏈的二價烴鏈基團，並且具有從1至20個碳原子。C1-C20亞烷基的非限制性實施例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基、亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基、亞丙炔基、正亞丁炔基等。亞烷基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接並且通過單鍵與基團連接。亞烷基鏈與分子的其餘部分和與基團的連接點可以通過鏈內的一個碳或任意兩個碳。除非說明書中另有具體說明，亞烷基鏈可以任選地被取代。
“烯基”或“烯基基團”是指具有從2至20個碳原子並且具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團。每個鏈烯基由單鍵與分子的其餘部分連接。包括包含從2至20的任何數目的碳原子的烯基。包含至多20個碳原子的烯基是C2-C20烯基，包含至多10個碳原子的烯基是C2-C10烯基，最多包含6個碳原子的烯基是C2-C6烯基，並且最多包含5個碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上述C2-C5烯基的所有部分，但也包括C6烯基。C2-C10鏈烯基包括上述C2-C5鏈烯基和C2-C6鏈烯基的所有部分，但還包括C7、C8、C9和C10鏈烯基。類似地，C2-C12烯基包括所有前述部分，但還包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性實施例包括乙烯基(vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5- 庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二碳烯基、以及11-十二碳烯基。除非說明書中另有具體說明，烷基可以任選地被取代。
“亞烯基”或“亞烯基鏈”是指具有從2至20個碳原子並且具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二價烴鏈基團。C2-C20亞烯基的非限制性實施例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亞烷基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接並且通過單鍵與基團連接。亞烷基鏈與分子的其餘部分和與基團的連接點可以通過鏈內的一個碳或任意兩個碳。除非說明書中另有具體說明，亞烯基鏈可以任選地被取代。
“炔基”或“炔基基團”是指具有從2至20個碳原子並且具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團。每個炔基通過單鍵與分子的其餘部分連接。包括包含從2至20的任何數目的碳原子的炔基。包含至多20個碳原子的炔基是C2-C20炔基，包含至多10個碳原子的炔基是C2-C10炔基，最多包含6個碳原子的炔基是C2-C6炔基，並且最多包含5個碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上述C2-C5炔基的所有部分，但也包括C6炔基。C2-C10炔基包括上述C2-C5炔基和C2-C6炔基的所有部分，但還包括C7、C8、C9和C10炔基。類似地，C2-C12炔基包括所有前述部分，但還包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性實施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非說明書中另有具體說明，烷基可以任選地被取代。
“亞炔基”或“亞炔基鏈”是指具有從2至20個碳原子並且具有一個或多個碳-碳三鍵直鏈或支鏈的二價烴鏈基團。C2-C20亞炔基的非限制性實施例包括亞乙炔基、亞炔丙基等。亞炔基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接並且通過單鍵與基團連接。亞炔基鏈與分子的其餘部分和與基團的連接點可以通過鏈內的一個碳或任意兩個碳。除非說明書中另有具體說明，亞炔基鏈可以任選地被取代。
“烷氧基”或“-O-烷基”是指具有式-ORa的基團，其中Ra是如上文所限定的包含一個至二十個碳原子的烷基、烯基或炔基。除非說明書中另有具體說明，烷氧基可以任選地被取代。
“烷氨基”是指具有式-NHRa或-NRaRa的基團，其中每個Ra獨立地是如上限定的包含一個至十二個碳原子的烷基、烯基或炔基。除非說明書中另有具體說明，烷基氨基可以任選地被取代。
“烷基羰基”是指-C(=O)Ra部分，其中，Ra是如上所限定的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性實施例是甲基羰基(“乙縮醛”)部分。烷基羰基還可以被稱為“Cw-Cz醯基”，其中w和z描繪了如上所限定的Ra中的碳的數量的範圍。例如，“C1-C10醯基”是指如上限定的烷基羰基，其中Ra是如上限定的C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。除非說明書中另有具體說明，烷基羰基可以任選地被取代。
術語“氨基烷基”是指被一個或多個-NH2取代的烷基。在某些實施方式中，氨基烷基被一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-NH2取代。氨基烷基可以任選地被一個或多個如在本文描述的另外的取代基取代。
“芳基”是指包含氫、6至18個碳原子和至少一個芳環的烴環系統基團。出於本發明的目的，芳基基團可以是單環、二環、三環或四環的環系統，其可以包括稠合或橋接的環系統。芳基基團包括但不限於衍生自以下各項的芳基基團：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene，乙醯菲)、蒽、薁、苯、
Figure 110107825-A0202-12-0028-1141
、熒蒽、芴、as-吲哚蒽、s-吲哚蒽、茚滿、茚、萘、苯丙氨酸、菲、七碳烯(pleiadene)、芘、以及苯并菲。除非說明書中另外明確說明，否則術語“芳基”意在包括任選地取代的芳基。
“芳烷基”、“芳烷基”或“-烷基芳基”是指式-Rb-Rc的基團，其中Rb是如上文所限定的亞烷基、亞烯基或亞炔基並且Rc是一個或多個如上文所限定的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非說明書中另有具體說明，芳烷基可以任選地被取代。
“碳環基”、“碳環”或“碳環”是指環結構，其中，形成環的原子各自是碳。碳環可以在環中包含從3至20個碳原子。碳環包括芳基和環烷基。如本文所限定的環烯基和環炔基。除非說明書中另有具體說明，碳環基可以任選地被取代。
“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環的完全飽和烴基，其可以包括稠合或橋接的環系統，具有從3至20個碳原子，較佳地具有從3至10個碳原子，並且其通過單鍵附接至分子的其餘部分。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片基(norbornyl)、十氫萘基、7,7二甲基二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.0]己烷、八氫並環戊烯、二環[1.1.1]戊烷、立方烷等。除非說明書中另有具體說明，環烷基可以任選地被取代。
“環烯基”是指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，具有一個或多個碳-碳雙鍵，這些雙鍵可以包括稠合或橋接的環系統，具有從3至20個碳原子、較佳地具有從3至10個碳原子，並且其通過單鍵附接至分子的其餘部分。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。多環環烯基包括例如二環[2.2.1]庚-2-烯基等。除非說明書中另有具體說明，環烯基可以任選地被取代。
“環炔基”是指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或 多環烴基，具有一個或多個碳-碳雙鍵，這些雙鍵可以包括稠合或橋接的環系統，具有從3至20個碳原子、較佳地具有從3至10個碳原子，並且其通過單鍵附接至分子的其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基等。除非說明書中另有具體說明，環炔基可以任選地被取代。
“環烷基烷基”或“-烷基環烷基”是指式-Rb-Rd的基團，其中Rb是如上文所限定的亞烷基、亞烯基或亞炔基，並且Rd是如上文所限定的環烷基、環烯基、環炔基。除非說明書中另有具體說明，環烷基烷基可以任選地被取代。
如上所限定的，“鹵代烷基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上所限定的鹵素基團取代的烷基基團，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非說明書中另有具體說明，鹵代烷基可以任選地被取代。
如上所限定的，“鹵代烯基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上所限定的鹵素基團取代的烯基，例如，1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非說明書中另有具體說明，鹵代烯基可以任選地被取代。
如上所限定的，“鹵代炔基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上所限定的鹵素基團取代的炔基，例如，1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非說明書中另有具體說明，鹵代炔基可以任選地被取代。
“雜環基”、“雜環”或“雜環”是指穩定的3員至20員非芳香族環基團，該基團由2至12個碳原子以及從1至6個選自下組的雜原子組成，該組由以下各項組成：氮、氧和硫。雜環或雜環包括以下限定的雜芳基。除非說明書中另有具體說明，雜環基可以為單環、雙環、三環或四環環系，其可以包括稠合或橋接的環系統；並且雜環基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；雜環基可以是部分或完全飽和的。此類雜環基基團的實施例包括但不限於：二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、 2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、以及1,1-二氧代硫代嗎啉基。除非說明書中另有具體說明，雜環基可以任選地被取代。
術語“羥烷基”或“羥烷基”是指被一個或多個羥基(-OH)基團取代的烷基。在某些實施方式中，羥烷基被一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-OH基團取代。羥烷基可以任選地被一個或多個如本文所描述的附加取代基取代。
術語“烴基”是指單價烴基，無論是脂肪族的、部分或完全不飽和的、無環的、環狀的或芳香族的、或前述的任何組合。在某些實施方式中，烴基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個、或者1至10個或更多個碳原子。術語“亞烴基”是指二價烴基。烴基或亞烴基可以任選地被一個或多個如本文所描述的取代基取代。
術語“雜烴基”是指其中一個或多個碳原子各自獨立地被選自氧、硫、氮和磷的雜原子取代的烴基。在某些實施方式中，雜烴基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個、或者1至10個或更多個碳原子、以及1至10個或更多個、或1至5個或更多個雜原子。術語“雜亞烴基”是指二價烴基。雜烴基和雜亞烴基的實施例包括但不限於乙二醇和聚乙二醇部分(諸如，(-CH2CH2O-)nH(單價雜烴基)和(-CH2CH2O-)n(二價雜亞烴基)，其中n是1至12或更大的整數)以及丙二醇和聚丙二醇部分)(諸如，(-CH2CH2CH2O-)nH和(-CH2CH(CH3)O-)nH(單價雜烴基)和(-CH2CH2CH3O-)n以及(-CH2CH(CH3)O)n(二價雜亞烴基)，其中n是1至12或更大的整數)。雜烴基或雜亞烴基可以任選地被一個或多個如本文所描述的取代基取代。
“N-雜環基”是指含有至少一個氮的如上所限定的雜環基基團，並且其中雜環基基團與分子的其餘部分的附接點是通過雜環基基團中的氮原子。除 非說明書中另有具體說明，N-雜環基可以任選地被取代。
“雜環基烷基”或“-烷基雜環基”是指式-Rb-Re的基團，其中Rb是如上所限定的亞烷基，亞烯基或亞炔基鏈，並且Re是如上所限定的雜環基，並且如果雜環基是含氮雜環基，則雜環基可以附接至氮原子處的烷基、烯基、炔基。除非說明書中另有具體說明，雜環基烷基可以任選地被取代。
“雜芳基”是指包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子、以及至少一個芳香族環的5至20員環系統基團。出於本發明的目的，雜芳基基團可以是單環、雙環、三環或四環的環系統，其可以包括稠合或橋接的環系統；雜芳基中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化。實施例包括但不限於氮雜革基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃壬基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜卓基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、以及噻吩基(即，噻吩基)。除非說明書中另有具體說明，雜芳基可以任選地被取代。
“N-雜芳基”是指包含至少一個氮的如上所限定的雜芳基基團，並且 其中雜芳基基團與分子的其餘部分的附接點是通過雜芳基基團中的氮原子。除非說明書中另有具體說明，N-雜芳基可以任選地被取代。
“雜芳基烷基”或“-烷基雜芳基”是指式-Rb-Rf約基團，其中Rb是如上文所限定的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈，並且Rf是如上文所限定的雜芳基。除非說明書中另有具體說明，雜芳基烷基可以任選地被取代。
“硫代烷基”是指具有式-SRa的基團，其中Ra是如上文所限定的包含1至12個碳原子的烷基、烯基或炔基。除非說明書中另有具體說明，硫代烷基可以任選地被取代。
在此使用的術語“取代的”是指任何以上基團(即，烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、烷氧基、烷氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基和/或雜芳基烷基)，其中，使用本文提供的列表，至少一個氫原子被替換為非氫原子的鍵。如果沒有包括取代基列表，則取代基可以是但不限於：鹵素原子(諸如，F、Cl、Br和I)；基團(諸如，羥基、烷氧基和酯基)中的氧原子；基團(諸如，硫醇基、硫代烷基、碸基、磺醯基和亞碸基)中的硫原子；基團(諸如，胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺和烯胺)中的氮原子；基團(諸如，三烷基甲矽烷基、二烷基芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基)中的矽原子；以及在各種其他基團中的其他雜原子。“取代的”還意指以上基團中的任一個，其中一個或多個氫原子被雜原子(諸如，氧代、羰基、羧基、和酯基中的氧；以及諸如亞胺、肟、腙和腈的基團中的氮)的高階鍵(例如，雙鍵或三鍵)替代。例如，“取代的”包括任何以上基團，其中一個或多個氫原子被以下替代：鹵化物、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、-ORg、-SRg、-NRhRi、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)Rg、 -C(=NRj)Rg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-S(=O)2ORk、-C(=O)ORk、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRhRi、-NRgC(=O)Rg、-S(=O)2NRhRi、-NRgS(=O)2Rg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)NRhRi、-NRgC(=O)ORg、-NRgC(=O)NRhRi、-NRgC(=NRj)NRhRi、-P(=O)(Rg)2、-P(=O)(ORk)Rg、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(Rg)2、-OP(=O)(ORk)Rg、以及-OP(=O)(ORk)2，其中：每次出現的Rg獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、氨基烷基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷芳基、烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；每次出現的Rh和Ri獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或者Rh和Ri與它們所連接的氮原子一起形成雜環或雜芳基環；每次出現的Rj獨立地是氫、-ORg、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；並且Rk的每次出現獨立地是氫、W、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中，每次出現的W獨立地是H+、Li+、Na+、K+、Cs+、Mg+2、Ca+2或-+N(Rg)2RhRi。
如本文所用，當BH(OR7)2、BH(Rb)2或BH3基團與P(=O)基團形成單鍵時(例如，BH(OR7)2、BH(Rb)2或BH3具有一個負電荷)。BH(OR7)2 -，BH(Rb)2 -和BH3 -中的“-”表示B基團具有單個負電荷。
如在此使用的，符號“
Figure 110107825-A0202-12-0033-1660
”(在下文中可以被稱為“附接點鍵”)表示作為兩個化學實體之間的附接點的鍵，其中的一個被描述為附接至附接點 鍵，而另一未被描述為附接至附接點鍵。例如，“
Figure 110107825-A0202-12-0033-1661
”表示化學實體“XY”經由附接點鍵鍵合至另一化學實體。此外，可以通過推理指定與未描述的化學實 體的具體附接點。例如，化合物CH3-R3，其中，R3是H或“
Figure 110107825-A0202-12-0033-1662
”推斷當R3是“XY”時，附接點鍵是與R3被描述為鍵合至CH3的鍵相同的鍵。
“稠合”是指在此描述的與本發明的化合物中的現有環結構稠合的 任何環結構。當稠環是雜環基環或雜芳基環時，在現有的環結構上變成稠合的雜環基環或稠合的雜芳基環的一部分的任何碳原子可以被氮原子替代。
如在本文使用，當硫原子取代寡脫氧核苷酸的磷酸主鏈中的非橋連氧時，“硫代磷酸酯鍵”或“硫代磷酸酯鍵”或“硫代磷酸酯連接的核苷酸”出現。如在本文使用的，兩個核苷酸之間的星號(*)指示這兩個核苷酸通過硫代磷酸酯鍵連接。例如，5’-T*C*G*A-3’的序列指示所有核苷酸通過硫代磷酸酯鍵連接，而5’-TC*GA-3’的序列指示C和G通過硫代磷酸酯鍵連接。如在本文使用的，硫代磷酸酯鍵“*”表示其兩種立體異構體。
如在本文使用的術語“免疫調節序列”或“IRS”是指具有如在體外、體內和/或離體測量的免疫調節活性的核酸序列。
如在本文使用的術語“免疫調節化合物”或“IRC”是指具有免疫調節活性並且包含具有免疫調節序列(IRS)的核酸部分的分子。在本文提供的IRC包含一個或多個核酸部分和一個或多個非核苷酸聯接基團部分。例如，IRC可以包含結合至核酸部分的非核苷酸聯接基團。IRC可以包含多於一個IRS或至少一個IRS。IRC可以包括修飾的和/或未修飾的IRS。修飾的IRS可以包括對糖、鹼基或主鏈的修飾。因此，術語IRC包括併入共價結合至非核苷酸聯接基團部分的一個或多個核酸部分的化合物，其中，這些核酸部分中的至少一個包含IRS。在一些實施方式中，非核苷酸聯接基團通過末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至核酸部分。在包含多於一個聯接基團部分的IRC中，這些聯接基團可以是相同或不同的。
如在本文使用的術語“核酸部分”是指核苷酸單體(即，單核苷酸)或聚合物(即，包含至少2個連續核苷酸)。如在本文使用，核苷酸包括(1)連接至與磷酸基團酯連接的糖的嘌呤或嘧啶鹼基或(2)其中鹼基和/或糖和/或磷酸酯被本文所描述的類似物替代的類似物。在包含多於一個核酸部分的IRC中，這些核酸部分可以是相同或不同的。因此，在各種變化中，摻入免疫調節 組合物中的IRC包含(a)具有相同序列的核酸部分，(b)多於一個重複序列的核酸部分，或(c)兩個或更多個不同的核酸部分。另外，單個核酸部分可以包含多於一個IRS，該IRS可以在核酸部分內相鄰、重疊或被另外的核苷酸鹼基分開。
摻入免疫調節組合物的IRC中使用的核酸部分可以包含本文公開的任何IRS序列，並且可以另外是6個鹼基對或更少的序列。設想在包含多個核酸部分的IRC中，該核酸部分可以是相同或不同的長度。在IRC包含一個以上核酸部分的一些變體中，這些部分中的僅一個需要包含IRS。在一些變體中，IRS是修飾的IRS。在一些變體中，IRS是未修飾的IRS。
如在本文使用，術語“免疫調節多核苷酸”或“IRP”是指包含至少一種IRS的多核苷酸，該IRS具有如在體外、體內和/或離體測量的免疫調節活性。
術語“結合物”是指其中兩種或更多種相同或不同的治療劑通過一個或多個相同或不同的接頭部分連接在一起的化合物。治療劑可以是IRP和/或IRC。此類結合物接頭部分可以是代謝上或化學上穩定或不穩定的。
如在本文使用的，符號3’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距離同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一區域或位置3’(下游)的一個區域或位置。術語“3’端”是指多核苷酸的3’末端。
如在本文使用，符號5’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距離同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一區域或位置5’(上游)的一個區域或位置。術語“5’端”是指多核苷酸的5’末端。
如在本文使用，術語“寡核苷酸”或“多核苷酸”是指包含2個或更多個核苷酸的核酸序列，總體上至少約6個核苷酸至約100,000個核苷酸、或約6個至約2000個核苷酸、或約6個至約300個核苷酸、或約20個至約300個核苷酸、或約20個至約100個核苷酸。術語“寡核苷酸”或“寡聚物”還指包含多於100至約2000個核苷酸、或多於100至約1000個核苷酸、或多於100至約500個核苷酸的核酸序 列。術語“寡核苷酸”通常也指任何多核糖核苷酸或多脫氧核糖核苷酸，其可以是未修飾的RNA或DNA或修飾的RNA或DNA。
“寡核苷酸”包括但不限於單鏈DNA(ssDNA)、雙鏈DNA(dsDNA)、單鏈RNA(ssRNA)和雙鏈RNA(dsRNA)、修飾的多核苷酸和多核苷、或其組合。多核苷酸可以是線性或圓形配置的，或多核苷酸可以包含線性區段和環形區段兩者。多核苷酸是通常通過磷酸二酯鍵連接的核苷的聚合物，儘管在多核苷酸中還可以使用替代鍵，諸如，硫代磷酸酯。核苷由與糖鍵合的嘌呤(腺嘌呤(A)或鳥嘌呤(G)或其衍生物)或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)或尿嘧啶(U)或其衍生物)鹼基組成。DNA中的四個核苷單元(或鹼基)稱為脫氧腺苷、脫氧鳥苷、脫氧胸苷和脫氧胞苷。核苷酸是核苷的磷酸酯。
如在本文使用，術語“寡脫氧核苷酸”是其核苷酸含有脫氧核糖的寡核苷酸。
如在本文使用，術語5’-O是指連接至脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的5’碳的氧。如在本文使用，術語3’-O是指連接至脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的3’碳的氧。例如，如下所示，脫氧核糖核苷酸的5’-O是連接至脫氧核糖核苷酸的5’碳的氧，並且3’-O是連接至脫氧核糖核苷酸的3’碳的氧：
Figure 110107825-A0202-12-0036-1663
“免疫刺激性核酸”，如在本文使用，免疫刺激性核酸是指能夠誘導和/或增強免疫應答的核酸。如在本文使用，免疫刺激核酸包含核糖核酸，特別是脫氧核糖核酸。較佳地，免疫刺激性核酸含有至少一個CpG基序，例如CG二核苷酸，其中C是未甲基化的。CG二核苷酸可以是回文序列的一部分或可以涵 蓋在非回文序列內。如在本文中使用，術語“免疫刺激核酸”也應指含有修飾鹼基的核酸，諸如，4-溴胞嘧啶。
本文所使用的術語“CpG寡核苷酸”(或CpG ODN)是短單鏈合成DNA分子，其中包含胞嘧啶磷酸脫氧核苷酸(“C”)，隨後是鳥嘌呤磷酸脫氧核苷酸(“G”)。“p”指的是連續核苷酸之間的磷酸二酯鏈，儘管有些ODN具有修飾的硫代磷酸(PS)主鏈。在某些實施方式中，CpG ODN的一個或多個核苷酸間鍵是修飾的鍵。在一些實施方式中，CpG ODN的核苷酸間鍵中的一個或多個是硫代磷酸酯(PS)間鍵。在一些實施方式中，CpG-ODN的所有核苷酸間鍵都是硫代磷酸酯(PS)間鍵。硫代磷酸酯主鏈是指CpG ODN的所有核苷酸間鍵都是硫代磷酸酯(PS)間鍵。基於對人外周血單核細胞(PBMC)，特別是B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)的結構特徵和活性，已經識別了三類主要的刺激性CpG ODN。這三類是A類(類型D)、B類(類型K)和C類。含有未甲基化CpG基序(CpG-ODN)的合成寡脫氧核苷酸(ODN)充當有效的免疫刺激劑。在本文提供的CpG可以刺激/活化(例如，對脊椎動物骨髓衍生的細胞具有促有絲分裂作用)或誘導和/或增加其細胞因子表達。例如，CpG可以用於活化B細胞、NK細胞和抗原呈遞細胞，諸如，單核細胞、樹突細胞和巨噬細胞、以及T細胞。CpG可以包括核苷酸修飾/類似物(諸如，硫代磷酸酯修飾)，並且可以是雙鏈或單鏈的。通常，雙鏈分子在體內更穩定，而單鏈分子具有增加的免疫活性。
如在本文使用，術語“官能基團”或其任何同義詞意指包括其受保護形式以及未受保護形式。
如在此使用的，術語“電子改變基團”意在包括改變它附接至其上的部分的電子密度的任何原子或官能團。電子改變基團包括貢獻電子密度(例如，胺、羥基、烷氧基、烷基)的供電子基團和吸電子密度(例如，硝基、氰基、三氟甲基)的吸電子基團。
術語“聯接基團”、“聯接基團部分”、“非核苷酸聯接基團”、“非核苷 酸聯接基團部分”、“間鍵”和“接頭”在本文中用於指任選地用於連接互連部分的鍵或原子或原子的集合，例如大分子片段的末端(例如，CpG寡脫氧核苷酸的5’-末端)以及第二段(例如，環狀二核苷酸和蛋白質或蛋白質的親電體或親核體)。聯接基團部分可以是水解穩定的或可以包括生理學上可水解的或酶可降解的間接。除非上下文另外明確指出，聯接基團部分任選地存在於化合物的任何兩個元件之間(例如，所提供的包含CpG部分和環狀二核苷酸部分的結合物，其直接或間接通過聯接基團部分連接)。
本發明的合適的聯接基團包括含有接頭的聯接基團，該接頭可以包括碳原子、氮原子、硫原子、磷原子、氧原子以及它們的組合中的一個或多個。適合的聯接基團部分可以包括醯胺、仲胺、氨基甲酸酯、硫醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物基團和/或點擊化學產物基團。具體的聯接基團部分的非限制性實施例包括選自由以下組成的組的那些：-O-、-S-、-S-S-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-NH-、-OP(O)(OH)-、-OP(S)(OH)-、-C(S)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-O-CH2-、-CH2-C(O)-O-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-O-CH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、-NH-C(O)-CH2-、 -CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-[CH2]1-(OCH2CH2)m-、二價環烷基、二價芳基、-O-、-S-、二價氨基酸殘基、以及-N(R3)-、或者前述的任一種的兩種或更多種的組合，其中，R3是H或選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基組成的組的有機基團，(1)是0至6，並且(m)是0至20。其他特定聯接基團部分具有以下結構：C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-、以及-O-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-，其中，每個亞甲基後的下標值表示結構中包含的亞甲基的數目，例如，(CH2)1-6表示結構可以包含1、2、3、4、5或6個亞甲基。
本文所用的“有機基團”應包括烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。
“生理上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”鍵是在生理條件下與水反應(即，被水解)的鍵。鍵在水中水解的趨勢將不僅取決於連接兩個中心原子的間鍵的一般類型，而且還取決於附接至這些中心原子的取代基。適當的水解不穩定或弱連接包括但不限於氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、醯氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽、以及寡核苷酸。
“可釋放接頭”是指連接結合物中不同治療劑的接頭。通過水解、酶 促過程、催化過程或其他方式釋放治療劑，從而產生未結合的部分。在某些實施方式中，可釋放接頭通過在體內發生的前述過程釋放治療劑。
“任選的”或”任選地”是指隨後描述的情況可以發生或不發生，使得描述包括情況發生的情形和情況不發生的情形。
本發明包括本發明的所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其中，一個或多個原子被具有相同原子序數但原子分子量或質量數不同於自然界中通常發現的原子分子量或質量數的原子替代。適合於包括在本發明的化合物中的同位素的實施例包括氫(諸如，2H和3H)、碳(諸如，11C、13C和14C)、氯(諸如，36Cl)、氟(諸如，18F)、碘(諸如，123I和125I)、氮(諸如，13N和15N)、氧(諸如，15O、17O和18O)、磷(諸如，32P)和硫(諸如，35S的同位素)。
本發明的某些同位素標記的化合物(例如，那些摻入放射性同位素)在藥物和/或底物組織分佈研究中是有用的。放射性同位素氣(即，3H)和碳-14(即，14C)由於其易於摻入和易於檢測的手段而尤其可用於該目的。
用較重的同位素(例如，氘，即，2H)取代可以提供因更大的代謝穩定性以產生的某些治療優勢，例如，增加體內半衰期或減少劑量需求，並且因此在某些情況下較佳。
用正電子發射同位素(諸如，11C、18F、15O和13N)取代可以用於正電子發射斷層攝影(PET)研究，以檢查底物受體佔有率。
本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規技術製備。
短語“對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或其同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥”具有與短語“(i)對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體 的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物或同位素變體；(ii)在此提及的化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；或(iii)藥學上可接受的鹽、對映異構體的溶劑化物、水合物或前藥、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或其中引用的化合物的同位素變體”相同的含義。
在某些實施方式中，本發明提供了選自以下組成的組的STING激動劑：
Figure 110107825-A0202-12-0041-1666
Figure 110107825-A0202-12-0041-1664
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0041-1665
；
或者其對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥。
在某些實施方式中，在本文提供了用於合成光學純的STING激動劑的方法，如方案1中所示。
Figure 110107825-A0202-12-0042-1667
在某些實施方式中，本發明提供了大規模量的光學純的STING激動劑。在某些實施方式中，STING激動劑是在WO 2019/043634中公開的STING激動劑，出於所有目的將其公開內容通過引用以其全文結合在此。
在一方面，本發明提供式(I)的TLR9激動劑：
Figure 110107825-A0202-12-0042-1668
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；其中，X1連接至CpG的3’-末端核苷酸，並且X2連接至CpG部分的5’-末端核苷酸；
a1是0或1的整數；
a2是0或1的整數；
條件是a1+a2是1或2；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸部分；其中，CpG中的一個或多個原子獨立地被與X1和/或X2的共價鍵替代。
在式(I)TLR9激動劑的某些實施方式中，CpG是寡脫氧核苷酸部分，其包含胞嘧啶脫氧核苷酸(“C”)，後跟鳥嘌呤脫氧核苷酸(“G”)。在一些實施方式中，CpG中的兩個核苷酸之間存在至少一個硫代磷酸酯鍵。
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，CpG是TLR9激動劑ODN(寡脫氧核苷酸)。在某些實施方式中，ODN是短的合成的單鏈DNA分子，其包含未甲基化的CpG基序。
在某些實施方式中，其中，CpG包括下式：
5’X1X2CGX3X43’
其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG包括以下式：
5’N1X1CGX2N2 3’
其中，至少一個核苷酸分離連續的CpG；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2是約0至26個鹼 基，條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；核酸序列長度為約8至30個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG包含以下式：
a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於核苷酸的5’末端；並且
b)長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，回文序列包含(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一(X1X2CGX2’X1’)，其中，多核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG包含至少兩個連接在它們的3’端處的寡核苷酸、核苷酸間鍵、或非核苷酸連接基功能化的核鹼基或糖；
其中，至少一個寡核苷酸為免疫刺激性寡核苷酸，該免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞嘧啶核苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
p是選自由以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
CpG在末端核苷酸或/和核苷酸間鍵的一個或兩個5’-O處與聯接基團連接。
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，CpG是在硫代磷酸酯 連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101；SEQ ID NO：1)，末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接；硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基，並且G1是2’-脫氧-7-脫氮雜鳥苷(IMO-2125；SEQ ID NO：2)，在末端核苷酸一個或兩個5’-O處或/和甘油處與聯接基團連接；5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGGGGG-3’(CMP-001；SEQ ID NO，在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接：3)；或硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676；SEQ ID NO：4)，在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
[表A]
Figure 110107825-A0202-12-0045-1669
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，X1和X2各自獨立地是：C3-C12烷基；
Figure 110107825-A0202-12-0046-1672
Figure 110107825-A0202-12-0046-1671
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0046-1670
；
其中，*表示連接至CpG的附接點並且**表示連接至-NH2的附接點。
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，X1和X2各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
Figure 110107825-A0202-12-0046-1673
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點，並且**表示連接至-NH2的附接點。
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，X2是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且X1是選自如在此描述的聯接基團B3，其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在式(I)的TLR9激動劑的某些實施方式中，TLR9激動劑是：
Figure 110107825-A0202-12-0047-1674
；
Figure 110107825-A0202-12-0047-1675
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0047-1676
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，本發明提供了一種具有式(II)的可釋放接頭：
Figure 110107825-A0202-12-0047-1677
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基，或者者R1和R2與它們連接的原子一起形成可以含有一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
FG3是選自-OH、SH、LG1(離去基團1)的官能團，其包括但不限於-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0048-1678
、
Figure 110107825-A0202-12-0048-1679
或
Figure 110107825-A0202-12-0048-1680
，其中，Y3是O或S；Y4是O或S； 並且LG2是離去基團，包括但不限於
Figure 110107825-A0202-12-0048-1681
或
Figure 110107825-A0202-12-0048-1682
。在某些實施方式中，FG3是選自-OH、-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0048-1684
、
Figure 110107825-A0202-12-0048-1685
、
Figure 110107825-A0202-12-0048-1683
、以及
Figure 110107825-A0202-12-0048-1686
的基團。
在式(II)的可釋放接頭的某些實施方式中，可釋放接頭具有根據式(II-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0048-1687
其中：
X是：
Figure 110107825-A0202-12-0049-1688
 C9 C10
Figure 110107825-A0202-12-0050-1689
Figure 110107825-A0202-12-0051-1691
其中，R是甲基或
Figure 110107825-A0202-12-0051-1690
；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至FG1的附接點，**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基或硫羰基；
R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基；
或者R1和R2與它們所連接的原子一起可以形成可以任選地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一種或多種的3-8員環；
a是0至4的整數；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、醯胺、取代的醯胺、碸、取代的碸、磺醯胺、取代的磺醯胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或環烷基、取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或雜芳基、以及取代的芳基或雜芳基；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
FG3是選自由以下組成的組的官能團：-OH、-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0052-1692
、
Figure 110107825-A0202-12-0052-1693
、
Figure 110107825-A0202-12-0052-1694
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0052-1695
。
在某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-6員環。
在式(II)的可釋放接頭的某些實施方式中，可釋放接頭具有根據式(II-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0052-1696
其中：
X是選自如在本文描述的聯接基團C1至C17；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
R1是氫、Me或Et；
R2是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
FG3是選自以下組成的組的官能團：
-OH、-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0053-1697
、
Figure 110107825-A0202-12-0053-1698
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0053-1699
。
在某些實施方式中，可釋放接頭具有根據式(II-C)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0053-1703
其中：
如在本文所描述X選自聯接基團C1、C3、C8、C10、或C13、或C18、或C19；
Figure 110107825-A0202-12-0053-1704
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基；並且
FG3是選自以下組成的組的官能團：
-OH、-Cl、-Br、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0053-1700
、
Figure 110107825-A0202-12-0053-1701
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0053-1702
。
在式(II-C)的化合物的某些實施方式中，X選自如在本文描述的聯接基團C3、C10、C13、C18或C19。
在某些實施方式中，具有式(II)的可釋放接頭是：
(i)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1705
；
(ii)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1706
；
(iii)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1707
；
(iv)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1708
；
(v)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1998
；或者
(vi)
Figure 110107825-A0202-12-0054-1710
其中，每個FG3獨立地是-OH、-Cl、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0054-1711
；或
Figure 110107825-A0202-12-0054-1712
。
在某些實施方式中式(II)的可釋放接頭具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0054-1713
Figure 110107825-A0202-12-0055-1714
Figure 110107825-A0202-12-0056-1715
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0056-1720
在某些實施方式中，本發明提供了具有以下結構的接頭：
i)
Figure 110107825-A0202-12-0056-1716
；
ii)
Figure 110107825-A0202-12-0056-1717
；
iii)
Figure 110107825-A0202-12-0056-1718
；或者
iv)
Figure 110107825-A0202-12-0056-1719
；
v)
Figure 110107825-A0202-12-0057-1721
；
vi)
Figure 110107825-A0202-12-0057-1722
；或者
vii)
Figure 110107825-A0202-12-0057-1723
；R是甲基或
Figure 110107825-A0202-12-0057-1724
；
其中，FG3獨立地是-OH、-Cl、-I、
Figure 110107825-A0202-12-0057-1725
。
在某些實施方式中，接頭具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0057-1726
Figure 110107825-A0202-12-0058-1728
Figure 110107825-A0202-12-0058-1727
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0058-1729
在某些實施方式中，本發明提供了包含可釋放接頭部分共價地附接至治療劑的化合物，其中，化合物具有根據式(III)的結構：
[接頭]b-A； (III)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中，
A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團(在括弧內，例如，接頭)直接結合至A；並且
每個接頭獨立地具有根據式(III-L)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0059-1730
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
Figure 110107825-A0202-12-0059-1140
表示A的鍵；其中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至接頭，或化學基團來連接治療劑或可分解成治療劑的化合物至接頭。
在某些實施例中，在式(III-L)中，R1和R2與它們所連接的原子一起，可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O的3-8員環、NRXA(其中RXA是烷基、-C(O)-烷基或-S(O)0-2-烷基)、或S(O)w(其中w是0、1或2)。在某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以 任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-8員環。
治療劑的活性部分是指作為負責治療劑的特徵活性的治療劑的特定部分的部分。例如，並且在不受此特定的實施例約束的情況下，在一個實施方式中，CpG是具有式(I)的治療劑TLR9激動劑的活性部分：
Figure 110107825-A0202-12-0060-1731
。可分解成治療劑的化合物是指可以容易地轉化成治療劑的化學結構。例如，並且在不受此特定的實施例約束的情況下，在一個實施方式中，在式(III)中，如果A是
Figure 110107825-A0202-12-0060-1732
，則RNH2是治療劑。
在某些實施方式中，式(III)的化合物是式(III-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0060-1733
其中：
每個X獨立地選自如在此描述的聯接基團C1至C17或C20至C22：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基或硫羰基；
R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
R1和R2能夠與它們所連接的原子連接在一起形成能夠任選地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一種或多種的3-6員環；
a是0至4的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、醯胺、取代的醯胺、碸、取代的碸、磺醯胺、取代的磺醯胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或環烷基、取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或雜芳基、以及取代的芳基或雜芳基；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在式(III)的化合物的某些實施方式中，化合物是(III-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0061-1734
其中：
每個X獨立地選自如在此描述的聯接基團C1至C17；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在式(III)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(III-C)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0062-1735
其中：
每個X獨立地選自如在此描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在式(III-C)的化合物的某些實施方式中，每個X獨立地選自如在此描述的聯接基團C3、C10、C13、C18和C19。
在某些實施方式中，本發明提供了包含共價地附接至治療劑的接頭部分的化合物，其中，化合物具有根據式(XXII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0062-1736
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
A是STING激動劑；其中，STING激動劑中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以連接至接頭。
在式(III)化合物的某些實施方式中，治療劑是TLR9激動劑。
在式(III)化合物的某些實施方式中，治療劑是TLR7/8激動劑。
在式(III)或式(XXII)的化合物的某些實施方式中，治療劑是STING激動劑。適合的STING激動劑包括WO 2019043634中公開的那些，其內容通過引用以其全文結合在此。在某些實施方式中，STING激動劑是在WO 2019043634公開的激動劑、ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
Figure 110107825-A0202-12-0064-1737
Figure 110107825-A0202-12-0065-1740
Figure 110107825-A0202-12-0065-1739
；或
Figure 110107825-A0202-12-0065-1738
；或其立體異構體。
在某些實施方式中，本發明提供了式(IV)的化合物：
[接頭]b-CDN； (IV)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中，
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；並且
每個接頭獨立地具有根據式(IV-L)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0066-1741
其中：
X是聯接基團部分；
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在式(IV)的某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基(-SH)(即，硫醇的H被共價鍵替代)。在式(IV)的某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮(通過用共價鍵替代氨基H)。
在式(IV-L)的連接基的某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起形成可以任選地包含一個或多個O、NRXA的3-8員環，(其中，RXA是烷基、-C(O)-烷基、或-S(O)0-2-烷基)、或S(O)w-(其中，w是0、1或2)。在某些實施方式中，式(IV-L)的連接基的R1和R2與它們連接的原子一起可以連接在一起形成可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-8員環。
在式(IV)的化合物的某些實施方式中，化合物是具有式(IV-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0067-1742
其中：
每個X獨立地選自如在本文描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在式(IV-A)的某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基團。在式(IV-A)的某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(IV)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(IV-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0068-1743
其中：
X是選自如在本文描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(IV-A)或(IV-B)的化合物的某些實施方式中，其中，X是選自如在此描述的聯接基團C1、C3、C8和C10；其中，*表示連接至FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至FG1或羰基；b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；FG1是疊氮化物；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，X是C3或C10。在某些實施方式中，n是1或2。
在某些實施方式中，本發明提供了式(XXIII)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0068-1744
 (XXIII)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
X是聯接基團部分；
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的一個原子或一個基團。
在某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，接頭共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(XXIII)的化合物的某些實施方式中，化合物是具有式(XXIII-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0069-1745
其中：
X是：
Figure 110107825-A0202-12-0070-1746
其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、 Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
*表示連接至FG1的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至FG1或苯基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
如在本文使用的，氨基酸“瓜氨酸(Cit)”是指瓜氨酸，並且氨基酸“戊氨酸(NorVal)”是指正纈氨酸。
在式(XXIII)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(XXIII-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0071-1749
其中：
X是選自如在本文所描述的聯接基團D1、D5、D6或D9、或D13：
Figure 110107825-A0202-12-0071-1747
；其中，R是甲基或
Figure 110107825-A0202-12-0071-1748
；
其中，*表示連接至FG1的附接點，**表示連接至苯基的附接點；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
FG1是疊氮化物；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在具有式(XXIII-B)的化合物的某些實施方式中，對於如在此所描述的聯接基團D13，R是甲基。
在具有式(III)、(XXII)、(IV)和(XXIII)的化合物的某些實施方式中，環狀二核苷酸STING激動劑是：
Figure 110107825-A0202-12-0072-1751
Figure 110107825-A0202-12-0072-1750
；或其立體異構體；
其中，*表示與接頭連接的環狀二核苷酸的巰基；當僅有接頭連接至以上所示的STING激動劑時，剩餘的S*是SH。
在具有式(III)、(IV)、(XXII)、和(XXIII)的化合物的一 些實施方式中，環狀二核苷酸STING激動劑是：
Figure 110107825-A0202-12-0073-1752
；或其立體異構體，其中，STING激動劑的任何原子或基團被替代以形成與化合物的其餘部分連接的共價鍵，包括-SH和-NH2的H。
在具有式(III)、(XXII)、(IV)以及(XXIII)的化合物的某些實施方式中，b是1。在具有式(III)、(XXII)、(IV)以及(XXIII)的化合物的某些實施方式中，b是2。
在具有式(III)、(XXII)、(IV)以及(XXIII)的化合物的某些實施方式中，當b是1時，環狀二核苷酸STING激動劑是：
Figure 110107825-A0202-12-0073-1753
Figure 110107825-A0202-12-0074-1754
Figure 110107825-A0202-12-0075-1755
；
Figure 110107825-A0202-12-0075-1756
或其立體異構體；
其中，*表示與連接基連接的環狀二核苷酸的巰基；
在式(III)、(IV)、(XXII)和(XXIII)化合物的某些實施方式中，FG1是疊氮化物。
在式(IV)和(XXIII)化合物的某些實施方式中，n是2。
在具有式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(XXIII)、(XXIII-A)、以及(XXIII-B)的化合物的某些實施方式中，化合物選自：
Figure 110107825-A0202-12-0075-1757
Figure 110107825-A0202-12-0076-1758
Figure 110107825-A0202-12-0077-1759
Figure 110107825-A0202-12-0078-1760
Figure 110107825-A0202-12-0079-1761
Figure 110107825-A0202-12-0080-1762
Figure 110107825-A0202-12-0081-1763
Figure 110107825-A0202-12-0082-1764
Figure 110107825-A0202-12-0083-1765
Figure 110107825-A0202-12-0084-1767
Figure 110107825-A0202-12-0084-1766
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0085-1768
；或其立體異構體。
在某些實施方式中，本發明提供了式(V)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0085-1769
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O、NH、或S；
Y4是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，該CpG通過末端核苷酸的3’-O或5’-O與X1共價結合；
在式(V)化合物的某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NRXA的3-8員環(其中，RXA是烷基、-C(O)-烷基、或-S(O)0-2-烷基)、或S(O)w-(其中，w是0、1或2)。在式(V)化合物的某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起形成以可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-8員環。
在具有式(V)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(V-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0086-1770
其中：
X1是**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X2選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基。
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，該CpG通過末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X1。
在式(V)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(V-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0087-1771
其中：
X1選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；或如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X2選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，該CpG通過末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X1。
在具有式(V-B)的化合物的某些實施方式中，其中，X1是如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X2是如本文所描述的聯接基團C19：其中，*表示連接至FG1的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；其中，CpG通過CpG末端核苷酸的3’-O共價結合至X1。
在式(V)、(V-A)或(V-B)化合物的某些實施方式中，X1是B3且o是1。在式(V)、(V-A)或(V-B)化合物的某些實施方式中，X2是C19；q是1；並且r是2。
在式(V)、(V-A)、或(V-B)的化合物的某些實施方式中，該化合物是
Figure 110107825-A0202-12-0088-1772
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，本發明提供了式(VI)的化合物：
CpG-X-FG1 (VI)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
X是聯接基團部分；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，CpG通過CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合到至X。
在式(VI)化合物的某些實施方式中，X是-X1-NH-CO-X2-，其中：X1是**-C3-C12亞烷基-L1-*；或如在此所描述的聯接基團B1至B5或B6或B7：
Figure 110107825-A0202-12-0089-1773
Figure 110107825-A0202-12-0089-1774
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X2選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基。
在具有式(VI)的化合物的某些實施方式中，X是-X1-NH-CO-X2-， 其中：X1選自如在此描述的聯接基團B3和B6：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或X1是：**-C3-C12亞烷基-L1-*，或如在此所描述的B7，其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X2選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C13和C18：其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；FG1是疊氮化物或二苯并環辛炔(DBCO)。在某些實施例中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O或5’-O處與聯接基團連接。
在式(VI)化合物的某些實施方式中，X1是B3或B6。在實施方式中，X1是B3或B6，並且o是1。在實施方式中，X2是C3或C13。在實施方式中，X2是C3或C13；n是4；並且p是4。在實施方式中，X2是C18。在實施方式中，X2是C18；q是3；並且r是2。
在式(VI)化合物的一些實施方式中，X1是B7，其中，*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
在式(VI)的化合物的某些實施方式中，化合物由以下項表示：
Figure 110107825-A0202-12-0090-1775
Figure 110107825-A0202-12-0091-1776
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0091-1778
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接；或者
Figure 110107825-A0202-12-0091-1777
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0091-1779
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的5’-O處與聯接基團連接。
在本發明的某些實施方式中，提供具有式(VII)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0092-1780
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O、NH、或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O、NH、或S；
Y4是O、NH、或S；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合。
在式(VII)化合物的某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以附接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NRXA的3-8員環(其中，RXA是烷基、-C(O)-烷基、或-S(O)0-2-烷基)、或S(O)w-(其中，w是0、1或2)。
在式(VII)的化合物的某些實施方式中，化合物是具有式(VII-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0093-1781
其中：
X1和X3各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X2選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；並且
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團，並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合。
在式(VII)的化合物的某些實施方式中，化合物是具有式(VII-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0094-1782
其中：
X1和X3各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X2選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合。
在式(VII-B)化合物的某些實施方式中，X3是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且X1是如在此所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X2是如本文所描述的聯接基團C19：其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，且**表示連接至羰基的附接點；FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；其中，X1共價結合至CpG末端核苷酸 的3’-O；並且X3共價結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，本發明提供了式(VIII)的化合物：
FG1-X2-CpG-X1-FG1 (VIII)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合。
在式(VIII)化合物的某些實施方式中，X1和X2各自獨立地是X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基。
在式(VIII)化合物的某些實施方式中，X1和X2各自獨立地是X3-NH-CO-X4-，其中，X3是**-C3-C12亞烷基-L1-*，其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或X3是如本文所描述的聯接基團B3；其中，L1獨立地是 -OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
X4選自如本文所描述的聯接基團C13：其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點；
並且FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)。
在某些實施方式中，本發明提供了式(IX)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0096-1783
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1是O或S；
Y2是O、NH、或S；
Y3是O或S；
Y4是O或S；並且
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團。
在式(IX)化合物的某些實施方式中，R1和R2與它們所連接的原子一起可以附接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NRXA的3-8員環(其中，RXA是烷基、-C(O)-烷基、或-S(O)0-2-烷基)、或S(O)w-(其中，w是0、1或2)。
在式(IX)的化合物的某些實施方式中，化合物是具有式(IX-A)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0097-1784
其中：
X選自如在此描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
a是0至2的整數；
Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。並且
FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團。
在式(IX)的化合物的某些實施方式中，化合物是式(IX-B)的化合物：
Figure 110107825-A0202-12-0098-1785
其中：
X選自如在本描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19，
其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基。
在式(IX-B)的化合物的某些實施方式中，X選自如在此描述的聯接基團C1、C3、C13和C18：其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且FG1是疊氮化物或二苯并環辛炔(DBCO)。
在式(IX)、(IX-A)或(IX-B)化合物的某些實施方式中，X是C3、C13或C18。在實施方式中，X是C3並且n是3。在實施方式中，X是C13並且p是4。在實施方式中，X是C18；q是3，並且r是2。
在式(IX)、(IX-A)、或(IX-B)的化合物的某些實施方式中，化合物具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0099-1787
Figure 110107825-A0202-12-0099-1786
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0099-1788
在式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(XXII)、(XXIII)、(XXIII-A)和(XXIII-B)的某些實施方式中，FG1是疊氮化物、炔基或環炔基。在某些實施方式中，環炔基是二苯并環辛炔(DBCO)、或二環[6.1.0]壬炔(BCN)。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式(X)的結合物：
[A2-Z2-T-Z3]b2-A1-[Z1-T-Z2-A2]b1 (X)
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域 異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
Z1、Z2和Z3各自獨立地是聯接基團；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在具有式(X)的結合物的某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子或化學基團獨立地被替代以形成與聯接基團連接的共價鍵。在某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子被聯接基團的共價鍵替代。在某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個化學基團被聯接基團的共價鍵替代。在某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子被將治療劑或化合物連接至聯接基團的化學基團替代。在某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個化學基團被將治療劑或化合物連接至聯接基團的化學基團替代。在某些實施方式中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個氫(例如，C-H、N-H、O-H或S-H)被替代以形成聯接基團的共價鍵。在某些實施方式中，A1和A2各自獨立地是STING激動劑、TLR9激動劑或TLR7/8激動劑。在某些實施方式中，A1是TLR9激動劑，並且A2是TLR7/8激動劑。在某些實施方式中，A1是TLR9激動劑，並且A2是STING激動劑。
在某些實施方式中，A2是STING激動劑。在某些實施方式中，STING 激動劑中的一個或多個氫(例如，S-H部分中的一個或多個氫)被聯接基團的共價鍵替代。在某些實施方式中，STING激動劑是環狀二核苷酸(CDN)。
在某些實施方式中，A2是TLR7/8激動劑或其衍生物。在某些實施方式中，A1是TLR7/8激動劑或其衍生物。在某些實施方式中，TLR7/8激動劑是R848。
在某些實施方式中，TLR7/8激動劑(例如，R848)中的氫(例如，N-H)被將TLR7/8激動劑連接至聯接基團的*-C(O)-O-**替代；其中，*表示與TLR7/8激動劑的附接點，**表示聯接基團的附接點。在某些實施方式中，TLR7/8激動劑(例如R848)中的氫(例如N-H)被聯接基團的共價鍵替代。
在式(X)的結合物的某些實施方式中，
Z1是
Figure 110107825-A0202-12-0101-1789
，其中，Z1通過X3連接至A1並且通過X2連接至T；
Z2是
Figure 110107825-A0202-12-0101-1790
，其中，Z2通過X1連接至T；並且
Z3是
Figure 110107825-A0202-12-0101-1791
，其中，Z3通過X4連接至A1並且通過X2連接至T。
在某些實施方式中，式(X)的結合物是具有式(X-A)的結合物
Figure 110107825-A0202-12-0101-1792
 (X-A)
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基或雜芳基；
X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；
R1和R2、或R3和R4與它們所附接的原子一起能夠連接在一起形成能夠任選地包含一個或兩個雜原子的取代或未取代的3-8員環；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0102-1793
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
a1和a2各自獨立地是0至4的整數；
每個Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、醯胺、取代的醯胺、碸、取代的碸、磺醯胺、取代的磺醯胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或環烷基、取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或雜芳基、以及取代的芳基或雜芳基；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1、X2選自本文所描述的聯接基團C1至C17或C20至C22，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基或硫羰基；
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
R1和R2與它們所連接的碳原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-6員環；
R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2的3-6員環；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-C)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0104-1794
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1、X2選自本文所描述的聯接基團C1至C17，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基。
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-D)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0105-1795
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1、X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*和如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-E)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0105-1796
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠附接在一起以形成能夠任選地包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1和Y2各自獨立地是O、NH、或S；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-F)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0106-1797
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
a1和a2各自獨立地是0至4的整數；
每個Re1獨立地是硝基、氰基、鹵素、醯胺、取代的醯胺、碸、取代的碸、磺醯胺、取代的磺醯胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或環烷基、取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或雜芳基、以及取代的芳基或雜芳基；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1選自如本文所描述的聯接基團C1至C17或C20至C22，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2代替；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基或硫羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此所描述的聯接基團B1至B7：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
R1和R2與它們所連接的碳原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一種或多種的3-6員環；
Y1和Y2各自獨立地是O、NH、或S；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-G)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0108-1798
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
a1是0至2的整數；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此所描述的聯接基團B1至B7：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在某些實施方式中，具有式(X)的結合物具有根據式(X-H)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0109-1799
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；如在此所描述的聯接基團B3、B6或B7：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C13和C18：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點；並且
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
在本發明的結合物的某些實施方式中，X4是B3或B6並且L1是-OP(O)(OH)-。
在本發明的結合物的某些實施方式中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；並且L1是-OP(S)(OH)-。
在本發明的一些結合物中，X5是C13或C18。在某些實施方式中，X5是C13。在某些實施方式中，X5是C18。
在式(X)的結合物的某些實施方式中，治療劑是STING激動劑、TLR9激動劑、或TLR7/8激動劑。
在式(X)的結合物的某些實施方式中，結合物包含STING激動劑，描述於OncoImmunology,9：1,1777624；Theranostics.2019；9(25)：7759-7771；7759-7771；US 20140341976；WO 2016145102；WO 2019232392；WO 2017027645；WO 2017027646；WO 2017123657；WO 2017123669；WO 2018098203；WO 2017161349；WO 2018009652；WO 2019069275；或WO 2019069270；其內容通過引用結合在此。
在式(X)結合物的某些實施方式中，結合物包含TLR9激動劑，描述於Nat Rev Drug Discov 2010 Apr；9(4)：293-307；Front 1mmunol 2019 Oct 22；10：2388；1mmunotherapy 2009 Nov；1(6)：949-64；Oncogene 2008 Jan 7；27(2)：161-7；J Clin Invest 2007 May；117(5)：1184-94；J Leukoc Biol 2013年6月；93(6)：847-63；WO 2004/058179 A1；WO 2018/053242 A1；WO 1998018810A1；WO 2003024480A2；WO2015013673A1；以及WO2017050806A1，其內容通過引用結合在此。
在式(X)結合物的某些實施方式中，A1是TLR9激動劑。在式(X)結合物的某些實施方式中，A2是TLR7/8激動劑或其衍生物。在式(X)結合物的某些實施方式中，A2是STING激動劑。在式(X)結合物的某些實施方式中，A1是TLR9激動劑，並且A2是STING激動劑。在式(X)結合物的某些實施方式 中，A1是TLR9激動劑，並且A2是TLR7/8激動劑或其衍生物。在式(X)的結合物的某些實施方式中，STING激動劑是CDN。在式(X)的結合物的某些實施方式中，TLR7/8激動劑是R848或其衍生物。在式(X)的結合物的某些實施方式中，A1是作為TLR9激動劑的CpG ODN(寡脫氧核苷酸)的CpG，該CpG ODN是含有未甲基化CpG基序的短合成單鏈DNA分子。
在某些實施方式中，CpG包括以下式：
5’X1X2CGX3X43’
其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是：
5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處連接。
在某些實施方式中，CpG包括以下式：
5’N1X1CGX2N2 3’
其中，至少一個核苷酸分離連續的CpG；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自約0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；上述核酸序列長度為約8至30個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG包含以下式：
a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於多核苷酸的5’末端；並且
b)長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，回文序列包含(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一(X1X2CGX2’X1’)，其中，上述核苷酸序列長度是至少15個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與連接基團連接。
在某些實施方式中，CpG包含在它們的3’端處連接在一起的至少兩個寡核苷酸、核苷酸間鍵、或由非核苷酸連接基官能化的核鹼基或糖，其中，這些寡核苷酸中的至少一個是具有可接近的5’端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#，其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷，2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷，阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’取代的-阿糖鳥苷、2’-O-取代的-阿糖鳥苷或其他非天然嘌呤核苷，p是選自以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
CpG在末端核苷酸或/和核苷酸間鍵的一個或兩個5’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油與聯接基團連接。
在具有式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)的化合物的某些實施例中，(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)或(X-H)，A1是CpG並且*表示附接點經由i)CpG的末端核苷酸的5’-O和/或ii)CpG的末端核苷酸的3’-O連接至A1。
在式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)(X-F)、(X-G)或(X-H)的某些實施方式中，A1是具有以下序列的CpG：硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；或硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；或5’-GGGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)或硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)，CpG末端核苷酸的5’-O或/和3’-O與聯接基團連接。
在具有式(X)的結合物的某些實施方式中，該結合物具有根據式(X-1)的結構：
[A2-Z2-T-Z3]b2-CpG-[Z1-T-Z2-A2]b1 (X-1)
其中：
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
A2是STING激動劑；
Z1和Z3各自獨立地選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0114-1800
和
Figure 110107825-A0202-12-0114-1801
；其中，*表示T的附接點並且**表示CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；
Z2選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0114-1802
和
Figure 110107825-A0202-12-0114-1803
；其中，*表示與T的附接點並且***表示與所述STING激動劑的附接點；
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2、或R3和R4與它們所附接的原子一起能夠連接在一起形成能夠任選地包含一個或兩個雜原子的取代或未取代的3-8員環；並且
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自獨立地是O或S。
在具有式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，Z1-T-Z2、和/或Z2-T-Z3選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0114-1804
Figure 110107825-A0202-12-0115-1808
Figure 110107825-A0202-12-0115-1805
，以及
Figure 110107825-A0202-12-0115-1806
；其中，**表示所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點並且***表示所述STING激動劑的附接點；
其中：
a1和a2各自獨立地是0至4的整數；並且
Re1和Re2每次出現時各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的雜芳基。
在某些實施方式中，X1、X2和X4選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0115-1807
Figure 110107825-A0202-12-0116-1812
Figure 110107825-A0202-12-0116-1810
；
Figure 110107825-A0202-12-0116-1809
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0116-1811
；其中，
X11獨立地選自以下組成的組：-O-、-NC(O)RC-、-NRC-、-S-、SO2-、以及CRDRE；
X12獨立地是O、NRC、或S；
RC是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；並且
RD和RE各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基或硫羰基。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1、X2和X4獨立地選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0117-1813
Figure 110107825-A0202-12-0118-1816
Figure 110107825-A0202-12-0118-1815
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0118-1814
；其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、 Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1、X2和X4獨立地選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0119-1822
Figure 110107825-A0202-12-0119-1818
；
Figure 110107825-A0202-12-0119-1819
；
Figure 110107825-A0202-12-0119-1817
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0119-1820
；其中，R是甲基或
Figure 110107825-A0202-12-0119-1821
。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1、X2和X4各自獨立地是：
Figure 110107825-A0202-12-0120-1823
Figure 110107825-A0202-12-0121-1824
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1、X2和X4各自獨立地是：
Figure 110107825-A0202-12-0121-1825
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X3獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
Figure 110107825-A0202-12-0121-1826
Figure 110107825-A0202-12-0122-1827
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0122-1829
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。在某些實施方式中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-。在某些實施方式中，L1是-OP(O)(OH)-。
在某些實施方式中，X3獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
Figure 110107825-A0202-12-0122-1830
或者
Figure 110107825-A0202-12-0122-1828
；
其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1選自：
Figure 110107825-A0202-12-0122-1831
Figure 110107825-A0202-12-0123-1839
Figure 110107825-A0202-12-0123-1832
；
Figure 110107825-A0202-12-0123-1833
；
Figure 110107825-A0202-12-0123-1834
；
Figure 110107825-A0202-12-0123-1835
；以 及
Figure 110107825-A0202-12-0123-1836
；其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至Ar1的附接點。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X1選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0123-1840
Figure 110107825-A0202-12-0123-1837
；以及
Figure 110107825-A0202-12-0123-1838
；其中，R是甲基或
Figure 110107825-A0202-12-0124-1841
；*表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至Ar1的附接點。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，R1、R2、R3和R4是氫；和/或Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自是O。
在式(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中，X3是
Figure 110107825-A0202-12-0124-1845
 在某些實施方式中，X3是
Figure 110107825-A0202-12-0124-1842
。在某些實施方式中，X3 是
Figure 110107825-A0202-12-0124-1843
。在某些實施方式中，X3 是
Figure 110107825-A0202-12-0124-1844
。在某些實施方式中，X3是
Figure 110107825-A0202-12-0124-1846
在具有(X)和(X-1)的結合物的某些實施方式中：
X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1847
、
Figure 110107825-A0202-12-0125-1848
、
Figure 110107825-A0202-12-0125-1858
Figure 110107825-A0202-12-0125-1849
；和/或
X2是
Figure 110107825-A0202-12-0125-1850
；和/或
X4是
Figure 110107825-A0202-12-0125-1851
或
Figure 110107825-A0202-12-0125-1852
。
在某些實施方式中，X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1853
。在某些實施方式中，X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1854
。在某些實施方式中，X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1855
。在某些實施方式中，X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1856
。在某些實施方式中，X1是：
Figure 110107825-A0202-12-0125-1857
。
在某些實施例中，X4是：
Figure 110107825-A0202-12-0126-1859
。在某些實施方式中，X4是
Figure 110107825-A0202-12-0126-1860
。
在某些實施方式中，b1是1並且b2是0，或者b1是1並且b2是1。在某些實施方式中，b1是1並且b2是0。在某些實施方式中，b1是1並且b2是1。在某些實施方式中，b2是1並且b1是0。在某些實施方式中，當b1是0或b2是0時，X3的一端附接至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，當b1是0或b2是0時，X3的一端附接至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，三唑官能團選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0126-1863
 以及
Figure 110107825-A0202-12-0126-1861
。
在某些實施方式中，三唑官能團選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0126-1864
 以及
Figure 110107825-A0202-12-0126-1862
。在某些實施方式中，T通過*連接至-Z2-A2並且T通過**連接至-Z1-或-Z3-；在某些實施方式中，T通過**連接至-Z2-A2並且T通過*連接至-Z1-或-Z3-；
在某些實施方式中，三唑官能團是
Figure 110107825-A0202-12-0127-1865
在某些實施方式中，三唑官能團是
Figure 110107825-A0202-12-0127-1866
在某些實施方式中，T通過*連接至-Z2-A2並且T通過**連接至-Z1-或-Z3-；在某些實施方式中，T通過**連接至-Z2-A2並且T通過*連接至-Z1-或-Z3-。
在式(X)的結合物的某些實施方式中，結合物具有根據式(XXIV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0127-1867
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2、或R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；並且
A是STING激動劑。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在式(X)的結合物的某些實施方式中，結合物具有根據式(XXV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0128-1868
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；並且
A是STING激動劑。
在式(XXV)的某些實施方式中，X2是-X3-NH-CO-X4-，且X1、X3、X4各自獨立地是聯接基團部分。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在式(X)、(X-1)、(XXIV)和(XXV)的結合物的某些實施方式中，STING激動劑是公開於美國申請號16/643,127、ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
Figure 110107825-A0202-12-0129-1869
Figure 110107825-A0202-12-0130-1870
Figure 110107825-A0202-12-0131-1871
、
Figure 110107825-A0202-12-0131-1872
；或其立體異構體。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XI)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0131-1873
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基或雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2、或R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；並且
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且上述連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XI-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0132-1874
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1至C17；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(X-IB)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0133-1875
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；或如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(XI-B)的結合物的某些實施方式中，其中，X1選自本文所描述的聯接基團C8和C10；X2選自本文所描述的聯接基團C19：其中*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；X3選自本文所描述的聯接基團B3：其中L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG的3’-O末端核苷酸的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；每個T獨立地是三唑官能團；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在CpG的3’-O末端核苷酸處與聯接基團連接。
在式(XI-B)結合物的某些實施方式中，X1是本文所描述的聯接基團C10。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVI)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0134-1876
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2、或R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVI-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0135-1877
其中：
X1是選自如在本文所描述的聯接基團D1至D12；其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或苯基；
X2選自如本文所描述的聯接基團C13至C17：其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
X3選自：**-C3-C12亞烷基-L1-*以及如本文所述的聯接基團B1至B5：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-，*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVI-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0137-1878
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團D1、D5、D6、D9和D13：其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至苯基的附接點；
X2選自在本文所描述的聯接基團C19；其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
X3選自如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-，*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在式(XXVI-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團D9和D13。在式(XXVI-B)的結合物的某些實施方式中，聯接基團D13中的R是甲基。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，處在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0138-1879
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y1和Y2各自獨立地是O、NH、或S。
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XII-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0139-1880
其中：
X1選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B6：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XII-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0140-1881
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B6：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
每個T獨立地是三唑官能團；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的3’-O。在某些實施方式中，聯接基團共價地結合至CpG的末端核苷酸的5’-O。
在式(XII-B)的結合物的某些實施方式中，其中：X1選自如在此描述的聯接基團C8和C10：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自本文所描述的聯接基團B3和B6：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X4選自本文所描述的聯接基團C13和C18：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團；b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O處與聯接基團連接。
在式(XII-B)的結合物的某些實施方式中，其中：X1是如本文所 描述的聯接基團C10。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0142-1882
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVII-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0143-1883
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團D1至D12：其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或苯基；
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自：**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此所描述的聯接基團B1至B7：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-，*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C13、C18和C19：其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中。連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVII-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0144-1884
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團D1、D5、D6、D9和D13；其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至苯基的附接點；
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自本文所描述的聯接基團B3和B6：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-，*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*，或如在此所描述的B7，其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C13和C18：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
每個T獨立地是三唑官能團；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在式(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團D9和D13。在式(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，其中，聯接基團D13中的R是甲基。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T* T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0145-1885
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基或雜芳基；
X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；或者
或者R3和R4與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以任選地包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIII-A)的結 構：
Figure 110107825-A0202-12-0146-1886
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1至C17；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIII-B)的結 構：
Figure 110107825-A0202-12-0147-1887
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(XIII-B)的結合物的某些實施方式中，其中，X1選自本文所描述的聯接基團C8和C10，並且X2選自本文所描述的聯接基團C19；其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且X3是選自如在本 文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3’(SD-101)，其中，X4共價地結合至CpG末端核苷酸的5’-O，並且X3共價地結合至CpG末端核苷酸的3’-O。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0148-1888
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠附接在一起以形成能夠任選地包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1和Y2各自獨立地是O、NH、或S。
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIV-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0149-1889
其中：
X1選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此所描述的聯接基團B1至B5：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a是0至2的整數；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIV-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0150-1890
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
每個T獨立地是三唑官能團；
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(XIV-B)的結合物的某些實施方式中，其中，X1選自本文所描述的聯接基團C8和C10：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X4是如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；X5是如本文所描述的聯接基團C13：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且接頭共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0152-1891
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基或雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以包含一個或兩個雜原子的3-8員環；或者
R3和R4與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成可以包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O或S。
每個T獨立地是三唑官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XV-A)的結 構：
Figure 110107825-A0202-12-0153-1892
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XV-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0154-1893
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
每個T獨立地是三唑官能團；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價地結合至環狀二核苷酸STING激動劑。
在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在某些實施方式中，連接基共價地結合至環二核苷酸STING激動劑的氮。
在式(XV-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C8和C10；並且X2是選自如在本文所描述的聯接基團C13：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團；b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。在式(XV-B)的結合物的某些實施方式中，X1是C10。
在式(III),(III-A),(III-B),(III-C),(IV),(IV-A),(IV-B),(X),(X-1), (X-A),(X-B),(X-C),(X-D),(X-E),(X-F),(X-G),(X-H),(XI),(XI-A),(XI-B),(XII),(XII-A),(XII-B),(XIII),(XIII-A),(XIII-B),(XIV),(XIV-A),(XIV-B),(XV),(XV-A),(XV-B),(XXII),(XXIII),(XXIV),(XXV),(XXVI),(XXVI-A),(XXVI-B),(XXVII),(XXVII-A)以及(XXVII-B)的治療劑的某些實施方式中，環二核苷酸是
Figure 110107825-A0202-12-0155-1894
Figure 110107825-A0202-12-0156-1895
Figure 110107825-A0202-12-0157-1897
Figure 110107825-A0202-12-0157-1896
，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或水合物。
在式(III)、(III-A)、(III-B)、(II-C)，(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)，(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的治療劑的某些實施方式中，環二核苷酸是：
Figure 110107825-A0202-12-0158-1898
Figure 110107825-A0202-12-0159-1899
Figure 110107825-A0202-12-0160-1900
Figure 110107825-A0202-12-0161-1903
Figure 110107825-A0202-12-0161-1901
；
Figure 110107825-A0202-12-0161-1902
；或其立體異構體。
在式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，環二核苷酸是：
Figure 110107825-A0202-12-0162-1906
Figure 110107825-A0202-12-0162-1905
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0162-1904
；或其立體異構體；
其中，*表示與連接基連接的環狀二核苷酸的巰基(-SH，H未顯示，其中*出現)的S。在某些實施方式中，當b是1時，環二核苷酸的一個S*連接至接頭並且另一個S*連接至氫。在某些實施方式中，當b是2時，環狀二核苷酸的兩個S*都連接至接頭。
在某些實施方式中，結合物選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0163-1907
Figure 110107825-A0202-12-0164-1462
Figure 110107825-A0202-12-0165-1463
Figure 110107825-A0202-12-0166-1464
Figure 110107825-A0202-12-0167-1465
Figure 110107825-A0202-12-0168-1466
Figure 110107825-A0202-12-0169-1467
Figure 110107825-A0202-12-0170-1468
Figure 110107825-A0202-12-0171-1469
Figure 110107825-A0202-12-0172-1470
Figure 110107825-A0202-12-0173-1471
Figure 110107825-A0202-12-0174-1472
Figure 110107825-A0202-12-0175-1473
Figure 110107825-A0202-12-0176-1474
Figure 110107825-A0202-12-0177-1475
Figure 110107825-A0202-12-0178-1476
Figure 110107825-A0202-12-0179-1477
Figure 110107825-A0202-12-0180-1478
Figure 110107825-A0202-12-0181-1479
Figure 110107825-A0202-12-0182-1480
Figure 110107825-A0202-12-0183-1481
Figure 110107825-A0202-12-0184-1483
Figure 110107825-A0202-12-0184-1482
以及
Figure 110107825-A0202-12-0185-1484
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；或硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；或5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)或硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)，在末端核苷酸的3’-O或5’-O處與聯接基團連接。
在式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，CpG在末端核苷酸的3’-O處連接。在某些實施方式中，CpG連接在末端核苷酸的5’-O處。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。在某些實施方式 中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在末端核苷酸的5’-O處與聯接基團連接。
在式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，b是1。
在式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的結合物的某些實施例中，b是2。
在式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的結合物的某些實施方式中，其中，b是1並且環二核苷酸選自：
Figure 110107825-A0202-12-0186-1485
Figure 110107825-A0202-12-0187-1486
Figure 110107825-A0202-12-0188-1487
、以及
Figure 110107825-A0202-12-0188-1488
；
其中，*表示硫醇基的S與環狀二核苷酸的接頭連接(-SH，其中*出現的位置H未顯示)。
在某些實施方式中，結合物具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0188-1489
Figure 110107825-A0202-12-0189-1490
Figure 110107825-A0202-12-0190-1491
Figure 110107825-A0202-12-0191-1492
Figure 110107825-A0202-12-0192-1493
Figure 110107825-A0202-12-0193-1494
Figure 110107825-A0202-12-0194-1495
Figure 110107825-A0202-12-0195-1496
Figure 110107825-A0202-12-0196-1497
Figure 110107825-A0202-12-0197-1498
Figure 110107825-A0202-12-0198-1499
Figure 110107825-A0202-12-0199-1500
Figure 110107825-A0202-12-0200-1501
Figure 110107825-A0202-12-0201-1502
Figure 110107825-A0202-12-0202-1503
Figure 110107825-A0202-12-0203-1504
Figure 110107825-A0202-12-0204-1505
Figure 110107825-A0202-12-0205-1506
Figure 110107825-A0202-12-0206-1507
Figure 110107825-A0202-12-0207-1508
Figure 110107825-A0202-12-0208-1509
Figure 110107825-A0202-12-0209-1510
Figure 110107825-A0202-12-0210-1511
Figure 110107825-A0202-12-0211-1512
Figure 110107825-A0202-12-0212-1513
Figure 110107825-A0202-12-0213-1514
Figure 110107825-A0202-12-0214-1515
Figure 110107825-A0202-12-0215-1516
Figure 110107825-A0202-12-0216-1517
Figure 110107825-A0202-12-0217-1518
Figure 110107825-A0202-12-0218-1519
Figure 110107825-A0202-12-0219-1520
Figure 110107825-A0202-12-0220-1521
Figure 110107825-A0202-12-0221-1522
Figure 110107825-A0202-12-0222-1523
Figure 110107825-A0202-12-0223-1524
Figure 110107825-A0202-12-0224-1525
Figure 110107825-A0202-12-0225-1526
Figure 110107825-A0202-12-0226-1527
Figure 110107825-A0202-12-0227-1528
Figure 110107825-A0202-12-0228-1529
Figure 110107825-A0202-12-0229-1530
Figure 110107825-A0202-12-0230-1531
Figure 110107825-A0202-12-0231-1532
Figure 110107825-A0202-12-0232-1533
Figure 110107825-A0202-12-0233-1534
Figure 110107825-A0202-12-0234-1537
Figure 110107825-A0202-12-0234-1535
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0234-1536
；或其立體異構體；
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接；並且
Figure 110107825-A0202-12-0235-1538
Figure 110107825-A0202-12-0236-1539
Figure 110107825-A0202-12-0237-1540
Figure 110107825-A0202-12-0238-1541
Figure 110107825-A0202-12-0239-1542
Figure 110107825-A0202-12-0240-1543
Figure 110107825-A0202-12-0241-1544
Figure 110107825-A0202-12-0242-1545
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0242-1546
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的5’-O處與聯接基團連接；
在某些實施方式中，本發明提供了具有式(XVI-1)的結合物：
Figure 110107825-A0202-12-0242-1547
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中，Z1和X1各自獨立地是聯接基團部分；
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y2是O、NH、或S；
Y1、Y3和Y4各自獨立地是O或S；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，本發明提供了具有根據式(XVI)的結構的結合物：
Figure 110107825-A0202-12-0243-1548
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基或雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；或者
R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8各自獨立地是O或S；
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(XVI)的結合物具有根據式(XVI-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0244-1549
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1至C17；其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此所描述的聯接基團B1至B5：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(XVI)的結合物具有根據式(XVI-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0245-1550
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在式(XVI-B)的結合物的某些實施方式中，其中：X1選自本文所描述的聯接基團C1和C3；X2選自如本文所描述的聯接基團C19：其中，*表示連 接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；X3選自如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且T是三唑官能團。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。在式(XVI-B)的結合物的某些實施方式中，其中：X1是C3。
在某些實施方式中，式(XVI)的結合物由以下表示：
Figure 110107825-A0202-12-0246-1551
；和/或
Figure 110107825-A0202-12-0246-1552
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XVII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0247-1553
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地是O或S；
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，結合物是式(XVII-A)的結合物：
Figure 110107825-A0202-12-0247-1554
其中：
X1選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文所描述的聯接基團B1至B5：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
T是三唑官能團；
a是0至2的整數；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(XVII-A)的結合物具有根據式(XVII-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0248-1555
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文所描述的聯接基團B1至B5：其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在式(XVII-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3和C13：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X4選自本文所描述的聯接基團C1、C3和C13：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；T是三唑官能團。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。
在式(XVII-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C3和C13，並且X4選自本文所描述的聯接基團C3和C13。
在某些實施方式中，結合物由以下表示：
Figure 110107825-A0202-12-0250-1557
Figure 110107825-A0202-12-0250-1556
；和/或
Figure 110107825-A0202-12-0250-1558
其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XVIII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0251-1559
其中：
Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團部分；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；或者
R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y2和Y6各自獨立地是O、NH、或S。
Y1、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8各自獨立地是O或S。
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XVIII-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0251-1560
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1至C17；
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如在此描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有式(XVIII-B)：
Figure 110107825-A0202-12-0252-1561
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X3和X4各自獨立地選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在式(XVIII-B)結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C1和C3，並且X2選自本文所描述的聯接基團C19：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且X3是如在此描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G *A*A*C *G*T*T *C*G*A *A*C*G *T*T*C *G*A*A *C*G*T *T*C*G *A*A*T-3’(SD-101)，其中，X4共價地結合至CpG末端核苷酸的5’-O，並且X3共價地結合至CpG末端核苷酸的3’-O。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIX)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0253-1562
其中：
Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成能夠包含一個或兩個雜原子的3-8員環；
Y2是O、NH、或S；
Y1、Y3和Y4各自獨立地是O或S；
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIX-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0254-1563
其中：
X1選自在本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a是0至2的整數；
每個Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me和-OCF3；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XIX-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0255-1564
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
在式(XIX-B)的結合物的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C1和C3：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X4是如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；X5選自本文所描述的聯接基團C13：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；每個T獨立地是三唑官能團。在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)。
在某些實施方式中，式(X)的結合物具有根據式(XXVIII)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0256-1565
其中：
X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C1、C3和C13；
其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；並且
T是三唑官能團。
在式(XXVIII)的結合物的某些實施方式中，X1和X2各自獨立地選自本文所描述的聯接基團C3和C13。
在某些實施方式中，結合物由以下表示：
Figure 110107825-A0202-12-0257-1566
；和/或
Figure 110107825-A0202-12-0257-1567
在某些實施方式中，本發明提供了從具有式(XXIV)、(XXVI)、(XXVI-A)和(XXVI-B)的結合物釋放的STING激動劑，其中，釋放的STING激動劑具有根據式(XXVIV)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0257-1568
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
Ar1是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y3和Y4各自獨立地是O或S。
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
每個T獨立地是三唑官能團；並且
A是STING激動劑。
在式(XXVIV)的STING激動劑的某些實施方式中，其中，STING激動劑選自：ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
Figure 110107825-A0202-12-0258-1569
Figure 110107825-A0202-12-0259-1570
Figure 110107825-A0202-12-0260-1571
；或
Figure 110107825-A0202-12-0260-1572
；或其立體異構體。
在某些實施方式中，釋放的STING激動劑具有根據式(XXVIV-A)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0260-1573
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
Ar1是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，該3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
Y3和Y4各自獨立地是O或S。
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在某些實施方式中，釋放的STING激動劑具有根據式(XXVIV-B)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0261-1574
其中：
X1選自在本文所描述的聯接基團D1至D12：
其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示能夠連接至T或苯基的附接點；
X2選自在本文所描述的聯接基團C13至C17；
其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
每個T獨立地是三唑官能團；
a1是0至2的整數；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
Re1選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在某些實施方式中，釋放的STING激動劑具有根據式(XXVIV-C)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0262-1575
其中：
X1選自本文所描述的聯接基團D5和D6：其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至苯基的附接點；
X2選自如本文所描述的聯接基團C19：其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
每個T獨立地是三唑官能團；
CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
連接基共價結合至環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
在式(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIV-C)的釋放的STING激動劑的某些實施方式中，b是1。在式(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIV-C)的釋放的STING激動劑的某些實施方式中，b是2。
在式(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIV-C)的釋放的STING激動劑的某些實施方式中，其中，b是1並且環二核苷酸是：
Figure 110107825-A0202-12-0263-1576
Figure 110107825-A0202-12-0264-1579
Figure 110107825-A0202-12-0264-1578
、
Figure 110107825-A0202-12-0264-1577
；或其立體異構體；其中，*表示環狀二核苷酸的巰基(-SH，其中*出現的位置H未顯示)的S與接頭連接。
在某些實施方式中，本發明提供了從式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XVII)、(XVII-A)、和(XVII-B)的結合物釋放的TLR9激動劑，其中，釋放的TLR9激動劑具有根據式(XX)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0264-1580
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域 異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
Y1和Y2各自獨立地是O或S。
T是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以與X2連接。
在某些實施方式中，本發明提供了具有式(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XIX)、(XIX-A)、以及(XIX-B)的結合物，其中，釋放的TLR9激動劑具有根據式(XXI)的結構：
Figure 110107825-A0202-12-0265-1581
或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
其中：
X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
Y1和Y2各自獨立地是O或S。
每個T獨立地是三唑官能團；並且
CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代以與X2和X3連接。
在式(XX)和(XXI)的TLR9激動劑的某些實施方式中，X1選自 本文所描述的聯接基團C1至C17：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基或硫羰基。
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4選自**-C3-C12亞烷基-L1-*；以及如本文描述的聯接基團B1至B5：
其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10、C13、C18和C19：
其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基；並且
Y1和Y2是O。
在式(XX)和(XXI)的TLR9激動劑的某些實施方式中，X1選自本文所描述的聯接基團C1、C3、C8、C10至C19：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基。
X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X4是如本文所描述的聯接基團B3：其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；並且*表示連接至CpG末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
X5選自本文所描述的聯接基團C1、C3和C13：其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基；
Y1和Y2是O。
在式(XX)和(XXI)的TLR9激動劑的某些實施方式中，其中，X1選自本文所描述的聯接基團C3、C10至C19，並且X5選自本文所描述的聯接基團C3和C13。
在某些實施方式中，CpG是TLR9激動劑CpG ODN(寡脫氧核苷酸)，其是短的合成單鏈DNA分子，其在以下序列中含有未甲基化的CpG基序：硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，在末端核苷酸的3’-O或5’-O處與聯接基團連接。
在式(XX)的TLR9激動劑的某些實施方式中，TLR9激動劑具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0267-1582
Figure 110107825-A0202-12-0268-1585
Figure 110107825-A0202-12-0268-1583
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0268-1586
其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’的序列，在末端核苷酸的3’-O處與聯接基團連接；或者
TLR9激動劑具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0268-1584
；或者
Figure 110107825-A0202-12-0268-1587
其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’的序列，在末端核苷酸的5’-O處與聯接基團連接。
在式(I)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(X-1)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)，(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的化合物的某些實施方式中，其中，CpG包括下式：
5’X1X2CGX3X43’
其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是：
5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處連接。
在式(I)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(X-1)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的化合物的某些實施方式中，其中，CpG包括下式：
5’N1X1CGX2N2 3’
其中，至少一個核苷酸分離連續的CpG；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2是約0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；該核酸序列長度為約8至30個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在式(I)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(X-1)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的化合物的某些實施方式中，其中，CpG包括下式：
a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於多核苷酸的5’末端；並且
b)長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，回文序列包含(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一(X1X2CGX2’X1’)，其中，上述核苷酸序列長度是至少15個鹼基；並且
CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯 接基團連接。
在式(I)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(X-1)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)以及(XXVII-B)的化合物的某些實施方式中，其中，CpG包含至少兩個在它們的3’端處連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵、或非核苷酸官能化的核鹼基或糖，其中，這些寡核苷酸中的至少一個是具有可接近的5’端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#，其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷，2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷，阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’取代的-阿糖鳥苷、2’-O-取代的-阿糖鳥苷或其他非天然嘌呤核苷，p是選自以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
CpG在末端核苷酸或/和核苷酸間鍵的一個或兩個5’-O處與聯接基團連接。
在某些實施方式中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與聯接基團連接。
在這些結合物的某些實施方式中，具有式(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII-A)、 (XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIV-C)的TLR9激動劑衍生物或STING激動劑衍生物，其中，三唑官能團具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0272-1588
在這些結合物的某些實施方式中，具有式(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIV-C)的TLR9激動劑衍生物或STING激動劑衍生物，其中，三唑官能團具有以下結構：
Figure 110107825-A0202-12-0272-1589
 以及
Figure 110107825-A0202-12-0273-1590
。
在某些實施方式中，三唑官能團是
Figure 110107825-A0202-12-0273-1591
在某些實施方式中，式(X)的結合物或式(X-1)的結合物的T通過*連接至-Z2-A2並且T通過**連接至-Z1-或-Z3-。在某些實施方式中，T通過**連接至-Z2-A2並且T通過*連接至-Z1-或-Z3-。
在某些實施方式中，式(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIII-C)的這些結合物、TLR9激動劑衍生物或STING激動劑衍生物，T通過**連接至X2並且通過*連接至X1。在某些實施方式中，T通過*連接至X2並且通過**連接至X1。在某些實施方式中，T通過**連接至X4並且通過*連接至X1。在某些實施方式中，T通過*連接至X4並且通過**連接至X1。在某些實施方式中，T通過**連接至X3並且通過*連接至X1。在某些實施方式中，T通過*連接至X3並且通過**連接至X1。
在某些實施方式中，式(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(X-H)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、 (XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)和(XXVIII-C)這些結合物、TLR9激動劑衍生物或STING激動劑衍生物，可以存在多於一個的變數(例如，式(X)中的T、Z2和A2)或在基團中限定的變數(例如，式(X)中的Z1、Z2和Z3)可以相同或不同。每當變數出現時，該變數的選擇獨立於存在於相同公式中的其他變數做出，即使相同的變數一式兩份或更多份地存在。
在某些實施方式中，本發明提供了一種用於根據方案(II)製備藥物-藥物結合物的方法：
Figure 110107825-A0202-12-0274-1592
其中：
b1是0或1的整數；
b2是0或1的整數；
條件是b1+b2是1或2；
每個T獨立地是三唑官能團；
Z1、Z2和Z3各自獨立地是聯接基團部分；
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物。
FG1是能夠通過點擊化學與FG2反應的官能團，FG2選自疊氮化物、炔基和環炔基；並且
FG2是能夠通過點擊化學與FG1反應的官能團，FG1選自疊氮化物、炔基和環炔基；在某些實施方式中，Z1、Z2和Z3各自獨立地是可釋放接頭部分。在某些實施方式中，可釋放接頭部分衍生自式(II)、(II-A)、(II-B)和(II-C)的可釋放接頭。在某些實施方式中，Z1、Z2和Z3各自獨立地是非可釋放接頭部分。在某些實施方式中，環炔基是二苯并環辛炔(DBCO)或二環[6.1.0]壬炔(BCN)。
在用於製備藥物-藥物結合物的方法的某些實施方式中，治療劑是STING激動劑、TLR9激動劑或TLR7/8激動劑。在某些實施方式中，STING激動劑是在本文公開的任何STING激動劑。示例性STING激動劑公開於WO 2019/043634、ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
Figure 110107825-A0202-12-0275-1593
Figure 110107825-A0202-12-0276-1594
Figure 110107825-A0202-12-0277-1595
Figure 110107825-A0202-12-0278-1598
Figure 110107825-A0202-12-0278-1596
、
Figure 110107825-A0202-12-0278-1597
；或其立體異構體。
在製備藥物-藥物結合物的方法的某些實施方式中，TLR9激動劑是式(I)的TLR9激動劑。
在製備藥物-藥物結合物的方法的某些實施方式中，TLR7/8激動劑是R848。
在某些實施方式中，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包括在本文公開的化合物或結合物、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，給予藥物組合物用於治療癌症、感染或自身免疫性疾病。在某些實施方式中，藥物組合物可與其他適合的治療劑組合給予。
在某些實施方式中，本發明的化合物包含鍵合至硼原子的磷原子以形成路易士酸/路易士鹼加合物。磷-硼鍵可以互換地描述為配位共價鍵(或配位鍵)或具有形式電荷的共價鍵。
Figure 110107825-A0202-12-0279-1599
以及
Figure 110107825-A0202-12-0279-1600
。
儘管本文描述了一種形式的路易士酸/路易士鹼加合物，但所有這些形式均涵蓋在本發明的範圍內。
當在此提供的化合物包含酸性或鹼性部分時，它還可以作為藥學上可接受的鹽提供。參見，Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；藥用鹽手冊：特性、選擇和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，第2版；Stahl and Wermuth Eds；John Wiley & Sons，2011。在某些實施方式中，在此提供的化合物的藥學上可接受的鹽是溶劑化物。在某些實施方式中，在此提供的化合物的藥學上可接受的鹽是水合物。
適用于製備本文提供的化合物的藥學上可接受的鹽的酸包括，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環醯胺酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸，單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、以及戊酸。
適用於製備本文提供的化合物的藥學上可接受的鹽的鹼包括但不限於無機鹼，諸如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機鹼(諸如，伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳族胺)包括但不限於 L-精氨酸、苯乙胺、苄星青黴素G、膽鹼、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、呱啶、呱嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、以及氨丁三醇。
在此提供的化合物還可以作為前藥提供，該前藥是化合物的功能性衍生物並且易於在體內轉化為母體化合物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可以比母體化合物更容易給予。例如，它們可以通過口服給予獲得生物利用度，而母體化合物則不是。前藥在藥物組合物中還可以具有超過母體化合物的增強的溶解度。前藥可以通過多種機制轉化為母體藥物，包括酶促過程和代謝水解。
藥物組合物和製劑
在一個實施方式中，本發明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI)、(XVI-1)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)或其任何亞屬的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或水合物、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
出於多種目的，將藥學上可接受的賦形劑和佐劑添加至組合物或製 劑中。在另一實施方式中，藥物組合物包含式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)，(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI)、(XVI-1)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)或其任何亞屬的一種或多種化合物、或一種藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，進一步包括藥學上可接受的載體。在一個實施方式中，藥學上可接受的載體包括藥學上可接受的賦形劑、粘合劑和/或稀釋劑。在一個實施方式中，適合的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石(雲母，talc)、矽酸、粘性石蠟、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一個實施方式中，賦形劑可以用於遞送安全、穩定且功能性的藥物，其不僅用作遞送的整個載體的一部分，而且用作由接受者實現有效吸收活性成分的手段。賦形劑可以像惰性填充劑一樣簡單和直接地填充，或者本文中使用的賦形劑可以是pH穩定系統或包衣的一部分，以確保將成分安全地遞送到胃。配製者還可以利用本發明的化合物具有改進的細胞效力、藥物動力學性質以及改進的口服生物利用度的事實。
在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可以在其現有技術確立的使用水準上另外地包含在藥物組合物中常規發現的其他輔助組分。因此，例如，這些藥物組合物可以包含附加的、相容的、藥學上有活性的材料(諸如，例如，止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑)，或可以包含在物理上配製本發明的組合物的各種劑型中有用的附加材料，諸如，染料、調味劑、防腐劑、抗氧化 劑、遮光劑(乳濁劑，opacifier)、增稠劑和穩定劑)。然而，此類材料在添加時不應過度地干擾本發明的組合物的組分的生物活性。可以將這些製劑滅菌，並且如果需要，可以與助劑(例如，潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓的鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑和/或芳香物質等)混合，它們不會與製劑的一種或多種寡核苷酸產生有害的相互作用。
適合於口服給予的製劑包括固體製劑，如片劑、含有微粒、液體、或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼物、多重和納米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、膜(包括粘膜粘合劑)、胚珠、噴霧劑以及液體製劑。
液體製劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此類製劑可以用作軟或硬膠囊中的填充劑，並且典型地包括載體(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油)以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。
液體製劑還可以通過固體的重構來製備。
本發明的化合物還可以用於快速溶解、快速崩解的劑型中(諸如，在Liang和Chen(2001)的專家治療專利意見(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6)，981986中描述的那些，其公開內容通過引用以其全文結合在此。
對於片劑劑型，取決於劑量，藥物可以占劑型的1wt%至80wt%，更典型地占劑型的5wt%至60wt%。除了藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實施例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和海藻酸鈉。總體上，崩解劑將占劑型的1wt%至25wt%，較佳地占劑型的5wt%至20wt%。
粘合劑通常用於賦予片劑製劑內聚的性質。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素、以及羥丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，諸如， 乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、以及磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可以任選地包括表面活性劑(諸如，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(諸如，二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑可以包括從0.2重量%至5重量%的片劑，並且助流劑可以包括從0.2重量%至1重量%的片劑。
片劑通常還含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑總體上占片劑的0.25重量%至10重量%，較佳地占片劑的0.5重量%至3重量%。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。
片劑共混物可以直接壓製或通過輥壓製以形成片劑。片劑共混物或共混物的部分可以替代地在壓片之前是濕的、乾的、或熔融成粒的、熔融凝結的、或擠出的。最終製劑可以包括一個或多個層並且可以是塗覆的或未塗覆的；它甚至可以被封裝。
片劑的製劑在H.Lieberman和L.Lachman於1980年在Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)的“藥物劑型：片劑，第1卷(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1)”中進行了討論。
用於本文討論的各種類型的給予的前述製劑可以是速釋製劑和/或改良釋放製劑。改良釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放和程式釋放。用於本發明目的的適合的改良釋放製劑描述於U.S.Pat.No.6,106,864。其他合適的釋放技術，諸如高能分散體和滲透和包衣顆粒的細節見於Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖來實現控制釋放。
適於腸胃外給予的製劑包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、以及使得製劑與接受者的血液等滲的溶質； 以及可以包含助懸劑和增稠劑的水性和非水無菌混懸液。製劑可以存在於單位劑量或多劑量密封容器，例如安瓿和小藥燒瓶中，並且可以在冷凍乾燥(凍幹)條件下儲藏，僅需在臨用前加入無菌液體載體例如注射用水。可以由無菌粉末劑、顆粒劑和先前描述的種類的片劑製備注射溶液和懸浮液。
用於製備腸胃外溶液的本發明的化合物的溶解度可以通過使用適當的配製技術(諸如，摻入溶解度增強劑)而增加。
用於腸胃外給予的製劑可以是速釋製劑和/或改良釋放製劑。因此，本發明的化合物可以配製為固體、半固體或觸變液體，以作為提供活性化合物的調節釋放的植入長效製劑給予。此類製劑的實施例包括藥物塗覆的支架和聚(乙交酯-dl-丙交酯)或PGLA微球。
本發明的化合物可以與可溶性大分子實體(諸如，環糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)組合，以便改善它們的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度和/或穩定性，用於任何上述給予模式。例如，發現藥物-環糊精複合物通常適用於大多數劑型和給予途徑。包含複合物和非包含複合物均可以使用。作為與藥物直接絡合的替代方法，環糊精可以用作輔助添加劑，即，用作載體、稀釋劑或增溶劑。最常用於這些目的的是α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精，其實施例可以在國際專利申請WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
由於它們在醫學中的潛在用途，本發明的化合物的鹽較佳是藥學上可接受的。在一個實施方式中，在藥物製劑或藥物組合物中的本發明的化合物的鹽是藥學上可接受的鹽。適合的藥學上可接受的鹽包括但不限於由P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，第2版(Wiley-VCH：2011)以及還有Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing，Easton PA：1990)以及還有Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版。(Mack Publishing，Easton PA： 1995)描述的那些。涵蓋在術語“藥學上可接受的鹽”內的鹽是指本發明中的化合物的無毒鹽。
含有鹼性胺或其他鹼性官能團的本發明的化合物的鹽可以通過本領域已知的任何合適的方法製備，包括用無機酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(諸如，乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸(諸如，葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如，檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(諸如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(諸如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如，對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等))處理游離鹼。藥學上可接受的鹽的實施例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸酯、丙酸酯、癸酸酯、辛酸酯、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、丙炔酸酯、草酸酯、丙二酸酯琥珀酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、檸檬酸酯、乳酸酯、乙醇酸酯、樹脂酸酯、乳酸酯、樟腦磺酸酯、酒石酸酯、扁桃酸酯、以及磺酸酯(諸如，二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽)。
本發明的化合物的鹽可以通過與適合的鹼反應來製備。藥學上可接受的鹽包括但不限於：鹼金屬鹽(尤其是鈉和鉀)、鹼土金屬鹽(尤其是鈣和鎂)、鋁鹽和銨鹽、鋅、以及由生理學上可接受的有機鹼(諸如，二乙胺、異丙胺、乙醇胺、苄星青黴素、苯乙胺、氨丁三醇(2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)、嗎啉、依泊明、呱啶、呱嗪、甲基吡啶、二環己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羥乙基胺、三-(2-羥乙基)胺、氯普魯卡因、膽鹼、癸醇、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因、二苄基呱啶、脫氫松香胺、葡糖 胺、三甲基吡啶、奎寧、喹諾酮、特丁胺和鹼性氨基酸(諸如，賴氨酸和精氨酸)製成的鹽。另外的藥學上可接受的鹽是本領域技術人員已知的。
[治療用途[
在某些實施方式中，本發明涉及在治療疾病和病症中的治療方法，其中STING(干擾素基因的刺激物)和/或TLR的調節是有益的。在一個實施方式中，本發明涉及一種治療其中STING和/或TLR的調節在受試者中有益的疾病或病症的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或者水合物。在一個實施方式中，本發明涉及式(I)、(X)、(X-1)(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物用於在治療其中在受試者 中STING和/或TLR的調節有益的疾病或病症中使用。
在一個實施方式中，本發明涉及一種調節STING和/或TLR的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)，(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物。在一個實施方式中，本發明涉及式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，用於調節STING和/或TLR。
在某些實施方式中，本發明涉及一種用於誘導、修飾或刺激哺乳動物中的適當免疫應答的方法，該方法包括向哺乳動物給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，本發明涉及式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、 (XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，用於在哺乳動物中誘導、修飾或刺激適當的免疫應答。免疫應答可以包括但不限於特異性免疫應答、非特異性免疫應答、特異性和非特異性應答、先天應答、初級免疫應答、適應性免疫、次級免疫應答、記憶免疫應答、免疫細胞活化、免疫細胞增殖、免疫細胞分化和細胞因子表達。
在某些實施方式中，本發明的這些化合物在受試者(例如，人類)中誘導STING-和/或TLR依賴性I型干擾素產生。
在某些實施方式中，其中STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是癌症。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於治療癌症。在一個實施方式中，本發明涉及一種治療癌症的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)，(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、 (XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物。在一個實施方式中，本發明涉及式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，用於治療癌症。癌症的非限制性實施例包括結腸直腸癌、消化道鱗狀細胞癌、肺癌、腦癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、胃腸癌、口咽癌、食管癌、頭頸癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、子宮內膜癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、以及多發性骨髓瘤。
在一方面，本發明提供了治療對其有需要的哺乳動物受試者的癌症的多種方法，這些方法包括給予治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含含有如在本文所公開的STING和/或TLR激動劑的結合物或化合物。在某些實施方式中，本發明提供了治療對其有需要的哺乳動物受試者的癌症的方法，這些方法包括通過瘤內遞送向受試者給予治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含在本文所公開的結合物或化合物。在方法的另一方面，腸內遞送包括將藥物組合物注射到至少一個腫瘤病變中。在其他方面，治療癌症包括誘導腫瘤抗原特異性T細胞在注射腫瘤中的積累，例如，其數量大於在腫瘤外部位給予藥物組合物的數量。在其他方面，治療癌症包括引發全身性腫瘤抗原特異性T細胞應 答，包括例如比在腫瘤外位點給予免疫原性組合物更高幅度的全身性腫瘤抗原特異性T細胞應答。在其他方面，治療癌症包括引發全身性腫瘤抗原特異性T細胞應答。在其他方面，治療癌症包括減少注射的腫瘤中CD4+ FoxPS+調節性T細胞的數目。在其他方面，受試者除了注射的腫瘤之外還具有一種或多種未注射的腫瘤(原發性或轉移性病變)，並且治療癌症包括以下中的一種或多種：(a)減少未注射的腫瘤的數目；(b)減少未注射腫瘤的體積；以及(c)延緩未注射腫瘤的生長。在一些方面，治療癌症包括以下中的一項或多項：(d)增加受試者的存活時間；(e)減少注射的腫瘤的體積；以及(f)延緩注射腫瘤的生長。在某些實施方式中，當癌症是實體瘤時，“治療”癌症包括縮小實體瘤和任何轉移性病變的大小，或以其他方式減少可存活的癌細胞數目。在其他實施方式中，當癌症是實體瘤時，“治療”癌症包括延遲實體瘤和任何轉移性病變的生長。在一些方面，治療癌症包括增加無進展存活或增加進展時間。在其他實施方式中，方法還包括向受試者給予有效量的第二或另外的治療劑。在某些實施方式中，“治療”癌症意指帶來有益的臨床結果，諸如，與不存在治療的預期存活相比引起緩解或以其他方式延長存活。在某些實施方式中，“治療癌症”包括根據如所描述的實體瘤反應評估標準(RECIST版本1.1)評估患者對免疫原性組合物的應答(參見例如Eisenhauer等，2009 Eur JCancer 45：228-247)。確定每個RECIST的客觀抗腫瘤應答的應答標準包括：完全應答、部分應答、進行性疾病和穩定疾病。在某些實施方式中，腫瘤是肉瘤、癌或光化性角化病。在某些實施方式中，腫瘤是淋巴瘤。在某些實施方式中，癌症選自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膀胱癌、黑素瘤、頭頸癌、非霍奇金淋巴瘤、腎癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌。在某些實施方式中，癌症是選自以下組成的組的位點的原發性癌症：口腔、消化系統、呼吸系統、皮膚、乳腺、生殖系統、泌尿系統、眼系統、神經系統、內分泌系統、以及淋巴瘤。
在某些實施方式中，方法還包括向受試者給予有效量的第二治療 劑。在這些實施方式的一些中，第二治療劑包括選自以下組成的組的化學治療劑：放線菌素、阿法替尼、阿來替尼、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比米替尼、博來黴素、硼替佐米、喜樹鹼、卡波克丁、卡培他濱、卡莫司汀、西替尼、順鉑、苯丁酸氮芥、考比替尼、克唑替尼、環磷醯胺、阿糖胞苷、達拉非尼、達卡巴嗪、道諾紅素、多西他賽、多氟尿苷、多柔比星、恩羅拉芬、埃羅替尼、表柔比星、埃坡黴素，依託泊苷、氟達拉濱、氟他胺、氟尿嘧啶、吉非尼、吉西他濱、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、伊立替康、拉帕替尼、來曲唑、氮芥、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、米托蒽醌、奧曲肽、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞、瑞克曲塞、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑隆、替尼泊苷、替加胍、托泊替康、曲美替尼、戊柔比星、威羅菲尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱及其組合。在某些實施方式中，第二治療劑包括BRAF抑制劑和MEK抑制劑中的一者或兩者。在某些實施方式中，第二治療劑包括選自由以下組成的組的表觀遺傳調節劑：HDAC抑制劑(參見例如，伏羅司他[SAHA]、羅諾地辛、恩替諾特、阿貝西司他、依林司他[CHR-3996]、帕比司他、奎斯特[JNJ-26481585]、4SC-202、瑞米司他[SB939]、普拉司他[CI-9940]、和丙戊酸鹽)、DNA甲基轉移酶抑制劑(參見例如azacytidme、地西他濱、玉米穗寧、SGI-1027、RG-108和smfungin)、及其組合。在這些實施方式中的一些中，第二治療劑是抑制性免疫檢查點分子的拮抗劑，例如，選自由以下組成的組的抑制性免疫檢查點分子：PD-I、PD-L1、PD-L2、CTLA-4(CD152)、LAG-3、TIM-3、TIGIT、IL-10、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、P型選凝素糖蛋白配體-1(PSGL-1)、以及TGF-P。在這些實施方式的一些中，第二治療劑是免疫刺激分子的激動劑。在這些實施方式的一些中，免疫刺激分子選自由以下各項組成的組：CD27、CD4Q、0X40(CD 134)、GITR、4-IBB(CD 137)、CD28、以及ICOS(CD278)。在這些實施方式中的一些中，第二治療劑包括抗體、其片段、或衍生物。在這些實施方式中的一些中，第二治療 劑是抑制性免疫檢查點分子的拮抗劑並且第二治療劑包括抗體、其片段、或衍生物。在某些實施方式例中，方法還包括向受試者給予放射療法和/或給予有效量的第二治療劑。在這些實施方式的一些中，免疫原性組合物的有效量和第二治療劑的有效量一起導致針對腫瘤的相加效應或更好的效果。在這些實施方式的一些中，免疫原性組合物的有效量和第二治療劑的有效量一起導致針對腫瘤的協同效應。
在一個實施方式中，本發明涉及一種治療癌症的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)，(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，其中，疾病選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、器官移植的急性排斥、過敏性哮喘或克羅恩病。在一個實施方式中，本發明涉及式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)、(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、 (XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物或其任何亞屬、或者藥學上可接受的鹽、其立體異構體、溶劑化物或水合物，用於治療癌症，其中，疾病選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、器官移植的急性排斥、過敏性哮喘或克羅恩病。
在一個實施方式中，其中STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是神經障礙。在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於治療神經障礙，其包括但不限於涉及中樞神經系統(腦、腦幹和小腦)、周圍神經系統(包括腦神經)和自主神經系統(其部分位於中樞神經系統和周圍神經系統兩者中)的病症。癌症的非限制性實施例包括：獲得性癲癇樣失語；急性播散性腦脊髓炎；腎上腺腦白質營養不良；年齡相關性黃斑變性；胼胝體的發病；失認症；艾卡迪症候群；亞歷山大病；阿爾珀斯病；交替性偏癱；阿爾茨海默病；血管性癡呆；肌萎縮性側索硬化；無腦膜；安格曼症候群；血管瘤病；缺氧症；失語症；抑鬱症；蛛網膜囊腫；蛛網膜炎；Anronl-Chiari畸形；動靜脈畸形；Asperger症候群；共濟失調毛細血管擴張症；注意力缺陷多動障礙；自閉症；自主功能障礙；背痛；巴登氏病；貝切特病；貝爾麻痹；良性原發性眼瞼痙攣；良性病灶；肌萎縮；良性顱內高血壓；Binswanger病；瞼緣痙攣；Bloch Sulzberger症候群；臂叢損傷；腦膿腫；腦損傷；腦腫瘤(包括多形性成膠質細胞瘤)；脊髓腫瘤；布朗-塞卡爾症候群；卡納萬病；腕管症候群；灼性神經痛；中樞疼痛症候群；腦橋中央髓鞘溶解症；頭部疾病；腦動脈瘤；大腦動脈硬化；腦萎縮；腦性巨人症；腦癱；腓骨肌萎縮症；化療誘導的神經病變和神經性疼痛；Chiari畸形；舞蹈症；慢性炎性脫髓鞘性多神經病；慢性疼痛；慢性局部疼痛症候群；Coffin Lowry症候群；昏迷，包括持續的植物狀態；先天性面部雙癱；皮質基底變性；顱動脈炎；顱骨前突；克雅氏病；累積性創傷障礙；庫欣綜合症；巨細胞包涵體疾病；巨細胞病毒感染；跳舞的眼睛-跳舞的腳症候群(dancing eyes-dancing feet syndrome)；Dandy-Walker症候群；道森病；德莫西埃症候群； 德傑林-克盧克麻痹；癡呆；皮肌炎；糖尿病性神經病；彌漫性硬化；自主神經異常；障礙症；誦讀困難；肌張力障礙；早期嬰兒癲癇腦病；空蝶鞍症候群；腦炎；腦細胞；腦三叉血管瘤病；癲癇；埃爾伯麻痹；原發性震顫；法布裡病；費爾症候群；昏暈；家族性痙攣性麻痹；發熱性癲癇；費歇爾症候群；弗裡德賴希共濟失調；額顳癡呆和其他“恐怖症(tauopathies)”；高歇氏病；格斯特曼症候群；巨細胞動脈炎；巨細胞包涵體病；球細胞性白質營養不良；格林巴厘症候群；HTLV-1相關骨髓病；蛋白球色素退變綜合症；頭部損傷；頭痛；半面部痙攣；遺傳性痙攣性截癱；無節肢皰疹性多發性神經炎；帶狀皰疹耳炎；帶狀皰疹；平山症候群；HIV相關癡呆和神經病變(還有AIDS的神經表現)；全血紅素症；亨廷頓氏病和其他多聚穀氨醯胺重複疾病；海腎素症；腦積水；皮質醇增多症；缺氧；免疫介導的腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素性失常性肌炎；嬰兒植酸貯積病；嬰兒潰瘍病；嬰兒痙攣；炎性肌病；顱內囊腫；顱內高血壓；Joubert症候群；Kearns-Sayre症候群；Kennedy病Kinsbourne症候群；Klippel Feil症候群；Krabbe疾病；Kugelberg-Welander疾病；kuru；Lafora疾病；Lambert-Eatonmyasthenic症候群；Landau-Kleffner症候群；側髓質(Wallenberg)症候群；學習障礙；Leigh病；Lennox-Gustaut症候群；Lesch-Nyhan症候群；白細胞營養不良；路易體癡呆；利斯腦病；鎖定症候群；Lou Gehrig病(即，運動神經元疾病或肌萎縮性側索硬化)；腰椎間盤病；萊姆病-神經性後遺症；馬卡多-約瑟夫病；馬歇倫腦；巨腦；梅克森-羅森丘症候群；Menieres病；腦膜炎；Menkes病；異色性腦白質營養不良；微腦炎；偏頭痛；Miller Fisher症候群；小中風；線粒體肌病；Mobius症候群；單體肌萎縮；運動神經元疾病；Moyamoya疾病；粘多糖劑量；梗塞性癡呆；多灶性運動神經病；多發性硬化和其他脫髓鞘病症；具有姿勢低血壓的多系統萎縮；肌營養不良；重症肌無力；脊髓經典彌漫性硬化症；嬰兒肌陣攣性腦病；肌陣攣；肌病；先天肌強直；發作性睡病；神經纖維瘤病；抗精神病惡性症候群；AIDS的神經表現；狼瘡的神經後遺症； 神經肌強直；神經元蠟樣脂褐質沉積症；神經元遷移障礙；尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)；O’Sullivan-McLeod症候群；枕神經痛；隱形脊髓異常序列；Ohtahara症候群；橄欖小腦萎縮；肌陣攣；視神經炎；直立性低血壓；過度使用症候群；感覺異常；帕金森氏病；先天性肌張力障礙；副腫瘤疾病；陣發性發作；Parry Romberg症候群；Pelizaeus-Merzbacher疾病；週期性癱瘓；周圍神經病；疼痛性神經病和神經性疼痛；持續性營養狀態；廣泛性發育障礙；強光噴嚏反射；植酸貯積病；皮克氏病；神經挾捏；垂體腫瘤；多肌炎；孔洞腦畸形；脊髓灰質炎後症候群；皰疹後神經痛；感染後腦脊髓炎；體位性低血壓；普拉德-威利症候群；原發性側索硬化症；朊病毒病；進行性半面部萎縮；進行性多灶性白質腦病；進行性硬化性脊髓營養不良；進行性核上性麻痹；假性腦瘤；Ramsay-Hunt症候群(I和II型)；Rasmussen腦炎；反射交感營養不良症候群；Refsum疾病；重複運動障礙；重複應激損傷；不寧腿症候群；逆轉錄病毒相關骨髓病；Rett症候群；Reye症候群；聖維特舞蹈病；桑德霍夫病；希爾德氏病；精神分裂；膿毒性發育不良；搖晃嬰兒症候群；帶狀皰疹；Shy-Drager症候群；Sjögren症候群；睡眠呼吸暫停症；Soto症候群；痙攣狀態；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓腫瘤；脊髓性肌肉萎縮；僵人症候群；中風；Sturge-Weber症候群；亞急性硬化性全腦炎；皮質下動脈硬化性腦病；Sydenham舞蹈病；暈厥；脊髓空洞症；遲發性運動障礙；泰-薩克斯病；顳動脈炎；脊髓栓系症候群；湯姆森病；胸腔出口症候群；Tic Douloureux；陶德麻痹；Tourette症候群；短暫性缺血發作；傳染性海綿狀腦病；橫向脊髓炎；創傷性腦損傷；震顫；三叉神經痛；熱帶痙攣性副輕癱；結節性硬化症；血管性癡呆(多發梗塞性癡呆)；血管炎，包括顳動脈炎；Wallenberg症候群；Werdnig-Hoffman病；West症候群；whiplash；Williams症候群；Wildon病；以及Zellweger症候群。
在一個實施方式中，其中，STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是自身免疫性疾病和障礙。在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於 治療自身免疫性疾病。非限制性實施例包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、炎性腸病(IBD)(包括克羅恩病(CD))和潰瘍性結腸炎(UC))，它們是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在某些實施方式中，病症是炎性腸病。在某些實施方式中，病症是克羅恩病、自身免疫性結腸炎、醫源性自身免疫性結腸炎、潰瘍性結腸炎、由一種或多種化療劑誘導的結腸炎、由過繼細胞療法治療誘導的結腸炎、由一種或多種同種異體免疫疾病(諸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)相關的結腸炎、放射腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、顯微結腸炎、以及放射腸炎。在這些實施方式的某些中，病症是同種異體免疫疾病(諸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)、乳糜瀉、腸易激症候群、類風濕性關節炎、狼瘡、硬皮病、銀屑病、皮膚T細胞淋巴瘤、葡萄膜炎、以及粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食管粘膜炎或腸粘膜炎)。
在一個實施方式中，本發明涉及通過STING和/或TLR調節免疫系統，包括給予治療有效量的本發明的化合物。在某些實施方式中，通過STING和/或TLR調節免疫系統提供了疾病(諸如，由外來試劑引起的疾病)的治療。通過本發明的方法可以治療和/或預防的外來試劑的示例性感染包括由於細菌(例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌)的感染、由於真菌的感染、由於寄生蟲的感染和由於病毒的感染。在本發明的一個實施方式中，感染是細菌感染(例如，由於大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌屬、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬或抗萬古黴素腸球菌的感染)。在另一實施方式中，感染是真菌感染(例如，黴菌、酵母或高等真菌感染)。在又一實施方式中，感染是寄生蟲感染(例如，由單細胞或多細胞寄生蟲引起的感染，包括十二指腸賈第蟲屬、隱孢子蟲屬、環孢腔菌屬和剛地弓形蟲屬)。在又一實施方式中，感染是病毒感染(例如，由於與AIDS相關的病毒感染、禽流感、禽痘、感冒瘡；唇皰疹、感冒、胃腸炎、傳染性單核白細胞增多、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、風 疹、SARS和下或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒))。
在一個實施方式中，其中STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是乙型肝炎。在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於治療乙型肝炎(參見例如WO 2015/061294)。
在一個實施方式中，其中STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是粘膜炎。在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於治療粘膜炎，也稱為口炎，其可以單獨或組合地由於化學療法或放射療法而發生，以及由於暴露於放射療法環境之外的放射引起的損傷。
在一個實施方式中，其中STING和/或TLR的調節是有益的疾病或病症是葡萄膜炎。在某些實施方式中，本發明的化合物可以用於治療葡萄膜炎，該葡萄膜炎是葡萄膜的炎症(例如，前葡萄膜炎，例如虹膜環炎或虹膜炎；中間葡萄膜炎(也稱為扁平性腮腺炎)；後葡萄膜炎；或脈絡膜視網膜炎，例如全葡萄膜炎)。
聯合治療
在某些實施方式中，在此描述的方法還可以包括與給予本發明的化合物組合給予一種或多種另外的療法(例如，一種或多種另外的治療劑和/或一種或多種治療方案)。
本發明的化合物或藥物組合物可以與一種或多種治療活性劑共同給予。術語“共給予”或“共同給予”是指式(I)、(X)、(X-1)、(X-A)、(X-B)、(X-C)、(X-D)、(X-E)、(X-F)、(X-G)、(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XIII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、(XV-A)、(XV-B)、(XVI-1)、(XVI)、(XVI-A)、(XVI-B)、(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XVIII)、(XVIII-A)、(XVIII-B)、(XIX)，(XIX-A)、(XIX-B)、(XX)、(XXI)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVI-A)、(XXVI-B)、(XXVII)、 (XXVII-A)，(XXVII-B)、(XXVIII)、(XXVIV)、(XXVIV-A)、(XXVIV-B)或(XXVIV-C)的化合物(a)或其任何亞屬、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或水合物以協調的方式一起與(b)至少一種另外的治療活性劑給予。例如，共給予可以是同時給予、順序給予、重疊給予、間隔給予、連續給予或其組合。在一個實施方式中，將本發明的化合物和至少一種另外的治療活性劑配製成單一劑型。在另一實施方式中，以分開的劑型提供本發明的化合物和至少一種另外的治療活性劑。
在某些實施方式中，一種或多種另外的治療劑選自由以下組成的組：免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA-4、PD-1、Tim-3、Vista、BTLA、LAG-3以及TIGIT途徑拮抗劑；PD-1途徑阻斷劑；PD-L1抑制劑；包括但不限於抗PD-1抗體納武單抗、派姆單抗或皮迪力單抗；PD-1抑制劑AMP-224；抗CTLA-4抗體伊匹木單抗；以及抗PD-L1抗體BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、或阿維魯單抗)；TLR激動劑(例如CpG或單磷醯脂質A)；誘導先天免疫的滅活的或減毒的細菌(例如，滅活的或減毒的單核細胞增生利斯特菌)；組合物，該組合物經由Toll樣受體(TLR)、經由(NOD)樣受體(NLR)、經由基於視黃酸誘導型基因的(RIG)-I樣受體(RLR)、經由C型凝集素受體(CLR)、或經由病原體相關分子模式(PAMP)介導先天免疫活化；以及化學治療劑。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以與Toll樣受體激動劑組合使用。如在此使用的術語“Toll樣受體”(或“TLR”)是指感測微生物產物和/或活化適應性免疫應答的蛋白質或其片段的Toll樣受體家族的成員。在一個實施方式中，TLR活化樹突細胞(DC)。Toll樣受體(TLR)是模式識別受體家族，其最初被鑒定為識別微生物病原體的先天免疫系統的感測器。TLR包含保守的跨膜分子家族，該分子含有富含亮氨酸重複序列的胞外結構域、跨膜結構域和細胞內TIR(Toll/IL-1R)結構域。TLR識別微生物中的不同結構，通常稱為“PAMP”(病原體相關分子模式)。配體與TLR的結合引起細胞內訊號傳導途徑的級聯，其誘 導炎症和免疫中涉及的因子的產生。本領域中已知的並且在本發明中發現用途的TLR激動劑包括但不限於以下：Pam3Cys，TLR-1/2激動劑；CFA，TLR-2激動劑；MALP2，TLR-2激動劑；Pam2Cys，TLR-2激動劑；FSL-1，TLR-2激動劑；Hib-OMPC，TLR-2激動劑；聚核糖苷：聚核糖環酸(Poly I：C)，TLR-3激動劑；聚腺苷-聚尿苷酸(聚AU)，TLR-3激動劑；用聚-L-賴氨酸和羧甲基纖維素(Hiltonol®)穩定的聚肌苷酸-聚胞苷酸，TLR-3激動劑；單磷醯脂質A(MPL)，TLR-4激動劑；LPS，TLR-4激動劑；細菌鞭毛蛋白，TLR-5激動劑；唾液酸-Tn(STn)，與許多人癌細胞上的MUC1粘蛋白相關的碳水化合物和TLR-4激動劑；咪喹莫特，TLR-7激動劑；瑞喹莫德，TLR-7/8激動劑；洛索立濱，TLR-7/8激動劑；以及未甲基化CpG二核苷酸(CpG-ODN)，TLR-9激動劑。
在某些實施方式中，如本文所描述的本發明的化合物可以與趨化因子或細胞因子組合使用。在某些實施方式中，趨化因子選自MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-24，MCP-5、CXCL76、I-309(CCL1)、BCA1(CXCL13)、MIG、SDF-1/PBSF、IP-10、I-TAC、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、嗜酸細胞活化趨化因子-1、嗜酸細胞活化趨化因子-2、GCP-2、Gro-α、Gro-β、Gro-γ、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、ENA-78、PBP、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)、MEC、XCL1、XCL2、HCC-1、HCC-2、HCC-3、或HCC-4。在某些實施方式中，細胞因子選自GM-CSF、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、TGF-β、TNF-α、或TNF-β。在某些實施方式中，細胞因子是IL-2。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以與治療性抗體組合使用。在某些實施方式中，治療性抗體的作用機制是抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)。ADCC是細胞介導的免疫防禦的機制，由此免疫系統的效應細胞主動裂解靶細胞，該靶細胞的膜表面抗原已經被特異性抗體結合。它是抗體作為體液免疫應答的一部分可以通過其發揮作用以限制和包含感染的機制之一。經 典的ADCC由自然殺傷(NK)細胞介導；巨噬細胞、嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞也可以介導ADCC。ADCC是治療性單克隆抗體(包括曲妥珠單抗和利妥昔單抗)針對腫瘤的重要作用機制。本發明的化合物可以起作用以增強ADCC。以下是可以與本發明的化合物一起使用的抗體的示例性清單。Muromonab-CD3用於預防器官例如腎移植的急性排斥。人源化形式顯示出抑制1型糖尿病的β細胞的自身免疫破壞的期望；英夫利昔單抗(Remicade®)和阿達木單抗(Humira®)，其結合腫瘤壞死因子-α(TNF-α)並且用於一些炎性疾病(諸如，類風濕性關節炎、銀屑病、克羅恩病)；Omalizumab(Xolair®)，其結合IgE從而阻止IgE結合肥大細胞並且用於抗過敏性哮喘；Daclizumab(Zenapax®)，其結合至在活化的T細胞表面暴露的IL-2受體的部分並且用於預防移植腎的急性排斥；利妥昔單抗(商品名=Rituxan®)，其結合在大多數B細胞上發現的CD20分子並且用於治療B細胞淋巴瘤；Ibritumomab(商品名=Zevalin®)，針對B細胞(和淋巴瘤)上的CD20分子的與同位素結合的單克隆抗體，並且被給予補充有利妥昔的淋巴瘤患者；Tositumomab(Bexxar®)，針對CD20的單克隆抗體和放射性同位素碘-131(131I)的結合物；西妥昔單抗(Erbitux®)，阻斷HER1，HER1是在一些腫瘤細胞(一些乳腺癌，淋巴瘤)上發現的表皮生長因子(EGF)受體；曲妥珠單抗(Herceptin®)，阻斷HER2，HER2在一些20%的乳腺癌中過表達的生長因子受體；Adcetris®，結合CD30的單克隆抗體的結合物，CD30是由一些淋巴瘤的細胞表達但在重新填充骨髓所需的正常幹細胞上未發現的細胞表面分子；阿來組單抗(Campath-1H®)，結合CD52(在淋巴細胞中發現的分子)並且耗盡T細胞和B細胞兩者，已經產生慢性淋巴細胞性白血病的完全緩解並且在預防腎移植排斥中顯示出期望；Lym-1(Oncolym®)，結合HLA-DR編碼的組織相容性抗原，該抗原可以在淋巴瘤細胞上以高水準表達；伊匹木單抗(Ipilimumab)(Yervoy®)，用於增強人體自身對腫瘤的免疫應答；Vitaxin，結合在腫瘤血管上但不在供應正常組織的血管上發現的血管整聯蛋白 (α-v/β-3)；貝伐單抗(Avastin®)，結合防止其結合其受體並用於治療結腸直腸癌的血管內皮生長因子(VEGF)；阿昔單抗(ReoPro®)，通過結合正常通過纖維蛋白原連接的其表面上的受體來抑制血小板的凝集。
可以與本文所描述的本發明的化合物組合使用的其他治療抗體包括：促乳素受體(PRLR)抑制劑(例如，如美國專利7,867,493中所公開)、HER3抑制劑(例如，PCT公開號.WO2012/022814)、EGFR2和/或EGFR4抑制劑(例如，PCT公開號.WO 2014/160160)、M-CSF抑制劑(例如，如在PCT公開號.WO 2004/045532)、抗APRIL抗體(例如如美國專利8，895，705中所公開的)、或抗SIRPα或抗CD47抗體(例如，如美國專利8，728，476和美國專利8，562，997中所公開的)。
在某些實施方式中，如在本文所描述的本發明的化合物可以與免疫檢查點抑制劑組合使用，如選自由以下組成的組的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4途徑拮抗劑，PD-1途徑拮抗劑、Tim-3途徑拮抗劑、Vista途徑拮抗劑、BTLA途徑拮抗劑、LAG-3途徑拮抗劑、以及TIGIT途徑拮抗劑。
在某些實施方式中，本發明的化合物與化學治療劑(例如，小分子藥物化合物)組合使用。因此，本發明的方法進一步涉及向受試者給予有效量的一種或多種化療劑作為另外的治療或聯合治療。在某些實施方式中，一種或多種化療劑選自由以下組成的組：索曲妥林、尼祿替尼、5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(嗎啉代甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺、達托利西、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲、布帕利西布、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲醯胺、(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲醯胺、(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r，4S)-4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)環己基)甲基)氨基)苯 基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮、地拉羅司、來曲唑、(4S,5R)-3-(2’-氨基-2-嗎啉代-4’-(三氟甲基)-[4,5’-聯嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺、甲磺酸伊馬替尼、2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺、盧梭利替尼、帕比司他、奧斯洛司他、(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙醯胺、(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙醯胺、索尼吉布磷酸鹽、西立替尼、7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(呱嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺、N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶醯胺、2-(2’,3-二甲基-[2,4’-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、恩羅非尼、7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺、比米替尼、米哚妥林、依維莫司、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、帕瑞肽二天冬氨酸鹽、多韋替尼、(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺、N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基呱啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯基)呱啶-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)呱啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-N2-(4-(1-乙基呱啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐妥達、以及琥珀酸伐他拉尼。
在某些實施方式中，本發明的化合物與旨在刺激針對一種或多種預 定抗原的免疫應答的一種或多種疫苗聯合給予。可以用於本發明的靶抗原的實施例包括但不限於腫瘤抗原：間皮素、Wilms’腫瘤-1相關蛋白，包括同種型A；同種型B、同種型C；同種型D、角質層胰凝乳蛋白酶和變體等、MHCI類鏈相關蛋白A和MHCI類鏈相關蛋白B、CCK-B、甘藍-3(glypican-3)、凝聚素樣蛋白、前列腺幹細胞抗原、PAP、PSA、PSM、PSMA、STEAP、PCTA-1、PTI-1、前列腺酶、蛋白酶3、癌症睾丸抗原等。該列表並不意味著是限制性的。
[給予和劑量]
本發明的化合物的給予可以受能夠將化合物遞送至作用位點的任何方法影響。這些方法包括多種手段，包括但不限於非腸胃外、腸胃外、吸入噴霧、局部或經直腸以含有藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物的製劑形式。“非腸外給予”包括口服、口腔、舌下、局部、經皮、眼科、耳、鼻、直腸、宮頸、肺、粘膜和陰道途徑。本文所用的術語腸胃外包括但不限於皮下、靜脈內、肌內、動脈內、真皮內、鞘內和硬膜外用各種輸注技術注射。如在本文使用的動脈內和靜脈內注射包括通過導管給予。還考慮了經由冠狀動脈內支架和冠狀動脈內儲層的給予。本發明的化合物的腫瘤內(直接進入腫瘤塊)或腫瘤周(圍繞腫瘤塊)給予可以直接活化局部浸潤DC、直接促進腫瘤細胞凋亡或使腫瘤細胞對細胞毒性劑敏感。
在一個實施方式中，本發明的化合物可以口服給予。口服給予可以涉及吞咽，這樣使得化合物進入胃腸道，或可以採用口腔或舌下給予，通過給予化合物直接從口進入血流。
本發明的化合物還可以直接給予至血流、肌肉、內臟器官或腫瘤中。用於腸胃外給予的合適手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、腫瘤內(直接進入腫瘤塊中)、腫瘤周(腫瘤塊周圍)以及皮下。用於腸胃外給予的合適裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
劑量可以根據患者的需要、正在治療的病症的嚴重性以及正在使用的具體化合物而變化。對於特定情況的適當劑量的確定可以由醫學領域的普通技術人員確定。總每日劑量可以整天分份給予或通過提供連續遞送的方式給予。
在某些實施方式中，本發明的化合物以約0.001mg/Kg至約500mg/Kg(例如，約0.001mg/Kg至約200mg/Kg；約0.01mg/Kg至約200mg/Kg；約0.01mg/Kg至約150mg/Kg；約0.01mg/Kg至約100mg/Kg；約0.01mg/Kg至約50mg/Kg；約0.01mg/Kg至約10mg/Kg；約0.01mg/Kg至約5mg/Kg；約0.01mg/Kg至約1mg/Kg；約0.01mg/Kg至約0.5mg/Kg；約0.01mg/Kg至約0.1mg/Kg；約0.1mg/Kg至約200mg/Kg；約0.1mg/Kg至約150mg/Kg；約0.1mg/Kg至約100mg/Kg；約0.1mg/Kg至約50mg/Kg；約0.1mg/Kg至約10mg/Kg；約0.1mg/Kg至約5mg/Kg；約0.1mg/Kg至約1mg/Kg；約0.1mg/Kg至約0.5mg/Kg)給予。
前述劑量可以每日給予(例如，作為單一劑量或作為兩個或更多個分開劑量)或非每日給予(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、兩周、每兩週一次、每月一次)。
在某些實施方式中，在此描述的化合物的給予期是持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周，4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。在進一步的實施方式中，停止給予的時間是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4個月，5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。在一個實施方式中，將治療化合物給予個體持續一段時間，隨後是獨立的一段時間。在另一實施方式中，治療化合物給予持續第一時間段和在第一時間段之後的第二時間段，其中在第二時間段期間停止給予，接著是開始給予治療化合物的第三時間段，然後是停止給予的第三時間段之後的第四時間 段。在實施方式的一方面，治療化合物的給予期後是停止給予的時期重複確定的或不確定的時期。在另一實施方式中，給予期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天，12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長。在進一步的實施方式中，停止給予的時間是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4個月，5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。
[點擊化學]
在某些實施方式中，在此公開的化合物、接頭以及化學式包括能夠通過點擊化學進行反應的官能團。如在此使用的，點擊化學是指在疊氮化物與炔烴之間形成1,2,3-三唑的1,3-偶極環加成或[3+2]環加成。術語“1,3-偶極環加成”或“[3+2]環加成”也包括疊氮化合物和環辛烷之間的“無銅”1,3-偶極環加成。
因此，除非另有說明，本文對任何三唑化合物的描述意在包括化合物的區域異構體及其混合物。
例如，疊氮化物和炔烴的[3+2]環加成可以產生兩種區域異構的三唑，如下：
Figure 110107825-A0202-12-0305-1601
在某些實施方式中，炔烴是應變環炔基或雜環炔基，並且環加成反應可以在存在或不存在催化劑的情況下進行。在某些實施方式中，例如，環加成反應可以通過稱為應變促進的疊氮化物-炔環加成反應(SPAAC)的反應自發地發生，該反應在本領域中被稱為“無金屬的點擊化學”。在某些實施方式中，應變的環炔基或雜環炔基是如在此所描述的。
此類無催化劑[3+2]環加成可以用於在此描述的方法中以形成本發 明的結合物。炔烴可以通過環應變活化，例如僅作為實施例的八員環結構，將吸電子基團附加至這樣的炔環上，或者炔烴可以通過加入路易士酸例如Au(I)或Au(III)的活化。已經描述了由環應變活化的炔。例如，由Agard等人，J.Am.Chem.Soc.，2004，126(46)：15046-15047描述的環辛炔和二氟環辛炔，由Boon等，WO 2009/067663A1(2009)描述的二苯并環辛炔，以及由Debets等，Chem.25：338-338描述的氮雜二苯并環辛炔。
在某些實施方式中，本發明的結合物可以通過使包含治療劑A1的炔官能化的化合物與包含治療劑A2的疊氮化物官能化的化合物反應以形成結合物來獲得，如本文所描述。在其他實施方式中，包含治療劑A2的化合物可以具有活化的炔部分，並且包含治療劑A1的化合物具有疊氮化物部分。
在某些實施方式中，包含STING激動劑的化合物中的疊氮化物與包含TLR9激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分(例如，經由1,3-偶極環加成)。在某些實施方式中，包含TLR9激動劑的化合物中的疊氮化物與包含STING激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分。
在某些實施方式中，包含TLR7/8激動劑的化合物中的疊氮化物與包含TLR9激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分(例如，通過1,3-偶極環加成)。在某些實施方式中，包含TLR9激動劑的化合物中的疊氮化物與TLR7/8激動劑中的炔反應以形成三唑部分(例如，經由1,3-偶極環加成)。在某些實施方式中，包含TLR7/8激動劑的化合物中的疊氮化物與包含TLR7/8激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分(例如，通過1,3-偶極環加成)。
在某些實施方式中，包含STING激動劑的化合物中的疊氮化物與包含TLR7/8激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分(例如，經由1,3-偶極環加成)。在某些實施方式中，包含TLR7/8激動劑的化合物中的疊氮化物與包含STING激動劑的化合物中的炔反應以形成三唑部分(例如，經由1,3-偶極環加成)。
在某些實施方式中，在結合時，三唑由以下表示：
Figure 110107825-A0202-12-0307-1602
在本文公開的化合物、結合物和化學式的某些實施方式中，T選自：
Figure 110107825-A0202-12-0307-1603
在某些實施方式中，本發明的點擊化學產物組包括三唑基。
在某些實施方式中，點擊化學產品組選自由以下組成的組：
Figure 110107825-A0202-12-0307-1604
在包含三唑官能團(T)的本文公開的任何一個化學式的任何化合物、結合物、STING激動劑衍生物或TLR9激動劑衍生物的某些實施方式中，三 唑官能團可以作為產生化合物、結合物、STING激動劑衍生物或TLR9激動劑衍生物作為區域異構體的混合物存在。
[製造方法]
本發明的化合物及其中間體可以按有機合成領域的普通技術人員已知的多種方式製備。以下示出非限制性實施例。本領域技術人員應當理解，這些方法是代表性的並且不是限制性的。起始材料和中間體可購自商業來源或可以由已知方法製備。技術人員還將認識到，在此描述的條件和試劑可以與替代性的本領域公認的等效物互換。以下提供的實施例在申請專利範圍的範圍內的變化在本領域技術人員的範圍內，並且被認為落入本文所描述和要求保護的本發明的範圍內。讀者將認識到，提供本發明的本領域技術人員將能夠在沒有詳盡實施例的情況下製備和使用本發明。
在合成化合物的結構中立體化學的描述是在合成時盡可能確定的。由於在此公開的這些化合物中的一些的複雜性，這些立構中心的鑒定不意味著是絕對的。本發明包括如所描述(引出)具體公開的化合物以及結合物，以及根據在此描述的程式實際合成的，無論初始立體化學中心分配是否正確。
[3,3-環核苷酸硼烷磷酸酯的手性合成]
在方案1中概述了用於CDN的合成途徑的實施例。將完全保護的核糖核苷或硫代核苷的3-亞磷醯胺與第二修飾的核糖核苷或硫代核苷的5’-羥基反應以得到亞磷酸三酯，然後用二甲基硫醚硼烷氧化。在酸性條件下除去DMTr後，在(2R,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷雜環戊烯2-硫化物或(2S,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷雜環戊烯2-硫化物的存在下實現環化。用鹼(諸如，甲胺或銨)處理提供環狀二核苷酸。這種方法以及在此描述的其他方法可以用於合成WO 2019/043634的CDN，將其通過引用以其全文結合在此。
Figure 110107825-A0202-12-0309-1605
鹼基1或鹼基2選自核鹼基G、A、U、T、C以及核鹼基的類似物或衍生物。鹼基1-Pr或鹼基2-Pr代表受保護的鹼基，保護基團可以是苯甲醯基或異丁醯基。R1、R2、R3和R4各自獨立地是H、F、OH或OTBS，Z1和Z2各自獨立地是O或S。
[具有連接基的STING激動劑的合成]
用於製備具有連接基的STING激動劑的一般方法示於方案2中。
[方案2]
Figure 110107825-A0202-12-0310-1606
鹼基1和鹼基2可以通過兩個鹼基的氨基基團之間的聯接基團連接在一起。
Figure 110107825-A0202-12-0310-1607
Figure 110107825-A0202-12-0311-1608
Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-C6烷基。
在混合的有機溶劑(諸如，THF和丙酮)中用苄基鹵、甲磺酸苄基酯或甲苯磺酸苄基酯處理CDN鹽提供了附加有連接基的環狀二核苷酸。在攜帶兩個硫代膦酸酯核苷酸間連接的環狀核苷酸的情況下，可以為CDN提供兩個連接基。
可釋放接頭-式II和非可釋放接頭的合成
在方案3中概述了用於製備可釋放接頭和非可釋放接頭的示例性方法。碳醯氯、烷基鹵、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯與S3-a2在鹼(例如DMAP、Et3N)存在下的反應得到關鍵中間體S3-c。替代性地，S3-c可以由羧酸與S3-a1的偶聯反應來合成，隨後羥基脫保護。苄基羥基轉化為更好的離去基團(諸如，氯化物、碘化物、溴化物、甲磺酸或甲苯磺酸)，在文獻中已得到充分證實。在鹼(諸如，DMAP或吡啶)存在下，碳酸酯S3-e和S3-f分別通過中間體S3-c與N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯和4-硝基苯基氯甲酸酯反應而獲得。
[方案3]
Figure 110107825-A0202-12-0312-1609
X=聯接基團，Y=O、S、N，Z=CO、CH2，當Z=CO，L=OH或Cl，當Z=CH2時，L為鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團。R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基，Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。
存在若干其他方法來製備可釋放接頭-式II。如方案4中所詳述，化合物S3-a1與環酸酐的反應給出關鍵中間體S3-g，然後通過與胺或羥胺的偶聯反應將其轉化為S3-h。脫保護後，按照眾所周知的合成方法將苄基羥基轉化為FG2。方案5描繪了從中間體S3-j開始的合成途徑，該中間體是通過羰基酸與S3-a1的偶聯反應合成的。S3-j烷基化後羥基脫保護得到S3-k，它是可釋放接頭S3-1的結構單元。
[方案4]
Figure 110107825-A0202-12-0313-1612
Figure 110107825-A0202-12-0313-1613
X=聯接基團，Y=O、S，FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團，FG2是選自氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯官能團的官能團；
Figure 110107825-A0202-12-0313-1610
；或
Figure 110107825-A0202-12-0313-1611
。R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基，Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、 取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。
具有可釋放接頭的TLR7/8激動劑的合成
TLR7/8激動劑的合成途徑的一個實施例概述於方案6中。化合物S3-e或S3-f與1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(R848)在鹼如DIEA或吡啶的存在下通過常規加熱或微波輻射進行的反應提供了具有可釋放接頭的TLR7/8激動劑S6-a。
Figure 110107825-A0202-12-0314-1614
R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基，Re獨立地選自硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基，X=聯接基團，Y=O、S。
具有可釋放接頭的TLR9激動劑的合成
方案7中概述了具有可釋放接頭的TLR9激動劑的合成途徑的另一實施例。CpG-X1-NH2是在3’位與聯接基團連接的寡脫氧核苷酸。化合物S3-e或S3-f與CpG-X1-NH2的反應提供了TLR9激動劑S7-a，在鹼基存在下，在3’位置具有可釋放接頭。
類似地，化合物S3-e或S3-f可與在5’位置具有間隔區的NH2-X2-CpG 或在5’和3’位置均具有聯接基團的NH2-X2-CpG-X1-NH2反應，以提供在相應5’或5’和3’位置均具有可釋放接頭的TLR9激動劑。
Figure 110107825-A0202-12-0315-1615
[具有非可釋放接頭的TLR9激動劑的合成]
方案8中概述了具有非可釋放接頭的TLR9激動劑的合成途徑的一實施例。CpG-X1-NH2是在3’位與聯接基團連接的寡脫氧核苷酸。在鹼基(例如DMAP)存在下，化合物S8-a與CpG-X1-NH2的反應提供了TLR9激動劑S8-b，其在3’位置具有非可釋放接頭。類似地，化合物FG1-X-COOH NHS酯可以與在5’位置具有聯接基團的NH2-X2-CpG或在5’和3’位置均具有聯接基團的NH2-X2-CpG-X1-NH2反應以提供在相應的5’或5’和3’位置均具有非可釋放接頭的不同TLR9激動劑。
Figure 110107825-A0202-12-0315-1616
X和X1是聯接基團。
[最終結合物的合成]
合成結合物的一般方法示於方案9中。
[方案9]
Figure 110107825-A0202-12-0316-1617
A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物，X1和X2是聯接基團，FG1或FG2獨立地是疊氮基、炔基或環炔基，每個T獨立地是三唑官能團。
在銅催化劑存在下(對於炔)或在銅催化劑不存在下(對於環炔)，在水性緩衝液(pH 7.4)和有機溶劑(DMSO或DMF)的混合溶劑中進行S9-a或S9-d(疊氮化物或炔)與S9-b(獨立地是炔或疊氮化物)的點擊化學以分別提供最終結合物S9-c或S9-e。
縮寫：DCA=二氯乙酸。DCM=CH2Cl2=二氯甲烷。OCE=OCH2CH2CN。ACN=乙腈。MeOH=甲醇。NH4OAc=乙酸銨。TBS=叔丁基二甲基甲矽烷基。TMSCl=三甲基氯矽烷。THF=四氫呋喃。DMTr=4,4’-二甲氧基三苯甲基。DMTrCl=4,4’-二甲氧基三苯甲基氯。DMSO=二甲亞碸。DMF=二甲基甲醯胺。THF=四氫呋喃。TBDPSCl=叔丁基(氯)二苯基矽烷。DCC=N,N’-二環己基碳二亞胺。HATU=六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基鈾。EDCI=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。DMAP=4-二甲基氨基吡啶。DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯。EDTA=乙二胺四乙酸。DIEA=二異丙基乙胺。TEAB=三乙基碳酸氫銨。TBME=叔丁基甲基醚。MsCl=甲基氯硫酸鹽。
[中間體的製備]
實施例I-1 4-(碘甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯的合成
Figure 110107825-A0202-12-0316-1618
步驟1.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯酚I-1b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0317-1619
在250mL圓底燒瓶中，將TBDPSCl(1.10g，4.002mmol，1.0eq)滴加至含有4-(羥甲基)苯酚(500.00mg，4.028mmol，1.00eq)、Et3N(444.00mg，4.388mmol，1.1eq)和DMAP(48.80mg，0.399mmol，0.10eq)的DCM(20.00mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌2小時。然後在0℃下，通過添加30mL的NaHCO3(飽和的)淬滅反應，並用4 x 30mL的乙酸乙酯萃取，將有機層合併並且濃縮。將殘餘物通過色譜法純化，得到呈油狀物的800mg(54.79%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯酚。
步驟2.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基_苯基4-疊氮基丁酸酯I-1c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0317-1620
將含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯酚(1000.00mg，2.758mmol，1.00eq)、4-疊氮基丁酸(299.16mg，2.317mmol，0.84eq)、DCC(711.39mg，3.448mmol，1.25eq)和DMAP(28.64mg，0.234mmol，0.08eq)的DCM(10mL)混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下，通過添加100mL的NaHCO3(飽和的)淬滅反應，並用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液濃縮，以得到殘餘物，將其通過快速製備型HPLC純化，得到4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-疊氮基丁酸酯(600mg，45.93%)。
步驟3.4-(羥甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯I-1d的合成
Figure 110107825-A0202-12-0318-1621
在0℃下，將Et3N.3HF(12.81g，79.462mmol，25.0eq)加入到含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-疊氮基丁酸酯(1.50g，3.167mmol，1.00eq)和Et3N(31.95g，315.743mmol，99.70eq)的THF(40.00mL)溶液。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。然後在0℃下，通過添加60mL的NaHCO3(飽和的)淬滅反應，並用4 x 60mL的二氯甲烷萃取，合併並濃縮有機層，以得到殘餘物，將其通過快速製備型HPLC純化，得到呈油狀物的580mg(77.85%)的4-(羥甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.25(m,2H)、7.13-6.94(m,2H)、5.20(t,J=5.7Hz,1H)、4.48(d,J=5.5Hz,2H)、3.43(t,J=6.8Hz,2H)、2.64(t,J=7.3Hz,2H)、1.88(p,J=7.0Hz,2H)。
步驟4.4-(碘甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯I-1的合成
Figure 110107825-A0202-12-0318-1622
將碘(107.00mg，0.422mmol，2.0eq)添加到在含有4-(羥甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯(50.00mg，0.213mmol，1.00eq)，咪唑(32.00mg，0.470mmol，2.2eq)和PPh3(67.00mg，0.255mmol，1.20eq)的DCM(2.00mL)溶液中，將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘並濃縮，得到殘餘物，將其通過色譜法(乙酸乙酯/石油醚=1/1)進行純化以提供呈淺黃色油的30mg(40.90%)的4-(碘甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯。
1H NMR(300MHz，乙腈-d3)δ 7.56-7.36(m,2H)、7.20-6.93(m,2H)、4.57(s,2H)、3.43(t,J=6.7Hz,2H)、2.64(t,J=7.3Hz,2H)、1.95(d,J=2.2Hz,2H)。
實施例I-2 4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯I-2的合成
Figure 110107825-A0202-12-0319-1623
步驟1.4-甲醯基苯基4-乙醯氧基苯甲酸酯I-2b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0319-1624
在25℃下，將含有4-乙醯氧基苯甲酸(5.00g，27.753mmol，1.00eq)、對羥基苯甲醛(4.07g，33.30mmol，1.20eq)、二環己基碳二亞胺(8.59g，41.63mmol，1.50eq)和DMAP(0.34g，2.775mmol，0.10eq)的DCM(20.00mL)混合物攪拌過夜。然後將混合物通過添加1000mL的冰水淬滅並且用3 x 1L的乙酸乙酯萃取，將有機層合併並且經無水硫酸鈉乾燥。過濾，將濾液濃縮以給出殘餘物，在通過用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脫的色譜法純化之後，獲得4g(50.70%)的4-甲醯基苯基4-(乙醯基氧基)苯甲酸酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(s,1H)、8.24-8.19(m,2H)、8.05(d,J=8.6Hz,2H)、7.57(d,J=8.2Hz,2H)、7.41(d,J=8.2Hz,2H)、2.34(s,3H)。
步驟2.4-(羥甲基)苯基4-乙醯氧基苯甲酸酯I-2c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0319-1625
將NaBH3CN(5.37g，85.483mmol，0.80eq)加入含有4-(乙醯基氧基)苯甲酸4-甲醯基苯基酯(30.00g，105.535mmol，1.00eq)的DCM(240.00mL)和乙酸(60.00mL)的混合溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌20min並在室溫下 攪拌另外40min，通過添加1000mL冰水淬滅並用3 x 1L乙酸乙酯萃取。將有機層合併並且用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮以給出呈白色固體的28g(92.68%)的4-(羥甲基)苯基4-(乙醯氧基)苯甲酸酯，將粗產物直接用於下一步驟中。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 8.31-8.16(m,2H)、7.53-7.38(m,2H)、7.29-7.19(m,4H)、4.73(s,2H)、2.36(s,3H)。
步驟3.4-((叔丁基二苯基矽氧基)甲基)苯基4-乙醯氧基苯甲酸酯I-2d的合成
Figure 110107825-A0202-12-0320-1626
向含有4-(羥甲基)苯基4-(乙醯基氧基)苯甲酸酯(27g，1.00eq)的吡啶(25.00mL)溶液裡，添加TBDPSCl(48.00mL，2.00eq)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，通過添加1000mL的冰水淬滅並且用3 x 1000mL的乙酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並且通過用乙酸乙酯/石油醚(1/5)進行色譜法純化以給出呈黃色油狀的47.52g(96.06%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙醯基氧基)苯甲酸酯。
LC-MS[M+H]+ 525.2
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 8.30-8.22(m,2H)、7.76-7.66(m,4H)、7.48-7.33(m,7H)、7.30-7.23(m,3H)、7.18(d,J=8.5Hz,2H)、4.80(s,2H)、2.06(s,3H)、1.12(s,9H)。
步驟4.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基4-羥基苯甲酸酯I-2e的合成
Figure 110107825-A0202-12-0321-1627
向含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙醯基氧基)苯甲酸酯(48g，1.00eq)的MeOH(500.00mL)溶液中，在室溫下滴加含有2.88g的NaOH和6mg的NaHSO3的水溶液(120.00mL)並且攪拌30min，通過添加1000mL的冰水淬滅並且用3 x 1000mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並且通過用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脫的色譜法進行純化，以給出36g(81.82%)的4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基4-羥基苯甲酸酯。
LC-MS[M+H]+483.25。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.51(s，1H)、8.03-7.92(m，2H)、7.66(dt，J=7.6，2.2Hz，4H)、7.49-7.38(m，8H)、7.21(d，J=8.5Hz，2H)、6.97-6.88(m，2H)、4.80(s，2H)、1.05(s，9H)。
步驟5.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸酯I-2f的合成
Figure 110107825-A0202-12-0321-1628
將含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-羥基苯甲酸酯(35.00g，1.00eq)、2-溴乙醇(45.309g，5eq)、K2CO3(50.110g，5eq)和KI(6.018g，5.00eq)的DMF(500.00mL)溶液在100℃下攪拌40min，通過添加1000mL的冰水淬滅並且用3 x 1000mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並且通過用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脫的色譜法進行 純化，給出呈油狀的35g(91.67%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸酯。
LC-MS[M+23]+549.26
步驟6.4-(((叔丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)苯甲酸酯I-2g的合成
Figure 110107825-A0202-12-0322-1629
向含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸酯(1.5g，1.00eq)的DCM(15.0mL)溶液中，在0℃滴加Et3N(578.036mg，2eq)，隨後滴加MsCl(489mg，1.5eq)，將所得溶液在室溫下攪拌，通過添加100mL的冰水淬滅並且用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脫的色譜法進行純化，給出1.6g(92.89%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺醯基氧基)乙氧基]苯甲酸酯。
LC-MS[M+H]+ 605.25
1H NMR(300MHz,Acetonitrile-d3)δ 8.20-8.11(m,2H)、7.78-7.69(m,4H)、7.51-7.39(m,8H)、7.21(d,J=8.5Hz,2H)、7.16-6.99(m,2H)、4.84(s,2H)、4.62-4.54(m,2H)、4.43-4.34(m,2H)、2.14(s,3H)、1.10(s,9H)。
步驟7.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯I-2h的合成
Figure 110107825-A0202-12-0322-1630
向含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺醯基氧基)乙氧基]苯甲酸酯(1.6g，1.00eq)的DMF(20.0mL)溶液中，加入NaN3(258mg，1.5eq)，將得到的溶液在70℃下攪拌1小時，通過添加100mL的冰水淬滅並且用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過色譜法純化，以給出呈油狀的1.4g(95.96%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯，將粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS[M+23]+ 574.25
步驟8.4-(羥甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯I-2i的合成
Figure 110107825-A0202-12-0323-1631
在0℃下，向含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(1.40g，2.538mmol，1.00eq)的THF(20.00mL)溶液中滴加3HF-Et3N(2.45g，15.228mmol，6.0eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，在0℃下通過添加100mL的NaHCO3(飽和的)淬滅，並用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過快速製備型HPLC純化(用在5-95%水中的CH3CN洗脫)，給出600mg的4-(羥甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(75.47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.3Hz,2H)、7.17(dd,J=15.0,8.6Hz,4H)、4.56-4.45(m,2H)、4.30(t,J=4.8Hz,2H)、3.71(t,J=4.7Hz,2H)。
步驟9.4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯I-2的合成
Figure 110107825-A0202-12-0323-1632
向含有4-(羥甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(100.00mg，1.00eq)的DCM(1.0mL)溶液中，添加I2(97.21mg，1.2eq)、PPh3(100.46mg，1.2eq)和咪唑(32.59mg，1.5eq)，將混合物在0℃下攪拌20分鐘，通過添加30mL冰水淬滅並用3 x 30mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮並且純化以提供90mg(66.63%)的4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯。
LC-MS[M+H]+424.00。
實施例I-3 4-(羥基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯I-3的合成
Figure 110107825-A0202-12-0324-1633
步驟1.N-(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙醯胺I-3b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0324-1634
在氮氣氣氛下，向含有3-氨基-1-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)、4.4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(50.00mg，0.181mmol，1.00eq)和Et3N(27.46mg，0.271mmol，1.5eq)的DCM(2.00mL)溶液中，逐滴添加溴乙醯溴(43.83mg，0.217mmol，1.2eq)。將所得溶液在室溫下攪拌30min。然後將反應通過添加10mL的水淬滅並且用3 x 10mL的乙酸乙酯萃取，將合併的 有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，給出50mg(粗品)的N-(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙醯胺。
步驟2.4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯I-3c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0325-1635
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的100mL圓底燒瓶中，加入含有N-(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙醯胺(1.40g，3.524mmol，1.00eq)、4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-羥基苯甲酸酯(2.04g，4.229mmol，1.20eq)和K2CO3(1.46g，10.572mmol，3.00eq)的DMF(10.00mL)混合物，在室溫下攪拌2小時。然後將反應通過50mL的水淬滅並且用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將粗產物通過快速製備型HPLC純化(用在10%-90%水中的ACN洗脫)，以給出2.3g(81.68%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯。
步驟3.4-(羥基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯I-3的合成
Figure 110107825-A0202-12-0326-1636
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的50mL圓底燒瓶中，加入含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯(200.00mg，0.250mmol，1.00eq)、Et3N(151.97mg，1.502mmol，6.00eq)和3HF-Et3N(241.80mg，1.502mmol，6.00eq)的THF(5.00mL)混合物，在室溫下攪拌過夜。然後通過添加10mL的NaHCO3(水溶液)淬滅反應，並用3 x 50mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物通過快速製備型HPLC純化(用在10%-90%水中的ACN洗脫)，給出83.9mg(59.79%)的4-(羥基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]甲氧基]苯甲酸酯。
LC-MS(ES,m/z)：561.25[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.05(t,J=10.0Hz,2H)、7.64(dd,J=13.7,6.3Hz,2H)、7.55-7.26(m,8H)、7.21(d,J=8.1Hz,2H)、7.06(d,J=8.5Hz,2H)、5.28(s,1H)、5.07(d,J=14.1Hz,1H)、4.52(d,J=9.6Hz,4H)、3.66(d,J=14.0Hz,1H)、3.25(s,1H),3.05(s,1H)、2.52(m,1H)、1.89(dt,J=15.2,7.0Hz,1H)。
實施例I-4 4-(羥基甲基)苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯I-4的合成
Figure 110107825-A0202-12-0327-1637
步驟1.6-(4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸I-4b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0327-1638
將含有4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯酚(4.00g，11.033mmol，1.00eq)、DMAP(0.67g，5.517mmol，0.5eq)以及氧雜環庚烷-2,7-二酮(2.83g，22.066mmol，2.00eq)的DCM(80.00mL)混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應用100mL的水淬滅。用HCl將溶液的pH值調節至5，並且用3 x 80mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物通過快速製備型HPLC(用在5%-95%水中的ACN洗脫)純化，給出2.4g(44.33%)的6-(4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸。
步驟2.4-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基6-氯-6-氧代己酸酯I-4c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0327-1639
在氬氣氛下，在含有6-(4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸(550.00mg，1.121mmol，1.00eq)的DCM(11.00mL，129.518 mmol，154.37eq)溶液裡添加DMF(催化劑)，隨後添加草醯氯(284.53mg，2.242mmol，2.00eq)。將所得溶液在室溫下攪拌40min，濃縮並且直接用於下一步驟中。
步驟3.4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯I-4d的合成
Figure 110107825-A0202-12-0328-1640
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的50mL三頸圓底燒瓶中，放置3-氨基-1-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]丙-1-酮(264.34mg，0.943mmol，1eq)、ACN(18.00mL)、吡啶(372.89mg，4.714mmol，5eq)和DMAP(57.59mg，0.471mmol，0.5eq)，隨後加入4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基6-氯-6-氧代己酸酯(480.00mg，0.943mmol，1.00eq)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。然後將反應通過添加飽和NaHCO3淬滅並用3 x 30mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將所得殘餘物通過快速製備型HPLC純化(用水中的ACN洗脫)得到400mg(56.34%)的4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯。
步驟4.4-(羥甲基)苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯I-4的合成
Figure 110107825-A0202-12-0329-1156
向用氮惰性氣氛吹掃並維持的250mL圓底燒瓶中，放置4-[[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯(750.00mg，1.001mmol，1.00eq)、DCM(7.50mL)、Et3N(506.63mg，5.007mmol，5eq)和Et3N.3HF(968.55mg，6.008mmol，6eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後將反應用200mL的NaHCO3(水性)淬滅並且用3 x 500mL的乙酸乙酯萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將所得殘餘物通過快速製備型HPLC(用在10%-90%水中的ACN洗脫)純化得到152.4mg(29.81%)的4-(羥基甲基)苯基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯。LC-MS(ES,m/z)：511.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.74-7.64(m,1H)、7.52-7.25(m,10H)、7.14-7.00(m,2H)、5.16(d,J=14.0Hz,1H)、4.62(s,2H)、3.72(d,J=14.0Hz,1H)、3.27(dd,J=13.3,6.6Hz,1H)、3.21-3.11(m,1H)、2.58(t,J=7.1Hz,2H)、2.52-2.41(m,1H)、2.18-2.04(m,3H)、1.73-1.51(m,4H)。
實施例I-5 NHS-DBCO試劑I-5的合成
Figure 110107825-A0202-12-0329-1157
在氬氣下將I-3(63.3mg，1.0eq)和DMAP(6.9mg，0.5eq)懸浮於1：1無水二氯甲烷/乙腈(3mL)中。將N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(DSC)(37.7mg，1.3eq)加入懸浮液中，並將反應在室溫下攪拌。5h之後，添加另 外的N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(10mg，0.35eq)，並且將反應在4℃下攪拌。將反應溫熱至室溫，並且將另外的N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(8.7eq，以六份)和DMAP(0.4eq，以兩份)添加至反應，以使轉化最大化。用乙酸乙酯(20mL)稀釋最終反應混合物並過濾所得懸浮液。將濾液用0.5M HCl(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且然後在真空中濃縮以給出棕色油狀物。將油溶解於乙腈(4mL)中，過濾(PTFE，0.45μm)並且通過製備型HPLC純化(柱：菲羅門Luna C18 150 x 21.2mm，5μM；流動相：[水(0.05% TFA)-ACN]；B%：40%-80%，25分鐘)。將包含產物的部分在真空中濃縮並且冷凍乾燥以給出I-5(47.2mg，60%)。純度98%。MS(ES,m/z)：702.38[M+H]+。
實施例I-6 4-(羥甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯I-6的製備
步驟1.5-疊氮基戊醯氯的製備
Figure 110107825-A0202-12-0330-1158
向含有5-疊氮基戊酸(650mg，4.54mmol，1.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加一滴二甲基甲醯胺，隨後添加草醯二氯(1.73g，13.62mmol，3.0eq)。將混合物在室溫下攪拌2h。反應混合物的TLC分析顯示完全轉化成所需產物。然後將反應經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到5-疊氮基戊醯氯(733mg，粗品)，將其不經進一步純化而使用。
步驟2.4-(羥甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯I-6的製備
Figure 110107825-A0202-12-0330-1159
在0℃下，向含有4-(羥甲基)苯酚(512.5mg，4.13mmol，1.0eq)和三乙胺(459.5mg，4.54mmol，1.1eq)的四氫呋喃(10mL)溶液中添加5- 疊氮基戊醯氯(733mg，4.54mmol，1.1eq)。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將混合物經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯，20：1至3：1)進行純化，給出4-(羥甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯(680mg，66%)。TLC：石油醚：乙酸乙酯=3：1，UV 254nm，Rf(5-疊氮基戊醯氯)=0.1，Rf(I-6)=0.4。
實施例I-7 4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯的製備
Figure 110107825-A0202-12-0331-1160
向含有4-(羥甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯(680mg，2.73mmol，1.0eq)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.27g，6.28mmol，2.3eq)和無水吡啶(540mg，6.83mmol，2.5eq)。將溶液回流24h之後，將反應通過添加水(100mL)淬滅並且用二氯甲烷(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 80mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並且將濾液在真空中濃縮。將所得油狀物溶解於沸騰的二氯甲烷(6mL)中，並且通過在己烷(20mL)中的40%乙酸乙酯沉澱。收集沉澱物並乾燥以給出4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-疊氮基戊酸酯(650mg，粗品)，將其不經進一步純化而使用。TLC：石油醚：乙酸乙酯=5：1，UV 254nm，Rf(I-6)=0.3，Rf(I-7)=0.6。
實施例I-8 I-8的製備
Figure 110107825-A0202-12-0331-1161
將含有I-4(140mg，0.27mmol，1.0eq)、氯甲酸4-硝基苯酯(127.2mg，0.63mmol，2.3eq)和吡啶(54.25mg，0.69mmol，2.5eq)的二氯甲烷(10mL)混合物回流過夜。將混合物用無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(二氯甲烷：甲醇，100：0至10：1)進行純化，給出I-8(83.2mg，44%)。LC-MS(ESI,m/z)：676[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27-8.26(d,J=9.2Hz,2H)、7.67-7.66(d,J=7.2Hz,1H)、7.37(m,2H)、7.32-7.24(m,9H)、7.13-7.11(d,J=8.4Hz,2H)、5.27(s,2H)、3.70-3.67(m,1H)、3.47(s,1H)、3.40(m,2H)、2.57-2.53(m,2H)、2.04-2.02(m,2H)和1.70-1.58(m,4H)。
實施例I-9 I-9的製備
Figure 110107825-A0202-12-0332-1162
使用I-3b和4-羥基苯甲酸作為起始材料，遵循在實施例I-3中描述的程式合成I-9。LC-MS(ESI,m/z)：455.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.93(t,1H)、7.85-7.87(d,2H)、7.27-7.66(m,8H)、6.90-6.92(d,2H)、5.03-5.07(d,1H)、4.42(s,2H)、3.62-3.66(d,1H)、3.22-3.27(m,1H)、2.99-3.05(m,1H)、2.45-2.51(m,1H)、1.84-1.89(m,1H)。
實施例I-10 I-10的製備
Figure 110107825-A0202-12-0332-1163
步驟1.I-10b的合成
向含有I-10a(100mg，0.30mmol)和4-(羥甲基)苯酚(75mg，0.60 mmol)的DCM(2mL)溶液中添加DCC(93mg，0.45mmol)和DMAP(55mg，0.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。添加EtOAc(5mL)。將固體過濾並且用EtOAc(2 x 2mL)洗滌。在濃縮濾液之後，將殘餘物通過製備型HPLC純化以提供I-10b(85mg，64%)。
Figure 110107825-A0202-12-0333-1164
步驟2.I-10的合成
向含有I-10b(85mg，0.19mmol)和碳酸雙(4-硝基苯基)酯(20mg，0.064mmol)的DCM(2mL溶液中添加DIEA(74mg，0.57mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。除去溶劑後，將混合物用Et2O(3 x 2mL)攪拌，得到I-10(90mg)，將其不經進一步純化即使用。LC-MS(ESI,m/z)：605.2[M+H]+。
Figure 110107825-A0202-12-0333-1165
實施例I-11 6-疊氮基-N-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己醯胺I-11的合成
Figure 110107825-A0202-12-0333-1166
步驟1.(2-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯I-11b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0334-1167
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的100mL三頸圓底燒瓶中加入對氨基苄醇(2.87g，23.304mmol，1.00eq)、THF(60mL)、DCC(7.21g，34.956mmol，1.5eq)以及[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(4.90g，27.965mmol，1.2eq)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。過濾後，將所得混合物濃縮以給出殘餘物，將殘餘物通過快速製備型HPLC(用ACN在5%-95%水中洗脫)進行純化，提供6g(91.85%)的叔丁基N-([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)氨基甲酸酯。LC-MS(ES,m/z)：281.20[M+H]+
步驟2.2-氨基-N-(4-(羥甲基)苯基)乙醯胺I-11c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0334-1168
在0℃下，向含有N-([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.713mmol，1.00eq)的DCM(2.00mL)溶液中滴加TFA(1.00mL)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時，加入20mL乙醚並通過過濾收集沉澱的固體。然後將固體溶解於MeOH中，用SiliaBond丙磺酸(SCX-2)中和。將所得混合物濃縮給出78mg(60.67%)的2-氨基-N-[4-(羥甲基)苯基]乙醯胺。LC-MS(ES,m/z)：181.25[M+H]+
步驟3. 6-疊氮基-N-(2-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己醯胺I-11d的合成
Figure 110107825-A0202-12-0335-1169
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的250mL三頸圓底燒瓶中，放置含有6-疊氮基己酸(1.74g，11.098mmol，1eq)的DMF(40mL)溶液，然後滴加含有EDCI(2.55g，13.318mmol，1.2eq)和2-氨基-N-[4-(羥甲基)苯基]乙醯胺(2.00g，11.098mmol，1.00eq)的DMF(40.00mL)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。然後將反應用100mL飽和NaHCO3溶液終止並用2x100mL二氯甲烷萃取。將合併的有機層用2 x 100mL的鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗產物通過快速製備型HPLC(用在5%-95%水中的ACN洗脫)純化，給出3.4g(95.93%)的6-疊氮基-N-([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)己醯胺。LC-MS(ES,m/z)：320.00[M+H]+
步驟4.6-疊氮基-N-(2-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己醯胺I-11e的合成
Figure 110107825-A0202-12-0335-1170
在氬氣氛下，在0℃下，向含有6-疊氮基-N-([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)己醯胺(500.00mg，1.566mmol，1.00eq)的DCM(5.00mL)溶液中滴加SOCl2(372.52mg，3.131mmol，2.00eq)。將所得溶液在0℃下攪拌40分鐘，然後用10mL飽和NaHCO3溶液淬滅。將所得混合物用2 x 10mL的二氯甲烷萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出500mg的粗產物，將其直接用於下一步驟中。LC-MS(ES,m/z)：338.15[M+H]+
步驟5.6-疊氮基-N-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己醯胺 I-11的合成
Figure 110107825-A0202-12-0336-1171
向25mL圓底燒瓶中放入6-疊氮基-N-([4-(氯甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)己醯胺(200.00mg，0.592mmol，1.00eq)、丙酮(2.00mL)和KI(393.13mg，2.368mmol，4.00eq)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。過濾後，將所得混合物濃縮以給出殘餘物，將殘餘物通過色譜法用乙酸乙酯/石油醚(4：1)洗脫進行純化提供100mg(39.35%)的6-疊氮基-N-([[4-(碘甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)己醯胺。LC-MS(ES,m/z)：430.10[M+H]+
實施例I-12 1-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯I-12的合成
Figure 110107825-A0202-12-0336-1172
步驟1.(4-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)甲醇的合成
Figure 110107825-A0202-12-0336-1173
在0℃下，向含有4-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醛(1.0g，3.58mmol)的20mL MeOH溶液中緩慢加入NaBH4(163mg，4.30mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將所得殘餘物用20mL H2O稀釋，萃取到EtOAc(3 x 20mL)中。將合併的有機層用鹽水(2 x 5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到I-12a。
步驟2.遵循如在實施例I-11的步驟4和5中描述的程式製備1-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯I-12。
實施例I-13 I-13的合成
Figure 110107825-A0202-12-0337-1174
根據實施例I-8中所描述的程式，通過I-3與4-硝基苯基氯甲酸酯的反應來合成I-13。LC-MS(ESI,m/z)：726.20[M+H]+。
實施例I-14 I-14的合成
Figure 110107825-A0202-12-0337-1175
步驟1.5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸I-14a的合成
Figure 110107825-A0202-12-0337-1176
在0℃下向含有3-氨基-1-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(2000.00mg，7.237mmol，1.00eq)和Et3N(2197.08mg，21.712mmol，3.00eq)的DCM(40.00mL)溶液中，滴加6-氯-6-氧代己酸甲酯(1939.03mg，10.856mmol，1.50eq)，在0℃將溶液攪 拌30分鐘，再放置在室溫下1小時。將反應用100mL的飽和NaHCO3淬滅並且用3 x 100mL的二氯甲烷萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在真空下濃縮得到粗產物，將其通過用石油/乙酸乙酯洗脫的色譜法進行純化，給出2000mg(68.32%)的5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸。LC-MS[M+H]+419.25。
步驟2.5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸I-14b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0338-1177
在0℃下，向含有甲基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯(2.00g，4.779mmol，1.00eq)的THF(50.00mL)溶液裡，加入NaOH(382.30mg，9.558mmol，2.00eq)的水溶液(10.00mL)，然後攪拌5分鐘。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並且在室溫下用Dowex(H+)調節至pH=2。將所得混合物在真空下濃縮，給出1800mg(93.12%)的5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸。LC-MS[M+H]+405.20
步驟3.([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯I-14c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0339-1178
向含有5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸(1000.00mg，2.472mmol，1.00eq)的DMF(100.00mL，1368.103mmol，522.64eq)溶液裡，添加HATU(1128.09mg，2.967mmol，1.20eq)和DIEA(639.08mg，4.945mmol，2eq)，將混合物在室溫下攪拌10min，隨後添加2-氨基-N-[4-(羥甲基)苯基]乙醯胺(534.65mg，2.967mmol，1.20eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，通過150mL的水淬滅並且用3 x 100mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，將所得殘餘物通過快速製備型HPLC(用在70%-95%水中的ACN洗脫)純化，給出1200mg(83.30%)的([[4-(羥基甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮雜三環[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲醯基]戊酸酯。LC-MS[M+H]+567.35。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H)、8.08(t,J=5.9Hz,1H)、7.73-7.14(m,11H)、5.13-4.99(m,2H)、4.42(d,J=5.6Hz,2H)、3.84(d,J=5.8Hz,2H)、3.62(d,J=13.9Hz,2H)、3.01(dt,J=45.9,6.7Hz,2H)、2.09(d,J=9.7Hz,2H)、1.92(s,2H),1.39(m,4H)。
Figure 110107825-A0202-12-0339-1179
根據描述於實施例I-8中的程式，通過I-14c與4-硝基苯基氯甲酸酯的反應來合成I-14。LC-MS(ESI,m/z)：732.4[M+H]+。
實施例I-15 6-疊氮基-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺的合成
Figure 110107825-A0202-12-0340-1180
步驟1.(9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯I-15b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0340-1181
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的500mL三頸圓底燒瓶中，放置含有(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丙酸(35.49g，114.003mmol，1.20eq)和EDCI(27.32g，142.513mmol，1.50eq)的THF(150mL)溶液，逐滴添加含有對氨基苄醇(11.7g，95.002mmol，1.00當量)的THF(150mL)溶液，將所得溶液在室溫下攪拌2小時，通過添加500mL飽和NaHCO3溶液淬滅，並用2 x 500mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用2 x 500mL的鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，給出呈固體的29.7g(75.06%)的9H-芴-9-基甲基N-[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]氨基甲酸酯。LC-MS(ES,m/z)：417.05[M+H]+。
步驟2.(S)-2-氨基-N-(4-(羥甲基)苯基)丙烯醯胺I-15c的合成
Figure 110107825-A0202-12-0341-1182
將含有9H-芴-9-基甲基N-[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨基甲醯基]乙基]氨基甲酸酯(5.00g，2.041mmol，1.00eq)和呱啶(16.00mL)的DCM(50.00mL)混合物在室溫下攪拌30min。通過添加二乙醚沉澱固體並過濾。將濾液濃縮，以給出1.8g呈固體的(2S)-2-氨基-N-[4-(羥甲基)苯基]丙醯胺。LC-MS(ES,m/z)：195.20[M+H]+
步驟3.(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯I-15d的合成
Figure 110107825-A0202-12-0341-1183
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的250mL圓底燒瓶中，放置含有(2S)-2-氨基-N-[4-(羥甲基)苯基]丙醯胺(5.00g，25.742mmol，1.00eq)、DCC(7.97g，38.613mmol，1.5eq)和(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸(10.48g，30.891mmol，1.2當量)的DMF(50.00mL)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。過濾後，然後將濾液通過添加100mL的水/冰淬滅，並且用2 x 100mL的乙酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以獲得殘餘物，將其通過快速製備型HPLC(用在5%-95%水中的ACN洗脫)純化，給出呈固體的9.9g(74.59%)的9H-芴-9-基甲基N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]氨甲醯基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯。LC-MS(ES,m/z)： 516.30[M+H]+。
步驟4.(S)-2-氨基-N-((S)-1-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基丁醯胺I-15e的合成
Figure 110107825-A0202-12-0342-1184
將含有9H-芴-9-基甲基N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]氨甲醯基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(2.60g，5.043mmol，1.00eq)和呱啶(9.00mL)的DCM(26.00mL)溶液在室溫下攪拌30min。將所得混合物濃縮。將粗產物通過快速製備型-HPLC(用在5%-95%水中的ACN洗脫)純化，以給出呈固體的1.19g(80.44%)的(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]-3-甲基丁醯胺。LC-MS(ES,m/z)：294.20[M+H]+
步驟5.6-疊氮基-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺I-15f的合成
Figure 110107825-A0202-12-0342-1185
向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的50mL三頸圓底燒瓶中，放置含有(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]-3-甲基丁醯胺(1.50g，5.113mmol，1.00eq)、EDCI(1.47g，7.670mmol，1.50eq)和6-疊氮基己酸(0.96g，6.108mmol，1.19eq)的DMF(15.00mL)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，通過添加100mL的水/冰淬滅並用2 x 100mL的乙酸乙酯萃取。 將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物通過快速製備型HPLC(用在5%-95%水中的ACN洗脫)純化，給出呈固體的1.88g(85.0%)的6-疊氮基-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]氨甲醯基]-2-甲基丙基]己醯胺。LC-MS(ES,m/z)：433.10[M+H]；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.85(s,1H)、8.14(d,J=7.1Hz,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.58-7.49(m,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H)、5.08(s,1H)、4.45-4.31(m,3H)、4.17(dd,J=8.5,6.8Hz,1H)、2.16(m,J=7.1Hz,2H)、1.96(dt,J=13.7,6.8Hz,1H)、1.60-1.43(m,5H)、1.30(d,J=7.1Hz,5H)、0.85(dd,J=10.3,6.7Hz,6H)。
步驟6.6-疊氮基-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺I-15的合成
Figure 110107825-A0202-12-0343-1186
在0℃下，在氬氣氛下，向含有6-疊氮基-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羥基甲基)苯基]氨甲醯基]乙基]氨甲醯基]-2-甲基丙基]己醯胺(500.00mg，1.15mmol，1.00eq)的DCM(5.00mL)溶液中逐滴添加SOCl2(270.52mg，2.31mmol，2.00eq)。將所得溶液在0℃下攪拌40分鐘，用10mL飽和NaHCO3溶液淬滅並用2 x 10mL二氯甲烷萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得500mg(粗品)氯化物，將其用於下一步驟。
將)含有6-疊氮基-N-((S)-1-((S)-1-(4-(氯甲基)苯氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺(500.00mg，0.92mmol，1.00eq)和KI(612.13mg，3.69mmol，4.00eq)的丙酮(2.00mL)混合物在室溫下攪拌4小時。過濾後，將濾液濃縮以給出殘餘物，將殘餘物通過色譜法用乙酸乙酯/石油醚(4：1)洗脫進行純化以提供100mg(39.35%)呈固體的6-疊氮基 -N-((S)-1-((S)-1-(4-(碘甲基)苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.78(s,1H)、7.52-7.43(m,2H)、7.34-7.29(m,2H)、6.50(d,J=8.5Hz,1H)、4.78-4.70(m,1H)、4.51-4.39(m,3H)、3.24(t,J=6.8Hz,2H)、2.30(td,J=7.4,3.9Hz,2H)、2.06(dt,J=13.8,6.8Hz,1H)、1.68(m,2H)、1.60(s,4H)、1.46(d,J=7.0Hz,3H)、1.43-1.36(m,2H)、0.97-0.91(m,6H)。
實施例I-16 1-((2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成
Figure 110107825-A0202-12-0344-1187
步驟1.(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇的合成
Figure 110107825-A0202-12-0344-1188
在25℃下，在N2下，將1,4-苯二甲醇(10.0g，72.3mmol，1.00eq)溶解於DMF(500mL)中。向以上溶液中添加咪唑(4.93g，72.3mmol，1.00eq)，隨後添加TBSCl(3.27g，21.7mmol，2.66mL，0.300eq)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將溶液用H2O(500mL)稀釋，用EtOAc(500mL x 2)萃取，將有機層用鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，在35℃下，用水泵過濾並濃縮，以給出油狀物，將其通過柱色譜法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，給出呈油狀物的化合物I-16a(3.40g，13.4mmol，18.6%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(s，4H)、4.74(s，2H)、4.67(s，2H)、1.64(s，1H)、0.94(s，9H)、0.10(s，6H)。
步驟2.叔丁基((4-(碘甲基)苄基)氧基)二甲基矽烷的合成
Figure 110107825-A0202-12-0345-1189
在20-23℃下，在N2下，將咪唑(1.02g，15.0mmol，2.00eq)和PPh3(2.96g，11.3mmol，1.50eq)溶解於MTBE/ACN(v/v=3/1，53mL)中。在20-23℃下，將I2(2.87g，11.3mmol，2.27mL，1.50eq)加入到上述溶液中，得到黃色懸浮液。將溶解在MTBE/ACN(v/v=3/1，4mL)中的化合物I-16a(1.90g，7.53mmol，1.00eq)添加至以上懸浮液中。將混合物在20℃-23℃下攪拌4小時。將有機相用水泵在35℃下濃縮，得到黃色殘餘物，向其中加入己烷(150mL)和THF(50mL)的混合物，並且然後加入NaHSO3水溶液。將有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾，在35℃下用水泵濃縮，以給出殘餘物，將其通過柱色譜法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=100/1-10/1)純化，給出呈油狀物的化合物I-16b(1.50g，4.14mmol，55.0%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.27-7.25(d，2H)、7.17-7.15(d，2H)、4.61(s，2H)、4.38(s，2H)、0.85(s，9H)、0.01(s，6H)。
步驟3.((4-((2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基矽烷的合成
Figure 110107825-A0202-12-0345-1190
在N2下，在0℃下，向含有2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.22g，6.98mmol，1.10eq)的THF(13.8mL)溶液中加入t-BuOK(1M，9.52mL，1.50eq)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後加入含有化合物I-16b(2.30g，6.35mmol，1.00eq)的THF(6.9mL)溶液。將混合物在27℃下攪拌4小時，在40℃下用水泵濃縮，給出固體，將其通過柱色譜法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=50/1 至10/1)純化，給出呈油狀物的化合物I-16c(1.78g，4.35mmol，68.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30(s,4H)、4.74(s,2H)、4.56(s,2H)、3.69-3.67(m,8H)、3.64-3.62(m,2H)、3.61-3.38(t,J=5.2Hz,2H)、0.94(s,9H)、0.10(s,6H)。
步驟4.(4-((2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯基)甲醇的合成
Figure 110107825-A0202-12-0346-1191
在25℃下，在N2下，向含有化合物I-16c(1.78g，4.35mmol，1.00eq)的THF(10mL)溶液中添加TBAF(1M，2.17mL，0.500eq)。將溶液在25℃下攪拌1小時。濃縮後，將所得殘餘物通過柱色譜法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/3)純化，給出呈油狀物的化合物I-16d(1.07g，3.62mmol，83.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34(s,4H)、4.68(s,2H)、4.56(s,2H)、3.70-3.67(m,8H)、3.64-3.63(m,2H)、3.39-3.36(t,J=5.2Hz,2H)。
步驟5.1-((2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成
Figure 110107825-A0202-12-0346-1192
將化合物I-16d(62.0mg，209umol，1.00eq)溶解於DCM(1mL)中，並且將溶液冷卻至0℃。然後在0℃下滴加SOCl2(49.9mg，419μmol，30.4μL，2.00eq)。將混合物在0℃下攪拌1小時，加入水性NaHCO3(20mL)，用DCM(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物(65.8mg，粗品)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實施例I-17 I-17的合成
Figure 110107825-A0202-12-0347-1193
步驟1.(2-((4-(羥甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 110107825-A0202-12-0347-1194
在27℃下，在N2下，向含有(4-氨基苯基)甲醇(5.00g，40.6mmol，1.00eq)的DCM(30ml)溶液中添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)甘氨酸鹽(44.2g，162mmol，4.00eq)。將混合物在27℃下攪拌5.5小時。將混合物過濾，並且將有機相用水泵在35℃下濃縮，給出油狀物，將其通過柱色譜法(SiO2，DCM：MeOH=1：0至10：1)純化，以給出呈固體的I-17b(8.00g，粗品)。
步驟2.2-氨基-N-(4-(羥甲基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 110107825-A0202-12-0347-1195
在25℃下，在N2下，將含有4M HCl(22.5mL，6.73eq)的EtOAc溶液添加至I-17b(3.75g，13.3mmol，1.00eq)中。將混合物在25℃下攪拌0.5hr。將混合物過濾，並且將有機相用水泵在35℃下濃縮，以給出殘餘物，將其通過 製備型HPLC(TFA條件，柱：Xtimate C18 250mm*80mm*10μm；流動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：0%-30%，10分鐘)以給出呈固體的I-17c(2.00g，11.1mmol，40.0%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )10.59(s,1H)、8.20(s,3H)、7.56-7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.29-7.27(d,J=8.4Hz,2H)、4.44(s,2H)、3.77-3.74(s,2H)。
步驟3.I-17的合成
Figure 110107825-A0202-12-0348-1196
在25-27℃下，在N2下，向含有I-17c(121mg，671umol，1.00eq)的DMF(1mL)溶液中添加I-17d(289mg，671umol，1.00eq)。將溶液在25-27℃下攪拌1h。將反應混合物用DCM(5mL)稀釋並且用水和鹽水洗滌，乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以給出殘餘物，將殘餘物通過製備型HPLC(中性條件，YMC Triart C18 150*25mm*5μm；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)給出呈固體的I-17(57.5mg，116μmol，20.8%產率)。LC/MS(ES,m/z)：496.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )9.86(s,1H)、8.15-7.89(m,1H)、7.63(d,J=7.6Hz,1H)、7.60-7.56(m,1H)、7.54-7.43(m,5H)、7.42-7.27(m,3H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、5.21(s,1H)、5.23-4.93(m,1H)、4.42(d,J=6.0Hz,2H)、3.78(d,J=6.0Hz,2H)、3.61(d,J=14.0Hz,1H)、3.30(br s,1H)、2.23-2.12(m,1H)、1.94(br t,J=7.2Hz,2H)、1.76(m,1H)、1.39-1.28(m,1H)、1.27-1.13(m,3H)。
實施例1 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二 氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A1的合成
Figure 110107825-A0202-12-0349-1197
步驟1.A1-b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0349-1198
A1-a是根據WO 2019043634中描述的方法合成的。向用氬氣惰性氣氛吹掃並維持的100mL三頸圓底燒瓶中放入含有A1-a(1.24g，1.00eq)、4A MS和DBU(3.36g，15.00eq)的吡啶(20.00mL)混合物，將燒瓶抽空並用氬氣沖洗三次。隨後在室溫下攪拌，滴加(2S,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯基)硫烷基]-6-(丙-1-烯-2-基)-四氫-4H-1,3,2λ5-苯并氧雜硫代磷雜環戊烯-2-硫酮 (1.97g，3.00eq，在10mL吡啶中)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時並過濾。將濾液在真空中濃縮以給出8.12g的殘餘物，將其不經進一步純化而用於下一步驟中。LC-MS(ES,m/z)864.95(M-1)-
步驟2.A1的合成
Figure 110107825-A0202-12-0350-1199
向250mL圓底燒瓶中放置A1-b(粗品8.12g)和4A MS。在室溫下，向以上圓底燒瓶添加含有NH3(g)的MeOH(25mL)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並過濾。將濾液在真空中濃縮，得到殘餘物，將其通過HPLC純化，得到60mg的A1(單一非對映異構體)。A1被表徵為單一的非對映異構體，然而在*位置處的絕對立體化學尚未被解析。LC-MS(ES,m/z)691.00(M-1)。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.18(s,1H)、8.13(s,1H)、8.06(s,1H)、6.21(d,J=16.0Hz,1H)、6.07(d,J=14.5Hz,1H)、5.89(m,1H)、5.43-5.22(m,1H)、5.21-5.01(m,2H)、4.49-4.34(m,4H)、3.98(m,2H)、0.34(br,3H)。
實施例2 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-疊氮基丁醯基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物(A2)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0351-1200
向含有A1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的DMF(0.25mL)溶液中添加含有4-(碘甲基)苯基4-疊氮基丁酸酯(6.00mg，0.017mmol，1.20eq)的THF/丙酮(1：1，0.50mL)的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將粗產物通過快速製備型HPLC(用在10mmol/L水性NH4HCO3中的0-95% ACN洗脫)進行純化，得到3.4mg(27%)的A2。LC-MS(ES，m/z)：[M-H]+908.05。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.29(s,1H)、8.14(s,1H)、7.77(s,1H)、7.38(m,2H)、7.05(m,2H)、6.28(m,1H)、6.13(m,1H)、5.72(s,1H)、5.59(s,1H)、5.40(br,2H)、4.56(m,2H)、4.42(m,3H)、4.18-3.98(m,3H)、3.44(m,2H)、2.63(m,2H)、1.98(m,2H)、0.51(br,3H)。
實施例3 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲醯基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A3的合成
Figure 110107825-A0202-12-0352-1201
向含有A1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的DMF(0.25mL)溶液中添加溶解在THF(0.25mL)和丙酮(0.25mL)混合溶劑中的4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(7.35mg，0.017mmol，1.20eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將粗產物通過製備型HPLC純化得到3.3mg(14.42%)的A3，流動相是5%-95%乙腈與10mmol/L NH4HCO3水溶液。。LC-MS[M-H]+986.10。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.37(s,1H)、8.20(s,1H)、8.09(d,J=8.9Hz,2H)、7.85(s,1H)、7.35(d,J=8.2Hz,2H)、7.10(t,J=8.2Hz,4H)、6.34(d,J=15.9Hz,1H)、6.16(d,J=20.4Hz,1H)、5.71(s,1H),5.57(m,3H)、4.55(s,2H)、4.49-4.34(m,3H)、4.34-4.27(m,2H)、4.06(t,J=13.5Hz,3H)、3.71-3.62(m,1H)、1.33(s,1H)、0.50(br,3H)。
實施例4 ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-疊氮基己醯胺基)乙醯胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A4的合成
Figure 110107825-A0202-12-0353-1202
在氬氣氛下，向含有A1(100.00mg，0.145mmol，1.00eq)的DMF(20mL)溶液中滴加溶解在丙酮(20.00mL)和THF(20.00mL)的混合溶劑中的6-疊氮基-N-([[4-(羥甲基)苯基]氨基甲醯基]甲基)己醯胺(50.82mg，0.159mmol，1.10eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將粗產物通過製備型HPLC純化得到35.3mg(24.58%)的A4。流動相是45%-85%乙腈與10mmol/L NH4HCO3水溶液。LC-MS(ES，m/z)：992.15[M-H]+。1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.38(s,1H)、8.22(s,1H)、7.83(s,1H)、7.45(d,J=8.3Hz,2H)、7.19(d,J=8.3Hz,2H)、6.35(d,J=13.1Hz,1H)、6.14(d,J=20.7Hz,1H)、5.69(d,J=14.9Hz,1H)、5.50(s,2H)、4.56(s,2H)、4.45-4.32(m,3H)、4.01(s,4H)、3.35(m,J=1.6Hz,2H)、3.15(m,J=1.7Hz,2H)、2.34(t,J=7.5Hz,2H)、1.75-1.67(m,2H)、1.67-1.59(m,2H)、1.50-1.41(m,2H)。
實施例5 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A5-I和((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧化物八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A5-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0354-1203
步驟1.(2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-苯甲醯氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A5-b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0354-1204
根據WO 2019043634中描述的合成方法合成A5-a。將(2S,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫代磷雜環戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)和A5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)分別與ACN(20.0mL x 3)共蒸發。將A5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)溶解於吡啶(400mL)中，在25℃下，添加DBU(2.66g，17.45mmol，2.63mL，15eq)，隨後添加(2S,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷雜環戊烯2-硫化物(779mg，1.75 mmol，1.50eq)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時並濃縮，得到殘餘物，將其在MTBE(100mL x 3)中沉澱。收集固體然後溶解於MeOH中，過濾後，將濾液添加至TEA-樹脂中以去除DBU。濃縮後，獲得A5-b(0.980g，粗品)。LC-MS[M-H]+883.2。
步驟2.A5-I和A5-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0355-1205
將MeNH2(115mg，1.11mmol，20.0mL，30%純度，1.00eq)和A5-b(0.980g，1.11mmol，1.00eq)的混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮得到殘餘物(846mg，粗品)，將其通過製備型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 150 x 30mm，5μM；流動相：[0.1M TEAB-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)得到化合物A5-II(0.154mg)和化合物A5-I(0.105mg)。
A5-I：LC-MS[M-H]+675.1。RT=1.067min。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 0.30(br,3 H)、0.80-0.99(t,J=7.2Hz,18 H)、2.81(q,J=7.2Hz,12 H)、3.59-3.86(m,2 H)、4.03-4.28(m,4 H)、4.58-4.75(m,1 H)、4.77-4.94(m,1 H)、5.07-5.31(m,1 H)、5.48-5.70(m,1 H)、5.96(br t,J=15.6Hz,2 H)、7.58(s,1 H)7.75(s,1 H)、7.93(s,1 H)、8.04(s,1 H)。
A5-II：LC-MS[M-H]+ 675.1 RT=1.163min 1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm -0.18-0.64(m,3 H)1.23(t,J=7.2Hz,18 H)3.15(q,J=7.2Hz,12 H)4.03-4.13(m,2 H)4.28-4.45(m,2 H)4.30-4.46(m,1 H)4.47-4.58(m,1 H)4.47-4.58(m,2 H)4.83-5.12(m,2 H)5.39-6.03(m,2 H)6.41(dd,J=16.0,6.00Hz,2 H)8.06 (d,J=3.6Hz,2 H)8.33-8.55(m,2 H)。
實施例6 A6-I和A6-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0356-1206
步驟1.A6-a和A6-b的合成
Figure 110107825-A0202-12-0356-1207
根據WO 2019043634中描述的合成方法合成A5-a。將A5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和(2R,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫代磷雜環戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)分別在ACN(20.0mL x 3)中蒸發。在0℃下，向含有A5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和DBU(1.77g，11.6mmol，1.75mL，10.0eq)的ACN(40.0mL)溶液中，經5min逐滴添加溶解在ACN(10mL)中的(2R,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷雜環戊烯2-硫化物 (779mg，1.75mmol，1.50eq)，然後將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮得到殘餘物，將其溶解於DCM(10.0mL)中，在25℃下加入TBME(100mL)攪拌10分鐘，這個步驟重複3次。過濾後，將殘餘物通過製備型HPLC(柱：YMC-Triart Prep C18 250 x 50mm，10μM；流動相：[0.1M TEAB-ACN]；B%：10%-30%，22min)得到化合物A-6a(350mg，粗品)和化合物A6-b(80mg，粗品)。
A6-a：LC-MS[M-H]+883.2。RT=1.039min。
A6-b LC-MS[M-H]+883.2。RT=1.069min。
步驟2.A6-I和A6-II的合成
按照實施例4的步驟2中所描述的方法，分別從A6-a和A6-b合成A6-I和A6-II，並表徵為單一的非對映異構體。然而，*位置處的絕對立體化學尚未解析。
A6-1 LC-MS[M-H]+=675.1。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 0.25(br,3 H)、1.25(m,18 H)、3.18(q,J=7.2Hz,12 H)、3.36(q,J=7.2Hz,1 H)、3.89-4.21(m,2H)、4.36(br d,J=12.4Hz,1 H)、4.46-4.61(m,3 H)、4.89-5.14(m,1 H)、5.39-5.75(m,2 H)、6.41(dd,J=18.4,15.6Hz,2 H)、7.88(s,1 H)、8.12(s,1 H)、8.31(d,J=2.8Hz,2 H)。
A6-II LC-MS[M-H]+=675.1。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 0.39(br d,J=14.4Hz,3 H)、1.26(t,J=7.2Hz,18 H)、3.18(q,J=7.2Hz,12 H)、4.05(br dd,J=12.0,6.17Hz,2 H)、4.40-4.64(m,4 H)、5.23(br s,2 H)、5.46-5.71(m,2 H)、6.29(br d,J=12.0Hz,1 H)、6.19-6.40(m,1 H)、8.00(br d,J=7.2Hz,2 H)、8.15-8.34(m,2 H)。
實施例7 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲醯基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二 烷-5-基)三硼氫化物A7的合成
Figure 110107825-A0202-12-0358-1208
在0℃下，將SOCl2(53.2mg，447μmol，32.4μL，2.00eq)逐滴添加至含有I-2i(70.0mg，223μmol，1eq)的DCM(2.00mL)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將溶液用水性NaHCO3(50.0mL)淬滅，用DCM萃取(30mL x 2)，將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色固體，將其溶於丙酮(1.00mL)和THF(1.00mL)的混合溶劑中，然後將碘化鉀(148mg，892μmol，4.00eq)添加到溶液中並且將所得混合物在25℃下攪拌1小時，然後向其中添加含有A5-I(100mg，148μmol，1.00eq)的DMF(0.500mL)溶液並且在25℃下攪拌12小時。將反應混合物通過製備型HPLC(中性條件)用10-50% ACN/10mM NH4HCO3水溶液洗脫進行純化，得到化合物A7(52.0mg，52.4μmol，36.4%產率，97.9%純度)。RT=1.085min。LC-MS[M-H]+=970.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )8.56(s,1H)、8.23-8.17(m,2H)、8.05-7.99(m,3H)、7.26-7.24(br d,J=8.4Hz,2H)、7.14-7.08(br dd,J=8.4,15.2Hz,4H)、6.41-6.30(m,2H)、5.87-5.74(m,1H)、5.67-5.53(m,1H)、5.51-5.46(m,2H)、4.47-4.42(br d,J=19.2Hz,2H)、4.35-4.32(m,4H)、4.29-4.27(m,1H)、3.97-3.70(m,3H)、3.69-3.68(br t,J=4.4Hz,2H)、0.23(br s,3H)。
實施例8 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨 基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-疊氮基己醯胺基)乙醯胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A8的合成
Figure 110107825-A0202-12-0359-1209
從I-11和A5-I開始，根據如實施例4中所描述的合成方法合成A8。LC-MS(ES，m/z)：976.4[M-H]+。HPLC純度94%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=9.97(s,1H)、8.51(s,1H)、8.21(s,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.44-7.42(d,J=8.0Hz,2H)、7.13-7.11(d,J=8.4Hz,2H)、6.40-6.28(m,2H)、5.94-5.79(m,1H)、5.62-5.39(m,3H)、4.46-4.43(m,2H)、4.34-4.26(m,2H)、4.16-4.13(m,1H)、3.87-3.77(m,5H)、3.31-3.27(t,J=6.8Hz,2H)、2.17-2.13(t,J=7.6Hz,2H)、1.55-1.48(quin,J=7.0Hz,4H)、1.34-1.27(m,2H),0.25(br s,3H)。在DMSO樣品中加入兩滴D2O，以降低NMR測試過程中活性氫的影響。
實施例9 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物A9的合成
Figure 110107825-A0202-12-0360-1210
A9是根據如實施例4中所描述的合成方法從I-12和A5-I開始合成的。
實施例10 (2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((4-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-12-羥基八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷5,12-二氧化物A10的合成
Figure 110107825-A0202-12-0360-1211
A10是根據實施例4所描述的合成方法，從I-12和(2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5-羥基-12-巰基八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷5,12-二氧化物起始合成的，它可以按照WO 2018200812 A1中描述的合成步驟獲得。
在以下實施例中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’的序列，連接基團在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處連接。
實施例11 A11的合成
Figure 110107825-A0202-12-0361-1212
A11是通過在末端核苷酸的3’-O處連接的3’氨基修飾物(Mod Code：3AmMO)的整合DNA技術(IDT)合成的。純度97%。計算的分子量9883Da，測量的分子量9882Da。
實施例12 A12的合成
Figure 110107825-A0202-12-0361-1213
A12是通過整合DNA技術(IDT)使用在末端核苷酸的5’-O處連接的5’氨基修飾物C6(Mod Code：5AmMC6)合成的。純度97%。計算的分子量9867Da，測量的分子量9866Da。
實施例13 A13的合成
Figure 110107825-A0202-12-0361-1214
通過在末端核苷酸的3’-O處連接的3’氨基修飾物(Mod Code：3AmMO)和在末端核苷酸的5’-O處連接的5’氨基修飾物C6(Mod Code：5AmMC6)，通過整合DNA技術(IDT)合成A-13。純度97%。計算的分子量10078Da，測量的分子量10077Da。
實施例14 A14的合成
Figure 110107825-A0202-12-0362-1215
使用在末端核苷酸的3’-O處連接的3’疊氮化物修飾物(Mod Code：3AzideN)，通過整合DNA技術(IDT)合成A-14。純度97%。計算分子量為10022Da，測量分子量為10020Da。
實施例15 A15的合成
Figure 110107825-A0202-12-0362-1216
途徑A：將溶解在PBS(pH 8)中的A11(2.8mL，20mg)裝入15mL Falcon管中隨後加入含有I-5(2.74mL，7.1mg，5eq)的DMF(3.0mL)溶液。將所得反應物混合並且在22℃下攪拌2h。粗反應物通過製備型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150 x 21.2mm，5μM；流動相：[100mM三乙基銨乙酸鹽，pH 7.0-ACN]；B%：5%-70%，25分鐘)純化。將包含產物的級分合併，並且將揮發物在真空中蒸發。然後將材料經由UF/DF使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO)緩衝液交換到PBS(pH 7.4)中以給出5.68mg/mL的A15的溶液(11.1mg，56%)。通過在260nm下具有UV檢測的HPLC進行分析(柱：ACE Excel Super C18 7.5 x 2.1mm，5μM；流動相：[0.1M三乙基乙酸銨，pH 7.4-ACN]；B%：0-100%，10分鐘)。RT=5.4min。計算分子量為10469Da，測量分子量為10469Da。
途徑B：將A11(40.0mg，4.05μmol，1.00eq)溶解於PBS(2mL， pH=8)中。在20℃下，向溶液中加入溶解在DMF(5mL)中的I-13(34.0mg，46.8μmol，11.5eq)。將所得黃色溶液在20℃下攪拌16h。將粗混合物濃縮後，將殘餘物用水(5mL)洗滌。將濾液在油泵下進行濃縮，以給出呈黃色油的A15(50mg，粗品)，將其直接用於下一步驟。通過HPLC用在260nm處的UV檢測進行分析(柱：X-bridge Shield RP18 50 x 2.1mm，5μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：0-60%，4.5分鐘)。RT=1.70min。計算分子量為10469Da，測量分子量為10469Da。
實施例16 A16(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0363-1217
向溶解在PBS(1.39mL，PH 7.4)中的A15(7.9mg)中加入溶解在pH 7.4的PBS/DMSO(298μL)的1：1混合溶液中的A3(3.0mg，4eq)。將所得反應混合並且在22℃下攪拌2h。使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO)經由UF/DF將粗反應物緩衝液交換到20mM碳酸氫銨(pH 7.0)中。隨後通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Luna C18 150 x 21.2mm，5μM；流動相：[100mM三乙基銨乙酸鹽，pH 7.0-ACN]；B%：5%-70%，25分鐘)。將包含產物的 液相合併，並且將揮發物在真空中蒸發。然後使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO)經由UF/DF將材料緩衝液交換到20mM碳酸氫銨(pH 7.0)中。將所得溶液凍乾以給出區域異構體A16的混合物(3.4mg，43%)。通過HPLC進行分析(柱：ACE Excel Super C18 7.5 x 2.1mm，5μM；流動相：[0.1M三乙基乙酸銨，pH 7.4-ACN]；B%：0-100%，10分鐘)，純度99%。RT=5.5min。計算分子量為11455Da，測量分子量為11456Da。
實施例17 A17(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0364-1218
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A7的反應合成區域異構體A17的混合物。通過製備型HPLC純化(柱：Clarity 150 x 21.2mm，5μM；流動相：[100mM三乙基銨乙酸鹽，pH 7.0-ACN]；B%：10-40%，10分鐘)。通過在260nm下具有UV檢測的HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)。純度95%。RT=18.21min。計算分子量為11439Da，測量分子量為11439Da。
實施例18 A18的合成
Figure 110107825-A0202-12-0365-1219
將A18-a(104mg，242μmol)溶解於DMF(2mL)中。向此溶液中加入溶解在PBS(1mL，pH=8)中的A11(60.0mg，6.07μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。將粗混合物濃縮並用水洗滌後，將濾液凍乾以給出A18(79mg，粗品)，將其直接用於下一反應。通過HPLC進行分析(柱：X-bridge Shield RP18 50 x 2.1mm，5μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：0%-60%，4.5分鐘)。RT=1.36min。計算分子量為10198Da，測量分子量為10198Da。
實施例19 A19(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0365-1220
將A18(15.0mg，1.47μmol，1.00eq)溶解於pH 7.4的PBS(0.2mL) 中。向溶液中添加溶解於pH 7.4的PBS/DMSO(0.2mL)1：1溶液中的A7(7.15mg，7.36μmol，5.00eq)。將所得反應混合並且在20℃下攪拌16h。將粗混合物通過製備型HPLC(柱：YMC Triart C18 150 x 25mm，5μM，流動相：[0.1M TEAA-ACN]；B%：5%-20%，7分鐘)。將含有產物的液相合併並且凍乾以給出區域異構體A19(1.7mg)的混合物。通過HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)。純度86%。RT=10.16min。計算分子量為11169Da，測量分子量為11169Da。
實施例20 A20的合成
Figure 110107825-A0202-12-0366-1221
向含有I-7(245mg，0.59mmol，1.5eq)的無水乙酸乙酯(8mL)混合物中添加1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(124mg，0.40mmol，1.0eq)和N,N-二異丙基乙胺(127mg，0.98mmol，2.5eq)。將混合物在氮氣氣氛下在95℃下微波1小時。然後將溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取並且將合併的有機層用水(3 x 40mL)洗滌。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到A20(105mg，45%)。LC-MS(ESI，m/z)：590[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.64-8.62(d,J=7.6Hz,1H)、8.15-8.13(d,J=7.6Hz,1H)、7.73(m,1H)、7.65-7.64(m,1H)、7.53-7.51(d,J=8.0Hz,2H)、7.15-7.13(d,J=8.4Hz,2H)、5.29(s,2H)、4.76(m,2H)、3.53-3.52(m,6H)、3.38-3.36(m,2H)、2.61-2.59(m,2H)、1.65-1.62(m,4H)和1.16-1.10(m,9H)。
實施例21 A21的合成
Figure 110107825-A0202-12-0367-1222
向含有I-8(39mg，0.058mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(20mg，0.064mmol)的DMSO(1mL)溶液中添加DIEA(22mg，0.17mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。在去除溶劑之後，將混合物通過製備型HPLC進行純化得到A21(9.0mg，18%)。LC-MS(ESI,m/z)：851[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51-8.54(d,1H)、7.99-8.02(d,1H)、7.13-7.66(m,14H)、6.66(m,1H)、5.30(s,2H)、5.14-5.16(d,1H)、4.92(s,2H)、3.14-3.74(m,7H)、1.59-2.05(m,10H)、1.34(s,6H)、1.16(t,3H)。
實施例22 A22的合成
Figure 110107825-A0202-12-0367-1223
向含有I-10(90mg，0.15mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(63mg，0.18mmol)的二噁烷(2mL)混合物中添加DIEA(58mg，0.45mmol)。將混合物在50℃下攪拌6小時。在去除溶劑之後，將混合物通過製備型HPLC進行純化得到A22(58mg，38%)。LC-MS(ESI,m/z)：780[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.10-8.16(m,2H)、7.66-7.70(d,1H)、7.57-7.63(t,1H)、7.22-7.49(m,10H)、5.29(s,2H)、5.14-5.18(d,1H)、4.89(s,2H)、4.78(s,2H)、3.60-3.68(m,3H)、2.23-2.37(m,4H)、1.92-2.08(m,4H)、 1.45-1.54(m,4H)、1.32(s,6H)、1.21-1.26(t,3H)。
實施例23 A23(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0368-1224
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A20的反應合成區域異構體A23的混合物。通過HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)。純度98%。RT=19.45min。計算分子量為11058Da，測量分子量為11059Da。
實施例24 A24(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0368-1225
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A18與A20的反應合成區域異構體A24的混合物。通過HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)。純度91%。RT=17.25min。計算分子量為10787Da，測量分子量為10788Da。
實施例25 A25(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0369-1226
將A22(7.0mg，8.98μmol)溶解於pH 7.4的PBS(0.5mL)中。向溶液中加入溶解在pH 7.4的PBS/DMF(0.5mL)的1：1溶液中的A7(10.4mg，10.7μmol)。將反應物混合並且在20℃下攪拌16h。LC-MS顯示A22完全消耗。將粗混合物通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 x 30mm，3μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)。將包含產物的液相合併並且凍乾得到區域異構體A25的混合物(9.0mg，54%產率)。通過HPLC進行分析(柱：X-bridge Shield RP18 50 x 2.1mm，5μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：10-80%，4.5分鐘)。純度99%。 RT=2.50min。計算分子量為1752Da，測量分子量為1752Da。
實施例26 A26(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0370-1227
製備溶解在DMF中的4.08mg/mL的I-9的溶液。將A14(20mg，2.46mL，1eq)用pH 8的PBS(18.4mL)稀釋。向溶液中添加0.5M EDTA，pH 8(888μL)和I-9溶液(1.8mg，444μL，2.0eq)。將反應物混合，並且然後在22℃下攪拌1h。使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO)經由UF/DF將粗材料緩衝液交換到10mM乙酸三乙銨(pH 7.0)中，得到3.44mg/mL的溶液(15.5mg，78%)。將所得溶液凍乾得到區域異構體A26的混合物。通過HPLC進行分析(柱：ACE Excel Super C18 7.5 x 2.1mm，5μM；流動相：[0.1M三乙基銨乙酸鹽，pH 7.4-ACN]；B%：0-100%，10分鐘)。純度99%。RT=4.4min。計算分子量為10476Da，測量分子量為10476Da。
實施例27 A27(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0371-1228
根據實施例26中描述的合成步驟，通過A14與A22的反應合成區域異構體A27的混合物。通過HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)，純度98%。RT=2.50min。計算分子量為10801Da，測量分子量為10802Da。
實施例28 A28(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0371-1229
根據實施例25中所描述的合成步驟，通過A22與A20的反應合成區域異構體A28的混合物，並且通過製備型HPLC純化(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 x 30mm，3μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，10分鐘)。通過HPLC進行分析(柱：X-bridge Shield RP18 50 x 2.1mm，5μM；流動相[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：10-80%，4.5分鐘)。快速洗脫異構體A28-1，純度98%。RT=3.086min。計算分子量為1369Da，測量分子量為1370Da。緩慢洗脫的異構體A28-2，純度100%。RT=3.131min。計算分子量為1369Da，測量分子量為1370Da。
實施例29 A29的合成
Figure 110107825-A0202-12-0372-1230
A29是根據實施例15中所描述的合成步驟通過A11與I-14的反應合成的。通過HPLC進行分析(柱：X-bridge Shield RP18 50 x 2.1mm，5μM；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：0%-60%，4.5分鐘)。RT=1.51min。計算分子量為10475Da，測量分子量為10476Da。
實施例30 A30(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0373-1231
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A29與A8的反應合成區域異構體A30的混合物。通過HPLC進行分析(柱：Clarity RP C18 100 x 4.6mm，3μM；流動相：[100mM TEAA-90% ACN/10% 100mM TEAA]；B%：10%-50%，30分鐘)，純度94%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=14.16分鐘。計算分子量為11453Da，測量分子量為11453Da。
實施例31 A31(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0374-1232
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A9的反應合成區域異構體A31的混合物。
實施例32 A32(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0374-1233
 A32
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A10的反應合成區域異構體A32的混合物。
實施例33 A33(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0375-1234
在25℃下，將溶解在DMF(0.5mL)中的A8(7.67mg，7.84μmol，2.00eq)加入含有A18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的PBS(0.5mL，pH=7.4)溶液中並且在室溫下攪拌2小時。通過製備型HPLC純化(中性條件，柱：Clarity RP 21.2*150mm；流動相：[0.1M TEAA-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)得到呈固體的A33(17.5mg，1.57μmol，39.7%產率)，純度96%。RT=14.13min。計算分子量為11175Da，測量分子量為11170Da。
實施例34 A34(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0376-1235
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A3的反應合成區域異構體A34的混合物。產率：34.5%，純度97%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=13.76分鐘。計算分子量為11184Da，測量分子量為11181Da。
實施例35 A35(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0377-1236
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A15與A9的反應合成區域異構體A35的混合物。
實施例36 A36(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0377-1237
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A29與A9的反應合成區域異構體A36的混合物。
實施例37 A37(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0378-1238
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A29與A7的反應合成區域異構體A37的混合物。
實施例38 A38(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0378-1239
根據實施例A19中描述的程合成步驟，通過A15與A8的反應合成區域異構體A38的混合物。產率：20%，純度97%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=12.95分鐘。計算分子量為11446Da，測量分子量為11450Da。
實施例39 A39(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0379-1240
向含有A17(20mg，1.74μmol)的THF(0.5mL)溶液中添加2.5M NaOH(3.5μmol)水溶液。將混合物加溫至60℃，攪拌3-8h，隨後冷卻至室溫，添加1N HCl水溶液，混合物用CH2Cl2萃取兩次。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物純化得到區域異構體A39的混合物。
實施例40 A40(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0379-1241
將1N HCl(0.5mL)加入到含有A30(10mg，0.87μmol)的2mL水溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用CH2Cl2萃取兩次。將合併的有 機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物純化以提供區域異構體A40的混合物。
實施例41 A41(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0380-1242
根據實施例39中描述的合成步驟從A25合成區域異構體A41的混合物。
實施例42 A42(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0380-1243
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18和5-疊氮基戊酸的反應合成區域異構體A42的混合物。
實施例43 A43-I和A43-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0381-1244
Figure 110107825-A0202-12-0381-1245
向溶解在DMF(0.25mL)中的(19S,22R,23R,23aR,25R,27aR,29R,210R,210aR,212S,214aR,39S,E)-23,210-二氟-25,212-二巰基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氫-19H,22H,27H,39H-4,9-二氮雜-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷環壬烷-6-烯25,212-二氧化物(銨鹽，可以根據描述於WO 2019232392中的合成方法合成)(9.75mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在THF(0.25mL)和丙酮(0.25mL)的混合溶劑中的4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(6.35mg，0.015mmol，1.20eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將粗產物通過製備型HPLC純化得到A43-I和A43-II。
實施例44 A44(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0382-1246
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A43-I的反應合成區域異構體A44的混合物。
實施例45 A45(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0382-1247
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A43-II的反應合成區域異構體A45的混合物。
實施例46 A46的合成
Figure 110107825-A0202-12-0383-1248
向溶解在DMF(0.25mL)中的(19S,22R,23R,23aR,25R,27aR,29R,210R,210aR,212S,214aR,39S,E)-23,210-二氟-25,212-二巰基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氫-19H,22H,27H,39H-4,9-二氮雜-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷環壬烷-6-烯25,212-二氧化物(銨鹽，可以根據描述於WO 2019232392中的合成方法合成)(10.00mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在THF(0.25mL)和丙酮(0.25mL)的混合溶劑中的4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯(13.75mg，0.033mmol，2.50eq)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，將粗產物通過製備型HPLC純化得到A46。
實施例47 A47(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0383-1249
Figure 110107825-A0202-12-0384-1250
向溶解在pH 7.4的PBS(8.27mL)中的A15(47mg，2eq)中加入溶解在pH 7.4的PBS/DMSO(1.77mL)1：1混合溶劑中的A46(3.0mg，1eq)。將反應物混合並且在22℃下攪拌2h。使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO) 經由UF/DF將粗反應物緩衝液交換為20mM、pH 7.0的碳酸氫銨。隨後通過製備型HPLC純化，合併含有產物的液相並在真空中蒸發揮發物。然後使用Vivaspin20濃縮器(PES，3kDa MWCO)經由UF/DF將材料緩衝液交換為20mM pH 7.0的碳酸氫銨。將所得溶液凍乾得到區域異構體A47的混合物(參見圖12)。
實施例48 A48(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0385-1251
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A43-I的反應合成區域異構體A48的混合物。
實施例49 A49(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0386-1252
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A43-II的反應合成區域異構體A49的混合物。
實施例50 A50(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0386-1253
Figure 110107825-A0202-12-0387-1254
將A18(46.0mg，4.48μmol，2.00eq)溶解於pH 7.4的PBS(0.6mL)中。向溶液中添加溶解於pH 7.4的PBS/DMSO(0.6mL)1：1的混合溶劑中的A46(3.0mg，2.24μmol，1.00eq)。將所得反應混合並且在20℃下攪拌16h。通過製備型HPLC純化粗混合物。合併含有產物的液相並凍乾以得到區域異構體A50的混合物(參見圖15)。
實施例51 A51-I和A51-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0388-1255
A51-I和A51-II是根據在實施例43中描述的合成步驟通過ADU-S100的銨鹽與4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯的反應合成的。
實施例52 A52的合成
Figure 110107825-A0202-12-0388-1256
A52是根據在實施例46中描述的合成步驟通過ADU-S100的銨鹽與4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯的反應合成的。
實施例53 A53(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0389-1257
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A51-I的反應合成區域異構體A53的混合物。
實施例54 A54(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0389-1258
 A54
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A51-II的反應合成區域異構體A54的混合物。
實施例55 A55(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0390-1259
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A51-I的反應合成區域異構體A55的混合物。
實施例56 A56(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0391-1260
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A51-II的反應合成區域異構體A56的混合物。
實施例57 A57(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0391-1261
Figure 110107825-A0202-12-0392-1262
 A57
以上括弧內描繪的A57中的每個區域異構體指示它是單一化合物，其中在由
Figure 110107825-A0202-12-0393-1263
指示的兩個片段之間存在共價鍵。A57的完整結構在圖11中示出。
根據實施例47中描述的合成步驟，通過A15與A52的反應合成區域異構體A57的混合物。
實施例58 A58(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0393-1264
Figure 110107825-A0202-12-0394-1265
Figure 110107825-A0202-12-0395-1266
根據實施例50中描述的合成步驟，通過A18與A52的反應合成區域異構體A58的混合物(參見圖14)。
實施例59 A59-I和A59-II的合成
Figure 110107825-A0202-12-0395-1267
A59-I和A59-II是根據實施例43中所述的合成步驟通過2-氨基-9-((2R,3R,3aS,5S,7aS,9R,10R,10aS,12R,14aS)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二羥基-5,12-二巰基-5,12-二氧化十二氫二氟[3,2-d：3’,2’-j][1,7]二氧雜[3,9]二氮雜[2,8]二磷雜環十二烷-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(可以按照WO 2020117739 中所述的程式合成)的銨鹽與4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯的反應合成的。
實施例60. A60的合成
Figure 110107825-A0202-12-0396-1268
A60是根據實施例46中描述的合成步驟，通過2-氨基-9-((2R,3R,3aS,5S,7aS,9R,10R,10aS,12R,14aS)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二羥基-5,12-二巰基-5,12-二氧化十二氫二氟[3,2-d：3’，2’-j][1,7]二氧雜[3,9]二氮雜[2,8]二磷雜環十二烷-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(可以按照WO 2020117739中描述的程式合成)的銨鹽與4-(碘甲基)苯基4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸酯的反應合成的。
實施例61 A61(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0397-1269
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A59-I的反應合成區域異構體A61的混合物。
實施例62 A62(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0398-1270
根據實施例16中描述的合成步驟，通過A15與A59-II的反應合成區域異構體A62的混合物。
實施例63 A63(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0399-1271
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A59-I的反應合成區域異構體A63的混合物。
實施例64 A64(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0400-1272
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A18與A59-II的反應合成區域異構體A64的混合物。
實施例65 A65(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0401-1273
Figure 110107825-A0202-12-0402-1274
根據實施例47中描述的合成步驟，通過A15與A60的反應合成區域異構體A65的混合物(參見圖13)。
實施例66 A66(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0403-1275
Figure 110107825-A0202-12-0404-1276
根據實施例50中描述的合成步驟，通過A18與A60的反應合成區域異構體A66的混合物(參見圖16)。
實施例67 A67的合成
Figure 110107825-A0202-12-0404-1277
 A67-a A67
在25℃下，將溶解在PBS(2mL，pH=8)中的A12(82.0mg，8.31μmol，1.00eq)添加到含有A67-a(35.7mg，83.1μmol，10.0eq)的DMF溶液中。將溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用DCM(10.0mL)萃取，將水層在減壓下濃縮得到殘餘物，將其用純水(30.0mL；10.0mL x 3)洗滌並過濾。將水層在減壓下濃縮得到固體(87.9mg，粗品)，將其用於下一步驟。LC/MS計算分子量為10182Da，測量分子量為10182Da。
實施例68 A68(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0405-1278
根據實施例19中描述的合成步驟，通過A67與A7的反應合成區域異構體A68的混合物。產率：17.7%，純度95.8%。Clarity RP C18 3um 4.6*100mm，RT=13.27分鐘。計算分子量為11152Da，測量分子量為11153Da。
實施例69 A69(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0406-1279
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A15與A4的反應合成區域異構體A69的混合物。產率：25.3%，純度75%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=13.85分鐘。計算分子量為11462Da，測量分子量為11462Da。
實施例70 ((2R,3R,3aR,5S,7aR,9R,10R,10aR,12S,14aR)-2,9-雙(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-12-((4-((2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氫-2H,7H-二氟[3,2-d：3’，2’-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二烷-5-基)三硼氫化物的合成
Figure 110107825-A0202-12-0406-1280
在25℃下，向含有I-16(65.8mg，209μmol，1.00eq)的丙酮(0.5mL)和THF(0.5mL)溶液中添加KI(139mg，838μmol，4.00eq)並且將混合物在25℃下攪拌1小時。然後添加含有化合物A5-1鈉鹽(59.0mg，81.7μmol，0.500eq)的DMF(0.5mL)溶液並且在25℃下攪拌20小時。將反應混合物通過製備型HPLC純化(中性條件，柱：YMC Triart C18 150*25mm*5μm；流動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-40%，10min)得到呈固體的化合物A70(31.0mg，32.5μmol，39.7%產率)。LC-MS(ES,m/z)：952.1[M-H]+，RT=1.052min。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )8.51(s,1H)、8.23(s,1H)、8.19(s,1H)、8.06(s,1H)、7.14(s,4H)、6.53-6.13(m,2H)、5.90-5.34(m,4H)、4.43(br d,J=14.8Hz,2H)、4.38(s,2H)、4.35-4.22(m,2H)、4.14(br d,J=11.6Hz,1H)、3.89(br dd,J=3.2,16.8Hz,2H)、3.79(br d,J=8.4Hz,1H)、3.59-3.56(m,3H)、3.52(br d,J=1.6Hz,7H)、3.49(br s,3H)、3.38-3.28(m,2H)、2.67(s,1H)、2.33(br s,1H)、0.25(br s,3H)。
實施例71 A71(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0407-1281
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A18與A70的反應合成區域異構體A71的混合物。產率：23.5%，純度95.5%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=13.04分鐘。計算分子量為11150Da，測量分子量為11151Da。
實施例72 A72的合成
Figure 110107825-A0202-12-0408-1282
步驟1.化合物A72-a的合成
Figure 110107825-A0202-12-0408-1283
在20℃下，在N2下，向含有I-17(57.0mg，115μmol，1.00eq)的DCM(1mL)懸浮液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(46.3mg，230μmol，2.00eq)，隨後添加吡啶(36.4mg，460μmol，37.1μL，4.00eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應溶液通過製備型TLC(SiO2，DCM：MeOH=10：1)純化得到呈油狀物的A72-a(54.0mg，粗品)。LC-MS[M+H]+ 661.5。
步驟2.A72的合成
Figure 110107825-A0202-12-0409-1284
在25℃下，將溶解在PBS(0.5mL，pH=8)中的A11(80.0mg，8.09μmol，1.00eq)添加至含有A72-a(53.5mg，80.9μmol，10.0eq)的DMF(1mL)溶液中並且攪拌19小時。將溶液濃縮，得到油狀物，將其用H2O(10mL)稀釋，將溶液用DCM(10mL)萃取，將水層濃縮，得到固體(84.0mg，粗品)。計算分子量為10404Da，測量分子量為10404Da。
實施例73 A73(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0409-1285
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A72與A70的反應合成區域異構體A73的混合物。產率：16.1%，純度97.9%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=12.33分鐘。計算分子量為11357Da，測量分子量為11358Da。
實施例74 A74(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0410-1286
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A15與A70的反應合成區域異構體A74的混合物。產率：19.1%，純度91.8%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=12.33分鐘。計算分子量為11422Da，測量分子量為11424Da。
實施例75 A75(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0410-1287
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A72與A7的反應合成區域 異構體A75的混合物。產率：12.2%，純度93.5%。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=15.06分鐘。計算分子量為11375Da，測量分子量為11377Da。
實施例76 A76(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0411-1288
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A18與A4的反應合成區域異構體A76的混合物。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=14.25、14.50min。計算分子量為11191Da，測量分子量為11191Da。
實施例77 A77的合成
Figure 110107825-A0202-12-0412-1289
A77是根據實施例A3中描述的合成步驟通過A5-I與I-15的反應合成的。LC/MS[M-H]+=1089.4，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.50(s,1H)、8.19(s,1H)、8.15(s,1H)、7.96(m,1H)、7.45-7.43(br d,J=8.0Hz,2H)、7.11-7.09(br d,J=8.4Hz,2H)、6.46-6.22(m,2H)、6.02-5.74(m,1H)、5.65-5.36(m,3H)、4.54-4.38(m,2H)、4.37-4.23(m,3H)、4.12(m,2H),3.89-3.73(m,3H)、3.26-3.23(br t,J=6.4Hz,2H)、2.23-2.08(m,3H)、1.97-1.92(br dd,J=6.4,13.2Hz,1H)、1.58-1.39(m,4H)、1.27-1.25(br d,J=7.2Hz,6H)、0.94-0.90(br t,J=7.2Hz,1H)、0.85-0.80(br dd,J=6.8,13.6Hz,6H)、0.20(s,3H)。
實施例78 A78(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0412-1290
 A78
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A77與A18的反應合成區域異構體A78的混合物。19.0%產率。95.0%純度。Clarity RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=12.95分鐘。計算分子量為11288Da，測量分子量為11288.8Da。
實施例79 A79(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0413-1291
Figure 110107825-A0202-12-0414-1292
根據實施例A33中所描述的合成步驟，通過A67與A51-I和A51-II的反應合成區域異構體A79的混合物。
實施例80 A80(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0414-1293
Figure 110107825-A0202-12-0415-1294
Figure 110107825-A0202-12-0416-1295
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A67與A52的反應合成區域異構體A80的混合物。
實施例81 A81(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0416-1296
Figure 110107825-A0202-12-0417-1297
根據實施例A33中所描述的合成步驟，通過A67與A43-I和A43-II的反應合成區域異構體A81的混合物。
實施例82 A82(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0417-1298
Figure 110107825-A0202-12-0418-1299
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A67與A46的反應合成區域異構體A82的混合物。
實施例83 A83(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0419-1300
Figure 110107825-A0202-12-0420-1301
根據實施例A33中所描述的合成步驟，通過A67與A59-I和A59-II的反應合成區域異構體A83的混合物。
實施例84 A84(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0420-1302
Figure 110107825-A0202-12-0421-1303
Figure 110107825-A0202-12-0422-1304
根據實施例A33中描述的合成步驟，通過A67與A60的反應合成區域異構體A84的混合物。
實施例85 A85(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0422-1305
在26℃下，將溶解在DMF(0.1mL)中的4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸(1.63mg，7.84μmol，2.00eq)添加至含有A18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的PBS(0.1mL，pH=7.4)溶液中，並且將反應攪拌2小時，然後將反應溶液通 過製備型HPLC(中性條件，柱：Clarity RP 21.2*150mm；流動相：[0.1M TEAA-ACN]；B%：5%-35%，10min)進行純化得到呈固體的A85(7.50mg，18.7%產率)。RP C18 3μm 4.6*100mm，RT=9.98分鐘；純度：98.8%；LC/MS計算分子量為10405Da，測量分子量為10405Da。
實施例86 A86(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0423-1306
A86是根據實施例A33中所描述的合成步驟通過A67和4-(2-疊氮基乙氧基)苯甲酸的反應合成的。LC/MS計算分子量為10389Da，測量分子量為10388.8Da。
實施例87 A87(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0424-1307
A87是根據實施例A33中所描述的合成步驟通過A67和A8的反應合成的。純度：88%，LC/MS計算分子量為11159Da，測量分子量為11159.6Da。
實施例88 A88的合成
Figure 110107825-A0202-12-0424-1308
根據描述於實施例A18中的合成步驟，通過A72-a與A12的反應合成A88。LC/MS計算分子量為10388Da，測量分子量為10388Da。
實施例89 A89(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0425-1309
A89是根據實施例A33中所描述的合成步驟通過A88和A8的反應合成的。LC/MS計算分子量為11365Da，測量分子量為11367Da。
實施例90 A90(如下所示的區域異構體的混合物)的合成
Figure 110107825-A0202-12-0425-1310
A90是根據實施例A33中所描述的合成步驟通過A67和A77的反應 合成的。純度為90.3%，LC/MS計算分子量為11272Da，測量分子量為11272.6Da。
[生物學測定]
實施例91 THP1細胞系中人類STING訊號傳導的活化
在37℃、5% CO2下，將THP1-DualTM KI-hSTING-R232細胞(從InvivoGen獲得)維持在具有100μg/mL的Zeocin和10μg/mL的殺稻瘟菌素的RPMI1640培養基中。在測定時，將0.5 x 106個細胞/mL、180μL/孔的THP1-DualTM KI-hSTING-R232細胞接種在96孔板中。在96孔板中用20μL/孔的8倍濃度的化合物處理細胞，一式兩份，並培養24小時。為了測量IRF的活性，在不透明的96孔板中將15μL細胞培養物上清液與45μL QUANTI-Luc混合，並立即使用光度計測量；為了測量NF-κB活性，將15μL的上清液與90μL QUANTI-Blue混合，並且在37℃下孵育90分鐘後在OD650 nm下讀取。使用GraphPad版本8軟體(表1)，通過用4-參數回應曲線擬合的非線性回歸擬合計算EC50。
[表1. THP1細胞系中的EC50]
Figure 110107825-A0202-12-0426-1311
Figure 110107825-A0202-12-0427-1312
[實施例92.化合物在293T-雙重hSTING R232細胞中的評估]
將293T-Dual hSTING R232細胞在補充有10%熱滅活的FBS、2mM L-穀氨醯胺、4.5g/L葡萄糖、Pen-Strep(100U/mL-100μg/mL)、100μg/mL Normocin、10μg/mL殺稻瘟菌素、100μg/mL潮黴素B Gold和100μg/mL吉歐黴素的DMEM培養基(完全培養基)中培養。將180μL的0.25 x 106細胞/mL的293T-Dual hSTING R232細胞(InvivoGen)接種在96孔板的孔中，並且在37℃培養箱中培養2小時。在完全培養基中製備具有一系列1：3稀釋的測試化合物，並且將20μL化合物添加到相應的孔中，並且在37℃孵育箱中與細胞孵育24小時。
為了確定對干擾素調節因子(IRF)活化的影響，將15μL的細胞培養物上清液轉移至新鮮的96半孔板中，將90μL的Quanti-Blue添加至每個孔並且在37℃下孵育90min。記錄在650nm下的OD。使用GraphPad版本8軟體(表2)， 通過用4-參數回應曲線擬合的非線性回歸擬合計算EC50。
[表2. 293T-雙hSTING R232細胞中的EC50]
Figure 110107825-A0202-12-0428-1313
實施例93化合物A5-I、A5-II、A6-I和A6-II在MC38鼠同源模型中的評估
為了評估A5-I、A5-II、A6-I和A6-II的體內功效，在C57BL/6小鼠右脅腹中皮下接種40μLHBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發育。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。通過IT注射給予化合物並且每三天重複，總共三次注射。將化合物A5-I、A5-II、A6-I和A6-II以5μg/小鼠給藥。每週測量腫瘤體積兩次至三次。在腫瘤細胞植入後66天，在無腫瘤小鼠和3隻未經治療的小鼠的左脅腹皮下接種0.1mL HBSS中的MC38腫 瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。
如圖1所示，當以5μg/小鼠給藥時，作為單一藥劑的化合物A5-I、A6-I和A6-II在此皮下MC38鼠結腸癌模型中顯示出顯著的抗腫瘤功效。在5μg/小鼠劑量時，A5-I導致所有治療的小鼠腫瘤完全消退。來自治療組的治癒小鼠對再注射的MC38腫瘤細胞(此處未示出)具有抵抗性，表明無腫瘤小鼠對在MC38腫瘤中表達的腫瘤抗原產生長期記憶。
實施例94. 化合物A1、A11以及結合物A16在MC38鼠同系模型中的評估
為了評估A1、A11和A16的體內功效，在C57BL/6小鼠右脅腹經皮下接種40μL HBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。A1、A11和A16通過IT注射給藥。A1以5μg/小鼠給藥，A11分別以70μg/小鼠給藥並且A16以76μg/小鼠給藥，並且每三天重複一次，總共三次注射。每週測量腫瘤體積兩次至三次。
如圖2中所示，STING-TLR9結合物A16與STING激動劑A1和TLR9激動劑A11的混合物相比顯示出更好的抗腫瘤活性，導致所有治療的小鼠腫瘤完全消退。與單獨治療STING激動劑A1或TLR9激動劑A11相比，STING和TLR9激動劑的組合展示出顯著改進的抗腫瘤活性。對於所有治療的小鼠，沒有觀察到顯著的體重損失。
實施例95. 在PBMC測定中評估化合物
刺激人外周血單核細胞分泌干擾素-α。將冷凍的人外周血單核細胞(PBMC)解凍並且在RPMI 1640中培養，該RPMI 1640補充有2mM L-穀氨醯胺、4.5g/L葡萄糖、10%熱滅活的胎牛血清、以及1%青黴素/鏈黴素(10,000U/mL，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))。將0.3 x 106個細胞/孔的PBMC接種在96孔板中。將化合物(例如A11)配置不同的濃度，起始於2 mM，在96孔板中以8個濃度的1：3連續稀釋一式兩份。孵育24h後，根據製造商的說明書，用抗-IFNα ELISA試劑盒檢測來自每個孔的上清液中的干擾素-α(IFNα)水準(MabTech Cat#：3425-1H-6。人類IFN-α全ELISA開發試劑盒(HRP))。簡而言之，將高蛋白結合96孔ELISA板(Costar，Cat#：3361)用100μL/孔的4μg/mL的mAb MT1/3/5包被，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(pH 7.4)中稀釋。將板在4℃-8℃下孵育過夜，用PBS洗滌兩次，用在含有0.05%吐溫20的PBS中的200mL/孔的0.1%牛血清白蛋白(BSA)封閉，並且在室溫下孵育1小時。在將板用含有0.05%的吐溫20的PBS洗滌5次後，將來自每種TLR9激動劑化合物處理的孔的100mL上清液轉移至MT1/3/5 Ab包被的ELISA板中，並且在室溫下，在旋轉振盪器(Micropalte振盪器，賽默科技公司(Thermo Scientific))上以400rpm孵育2h。在將板用含有0.05%吐溫20的PBS洗滌5次之後，將在ELISA稀釋緩衝液中稀釋的100mL/孔的1mg/mL的MT2/4/6-生物素添加到ELISA板中。將板在旋轉振盪器上以400rpm混合1h，隨後用含有0.05% Tween20的PBS洗滌5次。向板添加100mL/孔的鏈黴親和素-HRP(以1：1000在孵育緩衝液中稀釋)，在室溫下在振盪器上孵育1h。在將板用含有0.05% Tween20的PBS洗滌5次之後，將100mL/孔的TMB底物(Mabtech產品代碼3652-F10)添加至板上。通過添加100mL/孔的終止溶液終止反應。在ELISA讀取器上在OD450 nm處讀取每個孔的光密度。
使用GraphPad版本8軟體用4參數邏輯方程的非線性回歸擬合計算每種化合物的EC50。EC50的資料匯總於表3中。
[表3.在PBMC中IFN-α誘導的EC50]
Figure 110107825-A0202-12-0430-1314
Figure 110107825-A0202-12-0431-1315
實施例96 化合物A11、A12、A13、A26在MC38鼠同源模型中的評估
為了評估化合物A11、A12、A13和A26的體內功效，在C57BL/6小鼠右脅腹經皮下接種40μL HBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。所有化合物A11、A12、A13和A26通過IT注射以70μg/小鼠給予，並且每三天重複，總共六次注射。每週測量腫瘤體積兩次至三次。
如圖3所示，與溶媒治療組相比，化合物A11、A12、A13和A26顯示出顯著的抗腫瘤活性。對於所有治療的小鼠，沒有觀察到顯著的體重損失。
實施例97 化合物A16、A17、A19、A23、A24、A25以及A30在MC38鼠類同源模型中的評估
為了評估結合物的體內功效，在C57BL/6小鼠的右脅腹皮下接種40μL HBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。通過IT注射給予化合物A16、A17、A19、A23、A24、A25和A30。治療方案顯示在表4中。
[表4 實施例97的給藥時間表]
Figure 110107825-A0202-12-0432-1316
Figure 110107825-A0202-12-0433-1317
如圖4所示，與載體治療組相比，化合物A16、A17、A19、A23、A24和A25顯示顯著改善的抗腫瘤活性。對於所有治療的小鼠，沒有觀察到顯著的體重損失。
實施例98 化合物A5-I、A19、A33、A34、A38、A69、A71和A85在MC38鼠同源模型中的評估
為了評估結合物的體內功效，在C57BL/6小鼠的右脅腹皮下接種40μLHBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。化合物(列於表5中)通過IT注射給予。治療方案顯示在表5中。
[表5 實施例98的給藥時間表]
Figure 110107825-A0202-12-0433-1318
如圖5中所示，與溶媒治療組相比，A5-I、A19、A33、A34、A38、 A69、A71、A85以及A5-I和A85的混合物展示出顯著改進的抗腫瘤活性，與STING激動劑A5-I和TLR9激動劑A85的混合物相比，STING-TLR9結合物A19顯示出更好的抗腫瘤活性，導致所有治療的小鼠腫瘤完全消退。與單獨的STING激動劑A5-I或TLR9激動劑A85的治療相比，STING和TLR9激動劑的組合還展示出顯著改進的抗腫瘤活性。
實施例99. 化合物A19、A73、A74和A75在MC38鼠同源模型中的評估
為了評估結合物的體內功效，在C57BL/6小鼠的右脅腹皮下接種40μL HBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。通過IT注射給予每種化合物(列於表6中)。治療方案顯示在表6中。
[表6 實施例99的給藥時間表]
Figure 110107825-A0202-12-0434-1319
如圖6所示，與溶媒治療組相比，A19、A73、A74和A75顯示出顯著改善的抗腫瘤活性，當用A73和A74治療時，觀察到劑量依賴性效應。
實施例100化合物A68在MC38鼠同源模型中的評估
為了評估結合物的體內功效，在C57BL/6小鼠的右脅腹皮下接種40μL HBSS中的MC38腫瘤細胞(1 x 106)用於腫瘤發展。在腫瘤細胞植入後第7 天，當腫瘤尺寸達到大約80-100mm3時開始治療。A68被瘤內注射，每三天給予小鼠，總計三種劑量。
如圖7中所示，與溶媒治療組相比，A68以劑量依賴性方式展示顯著改進的抗腫瘤活性。
於引用結合
在此引用的所有參考文獻、文章、出版物、專利、專利出版物、以及專利申請出於所有目的通過引用以其全文結合在此。然而，在此引用的任何參考文獻、文章、出版物、專利、專利出版物、以及專利申請的提及不是並且不應被視為承認或任何形式的建議：它們構成有效的現有技術或形成世界上任何國家中的公知常識的一部分
<110> 大陸商北京軒義醫藥科技有限公司(BEIJING XUANYI PHARMASCIENCES CO.,LTD.)
<120> 治療劑及其結合物
<130> 110P000443TW
<150> US 63/062,503
<151> 2020-08-07
<150> US 62/986,223
<151> 2020-03-06
<160> 136
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> TLR9促效劑
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(30)
<223> 通過硫代磷酸酯鍵連接
<400> 1
Figure 110107825-A0202-12-0436-1320
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> TLR9促效劑
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(22)
<223> 通過硫代磷酸酯鍵連接
<220>
<221> modified_base
<222> (3)..(3)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<220>
<221> modified_base
<222> (7)..(7)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<220>
<221> modified_base
<222> (11)..(11)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(12)
<223> 甘油接頭
<220>
<221> modified_base
<222> (12)..(12)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<220>
<221> modified_base
<222> (16)..(16)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<220>
<221> modified_base
<222> (20)..(20)
<223> 2'-脫氧-7-脫氮鳥苷
<400> 2
Figure 110107825-A0202-12-0438-1321
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> TLR9促效劑
<400> 3
Figure 110107825-A0202-12-0438-1322
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> TLR9促效劑
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(24)
<223> 通過硫代磷酸酯鍵連接
<400> 4
Figure 110107825-A0202-12-0439-1323
Figure 110107825-A0202-11-0002-1641

Claims (220)

  1. 一種式(X)的結合物，
    [A2-Z2-T-Z3]b2-A1-[Z1-T-Z2-A2]b1(X)
    或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或更多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或更多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或更多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
    其中，
    b1是0或1的整數；
    b2是0或1的整數；
    其中，b1+b2是1或2；
    每個T獨立地是三唑官能團；
    Z1、Z2和Z3各自獨立地是聯接基團；並且
    A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分、或可分解成治療劑的化合物；
    其中，所述治療劑或所述可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子或化學基團獨立地被共價鍵替代以與所述聯接基團聯接。
  2. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0001-1324
    其中，
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2或R3和R4與它們所附接的原子一起能夠連接在一起形成取代或未取代的3-8員環，所述取代或未取代的3-8員環任選地可包含一個或兩個雜原子；並且
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S。
  3. 如請求項1或2所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0002-1325
    其中，
    a1和a2各自獨立地是0至4的整數；
    Re1和Re2每次出現時各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0002-1909
    Figure 110107825-A0202-13-0003-1910
    其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0003-1327
    ；
    每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基或硫羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基 團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基或硫羰基；
    X3和X4各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0004-1911
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點，**表示連接至氨基的附接點；並且
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
    R1和R2、或R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-6員環，且所述3-6員環能夠任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-C)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0004-1330
    其中，
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
    Re1和Re2各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、 或-OCF3；並且
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-D)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0005-1331
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0005-1912
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；並且
    X3和X4各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*或
    Figure 110107825-A0202-13-0006-1913
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
  6. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-E)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0006-1334
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠附接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；並且
    Y1和Y2各自獨立地是O、NH、或S。
  7. 如請求項6所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-F)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0006-1335
    其中，
    a1是0至4的整數；
    每個Re1獨立地選自由以下基團組成的組：硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的雜芳基；
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0007-1914
    Figure 110107825-A0202-13-0008-1930
    Figure 110107825-A0202-13-0008-1337
    ；其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0008-1338
    ；
    每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基或硫羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基或硫羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0009-1931
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0009-1929
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；並且
    R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起可以連接在一起以形成3-6員環，所述3-6員環可以任選地包含一個或多個O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2。
  8. 如請求項6或7所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-G)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0010-1342
    其中，
    a1是0至2的整數；
    Re1各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、或-OCF3；並且
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et。
  9. 如請求項6至8中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-H)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0010-1343
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0011-1916
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0011-1917
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至A1的附接點；**表示連接至氨基的附接點；並且
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0012-1919
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的結合物，其中，A1和A2各自獨立地是STING激動劑、TLR9激動劑、或TLR7/8激動劑、或其衍生物。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的結合物，其中，A1是TLR9激動劑。
  12. 如請求項10或11所述的結合物，其中，所述TLR9激動劑是CpG ODN(寡脫氧核苷酸)。
  13. 如請求項10至12中任一項所述的結合物，其中，A2是STING激動劑。
  14. 如請求項13所述的結合物，其中，所述STING激動劑是環核苷酸(CDN)。
  15. 如請求項10至12中任一項所述的結合物，其中，A2是TLR7/8激動劑或其衍生物。
  16. 如請求項15所述的結合物，其中，所述TLR7/8激動劑是R848或其衍生物。
  17. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXIV)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0012-1347
    其中，
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2或R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；並且
    A是STING激動劑。
  18. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXV)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0013-1348
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X2是-X3-NH-CO-X4-；
    X1、X3和X4各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；並且
    A是STING激動劑。
  19. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(X-1)的結構：
    [A2-Z2-T-Z3]b2-CpG-[Z1-T-Z2-A2]b1(X-1)
    其中，
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
    A2是STING激動劑；
    Z1和Z3各自獨立地選自由以下基團組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0014-1349
    其中，*表示連接至T的附接點並且**表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；
    Z2選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0014-1920
    其中，*表示連接至T的附接點並且***表示連接至所述STING激動劑的附接點；
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2、或R3和R4與它們所附接的原子一起可以連接在一起形成取代或 未取代的3-8員環，所述取代或未取代的3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；並且
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自獨立地是O或S。
  20. 如請求項19所述的結合物，其中，Z1-T-Z2和/或Z2-T-Z3選自由以下基團組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0015-1352
    Figure 110107825-A0202-13-0015-1351
    ，以及
    Figure 110107825-A0202-13-0015-1921
    其中，**表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點並且***表示連接至所述STING激動劑的附接點；
    其中，
    a1和a2各自獨立地是0至4的整數；並且
    Re1和Re2每次出現時各自獨立地選自由以下基團組成的組：硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的雜芳基。
  21. 如請求項17、18、19或20所述的結合物，其中，X1、X2和X4選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0016-1354
    Figure 110107825-A0202-13-0017-1922
    Figure 110107825-A0202-13-0017-1355
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0017-1356
    ；
    其中，
    X11獨立地選自由以下組成的組：-O-、-NC(O)RC-、-NRC-、-S-、SO2-、以及CRDRE；
    X12獨立地是O、NRC、或S；
    RC是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；並且
    RD和RE各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基或硫羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個可以連接至T或羰基或硫羰基。
  22. 如請求項17、18、19或20所述的結合物，其中，X1、X2和X4獨立地選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0018-1358
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1923
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1359
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1360
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1361
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1932
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu。
  23. 如請求項22所述的結合物，其中，X1、X2和X4獨立地選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0019-1364
    Figure 110107825-A0202-13-0020-1924
    Figure 110107825-A0202-13-0020-1365
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0020-1926
    ；其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0020-1367
    。
  24. 如請求項17、18或19至23中任一項所述的結合物，其中，X1、X2和X4各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0020-1369
    Figure 110107825-A0202-13-0021-1927
  25. 如請求項24所述的結合物，其中，X1、X2和X4各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0021-1371
  26. 如請求項17、18或19至25中任一項所述的結合物，其中，X3獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0022-1372
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
  27. 如請求項26所述的結合物，其中，X3獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0022-1373
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
  28. 如請求項17、18或19至27中任一項所述的結合物，其中，X1 選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0023-1376
    Figure 110107825-A0202-13-0023-1374
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0023-1375
    ；
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；*表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至Ar1或Ar的附接點。
  29. 如請求項28所述的結合物，其中，X1選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0024-1928
    Figure 110107825-A0202-13-0024-1377
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0024-1378
    ；其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0024-1379
    ；
    *表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至Ar1或Ar的附接點。
  30. 如請求項17、18或19至29中任一項所述的結合物，其中，R1、R2、R3和R4是氫；和/或Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自是O。
  31. 如請求項17、18或19至30中任一項所述的結合物，其中，X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0024-1381
  32. 如請求項17、18或19至31中任一項所述的結合物，其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1382
    ，
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1383
    ，
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1388
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1384
    ；和/或
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1385
    ；和/或
    X4是
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1386
    或
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1387
    。
  33. 如請求項1至16或19至32中任一項所述的結合物，其中，
    a)b1是1，並且b2是0；或者
    b)b1是1，並且b2是1；或者
    c)b2是1，並且b1是0。
  34. 如請求項10至33中任一項所述的結合物，其中，所述STING激動劑是ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285，
    Figure 110107825-A0202-13-0025-1389
    Figure 110107825-A0202-13-0026-1933
    Figure 110107825-A0202-13-0027-1934
  35. 如請求項1或19至32所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XI)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0027-1392
    其中，
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  36. 如請求項35所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XI-A) 的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0028-1393
    其中，X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0028-1935
    Figure 110107825-A0202-13-0029-1936
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0029-1937
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
    Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
  37. 如請求項36所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XI-B) 的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0030-1400
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0030-1397
    ；其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0030-1398
    ；其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0030-1399
    ；並且
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至CpG的3’-O末端核苷酸的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
  38. 如請求項1、17或19至32中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVI)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0030-1401
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  39. 如請求項38所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVI-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0031-1402
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0031-1938
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、 Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
    *表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示能夠連接至T或苯基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0032-1939
    其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0033-1940
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-、*表示連接至CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；並且
    Re1和Re2各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、或-OCF3。
  40. 如請求項39所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVI-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0033-1406
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1942
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1407
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1408
    ；其中，R是甲基
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1941
    *表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至苯基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1409
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且
    X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1410
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-、*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
  41. 如請求項40所述的結合物，其中，X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0034-1413
    其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至苯基的附接點。
  42. 如請求項1或19至32中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0035-1414
    其中，
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  43. 如請求項42所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0035-1415
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0035-1943
    Figure 110107825-A0202-13-0036-1944
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0037-1945
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0037-1946
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、或-OCF3。
  44. 如請求項43所述的結合物，其中，所述結合物具有根據式(XII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0038-1421
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0038-1420
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0038-1947
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0039-1948
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  45. 如請求項1、18或19至32中任一項所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0039-1424
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  46. 如請求項45所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0039-1425
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0040-1949
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
    *表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示能夠連接至T或苯基的附接點；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0041-1950
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0041-1951
    其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點；並且**表示連接至羰基的附接點；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、或-OCF3。
  47. 如請求項46所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1432
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1954
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1429
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1430
    ；其中，R是甲基
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1952
    *表示連接至T的附接點，**表示連接至苯基的附接點；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是：
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1431
    或者
    Figure 110107825-A0202-13-0042-1953
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末 端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；或者
    Figure 110107825-A0202-13-0043-1955
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0043-1956
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  48. 如請求項47所述的結合物，其中，X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0043-1438
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至苯基的附接點。
  49. 如請求項1、2、19至32所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0043-1439
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  50. 如請求項49所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0044-1440
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0044-1957
    Figure 110107825-A0202-13-0045-1958
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X3和X4各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0045-1959
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；
    Re1和Re2各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、或-OCF3。
  51. 如請求項50所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0046-1444
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0046-1960
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0046-1961
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0046-1962
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末 端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
  52. 如請求項1、6、19至32所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIV)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0047-1448
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  53. 如請求項52所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIV-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0047-1449
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0047-1963
    Figure 110107825-A0202-13-0048-1964
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0049-1965
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0049-1966
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a是0至2的整數；
    Re各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、或-OCF3。
  54. 如請求項53所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIV-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0050-1455
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0050-1967
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，
    a)X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者
    b)X4是
    Figure 110107825-A0202-13-0050-1454
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    X5是
    Figure 110107825-A0202-13-0051-1457
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  55. 如請求項17至54中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下式：
    5’ X1X2CGX3X4 3’
    其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  56. 如請求項55所述的結合物，其中，CpG是5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處連接。
  57. 如請求項17至54中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下式：
    5’ N1X1CGX2N2 3’
    其中，至少一個核苷酸分離連續的CpGs；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；所述CpG核酸序列長度為約8至30個鹼基長度；並且
    所述CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  58. 如請求項57所述的結合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  59. 如請求項17至54中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下式：
    a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
    其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於所述核苷酸序列的5’末端；並且
    b)所述核苷酸序列的長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，所述回文序列包含所述(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一個(X1X2CGX2’X1’)，其中，所述核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  60. 如請求項59所述的結合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  61. 如請求項17至54中任一項所述的結合物，其中，CpG包含至少兩個通過它們的3’末端連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵、或通過非核苷酸接頭功能化的核鹼基或糖基；
    其中，至少一個所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’末端並且包含選自由以下組成的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
    其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
    p是選自由以下組成的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
    CpG在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和核苷酸間鍵處與聯接基團連 接。
  62. 如請求項61所述的結合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與所述聯接基團連接。
  63. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XV)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0053-1458
    其中，
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2、或R3和R4與它們所連接的原子能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以包含一個或兩個雜原子；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地是O或S；
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述連接基共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  64. 如請求項63所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XV-A) 的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0054-1459
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0054-1968
    Figure 110107825-A0202-13-0055-1969
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；並且
    Re1和Re2各自獨立地選自硝基、氰基、鹵素、-OMe和-OCF3。
  65. 如請求項64所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XV-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0056-803
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0056-804
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0056-805
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  66. 如請求項17、18、35至48或63至65中任一項所述的結合物，其中，b是1。
  67. 如請求項17、18、35至48或63至65中任一項所述的結合物，其中，b是2。
  68. 如請求項35至65中任一項所述的結合物，其中，所述環狀二核苷酸選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0057-806
    Figure 110107825-A0202-13-0057-807
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0057-809
    ；
    其中，*表示所述環狀二核苷酸的S原子與所述連接基連接；
    其中，
    當b是1時，所述環狀二核苷酸的一個S*連接至連接基並且另一個S*連接至氫；並且
    當b是2時，所述環狀二核苷酸的兩個S*都連接至連接基。
  69. 如請求項68所述的結合物，其中，所述結合物選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0057-810
    Figure 110107825-A0202-13-0058-1970
    Figure 110107825-A0202-13-0059-1971
    Figure 110107825-A0202-13-0060-1972
    Figure 110107825-A0202-13-0061-1973
    Figure 110107825-A0202-13-0062-1974
    Figure 110107825-A0202-13-0063-1975
    Figure 110107825-A0202-13-0064-1976
    Figure 110107825-A0202-13-0065-1977
    Figure 110107825-A0202-13-0066-1978
    Figure 110107825-A0202-13-0067-1979
    Figure 110107825-A0202-13-0068-1980
    Figure 110107825-A0202-13-0069-1981
    Figure 110107825-A0202-13-0070-1982
    Figure 110107825-A0202-13-0071-1983
    Figure 110107825-A0202-13-0072-1984
    Figure 110107825-A0202-13-0073-1985
    Figure 110107825-A0202-13-0074-1986
    Figure 110107825-A0202-13-0075-1987
    Figure 110107825-A0202-13-0076-1988
    Figure 110107825-A0202-13-0077-1989
    Figure 110107825-A0202-13-0078-1990
    Figure 110107825-A0202-13-0079-1991
    Figure 110107825-A0202-13-0080-1992
    Figure 110107825-A0202-13-0080-836
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0081-1993
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的
    5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，
    其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；或5’-GGGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)或硫代磷酸酯連接的
    5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)，連接點在末端核苷酸的3’-O或5’-O處與所述聯接基團連接。
  70. 如請求項69所述的結合物，其中，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)，連接點在末端核苷酸的3’-O或5’-O處與所述聯接基團連接。
  71. 如請求項49至62或66所述的結合物，其中，所述環狀二核苷 酸選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0082-838
    Figure 110107825-A0202-13-0083-1994
    Figure 110107825-A0202-13-0083-840
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0083-841
    ；
    其中，所述*表示所述環狀二核苷酸的S原子與所述連接基連接。
  72. 如請求項71所述的結合物，其中，所述結合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0083-842
    Figure 110107825-A0202-13-0084-844
    Figure 110107825-A0202-13-0085-845
    Figure 110107825-A0202-13-0086-846
    Figure 110107825-A0202-13-0087-847
    Figure 110107825-A0202-13-0088-848
    Figure 110107825-A0202-13-0089-849
    Figure 110107825-A0202-13-0090-850
    Figure 110107825-A0202-13-0091-851
    Figure 110107825-A0202-13-0092-852
    Figure 110107825-A0202-13-0093-853
    Figure 110107825-A0202-13-0094-854
    Figure 110107825-A0202-13-0095-855
    Figure 110107825-A0202-13-0096-856
    Figure 110107825-A0202-13-0097-857
    Figure 110107825-A0202-13-0098-858
    Figure 110107825-A0202-13-0099-859
    Figure 110107825-A0202-13-0100-860
    Figure 110107825-A0202-13-0101-861
    Figure 110107825-A0202-13-0102-862
    Figure 110107825-A0202-13-0103-863
    Figure 110107825-A0202-13-0104-864
    Figure 110107825-A0202-13-0105-865
    Figure 110107825-A0202-13-0106-866
    Figure 110107825-A0202-13-0107-867
    Figure 110107825-A0202-13-0108-868
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，連接點在末端核苷酸的3’-O處；或者
    所述結合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0109-869
    Figure 110107825-A0202-13-0110-870
    Figure 110107825-A0202-13-0111-871
    Figure 110107825-A0202-13-0112-872
    Figure 110107825-A0202-13-0113-873
    Figure 110107825-A0202-13-0114-874
    Figure 110107825-A0202-13-0115-875
    Figure 110107825-A0202-13-0116-876
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，且連接點在末端核苷酸的5’-O處。
  73. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物是式(XVI-1)的結合物：
    Figure 110107825-A0202-13-0116-877
    其中，Z1和X1各自獨立地是聯接基團部分；
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以包含一個或兩個雜原子；
    Y2是O、NH、或S；
    Y1、Y3和Y4各自獨立地是O或S；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
  74. 如請求項73所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVI)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0117-878
    其中，
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
    R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，且所述3-8員環可以包含一個或兩個雜原子；並且
    Y5、Y6、Y7和Y8各自獨立地是O或S。
  75. 如請求項74所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVI-A)的結構，
    Figure 110107825-A0202-13-0118-879
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0118-880
    Figure 110107825-A0202-13-0119-881
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0119-882
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；並且
    Re1和Re2各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、或-OCF3。
  76. 如請求項75所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVI-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0120-883
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0120-884
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0120-885
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且
    X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0120-886
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
  77. 如請求項73所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVII) 的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0121-887
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，且所述3-8員環可以包含一個或兩個雜原子；
    Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地是O或S；
    T是三唑官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
  78. 如請求項77所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0121-888
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0122-889
    Figure 110107825-A0202-13-0123-890
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0123-891
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0124-892
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個可以連接至T或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  79. 如請求項78所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0124-893
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0125-894
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0125-895
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2是-X3-NH-CO-X4-，其中，X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0125-896
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X4是
    Figure 110107825-A0202-13-0125-897
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0125-898
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
  80. 如請求項76所述的結合物，其中，所述結合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0125-899
    ；或者
    Figure 110107825-A0202-13-0125-900
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與所述聯接基團連接。
  81. 如請求項79所述的結合物，其中，所述結合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0126-901
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與所述聯接基團連接。
  82. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVIII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0126-902
    其中，
    Ar1和Ar2各自獨立地是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2、X3和X4各自獨立地是聯接基團部分；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；或者
    R3和R4與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y2和Y6各自獨立地是O、NH、或S；
    Y1、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8各自獨立地是O或S；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
  83. 如請求項82所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVIII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0127-903
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0127-904
    Figure 110107825-A0202-13-0128-905
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X3和X4各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0129-906
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1和a2各自獨立地是0至2的整數；並且
    Re1和Re2各自獨立地是硝基、氰基、鹵素、-OMe、或-OCF3。
  84. 如請求項83所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XVIII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0129-907
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0129-908
    或
    Figure 110107825-A0202-13-0129-909
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0130-911
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；
    X4是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0130-1995
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
  85. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIX)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0130-913
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8 員環可以包含一個或兩個雜原子；
    Y2是O、NH、或S；
    Y1、Y3和Y4各自獨立地是O或S；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸。
  86. 如請求項85所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIX-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0131-914
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0131-915
    Figure 110107825-A0202-13-0132-916
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0132-917
    Figure 110107825-A0202-13-0133-918
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0133-919
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  87. 如請求項86所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XIX-B) 的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0134-920
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0134-921
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是：
    **-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者
    Figure 110107825-A0202-13-0134-922
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X5是
    Figure 110107825-A0202-13-0134-924
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  88. 如請求項73至87中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下 式：
    5’X1X2CGX3X43’
    其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  89. 如請求項88所述的結合物，其中，CpG是5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  90. 如請求項73至87中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下式：
    5’N1X1CGX2N2 3’
    其中，至少一個核苷酸分離連續的CpGs；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；所述CpG核酸序列長度為約8至30個鹼基長度；並且
    所述CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O位置處與聯接基團連接。
  91. 如請求項90所述的結合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  92. 如請求項73至87中任一項所述的結合物，其中，CpG包括下式：
    a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
    其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於所述核苷酸序列的5’末端；並且
    b)所述核苷酸序列長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，所述回文序列 包含所述(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一個(X1X2CGX2’X1’)，其中，所述多核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
    所述CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O位置處與聯接基團連接。
  93. 如請求項92所述的結合物，其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；連接點在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O位置處與所述聯接基團連接。
  94. 如請求項73至87中任一項所述的結合物，其中，CpG包含至少兩個通過它們的3’端連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵、或通過非核苷酸接頭功能化的核鹼基或糖基；
    其中，至少一個所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’末端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
    其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
    p是選自由以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
    CpG在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和核苷酸間鍵處與聯接基團連接。
  95. 如請求項94所述的結合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其 中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與聯接基團連接。
  96. 如請求項1所述的結合物，其中，所述結合物具有式(XXVIII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0137-925
    其中，
    X1和X2各自獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0137-926
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0137-927
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至T或羰基。
  97. 如請求項96所述的結合物，其中，所述結合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0137-928
    ；或者
    Figure 110107825-A0202-13-0138-929
  98. 如請求項1至97中任一項所述的結合物，其中，三唑官能團選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0138-930
    以及
    Figure 110107825-A0202-13-0138-931
    。
  99. 如請求項98所述的結合物，其中，三唑官能團是
    Figure 110107825-A0202-13-0138-933
  100. 一種STING激動劑，由以下表示：
    Figure 110107825-A0202-13-0139-934
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥。
  101. 一種包括可釋放接頭部分共價地附接至治療劑的化合物，其中，所述化合物具有式(III)的結構：
    [接頭]b-A； (III)
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    A是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
    每個接頭獨立地具有根據式(III-L)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0140-935
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O或S；
    Y2是O、NH、或S；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    Figure 110107825-A0202-13-0140-1155
    表示連接至A的鍵；
    其中，每種治療劑或可分解成治療劑的化合物中的一個或多個原子獨立地被共價鍵取代以連接至接頭，或化學基團來連接治療劑或可分解成治療劑的化合物至接頭。
  102. 如請求項101所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0140-936
    其中，
    每個X獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0141-937
    Figure 110107825-A0202-13-0142-941
    其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0142-940
    ；
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基或硫羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基或硫羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫或C1-C6烷基；或者
    R1和R2能夠與它們所連接的原子連接在一起形成3-6員環，所述3-6員環可以任選地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一種或多種；
    a是0至4的整數；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
    每個Re獨立地是硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基或者雜芳基、或者取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。
  103. 如請求項102所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0143-942
    其中，
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  104. 如請求項103所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III-C)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0143-943
    其中，
    每個X獨立地是：
    Figure 110107825-A0202-13-0143-944
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基。
  105. 一種包含接頭部分共價地附接至治療劑A的化合物，其中，所述化合物具有根據式(XXII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0144-945
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；並且
    A是STING激動劑；
    其中，STING激動劑中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代並與接頭連接。
  106. 如請求項101至104中任一項所述的化合物，其中，A是STING激動劑。
  107. 如請求項101至104中任一項所述的化合物，其中，A是TLR9激動劑或其衍生物。
  108. 如請求項101至104中任一項所述的化合物，其中，A是TLR7/8激動劑或其衍生物。
  109. 如請求項105或106所述的化合物，其中，所述STING激動劑是：ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285，
    Figure 110107825-A0202-13-0145-946
    Figure 110107825-A0202-13-0146-947
    Figure 110107825-A0202-13-0147-948
  110. 如請求項106或109所述的化合物，其中，所述化合物具有式(IV)的結構：
    [接頭]b-CDN； (IV)
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；並且
    每個接頭獨立地具有根據式(IV-L)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0147-949
    其中，
    X是聯接基團部分；
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O或S；
    Y2是O、NH、或S；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    所述接頭共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  111. 如請求項110所述的化合物，其中，所述化合物具有式(IV-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0148-950
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0148-951
    Figure 110107825-A0202-13-0149-952
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至FG1或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  112. 如請求項111所述的化合物，其中，所述化合物具有式(IV-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0150-953
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0150-954
    其中，*表示連接至FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至FG1或羰基；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；並且
    FG1是疊氮化物。
  113. 如請求項105或109中任一項所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XXIII)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0150-955
    其中，
    X是聯接基團部分；
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至CDN；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述接頭共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  114. 如請求項113所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XXIII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0151-956
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0151-957
    Figure 110107825-A0202-13-0152-958
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
    *表示連接至FG1的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至FG1或苯基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  115. 如請求項114所述的化合物，其中，所述化合物具有式(XXIII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0152-959
     (XXIII-B)
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0153-960
    其中，*表示連接到FG1的附接點，**表示連接至苯基的附接點；並且
    FG1是疊氮化物。
  116. 如請求項110至115中任一項所述的化合物，其中，所述環狀二核苷酸STING激動劑是：
    Figure 110107825-A0202-13-0153-961
    其中，所述*表示所述環狀二核苷酸的巰基與所述接頭連接；
  117. 如請求項101至116中任一項所述的化合物，其中，b是1。
  118. 如請求項101至116中任一項所述的化合物，其中，b是2。
  119. 如請求項117所述的化合物，其中，所述環狀二核苷酸STING激動劑是：
    Figure 110107825-A0202-13-0154-962
    Figure 110107825-A0202-13-0155-963
    其中，所述*表示所述環狀二核苷酸的巰基與所述接頭連接。
  120. 如請求項105至119中任一項所述的化合物，其中，所述FG1是疊氮化物。
  121. 如請求項120所述的化合物，其中，所述化合物是：
    Figure 110107825-A0202-13-0155-964
    Figure 110107825-A0202-13-0156-965
    Figure 110107825-A0202-13-0157-966
    Figure 110107825-A0202-13-0158-967
    Figure 110107825-A0202-13-0159-968
    Figure 110107825-A0202-13-0160-969
    Figure 110107825-A0202-13-0161-970
    Figure 110107825-A0202-13-0162-971
  122. 一種式(V)的化合物，
    Figure 110107825-A0202-13-0163-972
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O、NH、或S；
    Y2是O、NH、或S；
    Y3是O、NH、或S；
    Y4是O、NH、或S；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，所述CpG通過末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X1。
  123. 如請求項122所述的化合物，其中，所述化合物具有式(V-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0163-973
     (V-A)
    其中，
    X1是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0164-974
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0164-975
    Figure 110107825-A0202-13-0165-976
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、 -NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  124. 如請求項123所述的化合物，其中，所述化合物具有式(V-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0166-977
    其中，
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0166-979
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
    FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基。
  125. 如請求項124所述的化合物，其中，X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0166-980
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0167-982
    ；
    其中，*表示連接至FG1的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且
    FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。
  126. 如請求項122至125中任一項所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0167-981
    其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與所述聯接基團連接。
  127. 一種化合物，具有根據式(VI)的結構：
    CpG-X-FG1 (VI)
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    X是聯接基團部分；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，所述CpG通過所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O共價結合至X。
  128. 如請求項127所述的化合物，其中，X是-X1-NH-CO-X2-，其中，X1是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0168-983
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0169-984
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
    FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基。
  129. 如請求項128所述的化合物，其中，X是-X1-NH-CO-X2-，其中，X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0169-985
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者
    X1是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；或
    Figure 110107825-A0202-13-0170-988
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0170-986
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
    FG1是疊氮化物或二苯并環辛炔(DBCO)。
  130. 如請求項127至129中任一項所述的化合物，其中，所述化合物是：
    Figure 110107825-A0202-13-0170-987
    Figure 110107825-A0202-13-0171-989
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的3’-O處與所述聯接基團連接，或
    Figure 110107825-A0202-13-0171-990
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有的
    5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，所述硫代磷酸酯連接在末端核苷酸的5’-O處與所述聯接基團連接。
  131. 一種式(VII)的化合物：
    Figure 110107825-A0202-13-0171-991
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變 體；
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O、NH、或S；
    Y2是O、NH、或S；
    Y3是O、NH、或S；
    Y4是O、NH、或S；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X3與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合。
  132. 如請求項131所述的化合物，其中，所述化合物具有式(VII-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0172-992
    其中，
    X1和X3各自獨立地是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0173-993
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0173-994
    Figure 110107825-A0202-13-0174-995
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  133. 如請求項132所述的化合物，其中，所述化合物具有式(VII-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0175-996
    其中，
    X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0175-997
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0175-998
    ；
    其中，*表示連接至FG1的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點；並且
    FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。
  134. 一種式(VIII)的化合物：
    FG1-X2-CpG-X1-FG1 (VIII)
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸，其中，要麼X1與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合；要麼X1與CpG的末端核苷酸的5’-O共價結合，並且X2與CpG的末端核苷酸的3’-O共價結合。
  135. 如請求項134所述的化合物，其中，X1和X2各自獨立地是X3-NH-CO-X4，其中，X3是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0176-999
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；並且
    X4是：
    Figure 110107825-A0202-13-0176-1000
    Figure 110107825-A0202-13-0177-1001
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基。
  136. 如請求項135所述的化合物，其中，X1和X2各自獨立地是X3-NH-CO-X4，其中，
    a)X3是**-C3-C12亞烷基-L1-*，其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者
    b)X3是
    Figure 110107825-A0202-13-0177-1002
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X4是
    Figure 110107825-A0202-13-0177-1003
    ；
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點；並且
    FG1是二苯并環辛炔(DBCO)。
  137. 如請求項122至136中任一項所述的化合物，其中，CpG 包括下式：
    5’X1X2CGX3X43’
    其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  138. 如請求項137所述的化合物，其中，CpG是5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  139. 如請求項122至136中任一項所述的化合物，其中，CpG包括下式：
    5’N1X1CGX2N2 3’
    其中，至少一個核苷酸分離連續的CpGs；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；所述CpG核酸序列長度為約8至30個鹼基長度；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  140. 如請求項139所述的化合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  141. 如請求項122至136中任一項所述的化合物，其中，CpG包括下式：
    a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
    其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於所述核苷酸序列的5’末端；並且
    b)所述核苷酸序列長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，所述回文序列 包含所述(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一個(X1X2CGX2’X1’)，其中，所述核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  142. 如請求項141所述的化合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  143. 如請求項122至136中任一項所述的化合物，其中，CpG包含至少兩個通過它們的3’末端連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵或通過非核苷酸接頭功能化的核鹼基或糖基；
    其中，至少一個所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’末端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
    其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞嘧啶核苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
    p是選自由以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
    CpG在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和核苷酸間鍵處與聯接基團連接。
  144. 如請求項143所述的化合物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的 5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與所述聯接基團連接。
  145. 一種式(IX)的化合物：
    Figure 110107825-A0202-13-0180-1004
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O或S；
    Y2是O、NH、或S；
    Y3是O或S；
    Y4是O或S；並且
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團。
  146. 如請求項145所述的化合物，其中，所述化合物具有式 (IX-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0181-1005
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0181-1006
    Figure 110107825-A0202-13-0182-1007
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、-NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  147. 如請求項146所述的化合物，其中，所述化合物具有式(IX-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0183-1008
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0183-1009
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
    FG1是疊氮化物或二苯并環辛炔(DBCO)。
  148. 如請求項145至147中任一項所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0183-1010
    Figure 110107825-A0202-13-0184-1011
  149. 如請求項101至105、110至111、113至114、122至124、127、131至132、134至135和145至146中任一項所述的化合物，其中，FG1是疊氮基、炔基或環炔基。
  150. 如請求項149所述的化合物，其中，所述環炔基是二苯并環辛炔(DBCO)、或二環[6.1.0]壬炔(BCN)。
  151. 一種從請求項1或17所述的結合物釋放的STTNG激動劑衍生物，其中，所述STING激動劑衍生物具有根據式(XXVIV)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0184-1012
    或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
    其中，
    Ar1是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基、或者取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以任選地包含一個或兩個雜原子；
    Y3和Y4各自獨立地是O或S；
    b是1或2的整數；其中，當b=2時，兩個基團都直接結合至A；
    每個T獨立地是三唑官能團；並且
    A是STING激動劑；
    其中，所述STING激動劑中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代並連接至所述聯接基團。
  152. 如請求項151所述的STING激動劑衍生物，其中，所述STING激動劑是ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
    Figure 110107825-A0202-13-0185-1013
    Figure 110107825-A0202-13-0186-1014
    Figure 110107825-A0202-13-0187-1015
  153. 如請求項151或152所述的STING激動劑衍生物，其中，所述STING激動劑衍生物具有式(XXVIV-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0187-1016
    其中，
    CDN是作為STING激動劑的環狀二核苷酸；並且
    所述接頭共價結合至所述環狀二核苷酸STING激動劑的硫醇基。
  154. 如請求項153所述的STING激動劑衍生物，其中，所述化合物具有式(XXVIV-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0187-1017
    其中，
    X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0188-1018
    其中，AA1-[AA2]m包含選自以下的基團：Gly、Lys、Val-Ala、Val-Lys、Val-Cit、Ala-Lys、Phe-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Arg、Phe-Leu、Ala-Phe、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-Cit-Val、Gly-Cit-Val、Phe-Phe-Lys、(D)Phe-Phe-Lys、(D)Ala-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Glu-Val-Cit、Ser-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly、以及Ala-Leu-Ala-Leu；
    *表示連接至所選擇的T的附接點，**表示連接至苯基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或苯基；
    X2是：
    Figure 110107825-A0202-13-0189-1019
    其中，氧能夠任選地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示連接至T的附接點；並且**表示連接至羰基的附接點；
    R1和R2各自獨立地是氫、Me、或Et；
    a1是0至2的整數；並且
    Re1是硝基、氰基、鹵素、-OMe、或-OCF3。
  155. 如請求項154所述的STING激動劑衍生物，其中，所述化合物具有式(XXVIV-C)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0189-1020
    其中，
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0189-1021
    或
    Figure 110107825-A0202-13-0189-1022
    ；
    其中，*表示連接至所選擇的T的附接點，並且**表示連接至苯基的附接點；並且
    X2是
    Figure 110107825-A0202-13-0190-1023
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，並且**表示連接至羰基的附接點。
  156. 如請求項151至155中任一項所述的STING激動劑衍生物，其中，b是1。
  157. 如請求項151至155中任一項所述的STING激動劑衍生物，其中，b是2。
  158. 如請求項156所述的STING激動劑衍生物，其中，所述環狀二核苷酸選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0190-1024
    Figure 110107825-A0202-13-0191-1025
    Figure 110107825-A0202-13-0191-1026
    、以及
    Figure 110107825-A0202-13-0191-1027
    ；
    其中，所述*表示所述環狀二核苷酸的S原子與所述接頭連接。
  159. 如請求項151至158所述的STING激動劑衍生物，其中，三唑官能團選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0192-1997
    以及
    Figure 110107825-A0202-13-0192-1030
    。
  160. 一種從請求項42和77所述的結合物釋放的TLR9激動劑衍生物，其中，所述釋放的TLR9激動劑具有式(XX)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0192-1031
    或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
    其中，
    X1和X2各自獨立地是聯接基團部分；
    Y1和Y2各自獨立地是O或S；
    T是三唑官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
    其中，所述CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代並與與X2連接。
  161. 一種從請求項52和85所述的結合物釋放的TLR9激動劑衍生物，其中，所述釋放的TLR9激動劑具有式(XXI)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0192-1032
    或者其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、區域異構體、兩種或多種區域異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
    其中，
    X1、X2和X3各自獨立地是聯接基團部分；
    Y1和Y2各自獨立地是O或S；
    每個T獨立地是三唑官能團；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；其中，所述CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代並與X2和X3連接。
  162. 如請求項160至161所述的TLR9激動劑衍生物，其中，所述X1是：
    Figure 110107825-A0202-13-0193-1033
    Figure 110107825-A0202-13-0194-1034
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點；**表示連接至羰基或硫羰基的附接點；並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基或硫羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，X4是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0194-1035
    Figure 110107825-A0202-13-0195-1036
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0195-1037
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基；並且
    Y1和Y2是O。
  163. 如請求項162所述的TLR9激動劑衍生物，其中，所述X1 是：
    Figure 110107825-A0202-13-0196-1038
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基；
    X2和X3各自獨立地是-X4-NH-CO-X5-，其中，
    a)X4是**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；或者
    b)X4是
    Figure 110107825-A0202-13-0196-1039
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點；並且
    X5是：
    Figure 110107825-A0202-13-0196-1040
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0196-1041
    ；
    其中，*表示連接至T的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示附接點能夠連接至T或羰基。
  164. 如請求項163所述的TLR9激動劑衍生物，其中，所述TLR9激動劑具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0197-1042
    其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A* A*T-3’的序列，在末端核苷酸的3’-O處與所述聯接基團連接；或者
    Figure 110107825-A0202-13-0198-1043
    其中，所述CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’的序列，在末端核苷酸的5’-O處與所述聯接基團連接。
  165. 如請求項160至163中任一項所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG包括下式：
    5’X1X2CGX3X43’
    其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  166. 如請求項165所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG是5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  167. 如請求項160至163中任一項所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG包括下式：
    5’N1X1CGX2N2 3’
    其中，至少一個核苷酸分離連續的CpGs；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自0至26個鹼 基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；所述CpG核酸序列長度為約8至30個鹼基長度；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  168. 如請求項167所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  169. 如請求項160至163中任一項所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG包括下式：
    a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
    其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於所述核苷酸序列的5’末端；並且
    b)所述核苷酸序列長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，所述回文序列包含所述(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一個(X1X2CGX2’X1’)，其中，所述核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  170. 如請求項169所述的TLR9激動劑，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  171. 如請求項160至163中任一項所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG包含至少兩個通過它們的3’端連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵、或通過非核苷酸接頭功能化的核鹼基或糖基；
    其中，至少一個所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有能接近的5’端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
    其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖伯鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
    p是選自由以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
    CpG在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和核苷酸間鍵處與聯接基團連接。
  172. 如請求項171所述的TLR9激動劑衍生物，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與所述聯接基團連接。
  173. 如請求項160至172中任一項所述的TLR9激動劑衍生物，其中，三唑官能團選自由以下組成的組：
    Figure 110107825-A0202-13-0200-1044
    以及
    Figure 110107825-A0202-13-0200-1045
    。
  174. 一種具有式(I)的結構的TLR9激動劑：
    Figure 110107825-A0202-13-0201-1046
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或前藥；
    其中，
    X1、X2各自獨立地是聯接基團部分；
    a1是0或1的整數；
    a2是0或1的整數；
    其中，a1+a2是1或2；並且
    CpG是TLR9激動劑寡脫氧核苷酸；
    其中，所述CpG中的一個或多個原子獨立地被共價鍵替代並連接至X1和/或X2。
  175. 如請求項174所述的TLR9激動劑，其中，X1和X2各自是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；
    Figure 110107825-A0202-13-0201-1047
    其中，L1獨立地是鍵、-OP(O)(OH)-、或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O或5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點。
  176. 如請求項175所述的TLR9激動劑，其中，X2是：**-C3-C12亞烷基-L1-*；其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的5’-O的附接點；並且**表示連接至氨基的附接點；並且
    X1是
    Figure 110107825-A0202-13-0202-1049
    ；
    其中，L1獨立地是-OP(O)(OH)-或-OP(S)(OH)-；*表示連接至所述CpG的末端核苷酸的3’-O的附接點；**表示連接至氨基的附接點。
  177. 如請求項174至176中任一項所述的TLR9激動劑，其中，所述TLR9激動劑具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0202-1048
    其中，CpG是硫代磷酸酯連接的寡脫氧核苷酸，所述寡脫氧核苷酸具有5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)的序列，在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  178. 如請求項174至176中任一項所述的TLR9激動劑，其中，CpG包括下式：
    5’X1X2CGX3X43’
    其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  179. 如請求項178所述的TLR9激動劑，其中，CpG是 5’-GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG-3’(CMP-001)；在末端核苷酸的5’-O或如3’-O處與所述聯接基團連接。
  180. 如請求項174至176中任一項所述的TLR9激動劑，其中，CpG包括下式：
    5’N1X1CGX2N2 3’
    其中，至少一個核苷酸分離連續的CpGs；X1是腺嘌呤、鳥嘌呤、或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，並且N1+N2選自0至26個鹼基且條件是N1和N2不包含CCGG四聚體或多於一個CCG或CGG三聚體；所述CpG核酸序列長度為約8至30個鹼基長度；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  181. 如請求項180所述的TLR9激動劑，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T-3’(PF-3512676)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  182. 如請求項174至176中任一項所述的TLR9激動劑，其中，CpG包括下式：
    a)5’-Nx(TCG(Nq))yNw(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z
    其中，N是核苷酸，x=0，y=1，w=0，p=0或1，q=0、1或2，且z=1-20，X1和X1’是自互補核苷酸，X2和X2’為自互補核苷酸，並且其中，(TCG(Nq))y序列的5’T位於所述核苷酸序列的5’末端；並且
    b)所述核苷酸序列長度為至少8個鹼基的回文序列，其中，所述回文序列包含所述(X1X2CGX2’X1’(CG)p)z序列的第一個(X1X2CGX2’X1’)，其中，所述核苷酸長度是至少15個鹼基；並且
    CpG在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與聯接基團連接。
  183. 如請求項182所述的TLR9激動劑，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的 5’-T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T-3’(SD-101)；在末端核苷酸的5’-O或/和3’-O處與所述聯接基團連接。
  184. 如請求項174至176中任一項所述的TLR9激動劑，其中，CpG包含至少兩個通過它們的3’端連接在一起的寡核苷酸、核苷酸間鍵或通過非核苷酸接頭功能化的核鹼基或糖基；
    其中，至少一個所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’端並且包含選自由以下組成的組的免疫刺激性二核苷酸：CG、C#G、CG#、和C#G#；
    其中，C是胞苷或2’-脫氧胞苷，C#是2’-脫氧胸苷、阿糖胞苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖胞苷、2’-O-取代的阿糖胞苷、2’-脫氧-5-羥基胞苷、2’-脫氧-N4-烷基-胞苷、2’-脫氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鳥苷或2’-脫氧鳥苷，G#是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷、2’-脫氧-6-硫代鳥苷、阿糖鳥苷、2’-脫氧-2’-取代的阿糖鳥苷、2’-O-取代的阿糖鳥苷、或其他非天然嘌呤核苷；
    p是選自由以下組成的組的核苷間鍵：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；並且
    CpG在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和核苷酸間鍵處與聯接基團連接。
  185. 如請求項184所述的TLR9激動劑，其中，CpG是硫代磷酸酯連接的5’-T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*-X-*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*-5’，其中，X是甘油連接基並且G1是2’-脫氧-7-脫氮鳥苷(IMO-2125)；在末端核苷酸的一個或兩個5’-O處或/和甘油處與所述聯接基團連接。
  186. 如請求項17至20、26至27、36、39、43、46、50、53、55至62、75、77至78、83、86或88至95中任一項所述的結合物；請求項122至124、 127至128、132、135或137至144中任一項所述的化合物；請求項162、165至172、175或178至185中任一項所述的TLR9激動劑，其中，所述聯接基團附接至CpG的末端核苷酸的5’-O處。
  187. 如請求項17至20、26至27、36、39、43、46、50、53、55至60、75、77至78、83、86或88至93中任一項所述的結合物；請求項122至124、127至128、132、135或137至142中任一項所述的化合物；請求項162、165至170、175或178至183中任一項所述的TLR9激動劑，其中，所述聯接基團附接至CpG的末端核苷酸的3’-O處。
  188. 一種具有式(II)的結構的可釋放接頭：
    Figure 110107825-A0202-13-0205-1050
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、非對映異構體、兩種或多種非對映異構體的混合物、互變異構體、兩種或多種互變異構體的混合物、或同位素變體；
    其中，
    Ar是取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
    X是聯接基團部分；
    R1是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；
    R2是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的芳基；或者
    R1和R2與它們所連接的原子一起能夠連接在一起以形成3-8員環，所述3-8員環可以包含一個或兩個雜原子；
    Y1是O、NH、或S；
    Y2是O、NH、或S；
    FG1是能夠通過點擊化學反應的官能團；並且
    FG3是官能團-OH、SH、LG1(離去基團1)，其包括但不限於-Cl、-Br、-I、
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1053
    、
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1054
    或
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1055
    ，其中，Y3是O或S；Y4是 O或S；LG2是離去基團
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1154
    或
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1057
    。
  189. 如請求項188所述的可釋放接頭，其中，所述可釋放接頭具有式(II-A)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1051
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0206-1052
    Figure 110107825-A0202-13-0207-1059
    其中，R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0207-1060
    ；
    其中，每個氧獨立地並且任選地被NH、NMe、NAc、S、或SO2替代；*表示連接至所選擇的FG1的附接點；**表示連接至羰基或硫羰基的附接點；並且 沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基或硫羰基；
    R1是氫或C1-C6烷基；
    R2是氫或C1-C6烷基；
    或者R1和R2與它們所連接的原子一起能夠形成3-6員環，所述3-6員環可以任選地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一種或多種；
    a是0至4的整數；
    每個Re獨立地是硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的醯胺、取代或未取代的碸、取代或未取代的磺醯胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；並且
    FG3是選自由以下組成的組的官能團：-OH、-Cl、-Br、-I、
    Figure 110107825-A0202-13-0208-1061
    、
    Figure 110107825-A0202-13-0208-1063
    、
    Figure 110107825-A0202-13-0208-1064
    ；以及
    Figure 110107825-A0202-13-0208-1065
    。
  190. 如請求項189所述的可釋放接頭，其中，所述可釋放接頭具有根據式(II-B)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0208-1066
    其中，
    R1是氫、Me或Et；
    R2是氫、Me或Et；
    a是0至2的整數；並且
    Re各自獨立地選自由以下組成的組：硝基、氰基、鹵素、-OMe、-NHMe、 -NHAc、-NHSO2Me、以及-OCF3。
  191. 如請求項188至190中任一項所述的可釋放接頭，其中，FG1是疊氮基、炔基或環炔基。
  192. 如請求項191所述的可釋放接頭，其中，所述環炔基是二苯并環辛炔(DBCO)或二環[6.1.0]壬炔(BCN)。
  193. 如請求項190所述的可釋放接頭，其中，所述可釋放接頭具有式(II-C)的結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0209-1067
    其中，
    X是：
    Figure 110107825-A0202-13-0209-1068
    其中，*表示連接至所選擇的FG1的附接點，**表示連接至羰基的附接點，並且沒有*或**的聯接基團表示兩個附接點中的每一個能夠連接至FG1或羰基；並且
    FG1是疊氮化物、二苯并環辛炔(DBCO)、或炔基。
  194. 如請求項188至193中任一項所述的可釋放接頭，其中，所述可釋放接頭具有以下結構：
    (i)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1069
    ；
    (ii)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1070
    ；
    (iii)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1071
    ；
    (iv)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1073
    ；
    (v)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1074
    ；或者
    (vi)
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1075
    ；
    其中，FG3獨立地是-OH、-Cl、-I、
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1076
    、或
    Figure 110107825-A0202-13-0210-1078
    。
  195. 如請求項194所述的可釋放接頭，其中，所述可釋放接頭具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0211-1079
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1080
  196. 一種具有以下一種結構的接頭，
    i)
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1081
    ；
    ii)
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1082
    ；
    iii)
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1083
    ；
    iv)
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1084
    ；
    v)
    Figure 110107825-A0202-13-0212-1085
    ；
    vi)
    Figure 110107825-A0202-13-0213-1086
    ；或者
    vii)
    Figure 110107825-A0202-13-0213-1087
    ；R是甲基或
    Figure 110107825-A0202-13-0213-1088
    ；
    其中，FG3獨立地是-OH、-Cl、-I、或
    Figure 110107825-A0202-13-0213-1089
    。
  197. 如請求項196所述的接頭，其中，所述接頭具有以下結構：
    Figure 110107825-A0202-13-0213-1090
    Figure 110107825-A0202-13-0214-1091
  198. 一種用於根據方案(II)製備藥物-藥物結合物的方法，
    Figure 110107825-A0202-13-0214-1092
    其中，
    b1是0或1的整數；
    b2是0或1的整數；
    其中，b1+b2是1或2；
    每個T獨立地是三唑官能團；
    Z1、Z2和Z3各自獨立地是聯接基團部分；
    A1和A2各自獨立地是治療劑或治療劑的活性部分；或可分解成治療劑的化合物；
    FG1是能夠通過點擊化學與FG2反應的官能團，其中：
    FG1是疊氮化物，並且FG2是炔基和環炔基；或者
    FG2是疊氮化物，並且FG1是炔基和環炔基。
  199. 如請求項198所述的方法，其中，Z1、Z2和Z3各自獨立地是可釋放接頭部分。
  200. 如請求項198所述的方法，其中，Z1、Z2和Z3各自獨立地是非可釋放接頭部分。
  201. 如請求項198至200中任一項所述的方法，其中，所述接頭部分衍生自請求項186至195中任一項所述的接頭。
  202. 如請求項198至201中任一項所述的方法，其中，所述環炔基是二苯并環辛炔(DBCO)或二環[6.1.0]壬炔(BCN)。
  203. 如請求項198至202中任一項所述的方法，其中，所述治療劑是STING激動劑、TLR9激動劑或TLR7/8激動劑。
  204. 如請求項203所述的方法，其中，所述STING激動劑是：ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK3745417、E7766、SB11285、
    Figure 110107825-A0202-13-0215-1093
    Figure 110107825-A0202-13-0216-1094
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1095
  205. 如請求項203所述的方法，其中，所述TLR9激動劑是請求項174至185所述的TLR9激動劑。
  206. 如請求項203所述的方法，其中，所述TLR7/8激動劑是R848。
  207. 如請求項1或19所述的結合物或者請求項198至206中任一項所述的方法，其中，
    每個T獨立地是
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1096
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1097
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1099
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1100
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1102
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1103
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0217-1101
    ；並且
    a)T通過*連接至-Z2-A2，並且T通過**連接至-Z1-或-Z3-；或者
    b)T通過**連接至-Z2-A2，並且T通過*連接至-Z1-或-Z3-。
  208. 如請求項2至18、20至99中任一項所述的結合物、請求項151至159中任一項所述的STING激動劑衍生物、或請求項160至173中任一項所 述的TLR9激動劑衍生物，其中，
    每個T獨立地是
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1104
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1108
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1109
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1110
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1105
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1106
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1107
    ；並且
    a)T通過**連接至X2並且通過*連接至X1；或者
    b)T通過*連接至X2並且通過**連接至X1；或者
    c)T通過**連接至X4並且通過*連接至X1；或者
    d)T通過*連接至X4並且通過**連接至X1；或者
    e)T通過**連接至X3並且通過*連接至X1；或者
    f)T通過*連接至X3並且通過**連接至X1。
  209. 如請求項208所述的結合物、STING激動劑衍生物、或TLR9激動劑衍生物，其中，
    每個T獨立地是
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1114
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1115
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1116
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1117
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1111
    ；
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1112
    ；或
    Figure 110107825-A0202-13-0218-1113
    ；並且
    a)T通過**連接至X2並且通過*連接至X1；
    b)T通過**連接至X3並且通過*連接至X1；或者
    c)T通過**連接至X4並且通過*連接至X1。
  210. 如前述請求項中任一項所述的結合物、化合物、STING激動劑衍生物、TLR9激動劑衍生物、或可釋放接頭，其中，所述聯接基團部分能夠包括：
    a)一個或多個碳原子、氮原子、硫原子、磷原子、氧原子及它們的組合；和/或
    b)醯胺、仲胺、氨基甲酸酯、硫醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物基團和/或點擊化學產物基團；和/或
    c)選自由以下組成的組的一個或多個基團：-O-、-S-、-S-S-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-NH-、-OP(O)(OH)-、-OP(S)(OH)-、-C(S)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-O-CH2-、-CH2-C(O)-O-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-O-CH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、-NH-C(O)-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、 -C(O)-NH-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-[CH2]l-(OCH2CH2)m-、二價環烷基、二價芳基、-O-、-S-、二價氨基酸殘基、以及-N(R3)-、或它們的組合；
    其中，R3是H或選自由以下組成的組的有機能團：取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基，或者取代或未取代的芳基；
    l是從0至6的整數；並且
    m是從0至20的整數；和/或
    d)-C(O)-NH-(CH2)l-6-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-(CH2)l-6-NH-C(O)-、或-O-C(O)-NH-(CH2)l-6-NH-C(O)-。
  211. 一種藥物組合物，包含請求項1至100或151至185中任一項所述的化合物或結合物；以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  212. 一種治療對其有需要的受試者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給予請求項211所述的藥物組合物。
  213. 如請求項212所述的方法，其中，給予所述藥物組合物用於治療癌症、感染、或自身免疫性疾病。
  214. 一種治療對其有需要的受試者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給予請求項211所述的藥物組合物與另外一種或多種合適的治療劑組合的方法。
  215. 一種如請求項1至99中任一項所述的結合物、請求項101 至150中任一項所述的化合物或請求項188至197中任一項所述的接頭。
  216. 一種藥物組合物，包含請求項215所述的結合物、化合物或接頭以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  217. 一種治療對其有需要的受試者的病症或疾病的方法，所述方法包括向對其有需要的受試者給予請求項216所述的藥物組合物。
  218. 一種請求項216所述的藥物組合物用於治療對其有需要的受試者的病症或疾病中的用途。
  219. 一種請求項216所述的藥物組合物在製備用於治療病症或疾病的藥物中的用途。
  220. 一種用於根據方案(I)手性合成STING激動劑的方法，
    Figure 110107825-A0202-13-0221-1118
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