TW202134240A - Tlr7促效劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於根據式I之TLR7促效劑，及其於治療疾病諸如癌症和感染性疾病之用途。

Description

TLR7促效劑
本發明提供TLR7促效劑和前驅藥和含彼等之醫藥組成物及彼等在治療和預防應用之用途。
癌症免疫療法之終極目標為藉由免疫系統根除腫瘤細胞。免疫系統的先天性和適應性臂二者可促成腫瘤細胞之根除，其中自然殺手(NK)細胞和T細胞分別是關鍵角色。對抗腫瘤細胞之適應性免疫反應之關鍵為活化CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，其可在辨識腫瘤相關抗原(TAA)後，發揮彼等之對抗腫瘤細胞的細胞毒性潛力。原始CD8+細胞之活化係經由抗原呈現細胞(APC)發生，其中以樹突細胞(DC)視為最專業之APC。此等細胞捕獲並處理TAA，在其膜上呈遞抗原表位，與主要組織相容性複合體(MHC)分子複合。就以刺激方式呈遞抗原表位元給T細胞而言，APC因危險訊號而成熟是必要的。
對抗TAA之周邊T-細胞耐受性可防止對腫瘤之有效免疫反應，儘管TAA-特異性T細胞有潛力消除腫瘤細胞。打破此對抗TAA之T-細胞耐受性的方法可分成兩組：(a)主動特異性免疫療法(亦稱為癌症疫苗)及(b)被動式特異性免疫療法(藉由抗腫瘤T細胞或單株抗體之授受性轉移)。腫瘤細胞之不良免疫原性亦為癌症免疫療法的潛在問題。此低免疫原性歸因於TAA大多為自體抗原，且亦因為人類白血球抗原及腫瘤細胞膜上共同刺激分子之向下調節。此外，腫瘤細胞藉由分泌幹擾DC與T-細胞功能之免疫抑制因數而主動抑制免疫系統。
類鐸受體(TLR)為一種在先天免疫系統中扮演關鍵角色之蛋白質。TLR為模式識別受體(PRR)之類型，且辨識病原體普遍共有但可與宿主分子區分之分子，統稱為病原體相關分子模式(PAMP)。彼等為單一跨膜非催化性受體，通常表現在識別源自微生物的結構保守分子之哨細胞上，諸如巨噬細胞與樹突細胞。
TLR3、7、8、與9形成一組細胞內TLR且辨識細菌或病毒核酸。TLR7和TLR8之天然配體為單股RNA，其富集於鳥苷與/或尿苷中。TLR7和TLR8亦會被某些小合成化合物活化。咪唑並喹啉衍生物咪喹莫特(imiquimod)(R837)和雷西莫特(resiquimod)(R848)係描述為小鼠之TLR7配體(Hemmi et al.,2002,Nat.Immunol.3：196-200)。另外，鳥苷類似物洛索立賓(loxoribine)係確定為TLR7配體(Heil et al.,2003,Eur.J.Immunol.33：2987-2997)。另外TLR7及/或TLR8配體包括CL097(3M-001)、852A和CL075。
儘管TLR7與TLR8之間的結構相似，但彼等對先天免疫細胞之活化及後續細胞激素之產生卻有不同結果。報告指出，在周邊血液單核細胞(PBMC)中，誘發促炎性細胞激素與趨化激素，諸如腫瘤壞死因子(TNF)-α、介白素(IL)-12、和巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-1α時，TLR8促效劑遠比TLR7促效劑更有效。反之，報告指出，TLR7促效劑活化漿細胞樣樹突細胞，及誘發幹擾素(IFN)-α之產生。
在發現TLR7/8促效劑咪喹莫特(imiquimod)防止天竺鼠之皰疹病毒感染的效力之後，咪喹莫特亦顯示可有效對抗數種可移殖之鼠腫瘤。報告指出，發現使用咪喹莫特(Aldara® 5%乳膏)局部治療之臨床反應性對原發性皮膚腫瘤及皮膚轉移均有效。此等報告中，沒有添加TAA，咪喹莫特之加強免疫效力係足以誘發抗腫瘤反應。報告亦指出，咪喹莫特治療與癌前光化性角化病中有些基因之異常表現被部份或完全逆轉相關，藉以證實咪喹莫防止癌症發展之能力。
雖然使用TLR7促效劑治療局部癌症顯示良好抗癌效力，但以口服或全身路徑投予此等促效劑已為挑戰。在感染C型肝炎病毒患者的第II期臨床研究中，以口服路徑投予R848，及在血漿肝炎病毒效價上顯示治療效果，但有劑量限制性毒性。在另一項研究中，在患有轉移性黑色素瘤患者之第II期研究中以每週三次靜脈內劑量試驗TLR7促效劑852A。該研究顯示在某些患者中疾病穩定時間延長、血清IFNα和IP-10增加，但兩名患者的劑量限制性毒性很大。此等研究指示TLR7促效劑全身性使用於患者由於狹窄的治療範圍而可能是一種挑戰。
本發明通常關於可用作為TLR7促效劑之化合物、其組成物、其製造方法、及其使用方法。
在一個實施態樣中，本發明係關於根據式I之TLR7促效劑化合物
Figure 109141359-A0202-12-0003-6
其中
R1獨立地為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-F，
R2獨立地為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-F，
R3為-OH或-O-C(O)-R8，
R4為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-(C1-C8)烷基，
其中R3和R4可於羰基氧的形式(=O)，
R5為-H、-OH、-O-C(O)-R8、-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-NH2或-NHR8其中R4和R5可形成3-6員環烷基環，
R6為-H、-(C1-C8)烷基、-C(H)=CH2、-C(H)=CH(C1-C8)烷基)、-C(H)=C(C1-C8)烷基)(C1-C8)烷基)、-C(H)=C=CH2、-C(H)=C=C(C1-C8)烷基)H、-CH2C≡CH、-OH或-O(C1-C8)烷基，
R7為-H、-OH、-OCH3、-SH或-Cl，
R8獨立地為-(C1-C8)烷基、芳基、-(CH2)n(芳基)、雜芳基或-(CH2)n(雜芳基)，n為整數1、2、3、4或5，
其中至少一個R4或R5不為-H，
其中各烷基、環烷基、芳基和雜芳基獨立地視需要經下列中之一或多者取代：CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)環烷基、芳基、雜芳基、OH、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-C(O)-R9、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、C(O)R9、S(C1-C8)烷基、S(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、C(O)OR9、C(O)NR9R9、C(O)NR9SO2(C1-C8)烷基、NR9R9、NR9(CO)OR9、NH(CO)R9、NH(SO2)(C1-C8)烷基或NH(SO2)NR9R9，和R9獨立地為-H、-OH、-(C1-C8)烷基、環烷基、雜環基、或C(O)NR9R9或NR9R9之二個R9’與氮原子組合一起形成雜環；
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
在其他實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨，或與其他進一步治療劑和治療程序聯合用於治療或預防需要該治療或預防之個體的癌症或感染或感染性疾病。
在其他實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之至少一種根據式I之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合。包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑與其他治療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之部份。
從下列詳細說明將顯而易見上述本發明之實施態樣及其他態樣。為此，本文闡述各種參考文獻，其更詳細地描述某些背景資訊、程式、化合物及/或組成物，且各自以其全文引用的方式併入本文中。
本發明提供作為TLR7促效劑之化合物。本發明包括活化TLR7而不會實質上活化TLR8之TLR7促效劑。
定義
為了更容易理解本發明，以下具體定義某些技術和科學術語。除非在本檔中另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的意義。
下列說明中，為了提供對本發明的各種實施態樣的透徹理解而闡述了某些具體詳細說明。然而，熟習該項技術者將理解：不需要此等詳細說明仍可實踐本發明。除非內文中另有要求，否則本說明書與申請專利範圍全文中，用語“包含”及其各種變化，諸如“包含(comprises和comprising)“應解釋為開放的包容性意義(亦即“包括但不限於”)。
本說明書全文中提及之“一個實施態樣”或“一實施態樣”意指與實施例相關說明之特定特徵、結構或特性係包括在本發明至少一個實施態樣中。因此，出現在本說明書全文中不同各處的片語“在一個實施態樣中”或“在一實施態樣中”不一定均指相同實施態樣。此外，該特定特徵、結構或特性可以任何適當方式組合在一或多個實施態樣中。
如本文所用，用語之單數形式諸如"一(a)"、"一(an)"和"該"包括其對應複數用語，除非本文中另有清楚指示。
"投予"和"處理(treatment)"，如應用在動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官、或生物流體中，係指與外源性藥劑、治療劑、診斷劑、或組成 物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官、或生物流體接觸。細胞之處理包括試劑與細胞之接觸，以及試劑與流體之接觸，其中流體係與細胞接觸。"投予"和"處理"也意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物、或藉由另一種細胞之(例如)細胞的體外和離體處理。
"治療(treat或"treating)"意指投予治療劑，諸如包含任何本發明之抗體或抗原結合片段之組成物，經內部或從外部投予至患有一或多種疾病症狀或疑似患有該疾病之個體或患者，該治療劑對該疾病具有治療活性。通常，該治療劑係以有效減輕所治療個體或族群之一或多種疾病症狀之量投予，不論係以任何臨床上量測度誘發該等症狀之消退或抑制該等症狀的進展。有效減輕任何特定疾病症狀之治療劑的量可根據因素諸如患者之疾病狀態、年齡、和體重、及藥物誘發個體所需反應之能力而改變。可由醫師或其他熟練的醫療保健提供者使用任何常用臨床測量來評估疾病症狀是否得到緩解，以評估該症狀的嚴重程度或進展狀態。
“胺基”係指-NH2取代基。
“胺羰基”係指-C(O)NH2取代基。
“羧基”係指-CO2H取代基。
“羰基”係指-C(O)-或-C(=O)-基團。兩個符號(notations)在本說明書中互換使用。
“氰基”係指-C≡N取代基。
“乙醯基”係指-C(O)CH3取代基。。
“羥基(Hydroxy或hydroxyl)”係指-OH取代基。
“側氧基(Oxo)”係指=O取代基。
“硫基”或“硫醇”係指-SH取代基。
烷基”係指僅由碳和氫原子組成之飽和直鏈或支鏈烴鏈基團，其具有從一至十二個碳原子(C1-C12烷基)、從一至八個碳原子(C1-C8烷基)或從一至六個碳原子(C1-C6烷基)，且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分。例示性烷基包 括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、等等。烷基可以其取代之部份係選自但不一定限於由下列所組成之群組：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，其未受保護，或必要時，經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如於Greene等人，"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,Second Edition,1991中所教示。
“低碳烷基”具有與上述定義之烷基相同的意義，但具有從一至三個碳原子(C1-C3烷基)。
“烯基”係指具有至少一個雙鍵和從二至十二個碳原子(C2-C12烯基)、從二至八個碳原子(C2-C8烯基)或從二至六個碳原子(C2-C6炔基)之不飽和烷基，且其以一個單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、等等。
“炔基”係指具有至少一個參鍵和從二至十二個碳原子(C2-C12炔基)、二至十個碳原子(C2-C10炔基)、從二至八個碳原子(C2-C8炔基)或從二至六個碳原子(C2-C6炔基)不飽和烷基(C2-C12炔基)，且其以一個單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、等等。
“伸烷基”或”伸烷基鏈”分別係指將分子其餘部分連接到一個基團之直鏈或支鏈二價烴(烷基)鏈，其只由碳和氫組成。伸烷基可具有從一至十二個碳原子，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基、等等。該伸烷基鏈係經由單鍵或雙鍵連接至分子其餘部分。伸烷基鏈連接至分子其餘部分的連接點可透過該鏈中的一個碳或任何兩個碳。“視需要經取代之伸烷基”係指伸烷基或經取代之伸烷基。
“烷氧基”係指式-ORa的基團，其中Ra為如以上定義的具有指定數目之碳原子的烷基。烷氧基的實例包括但不限於-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)等等。
“芳基”係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基。例示性芳基為包含氫和6至9個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基；包含氫和9至12個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基；包含氫和12至15個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基；或包含氫和15至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基。就本發明之目的而言，芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋聯環系統。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、筷(chrysene)、1,2-苯並苊(fluoranthene)、茀、as-苯並二茚(indacene)、s-苯並二茚、二氫茚、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和聯伸三苯之芳基。“視需要經取代之芳基”係指芳基或經取代之芳基。芳基可經(但不一定限於)一或多個選自由下列所組成群組之部份取代：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，其未受保護，或必要時，經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如於Greene等人，"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,Second Edition,1991中所教示。
"環烷基”係指僅由含碳和氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其可包括具有從三至十五個碳原子(較佳地具有從三至十個碳原子、三至九個碳原子、三至八個碳原子、三至七個碳原子、三至六個碳原子、三至五個碳原子)之稠合或橋聯環系統、具有四個碳原子之環或具有三個碳原子之環。環烷基環可為飽和或不飽和且以單鍵連接至分子的其餘部分。單環基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環基包括例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、等等。
“稠合”係指本文所述的任何環結構，其稠合至本發明化合物中現存環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，現存環結構上的任何碳原子(其成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環之部份)可經氮原子置換。
“鹵基”或“鹵素”係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
“鹵烷基”係指如本文所定義之具有所指碳原子數的烷基，其中一或多個烷基之氫原子係經如上所定義之鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可相同或不同。例示性鹵烷基為三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基、等等。
“雜環基”、”雜環”或”雜環”係指由二至十二個碳原子和選自由氮、氧和硫所組成群組之從一至六個雜原子(例如如一至五個雜原子、一至四個雜原子、一至三個雜原子、一至二個雜原子)所組成的穩定3-至18-員飽和或不飽和基。例示性雜環包括但不限於穩定3-15員飽和或不飽和基，穩定3-12員飽和或不飽和基，穩定3-9員飽和或不飽和基，穩定8-員飽和或不飽和基，穩定7-員飽和或不飽和基，穩定6-員飽和或不飽和基，或穩定5-員飽和或不飽和基。
除非在說明書中另有具體說明，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋聯環系統；且雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化；且該雜環基可部份或完全飽和。非芳族雜環基之實例包括(但不限於)吖呾基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二硫
Figure 109141359-A0202-12-0009-70
基(dithianyl)、十氫異喹啉基，咪唑啉基，咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure 109141359-A0202-12-0009-71
唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧呱
Figure 109141359-A0202-12-0009-72
基、2-側氧呱啶基、2-側氧吡咯啶基、
Figure 109141359-A0202-12-0009-73
唑啶基、呱啶基、呱
Figure 109141359-A0202-12-0009-74
基、4-呱啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、昆啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、噻呾基、三硫
Figure 109141359-A0202-12-0009-75
基(trithianyl)、四氫呱喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧-硫嗎啉基及1,1-二側氧-硫嗎啉基。雜環基包括如本文所定義之雜芳基，及芳族雜環基之實例係列於下述雜芳基之定義中。
“雜芳基”係指5-至14-員環系統基，其包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子，和至少一個芳族環。為了本發明之目的，雜芳基可為包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子、或至少6個雜原子之穩 定5-12員環、穩定5-10員環、穩定5-9員環、穩定5-8員環、穩定5-7員環、或穩定6員環。雜芳基可為單環、雙環、三環、或四環的環系統，其可包含稠合或橋聯環系統；且雜芳基中的氮、2碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要經四級化。雜原子可為芳族或非芳族環的成員，其限制條件為雜芳基中的至少一個環為芳族。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並吲哚基、苯並二氧呃基(benzodioxolyl)、苯並呋喃基、苯並
Figure 109141359-A0202-12-0010-76
唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧呯基(dioxepinyl)、1,4-苯並二
Figure 109141359-A0202-12-0010-77
烷基(benzodioxanyl)、苯並萘並呋喃基、苯並
Figure 109141359-A0202-12-0010-78
唑基、苯並二氧呃基(benzodioxolyl)、苯並二
Figure 109141359-A0202-12-0010-79
基(benzodioxinyl)、苯並呱喃基、苯並呱喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基(苯並硫苯基)、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、哢唑基、
Figure 109141359-A0202-12-0010-80
啉基、二苯並呋喃基、二苯並硫苯基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲巾基、異
Figure 109141359-A0202-12-0010-81
唑基、萘啶基、
Figure 109141359-A0202-12-0010-82
二唑基、2-側氧氮呯基、
Figure 109141359-A0202-12-0010-83
唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡
Figure 109141359-A0202-12-0010-84
基、1-氧化嗒
Figure 109141359-A0202-12-0010-85
基、1-苯基-1H-吡咯基、啡
Figure 109141359-A0202-12-0010-86
基、啡噻
Figure 109141359-A0202-12-0010-87
基、啡
Figure 109141359-A0202-12-0010-88
基、呔
Figure 109141359-A0202-12-0010-89
基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 109141359-A0202-12-0010-90
基、嘧啶基，嗒
Figure 109141359-A0202-12-0010-91
基、喹唑啉基、喹
Figure 109141359-A0202-12-0010-92
啉基、喹啉基、昆啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 109141359-A0202-12-0010-93
基、和硫苯基(亦即噻吩基)。
本發明化合物可呈現互變異構現象。雖然式I無法明確描述所有可能之互變異構形式，但應理解：式I意欲表示所述化合物之任何互變異構形式且不會僅侷限於所繪化學式之特定化合物形式。例如，當R7為OH時，應理解：不論式I之取代基是否為以下示其烯醇或酮基形式顯示，彼等表示相同化合物。熟習該項技術者將瞭解化合物諸如化合物1：
Figure 109141359-A0202-12-0011-7
可以該等互變異構形式存在，諸如化合物1A和1B：
Figure 109141359-A0202-12-0011-8
熟習該項技術者也顯而易知：具有三氟甲基酮的化合物也可以其對應水合物形式存在。
Figure 109141359-A0202-12-0011-9
“分離的核酸分子”或“分離的多核苷酸”意指基因組、mRNA、cDNA、或合成來源之DNA或RNA，或其一些組合，其不與多核苷酸的全部或部分連接，其中分離的多核苷酸在自然界中發現，或連接於在自然界中不與其連接的多核苷酸。為了本揭示之目的，應瞭解"包含特定核苷酸序列之核酸分子"不包括完整染色體。"包含"特定核酸序列之分離的核酸分子除了特定序列之外，可包括多達十個或甚至多至二十個或更多個其他蛋白質或其部份或片段之編碼序列，或可包括可操作地連接之調節序列，其可控制所列核酸序列之編碼區的表現，及/或可包括載體序列。
片語"控制序列"係指在特定宿主生物體中表現可操作地連接之編碼序列所必需的DNA序列。適合於例如原核細胞之控制序列包括啟動子、可視需要地為操縱子序列、和核糖體結合位點。已知真核細胞使用啟動子、多腺苷酸化訊號、與強化子
當核酸或多核苷酸與另一個核酸序列處於功能性關係時，其為"可操作地連接"。例如，若前序列或分泌性前導序列之DNA表現為參與分泌多肽之前蛋白時，則其係可操作地連接至多肽之DNA；若啟動子或強化子影響序列之轉錄時，則其係可操作地連接至編碼序列；或若核糖體結合位點經定位以促進轉譯時，則其係以可操作地連接編碼序列。通常(但不總是)，"可操作地連接"意指連接的DNA序列為鄰接的，且，在分泌前導序列的情況下，為鄰接的和在讀取相(reading phase)中。然而，強化子不必為鄰接的。連接係藉由在適宜限制性位點處連接來實現。若該等位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸轉接子或連接子。
如本文所用，詞句"細胞"、"細胞株"、和"細胞培養物"和可交換使用，且所有該等名稱均包括後代。因此，用語"轉形體(transformant)"和"轉形細胞"包括初代個體細胞由其衍生之培養物，不論轉形次數。亦應理解，由於蓄意或無意中之突變，並非所有後代均具有完全相同之DNA內容。包括在最初轉形細胞中篩選具有相同功能或生物活性之突變後代。若意欲有不同的名稱，則從上下文中可以清楚地看出。
如本文所用，"胚原序列(germline sequence)"係指未重排免疫球蛋白DNA序列之序列。可使用未重排免疫球蛋白序列之任何適當來源均。人類胚原序列可得自例如National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States National Institutes of Health之網站上的JOINSOLVER胚原資料庫。小鼠胚原序列可如例如Giudicelli et al.(2005)Nucleic Acids Res.33：D256-D261中所述獲得。
術語“與...聯合”指示本發明方法中所投予之組分可調配成供同時遞輸之單一組成物，或分開調配成二或更多個組成物(例如，套組)。各組分可與另一個組分在不同時間點投予至個體；例如，各投予可在一段指定時間期內，於數個間隔，非同時(例如，分開或依序)投予。此外，單獨組分可以相同或不同途徑分開投予至個體。
如本文所用，術語"有效量"係指本發明之TLR7促效劑化合物當單獨或與其他治療劑組合投予至細胞、組織或個體時可有效引起一或多種疾病症狀(例如，癌症或癌症進展)之可量測的改善之量。有效劑量進一步意指化合物或其醫藥組成物之量足以導致至少部份緩解症狀，例如，腫瘤縮小或消失、缺乏腫瘤生長、增加存活時間。當應用在單獨投予之個別活性成分時，有效劑量係指單獨成分。當應用在組合時，有效劑量係指導致治療效果時之活性成分的組合量，不論是否組合、依序或同時投予。治療有效量將導致診斷測量或參數改善至少10%；通常至少20%；較佳係至少約30%；更佳係至少40%，及最佳係至少50%。在使用主觀測量評估疾病嚴重程度的情況下，有效量亦可導致主觀測量之改善。
“個體”可為哺乳動物諸如人類、狗、貓、馬、牛、小鼠、大鼠、猴子(例如，獼猴，例如：食蟹獼猴(Macaca fascicularis))或兔子。在本發明較佳實施態樣中，個體為人類個體。
TLR7促效劑
在式I之一個實施態樣中，1為-H或-OH。
在一實施態樣中，R1為-H。
在一實施態樣中，R2為-H或-OH。
在一實施態樣中，R2為-H
在一實施態樣中，R2為-F。
在一實施態樣中，R3為-OH或-O-C(O)-CH3。
在一實施態樣中，R3為-OH。
在一實施態樣中，R4為-H或-(C1-C8)烷基。
在一實施態樣中，R4為-H或-CH2CH3。
在一實施態樣中，R5為-H或-(C1-C8)烷基。
在一實施態樣中，R5為-H或-CH2CH3。
在一實施態樣中，R6為-CH2C≡CH、CH2CH2CH3、或CH2CH2CH2CH3
在一實施態樣中，R6為-CH2C≡CH。
在一實施態樣中，R7為-H或-OH。
在一實施態樣中，R7為-OH。
在一實施態樣中，R8為-(C1-C8)烷基。
在一實施態樣中，R8為-CH3。
一般實驗方法
式I化合物可經由下述一般方法製備。
在一種方法(流程圖1)中，不對稱4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0]之氯原子可以苯甲胺諸如4-甲氧基苯甲胺置換以形成II。將中間物II曝露於光氣或光氣同等物(諸如羰基二咪唑)可形成對應環狀脲III。III之氯原子可以適當醇(較佳為苯甲醇)置換以形成2-胺基-6,9-二苯甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮IV。嘌呤-8-酮IV之N-7-可在鹼性條件下以R6-Lv烷基化以產生N-7烷基化合物V。R6為C1-C8烷基和Lv係定義為脫離基諸如鹵素原子、OSO2CH3(甲磺酸根)、OSO2CF3(三氟甲磺酸根)、或OSO2Ar，其中Ar為4-甲基苯基(甲苯磺酸根)。V之O-6和N-9，N-7烷基化之後，和可在適當的條件下去保護。例如，在酸性條件下(諸如與三氟甲烷磺酸組合之三氟乙酸)，同時移除V之O-6和N-9以產生2-胺基-7-烷基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮VI。接著可保護一級2-胺基以形成VII，其中P為保護基，諸如醯基或胺甲醯基。幾種呋喃糖中間物VIII的合成該項技術中已知的且可經由多步驟衍生自其相應的羧醛VIIIa或環氧化物VIIIb衍生。通常，嘌呤中間物VI和VII可接著曝露於糖衍生物VIII，在各種形成核苷之反應條件下，必要時接著羥基和醯胺去保護以 產生式I之9-β-呋喃並嘌呤核苷類似物。關於形成核苷之合成條件的通盤檢討參見Romeo,et al.,Chem.Rev.2010,110,p.3337-3370。
Figure 109141359-A0202-12-0015-10
在另一方法(流程圖2)中，製備以中間物III(上述)開始，其中六氯嘌呤可以在酸性條件下以氫氣和催化Pd或Pt金屬或以活化Zn進行加氫脫鹵，以形成IX。中間物IX之N-7烷基化可在鹼性條件下以R6-Lv完成，以產生中間物X。R6和Lv已在上述流程圖1中使用的一般方法中已定義。N-7烷基化之後，X之N-9且可在適當條件下去保護。例如，在酸性條件下(諸如與三氟甲烷磺酸組合之三氟乙酸)，移除X之N-9 4-甲氧基苯甲基以產生2-胺基-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮XI。接著可保護XI之一級2-胺基以形成XII，其中P為保護基，諸如醯基或胺甲醯基。通常，嘌呤中間物XI和XII可接著在各種形成核苷之反應條件下曝露於糖衍生物VIII，必要時接著羥基和醯胺去保護以產生式I之9-β-呋喃並嘌呤核苷類似物。
Figure 109141359-A0202-12-0016-13
或者，如流程圖3中所示，首先可藉由以下方法製備2-胺基-9-苯甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮IX：藉由氯-嘧啶II與氫和催化性Pd或Pt金屬或活化Zn在酸性條件下之加氫脫鹵以形成N4-苯甲基-2,4,5-三胺基-噻吩XIII。接著可藉由將XIII暴露於光氣或光氣同等物(諸如羰基二咪唑)以產生中間物IX來形成咪唑啉酮環。
Figure 109141359-A0202-12-0016-12
使用替代方法(流程圖4)，式I化合物的合成製備可源自鳥苷核苷類似物XIV，其中R1和R2可為H、OH、F，R3為OH，及R4和R5可為H或烷基。修飾的糖鳥苷類似物之合成可使用Zou,et al,Can.J.Chem.,1987,p.1436和Robins et al,JOC,1996,p.9207中所述之程式完成。鳥嘌呤鹼基之C-8可在Holmes,et al.,JACS,1964,p.1242和Sheu et al.,JACS,1995,p.6439所述之條件 下溴化，以產生8-溴-鳥苷衍生物XV。藉由Holmes,et al.,JACS,1965,p.1772和Sheu et al.,JACS,1995,p.6439所述之將XV的溴以苯甲醇的烷氧化物進行SNAr置換而可於C-8引入氧以產生8-苯甲基側氧基-鳥苷衍生物XVI。於C-8之氧的脫苯甲基化之前，必需保護N-1位置之氮，以達成N-7之選擇性烷基化。Broom et al.,JOC,1969,p.1025描述基本上充當保護基的鳥苷之N-1的胺化作用。因此，中間物XVI可在鹼性條件下曝露於羥胺-O-磺酸，以產生N-1胺基-鳥苷衍生物XVII。接著苯甲基可在許多脫醚化反應條件下(較佳經由使用鈀金屬之催化氫化反應)從C-8氧移除，以產生環狀脲中間物XVIII。中間物VI之N-7烷基化可在鹼性條件下使用R4-Lv完成，以產生N-7烷基中間物XVIII。R6為C1-C8烷基和Lv係定義為脫離基諸如鹵素原子、OSO2CH3(甲磺酸根)、OSO2CF3(三氟甲磺酸根)、或OSO2Ar，其中Ar為4-甲基苯基(甲苯磺酸根)。合成的最終步驟係如US 5,093,318中所述藉由在酸性水溶液條件下與亞硝酸鈉形成重氮鹽而達成的XVIII的N-1脫胺，以產生所需式I化合物，其中R7為OH。
Figure 109141359-A0202-12-0017-14
在使用經修飾的鳥苷之另一方法(流程圖5)中，中間物XVI(上述)之醯胺氧通常可用氧氯化磷轉化成6-氯嘌呤中間物XX。接著於C-8的苯甲醚可藉由催化氫化或用三鹵化硼諸如BCl3選擇性除去而產生中間物XXI。中間物XXI的N-7烷基化可在鹼性條件下用R6-Lv完成以產生式I之N-7烷基化合物。R6和Lv係定義於上。
式I化合物(其中R7為氯)可進一步轉化成其他的式I化合物，其中R7為H、OH或OCH3。為了獲得其中R7為H之式I化合物，可利用加氫脫鹵反應。此轉化通常可在氫化條件下使用Pd或Pt或在乙酸中的活化鋅進行。C-6氯置換為羥基可在鹼性或酸性水溶液條件下完成。此氯也可用甲醇根陰離子置換，以產生其中R7為OCH3的式I化合物。
Figure 109141359-A0202-12-0018-15
在一其他方法(流程圖6)中，利用中間物XVI(上述)，其中醯胺氧通常可以用五硫化二磷、Lawesson試劑或等效物轉化成6-硫嘌呤中間物XXII。可用雷氏鎳還原硫基，以提供中間物XXIIII。接著於C-8的苯甲醚可藉由催 化氫化或用三鹵化硼諸如BCl3選擇性除去以產生式I化合物。在鹼性條件下使用R6-Lv之N-7烷基化產生式I化合物。R6-Lv係定義於上文。
Figure 109141359-A0202-12-0019-16
TLR7促效劑之治療用途
先天性免疫之TLR7活化原則上係透過漿細胞樣樹突細胞(pDC)媒介。此等細胞為I型幹擾素之主要生理生產者高達任何其他細胞類型之1,000倍。TLR7之活化因此為整體誘發先天性免疫反應的重要“守門員”。相較於其他TLR，TLR7具有作為治療標靶的顯著優勢。例如，其可被能夠經口投予之小分子活化。不同於數種其他TLR，TLR7之全身性活化避免刺激過度產生TNF。
TLR7促效劑之投予直接或間接參與各種抗腫瘤機制，包括：產生具有直接抗腫瘤活性之細胞激素與趨化激素；活化天然殺手(NK)細胞，控制癌症的先天免疫系統的主要作用細胞，彼等接著能夠藉由藉由抗體依賴性(抗體依賴性細胞毒性，或ADCC)及非依賴性機制溶解腫瘤細胞；藉由直接細胞-細胞交互作用，透過抗原呈現，活化T-細胞及逆轉T-細胞耗竭，並自pDC產生細胞激素與趨化激素，全部導致T-細胞所媒介之對腫瘤細胞的攻擊增加； 正常B-細胞與其前驅細胞之增殖和成熟增加，其可加強具有抗腫瘤活性之抗體的內因性產生；及透過活化此等細胞上之TLR7的對抗異常B細胞之直接活性，其可誘發細胞凋亡及對化學治療之超過敏。
在一個實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨使用，或與用於治療或預防需要該治療或預防之個體的癌症或感染或感染性疾病之其他進一步治療劑及治療程式聯合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨使用，或與腫瘤疫苗聯合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨使用，或與化學治療劑聯合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨使用，或與放射治療聯合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可單獨使用，或與標靶療法聯合使用。標靶療法的實例包括：激素療法、訊號轉導抑制劑(例如EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)和厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva))；HER2抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)和帕妥珠單抗(pertuzumab)(Perjeta))；BCR-ABL抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)和達沙替尼(dasatinib)(Sprycel))；ALK抑制劑(諸如克唑替尼(crizotinib)(Xalkori)和色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia))；BRAF抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf)和達拉菲尼(dabrafenib)(Tafinlar))、基因表現調節劑、細胞凋亡誘導劑(例如硼替佐米(bortezomib)(Velcade)和卡非佐米(carfilzomib)(Kyprolis))、血管新生抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)和雷莫司單抗(ramucirumab)(Cyramza))、連接至毒素之單株抗體(例如貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)(Adcetris)和阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可與抗癌治療劑或免疫調節藥物(諸如免疫調節受體抑制劑或與受體特異性結合的抗體或其抗原結合片段)組合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可與免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑組合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可與PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑組合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可與具有至少部份透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體組合使用。
在一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)可與具有至少部分透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體(包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)和阿來組單抗(alemtuzumab))組合使用。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-OX40抗體(包括MOXR0916和GSK3174998)或其他路徑促效劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-4-1BB抗體(包括烏利單抗(urelumab)、烏特利單抗(utomilumab))或其他路徑促效劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-ICOS抗體或其他路徑促效劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-GITR抗體或其他路徑促效劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與IL-2-受體或其他路徑促效劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-PD1或抗-PDL1抗體(包括尼弗單抗(nivlumab)(Opdivo)、彭博羅珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda)、阿特珠單抗(atezoluzimab)(Tecentriq)、得瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi)或阿維魯單抗(avelumab)(Bavencio)))聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與CTLA-4/CD80-CD86拮抗劑(包括易普利單抗(ipilimumab)(Yervoy))聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與Tim-3路徑拮抗劑(包括MBG453和TSR-022)聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與LAG-3路徑拮抗劑(包括BMS-986016、GSK2831781和IMP321)聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-SIRPα抗體聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-CD47抗體聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與Vista路徑拮抗劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與BTLA路徑拮抗劑聯合。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與TIGIT路徑拮抗劑聯合。
在另一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物(類)增加免疫細胞之活性。免疫細胞之活性的增加可使用該項技術中已知的任何方法檢測。在一個實施態樣中，免疫細胞之活性的增加可藉由測量免疫細胞之增殖來檢測。例如，T細胞之活性的增加可藉由測量T細胞之增殖或訊息傳遞事件(諸如免疫受體之酪胺酸磷酸化作用或傳遞訊號至轉錄調節劑之下游激酶)來檢測。在其他實施態樣中，免疫細胞之活性的增加可藉由測量對特異性標靶細 胞之CTL或NK細胞細胞毒性功能或與刺激與抗腫瘤免疫力有關之IFNγ細胞激素反應來檢測。在又其他實施態樣中，免疫細胞之活性的增加可藉由離體測量源自個體之樣品中T細胞活化來檢測。
有利於提高溶胞性T細胞反應之另外藥劑均可與本發明之TLR7促效劑化合物組合使用。此等包括但不限於B7共刺激分子、介白素-2(例如，NKTR-214)、幹擾素-γ、GM-CSF、CTLA-4拮抗劑、OX-40/OX-40配體、CD40/CD40配體、沙格司亭(sargramostim)、左旋咪唑(levamisol)、牛痘病毒、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)(BCG)、脂質體、明礬、弗氏(Freund’s)完全或不完全佐劑、去毒化內毒素、礦物油、介面活性物質(諸如脂卵磷脂(lipolecithin))、泊洛沙姆多元醇(pluronic polyol)、聚陰離子、肽類、及油或烴乳液。
在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與一或多種包括但不限於下列之止吐劑聯合：卡索匹坦(casopitant)(GlaxoSmithKline)、萘妥吡坦(Netupitant)(MGI-Helsinn)和其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)(由MGI Pharma以Aloxi出售)、阿瑞匹坦(aprepitant)(由Merck and Co.；Rahway,NJ以Emend出售)、苯海拉明(diphenhydramine)(由Pfizer；New York,NY以Benadryl®出售)、羥嗪(hydroxyzine)(由Pfizer；New York,NY以Atarax®出售)、甲氧氯普胺(metoclopramide)(由AH Robins Co,；Richmond,VA以Reglan®出售)、蘿拉西泮(lorazepam)(由Wyeth；Madison,NJ以Ativan®出售)、阿普唑侖(alprazolam)(由Pfizer；New York,NY以Xanax®出售)、氟呱啶醇(haloperidol)(由Ortho-McNeil；Raritan,NJ以出售Haldol®)、氟呱利多(droperidol)(Inapsine®)、屈大麻酚(dronabinol)(由Solvay Pharmaceuticals,Inc.；Marietta,GA以Marinol®出售)、地塞米松(dexamethasone)(由Merck and Co.；Rahway,NJ以Decadron®出售)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(由Pfizer；New York,NY以Medrol®出售)、普洛陪拉幸(prochlorperazine)(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC以 Compazine®出售)、格拉司瓊(granisetron)(由Hoffmann-La Roche Inc.；Nutley,NJ以Kytril®出售)、昂丹司瓊(ondansetron)(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC以Zofran®出售)、朵拉司瓊(dolasetron)(由Sanofi-Aventis；New York,NY以Anzemet®出售)、托烷司瓊(tropisetron)(由Novartis；East Hanover,NJ以Navoban®出售)。
癌症治療之其他副作用包括紅血球與白血球缺乏。因此，在本發明之一實施態樣中，TLR7促效劑化合物係與治療或預防該類缺乏之藥劑(包括非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)和阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)聯合。
在另一實施態樣中，本發明關於包含一或多種本發明之TLR7促效劑化合物和醫藥上可接受的載劑或稀釋劑之組成物。該等組成物可另外包含一或多種其他治療活性成分，諸如TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細胞激素受體、整合素、傳訊淋巴細胞活化分子(SLAM蛋白)、OX40、4-1BB(CD137)、ICOS(CD278)、GITR、IL2R β(CD122)及/或IL2R γ之促效性抗體或其抗原結合片段、或可溶性融合物。
本發明包括包含本發明之TLR7促效劑化合物與一或多種靶向PD-1/PD-L1交互作用或CTLA-4/CD80-CD86交互作用之抗體聯合之組成物。該等抗體之非限制性實例包括彭博羅珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿維魯單抗(avelumab)、REGN2810、MEDI-0680、PDR-001、SHR-1210、BGB-A317、PF-06801591、TSR-042、阿特珠單抗(atezoluzimab)、得瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、易普利單抗(ipilimumab)和西木單抗(tremelimumab)。
與抗體反應相比係優先刺激溶胞性T細胞反應的用於誘發T細胞免疫反應之組成物為較佳的，雖然亦可使用彼等刺激兩種反應類型之組成物。
在另一實施態樣中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可另外包含一或多種其他治療活性成分，彼等為免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑。
在另一實施態樣中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可另外包含一或多種其他治療活性成分，彼等為PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑。
在另一實施態樣中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可另外包含一或多種其他治療活性成分，彼等為具有至少部分透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體。
在另一實施態樣中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可另外包含一或多種其他治療活性成分，彼等為具有至少部分透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體(包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)和阿來組單抗(alemtuzumab))。
本發明中進一步提供以本文所揭示TLR7促效劑化合物(類)治療或預防需要該治療或預防之個體的癌症或感染或感染性疾病之方法，該個體包括人類個體。在本發明之一個實施態樣中，該個體罹患癌症或癌前病況。在本發明之另一實施態樣中，該個體罹患感染或感染性疾病。
在另一實施態樣中，本發明亦關於一種治療或預防人類個體的癌症之方法，其包含將有效量的一或多種本發明之TLR7促效劑化合物投予至該個體，可視需要與其他治療劑或治療程式聯合；及治療人類個體的感染或感染性疾病之方法，其包含將有效量的一或多種本發明之TLR7促效劑化合物投予至該個體，可視需要與其他治療劑或治療程式聯合。
在又另一實施態樣中，本發明關於一種增加免疫細胞活性之方法，其包含將有效量的一或多種本發明之TLR7促效劑化合物投予至有需要的個體，供治療或預防癌症；治療感染或感染性疾病；充當疫苗佐劑；或提高免疫細胞活化。
在一實施態樣中，本發明提供使用本發明之TLR7促效劑化合物治療個體的方法，其中該個體罹患癌症或癌前病況。在一實施態樣中，該癌症為例如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威爾姆氏癌(Wilm’s cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌、骨癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌瘤、黑色素瘤、腎臟之類橫紋肌腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、膠質母細胞瘤、腦膜瘤、腦下垂體腺瘤、聽神經許旺細胞瘤、原始性神經外胚細胞瘤、髓母細胞瘤、星細胞瘤、未分化星細胞瘤、寡樹突膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、真性紅血球增多症、血小板過多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌症癌或肝癌、乳癌或胃癌。在本發明之一實施態樣中，癌症為例如如上述各種癌之轉移性癌症。
在一實施態樣中，本發明提供使用式I之TLR7促效劑治療或預防個體的病毒感染之方法。在一個實施態樣中，病毒感染係感染選自由下列所組成群組之病毒：人類免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒(A、B、或C)、皰疹病毒(例如：VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、Epstein-Barr二氏病毒)、腺病毒、流感病毒、黃熱病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、克沙奇(coxsackie)病毒、冠狀病毒(例如，SARS-CoV、MERS、和SARS-CoV-2)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國痲疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登隔熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒或蟲媒病毒性腦炎病毒。
本發明包括用於治療和預防個體的病毒感染之方法，其包含投予有效量的式I之TLR7促效劑化合物及一或多種另外的治療方式(例如小分子治療劑、蛋白質或多肽治療、抗體、從病毒感染恢復的人之血清或治療性或預防性疫苗)。
在一實施態樣中，本發明提供一種使用本發明之TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患細菌感染。在一個實施態樣中，細菌感染係感染選自由下列所組成群組之細菌：砂眼衣原體(Chlamydia)、立克次體(rickettsial)細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌和淋球菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、退伍軍人桿菌(Legionella)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、沙門氏菌(Salmonella)、芽孢桿菌、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、破傷風梭菌(Clostridium tetan)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、炭疽桿菌(Bacillus anthricis)、鼠疫桿菌(Yersinia pestis)、痲瘋桿菌(Mycobacterium leprae)、瀰漫型麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)、和伯氏疏螺旋體(Borriella)。
在一實施態樣中，本發明提供使用本發明之TLR7促效劑化合物治療個體的方法，其中該個體罹患真菌感染。在一個實施態樣中，真菌感染係感染選自由下列所組成群組之真菌：念珠菌(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、禿髮念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、等等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴黴(Aspergillus)(煙麴黴(Aspergillus fumigatus)、黑麴黴(Aspergillus niger)、等等)、毛黴目(Mucorales)屬(毛黴(Mucorales mucor)、犁頭黴(Mucorales absidia)、根黴(Mucorales rhizopus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生黴菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球黴菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)和莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)。
在一實施態樣中，本發明提供一種使用本發明之TLR7促效劑化合物治療個體的方法，其中該個體罹患寄生蟲感染。在一個實施態樣中，該寄生蟲感染係感染選自由下列所組成群組之寄生蟲：溶組織阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、變形纖毛蟲(Naegleria fowleri)、棘狀變形蟲(Acanthamoeba)、蘭氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布魯氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克魯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓蟲(Toxoplasma gondii)和巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物和一或多種靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4/CD80-CD86交互作用之抗體。在本發明之一實施態樣中，本發明之TLR7促效劑化合物係與抗-PD1或抗-PDL1抗體聯合。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含組合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與免疫檢查點抑制劑、X40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含組合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含組合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與具有至少部分透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含組合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與具有至少部分透過ADCC媒介之抗腫瘤活性的治療性抗體(包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)和阿來組單抗(alemtuzumab))。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-OX40抗體(包括MOXR0916和GSK3174998)或其他路徑促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-4-1BB抗體(包括烏利單抗(urelumab)、烏特利單抗(utomilumab))或其他路徑促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-ICOS抗體或其他路徑促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-GITR抗體或其他路徑促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與IL-2-受體或其他路徑促效劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-PD1或抗-PDL1抗體(包括尼弗單抗(nivlumab)(Opdivo)、彭博羅珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda)、阿特珠單抗(atezoluzimab)(Tecentriq)、得瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi)或阿維魯單抗(avelumab)(Bavencio)。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與CTLA-4/CD80-CD86拮抗劑(包括易普利單抗(ipilimumab)(Yervoy))。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與Tim-3路徑拮抗劑(包括MBG453和TSR-022)。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與LAG-3路徑拮抗劑(包括BMS-986016、GSK2831781和IMP321)。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-SIRPα抗體。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與抗-CD47抗體。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與Vista路徑拮抗劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與BTLA路徑拮抗劑。
本發明包括用於治療或預防個體的癌症之方法，其包含聯合投予有效量的本發明之TLR7促效劑化合物與TIGIT路徑拮抗劑。
醫藥組成物和投予
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量之至少一種根據式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合。包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑與其他治療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之部份。
術語“醫藥上”如本文所用係指意欲用於治癒、治療、或預防疾病且已經過美國食品藥物檢驗局(U.S.Food and Drug Administration)(或非美國之其同等單位)核准過程而認可為處方或非處方藥產物之化學物質。關於該等組成物之調配與投予的技術可參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition(Mack Publishing Co.,Easton,PA)和Nielloud和Marti-Mestres,Pharmaceutical Emulsions和Suspensions：2nd Edition(Marcel Dekker,Inc,New York)。為了製備本發明之TLR7促效劑化合物(類)之醫藥或無菌組成物，該(等)化合物係與醫藥上可接受的載劑或賦形劑摻合。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S.Pharmacopeia：National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)。
治療劑和診斷劑之調配物可藉由與可接受的載劑、賦形劑、或安定劑混合而製備成例如冷凍乾燥粉末、漿物、水溶液或懸浮液等形式(參見例如Hardman,et al.(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill,New York,NY；Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams,and Wilkins,New York,NY；Avis,et al.(eds.)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY；Lieberman,et al.(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Marcel Dekker,NY；Lieberman,et al.(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Marcel Dekker,NY；Weiner and Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY)。
本發明化合物或組成物單獨使用或與其他治療劑組合之毒性與治療效力可藉由標準醫藥程式以細胞培養物或實驗動物測定，例如測定LD50(導致50%族群死亡時之劑量)和ED50(50%族群達成治療效力時之劑量)。毒性與治療效力之間的劑量比為治療指數(LD50/ED50)。從此等細胞培養分析及動物研究得到之數據可用於調配供人類使用之劑量範圍。該等化合物之劑量較佳係在包括毒性很低或沒有毒性之ED50的循環濃度範圍內。該劑量可能在此範圍內改變，取決於所使用之劑型及投予途徑而定。
在另一實施態樣中，與本發明之TLR7促效劑化合物聯合投予至個體之其他治療劑係依據Physicians' Desk Reference 2003(Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日)。
投予模式可改變。為了本揭示目的，醫藥組成物可藉由各種方式(包括非腸胃外、腸胃外、藉由吸入噴液、局部或經直腸)以包含醫藥上可接受的載劑、佐劑、和媒液之調配物投予。"非腸胃外投予"包括口服、頰、舌下、局部、穿皮、眼睛、耳、鼻、直腸、子宮頸、肺、黏膜與陰道途徑。術語腸胃外如本文所用包括(但不限於)以各種不同輸注技術進行之皮下、靜脈內、肌內、動脈內、皮內、鞘內和硬脊膜外注射。動脈內與靜脈內注射如本文所用包括透過導管投予。亦預期本發明化合物(類)之腫瘤內(直接進入腫瘤塊)或腫瘤周圍(圍繞腫瘤塊)投予。術語口服如本文所用包括(但不限於)口服或藉由舌下或頰途徑遞輸。口服投予包括液體飲料、能量棒、以及丸劑調配物。
醫藥組成物可呈適合於所欲投予方法之任何形式。當用於口服使用時，例如可製成錠劑、片劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可勻散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供口服使用之組成物可根據該項 技術已知用於製造醫藥組成物之任何方法製備，且該等組成物可含有一或多種藥劑，以便包括甜味劑、調味劑、著色劑、和防腐劑，提供適口之製劑。含有與適合於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受的賦形劑摻合的藥物化合物之錠劑是可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒劑和崩散劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；結合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑；諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可藉由已知技術(包括包覆腸溶衣、結腸溶衣、或微膠囊化)包覆，以延緩在胃腸道中崩散與吸收，及/或提供長期的持續效用。例如時延材料(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可單獨使用或與蠟類組合使用。
本發明提供一種容器(例如塑膠瓶或玻璃瓶，例如帶有瓶蓋，或層析管柱、空心孔針或注射筒)，其包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物。本發明亦提供一種注射裝置，其包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物。注射裝置為一種經由腸胃外途徑(例如肌內、皮下或靜脈內)將物質引入患者體內之裝置。例如注射裝置可為注射器(例如預填充醫藥組成物，諸如自動注射器)，其例如包括用於容納待注射之流體(例如一或多種本發明化合物或其醫藥組成物)之圓筒或筒、用於刺穿皮膚及/或血管以注射流體之針；及把流體推出圓筒或通過針孔之活塞。在本發明之一實施態樣中，包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物之注射裝置為靜脈內(IV)注射裝置。該種裝置包括在可連接至管的套管或穿刺套管(trocar)/針中之一或多種本發明化合物或其醫藥組成物，該管可再連接至一個容納流體(例如生理食鹽水；或包含NaCl、乳酸鈉、KCl、CaCl2且可視需要包括葡萄糖之乳酸林格氏液)的袋子或儲存器，讓該流體透過該套管或穿刺套管/針引入患者體內。在本發明之一實施態樣中，一旦穿刺套管與套管插入個體靜脈內並從所插入之套管取出該穿刺套管時，一或多種本發明化合物或其醫藥組成物即引入裝置中。IV裝置可例如插入周邊靜脈(例如手或臂)；上腔靜脈或下腔靜脈、或在心臟之右心房內(例如中央IV)；或插入鎖骨、內頸靜脈、或股靜脈，及例如向前深入心臟直到到達上腔 靜脈或右心房(例如中央靜脈線)。在本發明之一實施態樣中，注射裝置為自動注射器；噴射注射器或外部輸注泵。噴射注射器係使用高壓細流噴射流體，其穿透表皮，將一或多種本發明化合物或其醫藥組成物引至患者體內。外部輸注泵為一種醫用裝置，其以控制量將醫藥組成物遞輸至患者體內。外部輸注泵可能為電動式或機械式。不同泵係以不同方式操作，例如注射器泵在注射器儲存器中容納流體，及可移動的活塞會控制流體遞輸，彈性泵係在一個可伸縮之氣球儲存器中容納流體，及來自氣球彈性壁之壓力驅動流體的遞輸。在蠕動式泵中，有一組滾輪沿著彈性管長度向下壓，向前推動流體。在多通道泵中，可從多個儲存器以多種速率遞輸流體。
本文所揭示化合物和醫藥組成物亦可藉由無針式皮下注射裝置投予；諸如美國專利案第6,620,135；6,096,002；5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824或4,596,556號所揭示之裝置。包含醫藥組成物之該無針式裝置亦成為本發明之部份。本文所揭示之醫藥組成物亦可藉由輸注投予。投予該醫藥組成物之眾所周知的植入物與模組之實例包括彼等揭示於下列者：美國專利案第4,487,603號，其揭示一種以控制速率配送醫藥之可植入式微型輸注泵；美國專利案第4,447,233號，其揭示一種以精確輸注速率遞輸醫藥的醫藥輸注泵；美國專利案第4,447,224號，其揭示一種供連續藥物遞輸的可變流速之可植入式輸注裝置；美國專利案第4,439,196號，其揭示一種具有多重隔間之滲透壓藥物遞輸系統。許多其他此等植入物、遞輸系統、和模組為彼等習該項技術者已知且彼等包含本發明醫藥組成物者均在本發明範圍內。
或者，人們可以局部方式而非全身方式投予本發明之TLR7促效劑化合物，例如經由將化合物注射至腫瘤中。此外，人們可以靶向藥物遞輸系統(例如以組織特異性抗體包覆之脂質體)投予本發明之TLR7促效劑化合物，靶向例如具有免疫病理學特徵之腫瘤。該脂質體將靶向對應的組織並被選擇性吸收。該等方法與脂質體均為本發明之部份。
當所揭示之化合物或其鹽以結構命名或描述時，應理解，該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特別是水合物))可以晶形、非晶形或其混合物的形式存在。該化合物或其鹽、或其溶劑合物(特別是水合物)亦可呈現多晶形現象(亦即以不同晶形發生的能力)。此等不同晶形通常稱為“多晶形”。應理解，以結構命名或描述時，所揭示化合物、或其溶劑合物(特別是水合物)亦包括其所有多晶形。多晶形具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上不同。多晶形可具有不同物理性質諸如密度、形狀、硬度、安定性及溶解性質。多晶形通常呈現不同熔點、IR光譜及X-射線粉末繞射圖，其可用於鑑別。熟悉此項技術者應瞭解：例如藉由改變或調整化合物結晶或再結晶期間所使用之條件，可產生不同多晶形。
就呈晶形之本發明化合物或其鹽的溶劑合物而言，技術人員將瞭解，可形成醫藥上可接受的溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。溶劑合物可涉及非水性溶劑，諸如乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、和乙酸乙酯，或彼等可涉及併入晶格中作為溶劑之水。其中水為進入晶格中之溶劑的溶劑合物通常稱為“水合物”。水合物包括化學計量之水合物以及含有可變水量之組成物。本發明包括所有該等溶劑合物。
由於本發明化合物(類)之鹽類在醫學方面的潛在用途，所以彼等較佳為醫藥上可接受的。適當醫藥上可接受的鹽類包括彼等說明於P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,2nd ed.(Wiley-VCH：2011)and also Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing,Easton PA：1990)and also Remington：The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.(Mack Publishing,Easton PA：1995)。
代表性醫藥上可接受的鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸 鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基苯間二酚酸鹽、海巴明(hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽lactobionate、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖酸酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三氟乙酸鹽及戊酸鹽。醫藥上可接受的鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。在此情形中，醫藥上可接受的鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
本發明化合物之鹽可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等)處理，或使用有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、甲酸、藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、呱喃糖基酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸酸、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸酸、甲磺酸、乙磺酸、或類似物)處理遊離鹼。
醫藥上可接受的鹽可使用提供醫藥上可接受的陽離子之鹼(包括鹼金屬鹽類(尤其是鈉和鉀)、鹼土金屬鹽類(尤其是鈣和鎂)、鋁鹽類與銨鹽類、鋅製造，以及由生理上可接受的有機鹼類(諸如二乙胺、異丙胺、乙醇胺、雙 苄基乙撐二胺(benzathine)、苄乙胺(benethamine)、胺丁三醇(tromethamine)(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)、嗎啉、依泊胺(epolamine)、呱啶、呱
Figure 109141359-A0202-12-0036-95
、甲吡啶、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、丹醇(deanol)、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因、二苯甲基呱啶、脫氫松香胺、葡糖胺、柯林鹼、奎寧、喹啉酮、三級丁胺(erbumine)和鹼性胺基酸類，諸如離胺酸和精胺酸))製造之鹽類。
若含鹼性胺或其他鹼性官能基之化合物係分離呈鹽時，則該化合物之對應遊離鹼形式可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機或有機鹼(適當地具有pKa高於該化合物之遊離鹼形式的無機或有機鹼)處理該鹽。同樣地，若含磷酸二酯、硫代磷酸二酯、或其他酸性官能基的化合物係分離呈鹽時，則該化合物之對應遊離酸形式可藉由該項技術已知的任何適當方法製備，包括使用無機或有機酸(當地具有pKa低於該化合物之遊離酸形式的無機或有機酸)處理該鹽。
如本文所述，化合物或其醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的溶劑合物或醫藥上可接受的水合物之有效量就特定患者而言可取決於因素諸如待治療的病況、患者的總體健康、投予的劑量與途徑、及副作用的嚴重性而改變。
“醫藥上可接受的前驅藥”係指呈現其藥理效力之前可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化成特定化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽之化合物。通常，調配前驅藥之目的為改良化學安定性、改善患者接受性與適應性、改良生體可用率、延長作用期間、改良器官選擇性、改良調配(例如提高水溶性)、及/或降低副作用(諸如毒性)。前驅藥可使用該項技術中已知的方法(諸如彼等說明於Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,1,172-178,949-982(1995)者)從式I化合物容易地製備。亦參見Bertolini et al.,J.Med.Chem.40,2011-2016(1997)；Shan,et al.,J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor,Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)；Dear et al.,J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul et al.,J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis,10,601-605(1992)；和Prox et al.,Xenobiol.,3,103-112(1992)。
與另外治療劑共同投予之方法為該項技術中已知的(Hardman,et al.(eds.)(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.,McGraw-Hill,New York,NY；Poole and Peterson(eds.)(2001)Pharmacotherapeutics for Advanced Practice：A Practical Approach,Lippincott,Williams & Wilkins,Phila.,PA；Chabner and Longo(eds.)(2001)Cancer Chemotherapy and Biotherapy,Lippincott,Williams & Wilkins,Phila.,PA)。通常，共同投予或一起投予指示以二或更多種藥劑治療個體，其中該等藥劑可以同時或在不同時間投予。例如該等藥劑可以單獨投予遞輸至單一個體，彼等可基本上同時或不同時間，且彼等可以藉由相同或不同投予途徑。該等藥劑可以相同投予(例如相同調配物)遞輸給單一個體，使得彼等在相同時間藉由相同投予途徑投予。
通常，本發明化合物之各投予包含個體的介於約10mg至約2000mg，例如從約10mg至約50mg、從約50mg至約100mg、從約100mg至約250mg、從約250mg至約500mg、從約500mg至約1000mg、從約1000mg至約2000mg。
一般方法
所有合成化學均在標準實驗玻璃器皿中進行，除非實例中另有說明。商品試劑係以其接收時之狀態使用。微波反應係於Biotage Initiator中使用儀器軟體控制加熱時間和壓力來進行。分析型LC/MS係以Agilent 1290 infinity，Mass：6150 SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES，Mass： 6130SQD(ESI/APCI)進行；可變波長檢測器與Agilent 6130單一四極質譜儀，使用Chemistation軟體之交替正離子與負離子掃瞄。滯留時間係由取出之220nm UV層析圖譜決定。HPLC係使用Empower軟體以Waters 2695系統與可變波長檢測器進行。滯留時間係由取出之210nm和300nm UV層析圖譜決定。1H NMR係以Bruker Avance 400於400MHz下或Bruker Avance DRX-500於500MHz下使用Topspin軟體進行。針對複雜之分裂模式(splitting pattern)，將表觀之分裂列表。分析型薄層層析法係於矽石上進行(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G，0.2mm，UV254檢測器)，並於UV光下顯現。矽膠層析法係手動進行，或使用Grace自動化層析法進行梯度溶淅。熔點係使用Büchi B-540熔點測定器收集。
實施例
實施例1：化合物1、2和3
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
Figure 109141359-A0202-12-0038-17
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2
Figure 109141359-A0202-12-0038-19
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物3
Figure 109141359-A0202-12-0039-20
根據下列多步驟程式製備化合物1、2和3。
Figure 109141359-A0202-12-0039-21
二乙酸(3R,5S)-5-(1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯；中間物(7S)的製備
Figure 109141359-A0202-12-0040-22
步驟-1：二硫碳酸O-((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-基酯S-甲基酯(1S)
在0℃下將市售(3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-醇[582-52-5](100g，0.384mol)和咪唑(1.3g，1.92mmol)在THF(500mL)中之溶液滴加至NaH(在礦物油中之60%，36g，0.961mol)在THF(500mL)中之懸浮液。將反應混合物在10℃下攪拌15min。將二硫化碳(121mL，1.92mol)加至此混合物並將反應混合物在RT下攪拌1h，接著在0℃下碘甲烷(118mL，1.92mol)。在RT下繼續攪拌2h，隨之將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(1L)淬滅並用EtOAc(2 x1.5L)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之5%EtOAc溶淅)以提供120g(89%)的呈無色油之二硫碳酸O-((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-基)酯S-甲基酯(1S)[1667-96-2]。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.92-5.91(m,2H),4.68-4.67(m,1H),4.34-4.29(m,2H),4.12-4.04(m,2H),2.59(s,3H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),1.33-1.32(m,6H)。
步驟-2：(3aR,5S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(2S)
將二硫碳酸O-((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-基)酯S-甲基酯(1S)(120g，342mmol)在甲苯(800mL)中之溶液用氬氣脫氣45min。將AIBN(39g，239mmol)和nBu3SnH(150mL，411mmol)在甲苯(400mL)中之溶液在一個單獨燒瓶中用氬氣脫氣30min。將此溶液滴加至(1S)在甲苯中之溶液。將反應混合物在120℃下攪拌6h及接著冷卻至RT。在減壓下除去甲苯並將殘餘物分溶在乙腈和己烷之間(1：1，1000mL)。將乙腈層用己烷洗滌(3 x 500mL)，及濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之10%EtOAc溶淅)以提供70g(83.7%)的呈無色油之(3aR,5S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(2S)[4613-62-1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.17-4.10(m,3H),3.84-3.81(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.54(s,3H),1.51(s,3H),1.36(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-3：(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(3S)
將(3aR,5S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(2S)(70g，286mmol)在60%AcOH(在水中)(350mL，5Vol)之溶液在RT下攪拌16h。在真空下除去AcOH並將殘餘物分溶在乙腈和己烷(1：1，500mL)之間。將乙腈層用己烷(3 x 300mL)洗滌，並將乙腈層濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之50%EtOAc溶淅)以提供35g(60%)的呈無色油之(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(3S)[4005-46-3]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 5.81(d,J=3.5Hz,1H),4.75(t,J=4Hz,1H), 4.25-4.21(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.54(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-4：(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(4S)
將偏過碘酸鈉(4.15g，19.411mmol)加至(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(3S)(3.3g，16.17mmol)在以冰冷卻的甲醇(35mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h之後，過濾所得懸浮液。將濾液在真空下濃縮並將所得殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(用在石油醚中之1：2 EtOAc溶淅)以提供2.5g的呈無色油之(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(4S)[4613-68-7]，將其立即使用於下一個步驟中。
步驟-5：1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(5S)
在氬氣下於-20℃將溴化乙基鎂(在THF中之1M，15.1mL，15.11mmol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(4S)(2.6g(粗製)，15.11mmol)在THF(30mL)中之溶液。在室溫下攪拌16h之後，將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc(3x 100mL)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮並將所得粗製化合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(用在石油醚中之1：4 EtOAc溶淅)以提供2.1g的呈無色油之1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(5S)(非鏡像異構物的混合物)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(t,J=3.2Hz,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.59-1.47(m,4H),1.32(s,3H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟-6：乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(6S)
將Et3N(2.9mL，20.79mmol)、DMAP(253mg，2.07mmol)加至1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(5S)(2.1g，10.39mmol)在CH2Cl2(20mL)中之溶液。將攪拌溶液冷卻至0℃經10min，在此時，添加Ac2O(1.48mL，15.59mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌16h。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅並用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮以提供2.4g的呈無色油之乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(6S)(非鏡像異構物的混合物)。將產物照原樣用於下一步驟。
步驟-7：二乙酸(3R,5S)-5-(1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(7S)
在0℃下將AcOH(5.62mL，98.36mmol)、Ac2O(4.68mL，49.18mmol)和濃H2SO4(0.5mL)加至在二氯甲烷(30mL)中之乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(6S)(2.4g，9.836mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅並用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急速層析法純化(SiO2,0至15%EtOAc-石油醚)以提供1.5g的呈無色油之二乙酸(3R,5S)-5-(1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(7S)(非鏡像異構物的混合物)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.12(m,1H),5.19(m,1H),4.91-4.83(m,1H),4.44-4.34(m,1H),2.19-2.09(m,9H),1.74-1.51(m,2H),1.48(s,2H)，0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟-8：6-氯-N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)
在0℃下將4-甲氧基苯甲胺(114.8g，83.728mol)加至4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0](100g，55.81mol)和TEA(169mL，167.45mol)在乙醇(1.0L)中之攪拌溶液並將所得反應混合物在回流溫度下攪拌18h。在減壓下蒸發溶劑，將稠塊倒入冰冷的水並攪拌30min。藉由過濾收集沉澱的固體，用水洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之6-氯-N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)(100g，64%)。ES+，m/z 280.1[M+H]+；C12H14ClN5O；1H NMR (500MHz,DMSO-d6)：δ 8.25(d,J=8.5Hz,2H),6.92(t,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),5.63(s,2H),4.47(d,J=5.5Hz,2H),3.91(s,2H),3.72(s,3H)。
步驟-9：2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2)
將6-氯-N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(1)(50g，17.92mol)和1,1'-羰基二咪唑(100g，61.64mol)在乙腈(500mL)中的混合物在回流溫度下攪拌18h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將冰冷的水加至所得殘餘並在室溫下攪拌30min。將沉澱的固體過濾，用水洗滌並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2)(50g，91%)；C13H12ClN5O2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.31(s,1H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=5.0Hz,2H),6.62(s,2H),4.80(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-10：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)
將氫氧化鈉(9.967g，262.29mmol)加至2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2)(40g，131.14mmol)在苯甲醇(45.0mL)中之懸浮液。將所得反應混合物在120℃下攪拌18h。將反應混合物用冰水(200mL)淬滅，添加乙醚(150mL)並攪拌15min。將所得沉澱固體過濾，用水洗滌並乾燥，以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(30g，60%)。ES+，m/z 378.1[M+H]+；C20H19N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.81(s,1H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.40-7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.34-7.31(t,J=5.2Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.27(s,2H),5.41(s,2H),4.78(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-11：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(4)
在0℃下將溴丙炔(7.1ml，63.66mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(20g，53.05mmol)、K2CO3(10.98g，79.57mmol)在DMF(100mL)中之懸浮液並在室溫下攪拌18h。反應混合物用冰水(200mL)淬滅，添加乙醚(150mL)並攪拌15min。將所得沉澱 固體過濾，用水洗滌並乾燥，以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(4)(20g，91%)。ES+，m/z 416.1[M+H]+；C23H21N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.32(t,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.27(s,2H),5.44(s,2H),4.82(s,2H),4.56(s,2H),3.71(s,3H),3.32-3.26(m,1H)。
步驟-12：2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(27g，180.72mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(4)(25g，60.24mmol)在三氟乙酸(21mL，180.72mmol)中之懸浮液並將所得反應混合物在氬氛圍下於室溫攪拌18h。將反應混合物用冰冷的水淬滅，在劇烈攪拌下以飽和NaHCO3溶液成鹼性及過濾。將殘留固體溶於乙酸乙酯中，攪拌30min及過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)(12g，36%)。ES+，m/z 206.1[M+H]+；C8H7N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.32(s,1H),6.74(s,2H),4.53(s,2H),3.14(s,1H)。
步驟-13：N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)
在氬氛圍下於室溫將乙酐(4.85mL，47.56mmol)加至2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)(6.5g，31.70mmol)在DMF(65mL)中之溶液並將所得反應混合物在氬氛圍下於室溫攪拌18h。將反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下形成固體)並攪拌30分鐘。將產物過濾，用乙醇洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(4g，51.2%)。ES+，m/z 248.1[M+H]+；C10H9N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.83(s,2H),4.61(s,2H),3.23(s,1H),2.16(s,3H)。
步驟-14：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)和乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7B)
將雙(三甲矽基)乙醯胺(2.14mL，8.502mmol)加至溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中之N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(700mg，2.834mmol)和二乙酸(3R,5S)-5-(1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(7S)(979mg，3.40mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min並接著冷卻至室溫。在真空下除去1,2-二氯乙烷並將殘餘物溶解在MeCN(10mL)中，隨之添加三氟甲烷磺酸三甲矽基酯(0.08mL，0.437mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h，冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥及濃縮。將粗製化合物藉由逆相製備型HPLC純化(Waters製備型-HPLC(Empower-3軟體)(管柱：X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/25、8/45、12/45、12.1/98、14/98、14.1/25、17/25流速：15ml/min稀釋劑：MeCN +H2O+THF+MeOH)以提供乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)(90mg)ES+，m/z 476.2[M+H]+；C21H25N5O8和乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7B)(90mg)ES+，m/z 476.2[M+H]+；C21H25N5O8，均呈灰白色固體。
步驟-15：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
在0℃下將K2CO3(104mg，0.757mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)(90mg，0.189mmol)在 甲醇(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h並接著在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由GRACE急速層析法純化(使用在乙腈中的0.01%甲酸作為溶析液之逆相)以提供呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1(25mg，21%)。ES-，m/z 348.1[M-H]；C15H19N5O5,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.38(brs,1H),6.66(s,2H),5.51(d,J=3.2Hz,1H),5.38(d,J=4.4Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),4.68-4.66(m,1H),4.59(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.22-3.20(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.40-1.38(m,1H),1.31-1.25(m,1H)，0.95(t,J=8.0Hz,3H)。
步驟-16：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2和2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物3
在0℃下將K2CO3(104mg，0.757mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7B)(90mg，0.189mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h並接著在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由GRACE急速層析法純化(使用在乙腈中的0.01%甲酸作為溶析液之逆相)以提供2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2(15mg)，呈白色固體。ES-，m/z 348.1[M-H]；C15H19N5O5,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.99(brs,1H),6.54(s,2H),5.49(d,J=3.6Hz,1H),5.37(d,J=4.8Hz,1H),4.82-4.78(m,1H),4.63-4.58(m,3H),3.96-3.91(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.23-3.22(m,1H),2.45-2.39(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.45-1.41(m,1H),1.25-1.20(m,1H)，0.88(t,J=8.0Hz,3H)。異構化炔丙基副產物(biproduct)，2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1- 基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物3(10mg)也分離呈灰白色固體。ES+，m/z 350.1[M+H]；C15H19N5O5,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.79(brs,1H),7.31(t,J=6.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.48(d,J=4Hz,1H),5.43(d,J=6.5Hz,2H),5.34(d,J=5Hz,1H),4.79(s,1H),4.78-4.77(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.41-3.39(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.42-1.40(m,1H),1.25-1.21(m,2H)，0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
化合物1的替代性合成程式。
實施例2：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
Figure 109141359-A0202-12-0048-24
亦根據下列替代性多步驟程式合成化合物1。
Figure 109141359-A0202-12-0048-196
步驟-1：4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(8S)
在0℃下將對-甲苯磺醯氯(34.7g，183mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(3S)(25g，122mmol)在乾燥吡啶(250mL)中之溶液。在室溫下攪拌12h之後，在真空下除去吡啶。將殘餘物用水(500mL)稀釋，用EtOAc(2 x 600mL)萃取。將合併的EtOAc層用Na2SO4乾燥及濃縮。將濃縮物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之25%EtOAc溶淅)以提供26.4g(60%)的呈淺黃色油之4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(8S)[5875-16-4]。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.80(d,J=6.5Hz,2H),7.36(d,J=8.00Hz,2H),5.76(d,J=4Hz,1H),4.72(t,J=4.00Hz,1H),4.17-4.14(m,2H),4.01-3.97(m,2H),2.45(s,3H),2.41(d,J=4Hz,1H),2.10-2.04(m,1 H),1.80-1.75(m,1 H),1.51(s,3 H),1.33(s,3 H)。
步驟-2：(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)
在N2氛圍下將雙(三甲矽基)胺化鉀(108mL，108mmol，在THF中之1M)加至4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(3S)(26g，72mmol)在無水THF(260mL)中之在-78℃下冷卻的溶液。在-78℃下攪拌1h之後，將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液(200mL)。將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之25%EtOAc溶淅)以提供10.5g(78%)的呈淺黃色油之(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)[2457-93-4]。1H NMR：(400MHz,CDCl3)：δ 5.84(d,J=5.4Hz,1H),4.75(t,J=4.4Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.15-3.13(m,1H), 2.83-2.80(m,1H),2.61(m,1H),2.07(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),1.75-1.68(m,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-3：(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(10S)
在-78℃下將溴化甲基鎂(在乙醚中之3M，53mL，159mmol)加至CuI(2g，10.7mmol)在乾燥THF(300mL)中在N2氛圍下之懸浮液。在-78℃下攪拌1小時之後，添加(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)(10g，53mmol)在THF(40mL)中之溶液並在-78℃下攪拌另外2小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液(200mL)並將有機層分離。將水相用EtOAc(2 x 200mL)萃取並將有機層合併，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供8.2g(75%)的呈淺黃色油之(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(10S)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.5Hz,1H),4.75-4.73(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.85-3.84(m,1H),2.04-2.02(m,1H),1.91-1.90(m,2H),1.51(s,3H),1.45-1.39(m,2H),1.32(s,3H),1.01(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟-4：4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(11S)
在N2氛圍下於0℃將二乙基偶氮二羧酸酯(18.6mL，118mmol)滴加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(10S)(8g，39mmol)、三苯膦(31g，118mmol)、4-硝苯甲酸(20g，118mmol)在THF(240mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌10h後，將混合物藉由添加飽和NaHCO3溶液(200mL)淬滅並用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之15%EtOAc溶淅)以提供9g(64.7%)的呈淺黃色固體之4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3] 二氧呃-5-基)丙基酯(11S)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34-8.27(m,2H),8.25-8.21(m,2H),5.83(d,J=3.6Hz,1H),5.20-5.15(m`,1H),4.73(t,J=4.0Hz,1H),4.40-4.38(m,1H),2.12(dd,J=13.2,3.6Hz,1H),1.88-1.78(m,2H),1.68-1.62(m,1H),1.55(s,3H),1.32(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟-5：(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(12S)
將K2CO3(7.5g，55mmol)加至4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(11S)(9g，26mmol)在甲醇(180mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，將所得混合物過濾並在真空下濃縮濾液。將粗製材料藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供4.5g(87%)的呈淺黃色油之(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(12S)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.74(t,J=4.4Hz,1H),4.17-4.13(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.57-1.50(m,5H),1.32(s,3H),1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟-6：乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(13S)
將乙酐(20g，198mmol)加至(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(12S)(4.5g，22mmol)、TEA(31mL，267mmol)和DMAP(0.538g，4.4mmol)在無水DCM(90mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌10h之後，將反應用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之20%EtOAc溶淅)以提供4.4g(80.5%)的呈無色油之乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(13S)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(d,J=3.6Hz,1H),4.9-4.87(m,1H), 4.72(t,J=4.4Hz,1H),4.30-4.25(m,1H),2.10(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.69-1.55(m,3H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)，0.91(t,J=4.0Hz,3H)。
步驟-7：二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)
在0℃下將濃H2SO4(0.44mL)加至乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(13S)(4.4g，18mmol)、乙酸(10.4mL，180mmol)和乙酐(8.8mL，90mmol)在無水DCM(90mL)中之溶液。在RT下攪拌3小時之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3(100mL)水溶液淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供2.7g(52%)的呈無色油之二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.10(s,1H),5.18(d,J=4.4Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.44-4.34(m,1H),2.12-2.10(m,9H),1.61-1.54(m,4H)，0.94(m,3H)。
步驟-8：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)
將雙(三甲矽基)乙醯胺(0.91mL，3.63mmol)加至溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中之N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(300mg，1.21mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(384mg，1.33mmol)。將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物升溫至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在ACN(20mL)和三氟甲烷磺酸三甲矽基酯(0.335mL，1.815mmol)中。將反應混合物在80℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(使用在石油醚中之80%EtOAc作為溶淅液)以提供200mg(34.6%)的呈灰白色固體之乙酸 (S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)。ES+，m/z 476.2[M+H]+；C21H25N5O8。
步驟-9：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
在0℃下將K2CO3(232mg，1.684mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)(200mg，0.421mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由正相GRACE急速層析法純化(使用在DCM中之7%MeOH作為溶淅液)，接著逆相GRACE急速層析法(使用0.01%HCO2H水溶液和ACN作為溶析液)。純部分一旦冷凍乾燥提供32mg(22%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1。ES+，m/z 350.2[M+H]；C15H19N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(brs,1H),6.55(brs,2H),5.51(d,J=4.0Hz,1H),5.39(d,J=5.2Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),4.58-4.55(m,3H),4.02-3.98(m,1H),3.31-3.30(m,1H),3.23-3.22(m,1H),2.39-2.33(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.31-1.25(m,1H)，0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例3：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物4
Figure 109141359-A0202-12-0053-25
中間物(12)和(14)的製備
根據下列多步驟程式合成中間化合物(12)和(14)。
Figure 109141359-A0202-12-0054-26
步驟-1：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(8)
在0℃下將環丙基甲基溴(32.9g，24.39mol)加至2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(62g，20.32mol)、K2CO3(42g，30.49mol)在DMF(500mL)中之懸浮液並接著在室溫下攪拌18h。將反應混合物倒在冰冷的水上並在室溫下攪拌30mins。藉由過濾收集沉澱的固體產物並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(8)(60g，82%)。TLC：在己烷中之30%乙酸乙酯；Rf：0.4；ES+，m/z 360.1[M+H]+；C17H18ClN5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.75(s,2H),4.86(s,2H),3.80(d,J=6.8Hz,2H),3.71(s,3H),1.21-1.17(m,1H)，0.50-0.46(m,2H)，0.37-0.34(m,2H)。
步驟-2：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(9)
在氬氛圍下於室溫將無水AlCl3粉(25g，187mmol)加至2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(8)(50g，139.2mmol)在1,2-二氯苯(250mL)中之攪拌溶液並將所得反應混合物在氬氛圍下於 100℃攪拌18h。將反應混合物冷卻至室溫並用冰冷的水淬滅，在劇烈攪拌下以飽和NaHCO3溶液成鹼性及過濾。將過濾固體溶於在二氯甲烷中之10%MeOH中，攪拌30min及過濾(以體積為1.0L溶劑重複三次)。將濾液通過矽藻土墊並在減壓下濃縮。將如此獲得之固體用在二氯甲烷中之10%甲醇洗滌兩次及過濾。將過濾固體再次用乙腈洗滌兩次，過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(9)(12g，36%)。TLC：50%乙酸乙酯在己烷中；Rf：0.3；ES+，m/z 240.1[M+H]+；C9H10ClN5O.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.81(s,1H),6.58(s,2H),3.73-3.72(d,J=7.0Hz,2H),1.21-1.17(m,1H)，0.50-0.46(m,2H)，0.37-0.34(m,2H)。m.p.286-290℃。
步驟-3：2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(10)
經1h將鈉金屬(1.43g，62.6mmol)加至苯甲醇(25.0mL)(直到所有的鈉溶解)。將所得黏稠液體冷卻至rt並添加2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(9)(5.0g，20.86mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌1h並用冰水(200mL)淬滅。添加乙醚(150mL)並攪拌15min。將所得沉澱固體過濾，用水洗滌並乾燥。將固體溶解在15%甲醇-二氯甲烷(500mL)中，通過矽藻土墊過濾，用鹽水洗滌及濃縮。將所得固體用乙醚洗滌及過濾以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(10)(3.5g，54%)。TLC：在石油醚中之70%乙酸乙酯；Rf：0.6；ES+，m/z 312.2[M+H]+；C16H17N5O2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.30(brs,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.15(s,2H),5.41(s,2H),3.56(d,J=7.0Hz,2H),1.14-1.10(m,1H)，0.36-0.32(m,2H)，0.23-
步驟-4：2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)
將2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(10)(10.0g，32.15mmol)、無水LiBr(3.34g，38.58mmol)、氯三甲基矽烷(4.53g，108.6mmol)在乙腈(700mL)中之懸浮液在室溫下攪拌16h。將甲醇(60mL) 加至反應混合物並攪拌30min。蒸餾掉溶劑至~100mL之減少體積及過濾。將濾餅用乙腈洗滌並乾燥。將固體溶於飽和NaHCO3溶液(200mL)中，攪拌1h，過濾，用水洗滌並乾燥。將固體在10%甲醇/二氯甲烷(50mL)中攪拌，過濾並乾燥以提供呈淡褐色固體之2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)(8.5g，80%)。TLC：在二氯甲烷中之10%甲醇；Rf：0.4；ES+，m/z 222.1[M+H]+；C9H11N5O2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.06(s,1H),10.68(s,1H),6.36(s,2H),3.58(d,J=7.0Hz,2H),1.19-1.14(m,1H)，0.40-0.36(m,2H)，0.33-0.30(m,2H)。m.p.364-368℃。
步驟-5：N-(7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(12)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(0.13mL，1.3574mmol)加至2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)(200mg，0,9049mmol)在乙酸(5mL)中之溶液並將所得反應混合物在140℃下加熱6h。將反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下形成固體)並攪拌30分鐘。將產物過濾，並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(12)(180mg，75.6%)：C11H13N5O3：LC-MS指示98%的所需m/z(M+H；264.1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.01(s,1H),11.68(s,1H),11.65(s,1H),3.66(d,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.21-2.15(m,1H),043-0.38(m,2H),0.36-0.32(m,2H)。
步驟-6：2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(13)
將10%Pd-C(5.0g)加至2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(8)(20g，mmol)在甲醇(500mL)中之溶液。將反應混合物在搖動器瓶中在室溫下於80psi之壓力下以H2氣氫化24h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾及蒸發濾液以產生粗製產物。將乙腈加至粗製化合物並攪拌15min，過濾。重複此步驟並將固體在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(13)(11g，64%)。TLC： 在己烷中之70%乙酸乙酯；Rf：0.2；ES+，m/z 206.2[M+H]+；C9H11N5O.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.68(s,1H),8.11(s,1H),7.87(s,2H),3.60-3.59(d,J=7.5Hz,2H),1.18-1.12(m,1H)，0.50-0.46(m,2H)，0.37-0.34(m,2H)。m.p.245-249℃。
步驟-7：N-(7-(環丙基甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(14)
將Ac2O(3.68mL，39.02mmol)加至2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(13)(2g，9.75mmol)在AcOH(50mL)中之攪拌溶液。所得溶液在120℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至RT並藉由過濾收集所得固體，用乙醚(100mL)洗滌並乾燥以獲得1.6g(51%)的呈橙色固體之N-(7-(環丙基甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(14)。ES+，m/z 248.2[M+H]+；C11H13N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.97(s,1H),11.71(s,1H),8.31(s,1H),3.74,(d,J=7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.45-1.13(m,1H)，0.53(t,J=3.6Hz,2H)，0.48(t,J=3.6Hz,2H)。
步驟-8：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(15)
Figure 109141359-A0202-12-0057-197
將N-(7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(12)(200mg，0.7604mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(219mg，0.7604mmol)和雙(三甲矽基)乙醯胺(0.58mL， 2.2812mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物用ACN(50mL)稀釋，裝入TMSOTf(0.212mL，1.1406mmol)，放入在80℃下之預熱油浴中，並攪拌16h。將反應冷卻至室溫並藉由旋轉蒸發除去溶劑。將所得固體溶解在乙酸乙酯(100mL)中並用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)萃取。將有機相用乾燥Na2SO4及濃縮。將粗製產物藉由急速層析法純化(SiO2，0至80%EtOAc-石油醚)以提供呈淺黃色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(15)(175mg，46.9%)：C22H29N5O8：ES+，m/z 492.2[M+H]+。此化合物無需進一步純化即可使用。
步驟-9：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物4
在0℃下將K2CO3(20mg，0.1424mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(15)(175mg，0.3564mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌36h，濃縮及藉由製備型-HPLC純化(管柱：X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN梯度：(T%B)：0/5、1/5、8/40、9/40、9.1/98、11/98、11.1/5、14/5流速：20ml)。將純部分收集及冷凍乾燥以提供呈白色固體之2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物4(60mg，47.6%)。C16H23N5O5：ES+，m/z 366.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.87(s,1H),6.45(s,2H),5.52(s,1H),4.76-4.75(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.64(d,J=7Hz,2H),3.27-3.25(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.28-1.17(m,2H)，0.88-0.85(t,J=7Hz,3H)，0.40(d,J=7.5Hz,2H)，0.34(d,J=3.5Hz,2H)。
實施例4：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物5
Figure 109141359-A0202-12-0059-28
根據下列2步驟程式製備化合物5。
Figure 109141359-A0202-12-0059-198
步驟-1：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(16)
將N-(7-(環丙基甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(14)(300mg，1.21mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(384.7mg，1.33mmol)、雙(三甲矽基)乙醯胺(0.73mL，3.64mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中之攪拌溶液在氬氣下加熱至80℃經30min。將反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在ACN(30mL)中，添加TMSOTf(0.40mL，1.82mmol)並將反應混合物在80℃下保持16h。接著將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由管柱層 析法在矽膠上(100-200網目)使用3%MeOH/DCM作為溶淅液純化以提供250mg(53.6%)的呈淡黃色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(16)。C22H29N5O7：ES+，m/z 476.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物5
在0℃下將K2CO3(145mg，1.052mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(16)(250mg，0.526mmol)在MeOH(15mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h並添加乙酸(0.05mL，0.815mmol)，將溶液攪拌另外20min並在減壓下於30℃濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/20、8/35、11/35、11/98、13/98、13.1/20、16/20流速：18ml)以提供35mg(46%)的呈灰白色固體之2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物5。C16H23N5O4：ES+，m/z 350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.06(s,1H),6.24(brs,2H),5.64-5.60(m,1H),5.44(bs,1H),4.82-4.79(m,1H),4.61(bs,1H),4.03-4.02(m,1H),4.03-4.01(m,1H),3.62(d,J=7.0Hz,2H),3.31(s,1H),2.49(m,1H),1.80-1.78(m,1H),1.41-1.31(m,1H),1.28-1.27(m,1H)，0.87(t,J=7.0Hz,3H).，0.51-0.46(m,2H)，0.36-0.33(m,2H)。
實施例5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物6
Figure 109141359-A0202-12-0060-30
中間物(21)的製備
根據下列多步驟程式合成中間化合物(21)。
Figure 109141359-A0202-12-0061-31
步驟-1：N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)
將10%Pd-C(10g)加至6-氯-N4-(4-甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2,4,5-三胺(1)(2.5g，0.072mol)在甲醇(50mL)和THF(150mL)中之溶液。將反應混合物在搖動器瓶中在室溫下於80psi之壓力以H2氣氫化24h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾和蒸發濾液。將粗製化合物在乙酸乙酯(100mL)中攪拌15min，藉由過濾收集固體化合物並在真空下乾燥以提供N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)(21.0g，95.8%)，ES+，m/z 246.2[M+H]+；C12H15N5O；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(bs,1H),8.75-8.68(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.25(bs,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),4.77(bs,2H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),3.73(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(18)
將N4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(17)(23.0g，9.39mol)和1,1'-羰基二咪唑(18.3g，11.27mol)在THF(250mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物在減壓下濃縮。將冰冷的水加至所得殘餘物並在室溫下攪拌30min。將沉澱的固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以提供(22.0g，86.6%)的 呈淺褐色固體之2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(18)。ES+，m/z 272.2[M+H]+；C13H13N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.81(s,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.19(s,2H),4.80(s,2H),3.72(s,3H)。
步驟-3：2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(19)
在0℃下將溴丙炔(87mL，77.49mol)加至2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(18)(17.5g，6.46mol)和K2CO3(13.4g，9.69mol)在DMF(175mL)中之懸浮液並在室溫下攪拌18h。將反應混合物用冰水(400mL)淬滅並攪拌30min。將所得沉澱固體過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(19)(17.5g，86.68%)。ES+，m/z 310.1[M+H]+；C16H15N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.97(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.89(dd,J=8.8Hz,J=4.8Hz,2H),6.36(s,2H),4.84(s,2H),4.64(d,J=2.4Hz,2H),3.71(s,3H),3.37(s,1H)。
步驟-4：2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(20)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(21.84g，14.56mol)加至2-胺基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(19)(15.0g，4.854mol)在三氟乙酸(16.65g，14.56mol)中之懸浮液並將所得反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物用冰冷的水淬滅，在劇烈攪拌下用過量飽和NaHCO3溶液成鹼性及過濾。將殘留固體溶於乙酸乙酯中，攪拌30min.及過濾，將固體殘餘物在真空下乾燥以提供呈淺黃色固體之2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(20)(6.50g，70.85%)。ES+，m/z 190.1[M+H]+；C8H7N5O；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.32(s,1H),7.57(s,1H),5.60(s,2H),4.46(s,2H),3.22(s,1H)。
步驟-5：N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(21)
在氬氛圍下於室溫將乙酐(4.86mL，4.76mol)加至2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(20)(6.0g，3.17mol)在DMF(60mL)中之溶液並將所得反應混合物在140℃下攪拌10h。將反應混合物冷卻至0℃，隨之在攪拌下經1h形成固體。將產物過濾，用水洗滌並在真空下乾燥以提供呈淺黃色固體之N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(21)(5.8g，79%)。ES+，m/z 232.1[M+H]+；C10H9N5O2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.80(s,1H),7.76(s,1H),6.17(s,1H),4.53(s,2H),3.24(s,1H),2.11(s,3H)。
步驟-6：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(22)
根據下列2步驟程式製備化合物6。
Figure 109141359-A0202-12-0063-199
將N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(21)(300mg，1.298mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(411mg，1.428mmol)、雙(三甲矽基)乙醯胺(0.87mL，3.894mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中之攪拌混合物在氬氣下加熱至80℃經30min。將反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在ACN(30mL)中並添加TMSOTf(0.36mL，1.945mmol)。將攪拌反應混合物加熱至80℃經16h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和 NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析法在矽膠上(100-200網目)使用3%MeOH/DCM作為溶析液純化以提供320mg(53.6%)的呈淡黃色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(22)。ES+，m/z 460.2[M+H]+；C21H25N5O7。
步驟-7：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物6
在0℃下將K2CO3(90mg，0.653mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(22)(150mg，0.326mmol)在MeOH(15mL)中之攪拌溶液。在RT下繼續攪拌16h。將乙酸(0.05mL，0.815mmol)加至此溶液，攪拌20min.並在減壓下於30℃濃縮。將殘餘物藉由正相GRACE急速層析法純化(在DCM中之5%MeOH)以提供50mg(46%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物6。ES+，m/z 334.2[M+H]+；C15H19N5O4：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.01(s,1H),6.34(brs,2H),5.60(d,J=3.0Hz,1H),5.42(d,J=4.5Hz,1H),4.80(t,J=3.5Hz,1H),4.63(d,J=2.5Hz,2H),4.54(d,J=6.5Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.39(t,J=2.5Hz,1H),3.29-3.28(m,1H),2.45-2.42(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.45-1.41(m,1H),1.28-1.26(m,1H)，0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物7
Figure 109141359-A0202-12-0065-39
在0℃下將K2CO3(135mg，0.980mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(22)(150mg，0.326mmol)在MeOH(15mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h，隨之將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相GRACE急速層析法純化(在DCM中之5%MeOH)及藉由逆相GRACE急速層析法進一步純化(在ACN中之0.01%HCO2H)。將如此獲得之化合物用乙腈(10mL)洗滌並乾燥以提供40mg(36.6%)的2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物7。ES+，m/z 334.1[M+H]+；C15H19N5O4：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.12(s,1H),7.20(t,J=6.5Hz,1H),6.47(brs,2H),5.82(d,J=6.5Hz,2H),5.63(d,J=3.0Hz,1H),5.42(d,J=7.5Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),4.50(d,J=6.5Hz,1H),4.04-4.02(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.50-2.42(m,1H),1.79-1.78(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.28-1.23(m,1H)，0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例7：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物8
Figure 109141359-A0202-12-0065-200
在0℃下將K2CO3(290mg，2.10mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫 -9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(7A)(200mg，0.421mmol)在MeOH(10mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h並在減壓下於rt濃縮甲醇。將所得殘餘物藉由GRACE逆相0.1%FA：ACN(進行兩次)直接純化並將烷(以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮。C15H19N5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.96(brs,1H),7.18(t,J=6.5Hz,1H),6.60(brs,2H),5.56(d,J=3.0Hz,1H),5.51(d,J=3.0Hz,2H),5.45(d,J=8.0Hz,1H),4.74-4.72(m,1H),4.48(d,J=6.5Hz,1H),3.98(q,J=3.0Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.39-1.38(m,1H),1.27-1.24(m,1H)，0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例8：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物9
Figure 109141359-A0202-12-0066-40
亦根據下列多步驟程式合成化合物9。
Figure 109141359-A0202-12-0067-41
步驟-1：(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(15S)
在0℃下將LAH(1M，在THF中，53mL，159mmol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)在乾燥THF中在N2氛圍下之攪拌溶液(3g，15.9mmol)。在0℃下攪拌2hrs之後，將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅。將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之40%EtOAc溶淅)以提供2.7g(89%)的呈無色液體之(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇。C9H16O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),4.75(t,J=4.0Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),2.05(brs,1H),2.04-1.88(m,2H),1.51(s,3H),1.32(s,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟-2：4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(16S)
將三苯膦(7.5g，28.7mmol)、4-硝苯甲酸(4.7g，28.7mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(15S)(2.7g，39mmol)在THF(30mL)中之攪拌溶液，接著在N2氛圍下於0℃滴加二乙基偶氮二羧酸酯(4.5mL，28.7mmol)。在25℃下攪拌10h之後，藉由添加飽和NaHCO3溶液(50mL)將混合物淬滅並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之15%EtOAc溶淅)以提供3g(62%)的呈淡黃色液體之4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯。C16H19NO7：ES+，m/z 338.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30-8.20(m,4H),5.86(d,J=3.6Hz,1H),5.23(quintet,J=6.4Hz,1H),4.76(t,J=4.4Hz,1H),4.38(ddd,J=10.8,6.0,4.8Hz,1H),2.10(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),1.68(m,1H),1.63(s,3H),1.41(d,J=6.4Hz,3H),1.33(s,3H)。
步驟-3：(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(17S)
將K2CO3(4.5g，32.6mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(16S)(5.5g，16.3mmol)在甲醇(50mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，將所得反應混合物過濾和在真空中濃縮濾液。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供2.7g(88%)的呈淺黃色固體之(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇。C9H16O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.76(t,J=4.2Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.68-3.65(m,1H),2.19(d,J=4.0Hz,1H),2.05-2.01(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.32(s,3H),1.20(s,3H)。
步驟-4：乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(18S)
將乙酐(2.1Ml，21.0mmol)加至(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(17S)(2.7g，14.0mmol)、TEA(3.9mL，28.0mmol)、DMAP(0.122g，2.0mmol)在無水DCM(30mL)中之攪拌溶液。在25℃下攪拌10h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化((100-200網目，用在石油醚中之20%EtOAc溶淅)以提供3.2g(96%)的呈無色油之乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯。C11H18O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.83(d,J=4.0Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.73(t,J=3.2Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),2.07-2.01(m,4H),1.67-1.60(m,1H),1.52(s,3H),1.32(s,3H),1.25(d,J=4.0Hz,3H)。
步驟-5：二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(19S)
在0℃下將濃H2SO4(0.3mL)加至乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(18S)(3.2g，13.9mmol)、乙酸(7.9mL，139.1mmol)和乙酐(6.9mL，69.5mmol)在無水DCM(30mL)中之溶液。在25℃下攪拌3小時之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供1.3g(47%)的呈無色油之二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯。C12H18O7：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.39(s,1H),5.18(d,J=3.6Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.35-4.31(m,1H),2.11-2.01(m,11H),1.21(d,J=5.2Hz,3H)。
步驟-6：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙基酯(23)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(200mg，0.8mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃 -2,3-二基酯(19S)(265mg，0.96mmol)、BSA(0.61mL，2.4mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物升溫至RT並藉由真空除去1,2-二乙烷。將殘餘物再溶解於ACN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.22mL，1.2mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h。接著將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮及將殘餘物用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供200mg(53%)的呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙基酯。C20H23N5O8：ES+，m/z 462.2[M+H]+。
步驟-6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物9
在0℃下將K2CO3(59.6mg，0.43mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙基酯(23)(200mg，0.43mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將所得反應混合物在RT下攪拌16h。接著將甲醇在減壓下於rt濃縮並將所得殘餘物藉由製備型-HPLC純化。純部分的冷凍乾燥後提供35mg(24%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物9。C14H17N5O5：ES+，m/z 336.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.93(brs,1H),6.54(brs,2H),5.22(d,J=4.0Hz,1H),5.39(d,J=2.8Hz,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.63-4.57(m,2H),3.94-3.88(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.22(s,1H),2.38-2.33(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.06(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例9：化合物10和11
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物10
Figure 109141359-A0202-12-0071-201
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物11
Figure 109141359-A0202-12-0071-43
根據下列多步驟程式製備化合物10和11。
Figure 109141359-A0202-12-0071-42
步驟-1：1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(20S)
將(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(4S)(4.2g，24.41mmol)在無水二氯甲烷(60mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃並添加三氟甲基三甲基矽烷(3.81g，26.86mmol)，接著添加催化量的四正丁基銨 二氟三苯基錫酸鹽(1.53g，2.44mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌10h。接著將反應混合物用一當量的TBAF(在THF中之1M)(24.4mL)處理並攪拌1h並接著用NH4Cl水溶液和二氯甲烷淬滅。將有機層分離，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供呈無色油之1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(20S)(2g，33%，呈非鏡像異構物的混合物)。C9H13F3O4(非鏡像異構物的混合物)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.86-5.81(m,2H),4.79-4.75(m,2H),4.50-4.43(m,2H),4.38-4.34(m,1H),3.88-3.83(m,1H),2.92(d,J=9.2Hz,1H),2.79(bs,1H),2.20-2.15(m,1H),2.09-2.06(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.52(s,6H),1.34(s,6H)。
步驟-2：乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙基酯(21S)
將乙酐(1.22mL，12.39mmol)加至1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(20S)(2g，8.26mmol)、TEA(2.37mL，16.52mmol)、DMAP(0.201g，1.65mmol)在無水DCM(30mL)中之攪拌溶液。在25℃下攪拌10h之後，將反應以飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製混合物藉由化管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之30%EtOAc溶淅)以提供呈無色油之乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙基酯(21S)(1.6g，69%呈非鏡像異構物的混合物)。C11H15F3O5(呈非鏡像異構物的混合物)：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.5Hz,1H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),5.67-5.65(m,1H),5.36-5.33(m,1H),4.76-4.74(m,2H),4.53-4.44(m,2H),2.21-2.20(m,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.52(s,6H),1.34(s,6H)。
步驟-3：二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至乙酸1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2,2,2-三氟乙基酯(1.6g，4.87mmol)、乙酸(2.92mL，48.7mmol)和乙酐(2.32mL，24.39mmol)在無水DCM(30mL)中之溶液。在25℃下攪拌3小時之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 70mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之20%EtOAc溶淅)以提供呈無色油之二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(700mg，38%，呈非鏡像異構物的混合物)。C12H15F3O7(呈非鏡像異構物的混合物)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.14(d,J=9.6Hz,2H),5.61-5.58(m,1H),5.33-5.27(m,1H),5.22-5.19(m,2H),4.71-4.66(m,1H),4.61-4.55(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.36-2.20(s,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.12-2.09(m,4H),2.06(s,9H)。
步驟-4：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24B)
將BSA(1.2mL，4.85mmol)加至溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中之N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(400mg，1.61mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(637mg，1.94mmol)。將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，及接著卻至室溫並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在乙腈(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.44mL，2.42mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮及將NaHCO3水溶液(50mL) 加至所得殘餘物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(使用在石油醚中之80%EtOAc作為溶析液)以提供250mg(LC/MS：55%-25%之非鏡像異構物的混合物)的呈褐色固體之乙酸(R,S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24A、24B)。藉由製備型-HPLC之進一步純化(X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/20、8/58、16/98、16.1/20、19/20流速：18ml/min稀釋劑：MeCN +H2O+THF)產生130mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24A)；C20H20F3N5O8：ES+，m/z 516.2[M+H]+和80mg乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24B)；C20H20F3N5O8：ES+，m/z 516.1[M+H]+。
步驟-5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物10
在0℃下將K2CO3(34mg，0.252mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24A)(130mg，0.252mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法直接純化(使用在H2O中之10mM碳酸氫銨作為溶析液)。純部分的冷凍乾燥提供30mg(50%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物10。C14H14F3N5O5：ES-，m/z 388.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.21 (brs,1H),6.62(brs,2H),6.53(d,J=6.4Hz,1H),5.58(d,J=6.4Hz,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.833-4.79(m,1H),4.59(d,J=2.0Hz,2H),4.26(q,J=14.4Hz,14.8Hz,1H),4.13(q,J=14.0Hz,14.0Hz,1H),3.21(t,J=2.4Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),1.96-1.90(m,1H)。
步驟-6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物11
在0℃下將K2CO3(21mg，0.155mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(24B)(80mg，0.155mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇並將所得殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法直接純化(使用在H2O中之10mM碳酸氫銨作為溶析液)。純部分的冷凍乾燥提供30mg(81%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物11。C14H14F3N5O5：ES+，m/z 390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.02(brs,1H),6.57(brs,2H),6.30(d,J=8.4Hz,1H),5.57-5.54(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.60(d,J=2.4Hz,2H),4.34-4.29(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.24(t,J=2.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),1.97-1.91(m,1H)。
實施例10：化合物12和13
2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物12
Figure 109141359-A0202-12-0075-47
2-胺基-9-((2R,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13
Figure 109141359-A0202-12-0076-48
根據下列多步驟程式製備化合物12和13。
根據US9708607B2中所述的程式進行(27S)的合成。
Figure 109141359-A0202-12-0076-202
步驟-1：(3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基二氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6(5H)-酮(23S)
將重鉻酸吡啶鎓(3.5g，9.30mmol)加至(3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-醇[582-52-5](2g，7.68mmol)和Ac2O(2mL)在CH2Cl2(20mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h。於此時，將反應混合物在真空下濃縮和添加EtOAc(3 x 100mL)並攪拌。將殘餘混合物通過矽膠過濾並在真空中濃縮。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟，以提供(1.1g，55.44%)的呈灰白色固體之(3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基二氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6(5H)-酮(23S)[2847-00-9]。C12H18O6：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.14(d,J=4.8Hz,1H),4.39-4.35(m,3H),4.02(d,J=0.8Hz,1H),2.10(s,1H),1.49(s,3H),1.36(s,3H),1.34(s,6H)。
步驟-2：(3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-醇(24S)
將NaBH4(292mg，8.83mmol)加至(3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基二氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6(5H)-酮(23S)(1.9g，7.36mmol)在EtOH：水(10mL：3mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h並在真空下濃縮。將EtOAc(3 x 100mL)加至殘餘物並攪拌。接著將混合物通過矽膠並在真空中濃縮。粗製產物無需任何進一步純化即可用於下一步驟，以提供(1g，52.2%)的呈灰白色固體之(3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-醇(24S)[2595-05-3]。C12H20O6：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.65(d,J=3.5Hz,1H),5.09(d,J=7.0Hz,1H),4.46(t,J=4.0Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),3.93(t,J=8.0Hz,1H),3.85-3.73(m,3H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H),1.26(s,3H)。
步驟-3：(3aR,5R,6S,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(25S)
將DAST(16.8mL，126.92mmol)慢慢地加至(3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-6-醇(24S)(22g，84.61mmol)在吡啶(10ml，126.92mmol)和無水CH2Cl2(200mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48h，冷卻至0℃並倒入飽和NaHCO3冷水溶液(100mL)。將水層用CH2Cl2(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗製殘餘物藉由管柱層析法純化(矽膠；己烷：乙酸乙酯7：3)以提供15g(67.7%)的呈黃色稠狀塊之(3aR,5R,6S,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(25S)[14049-05-9]。C12H19FO5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.95(d,J=3.6Hz,1H),5.07(dd,J=2.0Hz,1H),4.71-4.68(dd,J=4Hz,1H),4.31-4.26(m,1H),4.16-4.10(m,3H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.36(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-4：(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(26S)
將(3aR,5R,6S,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(25S)(2.0g，7.66mmol)在60%AcOH/水(12mL)中之溶液在室溫下攪拌24h。將混合物在真空下濃縮以提供1.6g(94%)的呈無色油之(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(26S)[18530-81-9]。粗製產物未經純化即可使用。C9H15FO5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.94(d,J=3.6Hz,1H),5.01(dd,J=30.0,2.0Hz,1H),4.72(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),4.99(ddd,1H,J=30.0,9.2,2.0Hz),3.60-3.54(m,2H),3.40-3.30(m,1H),1.90(s,2H),1.39(s,3H),1.26(s,3H)。
步驟-5：(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(27S)
將偏過碘酸鈉(2.3g，10.81mmol)加至在冰浴中冷卻的(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(26S)(2g，9.0mmol)在甲醇(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌16h之後，將所得懸浮液過濾。在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(EtOAc)以提供1.4g(81.53%)的呈無色油之(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(27S)[70722-99-5]，C8H11FO4，且無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟-6：1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(28S)
在氬氣下於-20℃將溴化乙基鎂(在THF中之1M，5.26mL，5.26mmol)加至(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(27S)(1g，5.26mmol)在THF(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌16h之後，將反應混合物以飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合併的有機層過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(用在1：4石油醚中之EtOAc溶淅)以提供800mg(69.14%)的呈無色油之1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(28S)之非鏡像異構物且無需進一步純化即可使用。
步驟-7：乙酸1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(29S)
將乙酐(830mg，8.14mmol)加至1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(28S)(1.2g，5.42mmol)、TEA(1.52mL，10.85mmol)和DMAP(133mg，1.08mmol)在無水DCM(20mL)中之攪拌溶液。將所得反應混合物在22℃下攪拌18h，接著用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供700mg(49%)的呈 無色油之乙酸1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(29S)(非鏡像異構物的混合物)。C12H19FO5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.96(d,J=3.6Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),4.90(dd,J=50.0,2.4Hz,1H),4.68(dd,J=10.6,4.0Hz,1H),4.24-4.01(m,2H),2.04(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)，0.95(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟-8：二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(30S)
在0℃下將濃H2SO4(0.10mL)加至乙酸1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(29S)(600mg，2.28mmol)、乙酸(1.3mL，22.81mmol)和乙酐(1.08mL，11.46mmol)在無水DCM(10mL)中之攪拌溶液，在RT下攪拌3小時之後，將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供呈無色油之二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(30S)非鏡像異構物的混合物(300mg，42.85%)。C13H19FO7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.13(s,1H),5.30-5.15(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.37-4.29(m,2H),4.44-4.34(m,1H),2.10-2.08(m,9H),1.88-1.69(m,1H),1.68-1.59(m,1H)，0.95-0.88(m,3H)。
步驟-9：乙酸(R)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25A)和乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25B)
將雙(三甲矽基)乙醯胺(77mg，3.84mmol)加至溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中之N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(340mg，1.28mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(30S)(504mg，1.66mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，冷卻至RT，隨之在真空下除去1,2-二氯乙烷。接著將殘餘物溶解 於MeCN(20mL)，接著添加TMSOTf(0.43mL，1.92mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由製備型HPLC使用KROMOSIL C18管柱(150*25MM)，10u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeOH梯度：(T%B)：-0/50、1/50、8/70、10/70、10.1/98、13/98、13.1/50、15/50流速：20mL/min；稀釋劑：MeCN+H2O+THF純化以提供50mg的乙酸(R)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25A)；C21H24FN5O8：ES+，m/z 494.2[M+H]+和50mg的乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25B)；C21H24FN5O8：ES+，m/z 494.2[M+H]+，皆呈黃色固體。
步驟-10：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物12
在0℃下將K2CO3(14mg，0.10mmol)加至乙酸(R)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25A)(50mg，0.10mmol)在MeOH(4mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法直接純化(使用0.01%水溶液HCO2H和MeCN作為溶析液)。將純部分冷凍乾燥以提供20mg(53.7%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物12。C15H18FN5O5：ES+，m/z 368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.04(brs,1H),6.63(brs,2H),5.91(d,J=5.6Hz,1H),5.33-5.32(m,1H),5.28-5.25(m,1H),5.00(d,J=3.6Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,,1H),4.59(d,J=2.4Hz,2H), 3.71-3.60(m,2H),3.24-3.23(t,J=2.4Hz,1H),1.59-1.53(m,1H),1.32-1.25(m,1H)，0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-11：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13
在0℃下將K2CO3(16mg，0.11mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25B)(50mg，0.11mmol)在MeOH(4mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h，隨之在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法純化(使用0.01%HCO2H水溶液和MeCN作為溶析液)。將純部分冷凍乾燥以提供(15mg，40.3%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13。C15H18FN5O5：ES+，m/z 368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.0(brs,1H),6.58(brs,2H),5.94(d,J=5.6Hz,1H),5.36(m,1H),5.29(m,1H),4.97(ddd,1H,J=53.7,4.6,2.2Hz,1H),4.82(d,J=6.8Hz,1H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),3.80(ddd,J=23.6,7.0,4.6Hz,1H),3.54(m,1H),3.25(t,J=2.4Hz,1H),1.49(m,1H),1.33(m,1H)，0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物13的替代合成程式
實施例11：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13
Figure 109141359-A0202-12-0082-50
亦根據下列立體選擇性多步驟合成化合物13。
Figure 109141359-A0202-12-0083-51
步驟-1：4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(31S)
在0℃下將對-甲苯磺醯氯(4.79g，25.22mmol)加至(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(26S)(4g，18.01mmol)在乾燥吡啶(40mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌12h之後，在真空下除去吡啶。將殘餘物用水(100mL)稀釋並用EtOAc萃取(2 x 200mL)。將合併的EtOAc層用Na2SO4乾燥及濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之25%EtOAc溶淅)以提供(2g，29.5%)的呈淺黃色油之4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(31S)。C16H21FO7S：ES+，m/z 394.2[M+H2O]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(d,J=6.4Hz,2H),7.37(d,J=8.00Hz,2H),5.90(d,J=3.6Hz, 1H),5.13(dd,J=2.4Hz,1H),4.69(dd,J=3.6Hz,1H),4.32(d,J=7.2Hz,1H),4.13-4.04(m,3H),2.47(d,J=4.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.46(s,3H),1.31(s,3H)。
步驟-2：(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(32S)
在N2氛圍下將雙(三甲矽基)胺化鉀(6.43mL，6.43mmol，在THF中之1M)加至4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-羥乙基酯(31S)(2g，5.31mmol)在無水THF(10mL)中在-78℃下冷卻之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液。將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目；在石油醚中之25%EtOAc)以提供(900mg，82.9%)的呈淺黃色油之(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(32)。C9H13FO4：1H NMR：(400MHz,CDCl3)：δ 6.00(d,J=3.6Hz,1H),5.06(dd,J=50.0,2.0Hz,1H),4.73(dd,J=10.8,3.6Hz,1H),3.80(ddd,J=28.6,6.8,2.2Hz,1H),3.22(m,1H),2.93(dd,J=5.0,3.6Hz,1H),2.80(dd,J=5.0,2.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.33(s,3H)。
步驟-3：(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(33S)
在-78℃下將溴化甲基鎂(在乙醚中之1.0M，4.7mL，14.70mmol)加至CuI(186mg，0.980mmol)在乾燥THF(20mL)中在N2氛圍下之攪拌懸浮液。在-78℃下攪拌1小時之後，添加(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(32S)(1.0g，4.90mmol)在THF(10mL)中之溶液並在-78℃下攪拌另外2小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液(200mL)，將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供1.0g(92.3%)的 呈淺黃色油之(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(33S)。C10H17FO4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.98(d,J=3.6Hz,1H),5.08(dd,J=50.0,2.4Hz,1H),4.69(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),4.01(dd,J=29.8,2.4Hz,1H),3.85(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.75(d,J=6.0Hz,1H),1.52(s,3H),1.32(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-4：4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(34S)
在N2氛圍下於0℃將二乙基偶氮二羧酸酯(1.57mL，9.04mmol)滴加至(R)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(33S)(1.0g，4.52mmol)、三苯膦(2.3g，9.04mmol)、4-硝苯甲酸(1.51g，9.04mmol)在THF(240mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌10h之後，將混合物藉由添加飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之15%EtOAc)以提供(650mg，38.9%)的呈淺黃色固體之4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(34S)。C17H20FNO7：ES+，m/z 370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30-8.21(m,4H),6.00(d,J=3.6Hz,1H),5.51(m,1H),4.97(dd,J=50.0,2.4Hz,1H),4.73(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),4.35(ddd,J=29.2,8.2,2.4Hz,1H),1.89-1.80(m,2H),1.51(s,3H),1.33(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-5：(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(35S)
將K2CO3(486mg，3.52mmol)加至4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(34S)(650mg，1.76mmol)在甲醇(10mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌3h之後，將所得反應混合物過濾並在真空中濃縮濾液。將粗製材料藉由管柱層 析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供(389mg，100%)的呈淺黃色油之(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(35S)。C10H17FO4：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.00(d,J=4.0Hz,1H),4.90(dd,J=50.0,2.4Hz,1H),4.71(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),4.05(ddd,J=30.4,8.0,2.4Hz,1H),3.85(m,1H),2.17(d,J=1.6Hz,1H),1.61-1.56(m,1H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟-6：乙酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(36S)
將乙酐(277mg，2.71mmol)加至(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(35S)(400mg，1.80mmol)、TEA(0.51mL，3.61mmol)和DMAP(44mg，0.36mmol)在無水CH2Cl2(10mL)中之攪拌溶液。在25℃下攪拌10h之後，將反應用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供(400mg，84%)的呈無色油之乙酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(36S)。C12H19FO5：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.98(d,J=3.5Hz,1H),5.23(m,1H),4.89(dd,J=49.8,2.5Hz,1H),4.69(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),4.19(ddd,J=29.8,8.0,2.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.74(m,1H),1.63(m,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H)，0.96(t,J=4.0Hz,3H)。
步驟-7：二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)
在0℃下將濃H2SO4(0.010mL)加至乙酸(S)-1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙基酯(36S)(400mg，1.52mmol)、乙酸(0.86mL，15.2mmol)和乙酐(0.72mL，7.60mmol)在無水CH2Cl2(10mL)中之溶液，在RT下攪拌3h之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3水 溶液(10mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供(200mg 42.8%)的呈無色油之二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)。C13H19FO7：(藉由1H NMR為α、β變旋異構物之2.4：1混合物)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.47(d,J=4.8Hz，0.294H),6.12(s，0.706H),5.37-4.94(m,3H),4.35-4.25(m,1H),2.12-2.08(m,9H),1.74-1.57(m,2H)，0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟-8：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25B)
使用實施例11步驟-9中所述之程式，二乙酸(3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)被替換為二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)，乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(25B)，逆相GRACE純化(在水中之0.1%HCO2H和乙腈)之後32%產率。C21H24FN5O8：ES+，m/z 494.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.95(brs,1H),9.30(s,1H),5.84(m,2H),5.72(m,1H),5.05(ddd,J=50.5,3.4,1.2Hz,1H),4.84(m,2H),4.24(ddd,J=28.7,8.9,3.4Hz,1H),2.30(s,3H),2.28(m,1H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),1.78(m,1H),1.65(m,1H)，0.98(t,J=7.4,3H)。
步驟-9：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13
使用實施例11步驟-11中所述之程式，2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13係以31%產率製備呈白色固體。C15H18FN5O5：ES+，m/z 368.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.16(brs,1H),6.65(brs, 2H),5.95(bs,1H),5.36(m,1H),5.33(m,1H),4.97(ddd,1H,J=53.3,4.5,2.5Hz,1H),4.84(d,J=6.5Hz,1H),4.61(d,J=2.5Hz,2H),3.80(ddd,J=23.5,6.8,4.8Hz,1H),3.54(m,1H),3.25(t,J=2.5Hz,1H),1.49(m,1H),1.34(m,1H)，0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例12：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-1,2-二羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物14
Figure 109141359-A0202-12-0088-53
根據下列多步驟程式製備化合物14。
Figure 109141359-A0202-12-0088-54
步驟-1：(R)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(38S)
在0℃下將苯甲醇(31.2mL)加至NaH(60%礦物油分散液；3.4g，86.2mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中之懸浮液。此接著在N2氛圍下於0℃添加(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)(8g，43.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中之溶液。將反應混合物 在60℃下攪拌4h並接著用飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅並用CHCl3(2 x 300mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之60%EtOAc)以提供10.0g(79%)的呈無色液體之(R)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(38S)。C16H22O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(m,5H),5.80(d,J=3.6Hz,1H),4.74(t,J=4.0Hz,1H),4.56(q,Ja,b=12.2Hz,2H),4.23(dt,J=10.8,5.0Hz,1H),4.00(m,1H),3.60(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),3.48(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),2.37(d,J=3.6Hz,1H),2.07(dd,J=13.4,4.8Hz,1H),1.85(m,1H),1.57(s,3H),1.27(s,3H)。
步驟-2：4-硝基苯甲酸(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(39S)
在N2氛圍下於0℃將二乙基偶氮二羧酸酯(6.1mL，38.9mmol)滴加至(R)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(38S)(10.0g，32.4mmol)、三苯膦(10.2g，38.9mmol)、4-硝苯甲酸(5.9g，35.7mmol)在THF(100mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在18℃下攪拌10h。接著將所得產物藉由添加飽和NaHCO3溶液(100mL)淬滅並用EtOAc(2 x 300mL)萃取。將有機層合併，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供11.5g(76%)的呈淡黃色液體之4-硝基苯甲酸(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(39S)。C23H25NO8：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(m,4H),7.28(m,5H),5.82(d,J=3.6Hz,1H),5.40(m,1H),4.72(t,J=4.2Hz,1H),4.61-4.52(m,3H),3.77(d,J=5.2Hz,2H),2.12(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),1.69-1.66(m,1H),1.53(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-3：(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(40S)
將K2CO3(4.1g，51.9mmol)加至4-硝基苯甲酸(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(39S)(11.5g，25.9mmol)在甲醇(100mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，將所得反應混合物過濾和在真空中濃縮濾液。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)提供7.0g(92%)(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(40S)。C16H22O5：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.33(m,5H),5.81(d,J=3.5Hz,1H),4.73(t,J=4.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.29(dt,J=10.5,4.3Hz,1H),3.77(m,1H),3.57(m,2H),2.37(d,J=5.0Hz,1H),2.02(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),1.90(dddd,J=15.5,9.8,5.0,2.5Hz,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-4：(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(41S)
將10%Pd/C(2.5g，50mol%)加至(S)-2-(苯甲氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(40S)(5.5g，18.7mmol)在甲醇(50mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在Parr搖動器中在70psi之H2下於rt攪拌16h。接著將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用另外的甲醇洗滌並在真空下濃縮濾液。將粗製混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在CH2Cl2中之10%MeOH)以提供3.0g(78%)的呈無色油之乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(41S)。C9H16O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),4.29(dt,J=10.4,4.2Hz,1H),3.74(d,J=5.2Hz,2H),3.64(brs,1H),2.50(s,1H),2.27(s,1H),2.06(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),1.93(dddd,J=15.4,9.7,4.6,2.8Hz,1H),1.52(s,3H),1.32(m,3H)。
步驟-5：二乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二基酯(42S)
將乙酐(2.9mL，29.4mmol)加至乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(41S)(2.0g，9.8mmol)、TEA(5.4mL，39.2mmol)、DMAP(239.2mg，1.9mmol)在冷卻至0℃的無水CH2Cl2(20mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h並用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供2.0g(71%)的呈無色油之二乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二基酯(42S)。C13H20O7：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.5Hz,1H),5.18(dt,J=8.0,3.8Hz,1H),4.73(t,J=4.3Hz,1H),4.38(m,2H),4.15(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),2.12(s,3H),2.08(m,1H),2.05(s,3H),1.65(m,1H),1.52(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟-6：二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1,2-二乙醯氧基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(43S)
在0℃下將濃H2SO4(0.04mL)加至二乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二基酯(42S)(1.3g，4.5mmol)、乙酸(2.58mL，45.1mmol)和乙酐(2.2mL，22.5mmol)在無水CH2Cl2(20mL)中之溶液。在22℃下攪拌4小時之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供1.0g(67%)的呈無色油之二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1,2-二乙醯氧基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(43S)。C14H20O9：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.12(s,1H),5.19(d,J=3.5 Hz,1H),5.13(m,1H),4.50(m,1H),4.32(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),4.10(dd,J=12.0,6.5Hz,1H),2.10-2.06(m,14H)。
步驟-7：二乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基酯(26)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(300mg，1.2mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1,2-二乙醯氧基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(43S)(483.8mg，1.4mmol)、BSA(0.92mL，3.6mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物升溫至RT和在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.33mL，1.8mmol)。將攪拌反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將所得殘餘物用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之80%EtOAc)以提供300mg(47%)的呈灰白色固體之二乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基酯(26)。C22H25N5O10：ES+，m/z 520.2[M+H]+。
步驟-8：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-1,2-二羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物14
在0℃下將K2CO3(119.6mg，0.86mmol)加至二乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)乙烷-1,2-二基酯(26)(300mg，0.57mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h，接著在減壓下於rt除去甲醇。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，管柱：X-SELECT-C18(150*19)，5u動相：在H2O中之10mM NH4HCO3：MeCN梯 度：(T%B)：0/2、3/2、8/20、10/40、10/.1/98、12/98、13.1/2、16/2；流速：20mL/min。將純部分冷凍乾燥以提供35mg(17%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-1,2-二羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物14。C14H17N5O6：ES+，m/z 352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.76(brs,1H),6.71(s,2H),5.50(d,J=3.6Hz1H),5.38(d,J=4.4Hz,1H),4.90(bs,1H),4.75(m,1H),4.60(s,2H),4.47(m,1H),4.17(m,1H),3.37-3.32(m,3H),3.20(t,J=2.2Hz,1H),2.40(m,1H),1.85(m,1H)。
實施例13：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-胺基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物15
Figure 109141359-A0202-12-0093-55
根據下列多步驟程式製備化合物15。
Figure 109141359-A0202-12-0093-56
步驟-1：(R)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(44S)
在60℃下將TMSN3(8mL，2vol)和甲醇(8mL，2vol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)(4.0g，21.71mmol)在DMF(40mL)中之溶液。以TLC監測反應。在60℃下攪拌48h之後，將反應混合物倒入400mL的冰水中並用EtOAc(2 x 300mL)萃取。將溶液進一步用飽和鹽水溶液(2 x 100mL)洗滌並將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供呈液體之粗製(R)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(44S)(~4.0g粗製，80%)。C9H15N3O4：將粗製產物直接用於下一步反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(d,J=3.2Hz,1H),4.77(t,J=4.0Hz,1H),4.19(dt,J=10.3,4.6Hz,1H),3.99(m,1H),3.37(m,2H),2.30(m,1H),2.08(dd,J=13.2,4.6Hz,1H),1.86(ddd,J=15.4,9.7,4.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.33(s,3H)。
步驟-2：4-硝基苯甲酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(45S)
在0℃下將4-硝苯甲酸(5.8g，34.8mmol)和三苯膦(9.1g，34.89mmol)和DEAD(5.4mL，34.8mmol)加至之溶液(R)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(44S)(4g，17.44mmol)在THF(60mL)中。將反應在rt下攪拌並以TLC監測。16h之後，將反應混合物倒入200mL的水中並用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將有機層進一步用飽和鹽水溶液(2 x 60mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供粗製產物。將粗製產物藉由藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供呈半固體之4-硝基苯甲酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(45S)(4.0g，60%)。C16H18N4O7：ES-，m/z 377.1[M-H]-.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33-8.24(m,4H),5.84(d,J=3.6Hz,1H),5.37(m,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),4.51(dt,J= 10.7,4.6Hz,1H),3.67(d,J=4.8Hz,2H),2.16(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),1.66(ddd,J=15.6,9.6,3.6Hz 1H),1.55(s,3H),1.33(s,3H)。
步驟-3：(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(46S)
在rt下將K2CO3(2.9g，21.1mmol)加至4-硝基苯甲酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(45S)(4.0g，10.572mmol)在甲醇(40mL，10vol)中之溶液。以TLC監測反應。在rt下攪拌1h之後，將反應混合物通過矽膠塞過濾，並在真空下濃縮濾液以提供呈液體之(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(46S)(2.2g，83%)，其無需進一步純化即可使用。C9H15N3O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(m,1H),4.75(t,J=3.8Hz,1H),4.24-4.13(m,2H),3.85(m,1H),3.40(m,1H),2.02(m,1H),1.88(m,1H),1.74(m,1H),1.53(s,3H),1.36(s,3H)。
步驟-4：乙酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(47S)
將乙酐(1.37mL，14.39mmol)加至(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(46S)(2.2g，9.59mmol)、TEA(2.67mL，19.19mmol)、DMAP(0.23g，1.91mmol)在無水二氯甲烷(22mL)中之攪拌溶液。在25℃下攪拌10h之後，將反應藉由飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅。將有機層分離並將水相用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，用在石油醚中之20%EtOAc溶淅)以提供呈無色油之乙酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(47S)(2g，86%)。C11H17N3O5：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=4.0Hz,1H),5.09(q,J=2.3Hz,1H),4.74(t,J=4.5Hz,1H),4.36(dt,J=6.0,4.5Hz,1H), 4.27(m,1H),3.50(dd,J=6.5,4.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.64-1.58(m,1H),1.57(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-5：二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-疊氮基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(48S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至乙酸(S)-2-疊氮基-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(47S)(2.0g，7.3mmol)、乙酸(4.21mL，73.72mmol)和乙酐(3.48mL，36.86mmol)在無水CH2Cl2(40mL)中之溶液。在25℃下攪拌3h之後，將反應藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製油藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供呈無色油之二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-疊氮基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(48S)(1.1g，45%)。C12H17N3O7：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.12(s,1H),5.18(d,J=5.0Hz,1H),5.04(m,1H),4.52(m,1H),3.46(m,2H),2.15(m,2H),2.09-2.07(s,9H)。
步驟-6：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-疊氮基乙基酯(27)
將BSA(2.15mL，8.49mmol)加至N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(700mg，2.83mmol)和二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-疊氮基乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(48S)(1.07g，3.40mmol)在乙腈(30mL)中之懸浮液。將反應混合物在氬氣下於70℃攪拌1h，形成透明溶液。在0℃下添加TMSOTf(0.78mL，4.24mmol)。在70℃下加熱並攪拌16h之後，將反應用水(60mL)淬滅，用EA(2 x 70mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱在矽膠上純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸 (S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-疊氮基乙基酯(27)(0.50g，40%)。C20H22N8O8：ES+，m/z 503.3[M+H]+。
步驟-7：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-疊氮基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(28)
在rt下將K2CO3(138mg，0.99mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-疊氮基乙基酯(27)(500mg，0.99mmol)在甲醇(30mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌並以LC/MS監測。16h之後起始材料被消耗。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗製2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-疊氮基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(28)(370mg，55%)，呈粗製固體材料，其無需純化即可用於下一步驟。C14H16N8O5：ES+，m/z 377.3[M+H]+。
步驟-8：2- 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-胺基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物15
在rt下將三苯膦(487mg，1.86mmol)和水(3.5mL，1vol)加至2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-疊氮基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(28)(350mg，0.930mmol)在THF中之攪拌溶液(7mL，20vol)。將混合物在60℃下攪拌。以LCMS監測反應且16h之後起始材料被消耗。將反應混合物在真空下濃縮以提供稠固體，其進行GRACE逆相層析法(10mmol NH4HCO3：MeCN)以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-胺基-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物15)(30mg，20%)。C14H18N6O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 6.66(bs,2H),5.50(d,J=3.0Hz,1H),5.38(d,J=4.0Hz,1H),4.95(bs,1H),4.74(d,J=3.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.09(q,J=6.7Hz,1H), 3.31(s,1H),3.20(t,J=2.3Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.37(m,2H),1.91-1.71(m,1H)。ES+，m/z 351.2[M+H]+。
實施例14：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥基-2-(甲胺基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物16
Figure 109141359-A0202-12-0098-203
根據下列多步驟程式製備化合物16。
Figure 109141359-A0202-12-0098-58
步驟-1：(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(49S)
在0℃下將TBDMS-Cl(7.35g，49.01mmol)和咪唑(4.29g，63.21mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙烷-1,2-二醇(3S)(10.0g，49.01mmol)在DMF(100mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌並以TLC監測。8h之後，將反應混合物倒入600mL的冰水並用EtOAc(2 x 500mL)萃取。其進一步用鹽水溶液(2 x 200mL)洗滌並收集所有有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物通過矽膠墊過濾以提供呈半固體之(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(49S)(10.0g，65%)並照原樣使用。C15H30O5Si：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(d,J=3.6Hz,1H),4.74(t,J=4.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.75(m,2H),3.71-3.65(m,1H),2.15(m,1H),1.83(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.51(s,3H),1.36(s,3H)，0.91(s,9H)，0.08(s,6H)。
步驟-2：甲烷磺酸(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(50S)
將TEA(14.24mL，110.06mmol)和甲磺醯氯(3.63mL，47.16mmol)加至(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇)(49S)(10.0g，31.446mmol)在冷卻至0℃的CH2Cl2(100mL)中之溶液。將攪拌反應混合物反溫至rt並以TLC監測。16hrs之後，將反應混合物倒入500mL的水中並用CH2Cl2(2 x 500mL)萃取。將混合物用鹽水溶液(2 x 200mL)洗滌，收集有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供呈液體之粗製甲烷磺酸(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(50S)(11g，80%)且照原樣使用。C16H32O7SSi：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.78(d,J=3.5Hz,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.42(m,1H),3.83(d,J=5.0Hz, 2H),3.07(s,3H),2.19(m,1H),1.93(m,1H),1.51(s,3H),1.45-1.33(m,1H),1.32(s,3H)，0.90(s,9H)，0.08(s,6H)。
步驟-3：(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((S)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(51S)
在0℃下將在THF中之1M TBAF(83.3mL，83.3mmol)加至甲烷磺酸(R)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙基酯(50S)(11g，27.7mmol)在THF(55mL)中之溶液。將反應混合物濃縮以提供粗製物，其在矽膠上進行管柱層析法(100-200網目，用在石油醚中之25%EtOAc溶淅)以提供呈液體之(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((S)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃[20720-51-8](51S)(3.0g，57%)。C9H14O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),4.18(dt,J=10.8,4.6Hz,1H),3.04(q,J=3.6Hz,1H),2.81(d,J=5.6Hz,2H),2.16(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),1.85(ddd,J=15.4,9.8,3.6Hz,1H),1.50(s,3H),1.36(s,3H)。
步驟-4：(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲胺基)乙-1-醇(52S)
將在THF中之甲胺(2M，45mL，15vol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((S)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(51S)(3.0g，15.9mmol)在無水THF(30mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在密封管中在75℃下攪拌。24hrs之後，TLC指示(51S)消耗。將混合物在真空下濃縮以提供粗製呈半固體之(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲胺基)乙-1-醇)(52S)(3.1g，86%)，其無需純化即可用於下一步驟。C10H19NO4：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.5Hz,1H),4.75(m,1H),4.08-4.21(m,1H),3.67-3.81(m,1H),2.79-2.91(m,2H),2.53(s,3H),2.27-2.44(b,2H),1.97-2.04(m,2H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-5：2,2,2-三氟乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基酯(53S)
將三氟乙酐(3.99mL，28.57mmol)加至(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲胺基)乙-1-醇)(52S)(3.1g，14.28mmol)、TEA(7.4mL，57.142mmol)、DMAP(0.234g，2.85mmol)在無水CH2Cl2(31mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在25℃下加熱16h，且接著用飽和NaHCO3水溶液(60mL)淬滅。接著將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 60mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供呈黏稠液體之2,2,2-三氟乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基酯(53S)(2g，86%)。C14H17F6NO6：(1H NMR指示NEt3鹽雜質)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),4.76(t,J=4.2Hz,1H),4.18(m,1H),3.88(m,1H),3.62(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.49(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),3.26(m,3H),2.09(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),1.88-1.95(m,1H),1.51(s,3H),1.30(s,3H)。
步驟-6：二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(54S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯(53S)(2.0g，4.8mmol)、乙酸(1.78mL，29.33mmol)和乙酐(3.01mL，29.34mmol)在無水CH2Cl2(40mL)中之溶液。將所得反應混合物在22℃下攪拌3hrs並藉由添加入飽和NaHCO3水溶液(200mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之15%EtOAc)以提供呈黏稠液體之二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(1.1g，47%)，其無 需進一步純化即可使用。C15H20F3NO8：(1H NMR指示NEt3鹽雜質)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.11(s,1H),5.32(m,1H),5.25(m,1H),5.19(d,J=4.4Hz,1H),4.41(m,1H),3.68(m,1H),3.60(m,1H),3.18(s,3H),3.04(s,1H),2.09(m,9H)。
步驟-7：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基酯(29)
將BSA(1.23mL，4.8mmol)加至N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(400mg，1.619mmol)和二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(54S)(840mg，2.10mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的混合物。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，在此時使所得溶液冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(40mL)中，接著添加TMSOTf(0.449mL，2.4mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(60mL)稀釋並用EtOAc(3 x 80mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基酯(29)(260mg，28%)。C23H25F3N6O9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.20-11.80(b,1H),5.71(s,1H),5.66(d,J=6.0Hz,1H),5.26-5.37(m,1H),4.68(s,2H),4.32(m,1H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),3.08(s,3H),2.89(m,2H),2.81(m,1H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.02(m,1H),1.93(s,3H)。ES+，m/z 586.9[M+H]+。
步驟-8：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥基-2-(甲胺基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮化合物16
在rt下將K2CO3(91.8mg，0.665mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)乙基酯(29)(260mg，0.443mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌和以LC/MS監測。16hrs之後，起始材料被消耗。將反應混合物在真空下濃縮，以提供稠漿料，將其進行GRACE逆相層析法(10mM(NH4)HCO3水溶液：MeCN)以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-(2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥基-2-(甲胺基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物16)(71mg，44%)。C15H20N6O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6；D2O)：δ 5.53(d,J=3.6Hz,1H),4.74(m,1H),4.62(s,2H),4.12(m,1H),3.58(m,1H),3.16(t,J=2.4Hz,1H),2.36-2.48(m,3H),2.96(s,3H),1.86(m,1H)。ES+，m/z 365.3[M+H]+。
實施例15：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物17
Figure 109141359-A0202-12-0103-60
使用實施例3和11中所述方法，根據下列程式從(12)和(37S)製備化合物17。
Figure 109141359-A0202-12-0104-61
步驟-1：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(30)
將N-(7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(12)(300mg，1.1mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(523.5mg，1.7mmol)和BSA(0.86mL，3.42mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至RT並藉由真空除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中接著添加TMSOTf(0.31mL，1.71mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(60mL)稀釋並用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析法純化(矽膠，100-200網目，在石油醚中之80%EtOAc)以提供230mg(39%)的呈淡黃色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(30)。C22H28FN5O5：ES+，m/z 510.8[M+H]+。
步驟-2：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物17
在rt下將K2CO3(62.3mg，0.45mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(30)(230mg，0.45mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h並在真空下濃縮以提供固體塊。將粗製產物藉由製備型-HPLC，管柱Luna@ omega(250*21.2)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN梯度：(T%B)：0/5、8/50、10.5/50、10.6/98、12/98、12.1/5、15/5流速：17mL/min純化以提供16mg(~9%)的呈白色固體之2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物17)。C16H22FN5O5：1H NMR光譜指示該產物為甲酸鹽；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)：δ 8.48(s,1H),5.39(d,J=6.4Hz,1H),5.38-5.29(m,1H),5.00(ddd,J=52.8,4.8,2.6Hz,1H),3.85(dt,J=22.0,5.7Hz,1H),3.67(d,J=5.6Hz,2H),3.52(m,1H),1.51(m,1H),1.36(m,1H),1.19(m,1H)，0.91(t,J=7.2Hz,3H)，0.43(m,2H)，0.38(m,2H)。ES+，m/z 384.2[M+H]+。
實施例16：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物18
Figure 109141359-A0202-12-0105-204
根據下列多步驟程式製備化合物18。
Figure 109141359-A0202-12-0106-63
步驟-1：1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮(55S)
在N2氛圍下於0℃將重鉻酸吡啶鎓(16.7g，44.6mmol)，加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(15S)(7g，37.2mmol)在CH2Cl2(70mL)中之攪拌溶液，接著滴加乙酐(7mL，1vol)。將反應混合物在RT下攪拌16h，在減壓下濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之50%EtOAc)以提供5g(66%)的呈淡黃色液體之1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮(55S)。C9H14O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.93(d,J=3.2Hz,1H),4.76(t,J=4.0Hz 1H),4.61(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),2.37(dd,J=13.4,5.0Hz,1H),2.24(s,3H),1.77(m,1H),1.52(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟-2：2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(56S)
在0℃下將溴化甲基鎂(3.0M)(22.4mL 67.20mmol)加至1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮 (55S)(5.0g，26.8mmol)在乙醚(50mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3h之後，將其用飽和氯化銨水溶液淬滅。將有機層分離並將水相用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製油藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之50%EtOAc)以提供2g(37%)的2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(56S)。C10H18O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=2.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.07(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),1.99(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),1.95(m,1H),1.85(m,1H),1.53(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H),1.13(s,3H)。
步驟-3：2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(57S)
將TEA(4.1mL，29.70mmol)、DMAP(0.24g，1.9mmol)和三氟乙酐(3.4mL，24.7mmol)加至2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(56S)(2.0g，9.9mmol)在無水CH2Cl2(30mL)中之攪拌冰冷溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h並接著用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供1.5g(51%)的呈無色油之2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(57S)。C12H17F3O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),4.76(t,J=4.2Hz,1H),4.26(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),2.10(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),1.84(ddd,J=15.4,9.5,4.0Hz,1H),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.52(s,3H),1.33(s,3H)。
步驟-4：二乙酸(2S,3R,5S)-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(58S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(57S)(1.5g，5.03mmol)、乙酸(1.4mL，25.1mmol)和乙酐(2.5mL，25.1mmol)在無水CH2Cl2(15mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌3小時並接著藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製油藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供0.7g(41%)的二乙酸(2S,3R,5S)-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(58S)。C13H17F3O7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.16(s,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),4.38(dd,J=10.4,6.0Hz,1H),2.25-2.21(m,2H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H)。
步驟-5：2,2,2-三氟乙酸2-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(350mg，1.4mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(58S)(726.9mg，2.12mmol)和BSA(1.07mL，4.25mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15mL)中。將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，冷卻至室溫並藉由真空除去溶劑。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.39mL，2.1mmol)。將反應混合物在70℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供270mg(49%)的呈灰白色固體之2,2,2-三氟乙酸2-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)。C21H22F3N5O8：ES+，m/z 529.9[M+H]+。
步驟-6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物18
在0℃下將K2CO3(105.6mg，0.76mmol)加至2,2,2-三氟乙酸2-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(31)(270mg，0.51mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h並在0℃下用乙酸中和。在減壓下於rt除去甲醇並將所得殘餘物藉由製備型-HPLC純化。管柱：X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeOH梯度：(T%B)：-0/20、8/、50、10.5/50、10.6/98、13/98、13.1/20、16/20流速：18mL/min。將純部分進行冷凍乾燥，產生45mg(25%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物18)。C15H19N5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.80(brs,1H),6.53(brs,2H),6.51(brs,1H),5.49(d,J=3.5Hz,1H),5.37(d,J=4.5Hz,1H),4.76(m,1H),4.59(d,J=1.5Hz,2H),4.38(s,1H),3.91(t,J=7.3Hz,1H),3.23(s,1H),2.46-2.41(m,1H),1.75(m,1H),1.03(d,J=6.0Hz,6H)。ES+，m/z 350.0[M+H]+。
實施例17：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物19
Figure 109141359-A0202-12-0109-64
根據下列多步驟程式製備化合物19。
Figure 109141359-A0202-12-0110-65
步驟-1：1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(59S)
在氬氣下於-20℃將溴化甲基鎂(在THF中之1M，15.8mL，15.78mmol)加至(3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(27S)(1g，5.26mmol)在THF(20mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌6h且接著將其用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供粗製產物，其藉由管柱層析法在矽膠上純化(在石油醚中之1：4 EtOAc)。1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(59S)(600mg，55.35%)，呈稠塊：C9H15FO4：1H NMR指示一種選擇性形成的鏡像異構物；C-1立體化學未確定：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.98(d,J=3.5Hz,1H),5.08(dd,J=50.3,2.3Hz,1H),4.70(dd,J=13.5,4.0Hz,1H),4.10(m,1H),3.97(ddd,J=29.8,8.0,2.3Hz,1H),1.77(d,J=5.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.38(d,J=6.5Hz,3H),1.33(s,3H)。
步驟-2：1-((3aR,5R,6R,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮(60S)
將重鉻酸吡啶鎓(219mg，0.58mmol)加至1-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-醇(59S)(100mg，0.48mmol)和Ac2O(0.1mL)在CH2Cl2(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h，在真空下濃縮和分批添加EtOAc(3 x 100mL)且劇烈攪拌。將有機層通過矽膠塞並在真空下濃縮以提供(80mg，80.88%)的呈無色油之1-((3aR,5R,6R,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮(60S)，其無需進一步純化即可使用。C9H13FO4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.13(d,J=4.0Hz,1H),5.18(dd,J=49.8,2.6Hz,1H),4.72(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),4.64(dd,J=33.0,2.6Hz,1H),2.28(d,J=0.4Hz,3H),1.49(s,3H),1.35(s,3H)。
步驟-3：2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(61S)
在氬氣下於-20℃將溴化甲基鎂(在THF中之1M，0.75mL，0.73mmol)加至1-((3aR,5R,6R,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)乙-1-酮(60S)(100mg，0.49mmol)在THF(10mL)中之溶液。接著將反應在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供粗製產物，其藉由管柱層析法在矽膠上純化(在石油醚中之1：4EtOAc)以提供(50mg，46.4%)的呈無色油之2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(61S)。C10H17FO4：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 6.04(d,J=4.0Hz,1H),5.03(dd,J=50.3,2.3Hz,1H),4.68(dd,J=12.3,3.8Hz,1H),3.99(dd,J=34.0,2.5Hz,1H),2.18(d,J=5.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.37(s,3H)1.35(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟-4：2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(62S)
在0℃下將Et3N(1.28mL，9.09mmol)加至2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-醇(61S)(1.0g，4.54mmol)在CH2Cl2(20mL)中之溶液。攪拌10min之後在0℃下添加三氟乙酐(1.43mL，6.81mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌另外16h。接著將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。並用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供殘餘物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化(在石油醚中之1：4 EtOAc)以提供(500mg，34.8%)的2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(62S)，呈無色油。C12H16F4O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.03(d,J=4.0Hz,1H),5.01(dd,J=50.4,2.4Hz,1H),4.67(dd,J=11.8,3.8Hz,1H),4.43(dd,J=32.4,2.4Hz,1H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.50(s,3H),1.34(s,3H)。
步驟-5：二乙酸(2S,3S,4S,5R)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(63S)
在0℃下將AcOH(1.46mL，25.32mmol)、Ac2O(1.20mL，12.65mmol)和濃H2SO4(0.1mL)加至溶解於CH2Cl2(20mL)之2,2,2-三氟乙酸2-((3aR,5R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-2-基酯(62S)(800mg，2.53mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3h，用飽和NaHCO3水溶液淬滅並用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析法純化(SiO2，0-15%EtOAc石油醚)以提供(150mg，22.6%)的呈無色油之二乙酸(2S,3S,4S,5R)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(63S)。C13H16F4O7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.20(s,1H),5.31(d,J=11.6Hz,1H),5.06(d,J=50.4Hz,1H),4.54(d,J=31.6Hz,1H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.74(s,3H),1.69(s,3H)。
步驟-6：2,2,2-三氟乙酸2-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(300mg，1.21mmol)、二乙酸(2S,3S,4S,5R)-4-氟-5-(2-(2,2,2-三氟乙醯氧基)丙-2-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(63S)(654mg，1.82mmol)和BSA(0.61mL，3.03mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至室溫接著添加TMSOTf(0.40mL，1.82mmol)。將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，使冷卻至室溫並藉由真空除去溶劑。將殘餘物溶解在MeCN(15mL)中，接著添加TMSOTf(0.40mL，1.82mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉由GRACE逆相急速層析法純化(管柱：急速PURE-C18(40μm不規則)，動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN T%B)：30mins；流速：12mL/min.)以提供(160mg，24.1%)的呈黃色固體之2,2,2-三氟乙酸2-((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)。C21H21F4N5O8：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.97(bs,1H),8.18(s,1H),6.19(dd,J=22.8,5.2Hz,1H),5.77(d,J=5.6Hz,1H),5.17(d,J=51.4,3.8Hz,1H),4.86(d,J=2.4Hz,2H),4.27(dd,J=29.6,4.0Hz,1H),2.32(t,J=2.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.13(s,3H),1.76(s,3H),1.72(s,3H)。ES+，m/z 548.40[M+H]+。
步驟-7：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物19
在0℃下將K2CO3(48mg，0.35mmol)加至2,2,2-三氟乙酸2-((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯(32)(160mg，0.29 mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h，濃縮並進行GRACE急速層析法(使用在乙腈中的0.01%甲酸的逆相)。將純部分濃縮以產生呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物19(53mg，49.4%)。C15H18FN5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.96(brs,1H),6.56(s,2H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),5.35-5.32(m,1H),5.26(m,1H),5.01(ddd,J=53.8,4.8,2.6Hz,1H),4.64(s,1H),4.60(d,J=2.0Hz,2H),3.75(dd,J=26.2,4.6Hz,1H),3.24(t,J=2.2Hz,1H),1.17(s,6H)。ES+，m/z 368.0[M+H]+。
實施例18：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物20和2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物21
Figure 109141359-A0202-12-0114-66
使實施例5中所述之程式，從(21)和(37S)合成化合物20和21如下：
Figure 109141359-A0202-12-0115-67
步驟-1：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(33)
將N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(21)(400mg，1.731mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(627mg，2.079mmol)和BSA(1.049g，5.194mmol)溶解在二氯乙烷(20mL)中。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。接著將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物溶解在MeCN(50mL)中。將反應燒瓶中裝入TMSOTf(577mg，2.594mmol)並放入80℃的預加熱油浴中。18h之後，將反應冷卻至室溫和藉由旋轉蒸發除去溶劑。將所得溶解在乙酸乙酯(50mL)中並用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法純化(SiO2，0至80%乙酸乙酯-石油醚)，以產生(400mg，48.43%)的呈淺黃色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(33)。C21H24FN5O7：ES+，m/z 477.8[M+H]+。LC/MS也表示損失一個Ac基組(ES+，m/z 435.8[M+H]+)。產物無需進一步純化即可使用。
步驟-2：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物20和2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物21
將乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(33)(400mg，0.8385mmol)溶解在甲醇(10mL)中，接著在0℃下添加K2CO3(173mg，1.257mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h及濃縮。將殘餘物藉由GRACE急速層析法純化(逆相；在乙腈中的0.01%甲酸)以提供(53mg，38.93%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物20)和(20mg，14.69%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-1,2-二烯-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物21)。
化合物20：C15H18FN5O4：ES+，m/z 352.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.06(s,1H),6.39(s,2H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),5.46(d,J=6.5Hz,1H),5.40(m,1H),5.00(ddd,J=53.3,4.3,2.0Hz,1H),4.80(d,J=6.5Hz,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),3.85(ddd,J=24.3,7.0,4.8Hz,1H),3.56(m,1H),3.41(t,J=2.5Hz,1H),1.49(m,1H),1.35(m,1H)，0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物21：C15H18FN5O4：ES+，m/z 352.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.18(s,1H),7.23(t,J=6.8Hz,1H),6.52(s,2H),5.95(brs,1H),5.83(d,J=6.5Hz,2H),5.48(d,J=6.0Hz,1H),5.33(ddd,J=25.0,6.0,2.0Hz,1H),5.01(ddd,J=53.0,4.5,2.0Hz,1H),4.77(s,1H),3.85(ddd,J=24.3,7.3,4.5Hz,1H),3.57(m,1H),1.51(m,1H),1.34(m,1H)，0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例19：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物22
Figure 109141359-A0202-12-0117-68
根據下列多步驟程式製備化合物22。
Figure 109141359-A0202-12-0117-69
步驟-1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(34)
在0℃下將(2-氯乙基)(甲基)硫烷(2.56g，23.34mmol)、K2CO3(4.39g，31.83mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(4.0g，10.61mmol)(3)在DMF(60mL)中之懸浮液。將反應混合物在70℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(200mL淬滅)，添加乙醚(100mL)並攪拌15min。將所得沉澱固體過濾，用水洗滌並乾燥以產生呈灰白色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌 呤-8-酮(34)(4.0g，85%)。C23H25N5O3S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),7.39-7.22(m,2H),7.19(d,J=6.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.42(s,2H),5.42(s,2H),4.83(s,2H),3.93(t,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.68(t,J=7.0Hz,2H),1.90(s,3H)。ES+，m/z 452.3[M+H]+。
步驟-2：2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(35)
在氬氛圍下於室溫將三氟甲酸磺酸(3.56mL，35.47mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(34)(4.0g，8.86mmol)在TFA(2.71mL，35.47mmol)中之懸浮液並將所得反應混合物在氬氛圍下於室溫攪拌16h。將反應混合物用冰冷的水(200mL)淬滅並在劇烈攪拌下以飽和NaHCO3水溶液(300mL)成鹼性及過濾。將過濾固體溶解在乙酸乙酯中，攪拌30min.，過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(35)(1.8g，62%)。C15H17N5O2S；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.87(s,1H),7.47(s,5H),6.48(s,2H),4.84(d,J=12.8Hz,1H),4.64(d,J=12.8Hz,1H),4.23(m,2H),3.67-3.58(m,2H),2.81(s,3H)。ES+，m/z 332.2[M+H]+。
步驟-3：2-胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(36)
在氬氛圍下於0℃將LiBr(0.701g，8.15mmol)和TMSCl(2.7mLg，21.7mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(35)(1.8g，5.4mmol)在乙腈(36mL)中之懸浮液。將反應混合物在氬氛圍下於50℃攪拌16h，用冰冷的水(200mL)淬滅，以飽和NaHCO3水溶液(300mL)成鹼性且劇烈攪拌。將形成的固體過濾並添加EtOAc，攪拌30min，過出並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(36)(1.0g，76%)。C8H11N5O2S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.09(s,1H),10.66(s,1H),6.37(s,2H),3.90(t,J=6.8Hz,2H),2.76(t,J=6.8Hz,2H),2.07(s,3H)。ES+，m/z 242.0[M+H]+。
步驟-4：N-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(37)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(2.53mL，24.89mmol)加至2-胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(36)(1g，4.14mmol)在AcOH(10mL)中之溶液並將所得的反應混合物在氬氛圍下於120℃加熱16h。將反應混合物攪拌和冷卻至0℃經30分鐘，隨之沉澱出深色固體。將產物過濾，用乙醚洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(37)(1.0g，85%)。乾燥產物直接用於下一步驟。C10H13N5O3S：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.01(s,1H),11.69(s,1H),11.64(s,1H),3.99(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.18(s,3H),2.08(s,3H)。ES+，m/z 283.8[M+H]+。
步驟-5：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(38)
將N-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(37)(760mg，2.663mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(923mg，3.20mmol)和BSA(1.33mL，5.28mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(35mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至rt並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(35mL)中接著添加TMSOTf(0.488mL，2.64mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(60mL)稀釋並用EtOAc(3 x 80mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱層析法在矽膠上純化(在石油醚中之80%的EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(38)(250mg，28%)並直接按原樣進入最終步驟。
步驟-6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物22
在室溫下將K2CO3(135mg，0.978mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(38)(250mg，0.4892mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。以LC/MS監測反應直至(38)消耗。在室溫下攪拌16h後。將反應混合物在真空下濃縮以提供粗製固體，其藉由GRACE逆相柱層析法純化(0.1%水HCO2H溶液：MeCN)以產生呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物22)(25mg，14%)。C15H23N5O5S：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.6(s,1H),6.62(s,2H),5.52(d,J=3.5Hz,1H),5.35(d,J=4.5Hz,1H),4.75(m,2H),4.00(m,1H),3.95(t,J=7.0Hz,2H),3.25(m,1H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),2.38(m,1H),2.08(s,3H),1.78(m,1H),1.39(m,1H),1.28(m,1H)，0.87(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 386.2[M+H]+。
實施例20：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物23
Figure 109141359-A0202-12-0120-134
根據下列多步驟程式製備化合物23。
Figure 109141359-A0202-12-0121-135
步驟-1：乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(64S)
將40%HF溶液(0.69mL，16.1m.mol)加至TBAF(在THF中之1M)(16mL，16.1mmol)且5min之後，將溶液在減壓(1毫巴，100℃)下濃縮。將(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)(1g，5.3mmol)和KHF2(125.8mg，1.61mmol)在乾燥甲苯(20ml)中之溶液加至此濃縮混合物，並將混合物在120℃下保持18h。將反應混合物冷卻至rt，添加Ac2O(1.6mL，16.1mmol)和乾燥吡啶(3.5mL，16.1mmol)並將混合物在40℃下攪拌保持2h。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc(2 x 75mL)萃取。將有機相用2M HCl和飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供1g(76%)的乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(64S)。C11H17FO5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(d,J=3.6Hz,1H),5.11(m,1H),4.74(t,J=4.2Hz,1H),4.61(ddd,J=47.6,10.6,3.0Hz,1H)，與4.56(ddd,J=46.8,10.6,4.8Hz,1H)重疊，4.36(ddd,J=10.6,6.2,4.8Hz,1H),2.17(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.11(s,3H),1.80(dd,J=13.4,10.6,4.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-2：二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(65S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(64S)(1g，4.03mmol)、乙酸(2.3mL，40.3mmol)和乙酐(2mL，20.1mmol)在無水CH2Cl2(30mL)中之溶液。在25℃下攪拌4h之後，藉由添加冰冷的水淬滅反應。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 75mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供0.4g(36%)的呈無色油之二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(64S)。C12H17FO7：1H NMR表示α(次要)、β(主要)變旋異構混合物；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.16(s,1H),5.18(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.55-4.51(m,2H),2.23-2.12(m,2H),2.10-2.08(m,9H)。
步驟-3：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(39)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(250mg，1.01mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(64S)(354.6mg，1.2mmol)、和BSA(0.76mL，3.03mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15mL)中並將溶液在氬氣下於80℃攪拌30min。接著將反應混合物冷卻至rt並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.28mL，1.5mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h.，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供190mg(39%)的呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(39)。C20H22FN5O8：ES+，m/z 480.2[M+H]+。
步驟-4：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物23
在0℃下將K2CO3(54.7mg，0.43mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(39)(190mg，0.39mmol)在MeOH(10mL)中之溶液，並將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於室溫除去溶劑，並藉由製備型-HPLC純化(管柱：X-select-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/5、1/5、8/50、8.1/98、11/98、11.1/5、14/5流速：18mL/min稀釋劑：MeCN+H2O+THF)殘餘物。將純部分冷凍乾燥以提供55mg(39%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((S)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物23)。C14H16FN5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.09(brs,1H),6.59(bs,2H)5.52(d,J=3.6Hz,1H),5.43(d,J=4.8Hz,1H),5.28(d,J=5.6Hz,1H),4.80(m,1H),4.58(d,J=2.4Hz,2H),4.49-4.36(m,1H),4.38-4.22(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,1H),3.77-3.70(m,1H),3.22(t,J=2.2Hz,1H),2.55(m,1H),1.93(m,1H)。ES+，m/z 354.1[M+H]+。
實施例21：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物24
Figure 109141359-A0202-12-0123-136
類似於用於合成化合物23的程式，根據下列多步驟程式製備化合物24。
Figure 109141359-A0202-12-0124-137
步驟-1：乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(66S)
將40%HF溶液(1.38mL，32.2mmol)加至TBAF(32mL，32.2mmol，在THF中之1M)並5min之後將溶液在減壓下濃縮(1毫巴，100℃)。將(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((S)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(51S)(2g，10.7mmol)和KHF2(251.6mg，3.2mmol)在乾燥甲苯(20mL)中之溶液加至此濃縮混合物並將混合物在120℃下保持18h。接著將反應混合物冷卻至室溫及添加Ac2O(3.2mL，32.2mmol)和乾燥吡啶(6.1mL，86.0mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2h及接著用水和EtOAc(2 x 75mL)淬滅。將合併的有機相用2M HCl、飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以產生1.6g(61%)的乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(66S)。C11H17FO5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),5.19-5.14(m,1H),4.74(t,J=4.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.51(m,1H),4.41(dt,J=10.8,4.6Hz,1H),2.14(s,3H),2.11(m,1H)1.66(ddd,J=13.2,10.8,4.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟-2：二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(67S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-氟乙基酯(66S)(1.6g，4.03mmol)、乙酸(3.6mL，64.5mmol)和乙酐(3.2mL，32.2mmol)在無水CH2Cl2(20mL)中之溶液。將所得反應混合物在22℃下攪拌4h並接著藉由添加冰冷的水淬滅。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 75mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以產生0.8g(44%)的呈無色油之二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(67S)。C12H17FO7：1H NMR指示α(次要)、β(主要)變旋異構混合物；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.13(s,1H),5.20(d,J=4.4Hz,2H),5.12(ddd,J=20.4,4.4,1.3Hz,1H),4.61-4.47(m,4H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。
步驟-3：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(40)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(300mg，1.2mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(67S)(425.5mg，1.4mmol)和BSA(0.9mL，3.6mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15mL)中並在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至RT並在真空中除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中並將TMSOTf(0.33mL，1.5mmol)加至溶液。將反應混合物在80℃下攪拌16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供120mg(20%)的呈灰白色固體之乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8- 四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(40)。C20H22FN5O8：ES+，m/z 480.2[M+H]+。
步驟-4：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，(化合物24)
在0℃下將K2CO3(34.5mg，0.43mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-氟乙基酯(40)(120mg，0.25mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h及接著在減壓下於rt除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：X-Select-C18(150*19)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN梯度：(T%B)：0/5、8/40、8.1/98、10/98、10.1/5、12/5流速：17mL/min；稀釋劑：MeOH+H2O+THF)並將純部分冷凍乾燥以提供35mg(39%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物24)。C14H16FN5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.36(brs,1H),6.69(s,2H),5.53(d,J=2.8Hz,1H),5.46(brs,1H),5.24(m,1H),4.73(m,1H),4.59(brs,2H),4.48-4.39(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.16(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.22(s,1H),2.45(m,1H),1.83(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ -228.9(ddd,J=47.4,46.2,19.4Hz)。ES+，m/z 354.1[M+H]+。
實施例22：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物25
Figure 109141359-A0202-12-0126-205
根據下列多步驟程式製備化合物25。
Figure 109141359-A0202-12-0127-139
步驟-1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(41)
在0℃下將1-碘丙烷(1.59mL，15.91mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(4g，10.61mmol)、K2CO3(3.66g，26.52mmol)在DMF(50mL)中之懸浮液並在室溫下攪拌16h。將反應混合物用冰水(100mL)淬滅，用乙醚(80mL)稀釋並攪拌15min。將所得沉澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(41)(3.5g，75%)；C23H25N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.48-7.34(m,5H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.39(s,2H),5.41(s,2H),4.82(s,2H),3.73-3.69 (m,2H),3.71(s,3H),1.58(m,2H)，0.73(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 420.2[M+H]+。
步驟-2：2-胺基-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(42)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(4mL，50.11mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(41)(3.5g，8.35mmol)在三氟乙酸(4.4mL，50.11mmol)中之懸浮液及將所得反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將反應混合物用冰冷的水淬滅，在劇烈攪拌下用過量飽和NaHCO3水溶液使pH成鹼性及過濾。將殘留固體溶於乙醚(150mL)中，攪拌30min，過濾並乾燥以提供呈淡黃色固體之2-胺基-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(42)(1.6g；91%)：C8H11N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.04(s,1H),10.64(s,1H),6.33(s,2H),3.67(t,J=7.2Hz,2H),1.62(sextet,J=7.2Hz,2H)，0.81(t,J=7.6Hz,3H)。ES+，m/z 210.1[M+H]+。
步驟-3：N-(6,8-二側氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(43)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(2.27mL，22.96mmol)加至2-胺基-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(42)(1.6g，7.65mmol)在AcOH(20mL)中之溶液，並將所得反應混合物在120℃下加熱10h。在劇烈攪拌下將反應混合物冷卻至0℃，隨之形成固體。在0℃下攪拌另外30分鐘之後，將固體過濾並在真空下乾燥以提供呈淡黃色固體之N-(6,8-二側氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(43)(1.3g，68%)：C10H13N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.98(s,1H),11.65(s,1H),11.64(s,1H),3.76(t,J=7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.67-1.62(m,2H)，0.83(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 252.1[M+H]+。
步驟-4：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四
氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(44A)【0359】將N-(6,8-二側氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(43)(500mg，1.99mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(784mg，2.39mmol)、BSA(1.5mL，5.97mmol)溶 解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.54mL，2.98mmol)。在攪拌下，將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供400mg的LC/MS指示為非鏡像異構物的混合物(估計為~3：1 44A：44B)，藉由製備型-HPLC(KROMOSIL-C18(150*25MM)，7u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/20、8/50、13/50、13.1/98、15/98、15.1/20、17/20；流速：22mL/min；稀釋劑：(MeCN+H2O+THF)進一步純化產生~100mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(44A)和~50mg的乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(44B)，冷凍乾燥之後均呈淺黃色固體。(44A)：C20H24F3N5O8：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.15(brs,1H),11.75(brs,1H),5.75(d,J=1.5Hz,1H),5.66(m,2H),4.51(m,1H),3.82(t,J=7.0Hz,2H),2.84(m,1H),2.17(s,3H),2.13(m,1H),2.08(s,6H),1.67(m,2H)，0.85(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 520.1[M+H]+.(44B)：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 11.96(brs,1H),9.50(brs,1H),6.16(s,1H),6.02(t,J=7.0Hz,1H),5.41(d,J=4.5Hz,1H),4.65(m,1H),3.97(t,J=7.3Hz,2H),2.94(m,1H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.16(m,1H),2.14(s,6H)1.77(m,2H)，0.94(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟-5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物25)
在0℃下將K2CO3(40mg，0.289mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤 -9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(44A)(100mg，0.192mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法純化(使用在H2O中之10mM碳酸氫銨作為溶析液)。將純部分冷凍乾燥以提供60mg(80%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物25)。C14H18F3N5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.06(brs,1H),6.53(brs,2H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),5.58(d,J=3.50Hz,1H),5.52(d,J=4.5Hz,1H),4.76(m,1H),4.34(m,1H),4.02(m,1H),3.74(t,J=7.3Hz,2H),2.54(m,1H),1.97(m,1H),1.63(sextet,J=7.3Hz,2H)，0.82(t,J=7.3Hz,3H)。ES+，m/z 394.0[M+H]+。
實施例23：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26
Figure 109141359-A0202-12-0130-140
根據下列2步驟程式製備化合物26。
Figure 109141359-A0202-12-0130-141
步驟-1：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(45)
將N-(6,8-二側氧基-7-丙基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(43)(300mg，1.1mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(548.6mg，1.7mmol)和BSA(0.9mL，3.58mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.33mL，1.79mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(60mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由急速管柱層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供200mg呈灰白色固體之乙酸(33%)(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(45)。C21H28FN5O8：ES+，m/z 498.2[M+H]+。
步驟-2：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物26)
在rt下將K2CO3(111mg，0.80mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-丙基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(45)(200mg，0.4mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。以LC/MS測監攪拌反應混合物。16h.之後，將混合物在真空下濃縮以提供稠塊，其進行製備型-HPLC(管柱：LUNA@ OMEGA(250*21.2)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN梯度：(T%B)：0/10、8/50、9/50、9.1/98、12/98、12.1/10、15/10流速：17mL/min)以提供30mg(21%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物26)；C15H22FN5O4：1H NMR替示該產物為甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(brs,1H),8.48(s,1H),6.79(s,2H),5.95(m,1H),5.37(d,J=6.5Hz,1H)5.32(ddd,J=24.8,6.5,2.8Hz,1H),5.00(dd,J=50.5,4.5Hz,1H),4.91(m,1H),3.82(dt,J=21.5,5.8Hz,1H),3.75(t,J=7.0Hz,2H),3.51(brs,1H),1.64(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.36-1.31(m,1H)，0.91(t,J=7.3Hz,3H)，0.84(t,J=7.3Hz,3H)。ES+，m/z 372.2[M+H]+。
實施例24：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27
Figure 109141359-A0202-12-0132-142
根據下列多步驟程式製備化合物27。
Figure 109141359-A0202-12-0133-143
步驟-1：3,3,3-三氟丙基甲烷磺酸酯(46)
將TEA(12.3mL，87.7mmol)加至3,3,3-三氟丙-1-醇[2240-88-2](5.0g，43.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液，接著在0℃下滴加甲烷磺醯氯(5mL，65.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物用CH2Cl2稀釋並將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生粗製產物，其藉由矽膠層析法用石油醚/乙酸乙酯(30%)溶淅純化以產生呈淺黃色油之甲烷磺酸3,3,3-三氟丙基酯[911116-16-0](46)(7.0g，83%產率)。C4H7F3O3S：1H NMR(400MHz,CDCl3)：4.43(t,J=5.6Hz,2H),3.05(s,3H),2.66-2.55(m,2H)。
步驟-2：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(47)
在0℃下將甲烷磺酸3,3,3-三氟丙基酯(46)(6.11g，31.83mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(8.0g，21.22mmol)、K2CO3(5.85g，42.44mmol)在DMF(100mL)中之攪拌懸浮液。將反應混合物升溫至室溫，攪拌16h.並用冰水(200mL)淬滅及添加乙醚(80mL)並攪拌15min。將所得沉澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(47)(6.5g，75%)；C23H22F3N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.48(d,J=6.8Hz,2H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),7.37(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,2H),5.42(s,2H),4.82(s,2H),4.02(t,J=6.8Hz,2H),3.71(s,3H),2.62(m,2H)。ES+，m/z 474.1[M+H]+。
步驟-3：2-胺基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(48)
在氬氛圍下於室溫將三氟甲酸磺酸(2.06mL，25.36mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(47)(3.0g，6.3424mmol)在三氟乙酸(2.12mL，25.36mmol)中之懸浮液並將所得反應混合物在室溫下攪拌8h。將反應混合物用冰冷的水淬滅。在劇烈攪拌下以飽和NaHCO3水溶液使反應混合物之pH成鹼性，及過濾。將過濾固體溶於乙酸乙酯中，攪拌30min.，過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(48)(1.2g，75%)。C8H8F3N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.17(s,1H),10.74(s,1H),6.41(s,2H),3.97(t,J=6.8Hz,2H),2.73-2.70(m,2H)。ES+，m/z 264.1[M+H]+。
步驟-4：N-(6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(49)
在氬氛圍下於室溫將乙酐(0.69mL，6.844mmol)加至2-胺基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(48)(1.2g，4.562mmol)在AcOH(15mL)中之溶液，並將所得反應混合物在130℃下攪拌8h。將反應混合物冷卻至0℃，並將所形成之固體攪拌30分鐘。將產物過濾，用EtOH洗 滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(49)(800mg，61%)。C10H10F3N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.05(s,1H),11.77(s,1H),11.68(s,1H),4.06(t,J=6.8Hz,2H),2.75(m,2H),2.15(s,3H)。ES+，m/z 306.1[M+H]+。
步驟-5：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(50)
將N-(6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(49)(350mg，1.147mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(450mg，1.491mmol)和BSA(0.873mL，3.441mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。將反應混合物冷卻至rt和藉由真空除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.318mL，1.720mmol)。將攪拌反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(60mL)加至殘餘物及接著用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(50)(210mg，33%)。C21H25F4N5O8：ES+，m/z 552.3[M+H]+。
步驟-6：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物27)
在室溫下將K2CO3(79mg，0.571mmol)加至之溶液乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(50)(210mg，0.381mmol)在甲醇(6mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌16h.，及接著在真空下濃縮以提供稠塊。將粗製產物藉由GRACE逆相層析法純化(0.1%HCO2H： MeCN)以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物27)(30mg，19%)。C15H19F4N5O5：1H NMR指示該化合物以甲酸鹽形式存在。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.25(brs,1H),8.42(s,1H),6.69(s,2H),5.91(s,1H),5.39(d,J=6.5Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),4.98(dt,J=48.5,3.5Hz,1H),4.84(d,J=6.0Hz,1H),4.04(t,J=7.0Hz,2H),3.81(dt,J=23.0,5.8Hz,1H),3.52(m,1H),2.75(m,2H),1.49(m,1H),1.34(m,1H)，0.91(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 426.2[M+H]+。
實施例25：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物28
Figure 109141359-A0202-12-0136-144
根據下列二步驟程式製備化合物28。
Figure 109141359-A0202-12-0136-145
步驟-1：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(51A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(51B)
將BSA(1.24mL，4.91mmol)加至N-(6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(49)(500mg，1.63mmol)和二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(645mg，1.96mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中之懸浮液。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，及接著冷卻至RT。在真空下除去1,2-二氯乙烷並將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.44mL，2.45mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至濃縮物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物經由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供350mg(藉由LC/MS~62：38的非鏡像異構物的混合物)的呈灰白色固體之乙酸(R,S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(51A：51B)。藉由製備型-HPLC進一步純化(LUNA OMEGA C18(250*21.2)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/40、8/65、10/65、10.1/98、14/98、14.1/40、17/40；流速：17mL/min；稀釋劑：MeCN+H2O+THF)產生60mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(51A)和40mg的乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟 乙基酯(51A)，冷凍乾燥之後均呈灰白色固體。(51A)：C20H21F6N5O8：ES+，m/z 574.4[M+H]+.(51B)：C20H21F6N5O8：ES+，m/z 574.4[M+H]+。
步驟-2：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物28)
在0℃下將K2CO3(21.6mg，1.5mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(51A)(60mg，0.1mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h.，在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法直接純化(使用在H2O中之10mM碳酸氫銨)。將純部分冷凍乾燥以提供25mg(54%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物28)。C14H15F6N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.07(brs,1H),6.56(brs,2H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),5.58(d,J=3.2Hz,1H),5.53(d,J=4.8Hz,1H),4.73(m,1H),4.33(m,1H),4.05(t,J=6.8Hz,2H),4.02(m,1H),2.74(m,2H),2.55(m,1H),1.96(m,1H)。ES+，m/z 448.3[M+H]+。
實施例26：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物29
Figure 109141359-A0202-12-0138-206
根據下列二步驟程式製備化合物29。
Figure 109141359-A0202-12-0139-147
步驟1：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52B)
將2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(12)(350mg，1.33mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(567mg，1.73mmol)和BSA(1.0mL，3.9mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至rt並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.36mL，1.99mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至所得殘餘物及接著用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(使用在石油醚中之80%EtOAc作為溶析液)以提供260mg(非鏡像異構物的~5：3混合物)的呈褐色固體之乙酸(R,S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52A：52B)。藉由製備型-HPLC進一步純化(LUNA OMEGA C18(250*21.2)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/30、8/60、12/60、12.1/98、14/98、14.1/30、17/30；流速：17mL/min；稀釋劑：MeCN+H2O+THF)產生130mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52A)和60mg乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52B)，冷凍乾燥之後均呈灰白色固體。(52A)：C21H24F3N5O8：ES+，m/z 532.4[M+H]+。(52B)：C21H24F3N5O8：ES+，m/z 532.4[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物29)
在0℃下將K2CO3(50.6mg，0.36mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(環丙基甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(52A)(130mg，0.24mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h，隨之在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物藉由逆相GRACE急速層析法純化(使用0.01%NH4HCO3水溶液和MeCN)。將純部分冷凍乾燥以提供呈白色固體之75mg(75%)的2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物29)。C15H18F3N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.95(brs,1H),6.50(brs,2H),6.33(d,J=8.4Hz,1H),5.59(d,J=3.6Hz,1H),5.53(d,J=4.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.34(m,1H),4.03(m,1H),3.65(d,J=7.2Hz,2H),2.54(m,1H),1.97(m,1H),1.18(m,1H)，0.41(m,2H)，0.35(m,2H)。ES+，m/z 406.0[M+H]+。
實施例27：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物30
Figure 109141359-A0202-12-0141-149
根據下列多步驟程式製備化合物30。
Figure 109141359-A0202-12-0141-148
步驟1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(53)
在0℃下將溴丁烷(2.15mL，15.9mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(5g，13.25mmol)、K2CO3(2.7g，19.85mmol)在DMF(80mL)中之懸浮液並在室溫下攪拌18h。反應混合物用冰水(120mL)淬滅，用乙醚(80mL)稀釋並攪拌15min。藉由過濾收集沉澱的固體，用水洗滌並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(53)(4.9g，85%)。C24H27N5O3： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),7.37(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.39(s,2H),5.41(s,2H),4.82(s,2H),3.74(m,2H),3.71(s,3H),1.53(m,2H),1.15(m,2H)，0.77(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 434.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(54)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(2.99mL，33.9mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(53)(4.9g，11.31mmol)在三氟乙酸(2.59mL，33.9mmol)中之懸浮液。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。將冰冷的水加至反應混合物並以飽和NaHCO3水溶液使pH成鹼性，同時劇烈攪拌。將所得的固體濾出並溶於乙酸乙酯(50mL)中，攪拌30min.，過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(54)(2.0g，79%)。C9H13N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.05(s,1H),10.62(s,1H),6.33(s,2H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),1.57(m,2H),1.23(m,2H)，0.8(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 224.1[M+H]+。
步驟3：N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(55)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(2.54ml，26.90mmol)加至2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(54)(2g，8.96mmol)在AcOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在氬氣下於130℃攪拌3h，冷卻至0℃。固體形成並繼續攪拌30分鐘。將產物過濾，用乙醇洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(55)(1.5g，66%)。C11H13N5O3：ES+，m/z 266.3[M+H]+。
步驟4：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(56)
將BSA(777mg，3.84mmol)加至在1,2-二氯乙烷(10mL)中之N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(55)(340mg，1.28mmol)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯 (37S)(504mg，1.66mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中並添加TMSOTf(0.43mL，1.92mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物及接著用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由GRACE急速層析法純化(使用在石油醚中之80%EtOAc)以提供(150mg，22.9%)的呈黃色膠狀固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(56)。C22H30FN5O8：ES+，m/z 512.4[M+H]+。
步驟5：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，(化合物30)
在0℃下將K2CO3(60mg，0.44mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(56)(150mg，0.29mmol)在MeOH(10mL)中之溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h。在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物直接加至正相GRACE急速層析法(使用在CH2Cl2中之7%MeOH)接著逆相GRACE急速層析法(使用在MeCN中之0.01%HCO2H水溶液)。將純部分收集及冷凍乾燥以提供(20mg，17.69%)的呈白色固體之2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物30)。C16H24FN5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.90(s,1H),6.51(brs,2H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),5.37-5.32(m,2H),5.00(dt,J=55.5,2.5Hz,1H),4.84(d,J=7.0Hz,1H),3.83(m,1H),3.78(t,J=3.5Hz,2H),3.51(m,1H),1.60(m,2H),1.51(m,1H),1.33(m,1H),1.26(m,2H)，0.91(t,J=7.5Hz,3H)，0.88(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 386.2[M+H]+。
實施例28：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物31
Figure 109141359-A0202-12-0144-151
根據下列二步驟程式製備化合物31。
Figure 109141359-A0202-12-0144-150
步驟1：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(57A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(57B)
將N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(55)(350mg，1.32mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(22S)(563mg，1.71mmol)和BSA(1mL，3.9mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，使反應混合物冷卻至rt並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在 MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.36mL，1.98mmol)，並將反應混合物在80℃下加熱16h，於此時，將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供250mg(藉由LC/MS46%和29%的非鏡像異構物的混合物)的呈褐色固體之乙酸(R,S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯。藉由製備型-HPLC(X-SELECT-C18(250*19MM)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN梯度：(T%B)：0/30、8/5、13/55、13.1/98、15/98、15.1/30、18/30；流速：17mL/min；稀釋劑：MeCN+H2O+THF)進一步純化產生90mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(57A)(峰-1)和60mg乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(57B)(峰-2)，所收集之純部分的冷凍乾燥之後均呈灰白色固體。(57A)：C21H26F3N5O8：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.15(bs,1H),11.61(brs,1H),5.75(s,1H),5.65(m,2H),4.53(m,1H),3.86(t,J=6.8Hz,2H),2.83(bs,1H),2.17(s,3H),2.14(m,1H),2.08(s,6H),1.64(m,2H),1.27(m,2H)，0.87(t,J=7.3Hz,3H)。ES+，m/z 534.0[M+H]+.(57B)：C21H26F3N5O8：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 12.10(bs,1H),9.47(brs,1H),6.19(s,1H),6.04(m,1H),5.38(d,J=6.0Hz,1H),4.66(m,1H),4.00(t,J=7.3Hz,2H),2.93(m,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),2.17(m,1H),2.12(s,3H),1.74(m,2H),1.37(m,2H)，0.94(t,J=7.3Hz,3H)。ES+，m/z 534.4[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，(化合物31)
在0℃下將K2CO3(34.9mg，0.25mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(57A)(90mg，0.16mmol)在McOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h.並在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物直接進行逆相GRACE急速層析法(使用在H2O中之10mM碳酸氫銨)。進行冷凍乾燥之純部分提供50mg(73%)的呈灰白色固體之2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物31)。C15H20F3N5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(brs,1H),6.51(brs,2H),6.35(d,J=8.5Hz,1H),5.58(d,J=3.5Hz,1H),5.52(d,J=5.0Hz,1H),4.74(m,1H),4.34(dt,J=11.3,3.6Hz,1H),4.02(m,1H),3.78(t,J=7.0Hz,2H),2.51(m,1H),1.97(m,1H),1.60(m,2H),1.24(m,2H)，0.88(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 408.3[M+H]+。
實施例29：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物32
Figure 109141359-A0202-12-0146-152
根據下列多步驟程式製備化合物32。
Figure 109141359-A0202-12-0147-153
步驟1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥乙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(58)
在0℃下將2-溴乙-1-醇(2.4mL，33.1mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(5.0g，13.2mmol)、Cs2CO3(5.4g，39.8mmol)在DMF(50mL)中之懸浮液。將反應混合物在80℃下攪拌72h.之後，添加冰水(100mL)並繼續攪拌1h。將所得沉澱固體過濾，用水、EtOAc洗滌並乾燥以提供4g的呈灰白色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥乙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(58)藉由LC/MS和1H NMR，被~10%的起始嘌呤(3)污染。C22H23N5O4：ES+，m/z 422.0[M+H]+和C20H19N5O：378.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.80(s,N7H(4)),7.49-7.18(m,9H),6.87(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),6.36(s,1H),6.39(s,1H),5.42(d,J=7.2Hz,2H),4.81(d,J=15.6Hz,2H),4.76(m,1H),3.84(t,J=6.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.57(q,J=6.0Hz,1H)。
步驟2：2-胺基-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(59)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲酸磺酸(5.0mL，57.0mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥乙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(58)(4.0g，9.5mmol)在三氟乙酸(4.6mL，57.0mmol)中之懸浮液。將反應混 合物緩慢升溫至室溫並攪拌16h.，隨之添加冰冷的水。在劇烈攪拌下，以濃NH3水溶液使混合物之pH成鹼性。將形成的固體過濾並溶於乙酸乙酯中，攪拌30min.，過濾並乾燥以提供1.8g的呈褐色固體之2-胺基-6-羥基-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(59)。C7H9N5O3：ES+，m/z 212.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.82(s,1H),10.53(s,1H),6.29(s,2H),4.75(t,J=5.8Hz,1H),3.78(t,J=6.0Hz,2H),3.57(m,2H)。
步驟3：乙酸2-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙基酯(60)
在室溫下將乙酐(3.3mL，34.1mmol)加至2-胺基-6-羥基-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(59)(1.8g，8.53mmol)在AcOH(20mL)中之溶液，並將反應混合物在氬氛圍下於120℃加熱16h。將反應混合物冷卻至0℃並攪拌30分鐘。將沉澱的固體過濾，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥以提供1.3g的呈褐色固體之乙酸2-(2-乙醯胺基-6-羥基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙基酯(60)。C11H13N5O5：ES+，m/z 296.0[M+H]+。粗製產物未經純化而直接用於下一步驟。
步驟4：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-乙醯氧基乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(61)
將乙酸2-(2-乙醯胺基-6-羥基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙基酯(60)(1.0g.3.3mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(1.17g，4.06mmol)和BSA(2.5mL，10.1mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，並在減壓下濃縮。將MeCN(20mL)加至剩餘的殘餘物並將TMSOTf(0.94mL，5.08mmol)加至此溶液。將反應混合物放入80℃的預加熱油浴中，攪拌16h及接著冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，並將固體溶解在乙酸乙酯(100mL)中並用飽和NaHCO3水溶液(1 x 30mL)洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析法純化(SiO2，0至60%EtOAc-石油醚)以提供250 mg(13%)的呈淡黃色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-乙醯氧基乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(61)。C22H29N5O10：ES+，m/z 523.9[M+H]+。
步驟5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，(化合物32)
在室溫下將K2CO3(98.9mg，0.71mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-乙醯氧基乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(61)(250mg，0.47mmol)在甲醇(15mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h。LC/MS指示原料已完全消耗之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製產物藉由製備型-HPLC使用管柱：LUNA OMEGA C18(250*21.2)，5u動相：在H2O中之10mM NH4HCO3：MeOH梯度：(T%B)：0/10、8/50、12/60、12.1/98、14/98、14/10、18/10；流速：16mL/min；稀釋劑：MeCN+H2O+THF純化。純部分的冷凍乾燥提供20mg的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-羥乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物32)：C14H21N5O6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.10(brs,1H),6.51(s,2H),5.52(d,J=3.2Hz,1H),5.34(d,J=4.8Hz,1H),4.87(brs,1H),4.75(m,1H),4.63(d,J=6.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),3.59(m,2H),3.27(m,1H),2.38(m,1H),1.77(m,1H),1.39(m,1H),1.28(m,1H)，0.87(t,J=7.2Hz,3H)。ES+，m/z 356.0[M+H]+。
實施例30：化合物33和34
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物33
Figure 109141359-A0202-12-0150-156
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物34
Figure 109141359-A0202-12-0150-155
根據下列多步驟程式製備化合物33和34。
Figure 109141359-A0202-12-0150-207
步驟1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥丙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(62)
在0℃下將1-溴丙-2-醇(2.765g，19.89mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3)(5g，13.26mmol)、K2CO3(2.74g，19.89mmol)在DMF(50mL)中之攪拌懸浮液。在90℃下繼續攪拌48h。將冰水(500mL)接著乙醚(80mL)加至攪拌反應混合物。約15min.之後，將所得沉澱固體過濾，用水洗滌並乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥丙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(62)(2g，34.66%)。C23H25N5O4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.41-7.32(m,3H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.36(s,2H),5.41(q,J=12.4Hz,2H),4.82(s,2H),4.74(s,1H),3.90(m,1H),3.77(m,1H),3.71(s,3H),3.57(dd,J=13.6,5.2Hz,1H)，0.941(d,J=6.4Hz,3H)。ES+，m/z 436.4[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-(2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(63)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(1.55mL，10.34mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-7-(2-羥丙基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(62)(1.5g，3.44mmol)在三氟乙酸(1.18mL，10.34mmol)中之懸浮液並攪拌。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16h。將粗製產物藉由逆相GRACE急速層析法使用在水中之0.1%HCO2H和MeCN純化以提供呈灰白色固體之2-胺基-7-(2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(63)(0.4g，47.4%)。C8H11N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.08(s,1H),10.69(s,1H),6.35(s,2H),4.8(bs,1H),3.94(m,1H),3.69(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),3.59(dd,J=13.6,6.0Hz,1H)，0.99(d,J=5.6Hz,3H)。ES+，m/z 226.0[M+H]+。
步驟3：乙酸1-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯(64)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(0.79mL，7.73mmol)加至2-胺基-7-(2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(63)(0.58g，2.57mmol)在AcOH(10mL)中之溶液，並將所得反應混合物在氬氛圍下於120℃攪拌8h。將反應混合物濃縮，添加EtOAc(20mL)並繼續攪拌30分鐘。將產物過濾，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥以提供呈淺褐色固體之乙酸1-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯(64)(500mg，62.81%)。C12H15N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.00(s,1H),11.70(s,1H),11.66(s,1H),5.15(m,1H),3.97(dd,J=14.2,7.4Hz,1H),3.90(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.88(s,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H)。ES+，m/z 310.0[M+H]+。
步驟4：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((R)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((S)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65B)
將乙酸1-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯(64)(400mg，1.29mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(14S)(559mg，1.94mmol)和BSA(1.30mL，6.47mmol)溶解在1,2-二氯甲烷(15mL)中。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min.，於此時將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在MeCN(30mL)中接著添加TMSOTf(0.71mL，3.2mmol)。將攪拌反應混合物置於80℃的預加熱油浴中。3h之後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下除去溶劑。將所得固體溶解在乙酸乙酯(80mL)中並將飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)加至攪拌溶液。將有機相分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法純化(SiO2，0至80%乙酸乙酯-石油醚)以產生乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((R,S)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(220mgs)之1：1混合物。將外消旋混合物藉由Chiral SFC-150-080 HPLC(Lux；纖維素-4 OX-H；250 x 30 x 5μ；75%CO2, 25%MeOH；總流量：60.0g/min.；背壓：120.0巴；30℃；UV：214.0nm；疊加時間：7.0mins；加載/注入：14.57mgs)進一步純化以提供50mg的乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((R)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65A；隨意分配的7(R)立體化學)和50mg的乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((S)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65B；隨意分配的7(S)立體化學)，蒸發甲醇之後均呈灰白色固體。使用分析型SFC檢查非鏡像異構物純度；(Chiralcel OX-H；250 x 4.6 x 5μ；75%CO2，25%MeOH；總流量：3.0g/min.；背壓：100.0巴；30℃；UV：214.0nm)65A：C23H31N5O10：ES+，m/z 538.0[M+H]+.65B：C23H31N5O10：ES+，m/z 537.9[M+H]+。
步驟5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物33)
在室溫下將K2CO3(19mg，0.13mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((R)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65A)(50mg，0.09mmol)在甲醇(5mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌16h。於此時，在減壓下除去溶劑並將所得粗製化合物藉由GRACE急速層析法純化(在水中之0.1%HCO2H，乙腈)以提供2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物33)(24mg，69.66%)，呈黃色固體。C15H23N5O6：1H NMR指示形成甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.52(s,1H),6.70-6.50(b,2H),5.52(d,J=3.5Hz,1H),5.35(s,1H),4.75(s,2H),4.01(m,1H),3.91(m,1H),3.70(m,2H),3.20(m,1H),2.38(m,2H),1.79(m,1H),1.39(m,1H),1.28(m,1H),1.01(d,J=6.5Hz,3H)，0.87(t,J=7.5Hz 3H)。ES+，m/z 370.36[M+H]+。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物34)
在室溫下將K2CO3(19mg，0.13mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-((S)-2-乙醯氧基丙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(65B)(50mg，0.093mmol)在甲醇(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16h.之後，在減壓下除去溶劑。所得粗製產物藉由GRACE急速層析法純化(在水中之0.1%HCO2H，乙腈)以提供呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物34)(15mg，43.54%)。C15H23N5O6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.15(s,1H),6.54(s,2H),5.52(d,J=3.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.85(bs,1H),4.75(s,1H),4.57(d,J=6.4Hz,1H),4.03-3.92(m,2H),3.75(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),3.64(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),3.26(m,1H),2.38(m,1H),1.77(m,1H),1.39(m,1H),1.28(m,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H)，0.89(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 370.0[M+H]+。
實施例31：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物35
Figure 109141359-A0202-12-0154-157
根據下列多步驟程式製備化合物35。
Figure 109141359-A0202-12-0155-158
步驟1：(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(68S)
在rt下將乙炔鋰-乙二胺複合物(4.9g，53.76mmol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(9S)(4g，21.7mmol)在DMSO(50mL)中之溶液。以TLC監測反應並將混合物攪拌18hr。將反應混合物倒入100mL的冰水並用乙醚(2 x 100mL)萃取。將有機相用鹽水溶液(2 x 100mL)洗滌，分離並用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生粗製產物，其藉由矽膠層析法使石油醚/乙酸乙酯梯度(0-30%)純化，以產生呈橙色液體之(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(68S)(2.5g，55%)。C11H16O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.81(d,J=3.6Hz,1H),4.76(t,J=4.4Hz,1H),4.31(dt,J=10.6,4.4Hz,1H),4.00(ddd,J=10.4,6.6,3.8Hz,1H),2.49-2.37(m,2H),2.30(d,J=6.5Hz,1H),2.09(dd,J=13.5,4.6Hz,1H),2.05(t,J=2.6Hz,1H),1.86(ddd,J=13.4,10.6,4.8Hz,1H),1.52(s,3H),1.35(s,3H)。
步驟2：4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(69S)
在0℃下將4-硝苯甲酸(3.9g，23.5mmol)、三苯膦(3.0g，23.5mmol)和DEAD(3.7mL，23.5mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(68S)(2.5g，11.7mmol)在THF(60mL)中之溶液。將反應混合物以TLC監測並在rt下繼續攪拌16小時。於此時將反應混合物倒入200mL的水中並用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將有機相用飽和鹽水溶液(2 x 60mL)洗滌，分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以提供粗製產物，其藉由管柱層析法使用矽石和石油醚/乙酸乙酯梯度(0-20%)純化以產生呈半固體之4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(69S)(2.5g，59%)。C18H19NO7：步驟3：(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(70S)
在rt下將K2CO3(1.43g，10.38mmol)加至4-硝基苯甲酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(69S)(2.5g，6.92mmol)在甲醇(25mL)中之溶液。將反應混合物在rt下攪拌1小時。過濾及濃縮以產生粗製產物，其藉由管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯；0-40%梯度)以產生呈橙色液體之(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(70S)(1.4g，95%)。C11H16O4：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.5Hz,1H),4.76(t,J=4.5Hz,1H),4.33(m,1H),3.70(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.30(d,J=6.5Hz,1H),2.09(dd,J=13.0,4.5Hz,1H),2.05(t,J=2.5Hz,1H),1.87(m,1H),1.53(s,3H),1.26(s,3H)。
步驟4：乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(71S)
將乙酐(0.92mL，9.33mmol)加至((S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-醇(70S)(1.32g，6.22mmol)、TEA (1.76mL，12.45mmol)、DMAP(0.151g，1.24mmol)在無水CH2Cl2(22mL)中之攪拌溶液。在25℃下攪拌10h之後，將反應加至飽和NaHCO3水溶液(50mL)。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供呈無色油之乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(71S)(1.3g，83%)。C13H18O5：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz,1H),5.03(m,1H),4.75(dd,J=8.0,3.6Hz,1H),4.48(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.12(s,3H),2.09(m,1H),2.07(m,1H),1.65(m,1H),1.52(s,3H),1.33(s,3H)。
步驟5：二乙酸(2S,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(72S)
在0℃下將濃H2SO4(0.2mL)加至乙酸(S)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丁-3-炔-1-基酯(71S)(1.3g，5.11mmol)、乙酸(3.0mL，51.18mmol)和乙酐(2.43mL，25.59mmol)在無水CH2Cl2(50mL)中之溶液。在25℃下攪拌3小時之後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)使反應混合物之pH成鹼性。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之30%EtOAc)以提供呈無色油之二乙酸(2R,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(72S)(700mg，46%)。C14H18O7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.13(s,1H),5.19(d,J=4.4Hz,1H),5.00(m,1H),4.59(m,1H),2.62-2.47(m,2H),2.15-2.12(m,3H),2.10(s,9H)。
步驟6：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基酯(66)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(500mg，2.02mmol)、二乙酸(2R,3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2,3-二基酯(72S)(723mg，2.42mmol)、BSA(1.53mL，6.07mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌。30min之後，將反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.55mL，3.03mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至所得殘餘物及接著用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併之EtOAc萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供230mg(34.6%)的呈褐色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基酯(66)。C22H23N5O8：ES+，m/z 486.0[M+H]+。
步驟7：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物35)
在0℃下將K2CO3(90mg，0.649mmol)加至(乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基酯(66)(210mg，0.432mmol)在MeOH(20mL)中之溶液添加並將反應混合物在RT下攪拌16h.，在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物直接施用於逆相GRACE急速層析法(使用0.01%水溶液NH4HCO3和MeCN)。將純部分收集及冷凍乾燥以提供80mg(46%)的呈白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物35)。C16H17N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.95(brs,1H),6.53(brs,2H),5.53(d,J=3.2Hz,1H),5.42(d,J=4.4Hz,1H),5.00(d,J=6.8Hz,1H),4.73(m, 1H),4.59(s,2H),4.17(m,1H),3.57(m,1H),3.22(s,1H),2.74(s,1H),2.43(m,1H),2.33-2.26(m,2H),1.82(m,1H)。ES+，m/z 360.0[M+H]+。
實施例32：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物36
Figure 109141359-A0202-12-0159-159
根據下列二步驟程式製備化合物36。
Figure 109141359-A0202-12-0159-160
步驟1：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(67A)和乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(67B)
將BSA(1.64mL，6.52mmol)加至在1,2-二氯乙烷(20mL)中之N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(21)(500mg，2.1mmol)和二乙酸(2S,3R,5S)-5-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯 (22S)(855mg，2.6mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，接著使冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中，接著添加TMSOTf(0.6mL，3.2mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供530mg的呈灰白色固體之乙酸(R,S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(~1.7：1)之非鏡像異構物。藉由製備型-HPLC(管柱：X-SELECT-C18(50*19)，5u動相：在H2O中之0.1%TFA：MeCN梯度：(T%B)：0/10、8/50、10/50、10.1/98、11/98、11.1/10、13/10；流速：17mL/min)分離非鏡像異構物以產生230mg的乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(67A)和100mg的乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(67B)。(67A)：C20H20F3N5O7：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(s,1H),5.84(d,J=1.0Hz,1H),5.70(m,2H),4.80(d,J=2.5Hz,2H),4.56(m,2H),3.46(t,J=2.5Hz,1H),3.29(m,1H),2.18(m,1H),2.12(s,3H),2.08(s,6H)。ES+，m/z 499.9[M+H]+.(67B)：(*HPLC純化後，藉由LC/MS和1H NMR觀察到-Ac基團的損失)C18H18F3N5O6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.14(s,1H),7.40(bs,1H),5.81(d,J=2.0Hz,1H),5.75(m,2H),4.80-4.60(b,1H),4.67(t,J=2.0Hz,2H),4.59(m,1H),3.46(t,J=2.4Hz,1H),3.02+2.94(m,1H),2.16(dd,J=13.6Hz,5.6Hz,1H),2.09(s,3H),2.08(s,3H)。ES+，m/z 458.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)
在0℃下將K2CO3(95mg，0.69mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(67A)(230mg，0.46mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h，及接著在減壓下於30℃除去甲醇。將殘餘物直接施用於逆相GRACE急速層析法(在H2O中之10mM碳酸氫銨)。將純部分冷凍乾燥以產生80mg(46%)的呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)。C14H14F3N5O4：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.04(s,1H),6.37(s,2H),6.29(bs,1H),5.67(d,J=2.5Hz,1H),5.58(brs,1H),4.79(m,1H),4.64(d,J=2.0Hz,2H),4.34(m,1H),4.06(m,1H),3.41(d,J=2.5Hz,1H),2.62(m,1H),1.96(m,1H)。ES+，m/z 374.31[M+H]+。
實施例33：化合物37和38
2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物37
Figure 109141359-A0202-12-0161-161
2-胺基-9-((2R,3R,5R)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物38
Figure 109141359-A0202-12-0161-162
根據下列多步驟程式製備化合物37和38。
Figure 109141359-A0202-12-0162-163
步驟1：1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-酮(73S)
在0℃下將重鉻酸吡啶鎓(5.14g，13.66mmol)和乙酐(2.3mL，1vol)加至1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-醇(5S)(2.3g，11.38mmol)在CH2Cl2(46mL中)之溶液。將反應混合物以TLC監測並在rt下攪拌16h。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之50%EtOAc)以提供呈淡黃色液體之1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-酮(73S)(2.1g，90%)。C10H16O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.91(d,J=3.6Hz,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),4.63(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),2.61(dq,J=7.2,2.0Hz,2H),2.37(dd,J=13.4,5.0Hz,1H),1.76(dd,J=15.8,9.9,3.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.43(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：二乙酸(2S,3R,5S)-5-丙醯基四氫呋喃-2,3-二基酯(74S)
在0℃下將濃H2SO4(0.1mL)加至1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)丙-1-酮(73S)(2.1g，10.48mmol)、乙酸(6.34mL，104.87mmol)和乙酐(5.39mL，52.43mmol)在無水CH2Cl2(40mL)中之溶液。在25℃下攪拌3h之後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)使反應混合物之pH成鹼性。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以主要提供呈無色液體之二乙酸(2S,3R,5S)-5-丙醯基四氫呋喃-2,3-二基酯(74S)(1.3g，52%)。C11H16O6：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 6.07(d,J=2.0Hz,1H),5.09(t,J=3.0Hz,1H),4.78(t,J=8.3Hz,1H),2.56-2.50(m,2H),2.28(dd,J=8.5,3.5Hz,2H),2.05(s,3H),2.01(s,3H)，0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
步驟3：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-5-丙醯基四氫呋喃-3-基酯(68)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(500mg，2.024mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-丙醯基四氫呋喃-2,3-二基酯(74S)(692mg，2.83mmol)和BSA(1.54mL，6.07mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(50mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。將反應混合物冷卻至rt並藉由真空除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(50mL)中接著添加TMSOTf(0.561mL，3.03mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(100mL)加至殘餘物並用EtOAc(2 x 200mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製化合物藉由急速管柱純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-5-丙醯基四氫呋喃-3-基酯(68)(310mg，28%)。C19H21N5O7：ES+，m/z 432.2[M+H]+。
步驟4：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物37)和2-胺基-9-((2R,3R,5R)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物38)
在室溫下將K2CO3(96mg，0.69mmol)加至乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-5-丙醯基四氫呋喃-3-基酯(68)(300mg，0.69mmol)在甲醇(10mL)中之攪拌溶液。以LC/MS監測反應的進展。16hrs.之後，LC/MS指示起始材料已完全轉化為產物，並在C-5處有一些差向異構。將反應混合物在減壓下濃縮以提供固體，其直接施用於GRACE逆相層析法(0.1%HCO2H：MeCN)以提供2-胺基-9-((2R,3R)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(60mg，25%)之非鏡像異構物。此混合物藉由Chiral SFC-150-080 HPLC(Chiralcel OJ-H OX-H；250 x 30 x 5μ；80%CO2，20%MeOH；總流量：90.0g/min.；背壓：100.0巴；30℃；UV：214.0nm；疊加時間：11.0mins；加載/注入：10.0mgs)進一步純化以產生2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物37)(15mg)和2-胺基-9-((2R,3R,5R)-3-羥基-5-丙醯基四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物38)(16mg)，均呈灰白色固體(化合物37)：C15H17N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(bs,1H),6.71(s,2H),5.66(d,J=2.0Hz,1H)，生物液體(d,J=4.4Hz,1H),4.75(m,1H),4.60(d,J=2.0Hz,2H),4.53(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),3.19(t,J=2.4Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.43(dd,J=7.2,4.4Hz,1H),2.02(ddd,J=12.8,7.2,2.4Hz,1H)，0.87(t,J=7.2Hz,3H)。ES+，m/z 348.3[M+H]+.(化合物38)：C15H17N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(bs,1H),6.65(bs,2H),5.73(d,J=2.8Hz,1H),5.50(d,J=4.0Hz,1H),4.83(s,1H),4.76(t,J=7.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.18(m,1H),2.91(dt,J=12.4,7.2Hz,1H),2.66(m,1H),2.60(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),1.89(m,1H)，0.93(t,J=7.2Hz,3H)。ES+，m/z 348.3[M+H]+。
實施例34：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸甲酯，化合物39
Figure 109141359-A0202-12-0165-164
根據下列多步驟程式製備化合物39。
Figure 109141359-A0202-12-0165-165
步驟1：((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)甲醇(75S)
將NaBH4(4.39g，28.0mmol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲醛(4S)[4613-68-7](20g，116.2mmol)在EtOH(250mL)中之溶液，同時將溫度保持在0-5℃之間。將反應混合物升溫至10℃並攪拌2h。在真空下除去EtOH並將殘餘物用水(300mL)稀釋並用CHCl3(2 x 300mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之50%EtOAc)以產生呈白色固體之((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基) 甲醇(75S)[3396-71-2](8.8g，43%)。C8H14O4：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.83(d,J=3.6Hz,1H),4.76(t,J=4.2Hz,1H),4.35(m,1H),3.90(dd.J=12.2,2.6Hz,1H)。3.57(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),2.01(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),1.88(bs,1H),1.87-1.81(m,1H),1.52(s,3H),1.33(s,3H)。ES+，m/z 175.1[M+H]+。
步驟2：(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸(76S)
在室溫下將((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)甲醇(75S)[3396-71-2](3.1g，17.8mmol)、氧化釕(228mg)、和過碘酸鈉(15.22g，213.8mmol)在乙腈：氯仿：水(24：24：36mL)中的混合物劇烈攪拌4-6h。兩層分離後，將水層用氯仿(3 x 50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾以產生呈黑色液體之(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸(76S)[163042-94-2](3.0g，89%)，粗製產物無需純化即可用於下一步驟。
步驟3：(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸甲酯(77S)
將(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸(76S)[163042-94-2](3.0g，18.95mmol)、EDCI．HCl(7.61g，39.89mmol)、和DMAP(194mg，1.59mmol)在無水甲醇(50mL)中的混合物在室溫下攪拌24h。在真空下除去MeOH並將所得殘餘物溶解在CH2Cl2(100mL)中並用水(2 x 50mL)洗滌。分離各層並將水相用CH2Cl2(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水NaSO4乾燥，過濾及濃縮至乾。將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以產生呈無色液體之(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸甲酯(77S)[126694-09-5](2.5g，78%)。C9H14O5：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 5.95(d,J=3.5Hz,1H),4.78(t,J=4.0Hz,1H),4.71(dd,J=11.0,5.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.42(dd,J=13.5,5.0Hz,1H),1.96(ddd,J=14.5,10.0,3.5Hz,1H),1.52(s,3 H),1.33(s,3 H)。
步驟4：在0℃下二乙酸(2S,3R,5S)-5-(甲氧羰基)四氫呋喃-2,3-二基酯(78S)
將濃H2SO4(0.2mL)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-甲酸甲酯(77S)[126694-09-5](2.0g，9.9mmol)、乙酸(5.66mL，99mmol)和乙酐(4.9mL，49.5mmol)在無水CH2Cl2(30mL)中之溶液。在RT下攪拌3小時後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)使反應混合物之pH成鹼性。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之40%EtOAc)以提供1.4g(58%)的呈無色油之二乙酸(2S,3R,5S)-5-(甲氧羰基)四氫呋喃-2,3-二基酯(78S)。C10H14O7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.21(s,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),4.82(t,J=8.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.51-2.39(m,2H),2.15(s,3H),2.07(s,3H)。
步驟5：(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(69)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(200.8mg，0.813mmol)、二乙酸((2S,3R,5S)-5-(甲氧羰基)四氫呋喃-2,3-二基酯(78S)(200mg，0.813mmol)和BSA(0.6mL，2.43mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。接著使反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(20mL)中並添加TMSOTf(0.26mL，1.21mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物及接著用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由GRACE急速層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供150mg(34.6%)的呈褐色固體之(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(69)。C18H19N5O8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),11.67(s,1H),5.81(d,J=1.2Hz,1H),5.76 (t,J=3.4Hz,1H),4.86(t,J=8.2Hz,1H),4.67(d,J=2.4Hz,2H),3.64(m,1H),3.31(s,3H),3.17(m,1H),2.41(m,1H),2.19(s,3H),2.08(s,3H)。ES+，m/z 434.2[M+H]+。
步驟6：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸甲酯(化合物39)
在0℃下將K2CO3(47.8mg，0.346mmol)加至(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(69)(150mg，0.346mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16h及接著在減壓下於30℃除去甲醇。將所得殘餘物直接進行逆相製備型-HPLC(使用X-BRIDGE-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN；梯度：(T%B)：0/5、28/5、8/40、9/40、9.10/98、11/98、14/5；流速：18mL/min.；稀釋劑：MeCN+H2O+THF)。將純部分冷凍乾燥以提供32mg(30%)的呈白色固體之(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸甲酯(化合物39)。C14H15N5O6：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.85(brs,1H),6.56(brs,2H),5.62(d,J=2.0Hz,1H),5.58(d,J=4.0Hz,1H),4.84(m,1H),4.72(t,J=8.0Hz,1H),4.57(d,J=2.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.22(t,J=2.3Hz,1H),2.87(m,1H),2.12(ddd,J=12.8,7.3,2.0Hz,1H)。ES+，m/z 350.2[M+H]+。
實施例35：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸，化合物40
Figure 109141359-A0202-12-0168-166
根據下列程式製備化合物40。
Figure 109141359-A0202-12-0169-167
步驟1：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸(化合物40)
在0℃下將LiOH(116mg，2.77mmol)加至(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(化合物39)(300mg，0.692mmol)在THF：MeOH：H2O(8：4：4mL)中之溶液。將反應混合物升溫至RT並攪拌16h。在減壓下於30℃除去溶劑並將殘餘物直接進行逆相製備型-HPLC(使用X-SELECT-C18(250*19)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN梯度：(T%B)：0/2、2/2,6/5、10/30、14/45、14.1/98、16/98、16.1/2、20/20；流速：16mL/min；稀釋劑：MeOH+H2O+THF)。將純部分進行冷凍乾燥以產生32mg(30%)的呈白色固體之(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲酸，(化合物40)。C13H13N5O6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(brs,1H),6.71(brs,2H),5.50(d,J=2.0Hz,1H),5.41(bs,1H),4.80(m,1H),4.58(d,J=2.0Hz,2H),4.40(dd,J=10.0Hz,6.4Hz,1H),3.19(t,J=2.4Hz,1H),2.67-2.59(m,1H),2.00(dd,J=12.2,7.0Hz,1H)。ES+，m/z 336.2[M+H]+。
實施例36：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲醯胺，化合物41
Figure 109141359-A0202-12-0169-208
根據下列程式製備化合物41。
Figure 109141359-A0202-12-0170-169
步驟1：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥四氫呋喃-2-甲醯胺(化合物41)
在0℃下將在甲醇中之7N氨(5mL)加至(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(化合物39)(100mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)中之溶液。將反應混合物在密封的容器中在100℃下攪拌16h。將反應混合物小心冷卻和放氣並在減壓下於30℃除去溶劑。將殘餘物直接進行逆相製備型-HPLC(使用LUNA OMEGA C18(250*21.2)，5u動相：在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN梯度：(T%B)：0/2、2/2、8/40、10/40、10.1/98、13/98、13.1/2、16/2；流速：16mL/min.；稀釋劑：MeCN+H2O+THF)。將純部分冷凍乾燥以產生25mg(32%)的呈灰白色固體之(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-甲醯胺(化合物41)。C13H14N6O5：1H NMR指示甲酸鹽形成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.48(brs,1H),8.48(brs,2H),7.75(bs,1H),7.18(s,1H),7.09(m,2H),5.60(bs,1H),5.55(d,J=5.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.62(s,2H),4.34(dd,J=8.5,6.0Hz,1H)3.22(t,J=2.2Hz,1H),2.40(m,1H),2.20(m,1H)。ES+，m/z 335.22[M+H]+。
實施例37：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺，化合物42
Figure 109141359-A0202-12-0171-170
根據下列程式製備化合物42。
Figure 109141359-A0202-12-0171-171
步驟1：(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺(化合物42)
在0℃下將在THF中之甲胺(2M)(3mL)加至(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(化合物39)(100mg，0.23mmol)在THF(4mL)中之溶液。將反應混合物在密封的容器中在100℃下攪拌16h。將反應混合物小心冷卻和放氣，並在減壓下於30℃除去溶劑。將殘餘物直接進行逆相GRACE急速層析法(在H2O：MeCN中之0.1%NH4HCO3)。將純部分冷凍乾燥以產生22mg(32%)的呈灰白色固體之(2S,4R,5R)-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺(化合物42)。C14H16N6O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 11.04(brs,1H),7.69(d,J=4.5Hz,1H),6.59(s,2H),5.57(dd,J=12.8,4.3Hz,2H),4.80(m,1H),4.61(d,J=1.0Hz,2H),4.43(t,J=7.8Hz,1H),3.24(t,J=2.3Hz,1H),2.61(d,J=4.5Hz,3H),2.53(m,1H),2.15(m,1H)。ES+，m/z 349.0[M+H]+。
實施例38：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物43
Figure 109141359-A0202-12-0172-172
根據下列多步驟程式製備化合物43。
Figure 109141359-A0202-12-0172-173
步驟1：2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)
在rt下將2-溴-1,1,1-三氟乙烷(4.5g，27.85mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(6)(7g，18.5mmol)和K2CO3(6.4g，46.41mmol)在DMF(70mL)中之懸浮液並在密封管中在70℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至rt並添加冰水(500mL)。將所得沉澱固體過濾，用水和乙醚(200mL)洗滌並乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)(6.4g，75%)。C22H20F3N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.41- 7.31(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,2H),5.42(s,2H),4.85(s,2H),4.55(m,2H),3.71(s,3H)。ES+，m/z 460.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(71)
在氬氛圍下於室溫將三氟甲磺酸(7.3mL，83.6mmol)加至2-胺基-6-(苯甲氧基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)(6.4g，13.94mmol)在TFA中之懸浮液(6.8mL，83.6mmol)。將反應混合物在氬氛圍下於室溫攪拌16h，在此時添加冰冷的水和以飽和NaHCO3溶液使混合物之pH成鹼性。繼續劇烈攪拌並接著將混合物過濾。將固體溶於乙酸乙酯中，攪拌30min.，過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(71)(2.4g，70%)。C7H6F3N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.37(s,1H),10.78(s,1H),6.46(s,2H),4.53(m,2H)。ES+，m/z 250.0[M+H]+。
步驟3：N-(6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(72)
在氬氛圍下於室溫將乙酐(2.86mL，28.9mmol)加至2-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(71)(2.4g，9.63mmol)在AcOH(30mL)中之溶液並將所得反應混合物在120℃下攪拌16h。將攪拌之反應混合物冷卻至0℃，隨之形成固體。攪拌30分鐘之後，將產物過濾，用乙醚洗滌並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之N-(6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(72)(2.1g，75%)。C9H8F3N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.07(s,1H),11.97(s,1H),11.70(s,1H),4.62(q,J=8.8Hz,2H),2.16(s,3H)。ES+，m/z 292.0[M+H]+。
步驟4：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(73)
將N-(6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(72)(400mg，1.37mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋 喃-2,3-二基酯(14S)(475mg，1.64mmol)和BSA(1.04mL，4.12mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25mL)中的混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。使反應混合物冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(25mL)中及添加TMSOTf(0.38mL，2.06mmol)。將攪拌反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(60mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由矽膠管柱層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈淺黃色固體之乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(73)(180mg，25%)。C20H24F3N5O8：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.00(s,1H),5.83(d,J=2.5Hz,1H),5.68(m,1H),5.19(m,1H),4.66(m,8.8 2H),4.35(m,1H),2.55(m,1H),2.28(s,3H),2.12(m,2H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.56-1.69(m,2H)，0.93(t,J=7.5Hz,3H)。ES+，m/z 520.1[M+H]+。
步驟5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物43)
在rt下將K2CO3(71.7mg，0.52mmol)加至乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)丙基酯(73)(180mg，0.34mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。以LC/MS追蹤反應的進展。之後將反應混合物在室溫下攪拌16h。將其在減壓下濃縮，並將粗製產物藉由製備型-HPLC純化：管柱；KROMOSIL-C18(150*25MM)，7u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：MeCN；梯度：(T%B)0/5、2/5、8/40、9/40、9.1/98、14/98、14.1/5、16/5；流速：22mL/min.以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物43)(55mg，40.4%)。C14H18F3N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.09(s,1H),6.62(s,2H),5.52 (d,J=2.8Hz,1H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),4.73(m,1H),4.61(q,J=8.8Hz,2H),4.53(d,J=6.8Hz,1H),4.00(dt,J=8.8,6.0Hz,1H),3.27(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.76(ddd,J=12.4,6.4,2.8Hz,1H),1.43-1.37(m,1H),1.30-1.22(m,1H)，0.87(t J=7.2Hz,3H)。ES+，m/z 394.1[M+H]+。
實施例39：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物44
Figure 109141359-A0202-12-0175-174
根據下列二個步驟程式製備化合物44。
Figure 109141359-A0202-12-0175-209
步驟1：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(74)
將BSA(1.04mL，4.12mmol)加至在1,2-二氯乙烷(25mL)中之N-(6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(72)(400mg，1.37mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(504.7mg，1.64mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，使冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(25mL)中 並添加TMSOTf(0.38mL，2.06mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(60mL)加至殘餘物並將混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供呈褐色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(74)(225mg，30.4%)。C20H23F4N5O8：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.50(s,1H),5.84(m,2H),5.72(m,1H),5.22(m,1H),5.00-5.14(m,1H),4.68(m,1H),4.26(m,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),2.02(m,1H),1.68-1.78(m,2H)，0.98(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 538.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物44)
在rt下將K2CO3(86.7mg，1.22mmol)加至在甲醇(10mL)中之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(74)(225mg，0.41mmol)。以LC/MS追蹤反應的進展。之後將混合物在室溫下攪拌約16h。將其在減壓下濃縮以提供濃漿。將粗製產物藉由GRACE逆相層析法純化(0.1%碳酸氫銨：MeCN)以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物44)(95mg，55%)。C14H17F4N5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)：δ 5.43(d,J=7.2Hz,1H),5.27(ddd,J=34.4,7.2,4.4Hz,1H),5.06(ddd,J=54.2,6.0,4.6Hz,1H),4.70(q,J=9.2Hz,2H),3.96(ddd,J=15.6,6.0,4.8Hz,1H),3.44(m,1H),1.46-1.35(m,2H)，0.90(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 412.1[M+H]+。
實施例40：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物45
Figure 109141359-A0202-12-0177-176
根據下列多步驟程式製備化合物45。
Figure 109141359-A0202-12-0177-177
步驟1：(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙-1-醇(79S)
在0℃下將甲硫醇鈉(1.5g，21.50mmol)加至(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((S)-環氧乙烷-2-基)四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃(51S)(2.0g，10.75mmol)在DMF(20mL，10vol)中之攪拌溶液。以TLC監測反應。在25℃下攪拌2h之後，將反應混合物倒入冰冷的水中(200ml)並將水相用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之25%EtOAc)以提供呈黏性油之(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙-1-醇(79S)(1.6g，64%)。C10H18O4S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.72(d,J=3.6Hz,1H),4.91(d,J=6.4Hz,1H),4.71(t,J=4.2Hz,1H),4.16(dt,J=10.4,4.2Hz,1H),3.51(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.08(s,3H),1.86(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.38(s,3H),1.23(s,3H)。
步驟2：乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙基酯(80S)
將乙酐(1.13mL，11.11mmol)加至(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙-1-醇(79S)(1.3g，5.55mmol)、TEA(2.4mL，16.65mmol)和DMAP(0.135g，1.11mmol)在無水CH2Cl2(26mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h，倒入水中(60mL)並將有機層分離。將水相用CH2Cl2(2 x 60mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供呈黏性油之乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙基酯(80S)(1.2g，78%)。C12H20O5S：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.82(d,J=3.6Hz 1H),5.05(ddd,J=7.2,6.2,3.8Hz,1H),4.74(t,J=4.2Hz,1H),4.49(dt,J=10.8,4.2Hz,1H),2.76(ddd,J=14.0,7.6,6.0Hz,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),2.06(dd,J=13.2,4,4Hz,1H),1.68-1.61(m,1H),1.52(s,3H),1.32(s,3H)。
步驟3：二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(81S)
在0℃下將濃H2SO4(0.12mL)加至乙酸(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氫呋喃並[2,3-d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(甲硫基)乙基酯(80S)(1.2g，4.34mmol)、乙酸(1.57mL，26.086mmol)和乙酐(2.68mL，26.08mmol)在無水CH2Cl2(24mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌4h，及接著藉由添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)使pH成鹼性。將有機層分離並將水相用CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(100-200網目，在石油醚中之20%EtOAc)以提供呈黏性油之二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(81S)(600mg，43%)。C13H20O7S：1H NMR(400MHz,CDCl3)： δ 6.12(s,1H),5.18(d,J=4.4Hz,1H),5.02(m,1H),4.61(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.05(m,2H)。
步驟4：乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基酯(75)
將N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(6)(350mg，1.417mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2,3-二基酯(81S)(544mg，1.700mmol)和BSA(1.078mL，4.251mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25mL)中並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。將反應混合物冷卻至RT並在真空下蒸發1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(25mL)中，接著添加TMSOTf(0.393mL，2.125mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(50mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由急速管柱層析法純化(在石油醚中之90%EtOAc)以提供呈灰白色固體之乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基酯(75)(180mg，255%)。C21H25N5O8S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.18(s,1H),11.64(s,1H),5.69(d,J=1.6Hz,1H),5.67(d,J=4.0Hz,1H),5.04(m,1H),4.67(d,J=2.4Hz,2H),4.38(m,1H),3.29(t,J=2.4Hz,2H),2.75(m,2H),2.64(dd,J=14.0,8.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.91(s,3H)。ES+，m/z 508.1[M+H]+。
步驟5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，(化合物45)
在室溫下將K2CO3(87mg，0.631mmol)加至乙酸(R)-1-((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫 -9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基酯(75)(160mg，0.315mmol)在甲醇(10mL)中之溶液。以LC/MS監測反應且攪拌~16h之後將混合物在真空下濃縮以提供濃漿固體。將粗製產物藉由GRACE逆相層析法純化(0.1%HCO2H：MeCN)以提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物45)(55mg，45%)。C15H19N5O5S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.97(s,1H),6.53(s,2H),5.52(d,J=3.2Hz,1H),5.43(d,J=4.4Hz,1H),4.95(d,J=7.2Hz,1H),4.75(m,1H),4.59(d,J=2.4Hz,2H),4.19(m,1H),3.57(m,1H),3.23(t,J=2.4Hz,1H),2.56(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),2.46-2.40(m,2H),2.06(s,3H),1.83(m,1H)。ES+，m/z 382.2[M+H]+。
實施例41：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物46
Figure 109141359-A0202-12-0180-178
根據下列二步驟程式製備化合物46。
Figure 109141359-A0202-12-0181-179
步驟1：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(76)
將BSA(1.07mL，4.24mmol)加至在1,2-二氯乙烷(25mL)中之N-(7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(37)(400mg，1.41mmol)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(519mg，1.69mmol)。將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min，冷卻至RT並在真空下除去1,2-二氯乙烷。將殘餘物溶解在MeCN(30mL)中及添加TMSOTf(0.39mL，2.12mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空下濃縮。將飽和NaHCO3水溶液(60mL)加至殘餘物並用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將合併的EtOAc層用水(40mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗製產物藉由矽膠管柱層析法純化(在石油醚中之80%EtOAc)以提供淺黃色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(76)(200mg，27%)。C21H28FN5O8S：ES-，m/z 528.1[M-H]-。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物46)
將K2CO3(78.2mg，0.56mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(76)(200mg，0.37mmol)在甲醇(10mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h並在真空下濃縮以提供濃漿。將粗製產物藉由製備型-HPLC純化，管柱：LUNA OMEGA C18(250*21.2)，5u動相：在H2O中之10mM碳酸氫銨：ACN梯度：(T%B)：0/10、8/55、10/55、10.1/98、13/98、13.1/10、16/10。流速17mL/min。稀釋劑：MeCN+H2O+THF)。純部分的冷凍乾燥提供得呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物46)(45mg，29%)。C15H22FN5O5S：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.05(s,1H),6.57(s,2H),5.91(d,J=5.2Hz,1H),5.38-5.31(m,2H),5.05-4.90(m,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),3.97(t,J=6.8Hz,2H)3.81(dt,J=22.8,5.7Hz,1H)3.53(m,1H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.48(m,1H),1.33(m,1H)，0.91(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 404.4[M+H]+。
實施例42：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物47
Figure 109141359-A0202-12-0182-180
根據下列多步驟程式製備化合物47。
Figure 109141359-A0202-12-0183-181
步驟1：2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(77)
在0℃下將在MeOH中之30%甲醇鈉溶液(5.724mL，31.8mmol)加至2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2)(3g，7.95mmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。接著將混合物濃縮及用水(200mL)稀釋並用EtOAc(4 x 300mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(77)(2.5g，50%)。將粗製化合物用於下一步驟反應而無需進一步純化。C14H15N5O3：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.79(brs,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.25(s,2H),4.78(s,2H),3.87(s,3H),3.71(s,3H)。ES+，m/z 302.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(78)
在0℃下將1-碘丙烷(1.21mL，12.43mmol)加至2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(77)(2.5g，8.305mmol)和K2CO3(2.5g，18.27mmol)在DMF(25mL)中之懸浮液和在70℃下攪拌16h。將反應混合物加至冰水(120mL)接著乙醚(50mL)並攪拌15min。藉由過濾收集形成的沉澱物，用水洗滌並乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(78)(2.2g，78%)且原樣用於下一步驟。C17H21N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.34(s,2H),4.81(s,2H),3.91(s,3H),3.73-3.68(m,2H),3.71(s,3H),1.61(m,2H)，0.81(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 344.2[M+H]+。
步驟3：2-胺基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(79)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲磺酸(1.13mL，12.82mmol)加至2-胺基-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(78)(2.2g，6.41mmol)在TFA(0.98mL，12.82mmol)中之懸浮液及將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16h。將冰冷的水加至反應混合物(50mL)並以飽和NaHCO3水溶液(300mL)使pH成鹼性且劇烈攪拌。將殘留固體過濾並溶於乙醚(100mL)中，攪拌30min，過濾並乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(79)(1.0g，70%)。C9H13N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.23(s,1H),6.18(s,2H),3.89(s,3H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),1.60(m,2H)，0.82(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 224.1[M+H]+。
步驟4：N-(6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(80)
在氬氛圍下於周圍溫度下將乙酐(1.38mL，13.45mmol)加至2-胺基-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(79)(1.0g，4.48mmol)在AcOH(10mL)中之溶液並將所得的反應混合物在120℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至0℃並繼續攪拌30分鐘。將冷卻後形成的固體產物過濾並在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之N-(6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(80)(0.7g，63%)。C11H15N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.82(brs,1H), 10.22(s,1H),3.99(s,3H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.63(m,2H)，0.83(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 266.1[M+H]+。
步驟5：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(81)
將N-(6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(80)(200mg，0.754mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(342mg，1.13mmol)和BSA(0.573mL，2.26mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15mL)中，並將反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min。將反應混合物冷卻至rt，在真空下濃縮及接著溶於乙腈(15mL)中。在rt.下添加TMSOTf(0.20mL，1.13mmol)並將反應混合物在80℃下加熱16h。將反應混合物濃縮及用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製產物藉由急速管柱層析法純化(SiO2，0至80%EtOAc-石油醚)以提供呈灰白色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(81)(120mg，31%)。C22H30FN5O8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.30(s,1H),6.28(dd,J=24.0,5.6Hz,1H),5.67(d,J=5.6Hz,1H),5.36(dd,J=53.2,2.8Hz,1H),5.09(m,1H),4.23(dd,J=27.6,5.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),1.69-1.55(m,4H)，0.86(m,6H)。ES+，m/z 512.6[M+H]+。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物47)
在0℃下將K2CO3(65mg，0.46mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(81)(120mg，0.234mmol)在甲醇(5mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h.並直接施用於逆相急 速層析法(0.1%HCO2H：MeCN)。純部分的冷凍乾燥提供呈灰白色固體之2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物47)(43mg，47%)。C16H24FN5O5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.36(s,2H),5.92(d,J=5.2Hz,1H),5.46(d,J=7.2Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),5.00(ddd,J=53.4,4.8,2.6Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.87-3.81(m,1H),3.73(t,J=7.0Hz,2H),3.53(m,1H),1.63(m,2H),1.49(m,1H),1.34(m,1H)，0.91(t,J=7.4Hz,3H)，0.85(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 386.2[M+H]+。
實施例43：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物48
Figure 109141359-A0202-12-0186-182
根據下列多步驟程式製備化合物48。
Figure 109141359-A0202-12-0187-183
步驟1：2-胺基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(82)
在0℃下將1-溴丁烷(3.37g，24.59mmol)加至2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2)(5g，16.39mmol)、K2CO3(3.39g，24.59mmol)在DMF(50mL)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌24h，倒入冰冷的水並在室溫下攪拌30mins。將沉澱的固體產物藉由過濾收集並在真空下乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(82)(3g，50.6%)。C17H20ClN5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,2H),4.85(s,2H),3.89(t,J=7.2Hz,2H),3.72(s,3H),1.62(m,2H),1.31(m,2H)，0.87(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 362.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-7-丁基-6-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(83)
在氬氛圍下於0℃將三氟甲烷磺酸(2.077g，13.85mmol)加至2-胺基-7-丁基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(82)(2.5g，6.92mmol)在TFA(1.578g，13.85mmol)中之攪拌溶液並將反應混合物在RT下攪拌16h。 將冰冷的水加至混合物並以飽和NaHCO3水溶液使pH成鹼性，同時劇烈攪拌。將殘餘的固體過濾，溶於乙醚(100mL)中並攪拌30min。接著將固體過濾並乾燥以提供呈褐色固體之2-胺基-7-丁基-6-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(83)(1g；60%)。C9H12ClN5O：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(s,1H),6.56(s,2H),3.82(t,J=7.2Hz,2H),1.59(quint,J=7.2Hz,2H)1.29(sext,J=7.4Hz,2H)0.91(t,J=7.0Hz,3H)。ES+，m/z 242.1[M+H]+。
步驟3：2-胺基-7-丁基-6-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(84)
在氬氛圍下於周圍溫度將甲醇鈉在MeOH(2.87mL，16.59mmol)中之30%溶液加至2-胺基-7-丁基-6-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(83)(1g，4.149mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將反應混合物在90℃下攪拌16h，冷卻至RT並在真空下濃縮。將EtOAc(100mL)加至the粗製產物並將有機相用水(50mL)、鹽水(2 x 30mL)洗滌，分離，用無水Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮以提供呈黃色固體之2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(84)(200mg，20.3%)。C10H15N5O2：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.58(s,1H),6.78(bs,2H),3.98(s,3H),3.89(t,J=7.2Hz,2H),1.71-1.65(m,2H),1.37(m,2H)，0.94(t,J=7.6Hz,3H)。ES+，m/z 238.1[M+H]+。
步驟4：N-(7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(85)
在氬氛圍下於周圍溫度將乙酐(0.2mL，1.61mmol)加至2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(84)(200mg，0.81mmol)在乙酸(5mL)中之溶液並將所得反應混合物在120℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至rt並在真空下濃縮，獲得粗製化合物。將粗製化合物在乙醚(10mL)中攪拌30min.，隨之形成固體。將產物過濾並在真空下乾燥以提供呈黃色固體之N-(7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(85)(170mg，72.3%)。C12H17N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.83(s,1H),10.21(s,1H),3.98(s,3H),3.79-3.76(t,J=7.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.61(quint,J=7.2Hz,2H),1.25(m,2H)，0.89(t,J=7.4Hz,3H)。ES+，m/z 280.1[M+H]+。
步驟5：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(86)
將N-(7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(85)(170mg，0.60mmol)、二乙酸(3S,4S,5R)-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(37S)(276mg，0.91mmol)和BSA(369mg，1.82mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中並將所得反應混合物在氬氣下於80℃攪拌30min.。將反應混合物在減壓下濃縮並將MeCN(20mL)接著TMSOTf(202mg，0.91mmol)加至殘餘物。將反應混合物在80℃下加熱18h，冷卻至室溫並藉由旋轉蒸發除去溶劑。將剩餘固體溶解在乙酸乙酯(50mL)中並用飽和NaHCO3水溶液(2 x 25mL)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製產物藉由GRACE逆相層析法純化(在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN)以提供呈黃色固體之乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(86)(80mg，25%)。C23H32FN5O8：ES+，m/z 526.2[M+H]+。
步驟6：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物48)
在0℃下將K2CO3(42mg，0.30mmol)加至乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯(86)(80mg，0.15mmol)在甲醇(5.0mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物直接施用於GRACE逆相層析法(在H2O中之0.1%HCO2H：MeCN)並將純化的部分冷凍乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物48)(15mg，24.7%)。C17H26FN5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 6.35(s,2H),5.90(d,J=6.0Hz,1H),5.44(d,J=7.0Hz,1H),5.40-5.32(m,1H),5.00(ddd,J=53.5,4.8,2.8Hz,1H),4.86(d,J=7.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(ddd,J=22.5,6.5, 5.0Hz,1H),3.76(t,J=7.0Hz,2H),3.53(m,1H),1.59(m,2H),1.48(m,1H),1.33(m,1H),1.27(m,2H)，0.92-0.88(m,6H)。ES+，m/z 400.4[M+H]+。
實施例44：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物49
化合物49可根據實施例2中之程式以(43)和(14S)來製備。
實施例45：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物50
化合物50可根據實施例2中之程式以(55)和(14S)來製備。
實施例46：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物51
化合物51可根據實施例9中之程式以(72)和(22S)來製備。
實施例47：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物52
化合物52可根據實施例21中之程式以(12)和(67S)來製備。
實施例48：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物53
化合物53可根據實施例21中之程式以(43)和(67S)來製備。
實施例49：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物54
化合物54可根據實施例21中之程式以(55)和(67S)來製備。
實施例50：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物55
化合物55可根據實施例21中之程式以(72)和(67S)來製備。
實施例51：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(1-羥環丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物56
化合物56可根據實施例16中之程式以(6)和二乙酸(3R,5S)-5-(1-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例52：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物57
化合物57可從化合物10及/或11製備。
實施例53：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物58
化合物58可從化合物29製備。
實施例54：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物59
化合物59可從化合物25製備。
實施例55：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物60
化合物60可從化合物31製備。
實施例56：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物61
化合物61可從化合物28製備。
實施例57：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物62
化合物62可藉由化合物22之氧化來製備。
實施例58：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物63
化合物63可藉由化合物22或化合物62之氧化來製備。
實施例59：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物64
化合物64可藉由化合物46之氧化來製備。
實施例60：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物65
化合物65可藉由化合物46或化合物64之氧化來製備。
實施例61：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物66
化合物66可根據實施例9中之程式以(6)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例62：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物67
化合物67可根據實施例26中之程式以(12)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例63：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物68
化合物68可根據實施例22中之程式以(43)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例64：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物69
化合物69可根據實施例28中之程式以(55)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例65：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物70
化合物70可根據實施例25中之程式以(72)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例66：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物71
化合物71可根據實施例25中之程式以(49)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例67：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物72
化合物72可根據實施例30中之程式以(64)和(37S)來製備。
實施例68：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物73
化合物73可根據實施例30中之程式以(64)和(37S)來製備。
實施例69：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物74
化合物74可根據實施例9中之程式以(64)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例70：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物75
化合物75可根據實施例9中之程式以(64)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例71：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物76
化合物76可藉由化合物6之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例72：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物77
化合物77可藉由化合物5之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例73：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物78
化合物78可使用實施例5中所述之程式以1-碘丙烷取代溴丙炔來製備。
實施例74：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物79
化合物79可藉由化化合物78之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯來製備。
實施例75：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物80
化合物80可使用實施例5中所述之程式以1-溴丁烷取代溴丙炔來製備。
實施例76：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物81
化合物81可藉由化合物80之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例77：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物82
化合物82可使用實施例5中所述之程式以2-溴-1,1,1-三氟乙烷取代溴丙炔來製備。
實施例78：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物83
化合物83可藉由化合物82之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例79：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物84
化合物84可藉由化合物36之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例80：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物85
化合物85可使用實施例32中所述之程式且以(14)取代(21)來製備。
實施例81：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物86
化合物86可藉由化合物85之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例82：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物87
化合物87可使用實施例5和32中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為1-碘丙烷來製備。
實施例83：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物88
化合物88可藉由化化合物87之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯來製備。
實施例84：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物89
化合物89可使用實施例5和32中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為1-溴丁烷來製備。
實施例85：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物90
化合物90可藉由化合物89之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備
實施例86：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物91
化合物91可使用實施例5和32中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷來製備。
實施例87：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物92
化合物92可藉由化合物91之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例88：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物93
化合物93可使用實施例5中所述之程式以(21)和(67S)來製備。
實施例89：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物94
化合物94可藉由化合物93之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例90：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物95
化合物95可使用實施例4中所述之程式以(14)和(67S)來製備。
實施例91：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物96
化合物96可藉由化合物95之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例92：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物97
化合物97可使用實施例5中所述之程式以(67S)來製備，其中溴丙炔被替換為1-碘丙烷。
實施例93：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物98
化合物98可藉由化合物97之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例94：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物99
化合物99可使用實施例5中所述之程式以(67S)來製備，其中溴丙炔被替換為1-溴丁烷。
實施例95：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物100
化合物100可藉由化合物99之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例96：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-5-((R)-2-氟-1-羥乙基)-3-羥四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物101
化合物101可使用實施例5中所述之程式以(67S)來製備，其中溴丙炔被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷。
實施例97：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物102
化合物102可藉由化合物101之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例98：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(1-羥環丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物103
化合物103可根據實施例5中之程式以(21)和二乙酸(3R,5S)-5-(1-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環丙基)四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例99：乙酸1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)環丙基酯，化合物104
化合物104可藉由化合物103之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例100：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2-羥丙-2-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物105
化合物105可根據實施例5中之程式以(21)和(58S)來製備。
實施例101：乙酸2-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯，化合物106
化合物106可藉由化合物105之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例102：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物107
化合物107可從化合物36製備。
實施例103：乙酸2-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙-2-基酯，化合物108
化合物108可藉由化合物107與乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例104：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物109
化合物109可從化合物85製備。
實施例105：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-3-基酯，化合物110
化合物110可藉由化合物109與乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例106：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物111
化合物111可從化合物87製備。
實施例107：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-3-基酯，化合物112
化合物112可藉由化合物111與乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例108：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物113
化合物113可從化合物89製備。
實施例109：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-3-基酯，化合物114
化合物114可藉由化合物113與乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例110：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物115
化合物115可從化合物51製備。
實施例111：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物116
化合物116可從化合物91製備。.
實施例112：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-3-基酯，化合物117
化合物117可藉由化合物116與乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例113：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物118
化合物118可使用實施例5和32中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為(46)來製備。
實施例114：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物119
化合物119可從化合物118製備。
實施例115：乙酸(2R,3R,5S)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫呋喃-3-基酯，化合物120
化合物120可藉由與化合物119乙酐之O-乙醯化來製備。
實施例116：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物121
化合物121可使用實施例5中所述之程式以(14S)來製備，其中溴丙炔被替換為(2-氯乙基)(甲基)硫烷。
實施例117：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物122
化合物122可藉由化合物121之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例118：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物123
化合物123可藉由以H2O2或間-氯過苯甲酸氧化121來製備。
實施例119：乙酸(1S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物124
化合物124可藉由以H2O2或間-氯過苯甲酸氧化122來製備。
實施例120：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物125
化合物125可藉由以H2O2或間-氯過苯甲酸氧化121或123來製備。
實施例121：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物126
化合物126可藉由以H2O2或間-氯過苯甲酸氧化122或124來製備。
實施例122：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物127
化合物127可使用實施例5中所述之程式以(14S)且其中溴丙炔被替換為乙酸(R)-1-溴丙-2-基酯[99457-42-8]來製備。
實施例123：乙酸(R)-1-(9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯，化合物128
化合物128可藉由化合物127之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例124：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物129
化合物129可使用實施例5中所述之程式以(14S)且其中溴丙炔被替換為乙酸(S)-1-溴丙-2-基酯[39968-99-5]來製備。
實施例125：乙酸(S)-1-(9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-((R)-1-乙醯氧基丙基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯，化合物130
化合物130可藉由化合物129之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例126：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-1-羥基-2-(甲硫基)乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物131
化合物131可使用實施例5中所述之程式以(21)和(81S)來製備。
實施例127：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2-(甲硫基)乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物132
化合物132可藉由化合物131之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例128：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丁-3-炔-1-基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物133
化合物133可使用實施例5中所述之程式以(21)和(72S)來製備。
實施例129：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丁-3-炔-1-基酯，化合物134
化合物134可藉由化合物133之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例130：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物135
化合物135可藉由化合物20之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例131：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物136
化合物136可使用實施例4中所述之程式以(14)和(37S)來製備。
實施例132：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物137
化合物137可藉由化合物136之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例133：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物138
化合物138可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被取代為1-碘丙烷來製備。
實施例134：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物139
化合物139可藉由化合物138之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例135：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物140
化合物140可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被取代為1-溴丁烷來製備。
實施例136：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物141
化合物141可藉由化合物140之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例137：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物142
化合物142可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被取代為2-溴-1,1,1-三氟乙烷來製備。
實施例138：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物143
化合物143可藉由化合物142之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例139：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物144
化合物144可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被取代為(46)來製備。
實施例140：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物145
化合物145可藉由化合物144之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例141：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物146
化合物146可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被取代為(2-氯乙基)(甲基)硫烷(sulfane)來製備。
實施例142：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲硫基)乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物147
化合物147可藉由化合物146之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例143：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物148
化合物148可使用實施例5中所述之程式以(21)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例144：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物149
化合物149可藉由化合物148之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例145：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物150
化合物150可使用實施例4中所述之程式以(14)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例146：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物151
化合物151可藉由化合物150之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例147：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物152
化合物152可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被取代為1-碘丙烷來製備。
實施例148：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物153
化合物153可藉由化合物152之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例149：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物154
化合物154可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被取代為1-溴丁烷來製備。
實施例150：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物155
化合物155可藉由化合物154之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例151：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物156
化合物156可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被取代為2-溴-1,1,1-三氟乙烷來製備。
實施例152：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物157
化合物157可藉由化合物156之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例153：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物158
化合物158可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被取代為(46)來製備。
實施例154：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物159
化合物159可藉由化合物158之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例155：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物160
化合物160可藉由化合物47之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例156：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物161
化合物161可藉由化合物48之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例157：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物162
化合物162可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔。
實施例158：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物163
化合物163可藉由化合物162之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例159：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物164
化合物164可使用實施例42中所述之程式以(9)和(37S)來製備。
實施例160：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物165
化合物165可藉由化合物164之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例161：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物166
化合物166可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷。
實施例162：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物167
化合物167可藉由化合物166之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例163：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物168
化合物168可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)。
實施例164：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物169
化合物169可藉由化合物168之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例165：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物170
化合物170可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔。
實施例166：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物171
化合物171可藉由化合物170之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例167：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物172
化合物172可使用實施例42中所述之程式以(9)和(14S)來製備。
實施例168：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物173
化合物173可藉由化合物172之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例169：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物174
化合物174可使用實施例42中所述之程式以(14S)和(80)來製備。
實施例170：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物175
化合物175可藉由化合物174之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例171：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物176
化合物176可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(84)來製備。
實施例172：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物177
化合物177可藉由化合物176之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例173：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物178
化合物178可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷。
實施例174：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物179
化合物179可藉由化合物之二級羥基178與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例175：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物180
化合物180可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)。
實施例176：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物181
化合物181可藉由化合物180之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例177：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物182
化合物182可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔。
實施例178：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物183
化合物183可藉由化合物182之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例179：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物184
化合物184可使用實施例42中所述之程式以(9)和(22S)來製備。
實施例180：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物185
化合物185可藉由化合物184之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例181：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物186
化合物186可使用實施例42中所述之程式以(22S)和(80)來製備。
實施例182：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物187
化合物187可藉由化合物186之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例183：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物188
化合物188可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(84)來製備。
實施例184：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物189
化合物189可藉由化合物188之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例185：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物190
化合物190可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷。
實施例186：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物191
化合物191可藉由化合物190之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例187：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物192
化合物192可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)。
實施例188：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物193
化合物193可藉由化合物192之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例189：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物194
化合物194可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔。
實施例190：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物195
化合物195可藉由化合物194之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例191：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物196
化合物196可使用實施例42中所述之程式以(9)和二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯來製備。
實施例192：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物197
化合物197可藉由化合物196之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例193：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物198
化合物198可使用實施例42中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(80)來製備。
實施例194：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物199
化合物199可藉由化合物198之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例195：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物200
化合物200可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(84)來製備。
實施例196：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-6-甲氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物201
化合物201可藉由化合物200之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例197：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物202
化合物202可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷。
實施例198：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物203
化合物203可藉由化合物202之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例199：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物204
化合物204可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)。
實施例200：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-甲氧基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物205
化合物205可藉由化合物204之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例201：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物206
化合物206可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例202：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物207
化合物207可藉由化合物206之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例203：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物208
化合物208可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(9)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例204：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物209
化合物209可藉由化合物208之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例205：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物210
化合物210可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為1-碘丙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例206：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物211
化合物211可藉由化合物210之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例207：2-胺基-7-丁基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物212
化合物212可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(83)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例208：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物213
化合物213可藉由化合物212之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例209：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物214
化合物214可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例210：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物215
化合物215可藉由化合物214之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例211：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物216
化合物216可使用實施例43中所述之程式以(14S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例212：乙酸(S)-1-((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物217
化合物217可藉由化合物216之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例213：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物218
化合物218可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例214：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物219
化合物219可藉由化合物218之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例215：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物220
化合物220可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(9)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例216：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物221
化合物221可藉由化合物220之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例217：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物222
化合物222可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為1-碘丙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例218：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物223
化合物223可藉由化合物222之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例219：2-胺基-7-丁基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物224
化合物224可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(83)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例220：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物225
化合物225可藉由化合物224之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例221：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物226
化合物226可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例222：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物227
化合物227可藉由化合物226之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例223：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物228
化合物228可使用實施例43中所述之程式以(37S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例224：乙酸(S)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)丙基酯，化合物229
化合物229可藉由化合物228之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例225：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物230
化合物230可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例226：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物231
化合物231可藉由化合物230之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例227：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物232
化合物232可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(9)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例228：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物233
化合物233可藉由化合物232之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例229：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物234
化合物234可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為1-碘丙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例230：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物235
化合物235可藉由化合物234之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例231：2-胺基-7-丁基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物236
化合物236可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(83)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例232：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物237
化合物237可藉由化合物236之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例233：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物238
化合物238可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例234：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物239
化合物239可藉由化合物238之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例235：2-胺基-6-氯-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物240
化合物240可使用實施例43中所述之程式以(22S)和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例236：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物241
化合物241可藉由化合物240之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例237：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物242
化合物242可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為溴丙炔及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例238：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物243
化合物243可藉由化合物242之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例239：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物244
化合物244可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(9)來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例240：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物245
化合物245可藉由化合物244之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例241：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物246
化合物246可使用實施例43中所述之程式以來二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)製備，其中1-溴丁烷被替換為1-碘丙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例242：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-丙基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物247
化合物247可藉由化合物246之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例243：2-胺基-7-丁基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物248
化合物248可使用實施例43中所述之程式二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(83)以來製備，其中省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例244：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-7-丁基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物249
化合物249可藉由化合物248之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例245：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物250
化合物250可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為2-溴-1,1,1-三氟乙烷及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例246：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物251
化合物251可藉由化合物250之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例247：2-胺基-6-氯-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物252
化合物252可使用實施例43中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯和(2)來製備，其中1-溴丁烷被替換為(46)及省略使用甲醇鈉之步驟3。
實施例248：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物253
化合物253可藉由化合物252之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例249：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物254
化合物254可使用實施例5中所述之程式以(37S)來製備且其中溴丙炔被替換為乙酸(R)-1-溴丙-2-基酯[99457-42-8]。
實施例250：乙酸(R)-1-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-乙醯氧基-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯，化合物255
化合物255可藉由化合物254之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例251：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物256
化合物256可使用實施例5中所述之程式以(37S)且其中溴丙炔被替換為乙酸(S)-1-溴丙-2-基酯[39968-99-5]來製備。
實施例252：乙酸(S)-1-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-乙醯氧基-5-((S)-1-乙醯氧基丙基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙-2-基酯，化合物257
化合物257可藉由化合物256之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例253：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物258
化合物258可使用實施例5中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為乙酸(R)-1-溴丙-2-基酯[99457-42-8]來製備。
實施例254：乙酸(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((R)-2-乙醯氧基丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物259
化合物259可藉由化合物之二級羥基258與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例255：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物260
化合物260可使用實施例5中所述之程式以(22S)且其中溴丙炔被替換為乙酸(S)-1-溴丙-2-基酯[39968-99-5]來製備。
實施例256：(2R,3R,5S)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(乙酸7-((S)-2-乙醯氧基丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯，化合物261
化合物261可藉由化合物260之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例257：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((R)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物262
化合物262可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被替換為乙酸(R)-1-溴丙-2-基酯[99457-42-8]來製備。
實施例258：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((R)-2-乙醯氧基丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物263
化合物263可藉由化合物262之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例259：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)四氫呋喃-2-基)-7-((S)-2-羥丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物264
化合物264可使用實施例5中所述之程式以二乙酸(3S,4S,5R)-5-(1-(苯甲醯氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯且其中溴丙炔被替換為乙酸(S)-1-溴丙-2-基酯[39968-99-5]來製備。
實施例260：乙酸(2R,3S,4S,5R)-5-((R)-1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-2-(7-((S)-2-乙醯氧基丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-3-基酯，化合物265
化合物265可藉由化合物264之二級羥基與乙酐的選擇性溫和O-乙醯化來製備。
實施例1.按報導細胞分析法中測定之化合物作為TLR7與TLR8促效劑的活性
TLR藉由同源配體之接合觸發下游傳訊級聯反應，導致NF-κB和其他轉錄因數之活化，其開始各種免疫調節效應。人類胚胎腎臟細胞株HEK293基本不會對TLR促效劑有反應，但TLR在此等細胞中之異位表現使同源促效劑活化內因性NF-κB。因此，使用HEK293-TLR-NF-κB可誘發報導子系統來分析TLR促效劑。
與NF-κB-驅動分泌之鹼性磷酸酶(SEAP)報導子一起穩定表現人類TLR7或TLR8之HEK293細胞株係由InvivoGen(San Diego,California,USA)發明且用於分析本發明化合物之TLR7與TLR8促效劑活性。將細胞以2-5 x 104個細胞/孔接種在96孔盤中(200μl/孔)並使用各種濃度之化合物(10μl)處理15-24小時。藉由測定於650nm之OD來決定SEAP活性；用於培養細胞株之培養基含有SEAP檢測所需之試劑。表1中之EC50值係從各化合物之測定SEAP活性的劑量反應擬合下列方程式而計算：Y=ymax*cnh/(EC50 nh+cnh)++空白值，其中Y為在試驗物件之於濃度c實驗測得之OD650，空白值為在沒有TLR7促效劑下觀察到的OD650，ymax為28.5μM雷西莫特(resiquimod)存在下所測得OD650與空白值之間的差異，及EC50與nh之數值係由非線性最小平方分析所測定之數值。雷西莫特為已知的TLR7和TLR8促效劑。
在TLR7報導細胞中所試驗之所選化合物的結果係顯示於表2中。化合物A為5-胺基-3-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-((S)-1-羥丙基)四氫呋喃-2-基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-2,7(3H,6H)-二酮)
Figure 109141359-A0202-12-0228-184
一種已知的TLR7/TLR8促效劑(國際公開號WO 2016/146598 A1)。
表1.TLR7報導子分析
Figure 109141359-A0202-12-0229-185
除化合物A外，在類似的TLR8報導細胞分析法中在高達500μM之濃度下，表1中所列化合物無一展現顯著活性(按在28.5μM雷西莫特測得之TLR8的2.5%之ymax)。
實施例2.在hPBMC(人類周邊血液單核細胞)中誘發幹擾素-α和IL6。
使用TLR7促效劑處理hPBMC通常誘發一些幹擾素-α以及較少量的各種其他種細胞激素和趨化因數的產生。典型實驗係使用從健康捐贈者分離之hPBMC，及置入重複細胞培養孔中；通常為每一個孔置入1.0-7.5 x 106個細胞。添加試驗化合物並將細胞於37℃下在包含後加5%CO2之加濕氛圍中培養24小時；包括未處理對照組。使用多亞型幹擾素-α ELISA套組(如彼等來自PBL Assay Sciences的套組)或使用luminex方法之特異性地以IFNα2a作為一組細胞激素和趨化因數的部分，測定分泌幹擾素-α產生。
最小有效濃度(MEC)為劑量反應曲線中之最小濃度，其中觀察到高於基線之幹擾素-α產生顯著增加(通常至少80pg/ml)。測定至少三位捐贈者之各化合物的MEC值。各化合物之加權MEC為所有捐贈者之所有個別MEC的幾何平均值。試驗濃度通常由以100μM開始之兩倍稀釋系列組成。在計算加權MEC值時，除非化合物的所有MEC均超過此值，否則將任何大於最高試驗濃度的個別MEC值任意設定為兩倍最高試驗濃度。從各化合物的劑量依賴性確定各捐贈者的IFNα2a之最大量。
為了歸一化各hPBMC製劑中的變化，首先將藉由表示為以標準品(2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-B-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮)測得的峰反應之百分比轉換這些值及接著平均所有捐贈者的結果，此平均值稱為IFNrmax。在極少數情況下，來自捐贈者的PBMC對以50或100μM標準化合物培養之反應不會產生顯著IFNα2a定義為>80pg/ml，而對試驗物件的反應呈現實質的產生，且省略表2中IFNrmax的計算，而不會實質性影響其中的發現。
當使用選自表1之化合物(包括化合物A)處理hPBMC時，一些誘發幹擾素-α產生，如表2所示。化合物B為下示2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(美國專利申請樂第16/422,050號)
Figure 109141359-A0202-12-0231-187
表2.體外以TLR7促效劑培養後，來自幹擾素-α產生的加權MEC值和來自hPBMC的標度峰IFNα2a。
Figure 109141359-A0202-12-0231-210
Figure 109141359-A0202-12-0232-188
若化合物具有高效力和高IFNα2a產生，則其為特別令人感興趣的。此特徵的組合不是已知TLR7促效劑的典型特徵。
實施例3.在三位捐贈者中，來自hPBMC的幹擾素-α之MEC和IFNmax
如表3中所示，藉由檢查三位捐贈者中的反答可得到進一步的見解。IFNmax為在評估濃度範圍內任何濃度下觀察到的IFN之最大量。顯示三位捐贈者之三種選擇化合物的MEC和IFNmax值(表3)。咪喹莫特(imiquimod)的試驗濃度範圍為0.625-5μM，化合物A和化合物1為3.125-100μM，化合物2為1,12.5-100μM。
表3.在三位個別捐贈者中以所選定TLR7促效劑培養後，體外來自hPBMC的幹擾素-α產生之MEC和IFNmax值*。
Figure 109141359-A0202-12-0232-211
Figure 109141359-A0202-12-0233-190
*對於所有三位捐贈者，在沒有TLR7促效劑的情況下觀察到之IFNα2a產物的量<10pg/ml。
化合物1具有效力(低MEC值)和幹擾素產生(高IFNmax值)的組合。值得注意的是，化合物1的IFNmax實質上大於兩種已知的TLR7促效劑咪喹莫特(imiquimod)和化合物A(就咪喹莫特而言捐贈者1、2和3分別為4.8-、11.0-和4.2-倍；就化合物A而言捐贈者1、2和3分別為3.6-、4.4-和2.5-倍)。化合物1對2的比較MEC，捐助者1為<3.125對50，捐助者2為6.25對>100，捐助者3為<3.125對100。在每種情況下，化合物1比化合物2更有效>16-倍。
本文引用之所有參考文獻均以引用方式併入本文中，該引用程度如同各個個別出版物、資料庫登錄(例如Genbank序列或GeneID登錄)、專利申請案或專利具體且單獨地指示以引用方式併入一般。根據37 C.F.R.§1.57(b)(1)，申請人意欲此以引用方式併入之聲明係關於各個及每個個別出版物、資料庫登錄(例如Genbank序列或GeneID登錄)、專利申請案或專利，其各個遵照37 C.F.R.§1.57(b)(2)明確鑑別，即使該引用未緊鄰在以引用方式併入之專屬聲明。以引用的方式併入之專屬聲明(若存在)包括於本說明書內不以任何方式弱化此以引用方式併入之一般聲明。本文中引用之參考文獻並無意承認該參考文獻為相關先前技術，其也不構成對該等出版物或文獻之內容或日期的任何承認。
本發明不受限於本文所述之特定實施態樣的範圍。事實上，除了彼等本文所述者之外，從前述說明，本發明之各種修改對於熟習該項技術者而言將變得顯而易知。該等修改意欲落入所附申請專利範圍之範圍內。
前述書面說明書可視為足以使熟習該項技術者能夠實踐本發明。從前述說明，除了彼等本文所示及所述者之外，本發明之各種修改對於熟習該項技術者而言將變得顯而易知且落入所附申請專利範圍之範圍內。
Figure 109141359-A0202-11-0002-194

Claims (20)

  1. 一種具有式I結構之化合物：
    Figure 109141359-A0202-13-0001-191
    其中
    R1獨立地為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-F，
    R2獨立地為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-F，
    R3為-OH、或-O-C(O)-R8，
    R4為-H、-OH、-O-C(O)-R8或-(C1-C8)烷基，
    其中R3和R4可為羰基氧的形式(=O)，
    R5為-H、-OH、-O-C(O)-R8、-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-NH2或-NHR8，
    其中R4和R5可形成3-6員環烷基環，
    R6為-H、-(C1-C8)烷基、-C(H)=CH2、-C(H)=CH(C1-C8)烷基)、-C(H)=C(C1-C8)烷基)(C1-C8)烷基)、-C(H)=C=CH2、-C(H)=C=C(C1-C8)烷基)H、-CH2C≡CH、-OH或-O(C1-C8)烷基，
    R7為-H、-OH、-OCH3、-SH或-Cl，
    R8獨立地為-(C1-C8)烷基、芳基、-(CH2)n(芳基)、雜芳基或-(CH2)n(雜芳基)，
    n為整數1、2、3、4或5，
    其中至少一個R4或R5不為-H，
    其中各烷基、環烷基、芳基和雜芳基獨立地視需要經下列中之一或多者取代：CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)環烷基、芳基、雜芳基、OH、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-C(O)-R9、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、C(O)R9、S(C1-C8)烷基、S(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、 C(O)OR9、C(O)NR9R9、C(O)NR9SO2(C1-C8)烷基、NR9R9、NR9(CO)OR9、NH(CO)R9、NH(SO2)(C1-C8)烷基或NH(SO2)NR9R9，和R9獨立地為-H、-OH、-(C1-C8)烷基、環烷基、雜環基、或C(O)NR9R9或NR9R9之二個R9’與氮原子組合一起形成雜環；
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1和R2為-H、-OH、或F，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3為-OH或-O-C(O)-CH3，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4為-H或-(C1-C8)烷基，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中R4為-H或-CH2CH3，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中R5為-H或-(C1-C8)烷基，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中R6為-C(H)=CH2或-CH2C≡CH，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中R7為-H或-OH，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中R8為-(C1-C8)烷基，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中R8為-CH3，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109141359-A0202-13-0003-192
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  12. 一種醫藥組成物，其包含一或多種如請求項1之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的賦形劑。
  13. 一種治療或預防感染性疾病或癌症之方法，該方法包含將有效量的一或多種如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽投予至個體。
  14. 如請求項13之方法，其中該感染性疾病為病毒感染。
  15. 如請求項14之方法，其中該病毒感染係感染選自由下列所組成群組之病毒：HIV、肝炎病毒(A、B、C、和D)、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、CMV、Epstein-Barr二氏病毒、腺病毒、流感病毒、黃熱病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、克沙奇(coxsackie)病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國痲疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登隔熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、蟲媒病毒性腦炎病毒、SARS-CoV、MERS、和SARS-CoV-2。
  16. 如請求項13之方法，其中該方法係用於治療或預防癌症。
  17. 如請求項16之方法，其中該癌症選自由下列所組成之群組：骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威爾姆氏癌(Wilm’s cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌瘤、黑色素瘤、腎臟之類橫紋肌腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、膠質母細胞瘤、腦膜瘤、腦下垂體腺瘤、聽神經許旺細胞瘤、原始性神經外胚細胞瘤、髓母細胞瘤、星細胞瘤、未分化星細胞瘤、寡樹突膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、真性紅血球增多症、血小板過多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌症癌、肝癌、乳癌或胃癌。
  18. 如請求項13之方法，其進一步包含投予一或多種其他藥劑，其中該一或多種藥劑各自獨立地為免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑、IL-2-受體促效劑或ADCC媒介之抗體。
  19. 如請求項18之方法，其中該一或多種藥劑各自獨立地為PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα或CD47之抑制劑。
  20. 如請求項13之方法，其進一步包含投予一或多種其他藥劑，其中該一或多種其他藥劑各自獨立地為小分子治療劑、蛋白質或多肽治療、抗體、從病毒感染恢復的人之血清、或治療性或預防性疫苗。
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