JP2023503996A - Ｔｌｒ７アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、式ＩのＴＬＲ７アゴニストおよび癌および感染性疾患などの疾患の処置におけるその使用に関する。JPEG2023503996000112.jpg5150

Description

発明の分野
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストおよびプロドラッグおよびそれらを含む医薬組成物ならびに治療および予防適用におけるそれらの使用に関する。本発明は、ＴＬＲ７アゴニストを使用して、感染症、免疫障害および癌を処置および予防する方法を提供する。
発明の背景
癌免疫療法の最終の目標は、免疫系による腫瘍細胞の根絶である。免疫系の自然および適応アーム両者が、それぞれナチュラルキラー(ＮＫ)細胞およびＴ細胞が中心的存在として、腫瘍細胞の根絶に寄与できる。腫瘍細胞に対する適応免疫応答に重要であるのは、腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)の認識後に腫瘍細胞に対する細胞毒性能を利用できる、ＣＤ８＋細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)の活性化である。ナイーブＣＤ８＋細胞の活性化は抗原提示細胞(ＡＰＣ)を介して起こり、樹状細胞(ＤＣ)が最も専門的ＡＰＣであると考えられる。これらの細胞は、ＴＡＡを捕捉し、処理し、膜で主要組織適合性複合体(ＭＨＣ)分子と複合体化したエピトープを提示する。危険シグナルによるＡＰＣの成熟は、Ｔ細胞に対する刺激方向でのエピトープ提示に必須である。
ＴＡＡに対する末梢Ｔ細胞寛容は、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞が腫瘍細胞を排除できる能力にも関わらず、腫瘍に対する有効な免疫応答を阻止する。ＴＡＡに対するこのＴ細胞寛容を打ち破るアプローチは、(ａ)活性特異的免疫療法(癌ワクチンとしても知られる)および(ｂ)受動的特異的免疫療法(抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入またはモノクローナル抗体による)の２群に分けることができる。腫瘍細胞の乏しい免疫原性も、癌免疫療法における潜在的課題である。この免疫原性の低さは、ＴＡＡが大部分自己抗原であるという事実に起因し、また腫瘍細胞の膜上のヒト白血球抗原および共刺激分子の下方制御によるものでもある。さらに、腫瘍細胞は、ＤＣおよびＴ細胞機能を妨害する免疫抑制性因子の分泌により、免疫系を能動的に阻害する。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、自然免疫系で重要な役割を担う一群のタンパク質である。ＴＬＲは、パターン認識受容体(ＰＲＲ)の一種であり、病原体により広く共有されるが、宿主分子と区別される、集合的に病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)と称される、分子を認識する。それらは、通常マクロファージおよび樹状細胞などのセンチネル細胞に発現され、微生物由来の構造的に保存される分子を認識する単一の膜貫通型非触媒受容体である。
ＴＬＲ３、７、８および９は細胞内ＴＬＲ群を形成し、細菌またはウイルス核酸を認識する。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の天然リガンドは、グアノシンおよび／またはウリジンに富む一本鎖ＲＮＡである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はまたある小分子合成化合物によっても活性化される。イミダゾキノリン誘導体イミキモド(Ｒ８３７)およびレシキモド(Ｒ８４８)は、マウスにおけるＴＬＲ７リガンドとして記載された(Hemmi et al., 2002, Nat. Immunol. 3: 196-200)。さらに、グアノシンアナログロキソリビンはＴＬＲ７リガンドとして同定された(Heil et al., 2003, Eur. J. Immunol. 33: 2987-2997。さらなるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、ＣＬ０９７(３Ｍ－００１)、８５２ＡおよびＣＬ０７５を含む。
ＴＬＲ７とＴＬＲ８の構造類似性にも関わらず、それらの活性化は、自然免疫細胞およびその後のサイトカイン産生に異なる影響を有する。ＴＬＲ８アゴニストは、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)における腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)－α、インターロイキン(ＩＬ)－１２およびマクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)－１αなどの炎症促進性サイトカインおよびケモカインの誘導に、ＴＬＲ７アゴニストよりはるかに有効であると報告されている。対照的に、ＴＬＲ７アゴニストは形質細胞様樹状細胞を活性化し、インターフェロン(ＩＦＮ)－αの産生を誘導すると報告されている。
ＴＬＲ７／８アゴニストイミキモドがモルモットをヘルペスウイルス感染から保護する有効性が発見されて以来、イミキモドは、数種の移植可能マウス腫瘍に対しても有効であることが示されている。イミキモド(アルダラ(登録商標)５％クリーム)での局所処置の臨床的応答は、原発性皮膚腫瘍および皮膚転移両者に有効であることが判明したと報告された。これらの報告で、ＴＡＡは加えられておらず、イミキモドの免疫増強作用が抗腫瘍応答の誘発に十分であった。イミキモド処置は、前悪性日光角化症のある遺伝子の異常発現の部分的または完全逆転とも関連すると報告されており、それによりイミキモドが癌の発症を予防する能力が示される。
局所癌のＴＬＲ７アゴニストでの処置は良好な抗癌効果が示されているが、経口または全身経路によるこれらアゴニストの投与は困難である。Ｃ型肝炎ウイルス感染患者におけるフェーズII臨床試験において、Ｒ８４８は経口経路で投与され、血漿肝炎ウイルス力価に対する治療効果を示したが、用量制限毒性がある。他の試験において、ＴＬＲ７アゴニスト８５２Ａは、転移黒色腫を有する患者におけるフェーズII試験で、３回の毎週静脈内投与により試験された。試験は、一部患者で長期疾患安定化、血清ＩＦＮαおよびＩＰ－１０増加を示したが、２患者で用量制限毒性があった。これらの試験は、患者におけるＴＬＲ７アゴニストの全身使用が、狭い治療域のために困難であり得ることを示す。
発明の要約
本発明は、一般にＴＬＲ７アゴニストとして有用な化合物、それらの組成物、それらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。
ある実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023503996000002
 〔式中、
Ｒ１は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－Ｆであり、
Ｒ２は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－Ｆであり、
Ｒ３は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８であり、
Ｒ４は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルであり、
ここで、Ｒ３およびＲ４はカルボニル酸素(＝Ｏ)の形であってよく、
Ｒ５は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－ＮＨ２または－ＮＨＲ８であり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は３～６員シクロアルキル環を形成でき、
Ｒ６は－Ｈ、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ２、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝ＣＨ２、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝Ｃ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)Ｈ、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＯＨまたは－Ｏ(Ｃ１－Ｃ８)アルキルであり、
Ｒ７は－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＨまたは－Ｃｌであり、
Ｒ８は独立して－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、アリール、－(ＣＨ２)ｎ(アリール)、ヘテロアリールまたは－(ＣＨ２)ｎ(ヘテロアリール)であり、
ｎは整数１、２、３、４または５であり、
ここで、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は－Ｈではなく、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立してＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ９、Ｏ－(アルキレン)アリール、Ｏ－(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｓ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９(ＣＯ)ＯＲ９、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ９、ＮＨ(ＳＯ２)(Ｃ１－Ｃ８)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ２)ＮＲ９Ｒ９の１以上で場合により置換されており、そしてＲ９は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるかまたはＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９またはＮのＲ９Ｒ９の２個のＲ９は窒素原子と一体となってヘテロ環を形成する。〕
のＴＬＲ７アゴニスト化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
他の実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は単独でまたは他のさらなる治療剤および治療方法と共に、処置または予防を必要とする対象における癌または感染もしくは感染性疾患の処置または予防のために使用され得る。
他の実施態様において、本発明は、(ｉ)治療有効量の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を；(ii)薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物との組み合わせで含む、医薬組成物を提供する。さらなる治療剤と共に薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物も、本発明の一部である。
本発明の上記実施態様および他の態様は、以下の詳細な記載から容易に明らかとなる。この目的で、特定の背景情報、方法、化合物および／または組成物を詳述する種々の参考文献をここに示し、引用により全体として本明細書に包含させる。
詳細な記載
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストとしての化合物を提供する。本発明は、ＴＬＲ８を実質的に活性化することなくＴＬＲ７を活性化するＴＬＲ７アゴニストを含む。
定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある技術的および科学的用語を以下に特に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、ここで使用する全ての他の技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味を有する。
以下の記載において、ある具体的詳細が本発明の種々の実施態様の充分な理解を提供するために示される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細がなくとも実施され得ることを理解する。文脈から他の解釈が必要ではない限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、用語「含む」および「含み」および「含んで」などのその変形は、制限のない包括的意味(すなわち、「含むが、限定されない」)と解釈されるべきである。
本明細書における「１実施態様」または「ある実施態様」の記載は、実施態様に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも１個の実施態様に含まれることを意味する。この明細書を通して種々の箇所における表現「１実施態様において」または「ある実施態様において」は、必ずしも全て同じ実施態様を言うものではない。さらに、特定の特性、構造または特徴を、１以上の実施態様で何らかの適当な方法で組み合わせ得る。
添付する特許請求の範囲を含む、ここで使用する単数表現は、文脈から異なることが明らかに示されない限り、対応する複数表現を含む。
「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器または生物学的体液に適用されるとき、外的な医薬、治療、診断剤または組成物の動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器または生物学的体液への接触をいう。細胞の処置は、薬剤の細胞への接触および、液体が細胞と接触しているとき、薬剤の体液への接触を含む。「投与」および「処置」は、例えば、細胞の、薬剤、診断、結合化合物または他の細胞によるインビトロおよびエクスビボ処置も意味する。
「処置または「処置する」は、本発明の抗体または抗原結合フラグメントの何れかを含む組成物などの治療剤を、本薬剤が治療活性を有する１以上の疾患症状を有するまたは疾患を有することが疑われる対象または患者に内面的にまたは外面的に投与することを意味する。概して、治療剤は、退縮を誘導するかまたは何らかの臨床上測定可能な程度までこのような症状の進行を阻止することにより、処置対象または集団における１以上の疾患症状の軽減に有効な量で投与される。何らかの特定の疾患症状の軽減に有効である治療剤の量は、疾患状態、患者の年齢および体重および薬物が対象で所望の応答を誘発する能力などの因子により変わり得る。疾患症状が軽減されているか否かは、症状の重症度または進行状態を評価するために概して医師または他の熟練した医療提供者により使用される、あらゆる臨床測定により評価され得る。
「アミノ」は、－ＮＨ２置換基をいう。
「アミノカルボニル」は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２置換基をいう。
「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈ置換基をいう。
「カルボニル」は、－Ｃ(Ｏ)－または－Ｃ(＝Ｏ)－基をいう。いずれの表記法も、本明細書内では相互交換可能に使用される。
「シアノ」は、－Ｃ≡Ｎ置換基をいう。
「アセチル」は、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３置換基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ置換基をいう。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
「チオ」または「チオール」は、－ＳＨ置換基をいう。
「アルキル」は、１～１２個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ１２アルキル)、１～８個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ８アルキル)または１～６個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ６アルキル)を有する炭素および水素原子からなり、分子の残部に単結合により結合し、飽和、直鎖状または分岐炭化水素鎖ラジカルをいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル(イソ－プロピル)、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１,１－ジメチルエチル(ｔ－ブチル)、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどを含む。アルキル基が置換されていてよい部分は、当業者に知られるとおり、例えば、Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されるとおり、必要に応じて保護されていなくても保護されていてもよい、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
「低級アルキル」は、１～３個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ３アルキル)を有する以外、上に定義したアルキルと同じ意味を有する。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合および２～１２個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ１２アルケニル)、２～８個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ８アルケニル)または２～６個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ６アルケニル)を有し、分子の残部に単結合により結合している不飽和アルキル基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどをいう。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合および２～１２個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ１２アルキニル)、２～１０個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ１０アルキニル)、２～８個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ８アルキニル)または２～６個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ６アルキニル)を有し、分子の残部に単結合により結合している不飽和アルキル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、それぞれ炭素および水素のみからなる、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖状または分岐二価炭化水素(アルキル)鎖をいう。アルキレンは１～１２個の炭素原子を有し得て、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合または二重結合を介して結合する。アルキレン鎖の分子の残部への結合点は、鎖内の１個の炭素または何れかの２個の炭素を介する。「場合により置換されているアルキレン」は、アルキレンまたは置換アルキレンをいう。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａ(式中、Ｒａは上に定義したとおり示す数の炭素原子を有するアルキルである)のラジカルをいう。アルコキシ基の例は、－Ｏ－メチル(メトキシ)、－Ｏ－エチル(エトキシ)、－Ｏ－プロピル(プロポキシ)、－Ｏ－イソプロピル(イソプロポキシ)などを含むが、これらに限定されない。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。アリールの例は、水素および６～９個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および９～１２個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および１２～１５個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；または水素および１５～１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルである。本発明の目的で、アリール基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。アリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基を含むが、これらに限定されない。「場合により置換されているアリール」は、アリール基または置換アリール基をいう。アリール基は、当業者に知られるとおり、例えば、Greene, et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Second Edition, 199に教示されるとおり、必要に応じて保護されていなくても保護されていてもよい、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択される１以上の部分で置換されていてよいが、必ずしもこれらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、３～９個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～７個の炭素原子、３～６個の炭素原子、３～５個の炭素原子を有する、縮合または架橋環系を含み得る、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基、４個の炭素原子を有する環または３個の炭素原子を有する環をいう。シクロアルキル環は飽和でも不飽和でもよく、分子の残りに単結合により結合する。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボロニル、デカリニル、７,７－ジメチル－ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルなどを含む。
「縮合」は、本発明の化合物に存在する環構造に縮合し、ここに記載する何らかの環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる存在する環構造の何れの炭素原子も、窒素原子で置換され得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ(臭素)、クロロ(塩素)、フルオロ(フッ素)またはヨード(ヨウ素)をいう。
「ハロアルキル」は、アルキル基の１以上の水素原子が、上に定義したハロゲン(ハロラジカル)で置換されている、ここに定義し、示す数の炭素原子を有するアルキル基をいう。ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２－トリフルオロエチル、１,２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１,２－ジブロモエチルなどである。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」は、２～１２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、１～６個のヘテロ原子、例えば、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子または１～２個のヘテロ原子からなる、安定な３～１８員飽和または不飽和ラジカルをいう。ヘテロ環の例は、安定な３～１５員飽和もしくは不飽和ラジカル、安定な３～１２員飽和もしくは不飽和ラジカル、安定な３～９員飽和もしくは不飽和ラジカル、安定な８員飽和もしくは不飽和ラジカル、安定な７員飽和もしくは不飽和ラジカル、安定な６員飽和もしくは不飽和ラジカルまたは安定な５員飽和もしくは不飽和ラジカルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で他に具体的に示されない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る；そしてヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい；窒素原子は場合により４級化されていてよい；そしてヘテロシクリル基は部分飽和でも完全飽和でもよい。非芳香族ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[１,３]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１,１－ジオキソ－チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルはここに定義するヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例は、下記ヘテロアリールの定義に挙げられる。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子および少なくとも１個の芳香環を含む、５～１４員環系ラジカルをいう。本発明の目的で、ヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子または少なくとも６個のヘテロ原子を含む、安定な５～１２員環、安定な５～１０員環、安定な５～９員環、安定な５～８員環、安定な５～７員環または安定な６員環であり得る。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る；そして、ヘテロアリール基の窒素、２個の炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい；窒素原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロ原子は、ヘテロアリールの少なくとも１個の環が芳香族である限り、芳香族または非芳香環のメンバーであり得る。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、１,４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２－ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、互変異性の現象を示し得る。式Ｉは、全ての可能な互変異性形態を明確に記載できないが、式Ｉは記載する化合物のあらゆる互変異性形態を表すことが意図され、式の図により記載される具体的化合物のみに限定されないことは理解される。例えば、Ｒ７がＯＨであるとき、式Ｉについて、置換基が下に示すとおり、エノールまたはケト形態で示されているかいないかにかかわらず、同じ化合物を表すことは理解される。化合物１：
Figure 2023503996000003
 などの化合物が、化合物１Ａおよび１Ｂ：
Figure 2023503996000004
 などの互変異性形態で存在し得ることは、当業者には明らかである。
トリフルオロメチルケトンを有する化合物が、その対応する水和物形態でも存在し得ることも当業者には明らかである。
Figure 2023503996000005
「単離核酸分子」または「単離ポリヌクレオチド」は、単離ポリヌクレオチドが天然で見られるポリヌクレオチドの全てまたは一部と結合していないまたは天然で結合しないポリヌクレオチドに結合している、ゲノムのＤＮＡまたはＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡまたは合成起源またはあるそれらの組み合わせを意味する。この開示の目的で、特定のヌクレオチド配列「を含む核酸分子」は、インタクト染色体を含まないと解釈すべきである。特定の核酸配列を「含む」単離核酸分子は、該特定の配列に加えて、最大１０または最大２０またはそれ以上の他のタンパク質またはその一部もしくはフラグメントのコード配列を含んでよくまたは記載する核酸配列のコード領域の発現を制御する操作可能に連結した制御配列を含んでよくおよび／またはベクター配列を含んでよい。
用語「制御配列」は、特定の宿主生物における操作可能に連結したコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列をいう。原核生物に適する制御配列は、例えば、プロモーター、所望によりオペレーター配列およびリボソーム結合部位を含む。真核生物細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを使用することが知られる。
核酸またはポリヌクレオチドは、他の核酸配列と機能的関係に置かれるとき、「操作可能に連結される」。例えば、プレ配列または分泌リーダーのためのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に参加するプレタンパク質として発現されることが期待されるならば、ポリペプチドのためのＤＮＡに操作可能に連結している；プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響するならば、コード配列に操作可能に連結している；またはリボソーム結合部位は、翻訳を促進するために配置されるならば、コード配列に操作可能に連結している。一般に、しかし常にではないが、「操作可能に連結」は、連結されたＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合、連続的かつリーディングフェーズにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは連続的である必要はない。連結は、便利な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しないならば、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが慣行的実務に従い使用される。
ここで使用する表現「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は相互交換可能に使用され、全てのそのような呼称は子孫を含む。故に、用語「形質転換体」および「形質転換細胞」は、初代対象細胞および継代数にかかわらずそれ由来の培養物を含む。故意のまたは不慮の変異により、全ての子孫が厳密に同じＤＮＡ内容物ではないこともまた理解される。元の形質転換細胞でスクリーニングされたのと同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫は含まれる。異なる名称が意図されるとき、状況から明らかである。
ここで使用する「生殖細胞系列配列」は、再配列していない免疫グロブリンＤＮＡ配列の配列をいう。再配列していない免疫グロブリン配列のあらゆる適当な供給源が使用され得る。ヒト生殖細胞系列配列は、例えば、アメリカ国立衛生研究所のウェブサイトのJOINSOLVER生殖細胞系列データベースから得られ得る。マウス生殖細胞系列配列は、例えば、Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33: D256-D261に記載のとおり、得られる。
用語「と共に」は、本発明の方法で投与される成分が、同時送達のための単一組成物に製剤化されるかまたは２以上の組成物に製剤化される(例えば、キット)ことができることを示す。各成分を、他方の成分が投与されるのと異なる時点で対象に投与できる；例えば、各投与を、同時ではなく(例えば、別々にまたは逐次的に)、一定期間にわたり、数種の間隔で投与し得る。さらに、別々の成分を、対象に同一または異なる経路で投与し得る。
ここで使用する用語「有効量」は、単独でまたはさらなる治療剤と組み合わせて細胞、組織または対象に投与されたとき、疾患、例えば癌の１以上の症状または癌の進行の測定可能な改善を引き起こすのに有効な本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物の量をいう。有効な用量は、さらに、症状の少なくとも部分的改善、例えば、腫瘍縮小または消失、腫瘍増殖の欠如、生存期間延長をもたらすのに十分な化合物またはその医薬組成物の量をいう。単独で投与される個々の活性成分に適用されるとき、有効な用量は該成分単独をいう。組み合わせで適用されるとき、有効な用量は、投与が組み合わせ、連続または同時のいずれであっても、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。有効量の治療剤は、診断尺度またはパラメータの少なくとも１０％；通常少なくとも２０％；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％および最も好ましくは少なくとも５０％の改善をもたらす。有効量はまた主観的尺度を疾患重症度の評価に使用するとき、主観的尺度の改善ももたらす。
「対象」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、サル(例えば、カニクイザル、例えば、Macaca fascicularis)またはウサギなどの哺乳動物である。本発明の好ましい実施態様において、対象はヒト対象である。
ＴＬＲ７アゴニスト
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は－Ｈまたは－ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ１は－Ｈである。
ある実施態様において、Ｒ２は－Ｈまたは－ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ２は－Ｈである。
ある実施態様において、Ｒ２は－Ｆである。
ある実施態様において、Ｒ３は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ３は－ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ４は－Ｈまたは－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ４は－Ｈまたは－ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ５は－Ｈまたは－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ５は－Ｈまたは－ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ６は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ６は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
ある実施態様において、Ｒ７は－Ｈまたは－ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ７は－ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ８は－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ８は－ＣＨ３である。
一般的実施方法
式Ｉの化合物は、下記一般的方法によって製造できる。
ある方法(スキーム１)において、対称４,６－ジクロロピリミジン－２,５－ジアミン[55583-59-0]の塩素原子を４－メトキシルベンジルアミンなどのベンジル型アミンで置換して、IIを形成させ得る。中間体IIをホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物に曝して、対応する環状尿素IIIを形成させ得る。IIIの塩素原子を適切なアルコール、好ましくはベンジル型アルコールで置換して、２－アミノ－６、９－ジベンジル型－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンIVを形成させ得る。プリン－８－オンIVのＮ－７－を、塩基性条件下Ｒ６－Ｌｖでアルキル化して、Ｎ－７アルキル化合物Ｖを得ることができる。Ｒ６はＣ１－Ｃ８アルキル基であり、Ｌｖはハロゲン原子、ＯＳＯ２ＣＨ３(メシラート)、ＯＳＯ２ＣＦ３(トリフラート)またはＯＳＯ２Ａｒ(ここで、Ａｒは４－メチルフェニルである)(トシラート)などの脱離基として定義される。Ｎ－７アルキル化後、ＶのＯ－６およびＮ－９を適当な条件下で脱保護し得る。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸と組み合わせたトリフルオロ酢酸などの酸性条件下、ＶのＯ－６およびＮ－９は同時に除去されて、２－アミノ－７－アルキル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオンVIを得る。次いで１級２－アミノ基を保護して、VII(ここで、Ｐはアシルまたはカルバミルなどの保護基である)を形成し得る。数種のフラノース糖中間体VIIIの合成は当分野で知られ、対応するカルボキシアルデヒドVIIIａまたはエポキシドVIIIｂから数工程でもたらされ得る。一般に、次いでプリン中間体VIおよびVIIを多様なヌクレオシド形成反応条件下糖誘導体VIIIに曝し、続いて必要であればヒドロキシルおよびアミン脱保護して、式Ｉの９－β－フラノ－プリンヌクレオシドアナログを得ることができる。ヌクレオシドを形成するための合成条件の包括的レビューについて、Romeo, et al., Chem. Rev. 2010, 110, p.3337-3370を参照のこと。
Figure 2023503996000006
他の方法(スキーム２)において、製造は中間体III(上記)から始まり、ここで、６－塩素プリンを、水素および触媒ＰｄまたはＰｔ金属または活性化Ｚｎで酸性条件下でヒドロ－脱ハロゲン化して、IXを形成し得る。中間体IXのＮ－７アルキル化を塩基性条件下、Ｒ６－Ｌｖで達成して、中間体Ｘを得ることができる。Ｒ６およびＬｖは、スキーム１で使用した一般的方法において上に定義される。Ｎ－７アルキル化後、ＸのＮ－９を適当な条件下で脱保護し得る。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸と組み合わせたトリフルオロ酢酸などの酸性条件下、ＸのＮ－９ ４－メトキシベンジル基を除去して、２－アミノ－７－アルキル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンXIを得る。次いでXIの１級２－アミノ基を保護して、XII(ここで、Ｐはアシルまたはカルバミルなどの保護基である)を形成し得る。一般に、次いでプリン中間体XIおよびXIIを多様なヌクレオシド形成反応条件下糖誘導体VIIIに曝し、続いて必要であればヒドロキシルおよびアミン脱保護して、式Ｉの９－β－フラノ－プリンヌクレオシドアナログを得る。
Figure 2023503996000007
あるいは、スキーム３に示すとおり、２－アミノ－９－ベンジリック－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンIXを、まずクロロ－ピリミジンIIを水素および触媒ＰｄまたはＰｔ金属または活性化Ｚｎで酸性条件下でヒドロ－脱ハロゲン化して、Ｎ４－ベンジル型－２,４,５－トリアミノ－ピリミジンXIIIを形成することにより製造できる。イミダゾロン環を、次いで、XIIIのホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物への暴露により形成させて、中間体IXを得ることができる。
Figure 2023503996000008
別の方法(スキーム４)を使用して、式Ｉの化合物の製造は、グアノシンヌクレオシドアナログXIV(式中、Ｒ１およびＲ２はＨ、ＯＨ、Ｆであってよく、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４およびＲ５はＨまたはアルキルであり得る)から始まり得る。修飾糖グアノシンアナログの合成は、Zou, et al, Can. J. Chem., 1987, p.1436およびRobins et al, JOC, 1996, p.9207に記載の方法を使用して、達成できる。グアニン塩基のＣ－８を、Holmes, et al., JACS, 1964, p.1242およびSheu et al., JACS, 1995, p.6439に記載の条件下で臭素化して、８－ブロモ－グアノシン誘導体XVを得ることができる。酸素を、Holmes, et al., JACS, 1965, p.1772およびSheu et al., JACS, 1995, p.6439に記載のベンジルアルコールのアルコキシドを用いるXVの臭素ＳＮＡｒ置換によりＣ－８に導入し、８－ベンジルオキソ－グアノシン誘導体XVIを得ることができる。Ｃ－８の酸素の脱ベンジル化前、Ｎ－７選択的アルキル化を達成するために、Ｎ－１位置の窒素を保護する必要がある。Broom et al., JOC, 1969, p.1025は、基本的に保護基として作用するグアノシンのＮ－１のアミノ化を記載する。故に、中間体XVIを塩基性条件下にヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸に曝して、Ｎ－１アミノ－グアノシン誘導体XVIIを得ることができる。ベンジル基を、多数の脱エーテル化反応条件下、好ましくはパラジウム金属下での接触水素化により、Ｃ－８酸素から除去して、環状尿素中間体XVIIIを得ることができる。中間体VIのＮ－７アルキル化を塩基性条件下、Ｒ４－Ｌｖで達成して、Ｎ－７アルキル中間体XVIIIを得ることができる。Ｒ６はＣ１－Ｃ８アルキル基であり、Ｌｖはハロゲン原子、ＯＳＯ２ＣＨ３(メシラート)、ＯＳＯ２ＣＦ３(トリフラート)またはＯＳＯ２Ａｒ(ここで、Ａｒは４－メチルフェニルである)(トシラート)などの脱離基として定義される。合成の最終工程は、ＵＳ５,０９３,３１８に記載の水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウムとジアゾニウム塩を形成することにより達成したXVIIIのＮ－１脱アミノ化であり、所望の式Ｉの化合物(ここで、Ｒ７はＯＨである)を得る。
Figure 2023503996000009
修飾グアノシンを使用する他の方法(スキーム５)において、中間体XVI(上記)のアミド酸素を、該して、オキシ塩化リンで６－塩素プリン中間体XXに変換できる。Ｃ－８のベンジルエーテルを、次いで、を接触水素化またはＢＣｌ３などのホウ素トリ－ハライドで選択的に除去して、中間体XXIを得ることができる。中間体XXIのＮ－７アルキル化を塩基性条件下、Ｒ６－Ｌｖで達成して、Ｎ－７アルキル式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ６およびＬｖは上に定義する。
Ｒ７が塩素である式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ７がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ３である他の式Ｉの化合物に変換できる。Ｒ７がＨである式Ｉの化合物を得るために、ヒドロ－脱ハロゲン化反応が利用され得る。この変換は、通常ＰｄまたはＰｔまたは活性化亜鉛の酢酸溶液の水素化条件により達成され得る。Ｃ－６塩素のヒドロキシル基への置換は、水性塩基性または酸性条件下で達成され得る。この塩素をメトキシドアニオンで置換して、Ｒ７がＯＣＨ３である式Ｉの化合物を得ることができる。
Figure 2023503996000010
ある他の方法(スキーム６)において、中間体XVI(上記)を利用し、アミド酸素を、一般に五硫化二リン、ローソン試薬または等価物で６－チオプリン中間体XXIIに変換できる。チオ基をラネイニッケルで還元して、中間体XXIIIを得ることができる。Ｃ－８のベンジルエーテルを、次いで接触水素化またはＢＣｌ３などのホウ素トリ－ハライドで選択的に除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ６－Ｌｖでの塩基性条件下のＮ－７アルキル化により、式Ｉの化合物を得る。Ｒ６およびＬｖは上に定義する。
Figure 2023503996000011
ＴＬＲ７アゴニストの治療使用
自然免疫のＴＬＲ７活性化は、主に形質細胞様樹状細胞(ｐＤＣ)の介在下に行われる。これらの細胞は、Ｉ型インターフェロンの主要生理学的生産因子である － あらゆる他の細胞型の最大１,０００倍。ＴＬＲ７の活性化は、故に、自然免疫応答の全体的な誘導のための重要な「ゲートキーパー」である。ＴＬＲ７は、他のＴＬＲと比較したとき、治療標的として顕著な利点を有する。例えば、経口投与可能な小分子で活性化され得る。いくつかの他のＴＬＲと異なり、ＴＬＲ７の全身的活性化は、過剰なＴＮＦ産生の刺激を回避する。
ＴＬＲ７アゴニストの投与は、直接抗腫瘍活性を有するサイトカインおよびケモカインの産生；その後抗体依存性(抗体依存性細胞傷害またはＡＤＣＣ)および非依存性機構両者による腫瘍細胞の溶解ができる癌の制御のための自然免疫系の主要エフェクター細胞であるナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性化；全て腫瘍細胞に対するＴ細胞介在攻撃を増加させるｐＤＣとの直接細胞細胞相互作用およびそこからのサイトカインおよびケモカイン産生による抗原提示を介するＴ細胞活性化およびＴ細胞疲弊逆転；抗腫瘍活性を有する抗体の内因性産生を増強できる正常Ｂ細胞およびその前駆体の増殖および成熟増加；およびアポトーシスおよび化学療法に対する超増感を誘導し得る異常Ｂ細胞のＴＬＲ７の活性化を介するこれら細胞に対する直接活性を含む、多様な抗腫瘍機構に直接的および間接的に携わる。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、単独でまたは他のさらなる治療剤および治療方法と共に、処置または予防を必要とする対象における癌または感染もしくは感染性疾患の処置または予防のために使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、単独でまたは腫瘍ワクチンと共に使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、単独でまたは化学療法剤と共に使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、単独でまたは放射線療法と共に使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、単独でまたは標的化治療と共に使用され得る。標的化治療の例は、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤(例えば、ＥＧＦＲ阻害剤、例えばセツキシマブ(アービタックス)およびエルロチニブ(タルセバ))；ＨＥＲ２阻害剤(例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン)およびペルツズマブ(Perjeta))；ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤(例えばイマチニブ(Gleevec)およびダサチニブ(Sprycel))；ＡＬＫ阻害剤(例えばクリゾチニブ(ザーコリ)およびセリチニブ(ザイカディア))；ＢＲＡＦ阻害剤(例えばベムラフェニブ(Zelboraf)およびダブラフェニブ(タフィンラー))、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシス誘導因子(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)およびカルフィルゾミブ(Kyprolis))、血管形成阻害剤(例えば、ベバシズマブ(アバスチン)およびラムシルマブ(サイラムザ)、毒素に結合したモノクローナル抗体(例えば、ブレンツキシマブ ベドチン(アドセトリス)およびａｄｏ－トラスツズマブ エムタンシン(Kadcyla))を含む。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、免疫調節性受容体阻害剤または受容体に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントなどの抗癌治療剤または免疫調節性薬物と組み合わせて使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２－受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴの阻害剤またはアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、少なくとも一部ＡＤＣＣが介在する抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて使用され得る。
ある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、リツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含む少なくとも一部ＡＤＣＣを介して介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて使用され得る。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＭＯＸＲ０９１６およびＧＳＫ３１７４９９８を含む抗ＯＸ４０抗体または他の経路アゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ウレルマブ、ウトミルマブを含む抗４－１ＢＢ抗体または他の経路アゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＩＣＯＳ抗体または他の経路アゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＧＩＴＲ抗体または他の経路アゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＩＬ－２－受容体または他の経路アゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ニボルマブ(オプジーボ)、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)、アテゾリズマブ(テセントリク)、デュルバルマブ(イミフィンジ)またはアベルマブ(バベンチオ))を含む抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体と共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、イピリムマブ(ヤーボイ)を含むＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０－ＣＤ８６アンタゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２を含むＴｉｍ－３経路アンタゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１およびＩＭＰ３２１を含むＬＡＧ－３経路アンタゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＳＩＲＰα抗体と共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＣＤ４７抗体と共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＢＴＬＡ経路アンタゴニストと共にある。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、ＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストと共にある。
他の実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、免疫細胞の活性を増加させる。免疫細胞の活性の増加は、当分野で知られるあらゆる方法を使用して検出され得る。ある実施態様において、免疫細胞の活性の増加は、免疫細胞の増殖の測定により検出され得る。例えば、Ｔ細胞の活性の増加は、Ｔ細胞の増殖または免疫受容体のチロシンリン酸化または転写制御因子にシグナル伝達する下流キナーゼなどのシグナル伝達事象の測定により検出され得る。他の実施態様において、免疫細胞の活性の増加は、抗腫瘍免疫の刺激に関連する特異的標的細胞またはＩＦＮγサイトカイン応答に対するＣＴＬまたはＮＫ細胞細胞毒性機能の測定により検出され得る。さらに他の実施態様において、免疫細胞の活性の増加は、対象由来のサンプルにおけるエクスビボでのＴ細胞活性化の測定により検出され得る。
細胞溶解Ｔ細胞応答の誘発に有益であるさらなる薬剤は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物と組み合わせて使用され得る。これらは、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２(例えば、ＮＫＴＲ－２１４)、インターフェロン－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＯＸ－４０／ＯＸ－４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメット・ゲラン桿菌(ＢＣＧ)、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全または不完全アジュバント、解毒化エンドトキシン、鉱油、リポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチドおよび油などの表面活性物質または炭化水素エマルジョンを含むが、これらに限定されない。
本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、カソピタント(GlaxoSmithKline)、ネツピタント(MGI-Helsinn)および他のＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン(MGI Pharmaによりアロキシとして販売)、アプレピタント(Merck and Co.; Rahway, NJによりイメンドとして販売)、ジフェンヒドラミン(Pfizer; New York, NYによりベネドリル(登録商標)として販売)、ヒドロキシジン(Pfizer; New York, NYによりアタラックス(登録商標)として販売)、メトクロプラミド(AH Robins Co,; Richmond, VAによりReglan(登録商標)として販売)、ロラゼパム(Wyeth; Madison, NJによりアチバン(登録商標)として販売)、アルプラゾラム(Pfizer; New York, NYによりXanax(登録商標)として販売)、ハロペリドール(Ortho-McNeil; Raritan, NJによりHaldol(登録商標)として販売)、ドロペリドール(イナプシン(登録商標))、ドロナビノール(Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, GAによりマリノール(登録商標)として販売)、デキサメサゾン(Merck and Co.; Rahway, NJによりデカドロン(登録商標)として販売)、メチルプレドニゾロン(Pfizer; New York, NYによりメドロール(登録商標)として販売)、プロクロルペラジン(GlaxoSmithKline; Research Triangle Park, NCによりコンパジン(登録商標)として販売)、グラニセトロン(Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, NJによりカイトリル(登録商標)として販売)、オンダンセトロン(GlaxoSmithKline; Research Triangle Park, NCによりゾフラン(登録商標)として販売)、ドラセトロン(Sanofi-Aventis; New York, NYによりアンゼメット(登録商標)として販売)、トロピセトロン(Novartis; East Hanover, NJによりナボバン(登録商標)として販売)を含むが、これらに限定されない１以上の制吐剤と関連している。
癌処置の他の副作用は、赤血球および白血球欠乏症を含む。従って、本発明のある実施態様において、ＴＬＲ７アゴニスト化合物は、フィルグラスチム、ＰＥＧ－フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファを含むこのような欠乏症を処置または予防する薬剤と共にある。
他の実施態様において、本発明は、１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。このような組成物は、さらにＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球性活性化分子(ＳＬＡＭタンパク質)、ＯＸ４０、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、ＧＩＴＲ、ＩＬ２Ｒベータ(ＣＤ１２２)および／またはＩＬ２Ｒガンマのアゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体などの１以上の他の治療的活性成分をさらに含み得る。
本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用またはＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０－ＣＤ８６相互作用を標的とする１以上の抗体と共に本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む、組成物を含む。このような抗体の非限定的例は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ－００１、ＳＨＲ－１２１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブおよびトレメリムマブを含む。
抗体応答より細胞溶解Ｔ細胞応答を優先的に刺激するＴ細胞免疫応答を誘導する組成物が好ましいが、両タイプの応答を刺激するものも同様に使用され得る。
他の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、さらに免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２－受容体アゴニストである１以上の他の治療的活性成分を含み得る。
他の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、さらにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴの阻害剤またはアンタゴニストである１以上の他の治療的活性成分を含み得る。
他の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、さらに少なくとも一部ＡＤＣＣにより介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体である１以上の他の治療的活性成分を含み得る。
他の実施態様において、１以上のＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む組成物は、さらにリツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含む少なくとも一部ＡＤＣＣにより介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体である１以上の他の治療的活性成分を含み得る。
本発明でさらに提供されるのは、ここに開示するＴＬＲ７アゴニスト化合物を用いる、ヒト対象を含む対象における処置または予防を必要とする対象における癌または感染もしくは感染性疾患の処置または予防のための方法である。本発明のある実施態様において、このような対象は癌または前癌状態を有する。本発明の他の実施態様において、このような対象は感染症または感染性疾患を有する。
他の実施態様において、本発明は、ヒト対象における癌を処置または予防する方法であって、対象に有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、所望によりさらなる治療剤または治療方法と共に投与することを含む方法；およびヒト対象における感染症または感染性疾患を処置する方法であって、対象に有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、所望によりさらなる治療剤または治療方法と共に投与することを含む、方法にも関する。
さらに他の実施態様において、本発明は、癌の処置または予防；感染症または感染性疾患を処置する方法；ワクチンアジュバントとして作用する；または免疫細胞活性化を増加するのために、免疫細胞の活性を増加する方法であって、それを必要とする対象に有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を投与することを含む、方法に関する。
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を使用して対象を処置する方法であって、ここで、対象は癌または前癌状態を有するものである。ある実施態様において、癌は、例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、腎臓癌、白血病、腎臓移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌である。本発明のある実施態様において、癌は、例えば、多様な上記の転移癌である。
ある実施態様において、本発明は、式ＩのＴＬＲ７アゴニストを使用する、対象におけるウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。ある実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、肝炎ウイルス(Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バールウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス(例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２)、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスでの感染である。
本発明は、対象におけるウイルス感染症を処置および予防する方法であって、有効量のＴＬＲ７アゴニスト式Ｉの化合物および１以上のさらなる処置モダリティ(例えば小分子治療剤、タンパク質またはペプチド治療剤、抗体、ウイルス感染症から回復した人からの血清および治療的または予防的ワクチン)を投与することを含む、方法を含む。
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を使用して対象を処置する方法であって、ここで、対象は細菌感染を有するものである、方法を提供する。ある実施態様において、細菌感染は、クラミジア(Chlamydia)、リケッチア性細菌(rickettsial bacteria)、マイコバクテリア(mycobacteria)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococci)および淋菌(gonococci)、クレブシエラ(klebsiella)、プロテウス(proteus)、セラチア(serratia)、シュードモナス(pseudomonas)、レジオネラ(Legionella)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、サルモネラ(Salmonella)、バシラス綱(bacilli)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、炭疽菌(Bacillus anthricis)、ペスト菌(Yersinia pestis)、らい菌(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(Mycobacterium lepromatosis)およびボレリア(Borriella)からなる群から選択される細菌での感染である。
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を使用して対象を処置する方法であって、ここで、対象は真菌感染を有するものである、方法を提供する。ある実施態様において、真菌感染は、カンジダ(Candida)(アルビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ属(Genus Mucorales)(ムコール(mucor)、アブシジア(absidia)、リゾプス(rhizopus))、スポロスリックス・シェンキー(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマティティジス(Blastomyces dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラズマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)からなる群から選択される真菌での感染である。
ある実施態様において、本発明は、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を使用して対象を処置する方法であって、ここで、対象は寄生虫感染を有するものである、方法を提供する。ある実施態様において、寄生虫感染は、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium coli)、フォーラーネグレリア(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、カリニ肺炎菌(Pneumocystis carinii)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ネズミバベシア(Babesia microti)、ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)およびブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)からなる群から選択される寄生虫での感染である。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０－ＣＤ８６相互作用を標的とする１以上の抗体を該対象に投与することを含む、方法を含む。本発明のある実施態様において、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体と共にある。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニストまたはＩＬ２－受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡまたはＴＩＧＩＴの阻害剤またはアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を少なくとも一部ＡＤＣＣを介して介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をリツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブを含む少なくとも一部ＡＤＣＣを介して介在される抗腫瘍活性を有する治療抗体と組み合わせて投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＭＯＸＲ０９１６およびＧＳＫ３１７４９９８を含む抗ＯＸ４０抗体または他の経路アゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をウレルマブ、ウトミルマブを含む抗４－１ＢＢ抗体または他の経路アゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＩＣＯＳ抗体または他の経路アゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＧＩＴＲ抗体または他の経路アゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＩＬ－２－受容体または他の経路アゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をニボルマブ(オプジーボ)、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)、アテゾリズマブ(テセントリク)、デュルバルマブ(イミフィンジ)またはアベルマブ(バベンチオ))を含む抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体と共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をイピリムマブ(ヤーボイ)を含むＣＴＬＡ－４／ＣＤ８０－ＣＤ８６アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２を含むＴｉｍ－３経路アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＢＭＳ－９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１およびＩＭＰ３２１を含むＬＡＧ－３経路アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＳＩＲＰα抗体と共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を抗ＣＤ４７抗体と共に投与することを含む、方法を含む。
本発明、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＶｉｓｔａ経路アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＢＴＬＡ経路アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
本発明は、対象における癌を処置または予防する方法であって、有効量の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物をＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストと共に投与することを含む、方法を含む。
医薬組成物および投与
本発明はまた(ｉ)治療有効量の少なくとも１個の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を；(ii)薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。さらなる治療剤と共に薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物も、本発明の一部である。
ここで使用する用語「医薬」は、疾患の治癒、処置または予防における使用が意図され、米国食品医薬品局(または米国以外のその相当機関)による、処方薬または店頭販売薬品としての承認の対象となる、化学物質をいう。このような組成物の製剤および投与の技術の詳細は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21 st Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA)およびNielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc, New York)に記載されている。本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物の医薬組成物または無菌組成物を製造するために、化合物を薬学的に許容される担体または添加物と混合する。例えば、Remington's Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)参照。
治療剤および診断剤の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液または懸濁液の形態で許容される担体、添加物または安定化剤と混合することにより製造され得る(例えば、Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY参照)。
単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与された本発明の化合物または組成物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％に致死用量)およびＥＤ５０(集団の５０％に治療有効用量)を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準薬事手順で決定され得る。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数(ＬＤ５０／ＥＤ５０)である。これら細胞培養物アッセイおよび動物試験から得たデータを、ヒトにおける投与量範囲の公式化のために使用できる。このような化合物の投与量は、好ましくは毒性がほとんどまたは全くなく、ＥＤ５０を含む循環濃度内に入る。投与量は、用いる剤形および投与経路により、この範囲内で変わり得る。
さらなる実施態様において、対象に本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物と共に投与されるさらなる治療剤は、Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))に従う。
投与方法は変わり得る。本発明の目的で、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む製剤で、非非経腸、非経腸、吸入スプレー、局所的または直腸を含む、多様な手段により投与され得る。「非非経腸投与」は、経口、頬側、舌下、局所、経皮、眼、耳、経鼻、直腸、子宮頸部、肺、粘膜および膣経路を含む。ここで使用する用語非経腸は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外注射と多様な注入技術を含むが、これらに限定されない。ここで使用する動脈内および静脈内注射は、カテーテルを介する投与を含む。本発明の化合物の腫瘍内(腫瘍塊に直接)または腫瘍周辺(腫瘍塊の周り)投与も意図される。ここで使用する用語経口は、経口摂取または舌下もしくは頬側経路による送達を含むが、これらに限定されない。経口投与は、液体飲料、エネルギーバーおよび丸剤製剤を含む。
医薬組成物は、意図する投与方法に適するあらゆる形態であり得る。経口用途で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油懸濁液剤、分散性粉剤末または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が製造され得る。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られる何らかの方法により製造でき、このような組成物は、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含む１以上の添加物を含み得る。錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して薬物化合物を含む錠剤は、許容される。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばメイズデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよくまたは消化管における崩壊および吸収を遅延させるおよび／または長期にわたる持続作用を提供するための、腸溶性コーティング、結腸コーティングまたはマイクロカプセル化を含む既知技術でコーティングされてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独または蝋との併用などの時間遅延物質が用いられ得る。
本発明は、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む、容器(例えば、プラスチックまたはガラスバイアル、例えば、キャップ付きまたはクロマトグラフィーカラム、中空針またはシリンジシリンダー)を提供する。本発明はまた１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む、注射デバイスも提供する。注射デバイスは、非経腸経路、例えば、筋肉内、皮下または静脈内を介して患者体内に物質を導入するデバイスである。例えば、注射デバイスは、シリンジ(例えば、自動注射器など医薬組成物が予め充填)であり、例えば、注射すべき液体(例えば、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物)を保持するシリンダーまたは胴体、液体を注射するために膚および／または血管を刺す針；および液体をシリンダーおよび針穴を通して押し出すプランジャーを含む。本発明のある実施態様において、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む注射デバイスは、静脈内(ＩＶ)注射デバイスである。このようなデバイスは、カニューレまたはトロカール／針を介して患者体内に導入する液体(例えば、食塩水；またはＮａＣｌ、乳酸ナトリウム、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２を含み、所望によりグルコースを含む乳酸リンゲル液)を保持するためのバッグまたはリザーバーに接続され得る、チューブに接続され得る、カニューレまたはトロカール／針に１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を含む。１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物は、本発明のある実施態様において、トロカールおよびカニューレが対象に挿入され、トロカールが挿入されたカニューレから除去されたら、デバイスに導入され得る。ＩＶデバイスは、例えば、末梢静脈(例えば、手または腕)；上大静脈または下大静脈または右心房内(例えば、中心ＩＶ)に導入されるか；または鎖骨下動脈、内頸または大腿静脈に導入され、例えば、上大静脈または右心房(例えば、中心静脈ライン)に達するまで、心臓に向けて進めるものであり得る。本発明のある実施態様において、注射デバイスは、自動注射器；ジェット注射器または外部インフュージョンポンプである。ジェット注射器は、１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を患者体内に導入するために表皮を浸透する、液体の高圧狭ジェットを使用する。外部インフュージョンポンプは、医薬組成物を制御された量で患者体内に導入する医療機器である。外部インフュージョンポンプは、電気的または機械的に動力が供給される。種々のポンプが種々の方法で作動し、例えば、シリンジポンプはシリンジのリザーバーに液体を保持し、可動ピストンが液体送達を制御し、エラストマーポンプは液体を伸縮性バルーンリザーバーに保持し、バルーンの弾性壁からの圧が液体送達を駆動する。蠕動ポンプにおいて、一連のローラーがある長さのフレキシブルチューブを押し下げ、液体を前方に押す。多チャネルポンプにおいて、液体は複数の速度で複数リザーバーから送達され得る。
ここに開示する化合物および医薬組成物は、米国特許６,６２０,１３５；６,０９６,００２；５,３９９,１６３；５,３８３,８５１；５,３１２,３３５；５,０６４,４１３；４,９４１,８８０；４,７９０,８２４または４,５９６,５５６に開示のデバイスなどの無針皮下注射デバイスで送達され得る。医薬組成物を含むこのような無針デバイスも、本発明の一部である。ここに開示する医薬組成物は、点滴でも投与され得る。医薬組成物を投与するための周知のインプラントおよびモジュールの量は、制御された速度で投薬するための埋め込み可能マイクロインフュージョンポンプを開示する米国特許４,４８７,６０３；厳密な点滴速度で意訳を送達する医薬インフュージョンポンプを開示する米国特許４,４４７,２３３；連続薬物送達のための可変流埋め込み可能点滴装置を開示する米国特許４,４４７,２２４；多チャンバー区画を有する浸透圧薬物送達を開示する米国特許４,４３９,１９６に開示のものを含む。多くの他のそのようなインプラント、送達システムおよびモジュールは当業者に周知であり、本発明の医薬組成物を含むものは本発明の範囲内である。
あるいは、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、全身的方法ではなく、局所に、例えば、腫瘍への化合物の注射を介して投与できる。さらに、本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を、標的化薬物送達系で、例えば、免疫病理により特徴づけられる腫瘍をターゲティングする、組織特異的抗体で被覆された、例えばリポソームで投与し得る。リポソームは、対応する組織に向けられ、該組織に選択的に取り込まれる。このような方法およびリポソームは本発明の一部である。
開示する化合物またはその塩が名付けられているかまたは構造により示されるとき、その溶媒和物(特に、水和物)を含む化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物で存在し得るは理解される。化合物またはその塩もしくは溶媒和物(特に、水和物)は、多形(すなわち、異なる結晶形態で出現する能力)も示し得る。これら種々の結晶形態は、概して「多形」として知られる。名付けられているかまたは構造により示されるとき、開示する化合物またはその溶媒和物(特に、水和物)は、その全多形を含むことも理解される。多形は同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置および他の記述的性質が異なる。多形は、密度、形状、硬度、安定性および溶解性質などの物理的性質が異なり得る。多形は、概して異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを有し、同定に使用され得る。異なる多形が、例えば、化合物の結晶化または再結晶中に使用する条件の変更または調節により産生され得ることを当業者は認識する。
結晶形態である、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物について、当業者は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に組み込まれる薬学的に許容される溶媒和物が形成されることを認識する。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含み得るかまたは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、概して「水和物」と称される。水和物は、化学量水和物および種々の量の水を含む組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物を含む。
医薬としての潜在的用途のため、本発明の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される。適当な薬学的に許容される塩は、P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) and also Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) and also Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)に記載のものを含む。
代表的な薬学的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水可溶性および水不溶性塩、例えば、アセテート、アムソネート(４,４－ジアミノスチルベン－２,２－ジスルホネート)、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビスルフェート、ビタートレート、ボラート、ブロマイド、ブチラート、カルシウム、カルシウムエデテート、カンシレート、カーボネート、クロライド、シトレート、クラブラリエート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート(fiunarate)、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルブロマイド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモエート(１,１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート)、パントテナート、ホスフェート／ジホスフェート、ピクラート、ポリガラクツロネート、プロピオオネート、ｐ－トルエンスルホネート、サリチレート、ステアラート、サブアセテート、スクシネート、スルフェート、スルホサリチレート(sulfosaliculate)、スラメート、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、トリフルオロアセテートおよびバレラート塩を含む。薬学的に許容される塩は、その構造に１個を超える帯電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数のカウンターイオンを有し得る。故に、薬学的に許容される塩は、１以上の帯電原子および／または１以上のカウンターイオンを有し得る。
本発明の化合物の塩は、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などまたは有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などでの処理を含む、当分野で知られる何らかの適当な方法により製造され得る。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンをもたらす塩基と製造され得て、それは、アルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛、ならびに生理学的に許容される有機塩基、例えば、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、おらミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン(２－アミノ－２－(ヒドロキシメチル)プロパン－１,３－ジオール)、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、トリ－(２－ヒドロキシエチル)アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ－メチルグルカミン)、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニン、キノロン、エルブミンおよび塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから形成される塩を含む。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む化合物が塩として単離されるならば、その化合物の対応する遊離塩基形態は、塩の無機または有機塩基、好適には化合物の遊離塩基形態より高いｐＫａを有する無機または有機塩基での処理を含む、当分野で知られる何らかの適当な方法により製造され得る。同様に、ホスフェートジエステル、ホスホロチオエートジエステルまたは他の酸性官能基を含む化合物が塩として単離されるならば、その化合物の対応する遊離酸形態は、塩の無機または有機酸、好適には化合物の遊離酸形態より低いｐＫａを有する無機または有機酸での処理を含む、当分野で知られる何らかの適当な方法により製造され得る。
特定の患者に対する、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物もしくは薬学的に許容される水和物の有効量は、処置する状態、患者の全体的健康、投与経路および用量ならびに副作用の重症度などの因子に依存して変わり得る。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、薬理学的効果を発揮する前に、生理学的条件下または加溶媒分解により、特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩に変換され得る、化合物である。概して、プロドラッグは、化学安定性改善、患者受け入れおよびコンプライアンス改善、バイオアベイラビリティ改善、長期作用時間、臓器選択性改善、製剤(例えば、水溶解性)改善および／または副作用(例えば、毒性)減少の目的で製剤化される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995). See also Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); およびProx et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)に記載のものなどの当分野で知られる方法を使用して、式Ｉの化合物から容易に製造され得る。
さらなる治療剤と共投与する方法は、当分野で周知である(Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA)。一般に、共投与または一緒に投与は、対象を２以上の薬剤で処置することを示し、これら薬剤は、同時にまたは異なる時点で投与され得る。例えば、これら薬剤は、単一対象に、本質的に同時でも異なる時点でもよく、同じ経路または異なる投与経路でよい、別々の投与として送達され得る。これら薬剤は、単一対象に、同時に同じ投与経路で投与されるように、同じ投与(例えば、同じ製剤)で送達され得る。
一般に、本発明の化合物の各投与は、個々に約１０mg～約２０００mg、例えば、約１０mg～約５０mg、約５０mg～約１００mg、約１００mg～約２５０mg、約２５０mg～約５００mg、約５００mg～約１０００mg、約１０００mg～約２０００mgを含む。
一般的方法
全ての合成化学は、実施例で特に断らない限り標準的実験用ガラス器具で実施した。市販試薬は受領したまま使用した。マイクロ波反応は、加熱時間および圧力を制御するために装置ソフトウェアを使用して、Biotage Initiatorで実施した。分析的ＬＣ／ＭＳは、Agilent 1290 infinity, Mass: 6150 SQD(ESI/APCI)またはAgilent 1200 SERIES, Mass: 6130SQD(ESI/APCI)；可変波長検出器およびAgilent 6130シングル四重極マススペクトロメーター、Chemistationソフトウェアを使用する交互陽および陰イオン走査で実施した。保持時間は、抽出した２２０nm ＵＶクロマトグラムから決定した。ＨＰＬＣは、Empowerソフトウェアを使用する可変波長検出器を備えたWaters 2695系で実施した。保持時間は、抽出した２１０nmおよび３００nm ＵＶクロマトグラムから決定した。１Ｈ ＮＭＲは、Topspinソフトウェアを使用して、Bruker Avance 400で４００MHzまたはBruker Avance DRX-500で５００MHzで実施した。複雑な分裂パターンについて、見掛けの分裂を表にした。分析的薄層クロマトグラフィーをシリカ(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G、０.２mm、ＵＶ２５４インディケーター)で実施し、ＵＶ光で可視化した。シリカゲルクロマトグラフィーを、手動でまたは勾配溶出についてGrace自動化クロマトグラフィーで実施した。融点はBuechi B-540融点装置で集めた。
実施例１：化合物１、２および３
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１
Figure 2023503996000012
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２
Figure 2023503996000013
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３
Figure 2023503996000014
化合物１、２および３は、次の複数工程方法により製造した。
Figure 2023503996000015
(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート；中間体(７Ｓ)の製造
Figure 2023503996000016
工程１：Ｏ－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－イル)Ｓ－メチルカルボノジチオエート(１Ｓ)
ＮａＨ(鉱油中６０％、３６ｇ、０.９６１mol)のＴＨＦ(５００mL)懸濁液に、０℃で市販(３ａＲ,５Ｓ,６Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－オール[582-52-5](１００ｇ、０.３８４mol)およびイミダゾール(１.３ｇ、１.９２mmol)のＴＨＦ(５００mL)溶液を滴下した。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。この混合物に二硫化炭素(１２１mL、１.９２mol)を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、続いてヨードメタン(１１８mL、１.９２mol)を０℃で加えた。撹拌をＲＴで２時間続け、その後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１Ｌ)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１.５Ｌ)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶出)により精製して、１２０ｇ(８９％)のＯ－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－イル)Ｓ－メチルカルボノジチオエート(１Ｓ)[1667-96-2]を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.92-5.91 (m, 2H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33-1.32 (m, 6H)
工程２：(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２Ｓ)
Ｏ－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－イル)Ｓ－メチルカルボノジチオエート(１Ｓ)(１２０ｇ、３４２mmol)のトルエン(８００mL)溶液をアルゴンで４５分間脱気した。ＡＩＢＮ(３９ｇ、２３９mmol)およびｎＢｕ３ＳｎＨ(１５０mL、４１１mmol)のトルエン(４００mL)溶液を、別のフラスコでアルゴンで３０分間脱気した。この溶液を、(１Ｓ)のトルエン溶液に滴下した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却した。トルエンを減圧下除去し、残留物をアセトニトリルおよびヘキサン(１：１、１０００mL)に分配した。アセトニトリル層をヘキサン(３×５００mL)で洗浄し、濃縮して残留物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、７０ｇ(８３.７％)の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２Ｓ)[4613-62-1]を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 3H), 3.84-3.81(m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程３：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(３Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２Ｓ)(７０ｇ、２８６mmol)の水中６０％ＡｃＯＨ(３５０mL、５体積)溶液をＲＴで１６時間撹拌した。ＡｃＯＨを減圧下除去し、残留物をアセトニトリルおよびヘキサン(１：１、５００mL)に分配した。アセトニトリル層をヘキサン(３×３００mL)で洗浄し、アセトニトリル層を濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、３５ｇ(６０％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(３Ｓ)[4005-46-3]を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 5.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程４：(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(４Ｓ)
氷冷した(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(３Ｓ)(３.３ｇ、１６.１７mmol)のメタノール(３５mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(４.１５ｇ、１９.４１１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中１：２ ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２.５ｇの(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(４Ｓ)[4613-68-7]を無色油状物として得て、それを次工程にすぐに使用した。
工程５：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(５Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(４Ｓ)(２.６ｇ(粗製)、１５.１１mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、１５.１mL、１５.１１mmol)を、－２０℃でアルゴン下に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、得られた粗製化合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中１：４ ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２.１ｇの１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(５Ｓ)(ジアステレオマー混合物)を無色油状物として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.80 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
工程６：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(６Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(５Ｓ)(２.１ｇ、１０.３９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２.９mL、２０.７９mmol)、ＤＭＡＰ(２５３mg、２.０７mmol)を加えた。撹拌溶液を０℃で１０分間冷却し、その間Ａｃ２Ｏ(１.４８mL、１５.５９mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２.４ｇの１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(６Ｓ)(ジアステレオマー混合物)を無色油状物として得た。生成物をそのまま次工程で使用した。
工程７：(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(６Ｓ)(２.４ｇ、９.８３６mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、ＡｃＯＨ(５.６２mL、９８.３６mmol)、Ａｃ２Ｏ(４.６８mL、４９.１８mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.５mL)を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ石油エーテル)で精製して、１.５ｇの(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７Ｓ)(ジアステレオマー混合物)を無色油状物として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.12 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 9H), 1.74-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
工程８：６－クロロ－Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１)
４－メトキシベンジルアミン(１１４.８ｇ、８３.７２８mol)を撹拌中の４,６－ジクロロピリミジン－２,５－ジアミン[55583-59-0](１００ｇ、５５.８１mol)およびＴＥＡ(１６９mL、１６７.４５mol)混合物のエタノール(１.０Ｌ)溶液に０℃で加え、得られた反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、濃縮塊を氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、６－クロロ－Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１)(１００ｇ、６４％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 280.1 [M+H]+; C12H14ClN5O; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.47 (d, J =5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
工程９：２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２)
６－クロロ－Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１)(５０ｇ、１７.９２mol)および１,１’－カルボニルジイミダゾール(１００ｇ、６１.６４mol)の混合物のアセトニトリル(５００mL)溶液を還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物に氷冷水を加え、３０分間、室温で撹拌した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２)(５０ｇ、９１％)を褐色固体として得た；C13H12ClN5O2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)
工程１０：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)
水酸化ナトリウム(９.９６７ｇ、２６２.２９mmol)を、２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２)(４０ｇ、１３１.１４mmol)のベンジルアルコール(４５.０mL)懸濁液に加えた。得られた反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(１５０mL)を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(３０ｇ、６０％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 378.1 [M+H]+; C20H19N5O3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)
工程１１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４)
臭化プロパルギル(７.１ml、６３.６６mmol)を２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(２０ｇ、５３.０５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１０.９８ｇ、７９.５７mmol)のＤＭＦ(１００mL)懸濁液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(１５０mL)を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４)(２０ｇ、９１％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 416.1 [M+H]+; C23H21N5O3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H)
工程１２：２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５)
トリフルオロメタンスルホン酸(２７ｇ、１８０.７２mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４)(２５ｇ、６０.２４mmol)のトリフルオロ酢酸(２１mL、１８０.７２mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を室温で１８時間、アルゴン雰囲気下に撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、激しい撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、濾取した。残存固体を酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５)(１２ｇ、３６％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 206.1 [M+H]+; C8H7N5O2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.14 (s, 1H)
工程１３：Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)
酢酸無水物(４.８５mL、４７.５６mmol)を、２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５)(６.５ｇ、３１.７０mmol)のＤＭＦ(６５mL)溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を室温で１８時間、アルゴン雰囲気下に撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し(固体が撹拌下に形成した)、３０分間撹拌した。生成物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(４ｇ、５１.２％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 248.1 [M+H]+; C10H9N5O3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.16 (s, 3H)
工程１４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)および(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ｂ)
１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解したＮ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(７００mg、２.８３４mmol)および(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７Ｓ)(９７９mg、３.４０mmol)に、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(２.１４mL、８.５０２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下に撹拌し、次いで室温に冷却した。１,２－ジクロロエタンを減圧下除去し、残留物をＭｅＣＮ(１０mL)に溶解させ、その後トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.０８mL、０.４３７mmol)を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters 分取HPLC(Empower-3ソフトウェア)(カラム：X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２５,８／４５,１２／４５,１２.１／９８,１４／９８,１４.１／２５,１７／２５；流速：１５ml／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＭｅＯＨ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)(９０mg)(ES+, m/z 476.2 [M+H]+; C21H25N5O8)および(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ｂ)(９０mg)(ES+, m/z 476.2 [M+H]+; C21H25N5O8)両者を灰白色固体として得た。
工程１５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)(９０mg、０.１８９mmol)メタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０４mg、０.７５７mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた残留物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてアセトニトリル中０.０１％ギ酸を使用する逆相)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１(２５mg、２１％)を白色固体として得た。ES-, m/z 348.1 [M-H]; C15H19N5O5, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (brs, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
工程１６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２および２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ｂ)(９０mg、０.１８９mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０４mg、０.７５７mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた残留物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてアセトニトリル中０.０１％ギ酸を使用する逆相)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２(１５mg)を白色固体として得た。ES-, m/z 348.1 [M-H]; C15H19N5O5, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (brs, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 3H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.23-3.22 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。異性化プロパルギル副産物である２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３(１０mg)も灰白色固体として単離した。ES+, m/z 350.1 [M+H]; C15H19N5O5, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (brs, 1H), 7.31 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.79(s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
化合物１の別の製造法。
実施例２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１
Figure 2023503996000017
化合物１は、下記の別の複数工程によっても製造した。
Figure 2023503996000018
工程１：(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(８Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(３Ｓ)(２５ｇ、１２２mmol)の乾燥ピリジン(２５０mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロライド(３４.７ｇ、１８３mmol)を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌後、ピリジンを減圧下除去した。残留物を水(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×６００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２６.４ｇ(６０％)の(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(８Ｓ)[5875-16-4]を明黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDC13): δ 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.51 (s,3 H), 1.33 (s, 3 H)
工程２：(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)
－７８℃に冷却した(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(３Ｓ)(２６ｇ、７２mmol)の無水ＴＨＦ(２６０mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１０８mL、１０８mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)を、Ｎ２雰囲気下に加えた。－７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液に注加した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、１０.５ｇ(７８％)の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)[2457-93-4]を明黄色油状物として得た。1H NMR: (400MHz, CDC13): δ 5.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程３：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１０Ｓ)
ＣｕＩ(２ｇ、１０.７mmol)の乾燥ＴＨＦ(３００mL)懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ、５３mL、１５９mmol)を－７８℃で加えた。－７８℃で１時間撹拌後後、(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)(１０ｇ、５３mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を加え、－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液(２００mL)に注加し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、８.２ｇ(７５％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１０Ｓ)を明黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDC13): δ 5.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(１１Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１０Ｓ)(８ｇ、３９mmol)、トリフェニルホスフィン(３１ｇ、１１８mmol)、４－ニトロ安息香酸(２０ｇ、１１８mmol)のＴＨＦ(２４０mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(１８.６mL、１１８mmol)を、０℃でＮ２雰囲気下滴下した。ＲＴで１０時間撹拌後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２００mL)を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、９ｇ(６４.７％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(１１Ｓ)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDC13): δ 8.34-8.27 (m, 2H), 8.25-8.21 (m, 2H), 5.83 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J =7.2 Hz, 3 H)
工程５：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１２Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(１１Ｓ)(９ｇ、２６mmol)のメタノール(１８０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７.５ｇ、５５mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物質をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、４.５ｇ(８７％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１２Ｓ)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
工程６：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(１３Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(１２Ｓ)(４.５ｇ、２２mmol)、ＴＥＡ(３１mL、２６７mmol)およびＤＭＡＰ(０.５３８ｇ、４.４mmol)の無水ＤＣＭ(９０mL)溶液に、酢酸無水物(２０ｇ、１９８mmol)を加えた。室温で１０時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、４.４ｇ(８０.５％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(１３Ｓ)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.9-4.87 (m, 1H), 4.72 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.91 (t, J = 4.0 Hz, 3H)
工程７：(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(１３Ｓ)(４.４ｇ、１８mmol)、酢酸(１０.４mL、１８０mmol)および酢酸無水物(８.８mL、９０mmol)の無水ＤＣＭ(９０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.４４mL)を０℃で加えた。ＲＴで３時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２.７ｇ(５２％)の(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.10 (s, 1H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 9H), 1.61-1.54 (m, 4H), 0.94 (m, 3H)
工程８：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)
１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解したＮ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３００mg、１.２１mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(３８４mg、１.３３mmol)に、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.９１mL、３.６３mmol)を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに温め、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＡＣＮ(２０mL)に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.３３５mL、１.８１５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃを使用)で精製して、２００mg(３４.６％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)を灰白色固体として得た。ES+, m/z 476.2 [M+H]+; C21H25N5O8
工程９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)(２００mg、０.４２１mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２３２mg、１.６８４mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を順相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として７％ＭｅＯＨ中の７％ＭｅＯＨを使用)、続いて逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として０.０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液およびＡＣＮを使用)で精製した。精製フラクションの凍結乾燥により、３２mg(２２％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１を灰白色固体として得た。ES+, m/z 350.2 [M+H]; C15H19N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (brs, 1H), 6.55 (brs, 2H), 5.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 3H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.23-3.22 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例３：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４
Figure 2023503996000019
中間体(１２)および(１４)の製造
中間体化合物(１２)および(１４)は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000020
工程１：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８)
シクロプロピルメチルブロマイド(３２.９ｇ、２４.３９mol)を２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(６２ｇ、２０.３２mol)、Ｋ２ＣＯ３(４２ｇ、３０.４９mol)のＤＭＦ(５００mL)懸濁液に０℃で加え、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、３０分間、室温で撹拌した。沈殿した固体生成物を濾取し、減圧下乾燥させて、２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８)(６０ｇ、８２％)を褐色固体として得た。ＴＬＣ：ヘキサン中３０％酢酸エチル; Rf : 0.4; ES+, m/z 360.1 [M+H]+; C17H18ClN5O2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H)
工程２：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(９)
無水ＡｌＣｌ３粉末(２５ｇ、１８７mmol)を、撹拌中の２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８)(５０ｇ、１３９.２mmol)の１,２－ジクロロベンゼン(２５０mL)溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を、１００℃で１８時間、アルゴン雰囲気下に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で反応停止させ、激しい撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、濾過した。濾取した固体をジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨに溶解し、３０分間撹拌し、濾過した(１.０Ｌ溶媒体積で３回反復)。濾液をセライトパッドを通し、減圧下濃縮した。こうして得た固体を、ジクロロメタン中１０％メタノールで２回洗浄し、濾取した。濾取した固体をアセトニトリルで再び２回洗浄し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(９)(１２ｇ、３６％)を褐色固体として得た。ＴＬＣ：ヘキサン中５０％酢酸エチル; Rf: 0.3; ES+, m/z 240.1 [M+H]+; C9H10ClN5O. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.73-3.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H). m.p. 286-290℃
工程３：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１０)
ナトリウム金属(１.４３ｇ、６２.６mmol)を、ベンジルアルコール(２５.０mL)に加えて、１時間かけてナトリウムを溶解させた。得られた粘性液体をｒｔに冷却し、２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(９)(５.０ｇ、２０.８６mmol)を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、氷水(２００mL)で反応停止させた。ジエチルエーテル(１５０mL)を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１５％メタノール－ジクロロメタン(５００mL)に溶解し、セライトパッドで濾過し、塩水で洗浄し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１０)(３.５ｇ、５４％)を灰白色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中７０％酢酸エチル; Rf: 0.6; ES+, m/z 312.2 [M+H]+; C16H17N5O2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (brs, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 2H), 0.23-
工程４：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(１１)
２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１０)(１０.０ｇ、３２.１５mmol)、無水ＬｉＢｒ(３.３４ｇ、３８.５８mmol)、クロロトリメチルシラン(４.５３ｇ、１０８.６mmol)のアセトニトリル(７００mL)懸濁液を室温で１６時間撹拌した。メタノール(６０mL)を、反応混合物に加え、３０分間撹拌した。溶媒を留去して、約１００mLの体積を減らし、濾取した。フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２００mL)に溶解し、１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１０％メタノール／ジクロロメタン(５０mL)に溶解し、濾過し、乾燥させて、２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(１１)(８.５ｇ、８０％)を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：ジクロロメタン中１０％メタノール; Rf: 0.4; ES+, m/z 222.1 [M+H]+; C9H11N5O2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.33-0.30 (m, 2H). m.p. 364-368℃
工程５：Ｎ－(７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１２)
酢酸無水物(０.１３mL、１.３５７４mmol)を、２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(１１)(２００mg、０,９０４９mmol)の酢酸(５mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し(固体が撹拌下に形成)、３０分間撹拌した。生成物を濾過し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１２)(１８０mg、７５.６％)を褐色固体として得た：C11H13N5O3：ＬＣ－ＭＳ９８％の所望のｍ／ｚを示した(M+H; 264.1)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 3.66 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 043-0.38 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H)
工程６：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１３)
１０％Ｐｄ－Ｃ(５.０ｇ)を、２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８)(２０ｇ、mmol)のメタノール(５００mL)溶液に加えた。反応混合物を、室温で２４時間、Ｈ２ガスで８０psiの加圧下に、水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製化合物に、１５分間撹拌しながらアセトニトリルを加え、濾過した。この工程を繰り返し、固体を減圧下で乾燥させて、２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１３)(１１ｇ、６４％)を灰白色固体として得た。ＴＬＣ：ヘキサン中７０％酢酸エチル; Rf : 0.2; ES+, m/z 206.2 [M+H]+; C9H11N5O. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 3.60-3.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H). m.p. 245-249℃
工程７：Ｎ－(７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１４)
撹拌中の２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１３)(２ｇ、９.７５mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(３.６８mL、３９.０２mmol)を加えた。得られた溶液を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテル(１００mL)で洗浄し、乾燥させて、１.６ｇ(５１％)のＮ－(７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１４)を橙色固体として得た。ES+, m/z 248.2 [M+H]+; C11H13N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.74, (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.13 (m, 1H), 0.53 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 0.48 (t, J = 3.6 Hz, 2H)
工程８：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１５)
Figure 2023503996000021
 Ｎ－(７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１２)(２００mg、０.７６０４mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(２１９mg、０.７６０４mmol)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.５８mL、２.２８１２mmol)を１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解した。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、続いて減圧下濃縮した。得られた残留物をＡＣＮ(５０mL)で希釈し、ＴＭＳＯＴｆ(０.２１２mL、１.１４０６mmol)を加え、８０℃の予熱した油浴に入れ、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ－石油エーテル)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１５)(１７５mg、４６.９％)を明黄色固体として得た：C22H29N5O8: ES+, m/z 492.2 [M+H]+。この化合物をさらに何ら精製することなく、さらに使用した。
工程９：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１５)(１７５mg、０.３５６４mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２０mg、０.１４２４mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(カラム：X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ：ＡＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５,１／５,８／４０,９／４０,９.１／９８,１１／９８,１１.１／５,１４／５流速：２０ml)。で精製した。精製フラクションを集め、凍結乾燥して、２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４(６０mg、４７.６％)を白色固体として得た。C16H23N5O5: ES+, m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.64 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.88-0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.34 (d, J = 3.5 Hz, 2H)
実施例４：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物５
Figure 2023503996000022
化合物５を、次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000023
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１６)
撹拌中のＮ－(７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１４)(３００mg、１.２１mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(３８４.７mg、１.３３mmol)、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.７３mL、３.６４mmol)の１,２－ジクロロエタン(２５mL)溶液を８０℃で３０分間、アルゴン下で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＡＣＮ(３０mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.４０mL、１.８２mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１６時間維持した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ)により精製して、２５０mg(５３.６％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１６)を淡黄色固体として得た。C22H29N5O7: ES+, m/z 476.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物５
撹拌中の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(１６)(２５０mg、０.５２６mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１４５mg、１.０５２mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、酢酸(０.０５mL、０.８１５mmol)を加えた。溶液をさらに２０分間撹拌し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２０,８／３５,１１／３５,１１／９８,１３／９８,１３.１／２０,１６／２０流速：１８ml)で精製して、３５mg(４６％)の２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物５を灰白色固体として得た。C16H23N5O4: ES+, m/z 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.44 (bs, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.28-1.27 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)., 0.51-0.46 (m, 2 H), 0.36-0.33 (m, 2 H)
実施例５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物６
Figure 2023503996000024
中間体(２１)の製造
中間体化合物(２１)は、次の複数工程方法により製造した。
Figure 2023503996000025
工程１：Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１７)
１０％Ｐｄ－Ｃ(１０ｇ)を、６－クロロ－Ｎ４－(４－メトキシ－ベンジル)－ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１)(２.５ｇ、０.０７２mol)のメタノール(５０mL)溶液およびＴＨＦ(１５０mL)に加えた。反応混合物を、室温で２４時間、８０psiのＨ２ガスで、水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗製化合物を酢酸エチル(１００mL)中、１５分間撹拌し、固体化合物を濾取し、減圧下に乾燥させて、Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１７)(２１.０ｇ、９５.８％)を得た。ES+, m/z 246.2 [M+H]+; C12H15N5O; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (bs, 1H), 8.75-8.68 (m, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.25 (bs, 2H),7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J =8 Hz, 2H), 4.77 (bs, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)
工程２：２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１８)
Ｎ４－(４－メトキシベンジル)ピリミジン－２,４,５－トリアミン(１７)(２３.０ｇ、９.３９mol)および１,１’－カルボニルジイミダゾール(１８.３ｇ、１１.２７mol)の混合物のＴＨＦ(２５０mL)溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物に氷冷水を加え、３０分間、室温で撹拌した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、(２２.０ｇ、８６.６％)の２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１８)を明褐色固体として得た。ES+, m/z 272.2 [M+H]+; C13H13N5O2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1 H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
工程３：２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１９)
臭化プロパルギル(８７mL、７７.４９mol)を２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１８)(１７.５ｇ、６.４６mol)およびＫ２ＣＯ３(１３.４ｇ、９.６９mol)のＤＭＦ(１７５mL)懸濁液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(４００mL)で反応停止させ、３０分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１９)(１７.５ｇ、８６.６８％)を褐色固体として得た。ES+, m/z 310.1 [M+H]+; C16H15N5O2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.89 (dd, J =8.8 Hz, J =4.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d, J =2.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 1H)
工程４：２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２０)
トリフルオロメタンスルホン酸(２１.８４ｇ、１４.５６mol)を、２－アミノ－９－(４－メトキシベンジル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(１９)(１５.０ｇ、４.８５４mol)のトリフルオロ酢酸(１６.６５ｇ、１４.５６mol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、激しく撹拌しながら過剰の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、濾取した。残存固体を酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾取した。固体残留物を減圧下で乾燥させて、２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２０)(６.５０ｇ、７０.８５％)を明黄色固体として得た。ES+, m/z 190.1 [M+H]+; C8H7N5O; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.22 (s, 1H)
工程５：Ｎ－(８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(２１)
酢酸無水物(４.８６mL、４.７６mol)を、２－アミノ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２０)(６.０ｇ、３.１７mol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その後固体が１時間拌下に形成した。生成物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(２１)(５.８ｇ、７９％)を明黄色固体として得た。ES+, m/z 232.1 [M+H]+; C10H9N5O2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)
工程６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２２)
化合物６を、次の２工程方法により製造した。
Figure 2023503996000026
撹拌中のＮ－(８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(２１)(３００mg、１.２９８mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(４１１mg、１.４２８mmol)、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.８７mL、３.８９４mmol)の混合物の１,２－ジクロロエタン(３０mL)溶液を８０℃で３０分間、アルゴン下で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＡＣＮ(３０mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.３６mL、１.９４５mmol)を加えた。撹拌反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ)により精製して、３２０mg(５３.６％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２２)を淡黄色固体として得た。ES+, m/z 460.2 [M+H]+; C21H25N5O7
工程７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物６
撹拌中の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２２)(１５０mg、０.３２６mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９０mg、０.６５３mmol)を０℃で加えた。撹拌を、ＲＴで１６時間続けた。酢酸(０.０５mL、０.８１５mmol)をこの溶液に加え、２０分間撹拌し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物を順相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ)で精製して、５０mg(４６％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物６を灰白色固体として得た。ES+, m/z 334.2 [M+H]+; C15H19N5O4: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 6.34 (brs, 2H), 5.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物７
Figure 2023503996000027
撹拌中の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２２)(１５０mg、０.３２６mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３５mg、０.９８０mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後減圧下濃縮した。残留物を順相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ)で精製し、さらに逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(ＡＣＮ中０.０１％ＨＣＯ２Ｈ)で精製した。こうして得た化合物をアセトニトリル(１０mL)で洗浄し、乾燥させて、４０mg(３６.６％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物７を得た。ES+, m/z 334.1 [M+H]+; C15H19N5O4: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.47 (brs, 2H), 5.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物８
Figure 2023503996000028
撹拌中の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７Ａ)(２００mg、０.４２１mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２９０mg、２.１０mmol)を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、メタノールをｒｔで減圧下濃縮した。得られた残留物をＧＲＡＣＥ逆相０.１％ＦＡ：ＡＣＮ(２回実施)で直接精製し、精製フラクションを凍結乾燥して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオンを灰白色固体として得た。C15H19N5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (brs, 1H), 7.18 (t, J = 6.5Hz, 1H), 6.60 (brs, 2H), 5.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.0Hz, 2H), 5.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.5Hz, 1H), 3.98 (q, J = 3.0Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.39-1.38 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物９
Figure 2023503996000029
化合物９は、次の複数工程によっても製造した。
Figure 2023503996000030
工程１：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１５Ｓ)
撹拌中の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)の乾燥ＴＨＦ(３ｇ、１５.９mmol)溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ、５３mL、１５９mmol)を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液(５０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２.７ｇ(８９％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オールを無色液体として得た。C9H16O4: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.82 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.05 (brs, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
工程２：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(１６Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１５Ｓ)(２.７ｇ、３９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(７.５ｇ、２８.７mmol)、４－ニトロ安息香酸(４.７ｇ、２８.７mmol)を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(４.５mL、２８.７mmol)を、０℃でＮ２雰囲気下滴下した。２５℃で１０時間撹拌後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、３ｇ(６２％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエートを明黄色液体として得た。C16H19NO7: ES+, m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 8.30-8.20 (m, 4H), 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.23 (quintet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 10.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程３：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１７Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１６Ｓ)(５.５ｇ、１６.３mmol)のメタノール(５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４.５ｇ、３２.６mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌後、得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、２.７ｇ(８８％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オールを明黄色固体として得た。C9H16O4: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(１８Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１７Ｓ)(２.７ｇ、１４.０mmol)、ＴＥＡ(３.９mL、２８.０mmol)、ＤＭＡＰ(０.１２２ｇ、２.０mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、酢酸無水物(２.１mL、２１.０mmol)を加えた。２５℃で１０時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、３.２ｇ(９６％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテートを無色油状物として得た。C11H18O5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.73 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.07-2.01(m, 4H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 4.0 Hz, 3H)
工程５：(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１９Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(１８Ｓ)(３.２ｇ、１３.９mmol)、酢酸(７.９mL、１３９.１mmol)および酢酸無水物(６.９mL、６９.５mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.３mL)を０℃で加えた。２５℃で３時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、１.３ｇ(４７％)の(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを無色油状物として得た。C12H18O7: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 6.39 (s, 1H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 11H), 1.21(d, J = 5.2 Hz, 3H)
工程６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エチルアセテート(２３)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(２００mg、０.８mmol)(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１９Ｓ)(２６５mg、０.９６mmol)、ＢＳＡ(０.６１mL、２.４mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに温め、１,２－ジクロロエタンを減圧により除去した。残留物をＡＣＮ(２０mL)に再溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.２２mL、１.２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥ(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２００mg(５３％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エチルアセテートを灰白色固体として得た。C20H23N5O8: ES+, m/z 462.2 [M+H]+
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物９
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エチルアセテート(２３)(２００mg、０.４３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５９.６mg、０.４３mmol)を０℃で加えた。得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、メタノールをＲＴで減圧下濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。精製フラクションの凍結乾燥により、３５mg(２４％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物９を灰白色固体として得た。C14H17N5O5: ES+, m/z 336.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (brs, 1H), 6.54 (brs, 2H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.22(s, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
実施例９：化合物１０および１１
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１０
Figure 2023503996000031
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１１
Figure 2023503996000032
化合物１０および１１は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000033
工程１：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オール(２０Ｓ)
撹拌中の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(４Ｓ)(４.２ｇ、２４.４１mmol)の無水ジクロロメタン(６０mL)溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン(３.８１ｇ、２６.８６mmol)を、続いて、触媒量のテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルタンネート(１.５３ｇ、２.４４mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を１当量のＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(２４.４mL)で処理し、１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液およびジクロロメタンで反応停止させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オール(２０Ｓ)(２ｇ、３３％、ジアステレオマー混合物として)を無色油状物として得た。Ｃ９Ｈ１３Ｆ３Ｏ４(ジアステレオマー混合物)： 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.86-5.81 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)
工程２：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２１Ｓ)
撹拌中の１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オール(２０Ｓ)(２ｇ、８.２６mmol)、ＴＥＡ(２.３７mL、１６.５２mmol)、ＤＭＡＰ(０.２０１ｇ、１.６５mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、酢酸無水物(１.２２mL、１２.３９mmol)を加えた。２５℃で１０時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２１Ｓ)(１.６ｇ、６９％ジアステレオマー混合物として)を無色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５(ジアステレオマー混合物として)： 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),2.15-2.12 (m, 1H),1.98-1.90 (m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)
工程３：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(１.６ｇ、４.８７mmol)、酢酸(２.９２mL、４８.７mmol)および酢酸無水物(２.３２mL、２４.３９mmol)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。２５℃で３時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×７０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(７００mg、３８％、ジアステレオマー混合物として)を無色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｏ７(ジアステレオマー混合物として)： 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.61-5.58 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.36-2.20 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 4H), 2.06 (s, 9H)
工程４：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ｂ)
１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解したＮ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(４００mg、１.６１mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(６３７mg、１.９４mmol)に、ＢＳＡ(１.２mL、４.８５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下に撹拌し、次いで室温に冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をアセトニトリル(２０mL)に溶解し、続いてＴＭＳＯＴｆ(０.４４mL、２.４２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮し、得られた残留物にＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃを使用)で精製して、２５０mg(ＬＣ／ＭＳ：５５％～２５％のジアステレオマー混合物)の(Ｒ,Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ａ、２４Ｂ)を褐色固体として得た。分取ＨＰＬＣ(X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２０,８／５８,１６／９８,１６.１／２０,１９／２０；流速：１８ml／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)によるさらなる精製により、１３０mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ａ)(C20H20F3N5O8: ES+, m/z 516.2 [M+H]+)および８０mg (Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ｂ)(C20H20F3N5O8: ES+, m/z 516.1 [M+H]+)を得た。
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１０
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ａ)(１３０mg、０.２５２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３４mg、０.２５２mmol)を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＨ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウムを使用)で精製した。精製フラクションの凍結乾燥により、３０mg(５０％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１０を白色固体として得た。C14H14F3N5O5: ES-, m/z 388.0 [M-H]-. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (brs, 1H), 6.62 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.833-4.79 (m, 1H), 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 14.4 Hz, 14.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.0 Hz, 14.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H)
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１１
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(２４Ｂ)(８０mg、０.１５５mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液を、Ｋ２ＣＯ３(２１mg、０.１５５mmol)に０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去し、得られた残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＨ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウムを使用)で精製した。精製フラクションの凍結乾燥により、３０mg(８１％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１１を白色固体として得た。C14H14F3N5O5: ES+, m/z 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (brs, 1H), 6.57 (brs, 2H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57-5.54 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H)
実施例１０：化合物１２および１３
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１２
Figure 2023503996000034
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３
Figure 2023503996000035
化合物１２および１３は、次の複数工程により製造した。
(２７Ｓ)の合成を、ＵＳ９７０８６０７Ｂ２に記載の方法により実施した。
Figure 2023503996000036
工程１：(３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルジヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６(５Ｈ)－オン(２３Ｓ)
撹拌中の(３ａＲ,５Ｓ,６Ｓ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－オール[582-52-5](２ｇ、７.６８mmol)およびＡｃ２Ｏ(２mL)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、二クロム酸ピリジニウム(３.５ｇ、９.３０mmol)を加えた。反応混合物室温で１６時間撹拌した。この時点で反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)を撹拌しながら加えた。残存混合物をシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用して、(１.１ｇ、５５.４４％)の(３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルジヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６(５Ｈ)－オン(２３Ｓ)[2847-00-9]を灰白色固体として得た。C12H18O6: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 3H), 4.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)
工程２：(３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－オール(２４Ｓ)
(３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルジヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６(５Ｈ)－オン(２３Ｓ)(１.９ｇ、７.３６mmol)のＥｔＯＨ：水(１０mL：３mL)溶液に、ＮａＢＨ４(２９２mg、８.８３mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)を撹拌しながら加えた。次いで、混合物をシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用して、(１ｇ、５２.２％)の(３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－オール(２４Ｓ)[2595-05-3]を灰白色固体として得た。C12H20O6: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.65 (d, J =3.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
工程３：(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２５Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－６－オール(２４Ｓ)(２２ｇ、８４.６１mmol)のピリジン(１０ml、１２６.９２mmol)および無水ＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)溶液に、ＤＡＳＴ(１６.８mL、１２６.９２mmol)をゆっくり加えた。反応混合物および室温で４８時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和冷ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)に注加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル７：３)で精製して、１５ｇ(６７.７％)の(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２５Ｓ)[14049-05-9]を濃黄色塊として得た。C12H19FO5: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71-4.68 (dd, J = 4 Hz, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程４：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(２６Ｓ)
(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－５－((Ｒ)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(２５Ｓ)(２.０ｇ、７.６６mmol)の６０％ＡｃＯＨ／水(１２mL)溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、１.６ｇ(９４％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(２６Ｓ)[18530-81-9]を無色油状物として得た。粗製生成物を精製することなく使用した。C9H15FO5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 5.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 30.0, 2.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.99 (ddd, 1H, J =30.0, 9.2, 2.0 Hz), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
工程５：(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(２７Ｓ)
氷浴で冷却した(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(２６Ｓ)(２ｇ、９.０mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(２.３ｇ、１０.８１mmol)を加えた。室温で１６時間撹拌後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.４ｇ(８１.５３％)の(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(２７Ｓ)[70722-99-5]を無色油状物、Ｃ８Ｈ１１ＦＯ４として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程６：１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(２８Ｓ)
(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(２７Ｓ)(１ｇ、５.２６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、５.２６mL、５.２６mmol)を、－２０℃でアルゴン下に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃの石油エーテルで溶出)で精製して、８００mg(６９.１４％)のジアステレオマー混合物の１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(２８Ｓ)を無色油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
工程７：１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(２９Ｓ)
撹拌中の１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(２８Ｓ)(１.２ｇ、５.４２mmol)、ＴＥＡ(１.５２mL、１０.８５mmol)およびＤＭＡＰ(１３３mg、１.０８mmol)の無水ＤＣＭ(２０mL)溶液に、酢酸無水物(８３０mg、８.１４mmol)を加えた。得られた反応混合物を２２℃で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、７００mg(４９％)の１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(２９Ｓ)を無色油状物(ジアステレオマー混合物)として得た。C12H19FO5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 50.0, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
工程８：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３０Ｓ)
撹拌中の１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(２９Ｓ)(６００mg、２.２８mmol)、酢酸(１.３mL、２２.８１mmol)および酢酸無水物(１.０８mL、１１.４６mmol)の無水ＤＣＭ(１０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１０mL)を０℃で加えた。ＲＴで３時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、ジアステレオマー混合物(３００mg、４２.８５％)の(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３０Ｓ)を無色油状物として得た。C13H19FO7: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.13 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 9H), 1.88-1.69 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 3H)
工程９：(Ｒ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ｂ)
１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解したＮ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３４０mg、１.２８mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３０Ｓ)(５０４mg、１.６６mmol)に、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(７７mg、３.８４mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、ＲＴに冷却し、その後１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。次いで、残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４３mL、１.９２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をKROMOSIL C18カラム(１５０＊２５MM)、１０μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＯＨ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５０,１／５０,８／７０,１０／７０,１０.１／９８,１３／９８,１３.１／５０,１５／５０流速：２０mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、５０mgの(Ｒ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ａ)(C21H24FN5O8: ES+, m/z 494.2 [M+H]+)および５０mgの(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ｂ)(C21H24FN5O8: ES+, m/z 494.2 [M+H]+)を、両者黄色固体として得た。
工程１０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１２
(Ｒ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ａ)(５０mg、０.１０mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１４mg、０.１０mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として０.０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液およびＭｅＣＮを使用)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、２０mg(５３.７％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１２を白色固体として得た。C15H18FN5O5: ES+, m/z 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (brs, 1H), 6.63 (brs, 2H), 5.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz,, 1H), 4.59 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.24-3.23 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程１１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ｂ)(５０mg、０.１１mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１６mg、０.１１mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、その後メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として０.０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液およびＭｅＣＮを使用)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、(１５mg、４０.３％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３を白色固体として得た。C15H18FN5O5: ES+, m/z 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (brs, 1H), 6.58 (brs, 2H), 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.97 (ddd, 1H, J = 53.7, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 23.6, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.25 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
化合物１３の別の製造法
実施例１１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３
Figure 2023503996000037
化合物１３を、次の立体選択的複数工程によっても製造した。
Figure 2023503996000038
工程１：(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(３１Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(２６Ｓ)(４ｇ、１８.０１mmol)の乾燥ピリジン(４０mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロライド(４.７９ｇ、２５.２２mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌後、ピリジンを減圧下除去した。残留物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、(２ｇ、２９.５％)の(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(３１Ｓ)を明黄色油状物として得た。C16H21FO7S: ES+, m/z 394.2 [M+H2O]+. 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H)
工程２：(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(３２Ｓ)
－７８℃に冷却した(Ｒ)－２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート(３１Ｓ)(２ｇ、５.３１mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(６.４３mL、６.４３mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)を加えた。－７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注加した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ；石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、(９００mg、８２.９％)の(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(３２)を明黄色油状物として得た。C9H13FO4: 1H NMR: (400MHz, CDC13): δ 6.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 50.0, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 28.6, 6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程３：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３３Ｓ)
撹拌中のＣｕＩ(１８６mg、０.９８０mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中１.０Ｍ、１４.７mL、１４.７０mmol)を－７８℃で加えた。－７８℃で１時間撹拌後、(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(３２Ｓ)(１.０ｇ、４.９０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を加え、－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液(２００mL)に注加し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.０ｇ(９２.３％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３３Ｓ)を明黄色油状物として得た。C10H17FO4: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 50.0, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 29.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(３４Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３３Ｓ)(１.０ｇ、４.５２mmol)、トリフェニルホスフィン(２.３ｇ、９.０４mmol)、４－ニトロ安息香酸(１.５１ｇ、９.０４mmol)のＴＨＦ(２４０mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(１.５７mL、９.０４mmol)を、０℃でＮ２雰囲気下、滴下した。ＲＴで１０時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(６５０mg、３８.９％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(３４Ｓ)を明黄色固体として得た。C17H20FNO7: ES+, m/z 370.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 8.30-8.21 (m, 4H), 6.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 50.0, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 29.2, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程５：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３５Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピル４－ニトロベンゾエート(３４Ｓ)(６５０mg、１.７６mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４８６mg、３.５２mmol)を加えた。室温で３時間撹拌後、得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物質をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(３８９mg、１００％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３５Ｓ)を明黄色油状物として得た。Ｃ10H17FO4: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 50.0, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 30.4, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
工程６：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(３６Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(３５Ｓ)(４００mg、１.８０mmol)、ＴＥＡ(０.５１mL、３.６１mmol)およびＤＭＡＰ(４４mg、０.３６mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、酢酸無水物(２７７mg、２.７１mmol)を加えた。２５℃で１０時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(４００mg、８４％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(３６Ｓ)を無色油状物として得た。C12H19FO5: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 49.8, 2.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 29.8, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.96 (t, J = 4.0 Hz, 3H)
工程７：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロピルアセテート(３６Ｓ)(４００mg、１.５２mmol)、酢酸(０.８６mL、１５.２mmol)および酢酸無水物(０.７２mL、７.６０mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.０１０mL)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２００mg、４２.８％)の(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)を無色油状物として得た。C13H19FO7: (１Ｈ ＮＭＲでα、βアノマーの２.４：１混合物); 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 0.294 H), 6.12 (s, 0.706 H), 5.37-4.94 (m, 3H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 9H), 1.74-1.57 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程８：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ｂ)
実施例１１、工程９に記載の方法を使用し、(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)を(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)に置き換えて、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２５Ｂ)を逆相ＧＲＡＣＥ精製後３２％収率(水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣＯ２Ｈ)で得た。C21H24FN5O8: ES+, m/z 494.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 11.95 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 5.84 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.05 (ddd, J = 50.5, 3.4, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 28.7, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4, 3H)
工程９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３
実施例１１、工程１１に記載の方法を使用して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１３を３１％収率で白色固体として得た。C15H18FN5O5: ES+, m/z 368.3 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (brs, 1H), 6.65 (brs, 2H), 5.95 (bs, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.97 (ddd, 1H, J = 53.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61(d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 23.5, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例１２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１４
Figure 2023503996000039
化合物１４は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000040
工程１：(Ｒ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(３８Ｓ)
ＮａＨ(６０％鉱油中分散；３.４ｇ、８６.２mmol)の１,２－ジメトキシエタン(４０mL)懸濁液に、ベンジルアルコール(３１.２mL)を０℃で加えた。続いて、(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)(８ｇ、４３.０mmol)の１,２－ジメトキシエタン(４０mL)溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃ１溶液(１００mL)で反応停止させ、ＣＨＣｌ３(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１０.０ｇ(７９％)の(Ｒ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(３８Ｓ)を無色液体として得た。C16H22O5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 7.32 (m, 5H), 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (q, Ja,b = 12.2 Hz, 2H), 4.23 (dt, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)
工程２：(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(３９Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(３８Ｓ)(１０.０ｇ、３２.４mmol)、トリフェニルホスフィン(１０.２ｇ、３８.９mmol)、４－ニトロ安息香酸(５.９ｇ、３５.７mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(６.１mL、３８.９mmol)を、０℃でＮ２雰囲気下、滴下した。反応混合物を１８℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×３００mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１１.５ｇ(７６％)の(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(３９Ｓ)を明黄色液体として得た。C23H25NO8: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 8.26 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.72 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 3H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.12(dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程３：(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４０Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(３９Ｓ)(１１.５ｇ、２５.９mmol)のメタノール(１００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４.１ｇ、５１.９mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌後、得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、７.０ｇ(９２％)(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４０Ｓ)を得た。C16H22O5: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 7.33 (m, 5H), 5.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (dt, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 1.90 (dddd, J = 15.5, 9.8, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(４１Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－２－(ベンジルオキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４０Ｓ)。(５.５ｇ、１８.７mmol)のメタノール(５０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(２.５ｇ、５０mol％)を加えた。反応混合物を、パール・シェーカー中、ｒｔで７０psiのＨ２下、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過した。セライトパッドをさらにメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下濃縮した。粗製混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ)で精製して、３.０ｇ(７８％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(４１Ｓ)を無色油状物として得た。C9H16O5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (brs, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 15.4, 9.7, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (m, 3H)
工程５：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(４２Ｓ)
０℃に冷却した撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(４１Ｓ)(２.０ｇ、９.８mmol)、ＴＥＡ(５.４mL、３９.２mmol)、ＤＭＡＰ(２３９.２mg、１.９mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、酢酸無水物(２.９mL、２９.４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２.０ｇ(７１％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(４２Ｓ)を無色油状物として得た。C13H20O7: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 5.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
工程６：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジアセトキシエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４３Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(４２Ｓ)(１.３ｇ、４.５mmol)、酢酸(２.５８mL、４５.１mmol)および酢酸無水物(２.２mL、２２.５mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.０４mL)を０℃で加えた。２２℃で４時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.０ｇ(６７％)の(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジアセトキシエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４３Ｓ)を無色油状物として得た。C14H20O9: 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 6.12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 2.10-2.06 (m, 14H)
工程７：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(２６)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３００mg、１.２mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジアセトキシエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４３Ｓ)(４８３.８mg、１.４mmol)、ＢＳＡ(０.９２mL、３.６mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに温め、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３３mL、１.８mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、３００mg(４７％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(２６)を灰白色固体として得た。C22H25N5O10: ES+, m/z 520.2 [M+H]+
工程８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１４
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)エタン－１,２－ジイルジアセテート(２６)(３００mg、０.５７mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１１９.６mg、０.８６mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、続いてメタノールを減圧下、ＲＴで除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣカラム：X-SELECT-C18(１５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２,３／２,８／２０,１０／４０,１０／.１／９８,１２／９８,１３.１／２,１６／２；流速：２０mL／分で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、３５mg(１７％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１,２－ジヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１４を灰白色固体として得た。C14H17N5O6: ES+, m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (brs, 1H), 6.71(s, 2H), 5.50 (d, J = 3.6 Hz 1H), 5.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 3H), 3.20 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)
実施例１３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１５
Figure 2023503996000041
化合物１５は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000042
工程１：(Ｒ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４４Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)(４.０ｇ、２１.７１mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、ＴＭＳＮ３(８mL、２体積)およびメタノール(８mL、２体積)を、６０℃で加えた。反応をＴＬＣでモニターした。６０℃で４８時間撹拌後、反応混合物を４００mLの氷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×３００mL)で抽出した。溶液をさらに飽和塩水溶液(２×１００mL)で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製(Ｒ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４４Ｓ)(約４.０ｇ粗製、８０％)を液体として得た。C9H15N3O4：粗製生成物を直接次工程で使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 15.4, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程２：(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(４５Ｓ)
(Ｒ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４４Ｓ)(４ｇ、１７.４４mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、４－ニトロ安息香酸(５.８ｇ、３４.８mmol)およびトリフェニルホスフィン(９.１ｇ、３４.８９mmol)およびＤＥＡＤ(５.４mL、３４.８mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで撹拌し、ＴＬＣでモニターした。１６時間後、反応混合物を２００mLの水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。有機層をさらに飽和塩水溶液(２×６０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(４５Ｓ)(４.０ｇ、６０％)を半固体として得た。C16H18N4O7: ES-, m/z 377.1 [M-H]-. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.33-8.24 (m, 4H), 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.66(ddd, J = 15.6, 9.6, 3.6 Hz 1H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程３：(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４６Ｓ)
(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチル４－ニトロベンゾエート(４５Ｓ)(４.０ｇ、１０.５７２mmol)のメタノール(４０mL、１０体積)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.９ｇ、２１.１mmol)をｒｔで加えた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルプラグで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４６Ｓ)(２.２ｇ、８３％)を液体として得て、それをさらに精製することなく使用した。C9H15N3O4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.81 (m, 1H), 4.75 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
工程４：(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(４７Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４６Ｓ)(２.２ｇ、９.５９mmol)、ＴＥＡ(２.６７mL、１９.１９mmol)、ＤＭＡＰ(０.２３ｇ、１.９１mmol)の無水ジクロロメタン(２２mL)溶液に、酢酸無水物(１.３７mL、１４.３９mmol)を加えた。２５℃で１０時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(４７Ｓ)(２ｇ、８６％)を無色油状物として得た。C11H17N3O5: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (dt, J= 6.0, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程５：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－アジドエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４８Ｓ)
(Ｓ)－２－アジド－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルアセテート(４７Ｓ)(２.０ｇ、７.３mmol)、酢酸(４.２１mL、７３.７２mmol)および酢酸無水物(３.４８mL、３６.８６mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。２５℃で３時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製油状物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－アジドエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４８Ｓ)(１.１ｇ、４５％)を無色油状物として得た。C12H17N3O7: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.12 (s, 1H), 5.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09-2.07 (s, 9 H)
工程６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－アジドエチルアセテート(２７)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(７００mg、２.８３mmol)および(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－アジドエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(４８Ｓ)(１.０７ｇ、３.４０mmol)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液に、ＢＳＡ(２.１５mL、８.４９mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で１時間、アルゴン下に撹拌して、透明溶液を形成させた。ＴＭＳＯＴｆ(０.７８mL、４.２４mmol)を０℃で加えた。撹拌しながら７０℃で１６時間加熱後、水(６０mL)で反応を停止させ、ＥＡ(２×７０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－アジドエチルアセテート(２７)(０.５０ｇ、４０％)を灰白色固体として得た。C20H22N8O8: ES+, m/z 503.3 [M+H]+
工程７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アジド－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(２８)
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－アジドエチルアセテート(２７)(５００mg、０.９９mmol)のメタノール(３０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３８mg、０.９９mmol)をｒｔで加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。１６時間後、出発物質は消費された。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アジド－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(２８)(３７０mg、５５％)を粗製固体物質として得て、それを精製することなく次工程で使用した。C14H16N8O5: ES+, m/z 377.3 [M+H]+
工程８：２－２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１５
撹拌中の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アジド－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(２８)(３５０mg、０.９３０mmol)のＴＨＦ(７mL、２０体積)に、ｒｔで、トリフェニルホスフィン(４８７mg、１.８６mmol)および水(３.５mL、１体積)を加えた。混合物を６０℃で撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターし、１６時間後、出発物質は消費された。反応混合物を減圧下濃縮して、濃縮固体を得て、それをＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ)に付して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－アミノ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物１５)(３０mg、２０％)を灰白色固体として得た。C14H18N6O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (bs, 2H), 5.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.20 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 1H). ES+, m/z 351.2 [M+H]+
実施例１４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルアミノ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１６
Figure 2023503996000043
化合物１６は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000044
工程１：(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４９Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１,２－ジオール(３Ｓ)(１０.０ｇ、４９.０１mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(７.３５ｇ、４９.０１mmol)およびイミジゾール(４.２９ｇ、６３.２１mmol)を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で撹拌し、ＴＬＣでモニターした。８時間後、反応混合物を６００mLの氷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×５００mL)で抽出した。さらに塩水溶液(２×２００mL)で洗浄し、全有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカパッドで濾過し、(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(４９Ｓ)(１０.０ｇ、６５％)を半固体として得て、そのまま使用した。C15H30O5Si: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
工程２：(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルメタンスルホネート(５０Ｓ)
０℃に冷却した(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール)(４９Ｓ)(１０.０ｇ、３１.４４６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(１４.２４mL、１１０.０６mmol)および塩化メシル(３.６３mL、４７.１６mmol)を加えた。撹拌反応混合物をｒｔに温め、ＴＬＣでモニターした。１６時間後、反応混合物を５００mLの水に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×５００mL)で抽出した。混合物を塩水溶液(２×２００mL)で洗浄し、有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルメタンスルホネート(５０Ｓ)(１１ｇ、８０％)を液体として得て、そのまま使用した。C16H32O7SSi: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
工程３：(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｓ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(５１Ｓ)
(Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エチルメタンスルホネート(５０Ｓ)(１１ｇ、２７.７mmol)のＴＨＦ(５５mL)溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ(８３.３mL、８３.３mmol)を０℃で加えた。反応混合物を濃縮して、粗製物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｓ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール[20720-51-8](５１Ｓ)(３.０ｇ、５７％)を液体として得た。C9H14O4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 15.4, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルアミノ)エタン－１－オール(５２Ｓ)
撹拌中の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｓ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(５１Ｓ)(３.０ｇ、１５.９mmol)に、メチルアミンのＴＨＦ(２Ｍ、４５mL、１５体積)溶液の無水ＴＨＦ(３０mL)溶液を加えた。反応混合物を７５℃で封管中撹拌した。２４時間後、ＴＬＣは、(５１Ｓ)の消費を示した。混合物を減圧下濃縮して、粗製(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルアミノ)エタン－１－オール)(５２Ｓ)(３.１ｇ、８６％)を半固体として得て、それを精製することなく次工程で使用した。C10H19NO4: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.27-2.44 (b, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程５：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル２,２,２－トリフルオロアセテート(５３Ｓ)
撹拌中の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルアミノ)エタン－１－オール)(５２Ｓ)(３.１ｇ、１４.２８mmol)、ＴＥＡ(７.４mL、５７.１４２mmol)、ＤＭＡＰ(０.２３４ｇ、２.８５mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(３１mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(３.９９mL、２８.５７mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間加熱し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で反応停止させた。次いで、有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル２,２,２－トリフルオロアセテート(５３Ｓ)(２ｇ、８６％)を粘性液体として得た。C14H17F6NO6: (１Ｈ ＮＭＲは、ＮＥｔ３塩不純物を示す) 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.09 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
工程６：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(５４Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル２,２,２－トリフルオロアセテート(５３Ｓ)(２.０ｇ、４.８mmol)、酢酸(１.７８mL、２９.３３mmol)および酢酸無水物(３.０１mL、２９.３４mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。得られた反応混合物を２２℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１.１ｇ、４７％)を粘性液体として得て、それをさらに精製することなく使用した。C15H20F3NO8: (１Ｈ ＮＭＲは、ＮＥｔ３塩不純物を示す) 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.11 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s,1H), 2.09 (m, 9H)
工程７：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチルアセテート(２９)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(４００mg、１.６１９mmol)および(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(５４Ｓ)(８４０mg、２.１０mmol)の混合物の１,２－ジクロロエタン(４０mL)溶液に、ＢＳＡ(１.２３mL、４.８mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、得られた溶液をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(４０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４４９mL、２.４mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×８０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(５０mL)、塩水(４０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチルアセテート(２９)(２６０mg、２８％)を灰白色固体として得た。C23H25F3N6O9: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20-11.80 (b, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.26-5.37 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H). ES+, m/z 586.9 [M+H]+
工程８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルアミノ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン化合物１６
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)エチルアセテート(２９)(２６０mg、０.４４３mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９１.８mg、０.６６５mmol)をｒｔで加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。１６時間後、出発物質は消費された。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた濃スラリーをＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(１０mM (ＮＨ４)ＨＣＯ３水溶液：ＭｅＣＮ)に付して、２－アミノ－９－(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルアミノ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物１６)(７１mg、４４％)を灰白色固体として得た。C15H20N6O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6; D2O): δ 5.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.36-2.48 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.86 (m, 1H). ES+, m/z 365.3 [M+H]+
実施例１５：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１７
Figure 2023503996000045
実施例３および１１に記載の方法に従い、化合物１７は(１２)および(３７Ｓ)から次の方法により製造した。
Figure 2023503996000046
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３０)
Ｎ－(７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(１２)(３００mg、１.１mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(５２３.５mg、１.７mmol)およびＢＳＡ(０.８６mL、３.４２mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧により除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３１mL、１.７１mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２３０mg(３９％)の(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３０)を淡黄色固体として得た。C22H28FN5O5: ES+, m/z 510.8 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１７
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３０)(２３０mg、０.４５mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６２.３mg、０.４５mmol)をｒｔで加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下濃縮して、固形塊を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ、カラムLuna@ omega(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５,８／５０,１０.５／５０,１０.６／９８,１２／９８,１２.１／５,１５／５流速：１７mL／分で精製して、１６mg(約９％)の２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物１７)を白色固体として得た。C16H22FN5O5: １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、生成物がギ酸塩であることを示した; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.48 (s, 1H), 5.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 5.00 (ddd, J = 52.8, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 22.0, 5.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.43 (m, 2H), 0.38 (m, 2H). ES+, m/z 384.2 [M+H]+
実施例１６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１８
Figure 2023503996000047
化合物１８は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000048
工程１：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(５５Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(１５Ｓ)(７ｇ、３７.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７０mL)溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、二クロム酸ピリジニウム(１６.７ｇ、４４.６mmol)を加え、続いて酢酸無水物(７mL、１体積)を滴下した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、減圧下濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、５ｇ(６６％)の１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(５５Ｓ)を明黄色液体として得た。C9H14O4: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.0 Hz 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
工程２：２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(５６Ｓ)
撹拌中の１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(５５Ｓ)(５.０ｇ、２６.８mmol)のジエチルエーテル(５０mL)溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロマイド(３.０ Ｍ)(２２.４mL ６７.２０mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製油状物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２ｇ(３７％)の２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(５６Ｓ)を得た。C10H18O4: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)
工程３：２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(５７Ｓ)
撹拌中の氷冷２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(５６Ｓ)(２.０ｇ、９.９mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、ＴＥＡ(４.１mL、２９.７０mmol)、ＤＭＡＰ(０.２４ｇ、１.９mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(３.４mL、２４.７mmol)を加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.５ｇ(５１％)の２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(５７Ｓ)を無色油状物として得た。C12H17F3O5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.4, 9.5, 4.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程４：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(５８Ｓ)
２－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(５７Ｓ)(１.５ｇ、５.０３mmol)、酢酸(１.４mL、２５.１mmol)および酢酸無水物(２.５mL、２５.１mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製油状物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、０.７ｇ(４１％)の(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(５８Ｓ)を得た。C13H17F3O7: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.16 (s, 1H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)
工程５：２－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３１)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３５０mg、１.４mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(５８Ｓ)(７２６.９mg、２.１２mmol)およびＢＳＡ(１.０７mL、４.２５mmol)を１,２－ジクロロエタン(１５mL)に溶解した。得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧により除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３９mL、２.１mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２７０mg(４９％)の２－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３１)を灰白色固体として得た。C21H22F3N5O8: ES+, m/z 529.9 [M+H]+
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１８
２－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３１)(２７０mg、０.５１mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０５.６mg、０.７６mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、０℃で酢酸により中和した。メタノールを減圧下、ＲＴで除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＯＨ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２０,８／,５０,１０.５／５０,１０.６／９８,１３／９８,１３.１／２０,１６／２０流速：１８mL／分)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥に付して、４５mg(２５％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物１８)を灰白色固体として得た。C15H19N5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (brs, 1H), 6.53 (brs, 2H), 6.51 (brs, 1H), 5.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.59 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H). ES+, m/z 350.0 [M+H]+
実施例１７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１９
Figure 2023503996000049
化合物１９は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000050
工程１：１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(５９Ｓ)
(３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(２７Ｓ)(１ｇ、５.２６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、１５.８mL、１５.７８mmol)を、－２０℃でアルゴン下に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃ 石油エーテル)で精製した。１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(５９Ｓ)(６００mg、５５.３５％)を濃縮塊として得た：C9H15FO4: １Ｈ ＮＭＲは、１つのエナンチオマーの選択的形成を示す；Ｃ－１立体化学は決定せず：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 50.3, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (ddd, J = 29.8, 8.0, 2.3 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程２：１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(６０Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オール(５９Ｓ)(１００mg、０.４８mmol)およびＡｃ２Ｏ(０.１mL)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、二クロム酸ピリジニウム(２１９mg、０.５８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃを激しく撹拌しながら、分割して(３×１００mL)加えた。有機層をシリカゲルプラグを通し、減圧下濃縮して、(８０mg、８０.８８％)の１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(６０Ｓ)を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。C9H13FO4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 49.8, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 33.0, 2.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
工程３：２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(６１Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)エタン－１－オン(６０Ｓ)(１００mg、０.４９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.７５mL、０.７３mmol)を、－２０℃でアルゴン下に加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃ）石油エーテル)で精製して、(５０mg、４６.４％)の２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(６１Ｓ)、を無色油状物として得た。C10H17FO4: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 50.3, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 34.0, 2.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
工程４：２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(６２Ｓ)
２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－オール(６１Ｓ)(１.０ｇ、４.５４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１.２８mL、９.０９mmol)を０℃で加えた。１０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸無水物(１.４３mL、６.８１mmol)を０℃で加え、室温でさらに１６時間攪拌した。次いで、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して残留物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１：４ ＥｔＯＡｃ 石油エーテル)で精製して、(５００mg、３４.８％)の２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(６２Ｓ)、を無色油状物として得た。C12H16F4O5: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 50.4, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 32.4, 2.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
工程５：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－フルオロ－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６３Ｓ)
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に溶解した２－((３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)－６－フルオロ－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(６２Ｓ)(８００mg、２.５３mmol)に、ＡｃＯＨ(１.４６mL、２５.３２mmol)、Ａｃ２Ｏ(１.２０mL、１２.６５mmol)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ－石油エーテル)で精製して、１５０mgの(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－フルオロ－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６３Ｓ)(収率２２.６％)を無色油状物として得た。C13H16F4O7: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.20 (s, 1H), 5.31 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)
工程６：２－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３２)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３００mg、１.２１mmol)、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－フルオロ－５－(２－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)プロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６３Ｓ)(６５４mg、１.８２mmol)およびＢＳＡ(０.６１mL、３.０３mmol)を１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４０mL、１.８２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧により除去した。残留物をＭｅＣＮ(１５mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４０mL、１.８２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥ逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム：FLASH PURE-C18(４０μm不規則)、移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ Ｔ％Ｂ)：－３０分；流速：１２mL／分)で精製して、(１６０mg、２４.１％)の２－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３２)を黄色固体として得た。C21H21F4N5O8: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.97 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 22.8, 5.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 51.4, 3.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 29.6, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). ES+, m/z 548.40 [M+H]+
工程７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１９
２－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イル２,２,２－トリフルオロアセテート(３２)(１６０mg、０.２９mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４８mg、０.３５mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(アセトニトリル中０.０１％のギ酸を使用する逆相)に付した。精製フラクションを濃縮して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１９(５３mg、４９.４％)を白色固体として得た。C15H18FN5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (brs, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.01 (ddd, J = 53.8, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 26.2, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.17 (s, 6H). ES+, m/z 368.0 [M+H]+
実施例１８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０および２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１
Figure 2023503996000051
実施例５に記載の方法を使用して、化合物２０および２１を(２１)および(３７Ｓ)から次のとおり合成した。
Figure 2023503996000052
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３３)
Ｎ－(８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(２１)(４００mg、１.７３１mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(６２７mg、２.０７９mmol)およびＢＳＡ(１.０４９ｇ、５.１９４mmol)をジクロロエタン(２０mL)に溶解した。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＣＮ(５０mL)に溶解した。反応フラスコにＴＭＳＯＴｆ(５７７mg、２.５９４mmol)を加え、予め８０℃に予熱した油浴に入れた。１８時間後、反応を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～８０％酢酸エチル－石油エーテル)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３３)を明黄色固体として得た(４００mg、収率４８.４３％)。C21H24FN5O7: ES+, m/z 477.8 [M+H]+。ＬＣ／ＭＳは、１Ａｃ基の喪失も示した(ES+, m/z 435.8 [M+H]+)。生成物をさらに精製することなく使用した。
工程２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０および２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロパ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３３)(４００mg、０.８３８５mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、続いて、Ｋ２ＣＯ３(１７３mg、１.２５７mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(逆相；アセトニトリル中０.０１％のギ酸)で精製して、(５３mg、３８.９３％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物２０)を灰白色固体としておよび(２０mg、１４.６９％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－１,２－ジエン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物２１)を灰白色固体として得た。
化合物２０：C15H18FN5O4: ES+, m/z 352.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.00 (ddd, J = 53.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 24.3, 7.0, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
化合物２１：C15H18FN5O4: ES+, m/z 352.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.95 (brs, 1H), 5.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J = 25.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 53.0, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.85 (ddd, J = 24.3, 7.3, 4.5 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例１９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２２
Figure 2023503996000053
化合物２２は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000054
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３４)
２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４.０ｇ、１０.６１mmol)(３)のＤＭＦ(６０mL)懸濁液に、(２－クロロエチル)(メチル)スルファン(２.５６ｇ、２３.３４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４.３９ｇ、３１.８３mmol)を０℃で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水(２００mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(１００mL)を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３４)(４.０ｇ、８５％)を灰白色固体として得た。C23H25N5O3S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H). ES+, m/z 452.3 [M+H]+
工程２：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３５)
トリフルオロメタンスルホン酸(３.５６mL、３５.４７mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３４)(４.０ｇ、８.８６mmol)のＴＦＡ(２.７１mL、３５.４７mmol)懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を室温で１６時間、アルゴン雰囲気下に撹拌した。反応混合物を氷冷水(２００mL)で反応停止させ、激しい撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３００mL)で塩基性にし、濾取した。濾取した固体を酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３５)(１.８ｇ、６２％)を褐色固体として得た。C15H17N5O2S; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 6.48 (s, 2H), 4.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). ES+, m/z 332.2 [M+H]+
工程３：２－アミノ－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(３６)
ＬｉＢｒ(０.７０１ｇ、８.１５mmol)およびＴＭＳＣｌ(２.７mLｇ、２１.７mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３５)(１.８ｇ、５.４mmol)のアセトニトリル(３６mL)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を５０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下に撹拌し、氷冷水(２００mL)で反応停止させ、激しい撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３００mL)で塩基性にした。形成した固体を濾取し、ＥｔＯＡｃを加え、３０分間撹拌し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(３６)(１.０ｇ、７６％)を褐色固体として得た。C8H11N5O2S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H). ES+, m/z 242.0 [M+H]+
工程４：Ｎ－(７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(３７)
酢酸無水物(２.５３mL、２４.８９mmol)を、２－アミノ－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(３６)(１ｇ、４.１４mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応混合物を撹拌し、０℃に３０分間冷却し、その後暗色固体が沈殿した。生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(３７)(１.０ｇ、８５％)を褐色固体として得た。乾燥生成物を直接次工程で使用した。C10H13N5O3S: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). ES+, m/z 283.8 [M+H]+
工程５：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３８)
Ｎ－(７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(３７)(７６０mg、２.６６３mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(９２３mg、３.２０mmol)およびＢＳＡ(１.３３mL、５.２８mmol)を１,２－ジクロロエタン(３５mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(３５mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４８８mL、２.６４mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×８０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(５０mL)、塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３８)(２５０mg、２８％)を灰白色固体として得て、最終工程にそのまま直接使用した。
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２２
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(３８)(２５０mg、０.４８９２mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３５mg、０.９７８mmol)を、室温で加えた。反応をＬＣ／ＭＳで(３８)が消費されるまでモニターした。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製個体を得て、それをＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(０.１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液：ＭｅＣＮ)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２２)(２５mg、１４％)を灰白色固体として得た。C15H23N5O5S: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 386.2 [M+H]+
実施例２０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２３
Figure 2023503996000055
化合物２３は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000056
工程１：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６４Ｓ)
４０％ＨＦ溶液(０.６９mL、１６.１ｍ.ｍｏｌ)を、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１６mL、１６.１mmol)に加え、５分後、溶液を減圧下濃縮した(１mbar、１００℃)。この濃縮混合物に、(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)(１ｇ、５.３mmol)およびＫＨＦ２(１２５.８mg、１.６１mmol)の乾燥トルエン(２０ml)溶液を加え、混合物を１２０℃で１８時間維持した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ａｃ２Ｏ(１.６mL、１６.１mmol)および乾燥ピリジン(３.５mL、１６.１mmol)を加え、混合物を４０℃で２時間、撹拌下に維持した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で抽出した。有機相を２Ｍ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１ｇ(７６％)の(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６４Ｓ)を得た。C11H17FO5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 47.6, 10.6, 3.0 Hz, 1H), overlapping with 4.56 (ddd, J = 46.8, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 10.6, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 13.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程２：(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６５Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６４Ｓ)(１ｇ、４.０３mmol)、酢酸(２.３mL、４０.３mmol)および酢酸無水物(２mL、２０.１mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。２５℃で４時間撹拌後、氷冷水を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、０.４ｇ(３６％)の(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６４Ｓ)を無色油状物として得た。C12H17FO7: １Ｈ ＮＭＲは、α(副)、β(主)アノマー混合物を示す; 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.16 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 9H)
工程３：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(３９)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(２５０mg、１.０１mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６４Ｓ)(３５４.６mg、１.２mmol)およびＢＳＡ(０.７６mL、３.０３mmol)を１,２－ジクロロエタン(１５mL)に溶解し、溶液を、アルゴン下、８０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.２８mL、１.５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１９０mg(３９％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(３９)を灰白色固体として得た。C20H22FN5O8: ES+, m/z 480.2 [M+H]+
工程４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２３
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(３９)(１９０mg、０.３９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、Ｋ２ＣＯ３(５４.７mg、０.４３mmol)に０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下、ＲＴで除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５,１／５,８／５０,８.１／９８,１１／９８,１１.１／５,１４／５；流速：１８mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、５５mg(３９％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２３)を灰白色固体として得た。C14H16FN5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (brs, 1H), 6.59 (bs, 2H) 5.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). ES+, m/z 354.1 [M+H]+
実施例２１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２４
Figure 2023503996000057
化合物２３の合成に使用した方法と同様に、化合物２４を、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000058
工程１：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６６Ｓ)
４０％ＨＦ溶液(１.３８mL、３２.２mmol)を、ＴＢＡＦ(３２mL、３２.２mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)に加え、５分後、溶液を減圧下濃縮した(１mbar、１００℃)。この濃縮混合物に(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｓ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(５１Ｓ)(２ｇ、１０.７mmol)およびＫＨＦ２(２５１.６mg、３.２mmol)の乾燥トルエン(２０mL)溶液を加え、混合物を１２０℃で１８時間維持した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ａｃ２Ｏ(３.２mL、３２.２mmol)および乾燥ピリジン(６.１mL、８６.０mmol)を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)。合わせた有機相を２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.６ｇ(６１％)の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６６Ｓ)を得た。Ｃ11H17FO5: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41 (dt, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (m, 1H) 1.66 (ddd, J = 13.2, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程２：(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６７Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－フルオロエチルアセテート(６６Ｓ)(１.６ｇ、４.０３mmol)、酢酸(３.６mL、６４.５mmol)および酢酸無水物(３.２mL、３２.２mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。得られた反応混合物を２２℃で４時間撹拌し、次いで氷冷水を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、０.８ｇ(４４％)の(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６７Ｓ)を無色油状物として得た。C12H17FO7: １Ｈ ＮＭＲはα(副)、β(主)アノマー混合物を示した; 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.13 (s, 1H), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.12 (ddd, J = 20.4, 4.4, 1.3 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
工程３：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(４０)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３００mg、１.２mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(６７Ｓ)(４２５.５mg、１.４mmol)およびＢＳＡ(０.９mL、３.６mmol)を１,２－ジクロロエタン(１５mL)に溶解し、８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、溶液に、ＴＭＳＯＴｆ(０.３３mL、１.５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１２０mg(２０％)の(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(４０)を灰白色固体として得た。C20H22FN5O8: ES+, m/z 480.2 [M+H]+
工程４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２４)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－フルオロエチルアセテート(４０)(１２０mg、０.２５mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３４.５mg、０.４３mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで溶媒をＲＴで減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(カラム：X-SELECT-C18(１５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５,８／４０,８.１／９８,１０／９８,１０.１／５,１２／５；流速：１７mL／分；希釈剤：ＭｅＯＨ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)で精製し、精製フラクションを凍結乾燥して、３５mg(３９％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２４)を灰白色固体として得た。C14H16FN5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (brs, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.83 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6): δ-228.9 (ddd, J = 47.4, 46.2, 19.4 Hz). ES+, m/z 354.1 [M+H]+
実施例２２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２５
Figure 2023503996000059
化合物２５は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000060
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４１)
１－ヨードプロパン(１.５９mL、１５.９１mmol)を２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(４ｇ、１０.６１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.６６ｇ、２６.５２mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水(１００mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(８０mL)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４１)(３.５ｇ、７５％)を褐色固体として得た；C23H25N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.34 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 420.2 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４２)
トリフルオロメタンスルホン酸(４mL、５０.１１mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４１)(３.５ｇ、８.３５mmol)のトリフルオロ酢酸(４.４mL、５０.１１mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物をゆっくり室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、ｐＨを激しい撹拌下に過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、濾取した。残存固体をジエチルエーテル(１５０mL)に溶解し、３０分間撹拌し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４２)(１.６ｇ；９１％)を淡黄色固体として得た：C8H11N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ES+, m/z 210.1 [M+H]+
工程３：Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－プロピル－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４３)
酢酸無水物(２.２７mL、２２.９６mmol)を、２－アミノ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４２)(１.６ｇ、７.６５mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で１０時間加熱した。激しく撹拌しながら、反応混合物を０℃に冷却し、その後固体が形成された。０℃でさらに３０分撹拌後、固体を濾取し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－プロピル－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４３)(１.３ｇ、６８％)を淡黄色固体として得た：C10H13N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 252.1 [M+H]+
工程４：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(４４Ａ)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－プロピル－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４３)(５００mg、１.９９mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(７８４mg、２.３９mmol)、ＢＳＡ(１.５mL、５.９７mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.５４mL、２.９８mmol)を加えた。撹拌しながら、反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、４００mgのジアステレオマー混合物がＬＣ／ＭＳにより示され(約３：１ ４４Ａ：４４Ｂと推定)、分取ＨＰＬＣ(KROMOSIL-C18(１５０＊２５MM)、７μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２０,８／５０,１３／５０,１３.１／９８,１５／９８,１５.１／２０,１７／２０；流速：２２mL／分；希釈剤：(ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)によるさらなる精製により、約１００mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(４４Ａ)および約５０mgの(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(４４Ｂ)を、凍結乾燥後、両者とも薄黄色固体として得た：C20H24F3N5O8: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (brs, 1H), 11.75 (brs, 1H), 5.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.66 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 520.1 [M+H]+. (44B): 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 11.96 (brs, 1H), 9.50 (brs, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 6H) 1.77 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２５)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(４４Ａ)(１００mg、０.１９２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４０mg、０.２８９mmol)を、０℃で加え、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＨ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウムを使用)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、６０mg(８０％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２５)を白色固体として得た。C14H18F3N5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (brs, 1H), 6.53 (brs, 2H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.63 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES+, m/z 394.0 [M+H]+
実施例２３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２６
Figure 2023503996000061
化合物２６を、次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000062
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(４５)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－プロピル－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４３)(３００mg、１.１mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(５４８.６mg、１.７mmol)およびＢＳＡ(０.９mL、３.５８mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３３mL、１.７９mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２００mg(３３％)(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(４５)を灰白色固体として得た。C21H28FN5O8: ES+, m/z 498.2 [M+H]+
工程２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２６)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－プロピル－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(４５)(２００mg、０.４mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１１１mg、０.８０mmol)をｒｔで加えた。撹拌反応混合物をＬＣ／ＭＳによりモニターした。１６時間後、混合物を減圧下濃縮して、濃縮塊を得て、それを分取ＨＰＬＣ(カラム：LUNA@ OMEGA(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／１０,８／５０,９／５０,９.１／９８,１２／９８,１２.１／１０,１５／１０；流速：１７mL／分)に付して、３０mg(２１％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２６)を灰白色固体として得た；C15H22FN5O5: １Ｈ ＮＭＲは生成物がギ酸塩であることを示した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H) 5.32 (ddd, J = 24.8, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 50.5, 4.5 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 21.5, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (brs, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES+, m/z 372.2 [M+H]+
実施例２４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２７
Figure 2023503996000063
化合物２７を次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000064
工程１：３,３,３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート(４６)
３,３,３－トリフルオロプロパン－ｌ－オール[2240-88-2](５.０ｇ、４３.８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(１２.３mL、８７.７mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(５mL、６５.８mmol)を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、それを石油エーテル／酢酸エチル(３０％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３,３,３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート[911116-16-0](４６)(７.０ｇ、８３％収率)を明黄色油状物として得た。C4H7F3O3S: 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05(s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H)
工程２：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４７)
撹拌中の２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(８.０ｇ、２１.２２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５.８５ｇ、４２.４４mmol)のＤＭＦ(１００mL)懸濁液に、０℃で、３,３,３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート(４６)(６.１１ｇ、３１.８３mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、氷水(２００mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(８０mL)を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４７)(６.５ｇ、７５％)を褐色固体として得た；C23H22F3N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.62 (m, 2H). ES+, m/z 474.1 [M+H]+
工程３：２－アミノ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４８)
トリフルオロメタンスルホン酸(２.０６mL、２５.３６mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(４７)(３.０ｇ、６.３４２４mmol)のトリフルオロ酢酸(２.１２mL、２５.３６mmol)懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させた。反応混合物のｐＨを激しい撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、不溶物を濾取した。濾取した固体を酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、２－アミノ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４８)(１.２ｇ、７５％)を褐色固体として得た。Ｃ8H8F3N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H). ES+, m/z 264.1 [M+H]+
工程４：Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４９)
酢酸無水物(０.６９mL、６.８４４mmol)を、２－アミノ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(４８)(１.２ｇ、４.５６２mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１３０℃で８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成した固体を３０分間撹拌した。生成物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４９)(８００mg、６１％)を褐色固体として得た。C10H10F3N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). ES+, m/z 306.1 [M+H]+
工程５：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５０)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４９)(３５０mg、１.１４７mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(４５０mg、１.４９１mmol)およびＢＳＡ(０.８７３mL、３.４４１mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧により除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３１８mL、１.７２０mmol)を加えた。撹拌反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)を加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラム(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５０)(２１０mg、３３％)を灰白色固体として得た。C21H25F4N5O8: ES+, m/z 552.3 [M+H]+
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２７)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５０)(２１０mg、０.３８１mmol)のメタノール(６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７９mg、０.５７１mmol)を、室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間し、次いで減圧下濃縮して、濃縮塊を得た。粗製生成物をＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２７)(３０mg、１９％)を灰白色固体として得た。C15H19F4N5O5：１Ｈ ＮＭＲは化合物がギ酸塩として存在することを示した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.98 (dt, J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 23.0, 5.8 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 426.2 [M+H]+
実施例２５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２８
Figure 2023503996000065
化合物２８を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000066
工程１：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ｂ)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(４９)(５００mg、１.６３mmol)および(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(６４５mg、１.９６mmol)の１,２－ジクロロエタン(２０mL)懸濁液に、ＢＳＡ(１.２４mL、４.９１mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下に撹拌し、次いでＲＴに冷却した。１,２－ジクロロエタンを減圧下除去し、残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.４４mL、２.４５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。濃縮物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、３５０mg(ＬＣ／ＭＳにより、約６２：３８のジアステレオマー混合物)の(Ｒ,Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ａ：５１Ｂ)を灰白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ(LUNA OMEGA C18(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／４０,８／６５,１０／６５,１０.１／９８,１４／９８,１４.１／４０,１７／４０；流速：１７mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)によるさらなる精製により、６０mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ａ)および４０mgの(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ａ)を、凍結乾燥後、両者とも灰白色固体として得た。(５１Ａ)：C20H21F6N5O8: ES+, m/z 574.4 [M+H]+. (５１Ｂ): C20H21F6N5O8: ES+, m/z 574.4 [M+H]+
工程２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２８)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５１Ａ)(６０mg、０.１mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２１.６mg、１.５mmol)を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウムを使用)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、２５mg(５４％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２８)を白色固体として得た。C14H15F6N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02(m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). ES+, m/z 448.3 [M+H]+
実施例２６：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物２９
Figure 2023503996000067
化合物２９を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000068
工程１：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ｂ)
２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(１２)(３５０mg、１.３３mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(５６７mg、１.７３mmol)およびＢＳＡ(１.０mL、３.９mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３６mL、１.９９mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃを使用)で精製して、２６０mg(約５：３ ジアステレオマー混合物)の(Ｒ,Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ａ：５２Ｂ)を褐色固体として得た。分取ＨＰＬＣ(LUNA OMEGA C18(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／３０,８／６０,１２／６０,１２.１／９８,１４／９８,１４.１／３０,１７／３０；流速：１７mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)でのさらなる精製により、１３０mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ａ)および６０mg(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ｂ)を、凍結乾燥後、両者とも灰白色固体として得た：C21H24F3N5O8: ES+, m/z 532.4 [M+H]+. (52B): C21H24F3N5O8: ES+, m/z 532.4 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２９)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(シクロプロピルメチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５２Ａ)(１３０mg、０.２４mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５０.６mg、０.３６mmol)を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、その後メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(０.０１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびＭｅＣＮを使用)で精製した。精製フラクションを凍結乾燥して、７５mg(７５％)の２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物２９)を白色固体として得た。C15H18F3N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (brs, 1H), 6.50 (brs, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). ES+, m/z 406.0 [M+H]+
実施例２７：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３０
Figure 2023503996000069
化合物３０は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000070
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－ブチル－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５３)
臭化ブチル(２.１５mL、１５.９mmol)を２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(５ｇ、１３.２５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.７ｇ、１９.８５mmol)のＤＭＦ(８０mL)懸濁液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水(１２０mL)で反応停止させ、ジエチルエーテル(８０mL)で希釈し、１５分間撹拌した。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－ブチル－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５３)(４.９ｇ、８５％)を褐色固体として得た。C24H27N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 434.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－ブチル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５４)
トリフルオロメタンスルホン酸(２.９９mL、３３.９mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－ブチル－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５３)(４.９ｇ、１１.３１mmol)のトリフルオロ酢酸(２.５９mL、３３.９mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ｐＨを、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。得られた固体を濾取し、酢酸エチル(５０mL)に溶解し、３０分間撹拌した。不溶物を濾取し、乾燥させて、２－アミノ－７－ブチル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５４)(２.０ｇ、７９％)を褐色固体として得た。C9H13N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 224.1 [M+H]+
工程３：Ｎ－(７－ブチル－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(５５)
酢酸無水物(２.５４ml、２６.９０mmol)を、２－アミノ－７－ブチル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５４)(２ｇ、８.９６mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を１３０℃で３時間アルゴン下に撹拌し、０℃に冷却した。固体が形成され、撹拌を３０分間続けた。生成物を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(７－ブチル－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(５５)(１.５ｇ、６６％)を褐色固体として得た。C11H13N5O3: ES+, m/z 266.3 [M+H]+
工程４：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５６)
Ｎ－(７－ブチル－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(５５)(３４０mg、１.２８mmol)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(５０４mg、１.６６mmol)の１,２－ジクロロエタン(１０mL)溶液に、ＢＳＡ(７７７mg、３.８４mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、ＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.４３mL、１.９２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃを使用)で精製して、(１５０mg、２２.９％)の(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５６)を黄色ガム状固体として得た。C22H30FN5O8: ES+, m/z 512.4 [M+H]+
工程５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３０)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(５６)(１５０mg、０.２９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６０mg、０.４４mmol)を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接順相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨを使用)、続いて逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＣＮ中０.０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液を使用)に付した。精製フラクションを集め、凍結乾燥して、(２０mg、１７.６９％)の２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３０)を白色固体として得た。C16H24FN5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 6.51 (brs, 2H), 5.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 2H), 5.00 (dt, J = 55.5, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (t, J =3.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 386.2 [M+H]+
実施例２８：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３１
Figure 2023503996000071
化合物３１を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000072
工程１：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５７Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５７Ｂ)
Ｎ－(７－ブチル－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(５５)(３５０mg、１.３２mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(５６３mg、１.７１mmol)およびＢＳＡ(１mL、３.９mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いてＴＭＳＯＴｆ(０.３６mL、１.９８mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ここで反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)溶液を、残留物に加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２５０mg(ＬＣ／ＭＳにより４６％および２９％のジアステレオマー混合物)の(Ｒ,Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテートを褐色固体として得た。分取ＨＰＬＣ(X-SELECT-C18(２５０＊１９MM)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／３０,８／５,１３／５５,１３.１／９８,１５／９８,１５.１／３０,１８／３０；流速：１７mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)によるさらなる精製により、９０mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５７Ａ)(ピーク１)および６０mg (Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５７Ｂ)(ピーク２)を、集めた精製フラクションの凍結乾燥後、両者とも灰白色固体として得た：C21H26F3N5O8: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 11.61 (brs, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (bs, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES+, m/z 534.0 [M+H]+. (57B): C21H26F3N5O8: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.10 (bs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES+, m/z 534.4 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３１)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(５７Ａ)(９０mg、０.１６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３４.９mg、０.２５mmol)を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウムを使用)に付した。精製フラクションの凍結乾燥により、５０mg(７３％)の２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３１)を灰白色固体として得た。C15H20F3N5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (brs, 1H), 6.51 (brs, 2H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 408.3 [M+H]+
実施例２９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３２
Figure 2023503996000073
化合物３２は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000074
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシエチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５８)
２－ブロモエタン－１－オール(２.４mL,３３.１mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(５.０ｇ、１３.２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(５.４ｇ、３９.８mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に、０℃で加えた。反応混合物を８０℃で７２時間撹拌後、氷水(１００mL)を加え、撹拌を１時間続けた。得られた沈殿固体を濾取し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、４ｇの２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシエチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５８)を、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより約１０％出発プリン(３)が混入した、灰白色固体として得た。C22H23N5O4: ES+, m/z 422.0 [M+H]+およびC20H19N5O: 378.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, N7H(4)), 7.49-7.18 (m, 9H), 6.87 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (q, J = 6.0 Hz, 1H)
工程２：２－アミノ－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(５９)
トリフルオロメタンスルホン酸(５.０mL、５７.０mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシエチル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５８)(４.０ｇ、９.５mmol)のトリフルオロ酢酸(４.６mL、５７.０mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌し、その後氷冷水を加えた。激しく撹拌しながら、混合物のｐＨを濃ＮＨ３水溶液で塩基性とした。形成した固体を濾過し、酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、１.８ｇの２－アミノ－６－ヒドロキシ－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５９)を褐色固体として得た。C7H9N5O3: ES+, m/z 212.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H)
工程３：２－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－１,６,８,９－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)エチルアセテート(６０)
酢酸無水物(３.３mL、３４.１mmol)を、２－アミノ－６－ヒドロキシ－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(５９)(１.８ｇ、８.５３mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)溶液に、室温で加え、反応混合物を、１２０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下乾燥させて、１.３ｇの２－(２－アセトアミド－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)エチルアセテート(６０)を褐色固体として得た。C11H13N5O5: ES+, m/z 296.0 [M+H]+。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－アセトキシエチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６１)
２－(２－アセトアミド－６－ヒドロキシ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)エチルアセテート(６０)(１.０ｇ、３.３mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(１.１７ｇ、４.０６mmol)およびＢＳＡ(２.５mL、１０.１mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解した。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下に撹拌し、減圧下濃縮した。残存残留物にＭｅＣＮ(２０mL)を加え、この溶液に、ＴＭＳＯＴｆ(０.９４mL、５.０８mmol)を加えた。反応混合物を８０℃に予熱した油浴に入れ、１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下除去し、固体を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×３０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ－石油エーテル)で精製して、２５０mg(１３％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－アセトキシエチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６１)を淡黄色固体として得た。C22H29N5O10: ES+, m/z 523.9 [M+H]+
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３２)
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－アセトキシエチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６１)(２５０mg、０.４７mmol)のメタノール(１５mL)溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３(９８.９mg,０.７１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の完全な消費が示された後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物をカラム：LUNA OMEGA C18(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＯＨ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／１０,８／５０,１２／６０,１２.１／９８,１４／９８,１４／１０,１８／１０；流速：１６mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションの凍結乾燥により、２０mgの２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－ヒドロキシエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３２)を灰白色固体として得た：C14H21N5O6: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (brs, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (brs, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ES+, m/z 356.0 [M+H]+
実施例３０：化合物３３および３４
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３３
Figure 2023503996000075
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３４
Figure 2023503996000076
化合物３３および３４は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000077
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシプロピル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(６２)
撹拌中の２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(３)(５ｇ、１３.２６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.７４ｇ、１９.８９mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に、０℃で、１－ブロモプロパン－２－オール(２.７６５ｇ、１９.８９mmol)を加えた。撹拌を、９０℃で４８時間続けた。撹拌中の反応混合物に氷水(５００mL)、続いてジエチルエーテル(８０mL)を加えた。約１５分後、得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシプロピル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(６２)(２ｇ、３４.６６％)を灰白色固体として得た。C23H25N5O4: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 5.41 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 0.941(d, J = 6.4 Hz, 3H). ES+, m/z 436.4 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－(２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(６３)
トリフルオロメタンスルホン酸(１.５５mL、１０.３４mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－７－(２－ヒドロキシプロピル)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(６２)(１.５ｇ、３.４４mmol)のトリフルオロ酢酸(１.１８mL、１０.３４mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下、撹拌しながら加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌した。粗製生成物を水およびＭｅＣＮ中０.１％のＨＣＯ２Ｈを使用する逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２－アミノ－７－(２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(６３)(０.４ｇ、４７.４％)を灰白色固体として得た。C8H11N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.8 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H). ES+, m/z 226.0 [M+H]+
工程３：１－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－１,６,８,９－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート(６４)
酢酸無水物(０.７９mL、７.７３mmol)を、２－アミノ－７－(２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(６３)(０.５８ｇ、２.５７mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で８時間、アルゴン雰囲気下に撹拌した。反応混合物を濃縮した、ＥｔＯＡｃ(２０mL)を加え、撹拌を３０分間続けた。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下乾燥させて、１－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－１,６,８,９－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート(６４)(５００mg、６２.８１％)を明褐色固体として得た。C12H15N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES+, m/z 310.0 [M+H]+
工程４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｒ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ｂ)
１－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－１,６,８,９－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート(６４)(４００mg、１.２９mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(５５９mg、１.９４mmol)およびＢＳＡ(１.３０mL、６.４７mmol)を１,２－ジクロロメタン(１５mL)に溶解した。反応混合物をアルゴン下８０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＣＮ(３０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.７１mL、３.２mmol)を加えた。撹拌反応混合物を８０℃に予熱した油浴に入れた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた固体を酢酸エチル(８０mL)に溶解し、撹拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×３０mL)を加えた。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～８０％酢酸エチル－石油エーテル)で精製して、１：１混合物の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｒ,Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(２２０mg)を得た。ラセミ混合物をさらにキラルFC-150-080 HPLC(Lux；Cellulose-4 OX-H；２５０×３０×５μ；７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ；総流量：６０.０ｇ／分；背圧：１２０.０バール；３０℃；ＵＶ：２１４.０nm；スタック時間：７.０分；充填／注入：１４.５７mg)で精製して、５０mgの(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｒ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ａ；７(Ｒ)立体化学任意割付け)および５０mgの(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ｂ；７(Ｓ)立体化学任意割付け)を、メタノール蒸発後、両者とも灰白色固体として得た。分析的ＳＦＣをジアステレオマー純度の確認に使用した；(Chiralcel OX-H；２５０×４.６×５μ；７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ；総流量：３.０ｇ／分；背圧：１００.０バール；３０℃；ＵＶ：２１４.０nm) ６５Ａ：C23H31N5O10: ES+, m/z 538.0 [M+H]+。６５Ｂ：C23H31N5O10: ES+, m/z 537.9 [M+H]+。
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３３)
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｒ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ａ)(５０mg、０.０９mmol)のメタノール(５mL)溶液に、室温でＫ２ＣＯ３(１９mg、０.１３mmol)を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下除去し、得られた粗製化合物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(水中０.１％ＨＣＯ２Ｈ、アセトニトリル)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３３)(２４mg、６９.６６％)を黄色固体として得た。C15H23N5O6: １Ｈ ＮＭＲはギ酸塩の形成を示す。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 6.70-6.50 (b, 2H), 5.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz 3H). ES+, m/z 370.36 [M+H]+
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３４)
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－((Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(６５Ｂ)(５０mg、０.０９３mmol)のメタノール(５mL)溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３(１９mg、０.１３mmol)を加えた。反応混合物室温で１６時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。得られた粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(水中０.１％ＨＣＯ２Ｈ、アセトニトリル)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３４)(１５mg、４３.５４％)を白色固体として得た。C15H23N5O6: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 370.0 [M+H]+
実施例３１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３５
Figure 2023503996000078
化合物３５は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000079
工程１：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(６８Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｒ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(９Ｓ)(４ｇ、２１.７mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液に、リチウムアセチリド－エチレンジアミン錯体(４.９ｇ、５３.７６mmol)をｒｔで加えた。反応をＴＬＣでモニターし、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を１００mLの氷－水に注加し、ジエチルエーテル(２×１００mL)で抽出した。有機相を塩水溶液(２×１００mL)で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、それを石油エーテル／エチルアセテート勾配(０～３０％)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(６８Ｓ)(２.５ｇ、５５％)を橙色液体として得た。C11H16O4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 10.4, 6.6, 3.8 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 13.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
工程２：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イル４－ニトロベンゾエート(６９Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(６８Ｓ)(２.５ｇ、１１.７mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、４－ニトロ安息香酸(３.９ｇ、２３.５mmol)、トリフェニルホスフィン(３.０ｇ、２３.５mmol)およびＤＥＡＤ(３.７mL、２３.５mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＴＬＣでモニターし、撹拌を１６時間、ｒｔで続けた。次いで反応混合物を２００mLの水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。有機相を飽和塩水溶液(２×６０mL)で洗浄し、有機相を分液し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、それをシリカおよび石油エーテル／エチルアセテート勾配(０～２０％)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イル４－ニトロベンゾエート(６９Ｓ)(２.５ｇ、５９％)を半固体として得た。C18H19NO7:
工程３：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(７０Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イル４－ニトロベンゾエート(６９Ｓ)(２.５ｇ、６.９２mmol)のメタノール(２５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.４３ｇ、１０.３８mmol)をｒｔで加えた。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／エチルアセテート；０～４０％勾配)で精製して、(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(７０Ｓ)(１.４ｇ、９５％)を橙色液体として得た。C11H16O4: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
工程４：(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(７１Ｓ)
撹拌中の((Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－オール(７０Ｓ)(１.３２ｇ、６.２２mmol)、ＴＥＡ(１.７６mL、１２.４５mmol)、ＤＭＡＰ(０.１５１ｇ、１.２４mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２２mL)溶液に、酢酸無水物(０.９２mL、９.３３mmol)を加えた。２５℃で１０時間撹拌後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)に加えた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(７１Ｓ)(１.３ｇ、８３％)を無色油状物として得た。C13H18O5: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
工程５：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７２Ｓ)
(Ｓ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(７１Ｓ)(１.３ｇ、５.１１mmol)、酢酸(３.０mL、５１.１８mmol)および酢酸無水物(２.４３mL、２５.５９mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.２mL)を０℃で加えた。２５℃で３時間撹拌後、反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて塩基性とした。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７２Ｓ)(７００mg、４６％)を無色油状物として得た。C14H18O7: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.13 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.10 (s, 9H)
工程６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(６６)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(５００mg、２.０２mmol)、(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７２Ｓ)(７２３mg、２.４２mmol)、ＢＳＡ(１.５３mL、６.０７mmol)を１,２－ジクロロエタン(２０mL)に溶解し、反応混合物を８０℃でアルゴン下撹拌した。３０分後、反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.５５mL、３.０３mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、２３０mg(３４.６％)の(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(６６)を褐色固体として得た。C22H23N5O8: ES+, m/z 486.0 [M+H]+
工程７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３５)
((Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート(６６)(２１０mg、０.４３２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９０mg、０.６４９mmol)を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。メタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(０.０１％ＮＨ4ＨＣＯ3水溶液およびＭｅＣＮを使用)に適用した。精製フラクションを集め、凍結乾燥して、８０mg(４６％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３５)を白色固体として得た。C16H17N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (brs, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.82 (m, 1H). ES+, m/z 360.0 [M+H]+
実施例３２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物３６
Figure 2023503996000080
化合物３６を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000081
工程１：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(６７Ａ)および(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(６７Ｂ)
Ｎ－(８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(２１)(５００mg、２.１mmol)および(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(２２Ｓ)(８５５mg、２.６mmol)の１,２－ジクロロエタン(２０mL)溶液に、ＢＳＡ(１.６４mL、６.５２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、次いでＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.６mL、３.２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、５３０mgのジアステレオマー混合物の(Ｒ,Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(約１.７：１)を灰白色固体として得た。ジアステレオマーの分取ＨＰＬＣ(カラム：X-SELECT-C18(５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／１０,８／５０,１０／５０,１０.１／９８,１１／９８,１１.１／１０,１３／１０；流速：１７mL／分)による分離により、２３０mgの(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(６７Ａ)および１００mgの(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(６７Ｂ)を得た。(６７Ａ)：C20H20F3N5O7: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 5.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (m, 2H), 4.80 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H). ES+, m/z 499.9 [M+H]+。(６７Ｂ)：(＊ＨＰＬＣ精製後ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより、Ａｃ基消失を観察) C18H18F3N5O6: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 5.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.80-4.60 (b, 1H), 4.67 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 13.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). ES+, m/z 458.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物３６)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２,２,２－トリフルオロエチルアセテート(６７Ａ)(２３０mg、０.４６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９５mg、０.６９mmol)を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでメタノールを、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム)に適用した。精製フラクションを凍結乾燥して、８０mg(４６％)の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物３６)を灰白色固体として得た。C14H14F3N5O4: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.58 (brs, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). ES+, m/z 374.31 [M+H]+
実施例３３：化合物３７および３８
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３７
Figure 2023503996000082
２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物３８
Figure 2023503996000083
化合物３７および３８は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000084
工程１：１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オン(７３Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オール(５Ｓ)(２.３ｇ、１１.３８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４６mL)溶液に、二クロム酸ピリジニウム(５.１４ｇ、１３.６６mmol)および酢酸無水物(２.３mL、１体積)を０℃で加えた。反応混合物をＴＬＣでモニターし、１６時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オン(７３Ｓ)(２.１ｇ、９０％)を淡黄色液体として得た。C10H16O4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.61 (dq, J =7.2, 2.0 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 15.8, 9.9, 3.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程２：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７４Ｓ)
１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)プロパン－１－オン(７３Ｓ)(２.１ｇ、１０.４８mmol)、酢酸(６.３４mL、１０４.８７mmol)および酢酸無水物(５.３９mL、５２.４３mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１mL)を０℃で加えた。２５℃で３時間撹拌後、反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００mL)を加えて塩基性とした。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、主に(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７４Ｓ)(１.３ｇ、５２％)を無色液体として得た。C11H16O6: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
工程３：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－３－イルアセテート(６８)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(５００mg、２.０２４mmol)、(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７４Ｓ)(６９２mg、２.８３mmol)およびＢＳＡ(１.５４mL、６.０７mmol)を１,２－ジクロロエタン(５０mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧により除去した。残留物をＭｅＣＮ(５０mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.５６１mL、３.０３mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラム(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－３－イルアセテート(６８)(３１０mg、２８％)を灰白色固体として得た。C19H21N5O7: ES+, m/z 432.2 [M+H]+
工程４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３７)および２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３８)
撹拌中の(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－３－イルアセテート(６８)(３００mg、０.６９mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９６mg、０.６９mmol)を、室温で加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。１６時間後、ＬＣ／ＭＳは、Ｃ－５の一部のエピマー化と共に、出発物質の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を減圧下濃縮して固体を得て、これを直接ＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)に適用して、ジアステレオマー混合物の２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(６０mg、２５％)を得た。この混合物をさらにキラルFC-150-080 HPLC(Chiralcel OJ-H OX-H；２５０×３０×５μ；８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ；総流量：９０.０ｇ／分；背圧：１００.０バール；３０℃；ＵＶ：２１４.０nm；スタック時間：１１.０分；充填／注入：１０.０mg)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３７)(１５mg)および２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)－３－ヒドロキシ－５－プロピオニルテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物３８)(１６mg)(化合物３７)、両者を灰白色固体として得た：C15H17N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (bs, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 12.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ES+, m/z 348.3 [M+H]+. (化合物38): C15H17N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (bs, 1H), 6.65 (bs, 2H), 5.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ES+, m/z 348.3 [M+H]+
実施例３４：メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート、化合物３９
Figure 2023503996000085
化合物３９は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000086
工程１：((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)メタノール(７５Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボアルデヒド(４Ｓ)[4613-68-7](２０ｇ、１１６.２mmol)のＥｔＯＨ(２５０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(４.３９ｇ、２８.０mmol)を、０～５℃の温度を維持しながら加えた。反応混合物を１０℃に温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下除去し、残留物を水(３００mL)で希釈し、ＣＨＣｌ３(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)メタノール(７５Ｓ)[3396-71-2](８.８ｇ、４３％)を白色固体として得た。C8H14O4: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (dd. J = 12.2, 2.6 Hz, 1H). 3.57 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 1.88 (bs, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). ES+, m/z 175.1 [M+H]+
工程２：(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボン酸(７６Ｓ)
((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)メタノール(７５Ｓ)[3396-71-2](３.１ｇ、１７.８mmol)、ルテニウムオキシド(２２８mg)および過ヨウ素酸ナトリウム(１５.２２ｇ、２１３.８mmol)のアセトニトリル：クロロホルム：水(２４：２４：３６mL)中の混合物を４～６時間、室温で激しく撹拌した。２層分離後、水層をクロロホルム(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾固して、(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボン酸(７６Ｓ)[163042-94-2](３.０ｇ、８９％)を黒色液体として得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。
工程３：メチル(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボキシラート(７７Ｓ)
(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボン酸(７６Ｓ)[163042-94-2](３.０ｇ、１８.９５mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(７.６１ｇ、３９.８９mmol)およびＤＭＡＰ(１９４mg、１.５９mmol)の混合物の無水メタノール(５０mL)溶液を、２４時間、室温で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)に溶解し、水(２×５０mL)で洗浄した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、メチル(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボキシラート(７７Ｓ)[126694-09-5](２.５ｇ、７８％)を無色液体として得た。C9H14O5: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.5, 10.0, 3.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H)
工程４：(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(メトキシカルボニル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７８Ｓ)
メチル(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－カルボキシラート(７７Ｓ)[126694-09-5](２.０ｇ、９.９mmol)、酢酸(５.６６mL、９９mmol)および酢酸無水物(４.９mL、４９.５mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.２mL)を０℃で加えた。ＲＴで３時間撹拌後、反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)を加えて塩基性とした。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１.４ｇ(５８％)の(２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(メトキシカルボニル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７８Ｓ)を無色油状物として得た。C10H14O7: 1H NMR (400MHz, CDC13): δ 6.21 (s, 1H), 5.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
工程５：メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(６９)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(２００.８mg、０.８１３mmol)、((２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)－５－(メトキシカルボニル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(７８Ｓ)(２００mg、０.８１３mmol)およびＢＳＡ(０.６mL、２.４３mmol)を１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.２６mL、１.２１mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、１５０mg(３４.６％)のメチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(６９)を褐色固体として得た。C18H19N5O8: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 5.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). ES+, m/z 434.2 [M+H]+
工程６：メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(化合物３９)
メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(６９)(１５０mg、０.３４６mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４７.８mg、０.３４６mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いでメタノールを、減圧下、３０℃で除去した。得られた残留物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(X-BRIDGE-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ；勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／５,２８／５,８／４０,９／４０,９.１０／９８,１１／９８,１４／５；流速：１８mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦを使用)に付した。精製フラクションを凍結乾燥して、３２mg(３０％)のメチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(化合物３９)を白色固体として得た。C14H15N5O6: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (brs, 1H), 6.56 (brs, 2H), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.8, 7.3, 2.0 Hz,1H). ES+, m/z 350.2 [M+H]+
実施例３５：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸、化合物４０
Figure 2023503996000087
化合物４０を次の方法により製造した。
Figure 2023503996000088
工程１：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸(化合物４０)
メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(化合物３９)(３００mg、０.６９２mmol)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(８：４：４mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１１６mg、２.７７mmol)を０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下、３０℃で除去し、残留物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(X-SELECT-C18(２５０＊１９)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２,２／２,６／５,１０／３０,１４／４５,１４.１／９８,１６／９８,１６.１／２,２０／２０；流速：１６mL／分；希釈剤：ＭｅＯＨ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦを使用)に付した。精製フラクションを凍結乾燥に付して、３２mg(３０％)の(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸(化合物４０)を白色固体として得た。C13H13N5O6: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (brs, 1H), 6.71 (brs, 2H), 5.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 10.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H). ES+, m/z 336.2 [M+H]+
実施例３６：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、化合物４１
Figure 2023503996000089
化合物４１を次の方法により製造した。
Figure 2023503996000090
工程１：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド(化合物４１)
メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(化合物３９)(１００mg、０.２３mmol)のメタノール(５mL)溶液に、メタノール中７Ｎアンモニア(５mL)を０℃で加えた。反応混合物を密封容器中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、注意深く排気し、溶媒を、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(LUNA OMEGA C18(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：－０／２,２／２,８／４０,１０／４０,１０.１／９８,１３／９８,１３.１／２,１６／２；流速：１６mL／分；希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦを使用)に付した。精製フラクションを凍結乾燥して、２５mg(３２％)の(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド(化合物４１)を灰白色固体として得た。C13H14N6O5: １Ｈ ＮＭＲはギ酸塩の形成を示す。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (brs, 1H), 8.48 (brs, 2H), 7.75 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 5.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H) 3.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H). ES+, m/z 335.22 [M+H]+
実施例３７：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、化合物４２
Figure 2023503996000091
化合物４２を次の方法により製造した。
Figure 2023503996000092
工程１：(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド(化合物４２)
メチル(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート(化合物３９)(１００mg、０.２３mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ＴＨＦ中メチルアミン(２Ｍ)(３mL)を０℃で加えた。反応混合物を密封容器中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、注意深く排気し、溶媒を、減圧下、３０℃で除去した。残留物を直接逆相ＧＲＡＣＥフラッシュクロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０.１％ＮＨ4ＨＣＯ3：ＭｅＣＮ)に付した。精製フラクションを凍結乾燥して、２２mg(３２％)の(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アミノ－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド(化合物４２)を灰白色固体として得た。C14H16N6O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (d, J =1.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). ES+, m/z 349.0[M+H]+
実施例３８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４３
Figure 2023503996000093
化合物４３は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000094
工程１：２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７０)
２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタン(４.５ｇ、２７.８５mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(６)(７ｇ、１８.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(６.４ｇ、４６.４１mmol)のＤＭＦ(７０mL)懸濁液にｒｔで加え、封管中、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、氷水(５００mL)を加えた。得られた沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、ジエチルエーテル(２００mL)および乾燥させて、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７０)(６.４ｇ、７５％)を灰白色固体として得た。C22H20F3N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.71(s, 3H). ES+, m/z 460.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(７１)
トリフルオロメタンスルホン酸(７.３mL、８３.６mmol)を、２－アミノ－６－(ベンジルオキシ)－９－(４－メトキシベンジル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７０)(６.４ｇ、１３.９４mmol)のＴＦＡ(６.８mL、８３.６mmol)懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を室温で１６時間、アルゴン雰囲気下に撹拌し、その時点で氷冷水を加え、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。激しい撹拌を続け、次いで、混合物を濾過した。固体を酢酸エチルに溶解し、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、２－アミノ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(７１)(２.４ｇ、７０％)を褐色固体として得た。C7H6F3N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.53 (m, 2H). ES+, m/z 250.0 [M+H]+
工程３：Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(７２)
酢酸無水物(２.８６mL、２８.９mmol)を、２－アミノ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(７１)(２.４ｇ、９.６３mmol)のＡｃＯＨ(３０mL)溶液に、室温でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。撹拌反応混合物を０℃に冷却し、その後固体が形成された。３０分間撹拌後、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(７２)(２.１ｇ、７５％)を褐色固体として得た。C9H8F3N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 4.62 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H). ES+, m/z 292.0 [M+H]+
工程４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７３)
１,２－ジクロロエタン(２５mL)に溶解したＮ－(６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(７２)(４００mg、１.３７mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(１４Ｓ)(４７５mg、１.６４mmol)およびＢＳＡ(１.０４mL、４.１２mmol)混合物を、アルゴン下、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２５mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.３８mL、２.０６mmol)を加えた。撹拌反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７３)(１８０mg、２５％)を明黄色固体として得た。C20H24F3N5O8: 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 5.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.66 (m, 8.8 2H), 4.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES+, m/z 520.1 [M+H]+
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４３)
(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７３)(１８０mg、０.３４mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、ｒｔで、Ｋ２ＣＯ３(７１.７mg、０.５２mmol)を加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡した。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、減圧下濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ：カラム；KROMOSIL-C18(１５０＊２５MM)、７μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ；勾配：(Ｔ％Ｂ)０／５,２／５,８／４０,９／４０,９.１／９８,１４／９８,１４.１／５,１６／５；流速：２２mL／分で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４３)(５５mg、４０.４％)を灰白色固体として得た。C14H18F3N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.61 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 12.4, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.87 (t J = 7.2 Hz, 3H). ES+, m/z 394.1 [M+H]+
実施例３９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４４
Figure 2023503996000095
化合物４４を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000096
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７４)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(７２)(４００mg、１.３７mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(５０４.７mg、１.６４mmol)の１,２－ジクロロエタン(２５mL)溶液に、ＢＳＡ(１.０４mL、４.１２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、ＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(２５mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.３８mL、２.０６mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７４)(２２５mg、３０.４％)を褐色固体として得た。C20H23F4N5O8: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 5.84 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.00-5.14 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 538.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４４)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７４)(２２５mg、０.４１mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８６.７mg、１.２２mmol)をｒｔで加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡した。混合物を室温で約１６時間撹拌後、減圧下濃縮して、濃厚ペーストを得た。粗製生成物をＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(０.１％重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４４)(９５mg、５５％)を灰白色固体として得た。C14H17F4N5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, D2O): δ 5.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 34.4, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 54.2, 6.0, 4.6 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J = 15.6, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 412.1 [M+H]+
実施例４０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４５
Figure 2023503996000097
化合物４５は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000098
工程１：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エタン－１－オール(７９Ｓ)
撹拌中の(３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチル－５－((Ｓ)－オキシラン－２－イル)テトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール(５１Ｓ)(２.０ｇ、１０.７５mmol)のＤＭＦ(２０mL、１０体積)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(１.５ｇ、２１.５０mmol)を０℃で加えた。反応をＴＬＣでモニターした。２５℃で２時間撹拌後、反応混合物を氷冷水(２００ml)に注加し、水相をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ)により精製して、(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エタン－１－オール(７９Ｓ)(１.６ｇ、６４％)を粘性油状物として得た。C10H18O4S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 5.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
工程２：(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(８０Ｓ)
撹拌中の(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エタン－１－オール(７９Ｓ)(１.３ｇ、５.５５mmol)、ＴＥＡ(２.４mL、１６.６５mmol)およびＤＭＡＰ(０.１３５ｇ、１.１１mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２６mL)溶液に、酢酸無水物(１.１３mL、１１.１１mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水(６０mL)に注加し、有機層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×６０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(８０Ｓ)(１.２ｇ、７８％)を粘性油状物として得た。C12H20O5S: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.82 (d, J = 3.6 Hz 1H), 5.05 (ddd, J = 7.2, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 14.0, 7.6, 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 13.2, 4,4 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
工程３：(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(８１Ｓ)
(Ｒ)－１－((３ａＲ,５Ｓ,６ａＲ)－２,２－ジメチルテトラヒドロフロ[２,３－ｄ][１,３]ジオキソール－５－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(８０Ｓ)(１.２ｇ、４.３４mmol)、酢酸(１.５７mL、２６.０８６mmol)および酢酸無水物(２.６８mL、２６.０８mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２４mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(０.１２mL)を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いでｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００mL)を加えて塩基性とした。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(８１Ｓ)(６００mg、４３％)を粘性油状物として得た。C13H20O7S: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.12 (s, 1H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (m, 2H)
工程４：(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(７５)
Ｎ－(６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(６)(３５０mg、１.４１７mmol)、(３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(８１Ｓ)(５４４mg、１.７００mmol)およびＢＳＡ(１.０７８mL、４.２５１mmol)を１,２－ジクロロエタン(２５mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下蒸留した。残留物をＭｅＣＮ(２５mL)に溶解し、続いて、ＴＭＳＯＴｆ(０.３９３mL、２.１２５mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(５０mL)、塩水(４０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(７５)(１８０mg、２５％)を灰白色固体として得た。C21H25N5O8S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 5.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.29 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (dd, J =14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES+, m/z 508.1 [M+H]+
工程５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４５)
(Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６,８－ジオキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシテトラヒドロフラン－２－イル)－２－(メチルチオ)エチルアセテート(７５)(１６０mg、０.３１５mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３(８７mg、０.６３１mmol)を加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、約１６時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮して、濃厚ペースト状固体を得た。粗製生成物をＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)で精製して、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４５)(５５mg、４５％)を灰白色固体として得た。C15H19N5O5S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.23 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 1H). ES+, m/z 382.2 [M+H]+
実施例４１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４６
Figure 2023503996000099
化合物４６を次の２工程により製造した。
Figure 2023503996000100
工程１：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７６)
Ｎ－(７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－６,７,８,９－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(３７)(４００mg、１.４１mmol)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(５１９mg、１.６９mmol)の１,２－ジクロロエタン(２５mL)溶液に、ＢＳＡ(１.０７mL、４.２４mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌し、ＲＴに冷却し、１,２－ジクロロエタンを減圧下除去した。残留物をＭｅＣＮ(３０mL)に溶解し、ＴＭＳＯＴｆ(０.３９mL、２.１２mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)を加え、ＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水(４０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７６)(２００mg、２７％)を明黄色固体として得た。C21H28FN5O8S: ES-, m/z 528.1 [M-H]-
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４６)
撹拌中の(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－(２－(メチルチオ)エチル)－６,８－ジオキソ－１,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(７６)(２００mg、０.３７mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７８.２mg、０.５６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下濃縮して、濃厚ペーストを得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣカラム：LUNA OMEGA C18(２５０＊２１.２)、５μ移動相：Ｈ２Ｏ中１０mM 重炭酸アンモニウム：ＡＣＮ勾配：(Ｔ％Ｂ)：０／１０,８／５５,１０／５５,１０.１／９８,１３／９８,１３.１／１０,１６／１０。流速 １７mL／分。希釈剤：ＭｅＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ)で精製した。精製フラクションの凍結乾燥により、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(化合物４６)(４５mg、２９％)を灰白色固体として得た。C15H22FN5O5S: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 2H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 3.81 (dt, J = 22.8, 5.7 Hz, 1H) 3.53 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 404.4 [M+H]+
実施例４２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物４７
Figure 2023503996000101
化合物４７は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000102
工程１：２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７７)
ＭｅＯＨ中３０％ナトリウムメトキシド溶液(５.７２４mL、３１.８mmol)を、２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２)(３ｇ、７.９５mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、０℃で加えた。反応混合物を８０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７７)(２.５ｇ、５０％)を灰白色固体として得た。粗製化合物をさらに精製することなく次工程反応で使用した。C14H15N5O3: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (brs, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). ES+, m/z 302.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７８)
１－ヨードプロパン(１.２１mL、１２.４３mmol)を２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７７)(２.５ｇ、８.３０５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.５ｇ、１８.２７mmol)のＤＭＦ(２５mL)懸濁液に０℃で加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に氷水(１２０mL)を加え、続いてジエチルエーテル(５０mL)を１５分間撹拌しながら加えた。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７８)(２.２ｇ、７８％)を灰白色固体として得て、次工程でそのまま使用した。C17H21N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 344.2 [M+H]+
工程３：２－アミノ－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７９)
トリフルオロメタンスルホン酸(１.１３mL、１２.８２mmol)を、２－アミノ－６－メトキシ－９－(４－メトキシベンジル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７８)(２.２ｇ、６.４１mmol)のＴＦＡ(０.９８mL、１２.８２mmol)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加え、反応混合物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(５０mL)を加え、激しく撹拌しながら、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３００mL)で塩基性とした。残存固体を濾取し、ジエチルエーテル(１００mL)に溶解し、３０分間撹拌し、濾取し、乾燥させて、２－アミノ－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７９)(１.０ｇ、７０％)を灰白色固体として得た。C9H13N5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 224.1 [M+H]+
工程４：Ｎ－(６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８０)
酢酸無水物(１.３８mL、１３.４５mmol)を、２－アミノ－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(７９)(１.０ｇ、４.４８mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌を３０分間続けた。冷却により形成した固体生成物を濾取し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８０)(０.７ｇ、６３％)を灰白色固体として得た。C11H15N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.82 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 266.1 [M+H]+
工程５：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８１)
Ｎ－(６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８０)(２００mg、０.７５４mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(３４２mg、１.１３mmol)およびＢＳＡ(０.５７３mL、２.２６mmol)を１,２－ジクロロエタン(１５mL)に溶解し、反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮し、次いでアセトニトリル(１５mL)に溶解した。ＴＭＳＯＴｆ(０.２０mL、１.１３mmol)をｒｔで加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ－石油エーテル)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８１)(１２０mg、３１％)を灰白色固体として得た。C22H30FN5O8. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 24.0, 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J =53.2, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 27.6, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.69-1.55 (m, 4H), 0.86 (m, 6H). ES+, m/z 512.6 [M+H]+
工程６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物４７)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８１)(１２０mg、０.２３４mmol)のメタノール(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６５mg、０.４６mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、直接逆相フラッシュクロマトグラフィー(０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)に付した。精製フラクションの凍結乾燥により、２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物４７)(４３mg、４７％)を灰白色固体として得た。C16H24FN5O5: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.36 (s, 2H), 5.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 5.00 (ddd, J = 53.4, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 386.2 [M+H]+
実施例４３：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物４８
Figure 2023503996000103
化合物４８は、次の複数工程により製造した。
Figure 2023503996000104
工程１：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８２)
１－ブロモブタン(３.３７ｇ、２４.５９mmol)を、２－アミノ－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(２)(５ｇ、１６.３９mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.３９ｇ、２４.５９mmol)のＤＭＦ(５０mL)懸濁液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、氷冷水に注加し、３０分間、室温で撹拌した。沈殿した固体生成物を濾取し、減圧下乾燥させて、２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８２)(３ｇ、５０.６％)を褐色固体として得た。C17H20ClN5O2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 362.1 [M+H]+
工程２：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８３)
トリフルオロメタンスルホン酸(２.０７７ｇ、１３.８５mmol)を、撹拌中の２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－(４－メトキシベンジル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８２)(２.５ｇ、６.９２mmol)のＴＦＡ(１.５７８ｇ、１３.８５mmol)溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物に氷冷水を加え、激しく撹拌しながら、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。残存固体を濾取し、ジエチルエーテル(１００mL)に溶解し、３０分間撹拌した。次いで、固体を濾取し、乾燥させて、２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８３)(１ｇ；６０％)を褐色固体として得た。C9H12ClN5O: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (quint, J = 7.2 Hz, 2H) 1.29 (sext, J = 7.4 Hz, 2H) 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ES+, m/z 242.1 [M+H]+
工程３：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８４)
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの３０％溶液(２.８７mL、１６.５９mmol)を、２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８３)(１ｇ、４.１４９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、ＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。粗製生成物にＥｔＯＡｃ(１００mL)を加え、有機相を水(５０mL)、塩水(２×３０mL)で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８４)(２００mg、２０.３％)を黄色固体として得た。C10H15N5O2: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.58 (s, 1H), 6.78 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ES+, m/z 238.1 [M+H]+
工程４：Ｎ－(７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８５)
酢酸無水物(０.２mL、１.６１mmol)を、２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(８４)(２００mg、０.８１mmol)の酢酸(５mL)溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下に加え、得られた反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮した粗製化合物を得た。粗製化合物をジエチルエーテル(１０mL)中、３０分間撹拌し、その後固体が形成された。生成物を濾取し、減圧下乾燥させて、Ｎ－(７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８５)(１７０mg、７２.３％)を黄色固体として得た。C12H17N5O3: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79-3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ES+, m/z 280.1 [M+H]+
工程５：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８６)
Ｎ－(７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル)アセトアミド(８５)(１７０mg、０.６０mmol)、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテート(３７Ｓ)(２７６mg、０.９１mmol)およびＢＳＡ(３６９mg、１.８２mmol)を１,２－ジクロロエタン(１０mL)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３０分間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に、ＭｅＣＮ(２０mL)、続いてＴＭＳＯＴｆ(２０２mg、０.９１mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残存固体を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)で精製して、(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８６)(８０mg、２５％)を黄色固体として得た。C23H32FN5O8: ES+, m/z 526.2 [M+H]+
工程６：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物４８)
(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(２－アセトアミド－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－アセトキシ－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート(８６)(８０mg、０.１５mmol)のメタノール(５.０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４２mg、０.３０mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を直接ＧＲＡＣＥ逆相クロマトグラフィー(Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ)に付し、精製フラクションを凍結乾燥して、２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン(化合物４８)(１５mg、２４.７％)、を灰白色固体として得た。C17H26FN5O5: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.35 (s, 2H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J =7.0 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 5.00 (ddd, J = 53.5, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J =7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (ddd, J = 22.5, 6.5, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 6H). ES+, m/z 400.4 [M+H]+
実施例４４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物４９
化合物４９は、実施例２の方法により、(４３)および(１４Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例４５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５０
化合物５０は、実施例２の方法により、(５５)および(１４Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例４６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５１
化合物５１は、実施例９の方法により、(７２)および(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例４７：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５２
化合物５２は、実施例２１の方法により、(１２)および(６７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例４８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５３
化合物５３は、実施例２１の方法により、(４３)および(６７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例４９：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５４
化合物５４は、実施例２１の方法により、(５５)および(６７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例５０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５５
化合物５５は、実施例２１の方法により、(７２)および(６７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例５１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(１－ヒドロキシシクロプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５６
化合物５６は、実施例１６の方法により、(６)および(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)シクロプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例５２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５７
化合物５７は、化合物１０および／または１１から製造され得る。
実施例５３：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５８
化合物５８は、化合物２９から製造され得る。
実施例５４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物５９
化合物５９は、化合物２５から製造され得る。
実施例５５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６０
化合物６０は、化合物３１から製造され得る。
実施例５６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６１
化合物６１は、化合物２８から製造され得る。
実施例５７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルフィニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６２
化合物６２は、化合物２２の酸化により製造され得る。
実施例５８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルホニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６３
化合物６３は、化合物２２または化合物６２の酸化により製造され得る。
実施例５９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルフィニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６４
化合物６４は、化合物４６の酸化により製造され得る。
実施例６０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルホニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６５
化合物６５は、化合物４６または化合物６４の酸化により製造され得る。
実施例６１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６６
化合物６６は、実施例９の方法により、(６)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６２：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６７
化合物６７は、実施例２６の方法により、(１２)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６８
化合物６８は、実施例２２の方法により、(４３)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６４：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物６９
化合物６９は、実施例２８の方法により、(５５)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７０
化合物７０は、実施例２５の方法により、(７２)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７１
化合物７１は、実施例２５の方法により、(４９)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例６７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７２
化合物７２は、実施例３０の方法により、(６４)および(３７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例６８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７３
化合物７３は、実施例３０の方法により、(６４)および(３７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例６９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７４
化合物７４は、実施例９の方法により、(６４)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例７０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物７５
化合物７５は、実施例９の方法により、(６４)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例７１：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物７６
化合物７６は、酢酸無水物を用いる化合物６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例７２：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物７７
化合物７７は、酢酸無水物を用いる化合物５の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例７３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物７８
化合物７８は、実施例５に記載の方法を使用して、臭化プロパルギルを１－ヨードプロパンに置き換えて、製造され得る。
実施例７４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物７９
化合物７９は、酢酸無水物を用いる化合物７８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例７５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物８０
化合物８０は、実施例５に記載の方法を使用して、臭化プロパルギルを１－ブロモブタンに置き換えて、製造され得る。
実施例７６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物８１
化合物８１は、酢酸無水物を用いる化合物８０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例７７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物８２
化合物８２は、実施例５に記載の方法を使用して、臭化プロパルギルを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置き換えて、製造され得る。
実施例７８：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物８３
化合物８３は、酢酸無水物を用いる化合物８２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例７９：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物８４
化合物８４は、酢酸無水物を用いる化合物３６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例８０：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物８５
化合物８５は、実施例３２に記載の方法を使用して、(２１)を(１４)に置き換えて、製造され得る。
実施例８１：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物８６
化合物８６は、酢酸無水物を用いる化合物８５の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例８２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物８７
化合物８７は、実施例５および３２に記載の方法で、臭化プロパルギルは１－ヨードプロパンに置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例８３：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物８８
化合物８８は、酢酸無水物を用いる化合物８７の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例８４：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物８９
化合物８９は、実施例５および３２に記載の方法で、臭化プロパルギルは１－ブロモブタンに置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例８５：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物９０
化合物９０は、酢酸無水物を用いる化合物８９の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例８６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物９１
化合物９１は、実施例５および３２に記載の方法で、臭化プロパルギルは２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例８７：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物９２
化合物９２は、酢酸無水物を用いる化合物９１の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例８８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物９３
化合物９３は、(２１)および(６７Ｓ)を用いて、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例８９：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物９４
化合物９４は、酢酸無水物を用いる化合物９３の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例９０：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物９５
化合物９５は、(１４)および(６７Ｓ)を用いて、実施例４に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例９１：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物９６
化合物９６は、酢酸無水物を用いる化合物９５の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例９２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物９７
化合物９７は、(６７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを１－ヨードプロパンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例９３：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物９８
化合物９８は、酢酸無水物を用いる化合物９７の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例９４：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物９９
化合物９９は、(６７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを１－ブロモブタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例９５：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１００
化合物１００は、酢酸無水物を用いる化合物９９の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例９６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－２－フルオロ－１－ヒドロキシエチル)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１０１
化合物１０１は、(６７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例９７：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－フルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１０２
化合物１０２は、酢酸無水物を用いる化合物１０１の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例９８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(１－ヒドロキシシクロプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１０３
化合物１０３は、実施例５の方法により、(２１)および(３Ｒ,５Ｓ)－５－(１－(２,２,２－トリフルオロアセトキシ)シクロプロピル)テトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例９９：１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)シクロプロピルアセテート、化合物１０４
化合物１０４は、酢酸無水物を用いる化合物１０３の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１００：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１０５
化合物１０５は、実施例５の方法により、(２１)および(５８Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例１０１：２－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物１０６
化合物１０６は、酢酸無水物を用いる化合物１０５の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１０２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１０７
化合物１０７は、化合物３６から製造され得る。
実施例１０３：２－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物１０８
化合物１０８は、化合物１０７の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１０４：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１０９
化合物１０９は、化合物８５から製造され得る。
実施例１０５：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１１０
化合物１１０は、化合物１０９の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１０６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１１１
化合物１１１は、化合物８７から製造され得る。
実施例１０７：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１１２
化合物１１２は、化合物１１１の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１０８：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１１３
化合物１１３は、化合物８９から製造され得る。
実施例１０９：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１１４
化合物１１４は、化合物１１３の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１１０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン、化合物１１５
化合物１１５は、化合物５１から製造され得る。
実施例１１１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１１６
化合物１１６は、化合物９１から製造され得る。
実施例１１２：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１１７
化合物１１７は、化合物１１６の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１１３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１１８
化合物１１８は、実施例５および３２に記載の方法で、臭化プロパルギルは(４６)に置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例１１４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１１９
化合物１１９は、化合物１１８から製造され得る。
実施例１１５：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(２,２,２－トリフルオロアセチル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１２０
化合物１２０は、化合物１１９の酢酸無水物によるＯ－アセチル化により製造され得る。
実施例１１６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１２１
化合物１２１は、(１４Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを(２－クロロエチル)(メチル)スルファンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１１７：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(２－(メチルチオ)エチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１２２
化合物１２２は、酢酸無水物を用いる化合物１２１の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１１８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルフィニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１２３
化合物１２３は、Ｈ２Ｏ２またはｍ－クロロ過安息香酸を用いる１２１の酸化により製造され得る。
実施例１１９：(１Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(２－(メチルスルフィニル)エチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１２４
化合物１２４は、Ｈ２Ｏ２またはｍ－クロロ過安息香酸を用いる１２２の酸化により製造され得る。
実施例１２０：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルスルホニル)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１２５
化合物１２５は、Ｈ２Ｏ２またはｍ－クロロ過安息香酸を用いる１２１または１２３の酸化により製造され得る。
実施例１２１：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(２－(メチルスルホニル)エチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１２６
化合物１２６は、Ｈ２Ｏ２またはｍ－クロロ過安息香酸を用いる１２２または１２４の酸化により製造され得る。
実施例１２２：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１２７
化合物１２７は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｒ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[99457-42-8]に置き換えて、(１４Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例１２３：(Ｒ)－１－(９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－アセトキシ－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－２－アミノ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物１２８
化合物１２８は、酢酸無水物を用いる化合物１２７の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１２４：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１２９
化合物１２９は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｓ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[39968-99-5]に置き換えて、(１４Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例１２５：(Ｓ)－１－(９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－アセトキシ－５－((Ｒ)－１－アセトキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－２－アミノ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物１３０
化合物１３０は、酢酸無水物を用いる化合物１２９の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１２６：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－１－ヒドロキシ－２－(メチルチオ)エチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１３１
化合物１３１は、(２１)および(８１Ｓ)を用いて、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１２７：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２－(メチルチオ)エチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１３２
化合物１３２は、酢酸無水物を用いる化合物１３１の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１２８：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシブト－３－イン－１－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１３３
化合物１３３は、(２１)および(７２Ｓ)を用いて、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１２９：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)ブト－３－イン－１－イルアセテート、化合物１３４
化合物１３４は、酢酸無水物を用いる化合物１３３の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３０：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１３５
化合物１３５は、酢酸無水物を用いる化合物２０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３１：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１３６
化合物１３６は、(１４)および(３７Ｓ)を用いて、実施例４に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１３２：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１３７
化合物１３７は、酢酸無水物を用いる化合物１３６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１３８
化合物１３８は、(３７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを１－ヨードプロパンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１３４：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１３９
化合物１３９は、酢酸無水物を用いる化合物１３８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１４０
化合物１４０は、(３７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを１－ブロモブタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１３６：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１４１
化合物１４１は、酢酸無水物を用いる化合物１４０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１４２
化合物１４２は、(３７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１３８：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１４３
化合物１４３は、酢酸無水物を用いる化合物１４２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１３９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１４４
化合物１４４は、(３７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを(４６)に置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１４０：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１４５
化合物１４５は、酢酸無水物を用いる化合物１４４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１４１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２－(メチルチオ)エチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１４６
化合物１４６は、(３７Ｓ)を用いて、臭化プロパルギルを(２－クロロエチル)(メチル)スルファンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１４２：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(２－(メチルチオ)エチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１４７
化合物１４７は、酢酸無水物を用いる化合物１４６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１４３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１４８
化合物１４８は、(２１)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１４４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１４９
化合物１４９は、酢酸無水物を用いる化合物１４８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１４５：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１５０
化合物１５０は、(１４)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、実施例４に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１４６：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１５１
化合物１５１は、酢酸無水物を用いる化合物１５０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１４７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１５２
化合物１５２は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、臭化プロパルギルを１－ヨードプロパンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１４８：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１５３
化合物１５３は、酢酸無水物を用いる化合物１５２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１４９：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１５４
化合物１５４は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、臭化プロパルギルを１－ブロモブタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１５０：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１５５
化合物１５５は、酢酸無水物を用いる化合物１５４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１５６
化合物１５６は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、臭化プロパルギルを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１５２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１５７
化合物１５７は、酢酸無水物を用いる化合物１５６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１５８
化合物１５８は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、臭化プロパルギルを(４６)に置換して、実施例５に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１５４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１５９
化合物１５９は、酢酸無水物を用いる化合物１５８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５５：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６０
化合物１６０は、酢酸無水物を用いる化合物４７の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５６：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６１
化合物１６１は、酢酸無水物を用いる化合物４８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１６２
化合物１６２は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１５８：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６３
化合物１６３は、酢酸無水物を用いる化合物１６２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１５９：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１６４
化合物１６４は、(９)および(３７Ｓ)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１６０：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６５
化合物１６５は、酢酸無水物を用いる化合物１６４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１６１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１６６
化合物１６６は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１６２：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６７
化合物１６７は、酢酸無水物を用いる化合物１６６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１６３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１６８
化合物１６８は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１６４：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１６９
化合物１６９は、酢酸無水物を用いる化合物１６８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１６５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１７０
化合物１７０は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１６６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１７１
化合物１７１は、酢酸無水物を用いる化合物１７０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１６７：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１７２
化合物１７２は、(９)および(１４Ｓ)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１６８：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１７３
化合物１７３は、酢酸無水物を用いる化合物１７２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１６９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１７４
化合物１７４は、(１４Ｓ)および(８０)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１７０：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１７５
化合物１７５は、酢酸無水物を用いる化合物１７４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１７１：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１７６
化合物１７６は、(１４Ｓ)および(８４)を用いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１７２：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１７７
化合物１７７は、酢酸無水物を用いる化合物１７６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１７３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１７８
化合物１７８は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１７４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１７９
化合物１７９は、酢酸無水物を用いる化合物１７８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１７５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１８０
化合物１８０は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１７６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物１８１
化合物１８１は、酢酸無水物を用いる化合物１８０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１７７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１８２
化合物１８２は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１７８：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１８３
化合物１８３は、酢酸無水物を用いる化合物１８２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１７９：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１８４
化合物１８４は、(９)および(２２Ｓ)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１８０：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１８５
化合物１８５は、酢酸無水物を用いる化合物１８４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１８１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１８６
化合物１８６は、(２２Ｓ)および(８０)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１８２：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１８７
化合物１８７は、酢酸無水物を用いる化合物１８６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１８３：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１８８
化合物１８８は、(２２Ｓ)および(８４)を用いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１８４：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１８９
化合物１８９は、酢酸無水物を用いる化合物１８８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１８５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１９０
化合物１９０は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１８６：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１９１
化合物１９１は、酢酸無水物を用いる化合物１９０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１８７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１９２
化合物１９２は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１８８：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１９３
化合物１９３は、酢酸無水物を用いる化合物１９２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１８９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１９４
化合物１９４は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１９０：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１９５
化合物１９５は、酢酸無水物を用いる化合物１９４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１９１：２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１９６
化合物１９６は、(９)および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１９２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１９７
化合物１９７は、酢酸無水物を用いる化合物１９６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１９３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物１９８
化合物１９８は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(８０)を用いて、実施例４２に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１９４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物１９９
化合物１９９は、酢酸無水物を用いる化合物１９８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１９５：２－アミノ－７－ブチル－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２００
化合物２００は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(８４)を用いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１９６：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－６－メトキシ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２０１
化合物２０１は、酢酸無水物を用いる化合物２００の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１９７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０２
化合物２０２は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例１９８：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２０３
化合物２０３は、酢酸無水物を用いる化合物２０２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１９９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－６－メトキシ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０４
化合物２０４は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２００：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２０５
化合物２０５は、酢酸無水物を用いる化合物２０４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２０１：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０６
化合物２０６は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２０２：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２０７
化合物２０７は、酢酸無水物を用いる化合物２０６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２０３：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２０８
化合物２０８は、(１４Ｓ)および(９)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２０４：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２０９
化合物２０９は、酢酸無水物を用いる化合物２０８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２０５：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１０
化合物２１０は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを１－ヨードプロパンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２０６：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２１１
化合物２１１は、酢酸無水物を用いる化合物２１０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２０７：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１２
化合物２１２は、(１４Ｓ)および(８３)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２０８：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２１３
化合物２１３は、酢酸無水物を用いる化合物２１２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２０９：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１４
化合物２１４は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２１０：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２１５
化合物２１５は、酢酸無水物を用いる化合物２１４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２１１：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１６
化合物２１６は、(１４Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２１２：(Ｓ)－１－((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２１７
化合物２１７は、酢酸無水物を用いる化合物２１６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２１３：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２１８
化合物２１８は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２１４：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２１９
化合物２１９は、酢酸無水物を用いる化合物２１８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２１５：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２２０
化合物２２０は、(３７Ｓ)および(９)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２１６：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２２１
化合物２２１は、酢酸無水物を用いる化合物２２０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２１７：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２２２
化合物２２２は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを１－ヨードプロパンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２１８：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２２３
化合物２２３は、酢酸無水物を用いる化合物２２２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２１９：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２２４
化合物２２４は、(３７Ｓ)および(８３)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２２０：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２２５
化合物２２５は、酢酸無水物を用いる化合物２２４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２２１：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２２６
化合物２２６は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２２２：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２２７
化合物２２７は、酢酸無水物を用いる化合物２２６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２２３：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２２８
化合物２２８は、(３７Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２２４：(Ｓ)－１－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アセトキシ－５－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)プロピルアセテート、化合物２２９
化合物２２９は、酢酸無水物を用いる化合物２２８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２２５：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２３０
化合物２３０は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２２６：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２３１
化合物２３１は、酢酸無水物を用いる化合物２３０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２２７：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２３２
化合物２３２は、(２２Ｓ)および(９)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２２８：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２３３
化合物２３３は、酢酸無水物を用いる化合物２３２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２２９：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２３４
化合物２３４は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを１－ヨードプロパンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２３０：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２３５
化合物２３５は、酢酸無水物を用いる化合物２３４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２３１：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２３６
化合物２３６は、(２２Ｓ)および(８３)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２３２：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２３７
化合物２３７は、酢酸無水物を用いる化合物２３６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２３３：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２３８
化合物２３８は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２３４：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２３９
化合物２３９は、酢酸無水物を用いる化合物２３８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２３５：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２４０
化合物２４０は、(２２Ｓ)および(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２３６：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２４１
化合物２４１は、酢酸無水物を用いる化合物２４０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２３７：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２４２
化合物２４２は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを臭化プロパルギルに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２３８：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２４３
化合物２４３は、酢酸無水物を用いる化合物２４２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２３９：２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２４４
化合物２４４は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(９)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２４０：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－７－(シクロプロピルメチル)－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２４５
化合物２４５は、酢酸無水物を用いる化合物２４４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２４１：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－プロピル－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２４６
化合物２４６は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを１－ヨードプロパンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２４２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－プロピル－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２４７
化合物２４７は、酢酸無水物を用いる化合物２４６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２４３：２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２４８
化合物２４８は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(８３)を用いて、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２４４：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－７－ブチル－６－クロロ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２４９
化合物２４９は、酢酸無水物を用いる化合物２４８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２４５：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２５０
化合物２５０は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロエタンに置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２４６：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(２,２,２－トリフルオロエチル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２５１
化合物２５１は、酢酸無水物を用いる化合物２５０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２４７：２－アミノ－６－クロロ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２５２
化合物２５２は、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートおよび(２)を用いて、１－ブロモブタンを(４６)に置換して、ナトリウムメトキシドを使用する工程３は省いて、実施例４３に記載する方法を使用して、製造され得る。
実施例２４８：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(２－アミノ－６－クロロ－８－オキソ－７－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２５３
化合物２５３は、酢酸無水物を用いる化合物２５２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２４９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２５４
化合物２５４は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｒ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[99457-42-8]に置き換えて、(３７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例２５０：(Ｒ)－１－(９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－３－アセトキシ－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)－２－アミノ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物２５５
化合物２５５は、酢酸無水物を用いる化合物２５４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２５１：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２５６
化合物２５６は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｓ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[39968-99-5]に置き換えて、(３７Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例２５２：(Ｓ)－１－(９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－３－アセトキシ－５－((Ｓ)－１－アセトキシプロピル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)－２－アミノ－８－オキソ－８,９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル)プロパン－２－イルアセテート、化合物２５７
化合物２５７は、酢酸無水物を用いる化合物２５６の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２５３：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２５８
化合物２５８は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｒ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[99457-42-8]に置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例２５４：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(７－((Ｒ)－２－アセトキシプロピル)－２－アミノ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２５９
化合物２５９は、酢酸無水物を用いる化合物２５８の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２５５：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２６０
化合物２６０は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｓ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[39968-99-5]に置き換えて、(２２Ｓ)を用いて製造され得る。
実施例２５６：(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(７－((Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－２－アミノ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２６１
化合物２６１は、酢酸無水物を用いる化合物２６０の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２５７：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２６２
化合物２６２は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｒ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[99457-42-8]に置き換えて、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例２５８：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(７－((Ｒ)－２－アセトキシプロピル)－２－アミノ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２６３
化合物２６３は、酢酸無水物を用いる化合物２６２の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例２５９：２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－((Ｒ)－２,２,２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)－７,９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、化合物２６４
化合物２６４は、実施例５に記載の方法で、臭化プロパルギルは(Ｓ)－１－ブロモプロパン－２－イルアセテート[39968-99-5]に置き換えて、(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－(１－(ベンゾイルオキシ)－２,２,２－トリフルオロエチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－２,３－ジイルジアセテートを用いて製造され得る。
実施例２６０：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((Ｒ)－１－アセトキシ－２,２,２－トリフルオロエチル)－２－(７－((Ｓ)－２－アセトキシプロピル)－２－アミノ－８－オキソ－７,８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルアセテート、化合物２６５
化合物２６５は、酢酸無水物を用いる化合物２６４の２級ヒドロキシル基の選択的温和Ｏ－アセチル化により製造され得る。
実施例１. レポーター細胞アッセイで測定したＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストとしての化合物の活性
同族リガンドによるＴＬＲの結合は、下流シグナル伝達カスケードを誘導し、種々の免疫調節作用を開始するＮＦ－κＢおよび他の転写因子の活性化に至る。ヒト胚腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３は、本質的にＴＬＲアゴニストに非応答性であるが、これら細胞におけるＴＬＲの異所性発現により、同族アゴニストが内因性ＮＦ－κＢを活性化することを可能とする。従って、ＨＥＫ２９３－ＴＬＲ－ＮＦ－κＢ誘導可能レポーター系を、ＴＬＲアゴニストのアッセイに使用する。
ＮＦ－κＢ駆動分泌型アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)レポーターと共にヒトＴＬＲ７またはＴＬＲ８を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株を、InvivoGen(San Diego, California, USA)で作り、本発明の化合物のＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニスト活性を評価した。細胞を、２～５×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレート(２００μl／ウェル)に播種し、種々の濃度の化合物(１０μl)で１５～２４時間処理した。ＳＥＡＰ活性を６５０nmのＯＤ測定により決定した；細胞株の培養に使用した培地は、ＳＥＡＰ検出に必要な試薬を含んだ。表１のＥＣ５０値は、各化合物の測定ＳＥＡＰ活性の用量応答を、下式に適用することにより計算した：Ｙ＝ｙｍａｘ＊ｃｎｈ／(ＥＣ５０ ｎｈ＋ｃｎｈ)＋ブランク(ここで、Ｙは、試験品の濃度ｃで実験により測定されたＯＤ６５０であり、ブランクはＴＬＲ７アゴニスト非存在下観察されるＯＤ６５０であり、ｙｍａｘは２８.５μMレシキモド存在下とブランクで測定されるＯＤ６５０の差異であり、ＥＣ５０値およびｎｈは非線形最小二乗分析により決定される)。レシキモドは既知ＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストである。
ＴＬＲ７レポーター細胞で試験した選択化合物の結果を表１に示す。化合物Ａは、既知ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストである５－アミノ－３－((２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)－３－ヒドロキシ－５－((Ｓ)－１－ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン－２－イル)チアゾロ[４,５－ｄ]ピリミジン－２,７(３Ｈ,６Ｈ)－ジオン)
Figure 2023503996000105
 である(国際公開ＷＯ２０１６／１４６５９８Ａ１)。
Figure 2023503996000106
化合物Ａ以外、表１に挙げた何れの化合物も、類似ＴＬＲ８レポーター細胞アッセイで、５００μMまでの濃度で有意な(２８.５μMレシキモドで測定してＴＬＲ８についてｙｍａｘの＞５％)活性を示さなかった。
実施例２. ｈＰＢＭＣ(ヒト末梢血単核細胞)におけるインターフェロン－αおよびＩＬ６の誘導
ＴＬＲ７アゴニストでのｈＰＢＭＣの処理は、一般にインターフェロン－αのある程度の産生および量は少ないが多様な他のサイトカインおよびケモカインの産生を誘導する。典型的実験は、健常ドナーから単離したｈＰＢＭＣを使用し、複製細胞培養ウェルに入れる；概して１.０～７.５×１０６細胞を各ウェルに入れる。試験化合物を加え、細胞を、２４時間、３７℃で５％ＣＯ２含有加湿雰囲気で添加後培養する；未処理対照は含まれる。分泌インターフェロン－α産生を、PBL Assay Sciencesのものなどの多サブタイプインターフェロン－α ＥＬＩＳＡキットを使用してまたはluminex方法を用いる一団のサイトカインおよびケモカインの一部として特にＩＦＮα２ａとして、測定する。
最小有効濃度(ＭＥＣ)は、ベースラインを超える有意なインターフェロン－α産生(一般に少なくとも８０pg／ml)増加が観察される、用量応答曲線における最小濃度である。各化合物のＭＥＣ値を、少なくとも３ドナーで決定する。各化合物の重み付きＭＥＣは、全ドナーにわたる全個々のＭＥＣの幾何平均である。試験した濃度は、概して１００μMから出発する２倍希釈シリーズである。重み付きＭＥＣの計算に際し、最高試験濃度より大きい何らかの個々のＭＥＣ値は、化合物の全ＭＥＣがこの値を超えない限り、試験した最高濃度の２倍に任意に設定される。各ドナーのＩＦＮα２ａの最高量を、各化合物の用量依存から決定する。
各ｈＰＢＭＣ製造物の変動を正規化するために、これら値を、まず標準(２－アミノ－７－(シクロプロピルメチル)－９－Ｂ－Ｄ－キシロフラノシル－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン)でのピーク応答測定のパーセンテージとして表わすことにより変換し、全ドナーにわたりこの結果を平均化し、この平均をＩＦＮｒｍａｘと称する。稀な場合、ドナーからのＰＢＭＣは５０μMまたは１００μM標準化合物とのインキュベートに応答して＞８０pg／mlとして規定される有意なＩＦＮα２ａを生じないが、試験品に応答した相当な産生を示し、その中の知見に実質的に影響することなく、表２におけるＩＦＮｒｍａｘの計算から省いた。
ｈＰＢＭＣを、化合物Ａを含む表１から選択される化合物で処理したとき、いくつかは表２に示すとおり、インターフェロン－α産生を誘導した。化合物Ｂは、下に示す２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－７－(プロプ－２－イン－１－イル)－７,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６,８－ジオン(米国出願１６／４２２,０５０)である。
Figure 2023503996000107
Figure 2023503996000108
化合物が高い効力および高いＩＦＮα２ａ産生を有するならば、それは特に興味深い。この特性の組み合わせは、既知ＴＬＲ７アゴニストで一般的ではない。
実施例３. ３ドナーにおけるｈＰＢＭＣからのインターフェロン－α産生からのＭＥＣおよびＩＦＮ ｍａｘ
表３に示すとおり、３つの個々のドナーにおける応答の精査により、さらなる洞察が得られ得る。ＩＦＮｍａｘは、評価濃度範囲にわたる何らかの濃度で観察された最高量のＩＦＮである。３つの選択化合物のＭＥＣおよびＩＦＮｍａｘ値を、３ドナーについて示す(表３)。試験濃度範囲は、イミキモドについて０.６２５～５μM、化合物Ａおよび化合物１両者について３.１２５～１００μM、化合物２について１２.５～１００μMであった。
Figure 2023503996000109
＊ＴＬＲ７アゴニスト非存在下で観察されたＩＦＮα２ａ生成物量は、全３ドナーで＜１０pg／mlであった。
化合物１は、効力(低ＭＥＣ値)およびインターフェロン産生(高ＩＦＮｍａｘ値)の組み合わせを有する。顕著なことは、ＩＦＮｍａｘは、化合物１が、２種の既知ＴＬＲ７アゴニストイミキモドおよび化合物Ａより有意に高い(イミキモドについてドナー１、２および３でそれぞれ４.８倍、１１.０倍および４.２倍；化合物Ａついてドナー１、２および３でそれぞれ３.６倍、４.４倍および２.５倍)ことである。化合物１対２の比較ＭＥＣは、ドナー１について≦３.１２５対５０、ドナー２について６.２５対＞１００およびドナー３について≦３.１２５対１００であり、全例で化合物１は、化合物２より＞１６倍強力である。
ここに引用する全引用文献は、37 C.F.R. §1.57(b)(1)に従って、各個々の刊行物、データベースエントリ(例えばGenbank配列またはGeneIDエントリ)、特許出願または特許が、具体的にかつ個々に引用により包含されると示されるのと同程度に引用によりここに包含される。引用による包含のこの記載は、たとえそのような引用が、引用による包含の献呈の記載直結していないとしても、37 C.F.R. §1.57(b)(2)に従って明確に同定されるそれぞれの個々の刊行物、データベースエントリ(例えばGenbank配列またはGeneIDエントリ)、特許出願または特許に関連づけるよう出願人は意図しているものである。本明細書中に引用による包含に関する特定の記述がある場合でも、引用による包含に関するこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。ここでの引用による包含は、引用文献が適正な先行技術であることを認めることを意図せず、これら刊行物または文献の内容またはデータに関する何らかの了承をするものでもない。
本発明は、ここに記載する具体的実施態様の範囲に限定されない。実際、ここに記載するものに加えて、本発明の種々の修飾が、前記から当業者には明らかである。このような修飾は、添付する特許請求の範囲に入ることが意図される。
前記明細書は当業者が本発明を実施することを可能とするのに十分であると考える。ここに示し、かつ記載するものに加えて本発明の種々の修が当業者には前記から明らかとなり、添付する特許請求の範囲に入る。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023503996000110
     〔式中、
    Ｒ１は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－Ｆであり、
    Ｒ２は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－Ｆであり、
    Ｒ３は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８であり、
    Ｒ４は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８または－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルであり、
    ここで、Ｒ３およびＲ４はカルボニル酸素(＝Ｏ)の形であってよく、
    Ｒ５は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－ＮＨ２または－ＮＨＲ８であり
    ここで、Ｒ４およびＲ５は３～６員シクロアルキル環を形成でき、
    Ｒ６は－Ｈ、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ２、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝ＣＨ２、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝Ｃ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル)Ｈ、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＯＨまたは－Ｏ(Ｃ１－Ｃ８)アルキルであり、
    Ｒ７は－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＳＨまたは－Ｃｌであり、
    Ｒ８は独立して－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、アリール、－(ＣＨ２)ｎ(アリール)、ヘテロアリールまたは－(ＣＨ２)ｎ(ヘテロアリール)であり、
    ｎは整数１、２、３、４または５であり、
    ここで、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は－Ｈではなく、
    ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立してＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ－(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ９、Ｏ－(アルキレン)アリール、Ｏ－(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｓ(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９(ＣＯ)ＯＲ９、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ９、ＮＨ(ＳＯ２)(Ｃ１－Ｃ８)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ２)ＮＲ９Ｒ９の１以上で場合により置換されており、そしてＲ９は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるかまたはＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９Ｒ９の２個のＲ９は窒素原子と一体となってヘテロ環を形成する。〕
    の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が－Ｈ、－ＯＨまたはＦである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３が－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＣＨ３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が－Ｈまたは－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が－Ｈまたは－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ５が－Ｈまたは－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６が－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ２または－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ７が－Ｈまたは－ＯＨである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ８が－(Ｃ１－Ｃ８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ８が－ＣＨ３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 化合物が
    Figure 2023503996000111
     後ろから７および８番目のイミダゾール環上側の長い二重結合がプロプ－１，２-ジエン－１－イルを表すことになっている。
    からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. １以上の請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
  13. 感染性疾患または癌を処置または予防する方法であって、個体に有効量の１以上の請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  14. 感染性疾患がウイルス感染である、請求項１３の方法。
  15. ウイルス感染がＨＩＶ、肝炎ウイルス(Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ)、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－II、ＣＭＶ、エプスタイン・バールウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスの感染である、請求項１４の方法。
  16. 方法が癌の処置または予防のためである、請求項１３の方法。
  17. 癌が骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、腎臓癌、白血病、腎臓移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、乳癌および胃癌からなる群から選択される、請求項１６の方法。
  18. さらに１以上のさらなる薬剤の投与を含み、ここで、１以上の薬剤が各々独立して免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＩＬ－２－受容体アゴニストまたはＡＤＣＣにより介在される抗体である、請求項１３の方法。
  19. １以上の薬剤が各々独立してＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰαまたはＣＤ４７の阻害剤である、請求項１８の方法。
  20. さらに１以上のさらなる薬剤の投与を含み、ここで、１以上の薬剤が各々独立して小分子治療剤、タンパク質またはペプチド治療、抗体、ウイルス感染から回復した人からの血清または治療的または予防的ワクチンである、請求項１３の方法。
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