CN114917228B - 一种用于预防性治疗狂犬病的药方及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种用于预防性治疗狂犬病的药方，所述药方包括雷西莫特。本发明的用于预防性治疗狂犬病的药方，用于治疗狂犬病，能够减轻狂犬病发病症状，提高感染狂犬病病毒后的存活率。药效试验结果表明：采用雷西莫特溶液注射治疗能够延迟感染狂犬病毒小鼠发病时间，延迟3~4天，并减轻狂犬病发病症状，且有20%左右的小鼠幸存，幸存小鼠持续监测6个月，完全正常。

Description

一种用于预防性治疗狂犬病的药方及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种用于预防性治疗狂犬病的药方及其制备方法与应用。
背景技术
狂犬病（Rabies）是狂犬病毒所致的急性传染病，人兽共患，多见于犬、狼、猫等肉食动物，人多因被病兽咬伤而感染。临床表现为特有的恐水、怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。狂犬病病毒属于弹状病毒科狂犬病毒属，单股RNA病毒。狂犬病是人类死亡率最高的传染病之一。迄今，狂犬病在全球150多个国家流行，每年死于狂犬病的人数高达59000人。近年来，我国人类狂犬病发病数有所减少，但动物暴露后人的免疫却在不断增加，造成了严重的经济损失和公共卫生安全问题。我国地域广，养犬多，免疫普及难，野生动物带毒情况不明。
狂犬病病毒宿主范围广，能够感染所有温血动物，一旦狂犬病在特定的物种群体中出现，该病的传播与流行可达几十年。迄今，一些发达的岛屿国家，已经消灭了犬的狂犬病，如英国、新西兰、日本等。但野生动物狂犬病依然存在。科学家认为狂犬病很难被消灭，因为蝙蝠中存在狂犬病病毒。人类21世纪的目标是消灭犬的狂犬病，并减少人类狂犬病的死亡率。
尽管狂犬病很早被人类认识，但迄今缺乏临床肯定的医治方法。狂犬病一旦发病，死亡率几乎达100%，目前尚无有效治疗药物。长期以来人类一直在探索狂犬病的治疗方法，但进展缓慢。现代医学对狂犬病治疗研究从未停止，包括内科医生及研究者，都在不断探索各种潜在的治疗方法，包括疫苗、免疫球蛋白、利巴韦林、干扰素α和氯胺酮（ketamine）的联合应用。利巴韦林和干扰素α是目前已知体外具有抗狂犬病病毒活性的主要药物，但关于它们临床治疗狂犬病的有效性报道却很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预防性治疗狂犬病的药方，用于治疗狂犬病，能够减轻狂犬病发病症状，提高感染狂犬病后的存活率。
为实现上述目的，本发明提供了一种用于预防性治疗狂犬病的药方，所述药方包括雷西莫特。
上述用于预防性治疗狂犬病的药方的制备方法，将雷西莫特溶解在二甲基亚砜中，雷西莫特与二甲基亚砜质量比为10:1；然后用磷酸缓冲盐溶液稀释到5μg/ml浓度，再用0.22μm的无菌滤膜过滤，得到雷西莫特溶液，即为用于预防性治疗狂犬病的药方。
上述的用于预防性治疗狂犬病的药方在治疗狂犬病中的应用。
优选的，上述应用中，将所述药方采用静脉注射进行治疗狂犬病。
与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的用于预防性治疗狂犬病的药方，用于治疗狂犬病，能够减轻狂犬病发病症状，提高感染狂犬病后的存活率。小鼠药效试验结果表明：采用用于预防性治疗狂犬病的药方静脉注射治疗能够延迟感染狂犬病毒小鼠发病时间，延迟3~4天，并减轻狂犬病发病症状，且有20%左右的小鼠幸存，幸存小鼠持续监测6个月，完全正常。
附图说明
图1为本发明试验例1中各处理组小鼠幸存情况。
图2为本发明试验例1中各处理组小鼠体重变化情况。
图3为本发明试验例1中各处理组小鼠第7天实时状态。
图4为本发明试验例1中R848干预组小鼠外周血与对照组间的基因表达差异火山图。
图5为R848干预组小鼠外周血与对照组间的差异基因功能注释分析图。
图6为本发明试验例2中各处理组小鼠幸存情况。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
一种用于预防性治疗狂犬病的药方，包括雷西莫特。药方的制备方法包括：将雷西莫特溶解在二甲基亚砜（100%DMSO）中，雷西莫特与二甲基亚砜质量比为10:1，然后用磷酸缓冲盐溶液稀释到5μg/ml浓度，再用0.22μm的无菌滤膜过滤，得到雷西莫特溶液，用于预防性治疗狂犬病。
试验例1
试验方法：将50只4周龄健康狂犬病病毒抗体阴性的小鼠（购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司［SCXK(湘)2019-0004］。动物均在本实验室按标准方法进行饲养［SYXK(桂)2019-0001］）随机分为5组，每组10只，所有试验小鼠使用狂犬病病毒标准攻击毒株CVS-11大腿肌肉注射，每只注射100 LD50的狂犬病病毒，注射病毒6h后，其中第1组尾静脉注射对应溶剂作为阳性对照组，第2组静脉注射实施例1的药方-雷西莫特（R848）溶液(雷西莫特用量150μg/只)；第3组静脉注射TLR3激动剂Poly:ic (50μg/只）；第4组静脉注射雷西莫特（R848）(150μg/只)+TLR3激动剂Poly:ic (50μg/只）；第5组静脉注射雷西莫特(75μg/只)+TLR3激动剂Poly:ic (25μg/只）。每日观察小鼠采食、体重和精神状况，记录潜伏期、发病特征及过程。
试验结果：图1和图2为各组小鼠的幸存情况和体重变化情况，图3为小鼠感染CVS-11第7天实时状态。从图1~3中可知，用标准攻击毒株CVS-11感染小鼠后，第1组（阳性对照组）第4天以后开始出现体重减轻，第5天开始出现发病症状，第7天所有小鼠都发病，濒临死亡、开始发生死亡，第10天全部死亡；相比对照组，第2组（R848干预治疗）能明显延缓3～4天发病，第7天观察到所有小鼠行动自如，未出现异常，第6天体重出现下降，小鼠体重先约有减轻，3天后开始恢复正常，并有20%的小鼠幸存；第3组（采用TLR3激动剂Poly I:C治疗），第5天开始出现发病症状，第7天发生死亡，约80%小鼠发病，濒临死亡，最终虽能提高小鼠的幸存率，多次重复低于第2组（R848干预治疗），小鼠幸存平均为15%，但不能延缓狂犬病的发病时间；第4组（R848(150μg/只)+TLR3激动剂Poly:ic (50μg/只）），能延缓发病，第7天所有小鼠都行动自如，未出现异常，但最终只有10%小鼠幸存。以上结果表明：本发明的药方能够减轻狂犬病发病症状，提高感染狂犬病后的存活率。
收集正常对照组、R848干预组（采用雷西莫特尾静脉注射正常小鼠）及狂犬病病毒感染6h后R848干预小鼠组干预处理后24 h全血，每组各4只，进行相关样本转录基因测序发现，R848干预组与对照组相比，上调2倍以上的基因有560个，下调2倍以上的基因有376，总的差异表达基因共936个；狂犬病病毒感染后R848干预组比对照组，上调2倍以上的基因有523个，下调2倍以上的基因有251，总的差异表达基因共774个；狂犬病病毒感染后R848干预小鼠组比单纯R848干预组，上调2倍以上的基因有119个，下调2倍以上的基因有52，总的差异表达基因共171个。主要涉及免疫反应、信号转导、病毒感染性疾病、细胞生长与死亡及神经退行性疾病等相关基因。结果提示干预组高表达基因包含大量抗病毒基因，预示其对病毒清除有益。表1为狂犬病病毒感染后R848干预组比对照组，小鼠全血基因显著上调前10位列表，图4和图5为R848干预组小鼠外周血与对照组间的基因表达差异火山图和差异基因功能注释分析图。
表1狂犬病病毒感染后R848干预组比对照组的小鼠全血基因上调前10位列表
Gene name FC(狂犬病病毒+R848/control) Pvalue Significant Regulate
1 Pln 252.9477381 1.48E-07 yes up
2 Tgtp1 142.220707 0.001443629 yes up
3 Ifit1bl1 132.3060202 3.51E-22 yes up
4 Psrc1 126.7661489 3.21E-08 yes up
5 Usp18 123.7797503 4.62E-18 yes up
6 Gm13822 110.0874727 1.34E-06 yes up
7 Gm20234 86.07683434 1.95E-06 yes up
8 Tnfrsf12a 70.21581592 0.000364945 yes up
9 Col18a1 67.66265126 3.15E-06 yes up
10 Bst2 62.43620436 2.45E-21 yes up
试验例2
用从广西家犬分离到的狂犬病野毒GX01株，感染成年昆明小鼠（购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司［SCXK(湘)2019-0004］。动物均在本实验室按标准方法进行饲养［SYXK(桂)2019-0001］）6h后，将小鼠随机分为2组，对照组和治疗组，对照组小鼠采用尾静脉注射对应溶剂，治疗组采用雷西莫特溶液尾静脉注射治疗小鼠。图6为小鼠感染GX01野毒后幸存情况，由图可知，治疗组延迟野毒株感染小鼠4～5天发病，监测90天，R848干预组小鼠幸存比阳性对照组提高20%左右。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (3)

1.雷西莫特作为唯一活性成分的药方在制备用于预防性治疗狂犬病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药方的制备方法为：将雷西莫特溶解在二甲基亚砜中，雷西莫特与二甲基亚砜质量比为10:1；然后用磷酸缓冲盐溶液稀释到5μg/ml，再用0.22μm的无菌滤膜过滤，得到雷西莫特溶液，即为药方。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述药方采用静脉注射进行治疗狂犬病。
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Systemic immunotherapy with micellar resiquimod-polymer conjugates triggers a robust antitumor response in a breast cancer model;Hamilton Kakwere etal.;《ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS》;第1-15页 *

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