JPWO2021108649A5

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Publication number: JPWO2021108649A5
Application number: JP2022530809A
Authority: JP
Publication date: 2023-12-01

Description

さらに他の実施態様において、本発明は、癌の処置または予防；感染症または感染性疾患を処置する方法；ワクチンアジュバントとして作用する；または免疫細胞活性化を増加するために、免疫細胞の活性を増加する方法であって、それを必要とする対象に有効量の１以上の本発明のＴＬＲ７アゴニスト化合物を投与することを含む、方法に関する。

化合物１６は、次の複数工程により製造した。

Claims

式Ｉ：
〔式中、
Ｒ^１は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^８または－Ｆであり、
Ｒ^２は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^８または－Ｆであり、
Ｒ^３は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^８であり、
Ｒ^４は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^８または－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルであり、
ここで、Ｒ^３およびＲ^４はカルボニル酸素(＝Ｏ)の形であってよく、
Ｒ^５は－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^８、－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、－Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、－ＮＨ_２または－ＮＨＲ^８であり
ここで、Ｒ^４およびＲ^５は３～６員シクロアルキル環を形成でき、
Ｒ^６は－Ｈ、－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ_２、－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル)(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル)、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝ＣＨ_２、－Ｃ(Ｈ)＝Ｃ＝Ｃ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル)Ｈ、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＯＨまたは－Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルであり、
Ｒ^７は－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＳＨまたは－Ｃｌであり、
Ｒ^８は独立して－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、アリール、－(ＣＨ_２)_ｎ(アリール)、ヘテロアリールまたは－(ＣＨ_２)_ｎ(ヘテロアリール)であり、
ｎは整数１、２、３、４または５であり、
ここで、Ｒ^４またはＲ^５の少なくとも一方は－Ｈではなく、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立してＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、(Ｃ_１－Ｃ_３)アルキル、(Ｃ_１－Ｃ_３)ハロアルキル、(Ｃ_１－Ｃ_３)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、アルケニル、アルキニル、Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_３)アルキル、Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ^９、Ｏ－(アルキレン)アリール、Ｏ－(アルキレン)ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、Ｓ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｓ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、ＳＯ_２(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９ＳＯ_２(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、ＮＲ^９Ｒ^９、ＮＲ^９(ＣＯ)ＯＲ^９、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ^９、ＮＨ(ＳＯ_２)(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルまたはＮＨ(ＳＯ_２)ＮＲ^９Ｒ^９の１以上で場合により置換されており、そしてＲ^９は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるかまたはＣ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^９またはＮＲ^９Ｒ^９の２個のＲ^９は窒素原子と一体となってヘテロ環を形成する。〕
の構造を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が－Ｈ、－ＯＨまたはＦである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＣＨ_３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が－Ｈまたは－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が－Ｈまたは－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が－Ｈまたは－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^６が－Ｃ(Ｈ)＝ＣＨ_２または－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^７が－Ｈまたは－ＯＨである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が－(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルである、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Ｒ^８が－ＣＨ_３である、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
化合物が
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
１以上の請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
感染性疾患または癌を処置または予防するための医薬であって、有効量の１以上の請求項１～１１のいずれかの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬。
感染性疾患がウイルス感染である、請求項１３の医薬。
ウイルス感染がＨＩＶ、肝炎ウイルス(Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ)、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－II、ＣＭＶ、エプスタイン・バールウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスの感染である、請求項１４の医薬。
癌の処置または予防のためである、請求項１３の医薬。
癌が骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、腎臓癌、白血病、腎臓移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、乳癌および胃癌からなる群から選択される、請求項１６の医薬。
さらに１以上のさらなる薬剤を含み、ここで、１以上の薬剤が各々独立して免疫チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＩＬ－２－受容体アゴニストまたはＡＤＣＣにより介在される抗体である、請求項１３の医薬。
１以上の薬剤が各々独立してＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰαまたはＣＤ４７の阻害剤である、請求項１８の医薬。
さらに１以上のさらなる薬剤を含み、ここで、１以上の薬剤が各々独立して小分子治療剤、タンパク質またはペプチド治療、抗体、ウイルス感染から回復した人からの血清または治療的または予防的ワクチンである、請求項１３の医薬。