SK11922002A3 - Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom - Google Patents

Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom Download PDF

Info

Publication number
SK11922002A3
SK11922002A3 SK1192-2002A SK11922002A SK11922002A3 SK 11922002 A3 SK11922002 A3 SK 11922002A3 SK 11922002 A SK11922002 A SK 11922002A SK 11922002 A3 SK11922002 A3 SK 11922002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
triphosphate
group
deoxycytidine
deaza
Prior art date
Application number
SK1192-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Moulay-Hitcham Alaoui-Ishmaili
Yun-Xing Cheng
Jean-Francois Lavall�E
Mohammad Arshad Siddiqui
Richard Storer
Original Assignee
Shire Biochem Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Biochem Inc. filed Critical Shire Biochem Inc.
Publication of SK11922002A3 publication Critical patent/SK11922002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia analógov nukleozidov pri liečení alebo prevencii infekcií spôsobených flavivírusom.
Doterajší stav techniky
Hepatitída je ochorenie vyskytujúce sa na celom svete. Obvykle je vírusovej povahy, aj keď sú známe aj iné príčiny. Vírusová hepatitída je najrozšírenejšou formou hepatitídy. Takmer 750 000 Američanov sa každý rok nakazí hepatitídou a z týchto sa viac ako 150 000 nakazí vírusom hepatitídy C (HCV).
HCV je RNA vírus s pozitívnym reťazcom patriaci do skupiny Flaviviridae a má najbližší vzťah k pestivírusom, medzi ktoré patrí vírus cholery ošípaných a vírus vírusovej hnačky teliat (BVDV). Predpokladá sa, že HCV sa replikuje prostredníctvom produkcie komplementárneho RNA templátu s negatívnym reťazcom. Z dôvodu nedostatku účinného kultivačného replikačného systému vírusu sa HCV častice izolovali zo zhromaždenej ľudskej plazmy a pomocou elektrónovej mikroskopie sa ukázalo, že majú priemer asi 50 až 60 nm. Genóm HCV je jednoreťazcová, pozitívna „sense RNA s asi 9 600 bp kódovaním pre polyproteín obsahujúci 3009 až 3030 aminokyselín, ktoré sa štiepia ko- a post-translačne pomocou bunkovej a dvoch vírusových pr'oteináz na zrelé vírusové proteíny (jadro, El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Predpokladá sa, že štruktúrne proteíny El a E2, čo sú hlavné glykoproteíny, sú vložené do lipidového obalu vírusu a tvoria stabilné heterodiméry. Taktiež sa predpokladá, že štruktúrne jadro proteínu interaguje s genómom vírusovej RNA za vzniku nukleokapsidu. Neštrukturované proteíny označené ako NS2 až NS5 zahŕňajú proteíny s enzymatickými funkciami zahrnutými do repli kácie vírusu a spracovania proteínu vrátane polymerázy, proteázy a helikázy.
Hlavným zdrojom kontaminácie HCV je krv. Závažnosť infekcie HCV ako zdravotníckeho problému je možné ilustrovať rozšírenosťou medzi vysoko ohrozenými skupinami. Napríklad 60 až 90 % hemofilikov a viac ako 80 % narkomanov aplikujúcich si drogu vnútrožilovo v západných krajinách je chronicky nakazených HCV. U ľudí aplikujúcich si vnútrožilovo drogy sa rozšírenie pohybuje od 28 % do 70 % v závislosti od študovanej skupiny. Podiel nových nakazení HCV spojených s transfúziou sa značne znížil z dôvodu pokročilejších diagnostických nástrojov používaných pri testovaní darcov krvi.
Jediným spôsobom liečby, ktorý je v súčasnej dobe dostupný, je interferón-α (IFN-a). Avšak podľa rôznych klinických štúdií iba u 70 % liečených pacientov sa normalizuje hladina alanínaminotransferázy (ALT) v krvi a po prerušení liečby IFN 35 až 45 % týchto pacientov recidivuje. Všeobecne iba 20 až 25 % pacientov má dlhodobú odozvu na IFN. Klinické štúdie ukázali, že kombinácia liečby IFN s ribavirínom (RIBA) vedie k lepšej klinickej odozve, ako liečba samotným IFN. Rôzne genotypy HCV majú rôznu odozvu na liečbu IFN, pričom genotyp lb je viac rezistentný na liečbu IFN, ako typ 2 a 3.
Existuje teda veľká potreba vyvinúť nové antivírusové činidlá.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečenia nebo prevencie infekcií flavivírusom u pacienta, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorce I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
ORc kde
B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí purín, pyrimidín alebo ich analógy;
Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonyl substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, a skupina
O
II
--P—ORc kde každá skupina Rc je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina chrániaca hydroxylovú skupinu; a
Z je atóm halogénu alebo skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu;
Di a D2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina N3, atóm fluóru, alebo atóm vodíka, Di a D2 sa môžu taktiež viazať za vzniku cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 atómy uhlíka, skupiny -=CH2, alebo skupiny -=CF2, a kde menovaná zlúčenina je vo forme jedného enantioméru alebo ich zmesi vrátane racemických zmesi;
s podmienkou, že pokiaľ B je adenín, Z je skupina ORb, Di je atóm vodíka, D2 je atóm vodíka a Rb je atóm vodíka, Ra nie je trifosfát alebo atóm vodíka.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.
V ešte ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie u pacienta, ktorý zahŕňa podávanie kombinácie obsahujúcej najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a najmenej jedno ďalšie terapeutické činidlo .
Ďalším aspektom podľa predkladaného vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu vírusových infekcii u pacienta.
Podrobný opis vynálezu
V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je vírusová infekcia vybraná z flavivírusových infekcií.
V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je flavivírusová infekcia vybraná z vírusu hepatitídy C (HCV), vírusu vírusového hnačkového ochorenia hovädzieho dobytka (BVDV), vírusu cholery ošípaných a vírusu žltej zimnice.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález taktiež poskytuje spôsob inhibície alebo zníženia kvality vírusovej polymerázy u pacienta, zahŕňajúcej podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
V ďalšom uskutočnení je vírusovou polymerázou HCV polymeráza.
Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivirusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca la alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
kde
B je vybraná z purínu, pyrimidínu alebo ich analógov;
Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonyl substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, a skupina
O
II
--p—ORc
I
ORc kde každá skupina Rc je nezávisle od seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až G atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina chrániaca hydroxylovú skupinu; a
Z je atóm halogénu alebo skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu;
kde menovaná zlúčenina je vo forme jedného enantioméru alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí;
s podmienkou, že pokiaľ B je adenín, Z je skupina ORb a Rb je atóm vodíka, Ra nie je trifosfát alebo atóm vodíka.
V jednom uskutočnení zlúčeniny a spôsoby podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tie, kde sú prítomné nasledujúce uskutočnenia, a to buď nezávisle od seba alebo v kombinácii.
V jednom uskutočnení je B vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inozín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina,
2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-kar boxamido-1,2,4-triazol-l-ylová skupina, l-deaza-adenín-9-ylová skupina, l-deaza-guanín-9-ylová skupina, 1-deaza-inoziη-9-ylová skupina, l-deaza-2-amino-purín-9-ylová skupina, l-deaza-2-amino
-6-chlór-purin-9-ylová skupina, l-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-adenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanín-9-ylová skupina, 3-deaza-inozin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlór~puríη-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-adeηίη-9-ylová skupina, 7-deaza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, . 7-deaza-2,6-di amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-adenín-9-ylová skupina, 8-aza-guanín-9-ylová skupina, 8-aza-inozín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2, 6-diamino-purín-9-ylová skupina, 2-aza-adenín-9-ylová skupina, 2-aza-guanín-9-ylová skupina, 2-aza-inozín-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 3-deaza-tymín-l-ylová skupina, 3-deaza-cytozín-l-ylová skupina, 3-deaza-uracil-l-ylová skupina, 5-aza-tymin-l-ylová skupina, 5-aza-cytozin-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, 6-aza-tymín-l-ylová skupina, 6-aza-cytozín-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
je B vybraná guanin-9-ylová skupina,
6-diamino-purín-9-ylová skupina,
V jednom uskutočnení adenin-9-ylová skupina, skupina, 2-amino-purín-9-ylová -ylová skupina, 2, skupina, cytozín-l-ylová boxamido-1,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deaza-guanín-9-ylová skupina,
-6-chlór-purín-9-ylová -ylová skupina, -9-ylová skupina, amino-purín-9-ylová -ylová skupina, aza-8-aza-adenín-9-ylová skupina, -2-amino-purin-9-ylová -purín-9-ylová skupina, pina, skupina, -2,6-diamino-purín-9-ylová na, 2-aza-guanín-9-ylová
3-deaza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 3-deaza-2-aminoskupina, 3-deaza-2,6-diamino-purín-97-deaza-adenín-9-ylová skupina, 7-deaza-guanín7-deaza-inozin-9-ylová skupina, 7-deaza-2— skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlór-purín-97-deaza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 7-deskupina, 7-deaza-8-aza-guanín-9-ylová
7- deaza-8-aza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-azaskupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlór- skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová 8-aza-adenín-9-ylová skupina, 8-aza-guanín-9-ylová sku8-aza-inozín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purín-9-ylová
8- aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 8-azaskupina, 2-aza-adenín-9-ylová skupiskupina, 2-aza-inozín-9-ylová skupina, zo skupiny, ktorú tvorí skupina, inozín-9-ylová 2-amino-6-chlór-purín-9skupina, tymín-l-ylová uracil-l-ylová skupina, 3-karskupina, 3-deaza-adenín-9-ylová skupina, 3-deaza-inozín-9-ylová
2-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina,
2-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina,
3-deaza-tymín-l-ylová skupina,
3-deaza-cytozin-l-ylová skupina,
3-deaza-uracil-l-ylová skupina,
5-aza-tymín-l-ylová skupina,
5-aza-cytozin-l-ylová skupina,
5-aza-uracil-l-ylová skupina,
6-aza-tymín-l-ylová skupina,
6-aza-cytozín-l-ylová skupina,
6-aza-uracil-l-ylová skupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V jednom uskutočnení je B vybraná adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, -ylová skupina, zo skupiny, ktorú tvorí skupina, inozin-9-ylová 2-amino-6-chlór-purín-9
2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, tymin-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-1,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deaza-adenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanín-9-ylová skupina, 3-deaza-inozin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-inozin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inozin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-adenín-9-ylová skupina, 8-aza-guanín-9-ylová skupina, 8-aza-inozín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 5-aza-tymín-l-ylová skupina, 5-aza
-cytozín-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, 6-aza-tymín-l-ylová skupina, 6-aza-cytozín-l-ylová skupina, 6-aza— uracil-l-ylová skupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V jednom uskutočnení je B vybraná adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina, -ylová skupina, skupina, cytozín-l-ylová skupina, boxamido-1,2,4-triazol-l-ylová zo skupiny, ktorú tvorí skupina, inozín-9-ylová
2-amino-6-chlór-purín-92,6-diamino-purín-9-ylová skupina, týmin-l-ylová uracil-l-ylová skupina, 3-karskupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení je B vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-1-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -Oalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení je B vybraná zo skupiny, ktorú tvorí guanín-9-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, -Oalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení je B cytozín-l-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení je B guanín-9-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení je B uracil-l-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, Br, Cl, F, I alebo hydroxylovou skupinou, kde R3 .je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
zo skupiny, ktorú tvorí skupina, inozín-9-ylová 2-amino-6-chlór-purín-9V jednom uskutočnení je B vybraná adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina,
-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, 5-fluór-cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluór-uracilová skupina alebo
1,2,4-triazol-3-karboxamidová báza (ribarivinová báza).
zo skupiny, ktorú tvorí skupina, inozín-9-ylová 2-amino-6-chlór-ourín-9V jednom uskutočnení je B vybraná adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina,
-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, 5-fluór-cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina alebo 1,2,4-triazol-3-karbcxamidová báza (ribarivinová báza).
V jednom uskutočnení guanín-9-ylová skupina, -cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina.
V jednom uskutočnení guanín-9-ylová skupina, -cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina.
je B vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cytozín-l-ylová skupina, Ξ'-fluór5'-fluór-uracil-l-ylová skupina alebo
Ξ'-fluórje B vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cytozín-l-ylová skupina,
5'-fluór-uracil-l-ylová skupina alebo
V
V
V
V
V
jednom uskutočnení je
j ednom uskutočnení je
jednom uskutočnení je
jednom uskutočnení je
jednom uskutočnení je
B
B
B
B
B cytozin-l-ylová skupina.
5-fluór-cytozín-l-ylová skupina.
5-fluóruracilová skupina.
guanin-9-ylová skupina.
uracil-1-ylová skupina.
V jednom uskutočnení je B skupina
kde
X je atóm vodíka, atóm halogénu nebo skupina NHR10 , kde R10 je atóm vodíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíku alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
Y je atóm vodíka, atóm halogénu nebo skupina NHR11, kde R11 je atóm vodíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
Y2 je atóm vodíka, atóm halogénu nebo skupina NHR12, kde R12 je atóm vodíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
R9 je atóm vodíka, skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíku alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
Y3 je atóm vodíka, atóm halogénu nebo skupina NHR13, kde R13 je atóm vodíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
R7 je atóm vodíka, atóm halogénu, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
R8 je atóm vodíka, atóm halogénu, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
V jednom uskutočnení
X je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina NHR10, kde R1C je
atóm vodíka.
Y je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina NHR11, kde R11 je
atóm vodíka.
Y2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina NHR12, kde R12 je
atóm vodíka.
R9 je atóm vodíka, skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Y3 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina NHR13, kde R13 je atóm vodíka.
R7 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina
obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
R8 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina
obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V ďalšom uskutočnení
X je atóm vodíka, atóm vodíka. atóm fluóru alebo skupina NHR10, kde R10 je
Y je atóm vodíka, atóm fluóru alebo skupina NHR11, kde R11 je
atóm vodíka.
Y2 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo skupina NHR12, kde R12 je
atóm vodíka.
R9 je atóm vodíka.
Y3 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo skupina NHR13, kde R13 je
atóm vodíka.
R7 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylová skupina
obsahuj úca 1 až 6 atómov uhlíka.
R8 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylová skupina
obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
V jednom uskutočnení podlá predkladaného vynálezu Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát a trifosfát.
V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu Ra je atóm vodíka.
V jednom uskutočnení Z je atóm fluóru alebo skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu.
V jednom uskutočnení Z je atóm fluóru.
V jednom uskutočnení Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu.
V jednom uskutočnení Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až. 6 atómov uhlíka alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu.
V jednom uskutočnení Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná z atómu vodíka alebo metylovej skupiny.
V jednom uskutočnení Z je skupina ORb, kde Rb je atóm vodíka.
Di a D2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí N3, atóm fluóru alebo atóm vodíka, Di a D2 sa môžu taktiež viazať za vzniku cyklopropylovej skupiny, difluórcyklopropylovej skupiny, skupiny -=CH2, alebo skupiny -=CF2.
Di a D2 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka alebo atómu fluóru, Di a D2 sa môžu taktiež viazať za vzniku cyklopropylovej skupiny, difluórcyklopropylovej skupiny, skupiny -=CH2, alebo skupiny -=CF2.
Di a d2 sa viažu a tvoria cyklopropylovú skupinu.
Di a d2 sa viažu a tvoria difluórcyklopropylovú skupinu.
Di a d2 sa viažu a tvoria skupinu -=CH2.
Di a d2 sa viažu a tvoria skupinu -=CF2.
jednom uskutočnení Di je atóm vodíka alebo atóm fluóru
jednom uskutočnení d2 je atóm vodíka alebo atóm fluóru
j ednom uskutočnení Di je atóm vodíka.
j ednom uskutočnení d2 je atóm vodíka.
j ednom uskutočnení Di je atóm fluóru.
jednom uskutočnení d2 je atóm fluóru.
V jednom uskutočnení Di je skupina N3 a D2 je atóm vodíka.
j ednom uskutočnení
Di je atóm vodíka a D2 je skupina N3.
j ednom uskutočnení
Di je skupina N3 a
D2 je atóm fluóru.
j ednom uskutočnení
Di je atóm fluóru
D2 je skupina N3.
jednom uskutočnení
Di je atóm vodíka
D2 je atóm fluóru.
j ednom uskutočnení
Di je atóm fluóru
D2 je atóm vodíka.
jednom uskutočnení
Di
D2 sú atóm vodíka.
j ednom uskutočnení
Di
D2 sú atóm fluóru.
ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob terapeuticky účinného množstva zlúčeniny pozostáva z podávania všeobecného vzorca Ib alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
RaO
kde Ra, B, Di,
D2 a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný liečenia alebo vynález týka spôsobu prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
pozostáva z podávania všeobecného vzorca Ic
RaO
kde Ra, B, Di, D2 a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
(Id) kde Ra, B, Di, D2 a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
V ďalšom liečenia alebo pozostáva z podávania všeobecného vzorca Ie
nované pred týmto.
RaO
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca If
kde Ra, B a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca Ig
kde Ra, B a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analógov nukleozidov u pacienta, kde spôsob pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca Ih
kde Ra, B a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie infekcie flavivírusom s použitím analó gov nukleozidov u pacienta, kde spôsob pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca Ii alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
RaO
kde Ra, B, a Z sú rovnaké, ako bolo definované pred týmto.
V jednom uskutočnení je zlúčenina všeobecného vzorca I vybrana zo skupiny, ktorú tvorí:
3'-deoxycytidín
Z=H, zlúčenina #1,
3'-deoxycytidín-5'trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #2
5-Fluór-3'-deoxycytidín Z=H, zlúčenina #3
5-Fluór-3'-deoxycytidín-5'trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #4
3'-deoxyuridín
Z=H, zlúčenina #5
3'-deoxyuridin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #6
5-Fluór-3'-deoxyuridín
Z=H, zlúčenina #7
5-Fluór-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #8
OH
5-Chlór-3'-deoxycytidin
Z=H, zlúčenina #19,
5-Chlór-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #20
3'-Fluór-3'-deoxyguanozin
Z=H, zlúčenina #21
3'-Fluór-3'-deoxyguanozin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #22
3'-Fluór-3'-deoxycytidin
Z=H, zlúčenina #23,
3'-Fluór-3'-deoxycytidin-5 ' -trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #24
5-Jód-3'-deoxycytidin
Z=H, zlúčenina #25,
5-=Jód-3'-deoxycytidin-5 ' -trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #26
F ÓH
5-Chlór-3'-deoxyuridín Z=H, zlúčenina #27 5-Chlór-3'-deoxyuridín-5' - -trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #28 0 Y NH 0 ÓH
5-Bróm-3'-deoxyuridín Z=H, zlúčenina #29 5-Bróm-3'-deoxyuridín-5 ' - -trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #30 0 Br^A γ-ΝΗ ÓH
6-Chlór-3'-deoxyguanozín Z=H, zlúčenina #31 6-Chlór-3' -deoxyguanozin-5' - -trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #32 ô 0 ζο^γ y ÓH CI La N NH2
3'-spirocyklopropyl-3'- -deoxyguanozín Z=H, zlúčenina #33 3'-spirocyklopropyl-3'- -deoxyguanozin-5'-trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #34 -ď o N A N NH2
3'-difluór-spirocyklopropyl-3 '-deoxyguanozín
Z=H, zlúčenina #35
3'-difluór-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #36
3'-metylén-3'-deoxyguanozín Z=H, zlúčenina #37
3'-metylén-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #38
3'-difluórmetylén-3'-deoxyguanozín
Z=H, zlúčenina #39
3'-difluórmetylén-3'-deoxyguanozín- 5 '-trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #40
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidín
Z=H, zlúčenina #41
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #42
ÓH
3'-difluór-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin
Z=H, zlúčenina #43
3'-difluór-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #44
3'-metylén-3'-deoxycytidin Z=H, zlúčenina #45
3'-metylén-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #46
3'-difluórmetylén-3'-deoxycytidin
Z=H, zlúčenina #47
3'-difluórmetylén-3'-deoxycytidin-5 '-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #48 9-/?-D-xylof uranozyl-guanozin Z=H, zlúčenina #49
9-/?-D-xylofuranozyl-guanozin-5'-trifosfát
Z=trifosfát, zlúčenina #50
HO OH
9-/?-D-xylof uranozyl-cytidin Z=H, zlúčenina #51 9-/?-D-xylofuranozyl-cytidin- -5'-trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #52 ονΛο o N
3'-azido-3'-deoxycytidín Z=H, zlúčenina #53 3'-azido-3'-deoxycytidin-5'- -trifosfát Z=trifosfát, zlúčenina #54 NH, A. 21, “ n/ ôh
Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú najmenej tri chirálne centrá, ktoré sú označené 1, 2 a 3. Pokial sú Di a D2 rôzne, zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú najmenej štyri chirálne centrá, ktoré sú označené 1, 2, 3 a 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I teda existujú vo forme rôznych optických izomérov (napríklad β-L a β-D) a geometrických izomérov trans alebo a a cis alebo β. Všetky tieto enantioméry, geometrické izoméry a ich zmesi vrátane racemických zmesí sú zahrnuté do predkladaného vynálezu. Jeden optický izomér alebo enantiomér sa môže získať pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, ako je chirálna HPLC, enzymatické štiepenie a použitie chirálnych činidiel.
Podľa jedného uskutočnenia atómy označené 1 a 2 sú v konfigurácii cis alebo β.
Podľa jedného uskutočnenia atómy označené 1 a 2 sú v konfigurácii cis alebo β, zatiaľ čo atóm označený ako 3 je v konfigurácii trans alebo a, vzhľadom na atóm 1 a 2.
Podľa jedného uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzor-
ca I podľa rácie β-Ό. predkladaného vynálezu v podstate vo forme konfigu-
Podľa jedného uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzor-
ca I podľa rácie β-L. predkladaného vynálezu v podstate vo forme konfigu-
Termínom „v podstate sa mieni, že je prítomné viac jedného enantioméru ako druhého.
Podľa iného uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I na 95 % bez zodpovedajúceho β-D enantioméru.
Podľa iného uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I na 97 % bez zodpovedajúceho β-Ό enantioméru.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu na 99 % bez zodpovedajúceho /3—D enantioméru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I najmenej na 95 % bez zodpovedajúceho β-L enantioméru.
Podľa iného uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I na 97 % bez zodpovedajúceho β-L enantioméru.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu najmenej na 99 % bez zodpovedajúceho β-Ε enantioméru.
Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu. Termínom „farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vše obecného vzorca I podlá predkladaného vynálezu sa mienia soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických a anorganických kyselín a zásad. Medzi príklady vhodných kyselín patrí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolová kyselina mliečna, kyselina salicylová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina mravčia, kyselina benzoová, kyselina malónová, kyselina naftalén-2-sulfónová a kyselina benzénsulfónová.
Medzi soli odvodené od príslušných zásad patria soli s alkalickými kovmi (napríklad so sodíkom), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad s horčíkom), amóniové soli a soli NR4 + (kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka).
Pokiaľ nie je definované inak, všetky technické a vedecké termíny použité v predkladanej prihláške patentu majú rovnaký význam, ako sa obvykle rozumie medzi odborníkmi v oblasti, do ktorej spadá predmet podľa predkladaného vynálezu. Všetky publikácie, patentové prihlášky, patenty a ďalšie odkazy uvedené v prihláške patentu sú uvedené vo forme odkazov ako celok. V prípade sporu sa bude opis predkladaného vynálezu, vrátane definícií, revidovať. Ďalej, materiály, spôsoby a príklady sú iba ilustrativne a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Podľa predkladaného vynálezu znamená termín „zlúčenina(y) všeobecného vzorca I všetky zlúčeniny, ktoré majú vzorec I a vzorce la až Ii.
Podľa predkladaného vynálezu znamená termín „purín alebo pyrimidin alebo ich analógy purinové a pyrimidínové zásady nachádzajúce sa v nukleotide alebo ich analógy, ktoré sú svojou štruktúrou (druhmi atómov a ich usporiadaním) podobné bežným zásadám, ale majú ako bežné zásady, ktoré sú odvodené ďalšie alebo nemajú určité funkčné vlastnosti, Medzi tieto analógy patria také dusíka náhradou skupiny CH
5-azapyrimidíny, ako je 5-azacytozín) atómom alebo naopak
7-deazapuríny, ako je 7-deazadenozín alebo zlúčeniny, (napríklad (napríklad
7-deazaguanozín) alebo obidva prípady (napríklad 7-deaza, 8-azapuríny). Medzi analógy takýchto zásad taktiež patria zlúčeniny, kde substituenty na kruhu sú buď pridané, odstránené alebo modifikované bežnými substituentmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad atómami halogénu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka. Takéto purínové alebo pyrimidínové zásady, analógy a deriváty sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé.
Podľa predkladaného vynálezu znamená termín „alkylová skupina nesubstituovaný alebo substituovaný (atómom halogénu, nitroskupinou, skupinou CONH2, skupinou COOH, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou COOQ, kde Q je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka) priamy reťazec, rozvetvený reťazec alebo cyklický uhlovodíkový reťazec (napríklad izopropylovú skupinu, etylovú skupinu, fluórhexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu). Termín alkylová skupina taktiež znamená alkylové skupiny, v ktorých je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených atómom halogénu, výhodne atómom halogénu, ktorým je atóm fluóru (napríklad skupina CF3alebo skupina CF3CH2-) .
Podľa predkladaného vynálezu znamená termín „cykloalkylová skupina alkylovú skupinu, ktorá je definovaná pred týmto, tvoriacu kruh.
Termíny „alkenylová skupina a „alkinylová skupina znamena jú alkylovú skupinu obsahujúcu najmenej jednu nenasýtenú skupinu (napríklad alylovú skupinu).
Termín „skupina chrániaca hydroxylovú skupinu je odborníkom pracujúcim v oblasti organickej chémie známy. Tieto ochranné skupiny sú opísané napríklad v T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981). Medzi príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu patrí acetyl-2-tioetylesterová skupina, pivaloyloxymetylesterová skupina a izopropyloxykarbonyloxymetylesterová skupina, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín „arylová skupina znamená nenasýtenú karbocyklickú skupinu, pripadne mono- alebo di-substituovanú hydroxylovou skupinou, tioskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Termín „heteroarylová skupina znamená arylovú skupinu, kde najmenej jeden kruhový atóm uhlíka je nahradený heteroatómom (napríklad atómom dusíka, atómom kyslíka alebo atómom síry).
Termín „aminoalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, ktorá je kovalentne viazaná na susedný atóm cez atóm dusíka.
Termín „tioalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, ktorá je kovalentne viazaná na susedný atóm cez atóm síry.
Termín „alkoxyskupina znamená alkylovú skupinu, ktorá je kovalentne viazaná na susedný atóm cez atóm kyslíka.
Atóm halogénu je vybraný z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu jódu a atómu brómu.
Termín „pacient znamená cicavce, vrátane človeka.
V jednom uskutočnení je pacientom človek.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Tieto spôsoby sú opísané napríklad v nasledujúcich odkazoch: J. Med. Chem. 1991, 34, 693-701; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(11) 2005-2009; J.Org.Chem. 1989, 54, 631-635; Can. J. Chem. 1975, 53(19), 2975-2977; Nucleosides Nucleotides, 1990, 9(8), 1045-60 a Chemistry of Nucleosides and Nucleotides vydal Leroy B.Towsend, 1988 Plénum Press diely 1 a 2; Synthesis of 2'-β-fluoro- and 3'-β-fluoro-substituted guanin nucleosides. Effect of sugar conformational shifts on nucleophilic displacement of the 2'-hydroxy and 3'-hydroxy group with DAST. J. Org. Chem., 57(26), (1992) 7315-21. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluor- and 2'-azido-3'-fluoro-2 ',3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases. J. Med. Chem. , 34(7), (1991) 2195-202. Synthesis of 9-(3-deoxy-3-fluoro^-D-ribofuranosyl)guanine, a new potent antiviral agent. J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1989) (1989), (14), 955-7. Synthesis and antiviral activity evaluation of 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides: broad-spectrum antiviral activity of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. Antiviral Res. (1989), 12(3), 133-50. 3'-Fluoro-3'-deoxyribonucleoside 5'-triphosphates: synthesis and use as terminators of RNA biosynthesis. FEBS Lett. (1989),
250(2), 139-41. Reaction of 1-(2', 3'-epoxy-p-D-lyxofuranosyl)uracil with hydrogen fluoride. The unexpected formation of
1-(3'-fluor-3'-deoxy^-D-ribofuranosyl)uracil. J. Heterocycl.
Chem.
(1984), 21(3),
773-5. Synthesis of 3'-deoxy-3'-fluoruridine.
J. Carbohydr.,
Nucleosides, Nucleotides (1975), 2 (3),
191-5.
Synthesis of the 2'-deoxy-2'-fluoro and 3'-deoxy-3'-fluoro analogs of 8-bromadenosine. Nucleic Acids Symp. Ser.
(1997), (Symposium on Nucleic Acids Chemistry,
1997), 17-18.
Synthesis of
8-substituted analogs of
3'-deoxy-3'-fluoradenosine. Nucleosides Nucleotides (1998),
-122. A new synthesis of 3'-fluor-3'-deoxyadenosine. Nucleosides
Nucleotides (1991), 10(1-3), 719-21. Synthesis of
3'-fluoro-3'-deoxyadenosine starting from adenosine. Synthesis (1990), (10),
900-5. Synthesis of 3'-deoxy-3'-fluoradenosine by chemical transglycosidation.
Z.
Chem. (1989), 29(6), 209-10. Stereoselective synthesis of
3'-deoxy-3'-fluoradenosine. Bull.
Chem.
Soc. Jpn.
2119-20. Synthesis of nucleosides f luorinated in the sugar moiety.
The application of diethylaminosulfur trifluoride to the synthesis of fluorinated nucleosides. Nucleosides Nucleotides
Preparation of difluorouridines as antitumor agents. Efficient removal of sugar O-tosyl groups and heterocykle halogens from purin nucleosides with sodium naphthalenide. Tetrahedron (1997), 53(18), 6295-6302. Synthesis of fluoro and azido derivatives of purin nucleosides from nucleoside 2',3'-cyklic sulfates. Bioorg. Khim. (1994), 20(11), 1226-30. Synthesis of modified oligomeric 2'-5' A analogs: potential antiviral agents. Helv. Chim. Acta (1991), 74(1), 7-23. Diethylaminosulfur trifluoride (DAST) as a fluorinating agent of pyrimidin nucleosides having a 2',3'-vicinal diol systém. Chem. Pharm. Bull. (1990), 38(5), 1136-9. Synthesis of 9-(3-deoxy- and 2,3-dideoxy-3-fluoro-p-D-xylofuranosyl)guanines as potential antiviral agents. Tetrahedron Letí. (1989), 30(24), 3171-4. Synthesis and anti-HIV activity of various 2'- and 3'-substituted 2',3'-dideoxyadenosines:
a structure-activity analysis. J. Med. Chem. (1987), 30(11), 2131-7. Adenosine 2', 3'-riboepoxide. Synthesis, intramolecular degradation, and transformation into 3'-substituted xylofuranosyl nucleosides and the lyxo-epoxide. J. Org. Chem. (1974), 39(11), 1564-70. Fluoro sugar analogs of arabinosyl- and xylosylcytosines. J. Med. Chem. (1970), 13(2), 269-72. 9-(3-Deoxy-3
-fluoro-p-D-xylofuranosyl)adenine and 9-(3-deoxy-3-fluoro-p-D-arabinofuranosyl)adenine. Carbohyd. Res. (1968), 6(3), 347-54. 3',3'-Difluoro-3'-deoxythymidine: comparison of anti-HIV activity to 3'-fluoro-3'-deoxythymidine. J. Med. Chem. (1992), 35(18), 3369-72. Nucleic acid related compounds. 83. Synthesis of 3'-deoxyadenosine-3'-spirocyclopropane, 3'-deoxyuridin-3'-spirocyclopropane, and 5'-deoxy-4',5'-methanoadenosine.
Tetrahedron Létt. (1994), 35(21), 3445-8. Synthesis of 2',3'-di32 dehydro-2', 3 ' -dideoxy-3'-C-methyl substituted nucleosides. Nucleosides Nucleotides (1993), 12(8), 865-77. 2',3'-Didehydro-2 ', 3'-dideoxy-2' (and 3')-methylnucleosides via [3,3]-sigmatropic rearrangements of 2'(and 3')-methylene-3'(and 2')-O-thiocarbonyl derivatives and radical reduction of a 2'-chlor-3'-methylene analog. Can. J. Chem. (1993), 71(2), 186-91. Synthesis and biological activity of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methylenenucleoside analogs that function as mechanism-based inhibitors of S-adenosyl-L-homocystein hydrolase and/or ribonucleotide reductase. J. Med. Chem. (1992), 35(12), 2283-93. Synthesis and anticancer and antiviral activities of various 2'- and 3'-methylidene-substituted nucleoside analogs and crystal structure of 2'-deoxy-2'-methylidenecytidin hydrochloride. J. Med. Chem. (1991), 34(8), 2607-15. Stereoselective addition of a Wittig reagent to give a single nucleoside oxaphospetane diastereoisomer. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy-2' (and 3')-methyleneuridin (and cytidin) derivatives from uridine ketonucleosides. Synthesis (1991), (4), 282-8. A novel example of unsaturated branched chain sugar nucleoside: 3'-deoxy-3'-methylideneadenosin. Helv. Chim. Acta (1981), 64(2), 425-9. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methyleneadenosines and bis(methylene)furan 4',5'-didehydro-5'-deoxy-2'(and 3')-methyleneadenosiS-adenosyl-L-homocystein
J. Org. Chem. palladium-catalyzed in the sugar
Nucleotides of some
Nucleosides nes. Inhibitors of ribonucleotide reductase.
-13. Radical and allylic alcohol systems nucleosides. Nucleosides Synthesis and NMR spectra uridin phosphoramidites.
-9), 1529-1532. New method
2'-phosphoramidites of 2'Tetrahedron (1996), 52(23), compounds. 83. Synthesis of pane, 3'
-methanoadenosine.
-deoxyuridine-3'-spirocyklopropane,
Niektoré zlúčeniny hydrolase and (1991), 56 (25), 7108deoxygenation of the moiety of pyrimidine (1992), 11(2-4), 197-226.
new karbohydrát modified Nucleotides (1997), 16(7for the preparation of 3'- and and 3'-difluoromethyleneuridine.
7929-7938. Nucleic acid related
3'-deoxyadenosine-3'-spirocykloproand 5'-deoxy-4',5'podía predkladaného vynálezu sú komerčne dostupné od spoločnosti Sigma nebo Aldrich.
Podľa predkladaného vynálezu sa množstvo zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu potrebné na použitie pri liečení líši nielen podľa konkrétne zvolenej zlúčeniny, ale taktiež podľa spôsobu podávania, povahy stavu, ktorý si vyžiadal liečenie, a veku a zdravotného stavu pacienta a veľmi taktiež záleží na úsudku ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne sa ale
dávka pohybuje v rozmedzí 0,01 až 750 mg/kg telesnej hmotnosti
a deň, výhodne 20 mg/kg/deň. 0,5 až 60 mg/kg/deň a najvýhodnejšie 1 až
Požadovaná dávka sa podľa predkladaného vynálezu vhodne
podáva ako jednorazová dávka alebo rozdelená dávka podávaná v príslušných intervaloch, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo viackrát za deň.
V ďalšom uskutočnení sa zlúčenina vhodne podáva v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad obsahujúcej 10 až 1500 mg, výhodne 20 až 1000 mg a najvýhodnejšie 50 až 700 mg aktívnej zložky na jednotku dávkovacej formy.
V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu sa aktívna zložka podáva na dosiahnutie koncentrácie aktívnej zložky v krvi 1 až 75 μΜ, výhodne 2 až 50 μΜ, najvýhodnejšie 3 až 30 μΜ. To možno dosiahnuť napríklad vnútrožilovou injekciou 0,1 až 5 % roztoku aktívnej zložky, prípadne vo fyziologickom roztoku, alebo perorálnym podávaním ako bolus obsahujúci 1 až 500 mg aktívnej zložky. Požadovanú koncentráciu v krvi možno dosiahnuť kontinuálnou infúziou 0,01 až 5,0 mg/kg/hod alebo prerušovanou infúziou 0,4 až 15 mg/kg aktívnej zložky.
Aj keď sa môže na použitie pri liečení podávať zlúčenina vzorca I podľa predkladaného vynálezu v neupravenom stave, je podľa jedného aspektu podľa vynálezu vhodné podávať aktívnu zložku vo forme farmaceutickej kompozície. Predkladaný vynález tak ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúče34 ninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol spolu s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími zložkami. Nosič musí s ostatnými zložkami terapeutickými a/alebo profylaktickými byť „prijateľný v zmysle kompatibility kompozície a nesmie byť škodlivý pre príjemcu.
Podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález zahŕňa okrem iného farmaceutické kompozície vhodné na perorálne, rektálne, nazálne, topické (vrátane bukálneho a podjazykového), transdermálne, vaginálne alebo parenterálne (vrátane svalového, podkožného a vnútrožilového) podávanie alebo formy vhodné na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Kompozície môžu byť v prípade potreby vhodne prítomné v dávkovacej jednotke a možno ich pripraviť ľubovoľnou technikou, ktorá je v tejto oblasti farmácie známa. Všetky spôsoby podľa tohto uskutočnenia zahŕňajú krok spojenia aktívnej zlúčeniny s kvapalným nosičom alebo jemne rozomletým pevným nosičom alebo s obidvomi zároveň a potom v prípade potreby formovanie produktu do požadovanej kompozície.
V ďalšom uskutočnení sú farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podávanie vhodne vo forme oddelených jednotiek, ako sú kapsule, oplátky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje stanovené množstvo aktívnej zložky; a prášok alebo granule. V ďalšom uskutočnení je kompozícia vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie. V ďalšom uskutočnení je aktívna zložka vo forme piluliek, lektvaru (electuary) alebo pasty. Tablety a kapsule na perorálne podávanie môžu obsahovať bežné prísady, ako sú spojivá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá alebo zvlhčujúce činidlá. Tablety sa môžu poťahovať metódami, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe. Perorálne kvapalné kompozície môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, sirupov alebo nápojov, alebo môžu byť vo forme suchých produktov na prípravu zmesi s vodou alebo iným vhodným nosičom. Takéto kvapalné kompozície môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspenzačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje) alebo konzervačné látky.
Zlúčeniny vzorca I podlá predkladaného vynálezu sa formulujú na parenterálne podávanie (napríklad do injekcií, napríklad injekcií vo forme bolusu alebo kontinuálnych infúzií) a môžu byť vo forme jednotkovej dávkovacej formy v ampuliach, pripravené v striekačkách, v maloobjemových infúziách alebo vo viacdávkovacich zásobníkoch s prídavkom konzervačnej látky. Kompozície môžu byť taktiež vo forme suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosiči a môžu obsahovať prísady, ako sú suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá.
Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, získanom aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou roztoku, na použitie s vhodným nosičom, napríklad sterilnou vodou bez pyrogénov.
Na topické podávanie na pokožku sa zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu formulujú ako masti, krémy alebo mlieka alebo transdermálne náplasti. Tieto transdermálne náplasti môžu obsahovať promótory penetrácie, ako je linalol, karvakrol, tymol, citral, mentol a t-anetol. Masti a krémy možno napríklad formovať na vodnej alebo olejovej báze s pridaním vhodného zahusťovadla a/alebo gélovacieho činidla. Mlieka možno formovať na vodnej alebo olejovej báze a všeobecne taktiež obsahujú jeden alebo niekoľko emulgátorov, stabilizátorov, dispergačných činidiel, zahusťovadiel alebo farbív.
Kompozície vhodné na topické podávanie v ústach zahŕňajú karamely obsahujúce aktívnu zložku a príchuť, obvykle sacharózu a arabskú gumu alebo tragant; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálne podávanie obsa hujú pevný nosič. V ďalšom uskutočnení sú jednotkovými dávkami čapíky. Vhodnými nosičmi sú kakaové maslo a ďalšie látky bežne používané v tejto oblasti. Čapíky možno vhodne formovať zo zmesi aktívnej zlúčeniny a zmäkčeného alebo roztaveného nosiča pri následnom ochladení a tvarovaní do foriem.
V uskutočnení vhodnom na vaginálne podávanie sú kompozície vo forme pesaru, tampónu, krému, gélu, pasty, peny alebo spreja obsahujúceho okrem aktívnej zložky aj nosič známy v tejto oblasti.
V uskutočnení na nosné podávanie sa zlúčeniny používajú vo forme spreja kvapaliny alebo dispergovateľného prášku alebo vo forme kvapiek. Kvapky možno pripraviť na vodnej alebo nevodnej báze obsahujúcej jedno alebo niekoľko dispergačných činidiel, solubilizačných činidiel alebo suspenzačných činidiel. Sprej kvapaliny sa vhodne podáva z tlakovej nádobky.
Pri podávaní prostredníctvom inhalácie sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodne podávajú z insuflátora, nebulizátora alebo tlakovej nádobky alebo inými vhodnými prostriedkami na podávanie aerosólového spreja.
V ďalšom uskutočnení tlaková nádobka obsahuje hnací plyn, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V ďalšom uskutočnení sa dávka tlakového aerosólu oddelí použitím ventilu na podanie odmeraného množstva.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu v ďalšom uskutočnení podávania inhaláciou alebo insufláciou používajú vo forme suchej práškovej kompozície, napríklad práškovej zmesi zlúčeniny a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob. V ďalšom uskutočnení je prášková kompozícia vo forme jednotkovej dávky, napríklad kapsule alebo patróny alebo blistra, z ktorých možno prášok podávať pomocou inhalátora alebo insulfátora.
V ďalšom uskutočnení sa kompozície uvedené pred týmto upravujú tak, aby sa dosiahlo pomalé uvoľňovanie aktívnej zložky.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno taktiež použiť v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami.
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť spolu s aspoň jedným ďalším antivírusovým činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvoria proteázové inhibitory, polymerázové inhibitory a helikázové inhibitory.
V tejto prihláške použitý termín „interferón'' označuje interferóny, ako je interferón (IFN), interferón ot-2a, interferón a-2b, súhlasný interferón (CIFN) a ďalšie typy interferónov.
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť s aspoň jedným ďalším antivírusovým činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí interferón (IFN), interferón a-2a, interferón a-2b, súhlasný interferón (CIFN), ribavirín, amantadín, rimantadín, interleukín-12, urzodeoxycholová kyselina (UDCA), glycyrrizin a silybum marianum.
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť spolu s aspoň jedným ďalším antivírusovým činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí interferón-α, ribavirín a amantidin.
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť spolu s aspoň jedným ďalším antivírusovým činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí interferón-α a ribavirín (REBETRON).
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť spolu s interferónom-α.
V ďalšom uskutočnení možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť spolu s ribavirínom.
Kompozície uvedené pred týmto možno vhodne použiť vo forme farmaceutickej kompozície, a tak ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu tvoria farmaceutické kompozície obsahujúce kombinácie definované pred týmto s farmaceutický prijateľným nosičom.
Jednotlivé zložky takejto kombinácie možno podávať buď postupne alebo zároveň v oddelenej alebo kombinovanej farmaceutickej kompozícii.
Pokial sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli používajú v kombinácii s ďalším terapeutickým činidlom aktívnym proti rovnakému vírusu, môže byť dávka každej zlúčeniny vzhľadom na samostatné použitie buď rovnaká alebo rozdielna.
Vhodné dávky ľahko určí odborník v tejto oblasti.
Na ilustráciu rôznych uskutočnení predkladaného vynálezu sú uvedené nasledujúce príklady, ktoré ale vynález nevymedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava triamónnej soli 5'-trifosfátu
3'-deoxycytidínu (zlúčenina #2)
1) 2) cá.. O 0 II II 0 \ jO \_D 0 0 Bu,N , DMF, pyr . 1.S Βυ,Ν O HO — P-0 0 II — P —0 0 II -P —0--. NH, Ó. \ «Λ
3) l2/Pyr/H2O 0 0 ó’ o
NH, nh4 NH,
4) ΝΗ,ΟΗ ÔH
Postup:
do miešajúcej sa suspenzie 15,0 mg (0,056 mmol)
3'-deoxy-2'-acetoxycytidínu v 0,60 ml dimetylformamidu sa pridá
0,20 ml suchého pyridínu a potom 111 μΐ (0,056 mmol) 0,5M roztoku 2-chlór-42í-l, 3,2-benzodioxafosforín-4-ónu v 1,4-dioxáne.
Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa zároveň pridá 36 μΐ (0,152 mmol) tributylamínu a 101 μΐ (0,051 mmol) 0,5M roztoku tributylamóniumpyrofosfátu v dimethylformamide. Zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá 1,01 ml (0,081 mmol látky I) 21 % roztoku látky I v zmesi pyridín/voda (98:2) a zmes sa mieša 30 minút. Prebytok jódu sa rozloží pridaním 0,2 ml 5 % roztoku hydrogensiričitanu sodného. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa zahustí pri zníženom tlaku za odstránenia všetkých rozpúšťadiel. Zvyšok sa rozpustí vo vode, dvakrát sa premyje vodou, dvakrát metylénchloridom a raz etylacetátom. Vodná vrstva sa zahustí a nasledujúcim spôsobom sa čistí na stĺpci aktívneho uhlia: 400 mg aktívneho uhlia sa na frite nanesie na tenkú vrstvu kremeliny a vákuovo sa premyje metanolom a potom deionizovanou vodou. Surový reakčný zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve vody, okyslí sa na pH 1 až 2 pridaním niekoľkých kvapiek IM kyseliny chlorovodíkovej a potom sa nanesie na stĺpec aktívneho uhlia. Stĺpec sa vymýva 35 ml deionizovanej vody za odstránenia anorganických solí a potom 15 ml 0,5M roztoku amoniaku za oddelenia požadovaného trifosfátu. Oddelený trifosfát sa zahustí a potom sa zriedi 1 ml deionizovanej vody a 2 ml koncentrovaného NH4OH. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti za odštiepenia acetylovej skupiny a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí na stĺpci silikagélu C18 RP deionizovanou vodou (požadovaný trifosfát vychádza ako prvý). Frakcie obsahujúce požadovaný trifosfát sa spoja a lyofilizujú, pričom sa získa 18 mg triamónnej soli 5'-trifosfátu 3'-deoxycytidínu vo forme žltej pevnej látky, výťažok 69 %, čistota >85 % podľa XH a 31PNMR) .
XH NMR (400 MHz, D2O) δ: 7,90 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,99 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,73 (s, 1H), 4,55 (s, 1H) , 4,35 (d, 1H, 5,0 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 1H) ppm.
31P NMR (162 MHz, D2O) δ: -5,9 (šs) , -10,4 (d, 19 Hz), -21,5 (šs) ppm.
Podobným spôsobom sa získajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 2
Hodnotenie analógov trifosfátov
Pri teste HCV RNA-závislej RNA polymerázy sa využívajú materiály z nasledujúcich odkazov:
1. Behrens, 12-22 s., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15,
2. Harlow, E, a Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory
Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord.
NY.
3. Lohmann, v., Kôrner, F., Herian, (J., a Bartenschlager, R.
(1997) J. Virol. 71, 8416-8428
Zlúčeniny sa hodnotia pomocou in vitro polymerázového testu zahŕňajúceho purifikovanú rekombinantnú HCV RNA-závislú RNA polymerázu (NS5B proteín). HCV NS5B bola exprimovaná v bunkách hmyzu s použitím rekombinantného bakulovírusu ako vektora. Experimentálny postup použitý na klonovanie, expresiu a purifikáciu HCV NS5B proteínu je opísaný ďalej. Na testovanie zlúčenín sa používajú nasledujúce detaily o teste RNA-závislej RNA polymerázy.
Expresia HCV NS5B proteínu v bunkách hmyzu:
cDNA kódujúci úplný NS5B proteín kmeňa HCV-Bk, genotyp lb, sa amplifikoval PCR s použitím plazmidu obsahujúceho cDNA verziu genómu HCV s plnou dĺžkou ako templátu. Oligonukleotídy použité na amplifikáciu tejto oblasti HCV sa navrhli tak, aby zavádzali Nhel miesto nasledované ATG na 5' konci NS5B kódujúcej oblasti a taktiež SamHI miesto na 3' konci bezprostredne po translačnom stop kodóne. Amplifikovaná sekvencia, 1,8 kb, bola štiepená s Nhel a BamHI a ligovaná s predštiepeným pBlueBacII plazmidom (Invitrogen). Vznikajúci rekombinantný plazmid bol označený ako pBac/NS5B. Sf9 bunky sa kotransfekovali 3 pg pBac/NS5B, spoločne s 1 pg linearizovanej bakulovirusovej DNA (Invitrogen), tak, ako je to opísané v inštrukciách výrobcu. Po dvoch kolách plakovej purifikácie sa izoloval NS5B-rekombinantný bakulovírus, BacNS5B. Prítomnosť rekombinantného NS5B proteínu sa určila pomocou analýzy western blot (Harlow and Lane, 1988) BacNS5B-infikovaných Sf9 buniek, s použitím HCV NS5B špecifického králičieho polyklonálneho antiséra (anti-NS5B). Infekcia buniek Sf9 týmto plakovo purifikovaným vírusom sa uskutočnila v jednolitrových miešacích bankách pri hustote buniek 1,2 x 106 buniek/ml a multiplicite infekcie 5.
Príprava rozpustného NS5B proteínu:
Sf9 bunky sa infikovali tak, ako je to opísané pred týmto. Šesťdesiat hodín po infekcii sa bunky premyli dvakrát fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS). Celkové proteíny sa solubilizovali tak, ako je to opísané v Lohmann a kol. (1989) s použitím niekoľkých úprav. V krátkosti sa proteíny extrahovali v troch krokoch, SI, S2, S3, s použitím lyzačných pufrov (LB) I, LB II a LB III (Lohmann a kol., 1997). Zloženie LB II sa modifikovalo tak, aby obsahoval 0,1 % tritonu X-100 a 150 mM NaCl pri znížení množstva solubilizovaného NS5B proteínu v tomto kroku. Ďalej sa neuskutočnila sonifikácia bunkových extraktov, aby sa zachovala integrita štruktúry proteínu.
Purifikácia rekombinantného NS5B s použitím kvapalinovej chromatografie s rýchlymi proteínmi (FPLC):
Rozpustný NS5B proteín v S3 frakcii sa zriedil na koncentráciu NaCl 300 mM, potom sa inkuboval formou dávok s guličkami DEAE sefarózy (Amersham-Farmacia) 2 hodiny pri 4°C tak, ako je to opísané v Behrens a kol. (1989). Nenaviazaná látka sa odstránila odstreďovaním počas 15 minút pri 4°C, pri 25 000 otáčkach za minútu s použitím SW41 rotora (Beckman). Supernatant sa ďalej zriedil na koncentráciu NaCl 200 mM a potom sa naniesol pri prietoku 1 ml/min, na 5 ml stĺpec HiTrap® heparín (Amersham-Farmacia) napojený na FPLC® systém (Amersham-Farmacia). Naviazané proteíny sa eluovali v 1 ml frakciách s použitím kontinuálneho gradientu NaCl 0,2 až 1 M, pri celkovom objeme 25 ml. Frakcie obsahujúce NS5B sa identifikovali pomocou elektroforézy na dodecylsulfátpolyakrylamide sodnom vo forme gélu (SDS-PAGE), potom nasledoval western blotting s použitím anti-NS5B antiséra pri zriedení 1:2000. Pozitívne frakcie sa spojili a elučný pufor sa zamenil za 50 mM NaPO4 pH 7,0, 20 % glycerol, 0,5 %tritonu X-100 a 10 mM DTT, s použitím PD-10 stĺpca (Amersham-Farmacia). Vzorka sa potom naniesla na 1 ml stĺpec HiTrap® SP (Amersham-Farmacia) , pri prietoku 0,1 ml/min. Naviazané proteíny sa eluovali s použitím kontinuálneho gradientu 0 až 1 M NaCl pri objeme 15 ml. Eluované frakcie sa analyzovali pomocou SDS-PAGE a western blotting. Alternatívne sa proteíny po SDS-PAGE vizualizovali s použitím súpravy Silver Stain Plus (BioRad) podľa návodu výrobcu. Pozitívne frakcie sa testovali na RdRp aktivitu (pozri ďalej) a najaktívnejšie frakcie sa spojili a skladovali ako 40 % roztok v glycerole pri teplote -70°C.
In vitro test RNA-závislej RNA polymerázy používaný na hodnotenie trifosfátovej formy analógov nukleozidov:
RdRp testy sa uskutočňovali in vitro s použitím transkribovaných heteropolymérnych RNA templátov.
RdRp reakcie sa uskutočňovali v celkovom objeme 50 μΐ pufra obsahujúceho 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 0,5 mM MnC12 a 5 mM MgC12. Štandardné HCV RdRp reakcie obsahovali 200 ng purifikovaného NS5B proteínu. Zmes substrátu použitého pri teste závisela od bázy trifosfátu nukleozidu, ktorý sa mal testovať (analóg adenínu, guanínu, cytozínu alebo uracilu). NTP substrát s podobnou bázou ako inhibítor sa pridal pri dvojakom meraní Km.
Táto koncentrácia obsahovala 5 pCi (3000 Ci/mol) [ 32P] verzie tohto nukleotidu. Zvyšné tri substráty sa použili pri 100 μΜ. Namerané Km pre štyri substráty boli nasledujúce: 18 μΜ pre ATP, 0,5 μΜ pre CTP a GTP, a 1,2 μΜ pre (JTP. Po 2 hodinách inkubácie pri 22°C sa reakcie ukončili pridaním 100 pg sonifikovanéj DNA spermie lososa (Life Technologies) a 1 ml 10 % trichlóroctovej kyseliny (TCA)-0,5 % pyrofosfátu tetrasodného (PPi). Nukleové kyseliny sa zrážali pri 4°C 30 minút, potom sa vzorky filtrovali na filtri zo sklených mikrovlákien GF/C (Millipore). Membrány sa potom premyli 25 ml 1 % roztoku TCA-0,1 % PPi a potom sa sušili na vzduchu. Prítomná rádioaktivita sa kvantifikovala s použitím kvapalinového scintilačného počítadla (1450-Microbeta, Wallac).
Heteropolymérne RNA templáty sa generovali pomocou „run-off transkripcie. Ako templát pre tieto transkripčné reakcie sa použil rekombinantný pcDNA3 plazmid (Invitrogen) obsahujúci cDNA verziu HCV genómu a označil sa ako pcDNA/HCVfl. In vitro transkripcia sa uskutočnila s použitím súpravy MEGAscriptTM (Ambion), podľa návodu výrobcu. V krátkosti sa plazmid pcDNA/HCVfl linearizuje pomocou EcoRI, čím sa generuje skrátený HCV transkript s približne 6900 nukleotidov. Linearizovaná DNA sa extrahuje pomocou jedna ku jednej objemu fenol/chloroform, zráža sa etanolom, potom sa 1 pg tejto linearizovanej DNA použije ako templát pri T7 RNA polymerázou riadených in vitro transkripčných reakciách. Transkripty sa extrahovali s použitím činidla TRIZOL® (Life Technologies) a alikvot (1 pg) sa použil ako templát pri RdRp testoch.
ZLÚČENINA HCV POLYMERÁ ZA
IC50
zlúčenina#2 0,036 μΜ
zlúčenina#4 0,3 μΜ
zlúčenina#6 0,26 μΜ
zlúčenina#8 1,98 μΜ
zlúčenina#10 6,4 μΜ
zlúčenina#12 0,048 μΜ
zlúčenina#14 3,1 μΜ
zlúčenina#16 0,36 μΜ
zlúčenina#18 6,88 μΜ
zlúčenina#20 0,18 μΜ
zlúčenina#22 0,12 μΜ
zlúčenina#24 0,055 μΜ
zlúčenina#2 6 0,91 μΜ
zlúčenina#28 2, 1 μΜ
zlúčenina#30 2,9 μΜ
zlúčenina#32 6,8 μΜ
zlúčenina#54 9,0 μΜ

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca Ib:
    (Ib) kde
    B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí purín, pyrimidín alebo ich analóg;
    Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou O
    --P—ORc ORc obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, a skupina kde každá skupina Rc je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina chrániaca hydroxylovú skupinu; a
    Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina . obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu;
    Di a D2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina N3, atóm fluóru, alebo atóm vodíka; Di a D2 sa môžu taktiež viazať za vzniku cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 atómy uhlíka, skupiny -=CH2, alebo skupiny -=CF2, s podmienkou, že pokiaľ B je adenín, Z je skupina ORb, Di je atóm vodíka, D2 je atóm vodíka a Rb je atóm vodíka, Ra nie je trifosfát alebo atóm vodíka; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu flavivírusovej infekcie.·
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde flavivírusová infekcia je infekcia hepatitídy C.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde Z je hydroxylová skupina .
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde D: je atóm vodíka a D2 je atóm fluóru.
  5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát, trifosfát.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde Ra je trifosfát.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde Ra je atóm vodíka.
  8. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, inozín-9-ylová skupina, .2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylo vá skupina, 3-deaza-adenín-9-ylová skupina, 3-deaza-guanín-9-ylová skupina, 3-deaza-inozin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlór-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-adeηίη-9-ylová skupina, 7-deaza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-inozin-9-ylová skupina, 7-deaza-2—amino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-adenín-9-yľová skupina, 8-aza-guanín-9-ylová skupina, 8-aza-inozín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 5-aza-tymín-l-ylová skupina, 5-aza-cytozin-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, 6-aza-tymín-l-ylová skupina, 6-aza-cytozín-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina; kde každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná najmenej jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí skupina NHR3, aikylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, atóm jódu alebo hydroxylová skupina, kde R3 je atóm vodíka, aikylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  9. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenín-9-ylová skupina, guanín-9-ylová skupina, inozín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, tymin-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, 5-fluór-cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluóruracilová skupina alebo 1,2,4-triazol-3-karboxamidová báza - ribarivinová báza.
  10. 10. Použitie podlá nároku 1, kde je zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    zlúčenina #1: 3'-deoxycytidín; zlúčenina #2: 3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #3: 5-fluór-3'-deoxycytidín; zlúčenina #4: 5-fluór-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #5: 3'-deoxyuridín; zlúčenina #6: 3'-deoxyuridín-5'-trifosfát; zlúčenina #7: 5-fluór-3'-deoxyuridín; zlúčenina #8: 5-fluór-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát; zlúčenina #9: 3'-deoxytymidín; zlúčenina #10: 3'-deoxytymidin-5'-trifosfát; zlúčenina #11: 3'-deoxyguanozín; zlúčenina #12: 3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát; zlúčenina #13: 2-N-acetyl-3'-deoxyguanozín; zlúčenina #14: 2-N-acetyl3'-deoxyguanozin-5'-trifosfát; zlúčenina #15: 5-metyl-3'-deoxycytidín; zlúčenina #16: 5-metyl-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #17: 5-j ód-3'-deoxycytidín; zlúčenina #18: 5- j ód-3 ' -deoxycytidín-5 ' -trifosfát·;
    zlúčenina #19: 5-chlór-3'-deoxycytidín; zlúčenina #20 : 5-chlór-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #21: 3'-fluór-3'-deoxyguanozín; zlúčenina #22: 3'-fluór-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát; zlúčenina #23: 3'-fluór-3'-deoxycytidín; zlúčenina #24 : 3'-fluór-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #25: 5-jód-3'-deoxycytidín;
    zlúčenina #26: 5-j ód-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát; zlúčenina #27: 5-chlór-3'-deoxyuridín; zlúčenina #28: 5-chlór-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát; zlúčenina #29: 5-bróm-3'-deoxyuridín; zlúčenina #30: 5-bróm-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát; zlúčenina #31: 6-chlór-3'-deoxyguanozín; zlúčenina #32: 6-chlór-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát; zlúčenina #33: 3'-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanozín; zlúčenina #34 : 3'-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanozin-5'-trifosfát; zlúčenina #35: 3'-difluórspirocyklopropyl-3'-deoxyguanozín; zlúčenina #36: 3'-difluórspirocyklopropyl-3'-deoxyguanozín-5'-
    -trifosfát;
    zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina
    #37: 3' #38: 3' #39: 3' #40: 3' #41: 3' #42: 3' #43: 3' #44: 3'
    -metylén-3'-deoxyguanozín;
    -metylén-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    -difluórmetylén-3'-deoxyguanozín;
    -difluórmetylén-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxycytidín;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    -difluórspirocyklopropyl-3'-deoxycytidín;
    -difluórspirocyklopropyl-3'-deoxycytidín-5'
    -trifosfát;
    -metylén-3'-deoxycytidín;
    zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina zlúčenina
    #45: 3' #46: 3' #47: 3' #48: 3' #49: 9- #50: 9-
    -metylén-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    -difluórmetylén-3'-deoxycytidín;
    -difluórmetylén-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    /3-D-xylofuranozyl-guanozín;
    β-D-xylofuranozyl-guanozín-5'-trifosfát;
    zlúčenina #51: 9-/3-D-xylofuranozyl-cytidín; zlúčenina #52: 9-/3-D-xylof uranozyl-cytidin-5' -trifosfát; zlúčenina #53: 3'-azido-3'-deoxycytidín; zlúčenina #54: 3'-azido-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde uvedené liečivo obsahuje aspoň jeden ďalší terapeutický agens vybraný zo skupiny, ktorú tvorí interferón (IFN), interferón a-2a, interferón a-2b, consensus interferón (CIFN), ribavirín, amantadín, rimantadín, interleukín-12, kyselina ursodeoxycholová (UDCA), glycyrrizín a silybum marianum.
  12. 12. Antiflavivírusová farmaceutická kompozícia obsahujúca tera- peuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca Ib:
    (Ib) kde
    B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí purín, pyrimidin alebo ich analóg;
    Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, arylovou skupinou O
    II
    --p—ORc
    ORc obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, a skupina kde každá skupina ' Rc je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a skupina chrániaca hydroxylovú skupinu; a
    Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina chrániaca hydroxylovú skupinu;
    Di a D2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina N3, atóm fluóru, alebo atóm vodíka; Di a D2 sa môžu taktiež viazať za vzniku cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 atómy uhlíka, skupiny -=CH2, alebo skupiny -=CF2, s podmienkou, že pokiai B je adenín, Z je skupina ORb, Di je atóm vodíka, D2 je atóm vodíka a Rb je atóm vodíka, Ra nie je trifosfát alebo atóm vodíka; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že flavivírusová infekcia je infekcia hepatitídy C.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúca sa tým, že Z je hydroxylová skupina.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až
    14, vyznačujúca sa tým, že Di je atóm vodíka a D2 je atóm fluóru.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek· z nárokov 12 až
    15, vyznačujúca sa tým, že Ra je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monofosfát, difosfát, trifosfát.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že Ra je trifosfát.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že Ra je atóm vodíka.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 18, vyznačujúca sa tým, že B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenín-9-ylová skupina, guanín-9-yľová skupina, inozín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2, 6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymin-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deaza-adenín-9-ylová skupina, 3-deaza-guanín-9-ylová skupina, 3-deaza-inozín-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-adenín-9-ylová skupina, 7-deaza-guanín-9-ylová skupina, 7-deaza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-azaguanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inozín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-adenín-9-ylová skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, 8-aza-inozín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purín-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 8-aza-2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, 5-aza-tymín-l-ylová skupina, 5-aza-cytozín-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-yloVá skupina, 6-aza-tymín-l-ylová skupina, 6-aza-cytozín-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina; kde každá z nich je substituovaná najmenej jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí skupina NHR3, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, atóm jódu alebo hydroxylová skupina, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 18, vyznačujúca sa tým, že B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí adenín-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inozín-9-ylová skupina, 2-amino-purín-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlór-purín-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purín-9-ylová skupina, tymín-l-ylová skupina, cytozín-l-ylová skupina, 5-fluór-cytozín-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluóruracilová skupina alebo 1,2,4-triazol-3-karboxamidová báza - ribarivinová báza.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    zlúčenina #1: 3' zlúčenina #2: 3' zlúčenina #3: 5- zlúčenina #4: 5- zlúčenina #5: 3' zlúčenina #6: 3' zlúčenina #7: 5- zlúčenina #8: 5- zlúčenina #9: 3' zlúčenina #10: 3'
    -deoxycytidín;
    -deoxycytidín-5'-trifosfát;
    fluór-3'-deoxycytidín;
    fluór-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    -deoxyuridín;
    -deoxyuridín-5'-trifosfát;
    fluór-3'-deoxyuridín;
    fluór-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát;
    -deoxytymidín;
    -deoxytymidín-5'-trifosfát;
    zlúčenina #11: 3'-deoxyguanozin;
    -deoxyguanozin-5'-trifosfát;
    zlúčenina #12: 3' zlúčenina #13: 2- zlúčenina #14: 2- zlúčenina #15: 5-: zlúčenina #16: 5-: zlúčenina #17: 5- zlúčenina #18: 5- zlúčenina #19: 5- zlúčenina #20: 5- zlúčenina #21: 3' zlúčenina #22: 3' zlúčenina #23: 3' zlúčenina #24: 3' zlúčenina #25: 5- zlúčenina #26: 5- zlúčenina #27: 5- zlúčenina #28: 5-> zlúčenina #29; 5-1 zlúčenina #30: 5-1 zlúčenina #31: 6-i zlúčenina #32: 6-< zlúčenina #33: 3'· zlúčenina #34: 3'· zlúčenina #35: 3'- zlúčenina #36: 3'- -trifosfát /
    A7-acetyl-3' -deoxyguanozin;
    N-acetyl3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    metyl-3'-deoxycytidin;
    mety1-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    jód-3'-deoxycytidin;
    j ód-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    chlór-3'-deoxycytidin;
    chlór-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    -fluór-3'-deoxyguanozin;
    -fluór-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    -fluór-3'-deoxycytidin;
    -fluór-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    jód-3'-deoxycytidin;
    jód-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    chlór-3'-deoxyuridin;
    chlór-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát;
    bróm-3'-deoxyuridin;
    bróm-3'-deoxyuridín-5'-trifosfát;
    chlór-3'-deoxyguanozin;
    chlór-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxyguanozin;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxyguanozin-5'-trifosfát;
    -difluórspirocyklopropyl-3'-deoxyguanozin;
    -dif luórspirocyklopropyl-3 ' -deox.yguanozín-5 ' zlúčenina #37: 3'-metylén-3'-deoxyguanozin;
    -metylén-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    zlúčenina #38: 3' zlúčenina #39: 3' zlúčenina #40: 3' zlúčenina #41: 3' zlúčenina #42: 3' zlúčenina #43: 3' zlúčenina #44: 3' -trifosfát; zlúčenina #45: 3' zlúčenina #46: 3 ' zlúčenina #47: 3' zlúčenina #48: 3' zlúčenina #49: 9- zlúčenina #50: 9- zlúčenina #51: 9- zlúčenina #52: 9- zlúčenina #53: 3' zlúčenina #54: 3'
    alebo ich
    -difluórmetylén-3'-deoxyguanozín;
    -difluórmetylén-3'-deoxyguanozín-5'-trifosfát;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
    -spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    -difluórspirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
    -difluórspirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-metylén-3'-deoxycytidin;
    -metylén-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    -dif luórmetylén-3' -deoxycytidin;'
    -difluórmetylén-3'-deoxycytidín-5'-trifosfát;
    β-D-xylofuranozyl-guanozín;
    jS-D-xylofuranozyl-guanozín-5' - trifosfát;
    β-D-xylofuranozyl-cytidín;
    /3-D-xylofuranozyl-cytidín-5 '-trifosfát;
    -azido-3'-deoxycytidin;
    -azido-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
    farmaceutický prijatelné soli.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až
    21, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo tiež obsahuje aspoň jeden ďalší terapeutický agens vybraný zo skupiny, ktorú tvorí interferón (IFN), interferón a-2a, interferón a-2b, consensus interferón (CIFN), ribavirin, amantadín, rimantadín, interleukín-12, kyselina ursodeoxycholová (UDCA), glycyrrizín a silybum marianum.
SK1192-2002A 2000-02-18 2001-02-19 Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom SK11922002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18334900P 2000-02-18 2000-02-18
PCT/CA2001/000197 WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-02-19 Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11922002A3 true SK11922002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=22672442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1192-2002A SK11922002A3 (sk) 2000-02-18 2001-02-19 Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6784161B2 (sk)
EP (1) EP1296690A2 (sk)
JP (1) JP2003523978A (sk)
KR (1) KR20030005197A (sk)
CN (1) CN1427722A (sk)
AU (1) AU2001235278A1 (sk)
CA (1) CA2400274A1 (sk)
CZ (1) CZ20022825A3 (sk)
EA (1) EA200200778A1 (sk)
HU (1) HUP0301112A3 (sk)
MX (1) MXPA02008078A (sk)
NO (1) NO20023884L (sk)
NZ (1) NZ521210A (sk)
PL (1) PL364995A1 (sk)
SK (1) SK11922002A3 (sk)
WO (1) WO2001060315A2 (sk)
ZA (1) ZA200206506B (sk)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7425437B2 (en) 1999-11-26 2008-09-16 Crucell Holland B.V. Vaccines against West Nile Virus
PL364995A1 (en) * 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
KR100974917B1 (ko) 2000-04-13 2010-08-09 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2013203966B2 (en) * 2000-05-23 2016-05-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
PT1411954E (pt) * 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
JPWO2002051425A1 (ja) * 2000-12-26 2004-04-22 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
KR100828453B1 (ko) * 2001-01-22 2008-05-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｒｎａ 의존성 ｒｎａ 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7138376B2 (en) * 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
BR0307712A (pt) * 2002-02-14 2005-05-24 Pharmasset Ltd Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
JP2005533824A (ja) * 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
JP4709545B2 (ja) 2002-07-26 2011-06-22 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 修飾された低分子干渉ｒｎａ分子および使用方法
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013298A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Ltd. 2',3'-dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of flavivitridae infections
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
AU2003257651A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Geneticlab Co., Ltd. 4'-thionucleotide
DK3363809T3 (da) 2002-08-23 2020-05-04 Illumina Cambridge Ltd Modificerede nukleotider til polynukleotidsekvensering
US11008359B2 (en) 2002-08-23 2021-05-18 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
MXPA05005192A (es) 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
PL377287A1 (pl) 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
AU2003300434A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004084796A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
WO2004096197A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Universita Degli Studi Di Cagliari 5-aza-7-deazapurine nucleosides for treating flaviviridae
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
MXPA06002198A (es) 2003-08-27 2007-08-14 Biota Scient Management Nucleosidos o nucleotidos triciclicos novedosos como agentes terapeuticos.
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
SI1718608T1 (sl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
WO2005080399A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Japan Tobacco Inc. ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
BRPI0512360A (pt) * 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
WO2006012078A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
AU2005318171B2 (en) 2004-12-20 2011-09-29 Crucell Holland B.V. Binding molecules capable of neutralizing West Nile virus and uses thereof
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
EP1879607B1 (en) * 2005-05-02 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
EP1879921B1 (en) 2005-05-12 2011-04-27 Crucell Holland B.V. Host cell specific binding molecules capable of neutralizing viruses and uses thereof
US20100075993A1 (en) * 2005-06-30 2010-03-25 Drexel University Small molecule inhibitors against west nile virus replication
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
AU2006275605B2 (en) * 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
KR20080080395A (ko) 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
CA2634749C (en) 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
NZ571826A (en) 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7662958B2 (en) 2006-07-19 2010-02-16 Rolf Wagner Anti-infective agents
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) * 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) * 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2667032A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2121707B1 (en) * 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
DK2144604T3 (da) 2007-02-28 2011-10-17 Conatus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008131201A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Global Rainmakers, Inc. Method and system for biometric recognition
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2008277440A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
US8927569B2 (en) * 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CA2706018C (en) 2007-11-30 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
SI2937350T1 (en) 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
US8461107B2 (en) * 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
ES2458358T3 (es) 2008-07-02 2014-05-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones víricas
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP2540349B1 (en) 2008-07-22 2014-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
PE20120257A1 (es) 2009-02-10 2012-03-29 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2414363B1 (en) 2009-03-31 2014-01-08 Boehringer Ingelheim International GmbH 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
DK2480559T3 (da) 2009-09-21 2013-08-05 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstillingen af 1'-cyano-carbanukleosid-analoger
NZ599402A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc 2’ -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20120104239A (ko) 2009-11-14 2012-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 신속한 반응을 예측하기 위한 바이오마커
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
AU2010326781A1 (en) 2009-12-02 2012-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to HCV treatment
CN102666562A (zh) * 2009-12-17 2012-09-12 诺威戴克斯医药公司 新颖的3’-脱氧-3‘-亚甲基-β-L-核苷
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
UA111163C2 (uk) 2010-07-22 2016-04-11 Гайлід Сайєнсіз, Інк. Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae
DK2603511T3 (en) 2010-08-12 2017-05-08 Boehringer Ingelheim Int 6-CYCLOALKYL-1, 5-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR USES AS PDE9A INHIBITORS
PE20171624A1 (es) 2010-09-20 2017-11-02 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
KR102128232B1 (ko) 2010-09-21 2020-06-30 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
KR20130120481A (ko) 2010-10-08 2013-11-04 노파르티스 아게 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2697241B1 (en) 2011-04-13 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2832459A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
ME03009B (me) 2011-09-16 2018-10-20 Gilead Pharmasset Llc Metode za lecenje hcv-a
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
JP2015532277A (ja) 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
BR112015007698A2 (pt) 2012-10-08 2017-08-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Centre National De La Recherche Scientifique E Univ Montpellier 2 Science Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EA029081B9 (ru) 2013-01-31 2018-09-28 Джилид Фармассет Ллс Комбинированный состав двух противовирусных соединений
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
KR102230831B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-22 일루미나 케임브리지 리미티드 변형된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
AU2014311827B2 (en) 2013-08-27 2017-09-14 Gilead Sciences, Inc. Combination formulation of two antiviral compounds
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
LT3349758T (lt) 2015-09-16 2022-07-11 Gilead Sciences, Inc. Arenavirusų šeimos virusinių infekcijų gydymo būdai
CN108276463A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
EP3595672B1 (en) 2017-03-14 2023-09-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
EP3651734A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
US10918484B2 (en) * 2018-03-13 2021-02-16 Pressio, Inc. Continuous compression fixation device for the fusion of an intercalary structural augment
AU2019274590A1 (en) * 2018-05-25 2021-01-14 Primmune Therapeutics, Inc. TLR7 agonists
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
EP3939984A4 (en) 2019-03-15 2022-05-04 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM A OF 2'-FLUORO-4'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOG I, METHOD FOR PREPARATION AND USE
EP4065155A4 (en) 2019-11-26 2023-11-29 Primmune Therapeutics, Inc. TLR7 AGONISTS
CN118662520A (zh) 2020-01-27 2024-09-20 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CN115666570A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 吉利德科学公司 瑞德西韦治疗方法
AU2021296841A1 (en) 2020-06-24 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
EP4424372A2 (en) 2020-08-27 2024-09-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
IL315102A (en) 2022-03-02 2024-10-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD279407A1 (de) * 1986-07-24 1990-06-06 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids
US5506215A (en) * 1987-11-03 1996-04-09 Medivir Ab 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides
SE8704298D0 (sv) 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US6110901A (en) 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
AU6081294A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5705522A (en) * 1995-09-15 1998-01-06 Compagnie De Developpement Aguettant S.A. Compounds having anti-inflammatory and anti-viral activity, compositions of these, alone and in combination with reverse transcriptase inhibitors
WO1998018324A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 The University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral rna
JP3489991B2 (ja) 1997-07-07 2004-01-26 理化学研究所 ３’−デオキシリボヌクレオチド誘導体
EP2390257A1 (en) 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
MY125300A (en) * 1999-02-26 2006-07-31 Inst Of Molecular And Cell Biology Synergistic combination for treatment of viral-mediated diseases
HUP0200942A3 (en) 1999-04-19 2003-03-28 Schering Corp Hcv combination therapy, containing ribavirin in association with antioxidants
PL364995A1 (en) * 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1427722A (zh) 2003-07-02
CZ20022825A3 (cs) 2003-05-14
NO20023884D0 (no) 2002-08-16
HUP0301112A3 (en) 2005-04-28
NO20023884L (no) 2002-10-17
PL364995A1 (en) 2004-12-27
KR20030005197A (ko) 2003-01-17
ZA200206506B (en) 2003-11-14
CA2400274A1 (en) 2001-08-23
AU2001235278A1 (en) 2001-08-27
JP2003523978A (ja) 2003-08-12
US20040248844A1 (en) 2004-12-09
WO2001060315A3 (en) 2003-01-16
NZ521210A (en) 2004-11-26
EA200200778A1 (ru) 2003-06-26
WO2001060315A2 (en) 2001-08-23
US6784161B2 (en) 2004-08-31
US20020019363A1 (en) 2002-02-14
HUP0301112A2 (hu) 2003-08-28
EP1296690A2 (en) 2003-04-02
MXPA02008078A (es) 2002-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11922002A3 (sk) Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom
EP2848624B1 (en) 2&#39;,4&#39;-substituted nucleosides as antiviral agents
EP1707571B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2004253860B2 (en) Modified fluorinated nucleoside analogues
CA2389745C (en) Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
EP2251015B1 (en) Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1346724A1 (en) Remedies for hepatitis c
JP2006512288A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
JP2005533108A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体