JP2003523978A - ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法 - Google Patents

ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法

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JP2003523978A
JP2003523978A JP2001559414A JP2001559414A JP2003523978A JP 2003523978 A JP2003523978 A JP 2003523978A JP 2001559414 A JP2001559414 A JP 2001559414A JP 2001559414 A JP2001559414 A JP 2001559414A JP 2003523978 A JP2003523978 A JP 2003523978A
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ユン−シン・チェン
ジャン−フランソワ・ラヴァレ
モハマド・アルシャド・シディクィ
リチャード・ストーラー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉを示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与することからなる、ヌクレオシドアナログを用いて宿主中でＦlavivirus感染を処置もしくは予防するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の分野 本発明は、ヌクレオシドアナログを用いるＦlavivirus感染を処置もしくは予
防するための方法に関する。
【０００２】 本発明の背景 肝炎は、世界中で起こっている疾病である。他の要因があると知られているが
、一般的にはウイルス性のものである。ウイルス性肝炎は肝炎の最も広く知られ
た型である。ほぼ７５０,０００人のアメリカ人が、毎年肝炎に罹っており、そ
の疾患患者の中で、１５０,０００以上の人が肝炎Ｃ型ウイルス(ＨＣＶ)に感染
している。
【０００３】 ＨＣＶは、Ｆlaviviridae科に属するポジティブ鎖ＲＮＡウイルスであり、豚
コレラウイルスおよび牛ウイルス性下痢ウイルス(ＢＶＤＶ)を含むペストウイル
スに最も近縁関係にある。ＨＣＶは、相補的なネガティブ鎖ＲＮＡ鋳型の産生に
よる複製物であると考えられている。このウイルスについての有効な培養複製シ
ステムがないため、ＨＣＶ粒子は、プールしたヒト血漿から単離され、電気顕微
鏡により約５０-６０nmの直径を有することが示された。ＨＣＶゲノムは、３０
０９-３０３０個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする約９,６００塩基、一
本鎖のポジティブセンスＲＮＡであり、このゲノムは、細胞性および２つのウイ
ルス性プロテイナーゼによって同時および後翻訳的に成熟ウイルスタンパク質(
コア、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、Ｎ
Ｓ５Ｂ)へ開裂される。構造タンパク質、Ｅ１およびＥ２、即ち主要な糖タンパ
ク質は、ウイルス脂質包膜中に埋め込まれており、安定なヘテロダイマーを形成
すると考えられる。また、構造コアタンパク質は、ウイルス性ＲＮＡゲノムと相
互作用し、ヌクレオキャプシドを形成すると考えられる。ＮＳ２からＮＳ５と名
付けられた非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼ
を包含するウイルス複製およびタンパク質のプロセッシングに関連のある酵素的
機能を有するタンパク質を包含する。
【０００４】 ＨＣＶによる汚染についての主な起源は血液である。ＨＣＶ感染に関する健康
問題としての重大さは、高いリスク群の中の罹患率によって示される。例えば、
西洋各国において６０％から９０％の血友病患者と８０％以上の静脈注射の薬物
乱用者は、慢性的にＨＣＶに罹っている。静脈注射の薬物乱用者について、試験
した集団によって罹患率は約２８％〜７０％に変動する。輸血後に関連する新し
いＨＣＶ感染の比率は、血液ドナーをスクリーンするのに使用される診断用道具
の進歩によって、最近は顕著に低下した。
【０００５】 ＨＣＶ感染に近年利用し得る唯一の処置は、インターフェロン-α(ＩＦＮ-α)
である。しかし、様々な臨床実験によれば、処置患者の７０％のみが、血漿中の
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルが正常化し、ＩＦＮ中断後、
これらの反応者の３５％から４５％が再発する。一般的には、たった２０％から
２５％の患者のみがＩＦＮに対する長期間の反応を示す。臨床実験から、ＩＦＮ
およびリバビリン(ＲＩＢＡ)との併用処置によって、ＩＦＮ単独以上に非常によ
い臨床的反応が得られることがわかった。ＨＣＶの異なる遺伝型は、ＩＦＮ治療
に対する応答が異なり、遺伝型１ｂは、２型および３型以上にＩＦＮ治療に対し
てさらに耐性がある。
【０００６】 そのため、抗ウイルス剤のさらなる開発に対する大きな必要性が存在する。
【０００７】 発明の要旨 本発明は、式Ｉ:
【化３】 [式中、 Ｂは、プリン、ピリミジンまたはそれらのアナログから選択される; Ｒaは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ-６-10 アリールお
よび
【化４】 （式中、各Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル
、Ｃ6-10 アリールおよびヒドロキシ保護基から独立して選択される）で置換さ
れたカルボニル、から選択され；そして Ｚは、ハロゲンまたはＯＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケ
ニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アシルまたはヒドロキシ保護基から選択される）
であり、 Ｄ1およびＤ2は、Ｎ3、ＦまたはＨから独立して選択され、 Ｄ1およびＤ2は、結合して、Ｃ３-シクロアルキル、−＝ＣＨ2または −＝ＣＦ2 から選択されるものとなることも可能である。そして 上記化合物は、一つのエナンチオマーまたはラセミ混合物を包含するそれらの混
合物の形態で存在する。 但し、Ｂがアデニンであり、ＺがＯＲｂであり、Ｄ1がＨであり、Ｄ2がＨであり
、そしてＲｂがＨであるとき、ＲaはトリホスフェートまたはＨでないものとす
る] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩を治療上有効量で投与すること
からなる宿主中でのＦlavivirus感染を処置または予防するための方法に関する
。
【０００８】 別の態様において、医薬的に許容し得る担体または賦形剤とを組合せて本発明
の化合物を含む医薬製剤を提供する。
【０００９】 また別の態様において、少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つ
の別の治療剤からなる組合せ物を投与することからなる宿主中でウイルス感染を
処置もしくは予防するための方法を提供する。
【００１０】 本発明の別の態様は、宿主中でウイルス感染を処置もしくは予防するための薬
剤を調製するために、式Ｉの化合物を使用することである。
【００１１】 本発明の詳細な説明 １つの実施態様において、ウイルス感染はＦlavivirus感染から選択される。
【００１２】 １つの実施態様において、Ｆlavivirus感染は肝炎Ｃウイルス(ＨＣＶ)、牛ウ
イルス性下痢ウイルス(ＢＶＤＶ)、豚コレラウイルスおよび黄色熱ウイルスから
選択される。
【００１３】 別の実施態様において、Ｆlavivirus感染は肝炎Ｃウイルスである。
【００１４】 １つの実施態様において、式Ｉの化合物を治療上有効量で投与することからな
る宿主中でウイルス性ポリメラーゼの活性を阻害または低下させるための方法も
また提供する。
【００１５】 別の実施態様において、ウイルス性ポリメラーゼはＨＣＶポリメラーゼである
。
【００１６】 本発明は、式Ｉａ：
【化５】 [式中、 Ｂは、プリン、ピリミジンまたはそれらのアナログから選択される; Ｒaは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ-６-10 アリールおよび
【化６】 （式中、各Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル
、Ｃ6-10 アリールおよびヒドロキシ保護基から独立して選択される）で置換さ
れたカルボニルから選択され；そして Ｚは、ハロゲンまたはＯＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケ
ニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アシルまたはヒドロキシ保護基から選択される）
であり、 ここで、上記化合物は、一つのエナンチオマーまたはラセミ混合物を包含するそ
れらの混合物の形態で存在する; 但し、Ｂがアデニンであり、ＺがＯＲｂであり、そしてＲｂがＨであるとき、Ｒ
aはトリホスフェートまたはＨでない。] の化合物または医薬上許容し得るそれらの塩を治療上有効量で投与することから
なる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もしくは
予防するための方法に関する。
【００１７】 １つの実施態様において、本発明の化合物および方法は、独立して、または組
合せで存在する下記態様のものを含む。
【００１８】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウ
ラシル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イル、１-デア
ザ−アデニン-９-イル、１-デアザグアニン-９-イル、１-デアザ-イノシン-９-
イル、１-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、１-デアザ-２-アミノ-６-クロロ
プリン-９-イル、１-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-アデ
ニン-９-イル、３-デアザ-グアニン-９-イル、３-デアザ-イノシン-９-イル、３
-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-
９-イル、３-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-アデニン-９-
イル、７-デアザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-イノシン-９-イル、７-デアザ-
２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、
７-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-アデニン-９-
イル、７-デアザ-８-アザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-イノシン-９-
イル、７-デアザ-８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-
アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン
-９-イル、８-アザ-アデニン-９-イル、８-アザ-グアニン-９-イル、８-アザ-イ
ノシン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-６-
クロロ-プリン-９-イル、８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル 、２-アザ-
アデニン-９-イル、２-アザ-グアニン-９-イル、２-アザ-イノシン-９-イル、２
-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、２-アザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-チミン-１-イル、３-
デアザ-シトシン-１-イル、３-デアザ-ウラシル-１-イル、５-アザ-チミン-１-
イル、５-アザ-シトシン-１-イル、５-アザ-ウラシル-１-イル、６-アザ-チミン
-１-イル、６-アザ-シトシン-１-イル、６-アザ-ウラシル-１-イルから選択され
、各々、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1 -6 アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、Ｉまた
はＯＨによって置換されてもよい。
【００１９】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウ
ラシル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イル、３-デア
ザ-アデニン-９-イル、３-デアザ-グアニン-９-イル、３-デアザ-イノシン-９-
イル、３-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-
プリン-９-イル、３-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-アデ
ニン-９-イル、７-デアザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-イノシン-９-イル、７
-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-
９-イル、７-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-アデ
ニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-イノ
シン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-
アザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-６-ジアミ
ノ-プリン-９-イル、８-アザ-アデニン-９-イル、８-アザ-グアニン-９-イル、
８-アザ-イノシン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、８-アザ-２-
アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、
２-アザ-アデニン-９-イル、２-アザ-グアニン-９-イル、２-アザ-イノシン-９-
イル、２-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、２-アザ-２-アミノ-６-クロロ-プリ
ン-９-イル、２-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-チミン-１-
イル、３-デアザ-シトシン-１-イル、３-デアザ-ウラシル-１-イル、５-アザ-チ
ミン-１-イル、５-アザ-シトシン-１-イル、５-アザ-ウラシル-１-イル、６-ア
ザ-チミン-１-イル、６-アザ-シトシン-１-イル、６-アザ-ウラシル-１-イルか
ら選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アル
キルまたはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr、Ｃ
ｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２０】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウ
ラシル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イル、３-デア
ザ-アデニン-９-イル、３-デアザ-グアニン-９-イル、３-デアザ-イノシン-９-
イル、３-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-
プリン-９-イル、３-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-アデ
ニン-９-イル、７-デアザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-イノシン-９-イル、７
-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-
９-イル、７-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-アデ
ニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-イノ
シン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-
アザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-６-ジアミ
ノ-プリン-９-イル、８-アザ-アデニン-９-イル、８-アザ-グアニン-９-イル、
８-アザ-イノシン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、８-アザ-２-
アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、
５-アザ-チミン-１-イル、５-アザ-シトシン-１-イル、５-アザ-ウラシル-１-イ
ル、６-アザ-チミン-１-イル、６-アザ-シトシン-１-イル、６-アザウラシル-１
-イルから選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 -6 アルキル またはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、
Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２１】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウ
ラシル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イルから選択
され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルま
たはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ
、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２２】 さらなる実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、２
-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、２-６-ジアミ
ノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウラシル-１-イルか
ら選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アル
キルまたはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr、Ｃ
ｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２３】 さらなる実施態様において、Ｂは、グアニン-９-イル、シトシン-１-イル、ウ
ラシル-１-イルから選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は
、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6ア
ルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２４】 さらなる実施態様において、Ｂは、シトシン-１-イルであって、これは少なく
とも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルである
）、Ｃ1-6アルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２５】 さらなる実施態様において、Ｂは、グアニン-９-イルであって、これは少なく
とも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルである
）、Ｃ1-6アルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２６】 さらなる実施態様において、Ｂは、ウラシル-１-イルであって、これは少なく
とも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルである
）、Ｃ1-6アルキル、Ｂr、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい。
【００２７】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、５-
フルオロ-シトシン-１-イル、ウラシル-１-イル、５-フルオロウラシルまたは
１,２,４-トリアゾール-３-カルボキサミド塩基(リバリビン塩基) から選択され
る。
【００２８】 １つの実施態様において、Ｂは、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノ
シン-９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
ル、２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、５-
フルオロ-シトシン-１-イル、ウラシル-１-イルまたは１,２,４-トリアゾール-
３-カルボキサミド塩基(リバリビン塩基)から選択される。
【００２９】 １つの実施態様において、Ｂは、グアニン-９-イル、シトシン-１-イル、５'-
フルオロ-シトシン-１-イル、５'-フルオロウラシル-１-イルまたはウラシル-１
-イルから選択される。
【００３０】 １つの実施態様において、Ｂは、グアニン-９-イル, シトシン-１-イル,５'-
フルオロ-シトシン-１-イル,５'-フルオロウラシル-１-イルまたはウラシル-１-
イルから選択される。
【００３１】 １つの実施態様において、Ｂはシトシン-１-イルである。
【００３２】 １つの実施態様において、Ｂは５-フルオロ-シトシン-１-イルである。
【００３３】 １つの実施態様において、Ｂは５-フルオロウラシルである。
【００３４】 １つの実施態様において、Ｂはグアニン-９-イルである。
【００３５】 １つの実施態様において、Ｂはウラシル-１-イルである。
【００３６】 さらなる実施態様において、Ｂは、
【化７】 [式中、 Ｘは、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ10 （式中、Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたはＣ2-6 アルキニルである）である; Ｙは、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ11 （式中、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたはＣ2-6 アルキニルである）である; Ｙ2は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ12 （式中、Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたはＣ2-6 アルキニルである）である; Ｒ9は、Ｈ、ヒドロキシ保護基、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニ
ルまたはＣ2-6 アルキニルである; Ｙ3は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ13 （式中、Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたはＣ2-6 アルキニルである）である; Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたは
Ｃ2-6 アルキニルである; Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニルまたは
Ｃ2-6 アルキニルである] である。
【００３７】 １つの実施態様において、 Ｘは、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ10 であり、Ｒ10はＨである。 Ｙは、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ11 であり、Ｒ11はＨである。 Ｙ2は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ12 であり、Ｒ12はＨである。 Ｒ9は、Ｈ、ヒドロキシ保護基、Ｃ1-6 アルキルである。 Ｙ3は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＨＲ13 であり、Ｒ13はＨである。 Ｒ7は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-6 アルキルである。 Ｒ8は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-6 アルキルである。
【００３８】 さらなる実施態様において、 Ｘは、Ｈ、ＦまたはＮＨＲ10 であり、Ｒ10はＨである。 Ｙは、Ｈ、Ｆまたは ＮＨＲ11 であり、Ｒ11はＨである。 Ｙ2は、Ｈ、ＦまたはＮＨＲ12 であり、Ｒ12はＨである。 Ｒ9は、Ｈである。 Ｙ3は、Ｈ、ＦまたはＮＨＲ13 であり、Ｒ13はＨである。 Ｒ7は、Ｈ、ＦまたはＣ1-6 アルキルである。 Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＣ1-6 アルキルである。
【００３９】 本発明の１つの実施態様において、Ｒaは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフ
ェートおよびトリホスフェートから選択される。
【００４０】 本発明の別の実施態様において、ＲaはＨである。
【００４１】 １つの実施態様において、Ｚは、ＦまたはＯＲｂであり、式中、Ｒｂは、Ｈ、
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ 1-6 アシルまたは
ヒドロキシ保護基から選択される。
【００４２】 １つの実施態様において、ＺはＦである。 １つの実施態様において、Ｚは、ＯＲｂであり、式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ 1-6 アシルまたはヒドロキ
シ保護基から選択される。
【００４３】 １つの実施態様において、Ｚは、ＯＲｂであり、式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6 ア
ルキルまたはヒドロキシ保護基から選択される。
【００４４】 １つの実施態様において、Ｚは、ＯＲｂであり、式中、Ｒｂは、Ｈまたはメチ
ルから選択される。
【００４５】 １つの実施態様において、Ｚは、ＯＲｂであり、式中、ＲｂはＨである。
【００４６】 Ｄ1およびＤ2は、独立してＮ3、ＦまたはＨから選択され、また、Ｄ1およびＤ 2 は、結合して、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル−＝ＣＨ2または−
＝ＣＦ2から選択されるものとなることも可能である。
【００４７】 Ｄ1およびＤ2は、独立してＦまたはＨから選択され、また、Ｄ1およびＤ2は、
結合することも可能で、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル-＝ＣＨ2ま
たは−＝ＣＦ2から選択される。
【００４８】 Ｄ1およびＤ2は、結合しており、シクロプロピルである。 Ｄ1およびＤ2は、結合しており、ジフルオロシクロプロピルである。 Ｄ1およびＤ2は、結合しており、−＝ＣＨ2である。 Ｄ1およびＤ2は、結合しており、−＝ＣＦ2である。 １つの実施態様において、Ｄ1は、ＨまたはＦである。 １つの実施態様において、Ｄ2は、ＨまたはＦである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＨである。 １つの実施態様において、Ｄ2はＨである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＦである。 １つの実施態様において、Ｄ2はＦである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＮ3であり、Ｄ2はＨである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＨであり、Ｄ2はＮ3である。 １つの実施態様において、Ｄ1はＮ3であり、Ｄ2はＦである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＦであり、Ｄ2はＮ3である。 １つの実施態様において、Ｄ1はＨであり、Ｄ2はＦである。 １つの実施態様において、Ｄ1はＦであり、Ｄ2はＨである。 １つの実施態様において、Ｄ1およびＤ2は、Ｈである。 １つの実施態様において、Ｄ1およびＤ2は、Ｆである。
【００４９】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化８】 [式中、Ｒa、Ｂ、Ｄ1、Ｄ2およびＺは上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５０】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｃ:
【化９】 [式中、Ｒa、Ｂ、Ｄ1、Ｄ2およびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５１】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｄ:
【化１０】 [式中、Ｒa、Ｂ、Ｄ1、Ｄ2およびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５２】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｅ:
【化１１】 [式中、Ｒa、Ｂ、Ｄ1、Ｄ2およびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５３】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｆ:
【化１２】 [式中、Ｒa、ＢおよびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５４】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｇ:
【化１３】 [式中、Ｒa、ＢおよびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５５】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉｈ:
【化１４】 [式中、Ｒa、ＢおよびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５６】 さらなる実施態様において、本発明は、式Ｉi:
【化１５】 [式中、Ｒa、ＢおよびＺは、上記に定義したものである。] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩の治療上有効量を投与すること
からなる、宿主中でヌクレオシドアナログを用いてＦlavivirus感染を処置もし
くは予防するための方法に関する。
【００５７】 １つの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、下記から選択される:
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００５８】 当業者には既知のように、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも３つのキラル中心を
含有し、それらを１、２および３とマークした。Ｄ１およびＤ２が異なる場合、
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも４つのキラル中心を持ち、それらを、１、２、３
および４としてマークした。即ち、式(Ｉ)の化合物は、様々な光学異性体(例え
ば、β-Ｌおよびβ-Ｄ)および幾何異性体transまたはおよびcisまたはβの形態
で存在する。全てのそのようなエナンチオマー、幾何異性体およびラセミ混合物
を包含するその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または
エナンチオマーは、当業者には既知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、酵素的分解
およびキラル助剤の使用によって得ることができる。
【００５９】 １つの態様によれば、１および２でマークした原子は、cisまたは配置にある
。
【００６０】 １つの態様によれば、１および２でマークした原子は、cisまたはβ配置であ
り、一方、３でマークした原子は、原子１および２に関してtransまたはα配置
である。
【００６１】 １つの態様によれば、本発明の式Ｉの化合物は、実質的にβ-Ｄ配置の形態で
提供される。
【００６２】 １つの態様によれば、本発明の式Ｉの化合物は、実質的にβ-Ｌ配置の形態で
提供される。
【００６３】 「実質的に」とは、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより多く存
在することを意味する。
【００６４】 別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｄエナンチオマー
を少なくとも９５％含まない。
【００６５】 別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｄエナンチオマー
を少なくとも９７％含まない。
【００６６】 さらに別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｄエナンチ
オマーを少なくとも９９％含まない。
【００６７】 別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｌエナンチオマー
を少なくとも９５％含まない。
【００６８】 別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｌエナンチオマー
を少なくとも９７％含まない。
【００６９】 さらなる別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応するβ-Ｌエナン
チオマーを少なくとも９９％含まない。
【００７０】 また、本発明の式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩を提供する。式Ｉの化合物
の医薬上許容し得る塩とは、医薬上許容し得る無機および有機の酸および塩基か
ら誘導される塩を意味する。 適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸
、コハク酸、トルエン-ｐ-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-２-スルホン酸およびベンゼンス
ルホン酸を包含する。
【００７１】 適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカ
リ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮＲ４+ (式中、Ｒは
Ｃｌ-4 アルキル)の塩類を包含する。
【００７２】 特に定義されていなければ、本明細書中で使用される全ての技術および化学用
語は、本発明に属する分野における当業者に共通に理解されるような同じ意味を
さすものである。本明細書中に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の
引例は、出典明示により本明細書の一部とする。抵触する場合には、定義を含ん
だ本明細書は制御されるであろう。さらに、材料、方法および実施例は、例示的
に記載したものであり、限定するものではない。
【００７３】 本出願で使用する場合、「式(Ｉ)の化合物(類)」は、式(Ｉ)および式ｅ(Ｉａ)
から(Ｉi)によって定義された全ての化合物を示す。
【００７４】 本明細書中で使用する場合、「プリンまたはピリミジンまたはそれらのアナロ
グ」は、ヌクレオチドまたはそれらのアナログに見出されるプリンまたはピリミ
ジン塩基を意味し、即ち、それらの構造物(ある種の原子およびそれらの配置)が
、通常の塩基に類似していることが、通常の塩基のある部分の機能的特性の付加
または欠如を持ちうるという点で、そのような塩基に似ている。そのようなアナ
ログは、窒素原子によってＣＨ成分を置換して誘導した化合物を包含する (例え
ば、５-アザシトシンなどの５-アザピリミジン)またはその逆(例えば、７-デア
ザプリン、例えば、７-デアザアデノシンまたは７-デアザグアノシン)または両
方(例えば、８-アザプリン)である。そのような塩基のアナログは、次のような
化合物を包含し、その中で、環置換基は、当業者には知られた従来的置換基、例
えば、ハロゲン、水素、アミノ、Ｃ1-6 アルキルによって、導入、除去または修
飾される。そのようなプリンまたはピリミジン塩基、アナログおよび誘導体は、
当業者には良く知られている。
【００７５】 本明細書において使用されている「アルキル」なる用語は、置換されていない
または置換された［ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｏ-Ｃ1−6アルキ
ル、Ｏ-Ｃ2-6アルケニル、Ｏ-Ｃ2−6アルキニル、ヒドロキシル、アミノまたは
ＣＯＯＱ（式中のＱは Ｃ1−6アルキル; Ｃ2−6アルケニル; Ｃ2−6アルキニル
）によって］、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素成分（例えば、イソプロピル
、エチル、フルオロヘキシルまたはシクロプロピル)を示す。アルキルなる用語
は、１以上の水素原子がハロゲン、より好ましくはハロゲンがフルオロによって
置換されたアルキル(例えば、ＣＦ3-またはＣＦ3ＣＨ2-)を含むように意図され
ている。
【００７６】 「シクロアルキル」なる用語は、環を形成する上記に定義したような「アルキ
ル」を示す。
【００７７】 「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの不飽和基
(例えば、アリル)を含むアルキルを示す。
【００７８】 「ヒドロキシル保護基」なる用語は、有機化学の分野では周知である。そのよ
うな保護基は、T. Greene、Protective Group In Organic Synthesis,(John Wil
ey & Sons、1981)に見られる。ヒドロキシル保護基の例は、アセチル-２-チオエ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびイソプロピルオキシカル
ボニルオキシメチルエステルを包含するが、これらに限定されない。
【００７９】 「アリール」なる用語は、所望によりＯＨ、ＳＨ、アミノ、ハロゲンまたはＣ
ｌ−6アルキルで一または二置換され、さらに所望により、少なくとも１つのヘ
テロ原子(例えば、Ｎ、ＯまたはＳ)で置換された不飽和炭素環の部分を示す。
【００８０】 「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１つの炭素環原子が、ヘテロ原子
(例えば、Ｎ、ＯまたはＳ)によって置換されている「アリール」を示す。
【００８１】 「アミノアルキル」なる用語は、窒素原子から近位の炭素原子と結合する「ア
ルキル」を示す。
【００８２】 「チオアルキル」なる用語は、硫黄原子から近位の炭素原子と結合する「アル
キル」を示す。
【００８３】 「アルコキシ」なる用語は、酸素原子から近位の炭素原子と結合する「アルキ
ル」を示す。
【００８４】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＩおよびＢrから選択される。
【００８５】 「宿主」なる用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を示す。
【００８６】 １つの実施態様において、該宿主はヒトである。
【００８７】 本発明の化合物は、当業者には既知の方法から調製され得る。例えば、そのよ
うな方法として、下記文献に記載されている：J. Med.Chem. 1991, 34, 693-701
; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(11) 2005-2009; J.Org.Chem. 1989, 54, 631-6
35; Can.J.Chem. 1975, 53(19), 2975-2977; Nucleosides Nucleotides, 1990,
9(8), 1045-60 and Chemistry of Nucleosides and Nucleotides edited by Ler
oy B.Towsend, 1988 Plenum Press Volumes 1 and 2;「２'-β-フルオロ- およ
び3'-β-フルオロ-置換グアニンヌクレオチドの合成」.「DASTによる2'-ヒドロ
キシおよび3'-ヒドロキシ基の求核性置換に対する糖の立体配置の影響」. J. Or
g. Chem., 57(26), (1992) 7315-21. 「3'-デオキシ-3'-フルオロ-および天然の
ヘテロ環塩基の2'-アジド-3'-フルオロ-2',3'-ジデオキシ-D-リボフラノシドの
合成および抗ウイルスおよび細胞増殖抑制性の特性」. J. Med. Chem., 34(7),
(1991) 2195-202. 「9-(3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-リボフラノシル)グアニン
、新規の潜在的抗ウイルス剤の合成」. J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1989)
(1989), (14), 955-7. 「3'-フルオロ-3'-デオキシリボヌクレオシド合成および
抗ウイルス活性評価」: 「3'-フルオロ-3'-デオキシアデノシンのブロード・ス
ペクトルの抗ウイルス活性」. Antiviral Res. (1989), 12(3), 133-50. 「3'-
フルオロ-3'-デオキシリボヌクレオシド-5'-トリホスフェート」： 「RNA 生合成
のターミネーターとしての合成および使用」. FEBS Lett. (1989), 250(2), 139
-41. 「1-(2',3'-エポキシ-β-D-リキソフラノシル(lyxofuranosyl))ウラシルと
フッ化水素との反応」. 「1-(3'-フルオロ-3'-デオキシ-β-D-リボフラノシル)
ウラシルの予期しなかった形成」. J. Heterocycl. Chem. (1984), 21(3), 773-
5. 「3'-デオキシ-3'-フルオロウリジンの合成」. J. Carbohydr., Nucleosides
, Nucleotides (1975), 2(3), 191-5. 「8-ブロモアデノシンの2'-デオキシ-2'-
フルオロおよび3'-デオキシ-3'-フルオロアナログの合成」. Nucleic Acids Sym
p. Ser. (1997), 37(Symposium on Nucleic Acids Chemistry, 1997), 17-18.
「3'-デオキシ-3'-フルオロアデノシンの8-置換アナログの合成」. Nucleosides
Nucleotides (1998), 17(1-3), 115-122. 「3'-フルオロ-3'-デオキシアデノシ
ンの新規合成」. Nucleosides Nucleotides (1991), 10(1-3), 719-21. 「アデ
ノシンから出発する3'-フルオロ-3'-デオキシアデノシンの合成」. Synthesis (
1990), (10), 900-5. 「化学的グリコシド交換反応による3'-デオキシ-3'-フル
オロアデノシンの合成」. Z. Chem. (1989), 29(6), 209-10. 「3'-デオキシ-3'
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ヒドロ-2',3'-ジデオキシ-3'-C-メチル置換ヌクレオシドの合成」. Nucleosides
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-O-チオカルボニル誘導体および2'-クロロ-3'-メチレンアナログのラジカル還元
の[3,3]-シグマ屈性転位を介する-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-2'(および3')-
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ル-L-ホモシテイン加水分解酵素および/またはリボヌクレオチド還元酵素のメカ
ニズムを基にした阻害剤として機能する2'(および3')-デオキシ-2'(および3')-
メチレンヌクレオシドアナログの合成および生物学的活性」. J. Med. Chem. (1
992), 35(12), 2283-93. 「様々な2'-および3'-メチリジン置換ヌクレオチドア
ナログの合成および抗ガンおよび抗ウイルス活性および2'-デオキシ-2'-メチリ
デンシチジンヒドロクロリドの結晶構造」 J. Med. Chem. (1991), 34(8), 2607
-15. 「一つのヌクレオシドオキサホスペタン(oxaphospetane)ジアステレオアイ
ソマーを与えるWittig 試薬の立体選択的付加」。「ウリジンケトンヌクレオシ
ドからの2'(および3')-デオキシ-2'(および3')-メチレンウリジン(およびシチジ
ン)誘導体の合成」. Synthesis (1991), (4), 282-8. 「不飽和分岐鎖糖ヌクレ
オシドの新規例: 3'-デオキシ-3'-メチリデンアデノシン」 Helv. Chim. Acta (
1981), 64(2), 425-9. 「2'(および3')-デオキシ-2'(および3')-メチレンアデノ
シンおよびビス(メチレン)フラン4',5'-ジヒドロ-5'-デオキシ-2'(および3')-メ
チレンアデノシンの合成」「S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素およ
びリボヌクレオチド還元酵素の阻害」 J. Org. Chem. (1991), 56(25), 7108-13
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カルおよびパラジウム触媒の脱酸素化」. Nucleosides Nucleotides (1992), 11
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成およびNMRスペクトル」 Nucleosides Nucleotides (1997), 16(7-9), 1529-15
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デートを調製するための新規方法」. Tetrahedron (1996), 52(23), 7929-7938.
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クロプラオパン, 3'-デオキシウリジン-3'-スピロシクロプロパン および5'-デ
オキシ-4',5'-メタノアデノシン」。本発明の幾つかの化合物は、SigmaまたはAl
drichで市販入手し得る。
【００８８】 １つの実施態様によれば、処置における使用に要する本発明の式Ｉの化合物の
量は、選択された特定の化合物によってだけでなく、投与経路、処置を要する症
状の性質および年齢および患者の状態によっても変化するし、最終的には担当の
医師または獣医師の判断で変化することが理解される。しかし、一般的には、適
切な用量は、１日あたり、体重の約０.０１〜約７５０ mg/kgの範囲、好ましく
は０.５〜６０ mg/kg/日の範囲であり、最も好ましくは１〜２０ mg/kg/日の範
囲である。
【００８９】 １つの実施態様において、必要とされる用量は、便宜的に１回用量でまたは適
当な間隔で投与される分割された用量、例えば、１日あたり２、３、４またはそ
れ以上に分割された用量で提供される。
【００９０】 別の実施態様において、化合物は、便宜的には単位用量形態;例えば、単位用
量形態あたり活性な成分を１０〜１５００ mg、便宜的に２０〜１０００ mg、最
も便宜的には５０〜７００ mgを含む形態で投与される。
【００９１】 本発明の別の実施態様によれば、活性成分は、約１〜約７５μＭ、好ましくは
約２〜５０μＭ、最も好ましくは 約３〜約３０μＭの活性な化合物の最高血漿
濃度を達成するように投与される。これは、例えば、所望により生理食塩水中に
、活性成分の０.１〜５％溶液の静脈注射または活性な成分を約１〜約５００ mg
含有する一回服用の単剤として経口投与することによって達成し得る。望ましい
血液レベルは、約０.０１〜約５.０ mg/kg/時間の活性な成分を与える連続点滴
または約０.４〜約１５ mg/kgの活性な成分の間欠点滴によって維持することが
できる。
【００９２】 本発明の式Ｉの化合物は、治療において使用するためには未加工の化学物質と
して投与することが可能である一方で、本発明の１つの実施態様に従って医薬品
製剤として活性な成分を提供することが好ましい。即ち、本発明の別の実施態様
は、式(Ｉ)の化合物または前記の医薬上許容し得る塩を含有する医薬製剤を、１
つ以上の医薬上許容し得るその担体、所望により、他の治療的および/または予
防的成分と共に提供する。その担体は、製剤の他の成分と相溶的であり、その受
容者に対して有害でないという意味において「許容し得る」ものでなければなら
ない。
【００９３】 本発明の１つの実施態様によれば、医薬製剤形は、経口、直腸、鼻腔、局所(
頬面窩および舌下を含む)、経皮的、膣または非経腸(筋内、皮下および静脈を含
む)投与または、または吸入または噴射により投与するための適当な形態を包含
するが、これらに限定されない。該剤形は、適当ならば個別用量単位で提供する
のが便利であり、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。この
実施態様による全ての方法は、活性化合物を液体担体または微細に分割した固体
担体もしくは両方と混合する工程または、もし必要であれば所望の形態に製品を
成形する工程を包含する。
【００９４】 別の実施態様によれば、経口投与に適当な医薬製剤は、予め決められた量の活
性な成分を粉末または顆粒としてそれぞれ含有する個々の単位、例えばカプセル
剤、カシェ剤または錠剤として便宜的に提供される。別の実施態様において、該
製剤は、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして提供される。さらに別の実施態
様において、活性成分は、ボーラス、舐(し)剤またはペースト状として与えられ
る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤
、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤を含有してもよい。錠剤は、当業者には
周知の方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性
懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよ
く、または使用する前に、水または他の適当な賦形剤（ビークル）で構成するた
めに乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例
えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビークル(食用油を含む)または保存料を含有し
てもよい。
【００９５】 本発明の実施態様による式Ｉの化合物は、非経腸投与(例えば、注射、例えば
、ボーラス注射または連続点滴)のために処方され、添加保存料と共に、アンプ
ル、充填剤注射筒、少量点滴の単位用量の形で、または複数用量の容器で提供す
ることもできる。該組成物は、油性もしくは水性ビークル中の懸濁物、溶液また
はエマルジョンとしての形態をとってもよく、懸濁化、安定化および／または分
散剤などの製剤用成分を含んでもよい。もしくは、活性成分は、使用前に、適当
なビークル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と構成するため、滅菌固体の防
腐処置を伴う分離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であっても
よい。
【００９６】 表皮に局所投与するために、本発明の１つの実施態様による式Iの化合物は、
軟膏、クリームまたはローションまたは経皮用パッチとして製剤されてもよい。
そのような経皮用パッチは、浸透エンハンサー、例えば、リナロール、カルバク
ロール、チモール、シトラール、メントールおよびt-アネトールを含んでもよい
。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘および／またはゲル化剤を添加し
て、水性もしくは油性基剤と製剤され得る。ローションは、水性もしくは油性基
剤と共に製剤することができ、一般的に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、
懸濁化剤、増粘剤または着色剤も包含する。
【００９７】 口内での局所投与のための適当な製剤は、香付きの基剤、通常、ショ糖および
アラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含有するロゼンジ(舐剤)；不活
性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中
に活性成分を含有するトローチ剤；および適当な液体担体中に活性成分を含有す
るマウスウォッシュを含む。
【００９８】 直腸投与のための適当な医薬形態の担体は固体である。別の実施態様において
、それらは、単位用量の坐薬として供される。適当な担体は、ココアバターおよ
び当分野において普通に使用される他の材料を包含し、該坐薬は、便宜的に、活
性化合物と軟化または溶融した担体との混合物を鋳型中で冷却、成形することよ
って製剤される。
【００９９】 １つの実施態様によれば、膣投与のための適当な形態は、活性成分に加えて、
例えば、当分野で適当であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポ
ン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして供される。
【０１００】 鼻腔内投与のために、該化合物は、本発明の１つの実施態様において、液体ス
プレーまたは分散性粉末としてまたは点鼻液の形態で使用される。また、点鼻剤
は、１以上の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共
に製剤され得る。液体スプレーは、加圧容器から送出されるのが便利である。
【０１０１】 本発明の１つの実施態様による吸入投与のために、該化合物は、吸入器、噴霧
器もしくは加圧容器、または他のエーロゾルスプレーを送出するのに便利な手段
から、送出されるのが便利である。別の実施態様において、加圧容器は、適当な
噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む。別の実施
態様において、加圧化エーロゾルによる単位用量は、一定量を送出するバルブを
供えることによって決定される。
【０１０２】 もしくは、別の実施態様において、吸入または噴射による投与のために、本発
明の式Iの化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば該化合物と適当な粉末基剤
、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物の形態とする。別の実施態様に
おいて、粉末組成物は、例えば、カプセル剤またはカートリッジにおける単位用
量形態、または例えば吸入器または噴射器を介して粉末が投与され得るゼラチン
またはブリスターパックで提供され得る。
【０１０３】 １つの実施態様において、上記記載の製剤は、活性な成分の徐放を行うように
適合される。
【０１０４】 本発明の化合物は、別の抗ウイルス剤と組合せて使用されてもよい。
【０１０５】 １つの実施態様において、 本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメ
ラーゼ阻害剤およびヘリカーゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの別の抗ウ
イルス性剤と共に用い得る。
【０１０６】 本明細書中で使用する場合、「インターフェロン」なる用語は、インターフェ
ロン様分子群、例えばインターフェロン(ＩＦＮ)、インターフェロンα-２a、イ
ンターフェロンα-２ｂ、コンセンサスインターフェロン(ＣＩＦＮ)および別の
型のインターフェロン類を包含する。
【０１０７】 １つの実施態様において、本発明の化合物を、インターフェロン(ＩＦＮ)、イ
ンターフェロンα-２a、インターフェロンα-２ｂ、コンセンサスインターフェ
ロン(ＣＩＦＮ)、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン
-１２、ウルソデオキシコール酸(ＵＤＣＡ)、グリシリジンおよびミルクシスル
から選択される少なくとも１つの別の抗ウイルス剤と共に用い得る。
【０１０８】 １つの実施態様において、 本発明の化合物を、インターフェロン-α、リバビ
リンおよびアマンタジンから選択される少なくとも１つの別の抗ウイルス性剤と
共に用い得る。
【０１０９】 １つの実施態様において、 本発明の化合物を、インターフェロン-αおよびリ
バビリン(ＲＥＢＥＴＲＯＮ)から選択される少なくとも１つの別の抗ウイルス性
剤と共に用い得る。
【０１１０】 １つの実施態様において、本発明の化合物をインターフェロン-αと共に用い
得る。
【０１１１】 １つの実施態様において、本発明の化合物を、リバビリンと共に用い得る。
【０１１２】 上記に示した組合せは、医薬製剤の形態、即ち、医薬的に許容し得る担体と共
に上記に定義したような組合せからなる医薬製剤で使用するために便宜的に示し
得るものであり、従って本発明のさらなる態様を包含するものである。
【０１１３】 そのような組合せ物の個々の成分は、連続的または同時に、別々のまたは組合
せの医薬製剤の形で投与される。
【０１１４】 本発明のある態様において、化合物(Ｉ)または医薬上許容し得るそれらの塩が
、同じウイルスに対して活性である第２の薬物と組合せて使用されるときは、各
化合物の用量は、該化合物が単独で使用される時の用量と同じであるかもしくは
異なっていてよい。
【０１１５】 適切な用量は、当業者には容易に認識されるであろう。
【０１１６】 下記の実施例は、本発明の様々な実施態様を説明するために提供されるもので
あり、発明の範囲を制限するものではない。
【０１１７】 実施例１. ３'-デオキシシチジン'-三リン酸三アンモニウム塩の調製 (化合
物 #２)
【化１６】 方法:乾燥ＤＭＦ(0.60 ml)中の３'デオキシ-２'-アセトキシシチジン(15.0 mg
, 0.056 mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥ピリジン (0.20 ml)を加え、続いて新しく
調製した０.５ Ｍ １,４-ジオキサン (111 μl, 0.056 mmol)中の2-クロロ-4H-1
,3,2-ベンゾジオキサホスリン-4-オン溶液を添加した。混合物を、３０分間、室
温で攪拌し次いで、トリブチルアミン(36 μl, 0.152 mmol)および0.5 M ＤＭＦ
中(101 μl, 0.051 mmol) トリブチルアンモニウムピロホスフェート溶液を同時
に添加した。混合物を、もう３０分間攪拌した。１％ピリジン/Ｈ２Ｏ (98 :2)
(1.01 ml, 0.081 mmol of I)中Ｉ2溶液を添加し、その混合物を３０分間攪拌し
た。過剰のヨウ素を、５％の水性重亜硫酸ナトリウム塩（0.2 ml）を添加するこ
とによって、分解させた。その混合物を１５分間攪拌し、次いで濃縮し、減圧下
で全ての溶液を除去した。残留物を水に溶解させ、メチレンクロリドで２回洗浄
し、酢酸エチルで１回洗浄した。水層を濃縮し、次のように活性炭のカラムによ
って精製した:活性炭(約４００ mg)を、ガラスディスクを有する漏斗中のＣelit
e薄層上におき、メタノール、次いで脱イオン水を(真空で)通して前洗浄した。
粗残留物を、数滴のＨＣｌ １Ｎを添加してpＨ１-２に酸性化した最小の水で希
釈し、次いで活性炭カラムの上層に置いた。無機塩を除去するために脱イオン水
(35 ml)、次いで0.5 Ｎ アンモニア(15 ml)でカラム溶出し、所望のトリホスフ
ェートを回収した。回収したトリホスフェートを濃縮し、脱イオン水(1 ml)およ
び濃縮ＮＨ4ＯＨ (2 ml)で希釈した。混合物を１時間室温で攪拌し、アセチル基
を開裂し、次いで乾性になるまで濃縮した。残留物を脱イオン水(所望のトリホ
スフェートが早く溶出した)で溶出してＣ１８ ＲＰシリカゲルのパッド上で精製
した。所望のトリホスフェートを含有するフラクションを収集し、凍結乾燥し、
黄みを帯びた固体(１８mg, ６９％収率, 純度>８５％,１Ｈおよび３１Ｐ-ＮＭＲ
によって評価した)として３'デオキシシチジン５'-トリホスフェートトリアンモ
ニウム塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ (400 MHz, D2O) δ: 7.90 (d, 1H, 7.5 Ｈz), 5.
99 (d, 1H, 7.5 Hz), 5.73 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (d, 1 H, 5.0 Hz), 4
.26 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H) ppm. 31P NMR (
162 MHz, D2O)δ: -5.9 (br.s), -10.4 (d, 19 Ｈz), -21.5 (br.s) ppm。同様
の方法で、本発明の化合物を得た。
【０１１８】 実施例２．トリホスフェートアナログの評価 ＨＣＶ ＲＮＡ-依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイにおいて、実施例で参照し
た下記文献を出典明示により本明細書の一部とする: 1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22 2. Harlow, E,およびLane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold
Spring HaRbor Laboratory. Cold Spring HaRbord. NY. 3. Lohmann, V., Koerner, F., Herian, U., and Bartenschlager, R. (1997) J
. Virol. 71, 8416-8428 化合物を、精製組替え体ＨＣＶ ＲＮＡ-依存性ＲＮＡポリメラーゼ(ＮＳ５Ｂ
タンパク質)を含有するイン・ビトロポリメラーゼアッセイを用いて評価した。
ＨＣＶＮＳ５Ｂを、ベクターとして組替え体バクロウイルスを用いて、昆虫細胞
中で発現させた。ＨＣＶＮＳ５Ｂ タンパク質のクローニング、発現および精製
について使用した実験方法を下記に説明する。下記のものは、化合物を試験する
ために使用したＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイの詳細である。
【０１１９】 昆虫細胞中でのＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の発現: ＨＣＶ-Ｂｋ株、遺伝子型１ｂの完全なＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤ
ＮＡを、鋳型として完全長ＨＣＶゲノムのｃＤＮＡバージョンを含有するプラス
ミドを用いて、ＰＣＲによって増幅した。このＨＣＶ領域を増幅するために使用
したオリゴヌクレオチドを、ＮｈｅＩ部位に続いてＮＳ５Ｂコード領域の５'末
端でＡＴＧ、さらに翻訳コドンのすぐ下流の３'末端でＢａｍＨＩ部位を導入す
るために構築した。１.８ｋｂの増幅配列を、ＮｈｅＩおよびＢａｍＨＩにより
分解し、予め消化したｐＢｌｕｅＢａｃＩＩプラスミド(Invitrogen)に結合した
。 得られる組換え体プラスミドは、ｐＢａｃ／ＮＳ５Ｂを構築した。Ｓｆ９細
胞を、指示書に記載のようにｐＢａｃ/Ｓ５Ｂ(３μg)と直線状のバクロウイルス
ＤＮＡ(Invitrogen)（１μg）共に用いてコトランスフェクションを行った。２
つの円形プラーク精製の後に、ＮＳ５Ｂ-組替えバクロウイルス、ＢａｃＮＳ５
Ｂを単離した。組換えＮＳ５Ｂタンパク質の存在を、ＨＣＶＮＳ５Ｂ特異的ラビ
ットポリクローナル抗血清(抗-ＮＳ５Ｂ)を用いて、ＢａｃＮＳ５Ｂ感染Ｓｆ９
細胞のウェスタンブロッティング分析によって測定した(HarlowおよびLane, 198
8)。このプラーク精製したウイルスによるＳｆ９細胞の感染を、１.２ x １０６ cells/mlの細胞密度および５回の複数感染で１リットルのスピナーフラスコで
行った。
【０１２０】 可溶性組換えＮＳ５Ｂタンパク質の調製: Ｓｆ９細胞を、上記のように感染させた。１６時間感染後、細胞を回収し、次
いで２回、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄した。全タンパク質を、同じ修
飾物で、Lohmann et al. (1989)に記載のように可溶化した。簡単にいうと、タ
ンパク質を、分解用緩衝液(ＬＢ)Ｉ、ＬＢＩＩおよびＬＢIIIを用いて、３段階
、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３で抽出した(Lohmann et al, 1997)。ＬＢＩＩの組成物を、
０.１ ％ triton Ｘ-１００および１５０ｍＭ ＮaＣｌを含んで修飾し、この段
階での可溶化ＮＳ５Ｂタンパク質の量を低下させた。さらに、細胞抽出物の超音
波処理を、タンパク質構造の完全性を保存するためにこのプロトコールから除い
た。
【０１２１】 タンパク質高速液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)を用いる組換えＮＳ５Ｂ: Ｓ３分画中の可溶性ＮＳ５Ｂタンパク質をＮaＣｌ濃度を３００mＭに低下させ
るように希釈し、次いで、Behrens et al. (1989)に記載されたようにＤＥＡＥ
セファロースビーズ(Amersham-Pharmacia)と、２時間、４℃でバッチ毎にインキ
ュベートした。非結合物質を、遠心分離機によって、１５分間、４℃、２５００
０rpmでＳＷ４１ロタマー(Beckman)を用いて除去した。上清を、さらに希釈し、
ＮａＣｌ濃度を２００ ｍＭまで低下させ、続いて、流速１ｍｌ／分で、ＦＰＬ
Ｃ(登録商標)システム(Amersham-Pharmacia)に結合した５ml HiTrap(登録商標)
ヘパリンカラム(Amersham-Pharmacia)上に流した。結合タンパク質を、０.２〜
１Ｍの連続的ＮaＣｌ勾配、２５ｍｌ容積以上で、１ｍｌ画分で溶出した。ＮＳ
５Ｂ含有画分を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル(ＳＤＳ-ＰＡ
ＧＥ)電気泳動、続いて抗-ＮＳ５Ｂ抗血清を１:２０００の希釈で用いるウェス
タンブロッティングによって同定した。陽性画分を、プールし、ＰＤ-１０カラ
ム(Amersham-Pharmacia)を用いる５０ｍＭ ＮａＰＯ4 pＨ ７.０、２０％グリセ
ロール、０.５％triton Ｘ-１００および１０ｍＭ ＤＴＴの溶出緩衝液を交換し
た。次いで、試料をＨiＴrap(登録商標)ＳＰカラム(Amersham-Pharmacia)(１ｍ
ｌ)に、０.１ｍｌ/分の流速で流した。結合タンパク質を、１５ｍｌ容積以上で
連続的に０〜１ＭのＮaＣｌ勾配を用いて溶出した。溶出画分をＳＤＳ-ＰＡＧＥ
およびウェスタンブロッティングによって分析した。一方、タンパク質を、製造
者により説明のようにSilver Stain Plus kit (BioRad)を用いる銀染色によって
、ＳＤＳ-ＰＡＧＥの後にＸ線画像化した。陽性フラクションを、ＲｄＲｐ活性
について試験し(下記参照)、最も活性なものを集め、４０％グリセロール溶液と
して-７０℃で保存した。
【０１２２】 ヌクレオシドアナログのトリホスフェート形態を評価するために使用したイン ・ビトロのＲＮＡ-依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイ : ＲdＲpアッセイを、イン・ビトロ転写したヘテロポリマーのＲＮＡ鋳型を用い
て行った。ＲdＲp反応を、全体積５０μlの緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌp
Ｈ ７.５、１ｍＭＤＴＴ、５０ｍＭ ＮaＣｌ、０.５ ｍＭ ＭｎＣｌ2および５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２を含む）で行った。標準的なＨＣＶＲｄＲｐ反応は、精製ＮＳ５
Ｂタンパク質(２００ng)を含有する。アッセイに含まれる基質混合物は、試験さ
れるヌクレオシド三リン酸(アデニン、グアニン、シトシンまたはウラシルアナ
ログ)の塩基に依存する。阻害剤の塩基と類似の塩基を有するＮＴＰ基質を、２
回測定したＫｍ値を添加した。この濃度は、ヌクレオチドの[32Ｐ]５μＣi(３０
００Ｃi/mmol)を含む。残っている３つの基質を、１００μＭで使用した。４つ
の基質について測定したＫｍ値は下記であった：ＡＴＰに対して１８μＭ、ＣＴ
ＰおよびＧＴＰも対して０.５μＭおよびＵＴＰについて１.２μＭ。２２℃で、
２時間インキュベーションの後、反応を１００μｇの音波処理したサーモン精子
のＤＮＡ(Life Technologies)および１ｍｌの１０％ トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)-
０.５％のピロホスフェートナトリウム三リン酸(ＰＰｉ)を添加して、停止した
。核酸を、サンプルをＧＦ／Ｃガラスミクロファイバーフィルター(Millipore)
で濾過した後、４℃、３０分間で沈殿させた。その後に、膜を１％ＴＣＡ-０.１
％ＰＰｉ溶液(２５ｍｌ)で洗浄し、次いで空気乾燥させた。取り込まれた放射活
性を、液体シンチレージョン計測器を用いて定量した(1450-Microbeta, Wallac)
。
【０１２３】 ヘテロポリマーＲＮＡ鋳型を、ランオフ・転写によって生成した。これら転写
反応のための鋳型として、ＨＣＶゲノムのｃＤＮＡバージョンを含有する組換え
ｐｃＤＮＡ３プラスミド(Invitrogen)を用いて、ｐｃＤＮＡ／ＨＣＶｆｌとして
参照した。イン・ビトロ転写物を製造業者による指示書のようにMEGAscriptTM k
it(Ambion)を用いて行った。簡単にいうと、プラスミドｐｃＤＮＡ／ＨＣＶｆｌ
を、ＥｃｏＲＩで直線状にし、約６９００ヌクレオチドの切り取ったＨＣＶ転写
物を得た。直線化ＤＮＡを、１：１の容量のフェノール/クロロホルムを用いて
抽出し、エタノールで沈殿させ、次いで１μｇのこの直線状ＤＮＡをＴ７ＲＮＡ
ポリメラーゼ-駆動イン・ビトロ転写反応において鋳型として使用した。転写物
を、TRIZOL(登録商標)試薬(Life Technologies)で抽出し、アリコート(１μg)を
ＲｄＲｐアッセイにおいて鋳型として使用した。
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7072 Ａ６１Ｋ 31/7072 31/708 31/708 35/78 35/78 Ｃ 38/00 Ａ６１Ｐ 31/14 38/21 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 31/14 Ｃ０７Ｈ 19/073 43/00 １２１ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/073 19/173 19/10 19/20 19/173 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ 19/20 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユン−シン・チェン カナダ、エイチ９ビー・２エム４、ケベッ ク、ドラール・デ・オルモー、アパルトマ ン319、ダビニョン１番 (72)発明者 ジャン−フランソワ・ラヴァレ カナダ、ジェイ０アール・１エイ０、ケベ ック、ベルフーユ、シュマン・スクレール 28番 (72)発明者 モハマド・アルシャド・シディクィ カナダ、エイチ９エイ・３ビー５、ケベッ ク、ドラール・デ・オルモー、ステファニ ー116番 (72)発明者 リチャード・ストーラー カナダ、エイチ９エックス・２エヌ３、ケ ベック、ベ・ドゥルフェ、オークリッジ 215番 Ｆターム(参考） 4C057 AA20 BB02 CC03 DD01 LL10 LL17 LL18 LL22 LL40 LL41 4C084 AA01 AA02 DA12 DA21 DA22 MA02 NA05 ZB332 ZC752 4C086 AA01 AA02 DA11 EA10 EA17 EA18 MA01 MA02 MA04 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA66 NA05 NA14 ZB33 ZC75 4C088 AB12 BA08 MA02 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA66 NA05 ZB33 ZC75 4C206 AA01 FA29 MA02 MA37 MA43 MA51 MA55 MA57 MA72 MA75 MA77 MA79 MA80 MA86 NA05 ZB33 ZC75

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ: 【化１】 [式中、 Ｂは、プリン、ピリミジンまたはそれらのアナログから選択され; Ｒaは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ-６-10 アリールお
    よび 【化２】 （式中、各Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル
    、Ｃ6-10 アリールおよびヒドロキシ保護基から独立して選択される）で置換さ
    れたカルボニル、から選択され；そして Ｚは、ハロゲンまたはＯＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケ
    ニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アシルまたはヒドロキシ保護基から選択される）
    であり、 Ｄ1およびＤ2は、Ｎ3、ＦまたはＨから独立して選択され、 Ｄ1およびＤ2は、結合して、Ｃ３-シクロアルキル、−＝ＣＨ2または −＝ＣＦ2 から選択されるものとなることも可能である。 但し、Ｂがアデニン、ＺがＯＲｂであり、Ｄ1がＨであり、Ｄ2がＨであり、そし
    てＲｂがＨであるとき、ＲaはトリホスフェートまたはＨでないものとする] を示す化合物または医薬上許容し得るそれらの塩を治療上有効量で投与すること
    からなる宿主中で肝炎Ｃ型感染を処置または予防するための方法。
  2. 【請求項２】 ＺがＯＨである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｄ1がＨ、Ｄ2がＦである、請求項２に記載の方法。.
  4. 【請求項４】 Ｒaが、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホス
    フェートから選択される、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒaがトリホスフェートである、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＲaがＨである、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒaが、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホス
    フェートから選択される、請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒaがトリホスフェートである、請求項３に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＲaがＨである、請求項３に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｂが、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノシン-
    ９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、
    ２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウラシ
    ル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イル、３-デアザ-
    アデニン-９-イル、３-デアザ-グアニン-９-イル、３-デアザ-イノシン-９-イル
    、３-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリ
    ン-９-イル、３-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-アデニン-
    ９-イル、７-デアザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-イノシン-９-イル、７-デア
    ザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
    ル、７-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-アデニン-
    ９-イル、７-デアザ-８-アザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-イノシン-
    ９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-
    ２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-６-ジアミノ-プ
    リン-９-イル、８-アザ-アデニン-９-イル、８-アザ-グアニン-９-イル、８-ア
    ザ-イノシン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、８-アザ-２-アミノ
    -６-クロロ-プリン-９-イル、８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、５-ア
    ザ-チミン-１-イル、５-アザ-シトシン-１-イル、５-アザ-ウラシル-１-イル、
    ６-アザ-チミン-１-イル、６-アザ-シトシン-１-イル、６-アザ-ウラシル-１-イ
    ルから選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6
    アルキルまたはＣ1-6アシルである）、Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr
    、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい、請求項２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｂが、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノシン-
    ９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、
    ２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、ウラシ
    ル-１-イル、３-カルボキサミド-１,２,４-トリアゾール-１-イル、３-デアザ-
    アデニン-９-イル、３-デアザ-グアニン-９-イル、３-デアザ-イノシン-９-イル
    、３-デアザ-２-アミノ-プリン-９-イル、３-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリ
    ン-９-イル、３-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-アデニン-
    ９-イル、７-デアザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-イノシン-９-イル、７-デア
    ザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イ
    ル、７-デアザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-アデニン-
    ９-イル、７-デアザ-８-アザ-グアニン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-イノシン-
    ９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-
    ２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、７-デアザ-８-アザ-２-６-ジアミノ-プ
    リン-９-イル、８-アザ-アデニン-９-イル、８-アザ-グアニン-９-イル、８-ア
    ザ-イノシン-９-イル、８-アザ-２-アミノ-プリン-９-イル、８-アザ-２-アミノ
    -６-クロロ-プリン-９-イル、８-アザ-２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、５-ア
    ザ-チミン-１-イル、５-アザ-シトシン-１-イル、５-アザ-ウラシル-１-イル、
    ６-アザ-チミン-１-イル、６-アザ-シトシン-１-イル、６-アザウラシル-１-イ
    ルから選択され、各々は、少なくとも１つのＮＨＲ3（式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6
    アルキル またはＣ1-6アシルである）Ｃ1-6アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、Ｂr、
    Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＯＨによって置換されてもよい、請求項２記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｂが、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノシン-
    ９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、
    ２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、５-フル
    オロ-シトシン-１-イル、ウラシル-１-イル、５-フルオロウラシルまたは１,２,
    ４-トリアゾール-３-カルボキサミド塩基(リバリビン(ribarivin)塩基) から選
    択される、請求項２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｂが、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、イノシン-
    ９-イル、２-アミノ-プリン-９-イル、２-アミノ-６-クロロ-プリン-９-イル、
    ２-６-ジアミノ-プリン-９-イル、チミン-１-イル、シトシン-１-イル、５-フル
    オロ-シトシン-１-イル、ウラシル-１-イルまたは１,２,４-トリアゾール-３-カ
    ルボキサミド塩基(リバリビン塩基)から選択される、請求項３に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式Ｉの化合物が、 化合物 ＃１：３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃２：３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃３：５-フルオロ-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃４：５-フルオロ-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃５：３'-デオキシウリジン; 化合物 ＃６：３'-デオキシウリジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃７：５-フルオロ-３'-デオキシウリジン; 化合物 ＃８：５-フルオロ-３'-デオキシウリジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃９：３'-デオキシチミジン; 化合物 ＃１０：３'-デオキシチミジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃１１：３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃１２：３'-デオキシグアノシン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃１３：２-Ｎ-アセチル-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃１４：２-Ｎ-アセチル-３'-デオキシグアノシン-５'-トリホスフェー
    ト; 化合物 ＃１５：５-メチル-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃１６：５-メチル-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃１７：５-ヨード-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃１８：５-ヨード-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃１９：５-クロロ-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃２０：５-クロロ-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃２１：３'-フルオロ-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃２２：３'-フルオロ-３'-デオキシグアノシン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃２３：３'-フルオロ-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃２４：３'-フルオロ-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃２５：５-ヨード-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃２６：５-ヨード-３'-デオキシシチジン-5'トリホスフェート; 化合物 ＃２７：５-クロロ-３'-デオキシウリジン; 化合物 ＃２８：５-クロロ-３'-デオキシウリジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃２９：５-ブロモ-３'-デオキシウリジン; 化合物 ＃３０：５-ブロモ-３'-デオキシウリジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃３１：６-クロロ-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃３２：６-クロロ-３'-デオキシグアノシン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃３３：３'-スピロシクロプロピル-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃３４：３'-スピロシクロプロピル-３'-デオキシグアノシン-５'-トリ
    ホスフェート; 化合物 ＃３５：３'-ジフルオロ-スピロシクロプロピル-３'-デオキシグアノシ
    ン; 化合物 ＃３６：３'-ジフルオロ-スピロシクロプロピル-３'-デオキシグアノシ
    ン ５'-トリホスフェート; 化合物 ＃３７：３'-メチレン-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃３８：３'-メチレン-３'-デオキシグアノシン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃３９：３'-ジフルオロメチレン-３'-デオキシグアノシン; 化合物 ＃４０：３'-ジフルオロメチレン-３'-デオキシグアノシン-５'-トリホ
    スフェート; 化合物 ＃４１：３'-スピロシクロプロピル-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃４２：３'-スピロシクロプロピル-３'-デオキシシチジン-５'-トリホ
    スフェート; 化合物 ＃４３：３'-ジフルオロ-スピロシクロプロピル-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃４４：３'-ジフルオロ-スピロシクロプロピル-３'-デオキシシチジン-
    ５'-トリホスフェート; 化合物 ＃４５：３'-メチレン-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃４６：３'-メチレン-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃４７：３'-ジフルオロメチレン-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃４８：３'-ジフルオロメチレン-３'-デオキシシチジン-５'-トリホス
    フェート; 化合物 ＃４９：９-β-Ｄ-キシロフラノシル-グアノシン; 化合物 ＃５０：９-β-Ｄ-キシロフラノシル-グアノシン５'-トリホスフェート; 化合物 ＃５１：９-β-Ｄ-キシロフラノシル-シチジン; 化合物 ＃５２：９-β-Ｄ-キシロフラノシル-シチジン-５'-トリホスフェート; 化合物 ＃５３：３'-アジド-３'-デオキシシチジン; 化合物 ＃５４：３'-アジド-３'-デオキシシチジン-５'-トリホスフェート； から選択されるか、または医薬上許容し得るそれらの塩である、請求項１記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】 該化合物が、インターフェロン(ＩＦＮ)、インターフェロ
    ンα-２a、インターフェロンα-２ｂ、コンセンサスインターフェロン(ＣＩＦＮ
    )、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン-１２、ウルソ
    デオキシコール酸(ＵＤＣＡ)、グリシリジンおよびミルクシスルから選択される
    少なくとも１つの別の治療剤と組合せて使用される、請求項１〜１４のいずれか
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 肝炎Ｃ型感染を処置または予防するための薬剤製造におけ
    る、請求項１〜１４のいずれかで定義された式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの
    医薬上許容し得る塩の使用。
  17. 【請求項１７】 医薬上許容し得る担体とともに、請求項１〜１４のいずれ
    かで定義された式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの医薬上許容し得る塩の治療上
    有効量を含む、抗Ｆlavirirus医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 Ｆlavirirus感染の処置または予防するための薬剤製造に
    おける、請求項１〜１４のいずれかで定義された式（Ｉｂ）の化合物またはそれ
    らの医薬上許容し得る塩の使用。
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