ES2319732T3 - Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de fórmula (I) abajo:** ver fórmula** en donde E es elegido del grupo que comprende OMe, SH, SMe, NH2, NHMe, N3, F, Cl, Br, CO2H, CO2-alquilo, OPh, OPhNO 2, NO, NO 2, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO 2Me; X es elegido del grupo que comprende O, S, NH, CH2, CHF, CF2; Y es elegido del grupo que comprende CH2, NH, NOH, NMe, NEt, Nome, CHF, CF2; Z es elegido del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, CL, Br, I, NH2, NHMe; B es una base elegida del grupo que comprende R2 es elegido del grupo que comprende O, S, BH, NR; R5 es elegido del grupo que comprende H, alquilo inferior ramificado o no ramificado con 1-5 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CH=CH2, CH=Chor, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO2, NH2, NHR; R6 y R8 son iguales o diferentes e son independientemente elegidos del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NMe2; R es independientemente elegido del grupo que comprende o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, éster de fosfato o sal de un éster del mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de nucleósido 3'- o
2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de
infecciones virales.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente provisional de E.E.U.U. número de serie
60/197,068, depositada el 13 de abril de 2000, y la solicitud de
patente provisional de E.E.U.U. número de serie 60/202.663,
depositada el 8 de mayo de 2000.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar un derivado de nucleósido 3'-o
2'-hidroximetilo sustituido, una composición y
compuestos para tratar una infección por virus de hepatitis o un
desorden proliferativo usando un derivado de nucleósido
3'- o 2'-hidroximetilo sustituido. Más
particularmente, la presente invención se dirige a una composición y
compuestos tratar el virus de hepatitis B, C o D.
Esta invención se refiere a un proceso para
preparar un derivado de nucleósido 3' o
2'-hidroximetilo sustituido, compuestos y
composiciones farmacéuticas para, y compuestos para tratar
infecciones por virus de hepatitis y/o desórdenes proliferativos en
pacientes que usan nucleósidos 3'-hidroximetilo y
2'-hidroximetilo sustituidos y nucleósidos
estructuralmente relacionados de fórmula general [I] y sus
contrapartes del L-nucleósido.
en donde los sustituyentes son
definidos
abajo.
La infección por el virus de la hepatitis B
(HBV) es la forma más frecuente de hepatitis la segunda enfermedad
infecciosa más común en todo el mundo. El aproximadamente 5% de la
población mundial están infectados crónicamente con HBV. El virus
se transmite a través de transfusiones de sangre, de agujas
contaminadas, de contacto sexual y de la transmisión de la madre
para el niño. Además, un número de gente significativo es infectado
por medios desconocidos.
Los portadores del virus de la hepatitis B
pueden exhibir varias formas de la enfermedad, una cuyo es la
hepatitis B crónica. El aproximadamente 50% de los portadores
exhiben cambios inflamatorios crónicos en el hígado y, de éstos,
los cerca de 50% tienen cambios histopatológicos, llamados de
"hepatitis activa crónica", que pueden llevar a la fibrosis y
en última instancia a la cirrosis y a la falta de hígado progresiva.
Los portadores sin cambios inflamatorios crónicos pueden también
desarrollar hepatitis activa crónica, mientras que el cáncer de
hígado se convierte en cerca de 10 a el 30% de portadores de la
hepatitis B. Se ha estimado que aproximadamente 4 millones de
portadores del virus de la hepatitis B mueren cada año de cáncer o
cirrosis de hígado.
El HBV, también conocido como la partícula Dane,
es un miembro de los Hepadonaviridae y es una partícula esférica
compleja de 42 nm compuesta por una capa externa de lipoproteína
(antígeno superficial HBsAg de la hepatitis B) y una base interna
(antígeno HBcAg de la base de la hepatitis B). (Ganem, D.,
Fndamental Virology, 3ra. Ed., Lippincott-Raven el
Pub., Philadelphia, 1996, P. 1199). Esta base contiene parcialmente
el ADN bicatenario del 3,2 kb mantenido como estructura circular
por 5' extremos cohesivos (Chu, C.K., Therapies for Viral Hepatitis,
Schinazi y al., Eds., International Medical Press, 1998). La cadena
viral menos es de longitud integral, mientras que es la cadena más
tiene menos que la longitud completa. Los extremos 5' de ambas
cadenas contienen breves repeticiones directas (de 11 nucleósidos).
Estas repeticiones están implicadas en la preparación de la síntesis
de sus respectivas cadenas. Notablemente, la ADN viral se sintetiza
en una transcripción reversa de una plantilla del ARN-(Mason, W.S.,
Adv. Virus. Res., 1987, 32, 35). Después de la infección viral, el
ciclo de replicación viral comienza con el desplazamiento de
nucleocapsidos del citoplasma al núcleo (Eckart, S.G., J. Virol.,
1991, 65, 575). El ADN genómico parcialmente duplicado se convierte
en ADN superenrollado cerrado covalentemente y completamente
duplicado, que persiste como un minicromosoma episomal y funciona
como depósito del genoma viral. Esta característica proporciona un
desafío difícil al ataque terapéutico contra el virus.
El ADN episomal es transcrito por la polimerasa
II de ARN del anfitrión y las proteínas virales se traducen de los
productos de la transcripción. Entre las transcripciones están ARNs
pregenómicos de longitud integral que son encapsulados por las
proteínas estructurales virales junto con la polimerasa viral. La
síntesis de ambas cadenas de la ADN viral por la polimerasa viral
ocurre dentro de estas estructuras. La polimerasa contiene una
transcriptasa reversa y un dominio de la ARNasa-H.
La síntesis de la cadena menos procede en dos pasos distintos
(Zolim, F., J. Virol., 1994, 68, 3536). En el primer, la polimerasa
ata a la repetición directa en el extremo 5' del ARN y sirve como
iniciador covalente para la síntesis de un elemento de 4
nucleósidos. El grupo de hidróxido de iniciación es la cadena
lateral de un residuo de tirosina en la polimerasa y se liga a un
residuo de dGMP. Una secuencia en el bombeo de una estructura de
tallo-lazo en la plantilla del ARN sirve como
plantilla para este paso. Esta reacción es particular al virus y no
mímico en ninguna reacción celular de la síntesis del ADN. Los
agentes que apuntan este paso tendrían el potencial para un alto
nivel de especificidad. Después de este paso el complejo del
polimerasa-nucleósido desplaza al otro extremo de la
plantilla del ARN y la transcripción reversa completa de la cadena
ocurre. (Se ha propuesto que puede haber clivaje proteolítico de la
polimerasa y del dominio de la ARNasa lejos de la porción de la
polimerasa ligada al iniciador de tetranucleótido. (Bartenschlager,
R., EMBO J. 1988, 7, 4185). La primera síntesis de la cadena es
acompañada por la degradación del ARN en el híbrido ARN:ADN por la
ARNasa-H de la polimerasa. La síntesis de la segunda
cadena, también mediada por la polimerasa viral, es generalmente
incompleta, dando lugar a la ADN parcialmente duplicada encontrada
en el virión.
Está claro ahora que hay tres fases separadas en
la replicación y que el primer paso de transcripción reversa es de
interés particular para la intervención terapéutica. Debe ser
observado que un agente que inhibe la transcriptasa reversa de
otros retrovirus no tiene necesariamente actividad contra HBV. Por
ejemplo, Zidovudine (o AZT) como su trifosfato 5' es un inhibidor
potente de la transcriptasa reversa del virus de la
inmunodeficiencia humana y ha sido ampliamente utilizado en el
tratamiento de pacientes infectados con VIH. Sin embargo, este
agente es inactivo contra HBV. Por una parte, ciertos nucleósidos
2'-fluoro-D-arabino,
tales como Fiacitabine (FIAC) y Fialuridine (FIAU), son
desprovistos de actividad contra el VIH aunque inhiban con eficacia
la replicación de HBV.
El virus de la hepatitis C (HCV), la segunda
mayor causa de hepatitis viral, está presente en 170 millones de
portadores por todo el mundo, 3,9 millones de quién residen en los
Estados Unidos, adonde es una de las principales causas de
trasplante del hígado entre adultos. La mayoría de la gente
infectada con HCV no exhibe ningunas muestras agudas o síntomas de
la hepatitis. De hecho, a menos que tengan un análisis de sangre, la
mayoría de la gente sigue siendo inconsciente que se han infectado
con HCV por los primeros 10-20 años.
Aparte de contacto directo de la sangre, HCV es
un agente muy difícil a transmitir. La transmisión de la madre para
el feto es muy baja, menos el de 6% de bebés llevados a las madres
infectadas llevarán el virus. Además, a diferencia de HBV y del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la evidencia de la
transmisión sexual directa de HCV es poco concluyente.
El HCV es un virus pequeño, envuelto, en la
familia Flaviviridae, con un genoma de ARN de cadena sola positiva
de \sim9,6 kb dentro de la nucleocapsida. El genoma contiene un
solo marco de lectura abierto (ORF) que codifica una poliproteína
de apenas poco más que 3,000 aminoácidos, que se hiende para generar
las proteínas virales estructurales y no estructurales maduras. El
ORF es flanqueado por regiones no-traducidas (NTRs)
de 5' y 3' de unas centenas nucleótidos en longitud, que son
importantes para la traducción y la replicación del ARN. La
poliproteína traducida contiene la base estructural (C) y las
proteínas de sobre (E1, E2, p7) en el N-término,
seguida por las proteínas no-estructurales (NS2,
NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Las proteínas estructurales maduras
son generadas vía hendidura por la peptidasa de la señal del
anfitrión. La ensambladura entre NS2 y NS3 es hendida de manera
autocatalítica por la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro
ensambladuras restantes son hendidas por el dominio de la proteasa
de la serina del N-terminal de NS3 complejado con
NS4A. La proteína NS3 también contiene la actividad de helicasa
NTP-dependiente que desenrolla el ARN duplicado
durante la replicación. La proteína de NS5B posee la actividad
ARN-dependiente de la polimerasa de ARN-(RDRP), que
es esencial para la replicación viral. Se acentúa aquí que,
desemejante de HBV o del VIH, no se implica ningún ADN en la
replicación de HCV. Recientemente en experimentos in vitro
usando NSSB, la especificidad del substrato para
HCV-RDRP fue estudiada usando la guanosina
5'-monofosfato (GMP), 5'-difosfato
(GDP), 5'-trifosfato (GTP) y el 5' trifosfato de
2'-desoxi y 2',3'-didesoxiguanosina
(dGTP y ddGTP, respectivamente). Los autores demandaron que
HCV-RDRP tiene una especificidad estricta para
trifosfatos 5' de ribonucleósido y requieren los grupos
2'- y 3'-OH. Sus experimentos sugieren
que la presencia de 2' y 3'-sustituyentes serían el
requisito previo para trifosfatos 5' de nucleósido a obrar
recíprocamente con HCV-RDRP y a actuar como
substratos o inhibidores. La presente invención en el desarrollo de
agentes anti-HCV se basa en este análisis
razonado.
El virus de la hepatitis D (HDV) se clasifica
por separado de otros virus de hepatitis, pero a menudo se encuentra
en asociación con virus de la hepatitis B. La gama del anfitrión de
HDV se limita a esas especies que apoyen la replicación de un
hepadnavirus capaz de suministrar una función del ayudante. Éstos
incluyen el chimpancé (virus de la hepatitis B), la marmota del
este (virus de la hepatitis de la marmota) y posiblemente el pato
de Pekín (virus de la hepatitis del pato). La replicación acertada
de HDV es dependiente de la replicación del hepadnavirus ayudante.
La inhibición del virus de la hepatitis B, por lo tanto, debe dar
lugar a la inhibición de HDV. También, mientras que HDV aparece
emplear la polimerasa de ARN del anfitrión, no es claro si el virus
causa una cierta modificación de la polimerasa permitiéndole
replegar el genoma de HDV más eficientemente. Así, se esperaba que
los nucleósidos que inhiben la polimerasa de HBV o la polimerasa de
ARN modificada del anfitrión inhibieran la replicación de HDV.
La síntesis de algunos compuestos relacionados
se ha divulgado en la literatura (Acton, E.M., y otros, J. Med.
Chem., 1979; 22:518; Fiandor, J., y otros, Nucleosides Nucleotides,
1989; 8:1107; Barnford, M.J., y otros, J. Med. Chem., 1990;
23:2494; Svansson, L., y otros, J. Org. Chem., 1991; 56:2993;
Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991; 10:291;
Svansson, L., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1992; 11:1353;
Kvarnstrom, I., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1992; 11:1367;
Tseng, C. KH., y otros, J. Med. Chem., 1991; 34:343; Lin,
T-S., y otros, J. Med. Chem., 1993; 36:353; Wengel,
J., y otros, Bioorg. Med. Chem., 1995; 3:1223;
Lee-Ruff, E., y otros, J. Med. Chem., 1996;
39:5276; Jorgensen, P.N.; y otros, Nucleosides Nucleotides, 1997;
16:1063; Jeong, L.S., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1997;
16:1059). Por otra parte, estas referencias también divulgan
resultados de la prueba antivirus de algunos de estos compuestos
contra el virus de herpes (HSV) o el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). Solamente
2',3'-didesoxi-3'-hidroximetil-citidina
y la adenosina demuestran buena actividad contra el VIH y
2',3'-didesoxi-3'-hidroximetil-citidina
(Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10, 291)
y
5-bromovinil-1-(3-desoxi-3-hidroximetil-D-arabinofuranosil)-uracilo
(Svansson, L., y otros., J. Org. Chem., 1991, 56, 2993) es activa
contra HSV.
Aunque no se esperara que un agente
anti-virus de la herpes o un agente
anti-VIH también sea eficaz en el tratamiento de la
hepatitis, los compuestos de la presente invención se han demostrado
sorprendentemente útiles como agentes
anti-hepatitis. Algunos de estos compuestos son
particularmente favorables en el tratamiento de la hepatitis porque
inesperadamente causan efectos secundarios menos tóxicos. Por
ejemplo, descubrimos que
3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidina,
que, aunque desprovista de actividad contra el virus de la leucemia
murina (MuLV), el VIH, el HSV-1, el
HSV-2, el citomegalovirus humano (HCMV), el virus de
la varicela zoster (VZV) y el virus de Epstein Barr (EBV)
(Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10,291),
es un agente potente contra HBV.
Es, por lo tanto, objeto de la presente
invención proporcionar los compuestos y las composiciones útiles
para el tratamiento de la hepatitis.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un método para tratar la hepatitis usando los
compuestos de la presente invención.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar las composiciones para tratar la hepatitis que abarca
los compuestos de la presente invención conjuntamente con otros
agentes anti-hepatitis.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un método para tratar la hepatitis usando los
compuestos de la presente invención conjuntamente con otros agentes
anti-hepatitis.
Sigue siendo otro objeto de la presente
invención proporcionar compuestos y composiciones útiles para el
tratamiento de desordenes proliferativos.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) abajo. Aunque no parte de la presente invención, las fórmulas
(II) hasta (III) se precisan abajo para propósitos ilustrativos.
donde:
E se selecciona del grupo que consiste en OMe,
SH, SMe, NH_{2}, NHMe, N_{3}, F, Cl, Br, CO_{2}H,
CO_{2}-alquila, OPh, OPhNO_{2}, NO, NO_{2},
SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me;
X se selecciona del grupo que consiste en O, S,
NH, CH_{2}, CHF, CF_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste en
CH_{2}, NH, NOH, NMe, NEt, NOMe, CHF, CF_{2};
Z se selecciona del grupo que consiste en H, OH,
OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe;
B es una base seleccionada del grupo que
consiste en
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
O, S, NH, NR;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene
1-5 átomos de carbón, F, Cl, Br, I, CH=CH_{2},
CH=CHBr, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO_{2}, NH_{2}, NHR;
R^{6} y R^{8} son iguales o diferentes y se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, OMe,
SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe, NMe_{2};
R se selecciona independientemente del grupo que
consiste en
o una sal farmacéuticamente
aceptable, un éster, un éster de fosfato o una sal de un éster de
los mismos, opcionalmente en combinación con un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica definida arriba se
puede proporcionar en combinación con un o más agentes
anti-HBV, anti-HCV,
anti-HDV o anti-HN adicionales,
presentados como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial de un medicamento para el tratamiento de
infección por el virus de la hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV),
hepatitis D (HDV), VIH o SIDA.
Además, se proporcionan compuestos de la fórmula
(I) que se define arriba, o una sal, un éster, un éster de fosfato
o una sal de un éster de los mismos, opcionalmente en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el
tratamiento de infección por los virus de la hepatitis B (HBV),
hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), VIH o SIDA.
Otras modalidades de la invención se presentan
en las reivindicaciones dependientes anejadas.
Compuestos de acuerdo con la invención también
se pueden utilizar para tratar una infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
Los términos siguientes serán utilizados para
describir la presente invención:
Los términos "paciente" y "organismo del
anfitrión"; se utilizan a través de la memoria para describir un
animal, preferiblemente ser humano, a quien se suministra el
tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con los
compuestos y las composiciones farmacéuticas según la presente
invención. Para el tratamiento de las infecciones, las condiciones
o los estados de enfermedad que son específicos para un animal
específico, tal como un paciente humano, los términos paciente o
anfitrión se refieren a ese animal específico. En la mayoría de los
usos de la presente invención, el paciente es un ser humano. Los
usos veterinarios, en ciertas indicaciones, son, sin embargo,
contemplados claramente por la presente invención.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significará la administración de por lo menos un
compuesto según la presente invención en una cantidad o una
concentración y para el periodo de tiempo incluyendo la
administración aguda, subaguda o crónica, que es eficaz dentro del
contexto de su administración para causar un efecto previsto o un
resultado fisiológico en el tratamiento de la infección por VIH,
HBV, HCV, HDV, bacteria o desordenes proliferativos tales como
tumores/cáncer. Las cantidades eficaces de compuestos, según la
presente invención, incluyen las que sean terapéuticamente eficaces
para retrasar el inicio de los efectos de la enfermedad antedichas,
inhibiéndolas o aliviándolas. Aunque las cantidades eficaces de los
compuestos, según la presente invención, bajen generalmente dentro
de la gama de la dosificación de cerca de 0,1 mg/kg del paciente a
cerca de 100 mg/kg del paciente o más, las cantidades fuera de
estas gamas, en ciertos casos, se pueden utilizar, dependiendo del
uso final de la composición.
Según lo utilizado aquí, el término
"alquilo" se define como alquilo de cadena recta o ramificada,
incluyendo pero no limitándose a metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, isopentilo, alquilo y
t-pentilo.
El término "acilo", según lo utilizado
adjunto, se define como el residuo de un grupo ácido, incluyendo
pero no limitándose a acetilo, formilo, propionilo, butirilo,
pentanoilo, 3-metilbutirilo, succinato de hidrógeno,
3-clorobenzoato, ciclopentilo, ciclohexilo,
benzoilo, acetilo, pivaloilo, mesilato, valerilo, caproico,
caprílico, cáprico, láureo, mirístico, palmítico, esteárico,
oleico, los aminoácidos que incluyen pero sin limitarse a alanilo,
valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo,
triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo,
cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo,
glutaoilo, lisinilo, argininilo e histidinilo.
El término "D-nucleósido"
se utiliza para describir un compuesto de nucleósido, según la
presente invención, que tiene una configuración sobre el enlace del
synthon de la base/del azúcar del nucleósido, que es igual que la
configuración de los compuestos de nucleósido naturales.
El término "L-nucleósido"
se utiliza en la memoria para describir los compuestos utilizados en
la presente invención que tienen una configuración L no natural de
la mitad del synthon de azúcar en contraste con da configuración D
natural. Ciertos compuestos según la presente invención no tienen
una distinción D, L.
El término "anómero \beta" o
"nucleósido \beta" se utiliza para describir los compuestos
del nucleósido según la presente invención que tienen una relación
cis entre la base y el grupo 4-hidroximetilo
(es decir, una configuración en la cual la base y el grupo
4-hidroximetilo del azúcar están en el mismo lado
del anillo de azúcar).
El término "anómero \alpha" o
"nucleósido \alpha" se utiliza para describir los compuestos
de nucleósido según la presente invención que tienen una relación
trans entre la base y el grupo
4-hidroximetilo (es decir, una configuración en la
cual la base se orienta en el plano de oposición concerniente al
grupo 4-hidroximetilo del synthon de azúcar).
El término "derivado farmacéuticamente
aceptable" se utiliza a través de la memoria para describir
cualquier forma farmacéuticamente aceptable de la sal o de la forma
prodroga (tal como un éster, éster del fosfato o sal de un éster o
de un grupo relacionado) de un compuesto de nucleósido que, bajo
administración a un paciente, proporcione directamente o
indirectamente el compuesto de nucleósido o un metabólito activo del
compuesto de nucleósido. Las formas de sal farmacéuticamente
aceptables de los presentes compuestos también son contempladas por
la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las que se derivan de bases y ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales convenientes
incluyen las que derivan de los metales alcalinos, como potasio y
sodio, los metales alcalinos terrosos, como calcio y magnesio, y
amonio, entre varios otros ácidos bien conocidos en el arte
farmacéutico.
El término "enriquecido enantioméricamente"
se utiliza a través en la memoria para describir un nucleósido que
incluya por lo menos el cerca de 95%, preferiblemente por lo menos
el cerca de 96%, preferiblemente por lo menos el cerca de 97%, más
preferiblemente, por lo menos el cerca de 98%, y más preferiblemente
por lo menos el cerca de 99% o más de un solo enantiómero de ese
nucleósido. Cuando un nucleósido de una configuración particular (D
o L) es mencionado en esta memoria, se presume que el nucleósido es
un nucleósido enriquecido enantioméricamente, a menos que declarado
específicamente.
En otra modalidad, el uso de compuesto [I] para
el tratamiento de la hepatitis viral (B, C o D), infecciones por
VIH y SIDA en seres humanos o otros animales anfitriones que incluya
la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula general [I] a un paciente que necesita de terapias o
prevenciones. Los compuestos de esta invención poseen o actividad
anti-viral (anti-HBV,
anti-HCV o anti-HDV), actividad
anti-VIH o actividad
anti-bacterial, o son metabolizados en un compuesto
que exhibe tal actividad. Cabe notar que los compuestos de fórmula
[I] se pueden considerar análogos expandidos del anillo de azúcar
del antibiotico anti-viral
oxetanocina-G
(Presentación 1).
(Presentación 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Presentación
1
Relación estructural entre la oxetanocina y
compuestos de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas basadas en los
compuestos de la presente invención abarcan los compuestos
descritos antes en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar
una infección viral tal como una infección por HBV, HCV, HDV o VIH,
opcionalmente conjuntamente con un aditivo, un vehículo o un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Uno de habilidad ordinaria
en el arte reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz
variará con la infección o condición que se tratará, su severidad,
el régimen de tratamiento que se empleará, la farmacocinética del
agente usado, tan bien como el organismo del paciente o del
anfitrión (animal o ser humano) tratado.
En el aspecto farmacéutico según la presente
invención, el compuesto según la presente invención se formula
preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es
generalmente preferible administrar la composición farmacéutica en
forma administrable oralmente, pero ciertas formulaciones se pueden
administrar vía parenteral, intravenosa, intramuscular,
transdérmica, bucal, subcutánea, vaginal, por supositorio u otra
ruta. Las formulaciones intravenosas e intramusculares se
administran preferiblemente en salina estéril. Uno de habilidad
ordinaria en el arte puede modificar las formulaciones dentro de
las enseñanzas de la memoria para proporcionar diversas
formulaciones para una ruta de administración particular sin hacer
las composiciones de la presente invención inestables o comprometer
su actividad terapéutica. Particularmente, la modificación de los
presentes compuestos que los hace más solubles en el agua u otro
vehículo, por ejemplo, se puede lograr fácilmente por modificaciones
de menor importancia (formulación de la sal, esterificación, etc.),
que están en conformidad con la habilidad ordinaria en el arte.
Está también en conformidad con la habilidad ordinaria en el arte
modificar la ruta del régimen de administración y de dosificación
de un compuesto particular para manejar la farmacocinética de los
presentes compuestos para el efecto beneficioso máximo en
pacientes.
La cantidad de compuesto incluida en
formulaciones terapéuticamente eficaces, según la presente
invención, es una cantidad eficaz para tratar la infección o la
condición, en las modalidades preferidas, una infección por HBV,
HCV, HDV, o VIH. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz
del presente compuesto en forma de dosis farmacéutica normalmente
se comprende generalmente entre cerca de 0,1 mg/kilogramo del
paciente a cerca de 100 mg/kilogramo del paciente o más,
dependiendo del compuesto utilizado, la condición o la infección
tratadas y la ruta de administración. Con objeto de la presente
invención, una cantidad profiláctica o preventivamente eficaz de
las composiciones, según la presente invención, baja dentro de la
misma gama de concentración según lo dispuesto arriba para la
cantidad terapéuticamente eficaz.
La administración del compuesto activo puede
extenderse de continua (goteo intravenoso) a varias administraciones
orales por día (por ejemplo, cuatro veces al día) y puede incluir
la administración oral, tópica, parenteral, intramuscular,
intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente
de incremento de penetración), bucal y por supositorio, entre otras
rutas de administración. Pastillas orales revestidas de entérico
también se pueden utilizar para incrementar la biodisponibilidad de
los compuestos de una ruta de administración oral. La forma de
dosificación más eficaz dependerá de la farmacocinética del agente
particular elegido, así como la severidad de la enfermedad del
paciente. Las formas de dosificación orales son particularmente
preferidas, debido a la facilidad de la administración y la
anticipada conformidad favorable del paciente.
\newpage
Para preparar las composiciones farmacéuticas
según la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz
de uno o más de los compuestos se mezcla esencial y preferiblemente
con un vehículo farmacéuticamente aceptable según técnicas de
composición farmacéuticas convencionales para producir una dosis. Un
vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo,
oral o parenteral. En la preparación de las composiciones
farmacéuticas en forma de dosificación oral, cualquier de los
medios farmacéuticos habituales pueden ser utilizados. Así, para las
preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y
soluciones, vehículos apropiados y aditivos incluyendo, pero sin
limitarse a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, sustancias
aromatizantes, preservativos, agentes colorantes y similares,
pueden ser utilizados. Para las preparaciones orales sólidas tales
como polvos, pastillas, cápsulas, y para las preparaciones sólidas
tales como supositorios, vehículos convenientes y aditivos
incluyendo, pero no limitados a, almidones, vehículos del azúcar,
tales como dextrosa, manitol, lactosa y vehículos relacionados,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes de desintegración y similares pueden ser utilizados. Si
deseado, las pastillas o cápsulas pueden ser revestidas de entérico
de liberación gradual por técnicas estándar. El uso de estas formas
de dosificación puede afectar perceptiblemente la biodisponibilidad
de los compuestos en el paciente.
Para formulaciones parenterales, el vehículo
puede normalmente comprender agua estéril o solución acuosa de
cloruro de sodio, aunque otros ingredientes, incluyendo, pero no
limitados a, los que ayudan a la dispersión, también pueden ser
incluidos. Por supuesto, donde el agua estéril se deba utilizar e
mantener como estéril, las composiciones y los vehículos deben
también ser esterilizados. Las suspensiones inyectables pueden
también ser preparadas, en este caso los vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser
empleados.
Las suspensiones liposómicas (incluyendo
liposomas apuntados a los antígenos virales) se pueden también
preparar por métodos convencionales para producir los vehículos
farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para la
entrega de nucleósidos libres, nucleósidos de acilo o formas del
prodroga de éster de fosfato de los compuestos de nucleósido según
la presente invención.
En modalidades particularmente preferidas según
la presente invención, los compuestos y las composiciones se
utilizan para tratar, prevenir o retrasar el inicio de infecciones
virales de mamíferos y particularmente infecciones por HBV, HCV,
HDV o VIH en seres humanos. Preferiblemente, para tratar, prevenir o
retrasar el inicio de infecciones por HBV, HCV, HDV o VIH, las
composiciones serán administradas en forma de dosificación oral en
cantidades que se extienden de cerca de 250 microgramos hasta cerca
de 500 microgramos o más por lo menos una vez al día,
preferiblemente, hasta cuatro al día, aunque será reconocido por uno
de habilidad ordinaria en el arte que a veces una dosificación más
baja o más alta puede ser indicada. Los presentes compuestos se
administran preferiblemente por la ruta oral, pero se pueden
administrar de manera parenteral, tópica o en forma de
supositorio.
Los compuestos según la presente invención,
debido a su toxicidad baja a las células anfitrionas en ciertos
casos, se pueden emplear con ventaja de manera profiláctica para
prevenir infecciones por HBV, HCV, HDV o VIH o para prevenir la
ocurrencia de los síntomas clínicos asociados a la infección viral.
Así, la presente invención también abarca los métodos para el
tratamiento profiláctico de infecciones virales, y particularmente,
las por HBV, HCV, HDV o VIH. En este aspecto, según la presente
invención, las presentes composiciones se utilizan para prevenir o
retrasar el inicio de una infección por HBV, HCV, HDV o VIH. Este
método profiláctico abarca la administración a un paciente
necesitando tal tratamiento, o quién esté en peligro para el
desarrollo de la enfermedad por HBV, HCV, HDV o VIH, una cantidad
de un compuesto según la presente invención eficaz para aliviar,
prevenir o retrasar el inicio de la infección viral. En el
tratamiento profiláctico según la presente invención, se prefiere
que el compuesto antivirus utilizado sea tan bajo en toxicidad como
sea posible y preferiblemente no tóxico al paciente. Es
particularmente preferido en este aspecto de la presente invención
que el compuesto se utiliza debe tener eficacia máxima contra el
virus y exhibir un mínimo de toxicidad al paciente. En el caso de
infecciones por HBV, HCV, HDV y VIH, los compuestos según la
presente invención, que se pueden utilizar para tratar estos
estados de enfermedad, se pueden administrar dentro de la misma gama
de dosificación para tratamiento terapéutico (es decir, cerca de
250 microgramos hasta 500 microgramos o más a partir de una a
cuatro veces al día para una forma de dosificación oral) como agente
profiláctico para prevenir la proliferación de HBV, de HCV, de HDV
o VIH o, alternativamente, prolongar el inicio de una infección por
HBV, HCV, HDV o VIH, que se manifiestan en síntomas clínicos.
Se ha reconocido que las variantes
drogorresistentes del VIH, HBV, HCV y HDV pueden emerger después del
tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a la
droga ocurre lo más típicamente posible por la mutación de un gen
que codifica una enzima usada en el ciclo vital viral; en el caso de
la HBV, ADN polimerasa y, en el caso del VIH, transcriptasa
reversa, proteasa o ADN polimerasa. Recientemente, se ha demostrado
que la eficacia de una droga contra la infección por VIH o HBV
puede ser prolongada, aumentada o restaurada administrando el
compuesto en combinación o alternación con un segundo, y quizás
tercer, compuesto antiviral que induce una mutación diversa de la
causada por la droga del principio. Alternativamente, la
farmacocinética, el biodistribución u otro parámetro de la droga se
pueden alterar por tal terapia de combinación o alternación. La
terapia de combinación se prefiere generalmente sobre terapia de
alternación porque induce tensiones simultáneas múltiples en el
virus.
Los compuestos según la presente invención se
pueden administrar solamente o conjuntamente con otros agentes de
anti-VIH, anti-retrovirus,
anti-HBV, anti-HCV, anticáncer o
antibacterianos, incluyendo otros compuestos de la presente
invención. Ciertos compuestos según la presente invención pueden ser
eficaces para incrementar la actividad biológica de ciertos agentes
según la presente invención reduciendo el metabolismo, el
catabolismo o la inactivación de otros compuestos y, como tal, son
co-administrados para este efecto previsto.
El segundo agente antiviral para el tratamiento
del VIH, en una modalidad, puede ser un inhibidor de transcriptasa
reversa (un "RTI"), que puede ser o un nucleósido sintético (un
"NRTI") o un compuesto no-nucleósido (un
"NNRTI"). En una modalidad alternativa, en el caso del VIH, el
segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de
proteasa. En otras modalidades, el segundo (o tercer) compuesto
puede ser un análogo del pirofosfato o un inhibidor de
fusión/aglutinación. Una lista de compilación de los datos de
resistencia de in vitro e in vivo para una serie de
compuestos antivirales se encuentra en Schinazi, y otros,
"Mutations in retroviral genes associated with drug
resistance", International Antiviral News, Volumen 1 (4),
International Medical Press 1996.
Los ejemplos preferidos de nucleósidos
sintéticos que se pueden utilizar en combinación o alternación con
los compuestos divulgados adjunto para la terapia del VIH incluyen,
pero no limitándose a,
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC) (-) o racémico; el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5-(ciostin-1-il)-1,3-oxatiolano
(3TC); carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI, DDC, D4T,
CS-92
(3'-azido-2',3-dideoxi-5-metil-citidina)
y nucleósidos beta-D-dioxolano
tales como
beta-D-dioxolanil-guanina
(DXG),
beta-D-dioxolanil-6-cloropurina
(ACP) y abacavir.
Los ejemplos preferidos de NNRTIs que se pueden
utilizar en combinación o alternación con los compuestos de la
presente invención para la terapia del VIH incluyen, pero sin
limitarse a, SUSTIVA (Du Pont), al nevirapine, delavirdine,
TMC-120, DMP-266, Loviride,
Capravarine y MKC 442
(6-benzil-1-(etoximetil)-5-isopropil
uracilo.
Los inhibidores de proteasa preferidos que se
pueden utilizar conjuntamente con los compuestos de la presente
invención para la terapia del VIH incluyen, pero sin limitarse a,
indinavir, inverase, viracept, norvir, fortovase, agenerase,
lopinavir y DMP-450 (Du Pont Merck).
Los compuestos preferidos para la terapia de
combinación o alternación para el tratamiento de HBV incluyen FTC
(el (-)-enantiómero o el racemate),
L-FMAU, interferón,
beta-D-dioxolanil-guanina
(DXG),
beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina
(DAPD),
beta-D-dioxolanil-6-cloropurina
(ACP),
beta-D-dioxolanil-2-aminopurina
(ADP), famciclovir, penciclovir, bis-POM PMEA
(dipivoxilo de adefovir); lobucavir, ganciclovir, ribavarin,
lamivudina (3TC), L-timidina (L-dT),
L-2'-desoxicitidina
(L-dT),
L-2'-desoxicitidina-3',5'-di-O-valil
(D o L), entecavir (BMS-200475), adefovir,
L-D4FC, D-D4FC y ácido micofenólico
(un inhibidor de IMPDH).
Otros compuestos útiles en la terapia de
combinación o alternación con los compuestos de la presente
invención incluyen interferón, macrokine, heptazima, ribavarin (D y
L), amantadina, ofloxacin, zadaxin y reticulose.
Esta invención se ilustra más a fondo en los
ejemplos que siguen. Los ejemplos contenidos aquí se disponen para
ayudar en una comprensión de la invención. Esta sección no se
destina, y no se debe interpretar, al límite de ninguna manera que
la invención dispusiera en las demandas que siguen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula [I]-[III] (algunos de
los cuales se describen en esta memoria solamente con fines de
aclaración) en que X es oxígeno, se pueden sintetizar por tres
rutas: (a) de un nucleósido preformado, (b) condensación de un
azúcar ramificado con purina o pirimidina, y (c) combinación de las
dos rutas. Por ejemplo, Barnford y otros (J. Med. Chem., 1990, 23:
2494) nucleósidos no-fosforilados sintetizados de la
pirimidina de la fórmula [I] en los cuales Y = CH_{2}, Z = OH,
R^{5} es H, CH_{3}, I y
(E)-5-(2-bromovinil), E = H u OH y
R^{2} = R^{6} = O a partir de uracilo o timina
\beta-pentofuranosida
2',3'-lixo-epóxido. Svansson y
otros (J. Org. Chem., 1991, 56: 2993) han preparado un metilo 2,
3didesoxi-3-hidroximetil-D-ribofuranosida
no-fosforilado, de el cual fueron sintetizados los
nucleósidos timina, citosina y adenina vía condensación. Pudlo y
Townsend (Tetrahedron Letters, 1990, 31: 3104) han desarrollado un
método relativamente sencillo para sintetizar
5-O-benzoil-3-benziloximetil-3-desoxi-1,2-O-isopropilideno-\alpha-D-ribofuranose
no-fosforilado, de el cual foran preparados
análogos no-fosforilados de
3-hidroximetilo de ribósido \alpha y
\beta-timina (Nucleosides Nucleotides, 1992, 11:
279). La 2'-desoxigenación del análogo de timina
arabinosida (Barnford, arriba) o del ribósido (Pudlo, arriba)
produció
3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidina
no-fosforilada.
Nuestro método de síntesis de compuestos de
fórmula [I] se ilustra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
E, R, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son
según lo definido previamente adjunto.
El compuesto conocido 1 es convertido en 2 por
el procedimiento de Pudlo y Townsend. La benzoilación de 2 da un
nuevo compuesto 3, que se trata con HBr/CH_{2}Cl_{2} para dar el
derivado del bromo 4. El tratamiento de 4 con una base suave hace
con que la migración del benzoilo dé lugar a 5, que es triflilatado
para 6. La sustitución nucleofílica con un haluro u otro
nucleófilo, tal como ion de azida o cianuro, produce el
correspondiente 7 de arabino 2-sustituido.
Alternativamente, 5 se puede convertir en el derivado del
2-fluoro-arabino (7, E = F) por el
procedimiento de Tann y Howell (J. Org. Chem., 1985, 50:3644; J.
Org. Chem., 1988, 53:85). Debido a la presencia del
sustituyente-2, la bromación de 7 da el
\alpha-bromuro 8. Puesto que el
2-sustituyente es electronegativo, 8 es
relativamente estable y experimenta principalmente la sustitución
nucleofílica de S_{N}2 con la condensación con purina sililada o
base de pirimidina para dar casi exclusivamente el
\beta-nucleósido deseado, que después de la
desprotección produce 9 (R = H). La modificación
5'-selectiva será discutida más adelante.
Los nucleósidos de pirimidina de fórmula II se
pueden sintetizar por el procedimiento en el esquema 2. El
compuesto 3 se condensa con pirimidina sililada según el
procedimiento de Vorbruggen (J. Org. Chem., 1974, 39:3654; Chem.
Ber., 1981, 114: 1234; Chem. Ber., 1981, 114: 1256). Debido a la
participación del grupo vecino
2-O-benzoilo, solamente se forma el
\beta-nucleósido deseado 10. De la
O-benzoilación de 10 con base resulta 11, que, con
el tratamiento sucesivo con cloruro del tritilo y cloruro de mesilo
en piridina, se convierte en 12. El tratamiento con base de 12
resulta en la formación del
2,2'-anhidro-nucleósido 13. El
tratamiento de 13 con un nucleófilo, tal como halógeno, da el
ribonucleósido 14. El tratamiento con ácido suave de 14 quita el
grupo de tritila y da 15, que se convierte en el nucleósido libre 16
(R = H) por hidrogenólisis catalítica o por el tratamiento con
BCl_{3} en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno. La
conversión adicional de 16 (R = H) en nucleósidos
5'-modificados se discute más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Debe ser observado que la misma química es
aplicable a la síntesis de L-nucleósido o de
contrapartes racémicas a partir del derivado de
L-azúcar o del compuesto de recemato correspondiente
a 1.
El esquema 3 ilustra un ejemplo de la síntesis
de nucleósidos de purina de fórmula II. El compuesto 4 sirve como
la materia prima, que se trata con el derivado de sodio de la base
de purina en un solvente inerte, tal como acetonitrilo o
nitrometano, según Kazimierczuk y otros (J. Am. Chem., 1984,
106:6379) produce el \beta-nucleósido 17. La
saponificación de 17 en base da 18. Cuando R^{8} no es un grupo
participante, tal como OH, SH, NHR (R es metilo, etilo, isopropilo
o benzilo), 18 se trata con cloruro mesilo en piridina para producir
el O-mesilato 19, que se convierte en el derivado
20 de
2',5'-di-O-acilo de
arabino por el tratamiento con acilato de metal alcalino, tal como
acetato de potasio o benzoato de sodio, preferiblemente acetato de
potasio, en un solvente polar, tal como dimetilformamida,
dimetilsolfóxido, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica, o
nitrometano, preferiblemente dimetilformamida, en una temperatura a
partir de 0ºC a 215ºC, preferiblemente a partir del 60ºC a 114ºC.
Después de la saponificación de 20, el producto sucesivamente se
trata con el cloruro de tritila y cloruro de triflila en piridina
para dar 21. La sustitución nucleofílica del grupo trifliloxi con un
haluro, azoturo, sulfuro, mercapto o un ribonucleósido
2'-sustituido 22. La saponificación de 22, seguida
por hidrogenólisis, da el nucleósido deseado 23 (R = H). La
modificación 5'-selectiva será discutida más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Cuando R^{8} es OH, SH o NHR (R = metilo,
etilo, isopropilo, o benzilo) en 19, el tratamiento con benzoato de
sodio en dimetilformamida lleva a la formación de un
2',8-anhidro-nucleósido 24 (esquema
4). Los nucleósidos de purina de fórmula II, esto es, 22, son
preparados a partir del compuesto con puente de O 24(O) por
el tratamiento con los nucleófilos. El compuesto con puente de S se
puede convertir en el correspondiente
2'-desoxi-nucleósido por la
desulfurización del níquel de Raney en 22 (E = H), seguido por el
debloqueo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Compuestos de
3',4'-dihidroximetilo de fórmulas [I] y [II], en las
cuales X = CH_{2} y E = H, son interesantes, pues no tienen
absolutamente ninguna significación anomérica según las indicaciones
de la presentación 2. [A] puede ser visto como análogo o de
\alpha-D o de \beta-D, mientras
que [B], que es la imagen de espejo de [A], es un análogo tanto de
nucleósidos \alpha-L cuanto de
\beta-L. Nombramos éstos nucleósidos
"ananoméricos".
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Presentación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados
2',4'-dihidroximetil-carba de
fórmulas III e IV también tienen características estructurales
interesantes: [C] y [D] pueden ser considerados como el nucleósido
\beta-D y \beta-L,
respectivamente. Pueden también ser
\alpha-isonucleósidos (presentación 3).
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Presentación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Un número de acercamientos químicamente
intrigantes a los carba-nucleósidos de
fórmulas I e II pueden ser buscados. Los dos métodos siguientes en
los esquemas 5 y 6 se utilizan para los productos racémicos.
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Esquema
5
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Reactivos disponibles en el comercio 25 y 26
(esquema 5) se tratan con triisopropilfosfina y
Pd(OAc)_{3} en tolueno en temperatura de reflujo
para dar
trans-1,2-metoxicarbonil-4-metilenociclopentano
(27). La ozonólisis de 27 da el ciclopentanona 28, que, después de
la saponificación en 29, se reduce con el diborano en
dimetilsolfóxido para dar
trans-3,5-dihidroximetilciclopentanona
(30). El tratamiento de 30 con cloruro de
terc-butildifenilsililo en piridina, seguido por la
hidrogenación catalítica, produce el ciclopentanol 31, en el cual
el C-1 no es quiral debido a la simetría molecular.
El compuesto 31 entonces es convertido en el haluro 32 por el
tratamiento con el reactivo de Vilsmeier-Haack o
tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina. El tratamiento de 32 con
NaN_{3} da el derivado azido 33, que, por reducción produce la
ciclopentilamina 34. La condensación de 34 con
\beta-etoxi-N-etoxicarbonilacrilamida
(Wilson, L.J., Synthesis, 1995, 1465) produce el derivado de
uracilo (35, R^{2} = O, R^{5} = H). Usando el isotiocianato de
\alpha-metil-\beta-metoxiacriloil,
se obtiene el nucleósido de 2-tiotimina (35,
R^{2} = S, R^{5} = CH_{3}). La desprotección de 35 con ión de
fluoruro da el nucleósido libre 36. Los varios nucleósidos de
uracilo 5-sustituidos se preparan además de una
manera similar. Para la síntesis del nucleósido de purina, la
reacción de 34 con
5-amino-2,4-dicloropirimidina
da 37 (R^{6} = Cl), que es ciclizada con ortoformato de trietilo
y después desprotegido en un nucleósido de purina (38, R^{6} =
Cl). Alternativamente, la reacción de 32 con
5-nitro-2,4-diaminopirimidina
seguida por la reducción del producto da 37 (R^{6} = NH_{2}),
que entonces se convierte en el derivado 38 de la adenina (R^{6}
= NH_{2}). Los varios análogos del nucleósido de purina de
fórmulas I y II se preparan a partir del 37. Debe ser observado que
en la síntesis de los compuestos racémicos 27-38, no
hay problema de configuración anomérica.
En una ruta alternativa, el análogo racémico
fácilmente disponible xilo 39 (esquema 6) es convertido en los
carba-nucleósidos de purina y pirimidina (40)
por los procedimientos conocidos (Shaw, J. Chem. Soc., 1958, 2294;
Vince, R., J. Med. Chem., 1984, 27:1358; Cusack, N., J. Chem. Soc.,
Parkin Trans. I, 1973, 1720). El compuesto 36 se trata con
2,2-dimetoxipropano en acetona en presencia de la
cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico
para dar el derivado
3',5'-O-isopropilideno 41, que es
benzoilado en 42. Después del tratamiento con ácido de 42, el
producto tritilado y después se oxida debajo de condiciones de
Bergstrom (Nucleosides Nucleotides, 1987, 6:53; 1989, 8:1529) para
dar 43. La cetona 43 se convierte en el nucleósido de
3'-metileno por el procedimiento de Acton (J. Med.
Chem. 1979, 22:518). La hidroboracion -oxidación de 44
produce solamente el producto de
3'(\alpha)-hidroximetilo 45. Al parecer, el ataque
del hidruro ocurre exclusivamente de lo lado (\beta) menos
estericamente obstaculizado. El compuesto 45 se puede también
obtener por el tratamiento de 39 con benziloximetileno
trifenilfosforano, seguido por la reducción. La tritilación de 45
seguida por la O-debenzoilación en la base y la
subsecuente desoxidación por el xantato o fenoxitiocarbonato [46, R'
= C(S)SMe o C(S)OPh] produce 47. La
detritilación de 47 da el análogo racémico
2'-desoxinucleósido 36 o 38. El compuesto 46 en el
cual R es triflilo se puede convertir a los otros nucleósidos
2'-modificados de fórmula I e II.
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Esquema
6
Aunque la resolución óptica del racemato se
pueda realizar con eficacia en la etapa de 45 usando el método de
Pirkle, varias rutas se desarrollan para la síntesis directa de los
carba-nucleósidos quirales.
La L-arabinolactona (49, esquema
7) es benzoilada en 50 y después se convierte en el fosfonato 51
según Lim y Marquez (Tetrahedron Letters, 1983, 24: 5559). La
hidrólisis de 51 hemiketal produce 52, que se oxida en la dicetona
53. Las reacciones intramoleculares subsecuentes de
Wittig-Horner dan lugar a la olefina 54. La
reducción de 54 ocurre estereoselectivamente dando solamente 55,
puesto que el lado \alpha del grupo carbonilo y el lado \beta
del grupo hidroximetilo benzoilado se obstaculizan por la presencia
de grupos vecinos de benzoiloxi. La cloración de 55 con cloruro de
tionilo da el cloruro 56 con retención de la configuración
(características de halogenación de SOX_{2}). Otro tratamiento de
56 con NaN_{3}, seguido por reducción, debe producir 34
enantioméricamente puro. Una secuencia de reacciones a partir del 34
conforme en el esquema 5 da los análogos de
D-nucleósido apuntados de fórmulas I e II.
\newpage
Esquema
7
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Otra alternativa es la conversión de
L-arabinolactona en
5-O-tritil-2,3-di-O-benzoil-L-arabinolactona
(57, esquema 8), que se trata con litiobenziloximetano para dar 58
(la estereoquímica del producto no es importantes en absoluto). La
detritilación de 58, entonces la bromación con CBr_{4}/PPh_{3},
produce 59. La reacción de Arbuzov con P(OMe)_{3} da
el fosfonato 60, que, por hidrólisis de ácido, se convierte en el
intermedio 61 de cadena abierta. La reacción intramolecular de
Wittig-Horner produce la olefina 62. La reducción de
62 ocurre de manera estereoselectiva, produciendo 63 (R = H), que es
convertido en compuestos de fórmulas I e II vía el intermedio de
halógeno (56 o 64) por los procedimientos descritos
anteriormente.
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Esquema
8
Para la síntesis de contrapartes de
L-nucleósido, la materia prima es la
tri-O-benzoil-\alpha-D-arabinosa
fácilmente disponible (65, esquema 9). La oxidación de Swern de 65
produce
tri-O-benzoil-D-arabinolactona
(66). Secuencia similar de reacciones descritas para la síntesis de
D-nucleósidos de fórmulas [I] y [II] a partir de
L-arabinolactona da los correspondientes
L-nucleósidos.
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Esquema
9
Alternativamente, a partir de
5-O-tritil-2,3-O-benzoil-D-arabinolactona
(73, esquema 10) se sintetizan
carba-L-nucleósidos.
\newpage
Esquema
10
La presente invención incluye la síntesis de los
nucleósidos con la fórmula general [V] en la presentación 4, que son
isoméricos de los compuestos de fórmulas [I] y [II].
E = H, OH, OMe, SH, SMe, NH_{2}, NHMe,
N_{3}, F, Cl, Br, CO2H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, OPh, OPhNO_{2},
NO, NO_{2}, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me
X = O, S, NH, CH_{2}, CHF, CF_{2}
Y = CH_{2}, NH, NOH, NMe, NEt, NOMe, CHF,
CF_{2}
Z = H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2},
NHMe
B =
R^{2} = O, S, NH, NR
R^{5} = H, Me, Et, nPr, IPr, F, Cl, Br, I,
CH=CH_{2}, CH=CHBr, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO_{2}, NH_{2}, NHR
R^{6} y R^{8}: Mismo o diferente, y H, OH, OMe, SH, SMe, Cl, Br,
I, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}
De esta clase de compuestos, los
2'-desoxi-carba-nucleósidos
son de interés particular. Tales compuestos no tienen la distinción
de D y L según las indicaciones de la presentación 5. Sin embargo,
hay una configuración anomérica, como todo el compuesto cis
[E] (\beta-nucleósido) no es superimposable al
nucleósido trans [F]
(\alpha-nucleósido).
Presentación
5
Los \beta-nucleósidos [E] se
sintetizan según las indicaciones del compuesto 56 del esquema 11.
El compuesto 56 (descrito en el esquema 7) es convertido fácilmente
en 82 por el tratamiento con NaN_{3} seguido por reducción.
Después de la saponificación, el producto 83 se convierte en el
derivado 3,5-O-isopropilideno, y
después es desoxigenado en 85 por el derivado 84 de
fenoxitiocarbonil. Después de un tratamiento con ácido suave para
quitar el grupo isopropilideno, el producto es tritilado para dar
86. La oxidación de 86 bajo las condiciones de Bergstrom producen
87, que, con el tratamiento con
benziloxi-metiltrifenilfosforano, se convierte en
88. La hidrogenación de estos últimos da exclusivamente todo el
nucleósido cis o \beta. Al parecer, el ataque del hidruro
ocurre a partir del lado \alpha menos obstaculizado.
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Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los nucleósidos trans o
\alpha empieza con 55, que se convierte en el derivado 90 (esquema
12) de tetrahidropiranil. La saponificación en la base quita grupos
benzoilo a partir del 90 para dar 91, que es entonces benzilado en
92 con NaH y haluro de benzilo en tetrahidrofurano. El compuesto 92
se hidroliza en ácido suave y el producto 93 es sulfonilado con el
cloruro de mesilo, cloruro de tosilo o cloruro de triflilo o los
similares en base orgánica, tal como piridina en la presencia o la
ausencia de 4-N,
N-dimetilaminopiridina. El producto 94 se trata con
NaBr en N,N-dimetilformamida para dar el derivado 95
de \beta-halógeno, que se convierte más a fondo
en \alpha-azida 96 con NaN_{3}. Esta secuencia
de la reacción, a saber, el reemplazo de los grupos de protección
de benzoilo participantes con los grupos benzilo no participantes,
es necesaria. Si los grupos de protección en 95 son benzoilo, la
reacción siguiente da el producto \beta-azida por
la participación del grupo vecino, en vez del derivado deseado 96
del \alpha-azida. La reducción de Staudinger de
96 con trifenilfosfina convierte selectivamente la azida en el amino
97, que se convierte en continuación en los nucleósidos 98 según lo
descrito anteriormente. La hidrogenación catalítica, seguida por la
isopropilidenación con acetona y
2,2-dimetoxipropano en la presencia de ácido
p-toluenosulfónico produce 99, que es
desoxigenado en 101 por medio del intermediario 100 de
fenoxitiocarbonil.
De-O-isopropilidenación de 101 con
ácido acético diluido, seguida por la tritilación de 102. Oxidación
de 102 bajo condiciones de Swern con cloruro de dimetilsolfoxido y
cloruro de oxalilo para dar 3'-cetona, que se trata
con trifenilbenziloximetilenofosforano para producir 103. La
hidrogenación de 103 ocurre selectivamente a partir del lado
\alpha menos obstaculizado, dando el
\alpha-nucleósido deseado 104.
\newpage
Esquema
12
Los nucleósidos antivirales se deben convertir
en sus correspondientes 5'-trifosfatos para ejercer
actividad biológica. Si estos nucleósidos son substratos muy pobres
para cinasa(s) de nucleósido, no exhibirán actividad
significativa. Sin embargo, sus monofosfatos sintéticos pueden ser
buenos substratos para las cinasas de nucleótido, y se pueden
convertir en los trifosfatos correspondientes que se espera que se
conviertan en inhibidores o substratos de polimerasas. En muchos
casos, entre los tres pasos sucesivos de la fosforilación, los
primeros (catalizado por la cinasa del nucleósido) limita la
velocidad, y otras conversiones en los di y trifosfatos son
catalizadas por las cinasas menos específicas del nucleótido.
Desafortunadamente, los nucleótidos no se pueden utilizar como
agentes quimioterapéuticos porque hay problemas de la penetración en
la membrana celular y de estabilidad hacia las enzimas de
hidrolización. Se ha demostrado que el monoéster del
hidrogenofosfonato (H-fosfonato) o metilfosfonato
(Me-fosfonato), que tiene solamente un protón
disociable, es un ácido débil con pKa de 3-4. Tal
monoéster de fosfonato es mucho más lipofílico que el fosfato
correspondiente y debe poder penetrar en la membrana celular. Los
análogos del fosfonato se conocen como más convenientes para la
absorción celular que los fosfatos originales. Así, los
5'-H-fosfonatos de nucleósido se
sintetizan (véase esquema 14) como prodrogas, que, después de
ingresar en la célula, se oxidan a sus 5'-fosfatos
correspondientes por los sistemas oxidantes biológicos, tales como
citocromo C.
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El uso de la reacción de Mitsunobu al nucleósido
quiral 48 produce el derivado anhidro 105 (esquema 13), que es
benzoilado para dar 106. Después de la hidrólisis alcalina suave de
106, el producto 107 es fosforilado por el procedimiento de
Yoshikawa [POCl_{3}/(MeO)_{3}PO-H_{2}O]
o el procedimiento de Roescher-Jastorff
[POCl_{3}/piridina-acetona] para dar el nucleótido
108. La saponificación del grupo benzoilo da el deseado
5'-fosfato (109) de
\beta-nucleósido. En vez de usar el grupo de
protección benzoilo, el grupo de protección inestable ácido, tal
como el grupo tetrahidropiranilo (THP) o tritilo, o
dimetil-t-butilsilil (DMBS), puede
también ser utilizado.
Esquema
13
Otro método para la preparación de
\beta-fosfato (109) es fosfitilatar 107 con
tris-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propil)fosfito
en 110 (esquema 14). Después del retiro del grupo benzoilo en base,
el producto 111 se oxida a 109 según Matulic-Adamic
y otros (Nucleosides Nucleotides, 1993, 12:1085). El compuesto 111
se puede ver como una prodroga de 109.
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Esquema
14
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La fosforilación directa de 105, seguida por la
hidrólisis del acoplamiento-anhidro del producto 112
(esquema 15), dan el 3'-fosfato (113) del
\beta-nucleósido, que es realmente el
5'-fosfato del \alpha-nucleósido
(presentación 6). Alternativamente, el tratamiento del quiral 48 con
CBr_{4}-Ph_{3}P según Lee y Nolan (Tetrahedron,
1967, 23:1331) produce el dibromuro 114. El tratamiento de 114 con
una base no-nucleofílica, tal como DBU o DBN, en un
solvente inerte tal como DMF, THF, o similar, produce el
anhidro-nucleósido 115. El tratamiento de 115 con
tribenzilfosfito hace que la reacción 116 de Arbuzov produzca 116,
que se hidrogena para quitar a los grupos benzilo que producen
113.
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Esquema
15
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Presentación
6
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El nucleósido de purina se convierte fácilmente
en el 8-tio-derivado 117 (esquema
16) vía la bromación, seguida por el tratamiento con tiourea. El uso
de la reacción de Mitsunobu modificada a 117 da el producto 118
S-anhidro. Después de que la protección del grupo OH
primario con un grupo de protección de base estable, tal como THP,
el producto 119 se sujeta a una oxidación suave con un equivalente
del ácido m-cloroperbenzoico para convertirse en el
sulfóxido 120. El rearreglo de Pummerer de 120 usando el anhídrido
benzoico produce 121. La desulfurización de 121 con el níquel de
Raney a 122, seguida por la
de-O-benzoilación en base da 123. La
fosforilación de 123 en 124, seguida por el tratamiento con ácido
suave, suministra el deseado
\beta-D-producto 125.
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Esquema
16
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Para la síntesis de 5'-fosfatos
de \alpha-nucleósidos, el intermedio 118 es
directamente fosforilado en 126 (esquema 17). La conversión de 126
en los deseados \alpha-nucleótidos 130 es
alcanzada vía la oxidación en 127, seguida por el rearreglo de
Pummerer en 128, que es desulfurizado para 129 con el níquel de
Raney, y entonces la debenzoilación.
\newpage
Esquema
17
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Alternativamente, la hidrólisis de ácido suave
de 122 produce 131 (esquema 18). La fosforilación de 131 en 129,
seguida por la debenzoilación da 130.
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Esquema
18
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Los 5'-monofosfatos de
nucleósido descritos arriba se convierten en sus correspondientes
5'-di- y 5'-trifosfatos
por los métodos conocidos en el arte.
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Se sabe generalmente en el arte que ciertos
nucleósidos inactivos llegan a ser activos contra la transcriptasa
reversa del VIH cuando se convierten químicamente en sus
correspondientes 5'-trifosfatos. Por ejemplo,
3'-O-metiltimidina es inactiva
contra el VIH mientras que su 5'-trifosfato
químicamente sintetizado es un inhibidor excepcionalmente potente de
la transcriptasa reversa del VIH. Esta invención se ocupa de la
síntesis de los análogos de 5'-di- y
5'-trifosfatos de nucleósidos basados en
metilenobis(fosfonato). El análisis razonado se basa en el
hecho de que un análogo sintético de la coenzima importante,
nicotinamida-adenina dinucleótido (NAD) en que el
P-O-P es sustituido por
P-CH_{2}-P se divulga para
incorporar las células. Los análogos del fosfonato, especialmente
los análogos P-F substituidos (presentación 7) son
menos polares y menos iónicos que sus di-o
trifosfatos originales. Por lo tanto ingresan en las células con
relativa facilidad. Se han hecho varias tentativas de desarrollar
prodrogas de fosfatos de nucleósido. Sin embargo, la estrategia de
esta invención es algo diferente que otras, porque las metas
sintéticas de esta invención son no prodrogas, sino análogos de
di- y trifosfatos de nucleósidos que no son susceptibles
a la hidrólisis enzimática.
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Presentación
7
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en donde X, R^{2}, R^{5},
R^{6} y R^{8} son según lo definido previamente
adjunto.
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El esquema 19 ilustra la síntesis de los
análogos dinucleótido P-F sustituidos. La adición de
azufre al tetracloruro de metilenodifosfito (132) conocido produce
el tetracloruro de ditiometilenobis-(fosfonato) (133), que se
hidroliza para dar 134. El tratamiento de 107 o 123 con 133 bajo las
condiciones de Yoshikawa-Roeschler da los
correspondientes
P^{1}-nucleósido-5'-il-metilenobis-(tiofosfonato)s
135. El nucleósido de pirimidina 107 se convierte en el derivado
5'-sulfonilo 136. Cuando 136 se trata con la sal de
tris(tetrabutilamonio) de 134 en un solvente polar, tal como
dimetilsolfóxido da lo correspondiente 135. La
S-alcohilación de 135 a 137, seguida por el
tratamiento con fluoruro (Bu_{4}NF, DAST) da el derivado
sustituido flúor protegido 138. Después de la desprotección suave de
138 se obtiene el análogo deseado 139 del nucleótido. Estos
compuestos son estables (Sund y Chattopadhyaya, Tetrahedron, 1989,
45:7523; Dabkowski y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1992,
1447).
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Esquema
19
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De una manera similar, las contrapares 144 del
5'-trifosfato de \alpha-nucleósido
se preparan a partir de 105 y 118 (esquema 20) o sus
5'-O-mesilato 141 vía el
tiofosfonato 140, S-etilo 142 y los intermedios
P-F protegidos 143.
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Esquema
20
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Dos tipos de análogos de trifosfato se
sintetizan en la presente invención. Según las indicaciones de la
presentación 8, un tipo contiene un oxígeno entre \alpha y \beta
fósforo 3, y el otro entre \beta y \gamma átomos de fósforo.
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Presentación
8
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La materia prima para los análogos de trifosfato
de nucleósido del tipo
[P-O-P-C-P-N]
es 135 (esquema 21), que se convierte en su sal
bis(tetrabutilamónio). El tratamiento de la sal con
2-(imidazol-1-il)-4-H-1,3,2-benzodioxafosforin-4-ona
(145), seguido por la sulfurización los correspondientes
P^{1}-(nucleósido-5-il)-P^{2}(tiofosforil)-metilenobis(ditiofosfonato)s
146. La S-etilación de 146 con yoduro de etilo y
carbonato de potasio en solución acuosa produce el éster de
tri-S-etilo 147, que se trata con
DAST para dar 148. Alternativamente, 137 es tratado directamente con
146, seguido por la sulfurización, para dar lugar a 149. La
S-etilación, seguida por el tratamiento de DAST,
produce el deseado compuesto P-F 148.
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Esquema
21
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Para la síntesis del tipo
[P-C-P-4-P-N],
el 5'-H-fosfonato de nucleósido, tal
como 111, sirve como el intermedio. El compuesto 111 se convierte en
5'-tiofosfato 150 (esquema 22) por los métodos
conocidos en el arte. Después de la alcohilación suave de 150 con el
yoduro de etilo, el producto 151 se convierte en el imidazolido 152.
El tratamiento de 152 con 134 da 153, que, después de la
S-alquilación para 154, se convierte en el deseado
análogo trifosfato 155.
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Esquema
22
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De una manera similar, los análogos de
trifosfato de nucleósido de purina (tanto
\alpha-D, \beta-D, como
\alpha-L y \beta-L) se
sintetizan.
En las fórmulas generales
[I-IV], en donde X = O, Y = NR y Z = OH, se ha
sintetizado el
3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidino
(B = timino, Y = NH) (Schreiber e Ikemoto, Tetrahedron Letters,
1988, 29:3211). Otros nucleósidos de este tipo se preparan de una
manera similar. En la presente invención, la especial atención se
enfoca para preparar los derivados
2'-\beta-fluorados basados en
nuestro reciente desarrollo de un método de adición estereoselectiva
de derivados de hidroxilamina a alquenoatos
2-sustituidos (Zhao y otros, J. Am. Chem. Soc.,
1999, 12:2456; J. Org. Chem., 1999, 64, 4). Así, el butenolido 156
(esquema 23) se protege con un grupo de base estable, tal como
t-butildimetilsililo (TBMS),
t-butildifenilsililo (TPMS) o tetrahidropirano
(THP), a 157. El tratamiento de 157 con la hidroxilamina
n-sustituida da lugar a la formación exclusiva del
compuesto 158 de arabino, ya que el nucleófilo ataca el lado
\alpha menos obstaculizado de 157. El grupo
N-hidróxido de 158 se protege con TBSCI en DMF seco
para dar la lactona 159, que se reduce con DIBAL en cloruro de
metileno al lactol correspondiente 160. El derivado del acetato de
160 no da el producto acoplador con bases sililadas bajo las
condiciones de Vorbruggen usando TMSOTf como catalizador. Sin
embargo, el cloruro de glicosilo 161, que es preparado fácilmente
empleando el cloruro de mesilo en presencia de trialquilaminas (1
equivalente de trietilamina y de una cantidad catalítica de
tributilamina), se encuentra para ser juntado con las bases
sililadas de la pirimidina en un solvente inerte, tal como cloruro
de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano,
acetonitrilo, dimetilformamida o similares, a una temperatura a
partir del 25ºC a 115ºC, preferiblemente entre 40ºC y 65ºC. Los
nucleósidos protegidos 162 generalmente se obtienen una como mezcla
anomérica (\alpha:\beta = \sim1:1) en la gama total de
rendimiento del 65-78% de la lactona 159. Los dos
grupos de protección son quitados para dar el nucleósido libre 163.
Cuando estos grupos de protección son TBMS, son quitados por el
tratamiento con fluoruro de tetrabutilamónio TBAF en THF seco. Los
anómeros \alpha y \beta son separados por la cromatografía, y la
configuración anomérica de esos nucleósidos es determinada por una
regla establecida sobre el cambio químico de
H-4'.
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Esquema
23
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Esta invención incluye también un nuevo y
conveniente método para hacer bibliotecas de
hidroxilamino-nucleósidos
3'-n-sustituidos de 163. Con este
fin, 156 se convierte en el derivado protegido
t-butildifenil-sililo (TBPS) 164
(esquema 24) como intermedio común fácilmente disponible en vez de
157 con el fin de la desililación selectiva más adelante en nuestra
ruta sintética. La adición concertada de
N-metilhidroxilamina a 164 bajo las condiciones ya
mencionadas produce el aducto 165 como un solo isómero, que se
convierte en cloruro de glicosilo 168 después de la protección
sucesiva de TBMS a 166, la reducción de DIBAL a 167 y cloración de
MsCl. El intermedio 168 entonces se reacciona con pirimidinas
sililadas para formar nucleósidos protegidos 169 generalmente como
mezcla de los isómeros anoméricos (cerca de 1:1). El grupo del
O-TBMS es quitado selectivamente por el uso
del 48% de HF en acetonitrilo en rendimientos casi cuantitativos
para dar las hidroxilaminas 170.
La característica única de la hidroxilamina
permite el reemplazo potencial de la funcionalidad del
N-metilo, que es una mitad de protección de
nitrógeno inusual, por otros grupos N-alquilo. Así,
los nucleósidos del tipo 170 se oxidan con un agente oxidante, tal
como óxido de mercurio amarillo (ii) o DDQ, DDQ para dar
preferiblemente los intermedios correspondientes 171 de la nitrona,
en los cuales el grupo N-metilo de 170 es
N-metileno selectivamente convertido. La
hidroxilamina es utilizada para quitar eficientemente el grupo
N-metileno de las nitronas 171 por reacciones de
intercambio en un alcanol, tal como metanol, etanol,
n-propanol o isopropanol, preferiblemente metanol
en una temperatura a partir del 25ºC a 100ºC, preferiblemente
40ºC-50ºC para dar los intermedios dominantes 172.
Las nitronas alifáticas son obtenidas fácilmente por la acoplación
de 172 con diversos carboxaldehídos, incluyendo butiraldehído,
isobutiraldehído y ciclohexanocarboxaldehído en alcanol, tal como
metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o
similares, preferiblemente metanol, para dar las nitronas 173. Las
nitronas correspondientes entonces son sujetadas a las reducciones
in situ por NaBH_{3}CN en productos de
N-alquilo 174 y las producciones del guardapolvo
están en la gama del 65-93% para los dos pasos
pasados. Los nucleósidos deseados 175 finalmente son obtenidos por
el tratamiento de TBAF en THF seco en rendimientos del
70-96%.
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Esquema
24
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La presente invención también incluye métodos
generales para la síntesis estereoselectiva de nucleósidos
2'-fluoro-3'-alquilamino-arabinofuranosilo
por la explotación de la química nueva de la hidroxilamina
desarrollada durante esta invención. Desafortunadamente, los
nucleósidos de hidroxilamino
3'-N-sustituidos 163, 174 y 175 no
experimentan hidrogenólisis catalítica a las aminas
correspondientes. Sin embargo, cuando su N-hidroxilo
es acilado con un grupo tal como acetilo, benzoilo, toluoil o
anisoil o similares, preferiblemente benzoilo, por tratamiento con
haluro del acilo, preferiblemente cloruro de benzoilo, en base
orgánica, tal como piridina o trietilamina o similares,
preferiblemente piridina, el producto 176 (esquema 25) es
convertido fácilmente en los aminos derivados
n-sustituidos correspondientes 177 en altos
rendimientos por hidrogenación catalítica sobre el 5% de
Pd-c en alcanol, tal como metanol, etanol,
n-propanol o isopropanol, en la temperatura a partir
de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a partir del 20ºC a 50ºC bajo
presión a partir de 1 hasta 5 atms, preferiblemente cerca de 1
atmósfera. La desprotección de 177 por el tratamiento con TBAF en
THF para 5'-O-TBPS y por
saponificación para el grupo de protección
5'-O-benzoilo suministra
nucleósidos de 3'-(amino
n-sustituido)-2'-fluoro-2',3'-didesoxi-arabinofuranosilo
178. Alternativamente, 158 o 165 es acilado, preferiblemente
benzoilado, a 179, que se convierte en haluro de glicosilo 181 por
la reducción de DIBAL a 180 y el tratamiento del haluro de
sulfonilo. Después de la condensación de 181 con bases sililadas,
se obtienen los nucleósidos 182 protegidos con benzoilo.
Particularmente, el análogo de la timidina (182, B = timina) se
forma como mezcla anomérica en una relación \alpha/\beta de 2:3,
mientras que solamente el isómero \beta deseado se produce por
derivado de citosina (182, B = citosina). Los compuestos 182 se
sujetan a la hidrogenación en presencia del 5% de
Pd-C para hender el enlace N-OBz.
Los compuestos 177 (R^{3'} = CH_{3}) se obtienen en
rendimientos muy altos y se convierten en los nucleósidos finales
178 después del tratamiento con TBAF en THF también en altos
rendimientos.
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Esquema
25
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Seguimos el protocolo descrito por Korba y Gerin
(Antiviral Res., 1992, 19:55) y Pai y otros (Antimicrobial Agents
Chemother., 1996, 40:380), lo cuál se utiliza extensamente en el
campo. Las células HepG 2 2.2.15 contienen un genoma estable
integrado de HBV, la transcripción de el cual sirve como plantilla
para la replicación viral. Las células producen los viriones que se
elaboran en el medio. La producción de ADN del virión es supervisada
por el análisis del medio por prueba de Southern blot. Las drogas
que inhiben la replicación viral reducen los niveles de ADN del
virión en el medio, concerniente a controles.
Para el programa de actividad
anti-HBV, tres ensayos basados en cultivo celular se
utilizan para determinar el espectro de la actividad antivirus y la
citotoxicidad de nucleósidos nuevos. Dos de estos ensayos, la línea
de células 2.2.15 y la línea de células AD38, permiten la prueba
contra virus del tipo salvaje o susceptible a nucleósido. El tercer
análisis, la línea de células AD79, puede probar la actividad contra
un virus mutante conocido con resistencia a ciertos análogos del
nucleósido, tales como 3TC (lamivudina). La prueba paralela en
varias líneas de células permite una evolución preliminar de la
toxicidad de los compuestos de la prueba. Esos compuestos que
demuestran actividad anti-HBV en cultivo celular sin
citotoxicidad son candidatos a la prueba adicional en los modelos
animales.
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Las células confluentes en platos de cultura de
tejido de 24 pocillos se tratan con los compuestos de la prueba que
comienzan en 1 nM y que extienden logarítmicamente hasta 10 \muM
(1 nM, 3.2,10 nM, 32, 100 nM, 1 \muM, 10 \muM, 100 \muM). El
medio se cambia diariamente cada 3 días y el ADN es extraído de las
muestras de los días 3, 6, y 10 9. Los viriones son concentrados
por la precipitación del polietilenoglicol (adición igual del
volumen de la PEG 8000). Después de refrescar en hielo, las muestras
se hacen girar y las pelotillas se tratan con SDS y la proteinasa K
seguidos por extracción de fenol:cloroformo y precipitación del
metanol del ADN. El ADN es analizado para las secuencias de HBV por
el hibridación Southern. La sonda usada para el análisis es un
fragmento etiquetado ^{32}p de Eco RI del clon de HBV
descrito por Korba y otros. 3TC se utiliza como compuesto de control positivo con sabida actividad contra HBV.
descrito por Korba y otros. 3TC se utiliza como compuesto de control positivo con sabida actividad contra HBV.
Este ensayo refleja la cantidad de ADN viral en
el medio. Para los compuestos que se demuestran ser inhibidores
eficaces contra HBV con respecto a 3TC, el análisis se amplía a las
formas de ADN viral presentes dentro de las células. Esto es hecho
por la extracción del ADN de las células, seguido por electroforesis
y blot. El análisis de Southern blot demuestra los varios
intermedios replicativos e indica qué etapa de replicación se
bloquea.
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La actividad antivirus en las células AD38 y
AD79 fue determinada según lo descrito por Ladner y otros (Antivir.
Chem. Chemother., 1997, 41:1715). Brevemente, las células fueron
plateadas en una placa de microtítulo de 96 pocillos en presencia
de 0,3 \mug/ml de tetraciclina. Después de tres días, las capas
monomoleculares de las células fueron lavadas varias veces con PBS
calentado y tratadas con un medio que contenía varias
concentraciones de inhibidor. En los días 3 y 6 después del
comienzo del tratamiento con la droga, las células fueron lavadas
con PBS y tratadas con el inhibidor que contenía medio fresco. En 7
días después del comienzo del tratamiento con la droga, el medio
fue recogido de los pocillos y aclarado por centrifugación. Los
líquidos flotantes aclarados fueron probados para la presencia de
ADN de HBV por hibridación de dot blot y análisis del fosforimager.
La concentración de compuesto que ha reducido la cantidad de ADN de
HBV por el 50% o el 90% (EC50 y EC90, respectivamente) fue
determinada por el análisis de regresión linear de los datos.
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También realizamos ensayos de la toxicidad
midiendo la inhibición de la absorción del tinte rojo neutral por
las células tratadas. Estos ensayos se hacen en placas de 96
pocillos. Después del régimen estándar de de tratamiento de 10 días,
el medio es quitado y el PBS que contiene el tinte de MTS es
agregado a cada pocillo. Después de una incubación por 2 horas, a
absorbancia del producto metabolizado se mide a 490 mum.
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Los compuestos pueden ser probados en un modelo
de ratón SCID HBV-transgénico y determinar la
potencia y la tolerancia in vivo de los compuestos. La prueba
adicional en modelo de la hepatitis de la marmota está también
disponible. Los compuestos que demuestran actividad
anti-HBV in vitro e in vivo son
candidatos al desarrollo preclínico adicional. Los compuestos
(elegidos en base de la actividad determinada en el análisis in
vitro) se prueban en el modelo de la marmota.
Brevemente, las marmotas, crónicamente
infectadas con el virus de la hepatitis de la marmota, reciben la
administración de compuestos intraperitonealmente por 14 días. En
ensayos separados, los compuestos se administran oralmente. El
efecto sobre la producción del virus es supervisado por el análisis
de las muestras del suero para el ADN viral y el antígeno
superficial viral. Los niveles de ADN viral también se determinan en
biopsias del hígado. Además, los compuestos son probados en
chimpancés infectados con HCV para su efecto sobre la producción del
virus y la hepatitis clínica. Brevemente, los chimpancés infectados
previamente con HCV se prueban oralmente con el compuesto por
7-28 días. El ARN de HCV en la sangre se mide y se
analizan las biopsias del hígado. También, los ratones SCID
transfectados con PBMC humano e infectados con el VIH pueden ser
utilizados para probar la actividad anti-VIH de
compuestos.
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La infección por el virus de la hepatitis D se
puede estudiar en las marmotas y los patos de Pekin usando los
procedimientos bien conocidos en el arte.
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Células PMB humanas de donantes sanos,
seronegativo para VIH-1 y HBV, son aisladas con una
centrifugación en gradiente discontinuo de etapa única de
Ficoll-Hypaque y propagadas según lo descrito
previamente (Schinazi y otros, Antimicrobial Agents Chemother.,
1990, 34:1061; 1992, 36:2423; 1993, 37:875). Los compuestos son
examinados para la actividad contra VIH-1 y la
citotoxicidad por un protocolo divulgado previamente por Schinazi,
y otros. La cepa del prototipo de VIH-1LAI obtenida
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades,
Atlanta, Georgia, se utiliza como el virus estándar para los
estudios en células PBM humanas.
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(Comparativo)
5-O-[terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)]-arabino-1,4-lactona
(158, R^{3}' = H): A una solución de hidroclorhidrato de
N-metilhidroxilamina (12,53 g, 150 mmol) en etanol
(300 ml) se agrega NaOEt (10,20 g, 150 mmol) en porciones. La
mezcla resultante se revuelve en temperatura ambiente por 10
minutos y 2-fluorobutenolido 157 (7,38 g, 30 mmol)
entonces se agrega. La solución resultante se refunde por 5 horas y
después se concentra bajo presión reducida. 100 ml de agua se
agregan al residuo y la solución resultante se extrae con cloruro
de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo es
purificado por cromatografía de columna flash sobre la gel de sílice
que se enjuaga con el 25% de EtOAc/éter de petróleo para dar la
lactona 158 (6,08 g, 69%) como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 6,30 (bs, 1H, OH), 5,53 (dd, J= 7,2 y 51,4 Hz, 1H,
H-2), 4,51 (dt, J= 7,2 y 2,4 Hz, 1H,
H-4), 3,85 (m, 3H, H-3 y
H-5), 2,78 (s, 3H, NCH_{3}), 0,89 (s, 9H,
t-Bu), 0,08 (s, 6H, 2SiCH_{3}), ^{13}C
NMR (CDCl_{3}) \delta 88,1, 843, 79,4, 79,3, 69,2, 68,8, 62,4,
47,5, 26,3, -4,8, -4,9. Calc. anal. para
Cl_{2}H_{24}FNO_{4}Si: C, 49,12; H, 8,24; N, 4,77. Encontrado:
C, 49,23; H, 8,30; N, 4,81.
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(Comparativo)
5-O(terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactona
(159): Una mezcla de 158 (5,50 g, 18,7 mmol), TBSCI (3,10 g,
20,6 mmol) y imidazol (2,80 g, 41, 2 mmol) en DMF anhidro (90 ml)
se revuelve bajo atmósfera de argón en la temperatura ambiente
durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla
resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se
lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica con cromatografía de columna
flash sobre el gel de sílice que se enjuaga con el 5% de EtOAc/éter
de petróleo para dar el compuesto 3 (7,10 g, 93%) como aceite.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 5,50 (br. 1H, H-2),
4,38 (bs, 1H, H4), 3,80 (m, 3K H-3 y
H-5), 2,69 (s, 3H, NCH_{3}), 0,85 (s, 18H,
2t-Bu), 0,08 (m,
12H, 4SiCH_{3}). ^{13}CNMR (CDCl_{3}) \delta 78,6, 78,5, 70,1, 69,7, 61,1, 47,7, 26,4, 26,3, 18,8, 18,2, -3,9, 4,1, -4,8, -4,9.
12H, 4SiCH_{3}). ^{13}CNMR (CDCl_{3}) \delta 78,6, 78,5, 70,1, 69,7, 61,1, 47,7, 26,4, 26,3, 18,8, 18,2, -3,9, 4,1, -4,8, -4,9.
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(Comparativo)
5-O-{terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactol
(160): A una solución del compuesto 159 (5,45 g, 13,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (80 ml) a -78ºC es agregado DIBAL
(14,9 ml, 1,0 M en hexano) en una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción es revuelta a at -78ºC por 1 hora, y apagado
con el metanol (10 ml) y seguido por NH_{4}Cl saturado. Después de
que la solución resultante se caliente a la temperatura ambiente,
los materiales sólidos son quitados por filtración sobre celite y
el líquido filtrado se extrae con cloruro de metileno. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra para dar el lactol crudo 160 (5,07 g) como
aceite descolorido que fue utilizado directamente en el paso
siguiente sin purificación adicional.
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(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de
nucleósidos de
5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosilo
(162): A una solución de lactol crudo 160 (0,409 g, 1 mmol),
Et_{3}N-(0,162 g, 1,6 mmol) y n-Bu_{3}N-(0,037
g, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) a -40ºC es
agregado MsCl (0,149 g, 13 mmol) gota a gota en una atmósfera de
argón. Después de revolver en la temperatura ambiente por 1 hora, la
mezcla resultante se diluye con cloruro de metileno, se lava con
agua, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra para dar el cloro azúcar crudo 161 como aceite
amarillento que se usa en la glicosilación sin purificación
adicional.
Una mezcla de base Protegida por TMS (3 mmol) y
del cloro azúcar crudo 161 en cloroformo libre de etanol (5 ml) se
refunde durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla
resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se
lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice
que se enjuaga con 25-50% de EtOAc/éter de petróleo
para dar los nucleósidos protegidos 162.
{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosil}uracilo
(162, B = uracilo): El derivado de uridina (total del 68%) 162
(B = U) se obtiene como mezcla anomérica, que es separada
parcialmente por cromatografía de columna de gel de sílice como
sólidos blancos. 162\beta (B = uracilo): ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 10,00 (bs, 1H, NH), 7,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H,
H-6), 6,09 (dd, J = 3,7 y 17,6 Hz, 1H,
H-1'), 5,66 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5),
5,55 (br, 1H, H-2'), 3,80 (m, 3H,
H-4' y H-5'), 3,50 (dd, J= 5,1 y
26,3 Hz, 1H, H-3'), 2,69 (s, 3H, NCH_{3}), 0,88
(s, 18H, 2t-Bu), 0,15 (m, 12H, 4SiCH_{3}).
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 150,7, 141,8, 101,9, 85,1,
84,9, 74,5, 74,1, 62,8, 47,7, 26,5, 26,4, 18,8, 18,2, -3,8, -4,0,
-4,8, -4,9. 162a (B = U): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,50 (s,
1H, NH), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-6), 6,17
(dd, J= 3,9 y 14,6 Hz, 1H, H-1'), 5,75 (d,
J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,55 (br, 1H,
H-2'), 4,23 (bs, 1H, H-4'), 3,88
(dd, J= 2,6 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,74 (dd, J= 3,4 y
11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,62 (dt, J= 5,4 y 25,0 Hz, 1H,
H-3'), 2,68 (s, 3H, NCH_{3}), 0,90 (s, 9H,
t-Bu), 0,87 (s, 9H, t-Bu), 0,15 (m,
12H, 4SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,8, 150,7,
139,8, 103,3, 90,2, 89,8, 82,5, 82,4, 74,4, 74,0, 47,9, 26,5, 26,4,
18,9, 18,2, -3,9, -4,0, -4,7, -4,8.
En una manera similar, pero usar las bases
siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos
siguientes:
1-{5'-O-terc-butilmetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-1-butildimetilsiloxi)-N-1-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-{N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcyosine,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Nucleósidos de
2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosilo
(163): Los nucleósidos protegidos 162 se tratan por separado con
TBAF (eq. 2,5) en THF seco. Después de revolver en temperatura
ambiente por 2 horas, la mezcla resultante se transfiere
directamente a la columna de gel de sílice para la purificación sin
evaporación.
[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo
(163, B = FU): Una mezcla anomiérica de 163 (B =
5-fluorouracilo) se obtiene como de sólidos blancos
(el 99%) del 162 correspondiente. Los anómeros son separados
parcialmente por cromatografía de columna flash sobre el gel de
sílice. 163\beta: ^{1}H NMR (CD_{3}, OD) \delta 8,08 (dd, J=
1:8 y 6,9 Hz, 1H, H-6), 6,04 (ddd, J= 1,6, 3,9 y
18,0 Hz, 1H, H-1'), 5,45 (dt, J= 1,8 y 52,8 Hz, 1H,
H-2'), 4,15 (m, 1H, H-4'), 3,92 (dd,
J= 2,8 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,76 (dd, J= 4,4 y 12,4
Hz, 1H, H-5'), 3,48 (ddd, J= 1,7, 6,2 y 27,1 Hz, 1H,
H-3'), 2,72 (s, 3H, NCH_{3}). ^{13}C NMR
(CD_{3}OD) \delta 150,7, 143,8, 139,2, 128,1, 127,4, 95,1, 91,4,
86,5, 86,2, 81,5, 74,6, 74,1, 63,1, 47,4. Calc. anal. para
C_{10}H_{13}F_{2}N_{3}O_{5}.O.6H_{2}O: C, 39,50; H,
4,71; N, 13,82. Encontrado: C, 39,23; H, 4,70; N, 13,99. 163a:
^{1}HRMN-(CD_{3}OD) \delta 7,87 (d, J= 6,6 Hz, 1H,
H-6), 6,10 (dt, J= 1,6 y 15,8 H, 1H,
H-1'), 5,46 (dt, J= 2,3 y 50,9 Hz, 1H,
H-2'), 4,51 (m, 1H, H-4'), 3,80 (dd,
J= 4,0 y 11,8 Hz, 1H, H-5'), 3,70 (dd, J= 5,3 y 12,1
Hz, 1H, H-5'), 3,43 (ddd, J= 2,6, 5,1 y 24,5 Hz, 1H,
H-3'), 2,70 (s, 3H, NCH_{3}). ^{13}C NMR
(CD_{3}OD) \delta 163,6, 151,0, 144,2, 139,6, 126,9, 126,2,
100,2, 96,5, 92,8, 92,0, 86,0, 75,7, 75,3, 64,2, 47,6. Calc. anal.
para C_{10}H_{13}F_{2}N_{3}O_{5}.O.2 H_{2}O: C, 40,46;
H, 4,55; N, 14,16. Encontrado: C, 40,61; H, 4,37; N, 14,43.
En una manera similar, pero usando las bases
siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos
siguientes:
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5
cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromovinil)-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabnofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propylcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
5-[terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)]-arabino-1,4-lactona
(164): De una manera similar para preparar el compuesto 157, el
compuesto 164 se prepara a partir del 156 como aceite (rendimiento
del 65%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,69 (m, 4H, arom.),
7,42 (m, 6H, arom.), 5,92 (bs, 1H, OH), 5,57 (dd, J= 7,3 y 50,9 Hz,
1H, H-2), 4,51 (m, 1H, H-4), 3,95
(m, 3H, H-3 y H-5), 2,78 (s, 3H,
NCH_{3}), 1,08 (s, 9H, t-Bu). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 170,4, 170,0, 136,2, 136,0, 133,0, 132,9,
130,4, 128,3, 88,1, 84,2, 79,3, 79,1, 69,4, 69,1, 63,3, 47,5, 27,3,
19,9.
\vskip1.000000\baselineskip
5-O-{terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactona
(166): De una manera similar para preparar el compuesto 157, el
compuesto 166 se prepara a partir del 164 como aceite (rendimiento
del 89%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 4H, arom.),
7,45 (m, 6H, arom.), 4,47 (bs, 1H, H-4), 3,95 (m,
3H, H-3 y H-5), 2,72 (s, 3H,
NCH_{3}), 1,09 (s, 9H, t-Bu), 0,90 (s, 9H,
t-Bu), 0,12 (m, 6H, 2SiCH3). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 170,4, 170,0, 136,2, 36,0, 133,3, 132,9,
130,4, 128,3, 78,7, 78,6, 70,4, 70,0, 62,5, 47,8, 27,3, 26,5, 19,9,
18,3, -3,9, -4,0.
\vskip1.000000\baselineskip
{S-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosil}uracilo
(169, B = uracilo): De una manera similar para preparar los
compuestos 160, el compuesto 169 (B = uracilo) se prepara a partir
del 166 (3 pasos) como mezcla anomérica que sea separada por
cromatografía de columna de gel de sílice como sólidos blancos (el
68% a partir del 166). Anómero \beta: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 10,12 (bs, 1H, NH), 7,70 (m, 4H, arom.), 7,45 (m, 7H, arom.
y H-6), 6,12 (dd, J = 4,0 y 18,7 Hz, 1H,
H-1'), 5,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-5),
3,95 (m, 3H, H-4' y H-5'), 3,63 (dd,
J= 5,6 y 26,3 Hz, 1H, H-3'), 2,69 (s, 3H,
NCH_{3}), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,93 (s, 9H,
t-Bu), 0,18 (m, 6H, 2SiCH_{3}). ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 164,2, 150,9, 141,8, 136,1, 136,0, 133,5,
133,3, 130,4, 128,3, 102,0, 85,2, 84,9, 74,8, 74,3, 47,8, 47,7,
27,4, 26,6, 19,9, 19,3, -3,7, -4,0. Anómero \alpha: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 9,88 (s, 1H, NH), 7,71 (m, 4H, arom.), 7,42
(m, 7H, arom. y H-6), 6,25 (dd, J = 3,7 y 14,6 Hz,
1H, H-1'), 5,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H,
H-5), 4,32 (bs, 1H, H-4'), 3,89 (m,
2H, H-5'), 3,68 (dd, J= 4,3 y 6,4 Hz, 1H,
H-3'), 2,65 (s, 3H, NCH_{3}), 1,12 (s, 9H,
t-Bu), 0,88 (s, 9H, t-Bu), 0,12 (m,
6H, 2SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,9, 150,8,
139,9, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,3, 128,3, 103,3, 90,3, 89,6,
82,6, 82,4, 74,6, 74,2, 64,8, 47,9, 27,4, 26,6, 26,5, 19,9, 18,3,
-3,9.
De una manera similar pero usar las bases
siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos
siguientes:
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(butildimetilsiloxi)-terc-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluoracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2pbromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
\newpage
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de
nucleósidos de
5'-O-terc-butildifenilsilil-3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosilo
(170): A una solución de (169) (1 mmol) en el acetonitrilo (10
ml) es el HF agregado del 48% en agua (0,036 ml). Se agrega la
mezcla resultante se revuelve en la temperatura ambiente por 1 hora,
y después riega (10 ml). La solución resultante se extrae con
cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con NaHCO_{3}
saturado y la salmuera, secados sobre Na2SO_{4}, filtrado,
concentrado para dar los productos crudos, que son purificados más a
fondo por cromatografía de columna flash sobre el gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo
(170-b, B = 5-fluorouracilo):
Este compuesto se prepara a partir del 169 (B =
5-fluorouracilo) como sólidos blancos (total del
97%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 4H, arom.), 7,40
(m, 7H, arom. y H-6), 6,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H,
H-1'), 5,49 (dd, J= 1,7 y 52,9 Hz, 1H,
H-2'), 4,30 (m, 1H, H-4'), 3,98 (m,
2H, H-5'), 3,65 (DD, H-3' de J= 5,0
y 26,6 Hz, 1H;), 2,71 (s, 3H, NCH_{3}), 1,11 (s, 9H,
t-Bu). 13C NMR (CDCl_{3}) \delta 158,3, 157,7,
149,7, 142,9, 138,2, 136,1, 136,0, 133,3, 133,2, 130,5, 128,4,
126,8, 126,1, 94,7, 90,9, 85,6, 85,2, 79,7, 73,7, 73,3, 64,2, 46. 8,
27,4, 19,9.
En una manera similar, pero usando los
correspondientes nucleósidos de
3'-(O-terc-butildimetilsililoxi-N-metilamino),
se preparan los nucleósidos siguientes:
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
\newpage
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butilidifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de
nucleósidos de
5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-D-arabinofuranosilo
(172): A una solución de 170 (1 mmol) en el cloruro de metileno
(10 ml) se agrega una solución de DDQ (0,272 g, 1.2 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) en porción. Después de la mezcla
resultante ser revuelta en temperatura ambiente por 30 minutos, se
diluye con cloruro de metileno (10 ml). La solución orgánica se lava
sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, salmuera y agua, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar la
nitrona cruda, que es purificada por una columna corta sobre el gel
de sílice que se enjuaga con metanol del 10% en cloruro de
metileno.
Al residuo nitrona se agregan el metanol (10 ml)
y el ácido clorhídrico (0,104 g, 1,5 mmol). La mezcla resultante se
calienta a 50ºC y se revuelve por 1 hora. Después de la evaporación
del metanol, el residuo se disuelve en cloruro de metileno (20 ml).
La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el producto
crudo que es purificado por cromatografía de columna flash sobre el
gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxilamino)-arabinofuranosilo]-5-fluorouracilo
(172b, 5-fluorouracilo): Esto se prepara de 170b
correspondiente como sólido blanco (el 53% para 2 pasos): ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,31 (m, 12H, arom.,
H-6, OH), 6,17 (d, J= 18,7 Hz, 1H,
H-1'), 5,35 (d, J= 53,0 Hz, 1H,
H-2'), 3,95 (m, 4H, H-3' ,
H-4' y H-5'), 1,11 (s, 9H,
t-Bu). 13C NMR (Cl3) 8 158,2, 157,7, 149,7, 143,0,
138,3, 136,1, 136,0, 133,2, 130,5, 128,4, 126,7, 125,9, 95,5, 91,7,
85,7, 85,5, 80,6, 68,1, 67,6, 64,0, 27,4, 19,8.
En una manera similar, pero usando los
correspondientes nucleósidos de
3'-(N-hidroxi-N-metilamino),
se preparan los nucleósidos siguientes:
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de los
nucleósidos de
5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'(N-hidroxi-amino-N-substituido)-D-arabinofuranosilo
(174): A una solución de 172 (1 eq) en metanol se agrega un
aldehído (1,2 eq). La mezcla resultante se revuelve en la
temperatura ambiente por 10 minutos. NaBH_{3}CN-(2 eq) se agrega
entonces en porción. La reacción se revuelve continuamente en la
temperatura ambiente por 10 minutos. Después que la mezcla es
concentrada hasta que seque, el residuo se disuelve en cloruro de
metileno. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el producto
crudo, que es purificado por cromatografía de columna flash sobre
gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
(174, B = uracilo, R^{3'} = n-C_{3}H_{7}):
Esto compuesto se prepara a partir de 172 (B = uracilo) como un
sólido blanco (93% por 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
10,5 8 (bs, 1H, NH), 7,69 (m, 5H, arom. y H-6),
7,40 (m, 6H, arom.), 7,11 (bs, 1H, OH), 6,20 (dd, J= 3,4 y 18,5 Hz,
1H, H-1'), 5,56 (d, J= 8,2 Hz, 1H,
H-5), 5,50 (dd, J= 3,2 y 52,7 Hz, 1H, H2'), 4,28 (m,
1H, H-4'), 3,92 (m, 3H, H-3' y
H-5'), 2,81 (m, 2H, NCH_{2}),
1,67-0,88 (m, 16H, t-Bu, CH_{3} y
2CH_{2}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,4, 150,9, 142,3,
136,1, 136,0, 133,6, 133,3, 130,4, 128,3, 112,8, 101,9, 94,6, 90,9,
85,4, 85,0, 79,4, 72,5, 72,0, 64,2, 58,9, 29,6, 27,4, 20,9, 19,9,
14,6.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-isobutilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
(174, B = uracilo, R3' = i-C_{3}H_{7}): Esto
compuesto se prepara a partir de 172 (B = uracilo) como un sólido
blanco (92% para 2 pasos): ^{1}H RMN-(Cl_{3}) \delta 10,16
(bs, 1H, NH), 7,69 (m, 5H, arom. y H-6), 7,41 (m,
6H, arom.), 6,51 (bs, 1H, OH), 6,19 (dd, J= 3,2 y 18,7 Hz, 1H,
H-1'), 5,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H,
H-5), 5,45 (m, 1H, H-2'), 4,27 (m,
1H, H-4'), 4,04 (dd, J= 3,0 y 11,6 Hz, 1H,
H-5'), 3,88 (dd, J= 3,0 y 11,0 Hz, 1H,
H-5'), 3,69 (dd, J= 5,0 y 26,4 Hz, 1H,
H-3'), 2,55 (d, J= 7,0 Hz, 2H, NCH_{2}), 1,91 (m,
1H, CH), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,94 (dd, J= 1,8 y 6,6
Hz, 6H, 2CH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2 ,
150,8, 142,1, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,5, 130,4, 128,3,
102,0, 94,9, 91,2, 85,5, 85,1, 79,3, 73,2, 72,7, 66,9, 64,3, 27,5,
26,7, 21,3, 19,9.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-ciclohexilmetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
(174, B = uracilo, R3' = ciclohexilo): Este compuesto se prepara
a partir de 172 (B = uracilo) como sólido blanco (el 88% para 2
pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9.89 (bs, 1H, NH), 7.53
(m, 11H, arom. y H-6), 6,25 (bs, 1H, OH), 6,17 (dd,
J= 3,7 y 18,8 Hz, 1H, H-1'), 5.56 (d, J= 8,3 Hz, 1H,
H-5), 5,42 (m, 1H, H-2'), 4,22 (m,
1H, H-4'), 4,02 (DD, H-5' de J= 3,0
y 11,1 Hz, 1H;), 3.87 (dd, J= 3,3 y 11 3 Hz, 1H, H 5'), 3,69 (dd,
J= 4,4 y 27,1 Hz, 1H, H-3'), 2,59 (d, J= 6.7 Hz, 2H,
NCH2), 1,85-0,79 (m, 11H, CH, SCH2), 1,09 (s, 9H,
t-Bu). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1,
150,9, 142,1, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,4, 128,3, 112,8,
102,0, 94,8, 91,0, 85,4, 85,1, 79,3, 73,0, 72,5, 65,8, 64,2, 36,1,
32,2, 27,5, 27,3, 26,6, 19,9.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo
(174, B = 5-fluorouracilo, R^{3} =
i-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara a
partir del 172 (B = el 5-fluorouracilo) como sólido
blanco (el 65% para 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
10,34 (bs, 1H, NH), 7,71 (m, 5H, arom. y H-6), 7,43
(m, 6H, arom.), 6,30 (bs, 1H, OH), 6,13 (d, J= 18,0 Hz, 1H,
H-1'), 5,45 (dd, J= 2,4 y 52,1 Hz, 1H,
H-2'), 4,28 (m, 1H, H-4'), 4,02 (dd,
J= 3,6 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,84 (dd, J= 3,3 y
11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,64 (DD, H-3'
de J= 5,0 y 27,0 Hz, 1H;), 2,50 (d, J= 6,7 Hz, 2H, NCH2), 1,89 (m,
1H, CH), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,92 (dd, J= 2,5 y 6,6
Hz, 6H, 2CH3). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 157,9, 157,4,
149,5, 142,9, 138,2, 136,1, 136,0, 133,3, 130,5, 128,3, 126,6,
126,0, 95,1, 91,4, 85,7, 85,4, 79,4, 73,2, 72,7, 66,7, 64,2, 27,4,
26,6, 21,2, 19,8.
\global\parskip1.000000\baselineskip
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo
(174, B = 5-fluorouracilo): Este compuesto se
prepara del anómero \alpha de 172 (B = el
5-fluorouracilo) como sólido blanco (el 83% para 2
pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,46 (bs, 1H, NH), 7,55
(m, 11H, arom. y H-6), 6,62 (bs, 1H, OH), 6,00 (d,
J= 14,6 Hz, 1H, H-1'), 5,62 (d, J= 49,1 Hz, 1H,
H-2'), 4,49 (m, 1H, H-4'), 3,84 (m,
2H, H-5'), 3,64 (m, 1H, H-3'), 2,51
(d, J= 6,4 Hz, 2H, NCH2), 1,95 (m, 1H, CH), 1,10 (s, 9H,
t-Bu), 0,90 (dd, J= 2,3 y 6,6 Hz, 6H, 2CH3).
^{13}C NMR (Cl3) 8 158,5, 158,1, 149,2, 142,5, 137,8, 136,1,
133,4, 130,4, 128,3, 126,5, 125,8, 99,5, 95,9, 92,6, 91,8, 84,9,
74,1, 73,6, 67,5, 65,1, 27,4, 26,4, 21,3, 19,8.
Además, los nucleósidos de
5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-D-arabinofuranosilo
(172) se convierten en los correspondientes nucleósidos
5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxil-N-amino
sustituida)-D-arabinofuranosilo
(174) usando los aldehídos siguientes:
n-valeraldehído, caproaldehído, heptaldehído,
n-caprilaldehído,
n-pelargonaldehído, palmitaldehído, estearaldehído,
fenilacetaldehído, benzaldehído, o-tolualdehído,
m-tolualdehído, p-tolualdehído,
salicilaldehído, p-hidroxibenzaldehído,
anisaldehído, vanilina, piperonal, geranial y cinamaldehído.
(Comparativo)
Nucleósidos de
2',3'-didesoxi-2'-\beta-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-amino
sustituida)-D-arabinofuranosilo
(175): A una solución de los nucleósidos protegidos 174 en THF
seco se agrega una solución de TBAF (1,2 eq) en THF. Después de
revolver en la temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla resultante
se transfiere directamente sobre una columna de gel de sílice para
la purificación sin la evaporación.
1-[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosilil]uracilo
(175, B = uracilo, R^{3'} = n-C_{3}H_{7}):
Este compuesto se prepara a partir de 174 correspondiente como un
sólido blanco (el 93%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD,
H-6 de J= 2,0 y 8,1 Hz, 1H,), 6,06 (dd, J = 3,7 y
18,7 Hz, 1H, H-1'), 5,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H,
H-5), 5,43 (ddd, J = 1,5, 3,7 y 53,1 Hz, 1H,
H-2'), 4,19 (m, 1H, H-4'), 3,90
(dd, J = 2,9 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,75 (dd, J =
4,72 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,52 (ddd, J = 1,5, 6,1 y
27,5 Hz, 1H, H-3'), 2,79 (m, 2H, NCH2), 1,48 (m,
4H, 2 CH2), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3). ^{13}C NMR (CD3OD)
(166,3, 152,2, 143,9, 143,8, 102,1, 95,4, 91,6, 86,6, 86,3, 81,3,
81,2, 74,0, 73,5, 63,3, 59,6, 31,1, 21,7, 14,8. Calc. anal. para
C_{13}H_{20}FN_{3}O_{5}H_{2}O: C, 47,85; H, 6,49; N,
12,88. Encontrado: C, 48,00; H, 6,62; N, 12,97.
[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-isobutilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
(175, B = uracilo, R^{3'} = i-C_{3}H_{7}):
Este compuesto se prepara del 174 correspondiente como sólido blanco
(el 94%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD,
H-6 de J= 2,0 y 8,1 Hz, 1H,), 6,06 (dd, J= 3,7 y
18,6 Hz, 1H, H-1'), 5,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H,
H-5), 5,43 (ddd, J= 1,6, 3,8 y 53,2 Hz, 1H,
H-2'), 4,18 (m, 1H, H-4'), 3,83
(ddd, J= 2,8, 12,2 y 29,4 Hz, 2H, H-5'), 3,48 (ddd,
J= 1,5, 6,1 y 27,4 Hz, 1H, H-3'), 2,67 (dd, J= 6,2 y
12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (dd, J= 7,6 y 12,2 Hz, 1H, NCH2), 1,90 (m,
1H, CH), 0,95 (m, 6H, 2 CH3) ' ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 166,3,
152,2, 143,8, 102,1, 95,4, 91,7, 86,6, 86,3, 81,3, 74,3, 73,9, 67,9,
63,4, 27,7,21,5, 21,4. Calc. anal. para
Cl_{3}H_{20}FN_{3}O_{5}-0,2H_{2}O: C,
48,65; H, 6,41; N, 13,09. Encontrado: C, 48,61; H, 6,65; N,
12,93.
1-[2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxi-N-ciclohexanometilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]uracilo
(175, B = uracilo, R^{3'} = ciclohexil): Este compuesto se
prepara del 174 correspondiente como sólido blanco (el 85%):
^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD, H-6 de J= 2,0
y 8,1 Hz, 1H,), 6,05 (dd, J= 3,8 y 18,6 Hz, 1H,
H-1'), 5,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5),
5,41 (ddd, J=1,6, 3,8 y 53,2 Hz, 1H, H-2'), 4,17 (m,
1H, H-4'), 3,90 (dd, J= 3,2 y 12,4 Hz, 1H,
H-5'), 3,74 (dd, J= 4,6 y 12,2 Hz, 1H,
H-5'), 3,46 (ddd, J= =1,7, 6,3 y 27,4 Hz, 1H,
H-3'), 2,68 (dd, J= 5,6 y 12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,51
(dd, J= 7,4 y 12,5 Hz, 1H, NCH), 1,98-0,81 (m, 11H,
CH, 5 CH2). ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 166,3, 152,2, 143,8,
102,0, 95,4, 91,7, 86,6, 86,3, 81,4, 81,3, 74,4, 73,9, 66,7, 63,4,
37,2, 33,0, 28,3, 27,6. Calc. anal. para
C_{16}H_{24}FN_{3}O_{5}: C, 53,77; H, 6,77; N, 11,76.
Encontrado: C, 53,57; H, 6,75; N, 12,06.
1-[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluoro-uracilo
(175, B = 5 fluorouracilo, R^{3'} =
i-C_{3}H_{7}): Esto compuesto se prepara del
174 correspondiente como sólido blanco (el 76%): ^{1}H NMR
(CD3OD) \delta 8,08 (dd, J= 1,8 y 6,8 Hz, 1H,
H-6), 6,04 (ddd, J= 1,7, 3,9 y 18,0 Hz, 1H,
H-1'), 5,44 (ddd, J= 1,7, 3,7 y 53,1 Hz, 1H,
H-2'), 4,18 (m, 1H, H-4'), 3,92 (dd,
J = 3,6 y 12,6 Hz, 1 H, H-5'), 3,75 (dd, J = 4,4 y
12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,51 (ddd, J=1,7, 6,2 y 27,4 Hz,
1H, H-3'), 2,67 (dd, J= 6,2 y 12,8 Hz, 1H, NCH2),
2,46 (dd, J= 7,7 y 12,4 Hz, 1H, NCH2), 1,89 (m, 1H, CH), 0,97 (d, J=
2,2 Hz, 3H, CH3), 0,94 (d, J= 2,2 Hz, 3H, CH3). ^{13}C NMR
(CD3OD) b 159,8, 150,8, 143,8, 139,2, 128,1, 127,4, 95,4, 91,6,
86,6, 86,3, 81,5, 81,4, 74,0, 73,6, 67,9, 63,1, 27,7, 21,4, 21,3.
Calc. anal. para
C_{13}H_{19}F_{2}N_{3}O_{5}-0,5 H_{2}O:
C, 45,48; H, 5,87; N, 12,24. Encontrado: C, 45,60; H, 5,55; N,
12,17.
1-[2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluoro-uracilo
(175, anómero \alpha, B = 5 fluorouracilo, R^{3'} =
i-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara del
anómero \alpha correspondiente de 174 como sólido blanco (el
70%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,89 (d, J= 6,7 Hz, 1H,
H-6), 6,09 (d, J= 15,6 Hz, 1H,
H-1'), 5,45 (dt, J=1,9 y 50,5 Hz, 1H,
H-2'), 4,54 (m, 1H, H-4'), 3,74 (m,
2H, H-5'), 3,44 (ddd, J= 2,0, 4,6 y 24,6 Hz, 1H,
H-3'), 2,57 (dd, J= 6,2 y 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,46
(dd, J= 7,5 y 12,4 Hz, 1H, NCH2), 1,93 (m, 1H, CH), 0,93 (dd, J=
4,6 y 6,6 Hz, 6H, 2 CH3). ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 160,0,
159,5, 151,0, 144,2, 139,5, 127,0, 126,3, 100,5, 96,9, 93,0, 92,2,
86,3, 86,2, 75,2, 74,7, 68,1, 64,2, 27,6, 21,4, 21,3. Calc. anal.
para CH_{13}F_{2}N_{3}O_{5}-0,4 H_{2}O: C,
45,59; H, 5,83; N, 12,27. Encontrado: C, 45,85; H, 5,59; N,
12,58.
Usando el mismo procedimiento, pero a partir de
los correspondientes nucleósidos de
5'-O-(terc-butildifenilsilil), se
sintetizan los compuestos siguientes:
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-uracilo
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-emorocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi
N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-ipropiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-Dzdesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-Dzdesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro
3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-n
nonylamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-iodouracil
del arabinofuranosil]-5-
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
\global\parskip1.000000\baselineskip
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracil,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracil,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofaranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
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1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-arabinofuranosil}
del
\alpha-D-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-3-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
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\newpage
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
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\newpage
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
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1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Metodología: Las metodologías para la
identificación de la eficacia antivirus de los compuestos son los
protocolos estándar que son practicados por los expertos en la
materia. Un breve resumen de los procedimientos y del sistema se
contornea abajo.
Sistema: El sistema más ampliamente
utilizado para el estudio de agentes anti-HBV es el
sistema del cultivo celular del hepatoma con el genoma de HBV. Estas
células se señalan como las células 2.2.15, las células AD38 y
células AD79. Las 2.2.15 células fueron generadas por la
transfección de las células de hepatoma humano-HepG2
con la ADN de HBV. (Sells y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. E.E.U.U.
84: 1005-1009, 1987) réplicas virales de HBV ocurren
en estas células. La réplica de HBV se puede supervisar intracelular
así como extracelularmente adentro estas células.
Ensayo para los agentes
Anti-HBV: células 2.2.15 se crecen en los platos
del multi-pocillos en medio de RPMI complementados
con el suero vacuno fetal del 4%. Después de 3 a 4 días de crecer
las células, se tratan con las concentraciones diversas del recinto
(o recintos) de la prueba. Los compuestos de la prueba se disuelven
en DMSO o agua estéril. Las culturas sin la adición de los
compuestos de la prueba sirven como controles. La adición del
recinto (o recintos) de la prueba se repite en los intervalos de
tres días. El medio se cambia y se substituye por la concentración
apropiada del compuesto de la prueba. En el final del período de
ocho días del tratamiento, el medio de cultivo se cosecha y se
procesa para la DNA viral. La DNA viral obtenida así es analizada
por análisis meridional de Southern blot. Después de que la
transferencia Southern, la mancha se sujete al hibridación a una
punta de prueba específica de HBV para detectar el ADN de HBV. La
hibridización se realiza durante la noche. Después del hibridación,
la punta de prueba libre es quitada por el lavado de las manchas. La
hibridación específica es visualizada por la autoradiografía. La
inhibición
producida por el compuesto de la prueba se calcula referente a los niveles de DNA de HBV en las muestras de control.
producida por el compuesto de la prueba se calcula referente a los niveles de DNA de HBV en las muestras de control.
De las varias entidades evaluadas para la
actividad y la citotoxicidad antiviral, un número de moléculas ha
demostrado actividad antivirus potente con citotoxicidad mínima. En
la serie 1, el compuesto 20 exhibió actividad moderada. En la serie
2, los compuestos 7, 10, 20, 58, 59 y 70 fueron encontrados para ser
inhibidores potentes de las réplicas de HBV y del VIH. Los
compuestos 11, 12 y 71 tenían actividades moderadas. Los resultados
se presentan abajo.
\newpage
Serie
1
\newpage
Serie
2
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
Aunque la invención se haya descubierto en sus
formas preferidas, a las personas con ordinaria técnica en el arte
será evidente que cualquier modificación, adición e eliminación se
puede realizar aquí sin partir del ámbito de las
reivindicaciones.
Claims (8)
1. Composición farmacéutica comprendiendo un
compuesto de fórmula (I) abajo:
en
donde
\global\parskip0.900000\baselineskip
E es elegido del grupo que comprende OMe, SH,
SMe, NH_{2}, NHMe, N_{3}, F, Cl, Br, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, OPh, OPhNO_{2}, NO, NO_{2},
SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me;
X es elegido del grupo que comprende O, S, NH,
CH2, CHF, CF2;
Y es elegido del grupo que comprende CH2, NH,
NOH, NMe, NEt, Nome, CHF, CF2;
Z es elegido del grupo que comprende H, OH, OMe,
SH, SMe, F, CL, Br, I, NH2, NHMe;
B es una base elegida del grupo que
comprende
R2 es elegido del grupo que comprende O, S, BH,
NR;
R5 es elegido del grupo que comprende H, alquilo
inferior ramificado o no ramificado con 1-5 átomos
de carbono, F, Cl, Br, I, CH=CH2, CH=Chor, Ph, Ac, OMe, OPh, NO,
NO2, NH2, NHR;
R6 y R8 son iguales o diferentes e son
independientemente elegidos del grupo que comprende H, OH, OMe, SH,
SMe, F, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NMe2;
R es independientemente elegido del grupo que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster, éster de fosfato o sal de un éster del mismo,
opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéuticamente aceptable,
según la reivindicación 1, en combinación con un o más agentes
anti-HBV adicionales, agentes
anti-HCV, anti-HDV o
anti-VIH, presentados como una preparación combinada
para uso simultáneo, separado o secuencial como un medicamento para
el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV),
virus de la hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o
SIDA.
3. Un compuesto de fórmula (i), según la
reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster,
éster de fosfato o sal de éster del mismo, opcionalmente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en
el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV),
virus de la hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o
SIDA.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
cual el tratamiento comprende la administración del compuesto en
combinación o alternación con un o más agentes
anti-HBV, agentes anti-HCV, agentes
anti-HDV, o agentes anti-VIH.
5. Un o más agentes anti-HBV,
agentes anti-HCV, agentes anti-HDV o
agentes anti-VIH, para uso en el tratamiento de
infección por el virus de la hepatitis B (HBV), virus de la
hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o SIDA; en el
cual el/los agente(s) es/son utilizado(s) en
combinación o alternación con un compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster,
éster de fosfato o sal de un éster del mismo, opcionalmente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, sal o
éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente
anti-HBV o anti-HDV adicional se
selecciona del grupo que comprende FTC (el
(-)-enantiómero o recemato), L-FMAU,
interferón,
beta-D-dioxolanil-guanina
(DXG),
beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina
(DPAD),
beta-D-dioxolanil-guanina-cloropurina
(ACP),
beta-D-dioxolanil-2-aminopurina
(ADP), famciclovir, penciclovir, bis-POM PMEA
(adeforvir dipivoxil), lobucavir, ganciclovir, ribavarin, lamivudina
(3TC), L-timidina (L-dT),
L-2'-desoxicitidina
(L-dC),
L-2'-desoxicitidina-3',5'-di-O-valilo
(D o L), entecavir (BMS-200475), adefovir,
L-D4FC, D-D4FC y ácido micofenólico
(como inhibidor IMPDH).
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, la sal o
el éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente
anti-HCV adicional se selecciona del grupo que
comprende interferón, macroquina, haptazima, ribavarin (D y L),
amantadita, ofloxacin, zadaxin y reticulose.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, la sal o
el éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente
anti-HCV adicional se selecciona del grupo que
comprende
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(-) o racémico (FTC), el (-)-enantiómero de
2-hidorximetil-5-(ciostin-1-il)-1,3-oxatiolano
(3TC), carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI, DDC, D4T,
3'-azido-2',3'-didesoxi-5-metil-citidina,
beta-D-dioxolanil-guanina
(DXG),
beta-D-dioxolanil-guanina-cloropurina
(ACP), abacavir, SUSTFVA, nevirapina, delavirdina,
TMC-120, DMP-266, lovirida,
capravarina,
6-benzil-1-(etoximetil)-5-isopropil
uracilo (MKC-442), indinavir, inveraces, viracept,
norvir, fortovase, agenerase, lopinavir y
DMP-450.
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