ES2319732T3 - Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents

Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. Download PDF

Info

Publication number
ES2319732T3
ES2319732T3 ES01932551T ES01932551T ES2319732T3 ES 2319732 T3 ES2319732 T3 ES 2319732T3 ES 01932551 T ES01932551 T ES 01932551T ES 01932551 T ES01932551 T ES 01932551T ES 2319732 T3 ES2319732 T3 ES 2319732T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluoro
dideoxy
arabinofuranosyl
hydroxy
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01932551T
Other languages
English (en)
Inventor
Kyoichi A. Watanabe
Balakrishna S. Pai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Pharmasset LLC
Original Assignee
Pharmasset Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmasset Inc filed Critical Pharmasset Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2319732T3 publication Critical patent/ES2319732T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de fórmula (I) abajo:** ver fórmula** en donde E es elegido del grupo que comprende OMe, SH, SMe, NH2, NHMe, N3, F, Cl, Br, CO2H, CO2-alquilo, OPh, OPhNO 2, NO, NO 2, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO 2Me; X es elegido del grupo que comprende O, S, NH, CH2, CHF, CF2; Y es elegido del grupo que comprende CH2, NH, NOH, NMe, NEt, Nome, CHF, CF2; Z es elegido del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, CL, Br, I, NH2, NHMe; B es una base elegida del grupo que comprende R2 es elegido del grupo que comprende O, S, BH, NR; R5 es elegido del grupo que comprende H, alquilo inferior ramificado o no ramificado con 1-5 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CH=CH2, CH=Chor, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO2, NH2, NHR; R6 y R8 son iguales o diferentes e son independientemente elegidos del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NMe2; R es independientemente elegido del grupo que comprende o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, éster de fosfato o sal de un éster del mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de nucleósido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas y reivindicación de beneficio
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de E.E.U.U. número de serie 60/197,068, depositada el 13 de abril de 2000, y la solicitud de patente provisional de E.E.U.U. número de serie 60/202.663, depositada el 8 de mayo de 2000.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de nucleósido 3'-o 2'-hidroximetilo sustituido, una composición y compuestos para tratar una infección por virus de hepatitis o un desorden proliferativo usando un derivado de nucleósido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido. Más particularmente, la presente invención se dirige a una composición y compuestos tratar el virus de hepatitis B, C o D.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de nucleósido 3' o 2'-hidroximetilo sustituido, compuestos y composiciones farmacéuticas para, y compuestos para tratar infecciones por virus de hepatitis y/o desórdenes proliferativos en pacientes que usan nucleósidos 3'-hidroximetilo y 2'-hidroximetilo sustituidos y nucleósidos estructuralmente relacionados de fórmula general [I] y sus contrapartes del L-nucleósido.
1
en donde los sustituyentes son definidos abajo.
La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) es la forma más frecuente de hepatitis la segunda enfermedad infecciosa más común en todo el mundo. El aproximadamente 5% de la población mundial están infectados crónicamente con HBV. El virus se transmite a través de transfusiones de sangre, de agujas contaminadas, de contacto sexual y de la transmisión de la madre para el niño. Además, un número de gente significativo es infectado por medios desconocidos.
Los portadores del virus de la hepatitis B pueden exhibir varias formas de la enfermedad, una cuyo es la hepatitis B crónica. El aproximadamente 50% de los portadores exhiben cambios inflamatorios crónicos en el hígado y, de éstos, los cerca de 50% tienen cambios histopatológicos, llamados de "hepatitis activa crónica", que pueden llevar a la fibrosis y en última instancia a la cirrosis y a la falta de hígado progresiva. Los portadores sin cambios inflamatorios crónicos pueden también desarrollar hepatitis activa crónica, mientras que el cáncer de hígado se convierte en cerca de 10 a el 30% de portadores de la hepatitis B. Se ha estimado que aproximadamente 4 millones de portadores del virus de la hepatitis B mueren cada año de cáncer o cirrosis de hígado.
El HBV, también conocido como la partícula Dane, es un miembro de los Hepadonaviridae y es una partícula esférica compleja de 42 nm compuesta por una capa externa de lipoproteína (antígeno superficial HBsAg de la hepatitis B) y una base interna (antígeno HBcAg de la base de la hepatitis B). (Ganem, D., Fndamental Virology, 3ra. Ed., Lippincott-Raven el Pub., Philadelphia, 1996, P. 1199). Esta base contiene parcialmente el ADN bicatenario del 3,2 kb mantenido como estructura circular por 5' extremos cohesivos (Chu, C.K., Therapies for Viral Hepatitis, Schinazi y al., Eds., International Medical Press, 1998). La cadena viral menos es de longitud integral, mientras que es la cadena más tiene menos que la longitud completa. Los extremos 5' de ambas cadenas contienen breves repeticiones directas (de 11 nucleósidos). Estas repeticiones están implicadas en la preparación de la síntesis de sus respectivas cadenas. Notablemente, la ADN viral se sintetiza en una transcripción reversa de una plantilla del ARN-(Mason, W.S., Adv. Virus. Res., 1987, 32, 35). Después de la infección viral, el ciclo de replicación viral comienza con el desplazamiento de nucleocapsidos del citoplasma al núcleo (Eckart, S.G., J. Virol., 1991, 65, 575). El ADN genómico parcialmente duplicado se convierte en ADN superenrollado cerrado covalentemente y completamente duplicado, que persiste como un minicromosoma episomal y funciona como depósito del genoma viral. Esta característica proporciona un desafío difícil al ataque terapéutico contra el virus.
El ADN episomal es transcrito por la polimerasa II de ARN del anfitrión y las proteínas virales se traducen de los productos de la transcripción. Entre las transcripciones están ARNs pregenómicos de longitud integral que son encapsulados por las proteínas estructurales virales junto con la polimerasa viral. La síntesis de ambas cadenas de la ADN viral por la polimerasa viral ocurre dentro de estas estructuras. La polimerasa contiene una transcriptasa reversa y un dominio de la ARNasa-H. La síntesis de la cadena menos procede en dos pasos distintos (Zolim, F., J. Virol., 1994, 68, 3536). En el primer, la polimerasa ata a la repetición directa en el extremo 5' del ARN y sirve como iniciador covalente para la síntesis de un elemento de 4 nucleósidos. El grupo de hidróxido de iniciación es la cadena lateral de un residuo de tirosina en la polimerasa y se liga a un residuo de dGMP. Una secuencia en el bombeo de una estructura de tallo-lazo en la plantilla del ARN sirve como plantilla para este paso. Esta reacción es particular al virus y no mímico en ninguna reacción celular de la síntesis del ADN. Los agentes que apuntan este paso tendrían el potencial para un alto nivel de especificidad. Después de este paso el complejo del polimerasa-nucleósido desplaza al otro extremo de la plantilla del ARN y la transcripción reversa completa de la cadena ocurre. (Se ha propuesto que puede haber clivaje proteolítico de la polimerasa y del dominio de la ARNasa lejos de la porción de la polimerasa ligada al iniciador de tetranucleótido. (Bartenschlager, R., EMBO J. 1988, 7, 4185). La primera síntesis de la cadena es acompañada por la degradación del ARN en el híbrido ARN:ADN por la ARNasa-H de la polimerasa. La síntesis de la segunda cadena, también mediada por la polimerasa viral, es generalmente incompleta, dando lugar a la ADN parcialmente duplicada encontrada en el virión.
Está claro ahora que hay tres fases separadas en la replicación y que el primer paso de transcripción reversa es de interés particular para la intervención terapéutica. Debe ser observado que un agente que inhibe la transcriptasa reversa de otros retrovirus no tiene necesariamente actividad contra HBV. Por ejemplo, Zidovudine (o AZT) como su trifosfato 5' es un inhibidor potente de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana y ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de pacientes infectados con VIH. Sin embargo, este agente es inactivo contra HBV. Por una parte, ciertos nucleósidos 2'-fluoro-D-arabino, tales como Fiacitabine (FIAC) y Fialuridine (FIAU), son desprovistos de actividad contra el VIH aunque inhiban con eficacia la replicación de HBV.
El virus de la hepatitis C (HCV), la segunda mayor causa de hepatitis viral, está presente en 170 millones de portadores por todo el mundo, 3,9 millones de quién residen en los Estados Unidos, adonde es una de las principales causas de trasplante del hígado entre adultos. La mayoría de la gente infectada con HCV no exhibe ningunas muestras agudas o síntomas de la hepatitis. De hecho, a menos que tengan un análisis de sangre, la mayoría de la gente sigue siendo inconsciente que se han infectado con HCV por los primeros 10-20 años.
Aparte de contacto directo de la sangre, HCV es un agente muy difícil a transmitir. La transmisión de la madre para el feto es muy baja, menos el de 6% de bebés llevados a las madres infectadas llevarán el virus. Además, a diferencia de HBV y del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la evidencia de la transmisión sexual directa de HCV es poco concluyente.
El HCV es un virus pequeño, envuelto, en la familia Flaviviridae, con un genoma de ARN de cadena sola positiva de \sim9,6 kb dentro de la nucleocapsida. El genoma contiene un solo marco de lectura abierto (ORF) que codifica una poliproteína de apenas poco más que 3,000 aminoácidos, que se hiende para generar las proteínas virales estructurales y no estructurales maduras. El ORF es flanqueado por regiones no-traducidas (NTRs) de 5' y 3' de unas centenas nucleótidos en longitud, que son importantes para la traducción y la replicación del ARN. La poliproteína traducida contiene la base estructural (C) y las proteínas de sobre (E1, E2, p7) en el N-término, seguida por las proteínas no-estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Las proteínas estructurales maduras son generadas vía hendidura por la peptidasa de la señal del anfitrión. La ensambladura entre NS2 y NS3 es hendida de manera autocatalítica por la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro ensambladuras restantes son hendidas por el dominio de la proteasa de la serina del N-terminal de NS3 complejado con NS4A. La proteína NS3 también contiene la actividad de helicasa NTP-dependiente que desenrolla el ARN duplicado durante la replicación. La proteína de NS5B posee la actividad ARN-dependiente de la polimerasa de ARN-(RDRP), que es esencial para la replicación viral. Se acentúa aquí que, desemejante de HBV o del VIH, no se implica ningún ADN en la replicación de HCV. Recientemente en experimentos in vitro usando NSSB, la especificidad del substrato para HCV-RDRP fue estudiada usando la guanosina 5'-monofosfato (GMP), 5'-difosfato (GDP), 5'-trifosfato (GTP) y el 5' trifosfato de 2'-desoxi y 2',3'-didesoxiguanosina (dGTP y ddGTP, respectivamente). Los autores demandaron que HCV-RDRP tiene una especificidad estricta para trifosfatos 5' de ribonucleósido y requieren los grupos 2'- y 3'-OH. Sus experimentos sugieren que la presencia de 2' y 3'-sustituyentes serían el requisito previo para trifosfatos 5' de nucleósido a obrar recíprocamente con HCV-RDRP y a actuar como substratos o inhibidores. La presente invención en el desarrollo de agentes anti-HCV se basa en este análisis razonado.
El virus de la hepatitis D (HDV) se clasifica por separado de otros virus de hepatitis, pero a menudo se encuentra en asociación con virus de la hepatitis B. La gama del anfitrión de HDV se limita a esas especies que apoyen la replicación de un hepadnavirus capaz de suministrar una función del ayudante. Éstos incluyen el chimpancé (virus de la hepatitis B), la marmota del este (virus de la hepatitis de la marmota) y posiblemente el pato de Pekín (virus de la hepatitis del pato). La replicación acertada de HDV es dependiente de la replicación del hepadnavirus ayudante. La inhibición del virus de la hepatitis B, por lo tanto, debe dar lugar a la inhibición de HDV. También, mientras que HDV aparece emplear la polimerasa de ARN del anfitrión, no es claro si el virus causa una cierta modificación de la polimerasa permitiéndole replegar el genoma de HDV más eficientemente. Así, se esperaba que los nucleósidos que inhiben la polimerasa de HBV o la polimerasa de ARN modificada del anfitrión inhibieran la replicación de HDV.
La síntesis de algunos compuestos relacionados se ha divulgado en la literatura (Acton, E.M., y otros, J. Med. Chem., 1979; 22:518; Fiandor, J., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1989; 8:1107; Barnford, M.J., y otros, J. Med. Chem., 1990; 23:2494; Svansson, L., y otros, J. Org. Chem., 1991; 56:2993; Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991; 10:291; Svansson, L., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1992; 11:1353; Kvarnstrom, I., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1992; 11:1367; Tseng, C. KH., y otros, J. Med. Chem., 1991; 34:343; Lin, T-S., y otros, J. Med. Chem., 1993; 36:353; Wengel, J., y otros, Bioorg. Med. Chem., 1995; 3:1223; Lee-Ruff, E., y otros, J. Med. Chem., 1996; 39:5276; Jorgensen, P.N.; y otros, Nucleosides Nucleotides, 1997; 16:1063; Jeong, L.S., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1997; 16:1059). Por otra parte, estas referencias también divulgan resultados de la prueba antivirus de algunos de estos compuestos contra el virus de herpes (HSV) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Solamente 2',3'-didesoxi-3'-hidroximetil-citidina y la adenosina demuestran buena actividad contra el VIH y 2',3'-didesoxi-3'-hidroximetil-citidina (Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10, 291) y 5-bromovinil-1-(3-desoxi-3-hidroximetil-D-arabinofuranosil)-uracilo (Svansson, L., y otros., J. Org. Chem., 1991, 56, 2993) es activa contra HSV.
Aunque no se esperara que un agente anti-virus de la herpes o un agente anti-VIH también sea eficaz en el tratamiento de la hepatitis, los compuestos de la presente invención se han demostrado sorprendentemente útiles como agentes anti-hepatitis. Algunos de estos compuestos son particularmente favorables en el tratamiento de la hepatitis porque inesperadamente causan efectos secundarios menos tóxicos. Por ejemplo, descubrimos que 3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidina, que, aunque desprovista de actividad contra el virus de la leucemia murina (MuLV), el VIH, el HSV-1, el HSV-2, el citomegalovirus humano (HCMV), el virus de la varicela zoster (VZV) y el virus de Epstein Barr (EBV) (Sterzycki, R.Z., y otros, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10,291), es un agente potente contra HBV.
Es, por lo tanto, objeto de la presente invención proporcionar los compuestos y las composiciones útiles para el tratamiento de la hepatitis.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar la hepatitis usando los compuestos de la presente invención.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar las composiciones para tratar la hepatitis que abarca los compuestos de la presente invención conjuntamente con otros agentes anti-hepatitis.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar la hepatitis usando los compuestos de la presente invención conjuntamente con otros agentes anti-hepatitis.
Sigue siendo otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos y composiciones útiles para el tratamiento de desordenes proliferativos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) abajo. Aunque no parte de la presente invención, las fórmulas (II) hasta (III) se precisan abajo para propósitos ilustrativos.
2
donde:
E se selecciona del grupo que consiste en OMe, SH, SMe, NH_{2}, NHMe, N_{3}, F, Cl, Br, CO_{2}H, CO_{2}-alquila, OPh, OPhNO_{2}, NO, NO_{2}, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me;
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, CH_{2}, CHF, CF_{2};
Y se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, NH, NOH, NMe, NEt, NOMe, CHF, CF_{2};
Z se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe;
B es una base seleccionada del grupo que consiste en
3
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH, NR;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene 1-5 átomos de carbón, F, Cl, Br, I, CH=CH_{2}, CH=CHBr, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO_{2}, NH_{2}, NHR;
R^{6} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe, NMe_{2};
R se selecciona independientemente del grupo que consiste en
4
o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un éster de fosfato o una sal de un éster de los mismos, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica definida arriba se puede proporcionar en combinación con un o más agentes anti-HBV, anti-HCV, anti-HDV o anti-HN adicionales, presentados como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial de un medicamento para el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), VIH o SIDA.
Además, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) que se define arriba, o una sal, un éster, un éster de fosfato o una sal de un éster de los mismos, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de infección por los virus de la hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), hepatitis D (HDV), VIH o SIDA.
Otras modalidades de la invención se presentan en las reivindicaciones dependientes anejadas.
Compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar para tratar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Descripción detallada
Los términos siguientes serán utilizados para describir la presente invención:
Los términos "paciente" y "organismo del anfitrión"; se utilizan a través de la memoria para describir un animal, preferiblemente ser humano, a quien se suministra el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con los compuestos y las composiciones farmacéuticas según la presente invención. Para el tratamiento de las infecciones, las condiciones o los estados de enfermedad que son específicos para un animal específico, tal como un paciente humano, los términos paciente o anfitrión se refieren a ese animal específico. En la mayoría de los usos de la presente invención, el paciente es un ser humano. Los usos veterinarios, en ciertas indicaciones, son, sin embargo, contemplados claramente por la presente invención.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significará la administración de por lo menos un compuesto según la presente invención en una cantidad o una concentración y para el periodo de tiempo incluyendo la administración aguda, subaguda o crónica, que es eficaz dentro del contexto de su administración para causar un efecto previsto o un resultado fisiológico en el tratamiento de la infección por VIH, HBV, HCV, HDV, bacteria o desordenes proliferativos tales como tumores/cáncer. Las cantidades eficaces de compuestos, según la presente invención, incluyen las que sean terapéuticamente eficaces para retrasar el inicio de los efectos de la enfermedad antedichas, inhibiéndolas o aliviándolas. Aunque las cantidades eficaces de los compuestos, según la presente invención, bajen generalmente dentro de la gama de la dosificación de cerca de 0,1 mg/kg del paciente a cerca de 100 mg/kg del paciente o más, las cantidades fuera de estas gamas, en ciertos casos, se pueden utilizar, dependiendo del uso final de la composición.
Según lo utilizado aquí, el término "alquilo" se define como alquilo de cadena recta o ramificada, incluyendo pero no limitándose a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo, alquilo y t-pentilo.
El término "acilo", según lo utilizado adjunto, se define como el residuo de un grupo ácido, incluyendo pero no limitándose a acetilo, formilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, 3-metilbutirilo, succinato de hidrógeno, 3-clorobenzoato, ciclopentilo, ciclohexilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, mesilato, valerilo, caproico, caprílico, cáprico, láureo, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, los aminoácidos que incluyen pero sin limitarse a alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaoilo, lisinilo, argininilo e histidinilo.
El término "D-nucleósido" se utiliza para describir un compuesto de nucleósido, según la presente invención, que tiene una configuración sobre el enlace del synthon de la base/del azúcar del nucleósido, que es igual que la configuración de los compuestos de nucleósido naturales.
El término "L-nucleósido" se utiliza en la memoria para describir los compuestos utilizados en la presente invención que tienen una configuración L no natural de la mitad del synthon de azúcar en contraste con da configuración D natural. Ciertos compuestos según la presente invención no tienen una distinción D, L.
El término "anómero \beta" o "nucleósido \beta" se utiliza para describir los compuestos del nucleósido según la presente invención que tienen una relación cis entre la base y el grupo 4-hidroximetilo (es decir, una configuración en la cual la base y el grupo 4-hidroximetilo del azúcar están en el mismo lado del anillo de azúcar).
El término "anómero \alpha" o "nucleósido \alpha" se utiliza para describir los compuestos de nucleósido según la presente invención que tienen una relación trans entre la base y el grupo 4-hidroximetilo (es decir, una configuración en la cual la base se orienta en el plano de oposición concerniente al grupo 4-hidroximetilo del synthon de azúcar).
El término "derivado farmacéuticamente aceptable" se utiliza a través de la memoria para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable de la sal o de la forma prodroga (tal como un éster, éster del fosfato o sal de un éster o de un grupo relacionado) de un compuesto de nucleósido que, bajo administración a un paciente, proporcione directamente o indirectamente el compuesto de nucleósido o un metabólito activo del compuesto de nucleósido. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos también son contempladas por la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las que se derivan de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales convenientes incluyen las que derivan de los metales alcalinos, como potasio y sodio, los metales alcalinos terrosos, como calcio y magnesio, y amonio, entre varios otros ácidos bien conocidos en el arte farmacéutico.
El término "enriquecido enantioméricamente" se utiliza a través en la memoria para describir un nucleósido que incluya por lo menos el cerca de 95%, preferiblemente por lo menos el cerca de 96%, preferiblemente por lo menos el cerca de 97%, más preferiblemente, por lo menos el cerca de 98%, y más preferiblemente por lo menos el cerca de 99% o más de un solo enantiómero de ese nucleósido. Cuando un nucleósido de una configuración particular (D o L) es mencionado en esta memoria, se presume que el nucleósido es un nucleósido enriquecido enantioméricamente, a menos que declarado específicamente.
En otra modalidad, el uso de compuesto [I] para el tratamiento de la hepatitis viral (B, C o D), infecciones por VIH y SIDA en seres humanos o otros animales anfitriones que incluya la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general [I] a un paciente que necesita de terapias o prevenciones. Los compuestos de esta invención poseen o actividad anti-viral (anti-HBV, anti-HCV o anti-HDV), actividad anti-VIH o actividad anti-bacterial, o son metabolizados en un compuesto que exhibe tal actividad. Cabe notar que los compuestos de fórmula [I] se pueden considerar análogos expandidos del anillo de azúcar del antibiotico anti-viral oxetanocina-G
(Presentación 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Presentación 1
Relación estructural entre la oxetanocina y compuestos de la presente invención.
5
Las composiciones farmacéuticas basadas en los compuestos de la presente invención abarcan los compuestos descritos antes en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una infección viral tal como una infección por HBV, HCV, HDV o VIH, opcionalmente conjuntamente con un aditivo, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Uno de habilidad ordinaria en el arte reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz variará con la infección o condición que se tratará, su severidad, el régimen de tratamiento que se empleará, la farmacocinética del agente usado, tan bien como el organismo del paciente o del anfitrión (animal o ser humano) tratado.
En el aspecto farmacéutico según la presente invención, el compuesto según la presente invención se formula preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es generalmente preferible administrar la composición farmacéutica en forma administrable oralmente, pero ciertas formulaciones se pueden administrar vía parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, vaginal, por supositorio u otra ruta. Las formulaciones intravenosas e intramusculares se administran preferiblemente en salina estéril. Uno de habilidad ordinaria en el arte puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria para proporcionar diversas formulaciones para una ruta de administración particular sin hacer las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. Particularmente, la modificación de los presentes compuestos que los hace más solubles en el agua u otro vehículo, por ejemplo, se puede lograr fácilmente por modificaciones de menor importancia (formulación de la sal, esterificación, etc.), que están en conformidad con la habilidad ordinaria en el arte. Está también en conformidad con la habilidad ordinaria en el arte modificar la ruta del régimen de administración y de dosificación de un compuesto particular para manejar la farmacocinética de los presentes compuestos para el efecto beneficioso máximo en pacientes.
La cantidad de compuesto incluida en formulaciones terapéuticamente eficaces, según la presente invención, es una cantidad eficaz para tratar la infección o la condición, en las modalidades preferidas, una infección por HBV, HCV, HDV, o VIH. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto en forma de dosis farmacéutica normalmente se comprende generalmente entre cerca de 0,1 mg/kilogramo del paciente a cerca de 100 mg/kilogramo del paciente o más, dependiendo del compuesto utilizado, la condición o la infección tratadas y la ruta de administración. Con objeto de la presente invención, una cantidad profiláctica o preventivamente eficaz de las composiciones, según la presente invención, baja dentro de la misma gama de concentración según lo dispuesto arriba para la cantidad terapéuticamente eficaz.
La administración del compuesto activo puede extenderse de continua (goteo intravenoso) a varias administraciones orales por día (por ejemplo, cuatro veces al día) y puede incluir la administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de incremento de penetración), bucal y por supositorio, entre otras rutas de administración. Pastillas orales revestidas de entérico también se pueden utilizar para incrementar la biodisponibilidad de los compuestos de una ruta de administración oral. La forma de dosificación más eficaz dependerá de la farmacocinética del agente particular elegido, así como la severidad de la enfermedad del paciente. Las formas de dosificación orales son particularmente preferidas, debido a la facilidad de la administración y la anticipada conformidad favorable del paciente.
\newpage
Para preparar las composiciones farmacéuticas según la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos se mezcla esencial y preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable según técnicas de composición farmacéuticas convencionales para producir una dosis. Un vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. En la preparación de las composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, cualquier de los medios farmacéuticos habituales pueden ser utilizados. Así, para las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, vehículos apropiados y aditivos incluyendo, pero sin limitarse a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, sustancias aromatizantes, preservativos, agentes colorantes y similares, pueden ser utilizados. Para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, pastillas, cápsulas, y para las preparaciones sólidas tales como supositorios, vehículos convenientes y aditivos incluyendo, pero no limitados a, almidones, vehículos del azúcar, tales como dextrosa, manitol, lactosa y vehículos relacionados, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares pueden ser utilizados. Si deseado, las pastillas o cápsulas pueden ser revestidas de entérico de liberación gradual por técnicas estándar. El uso de estas formas de dosificación puede afectar perceptiblemente la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente.
Para formulaciones parenterales, el vehículo puede normalmente comprender agua estéril o solución acuosa de cloruro de sodio, aunque otros ingredientes, incluyendo, pero no limitados a, los que ayudan a la dispersión, también pueden ser incluidos. Por supuesto, donde el agua estéril se deba utilizar e mantener como estéril, las composiciones y los vehículos deben también ser esterilizados. Las suspensiones inyectables pueden también ser preparadas, en este caso los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados.
Las suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas apuntados a los antígenos virales) se pueden también preparar por métodos convencionales para producir los vehículos farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para la entrega de nucleósidos libres, nucleósidos de acilo o formas del prodroga de éster de fosfato de los compuestos de nucleósido según la presente invención.
En modalidades particularmente preferidas según la presente invención, los compuestos y las composiciones se utilizan para tratar, prevenir o retrasar el inicio de infecciones virales de mamíferos y particularmente infecciones por HBV, HCV, HDV o VIH en seres humanos. Preferiblemente, para tratar, prevenir o retrasar el inicio de infecciones por HBV, HCV, HDV o VIH, las composiciones serán administradas en forma de dosificación oral en cantidades que se extienden de cerca de 250 microgramos hasta cerca de 500 microgramos o más por lo menos una vez al día, preferiblemente, hasta cuatro al día, aunque será reconocido por uno de habilidad ordinaria en el arte que a veces una dosificación más baja o más alta puede ser indicada. Los presentes compuestos se administran preferiblemente por la ruta oral, pero se pueden administrar de manera parenteral, tópica o en forma de supositorio.
Los compuestos según la presente invención, debido a su toxicidad baja a las células anfitrionas en ciertos casos, se pueden emplear con ventaja de manera profiláctica para prevenir infecciones por HBV, HCV, HDV o VIH o para prevenir la ocurrencia de los síntomas clínicos asociados a la infección viral. Así, la presente invención también abarca los métodos para el tratamiento profiláctico de infecciones virales, y particularmente, las por HBV, HCV, HDV o VIH. En este aspecto, según la presente invención, las presentes composiciones se utilizan para prevenir o retrasar el inicio de una infección por HBV, HCV, HDV o VIH. Este método profiláctico abarca la administración a un paciente necesitando tal tratamiento, o quién esté en peligro para el desarrollo de la enfermedad por HBV, HCV, HDV o VIH, una cantidad de un compuesto según la presente invención eficaz para aliviar, prevenir o retrasar el inicio de la infección viral. En el tratamiento profiláctico según la presente invención, se prefiere que el compuesto antivirus utilizado sea tan bajo en toxicidad como sea posible y preferiblemente no tóxico al paciente. Es particularmente preferido en este aspecto de la presente invención que el compuesto se utiliza debe tener eficacia máxima contra el virus y exhibir un mínimo de toxicidad al paciente. En el caso de infecciones por HBV, HCV, HDV y VIH, los compuestos según la presente invención, que se pueden utilizar para tratar estos estados de enfermedad, se pueden administrar dentro de la misma gama de dosificación para tratamiento terapéutico (es decir, cerca de 250 microgramos hasta 500 microgramos o más a partir de una a cuatro veces al día para una forma de dosificación oral) como agente profiláctico para prevenir la proliferación de HBV, de HCV, de HDV o VIH o, alternativamente, prolongar el inicio de una infección por HBV, HCV, HDV o VIH, que se manifiestan en síntomas clínicos.
Se ha reconocido que las variantes drogorresistentes del VIH, HBV, HCV y HDV pueden emerger después del tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a la droga ocurre lo más típicamente posible por la mutación de un gen que codifica una enzima usada en el ciclo vital viral; en el caso de la HBV, ADN polimerasa y, en el caso del VIH, transcriptasa reversa, proteasa o ADN polimerasa. Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de una droga contra la infección por VIH o HBV puede ser prolongada, aumentada o restaurada administrando el compuesto en combinación o alternación con un segundo, y quizás tercer, compuesto antiviral que induce una mutación diversa de la causada por la droga del principio. Alternativamente, la farmacocinética, el biodistribución u otro parámetro de la droga se pueden alterar por tal terapia de combinación o alternación. La terapia de combinación se prefiere generalmente sobre terapia de alternación porque induce tensiones simultáneas múltiples en el virus.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar solamente o conjuntamente con otros agentes de anti-VIH, anti-retrovirus, anti-HBV, anti-HCV, anticáncer o antibacterianos, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos según la presente invención pueden ser eficaces para incrementar la actividad biológica de ciertos agentes según la presente invención reduciendo el metabolismo, el catabolismo o la inactivación de otros compuestos y, como tal, son co-administrados para este efecto previsto.
El segundo agente antiviral para el tratamiento del VIH, en una modalidad, puede ser un inhibidor de transcriptasa reversa (un "RTI"), que puede ser o un nucleósido sintético (un "NRTI") o un compuesto no-nucleósido (un "NNRTI"). En una modalidad alternativa, en el caso del VIH, el segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de proteasa. En otras modalidades, el segundo (o tercer) compuesto puede ser un análogo del pirofosfato o un inhibidor de fusión/aglutinación. Una lista de compilación de los datos de resistencia de in vitro e in vivo para una serie de compuestos antivirales se encuentra en Schinazi, y otros, "Mutations in retroviral genes associated with drug resistance", International Antiviral News, Volumen 1 (4), International Medical Press 1996.
Los ejemplos preferidos de nucleósidos sintéticos que se pueden utilizar en combinación o alternación con los compuestos divulgados adjunto para la terapia del VIH incluyen, pero no limitándose a, 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano (FTC) (-) o racémico; el (-)-enantiómero de 2-hidroximetil-5-(ciostin-1-il)-1,3-oxatiolano (3TC); carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI, DDC, D4T, CS-92 (3'-azido-2',3-dideoxi-5-metil-citidina) y nucleósidos beta-D-dioxolano tales como beta-D-dioxolanil-guanina (DXG), beta-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) y abacavir.
Los ejemplos preferidos de NNRTIs que se pueden utilizar en combinación o alternación con los compuestos de la presente invención para la terapia del VIH incluyen, pero sin limitarse a, SUSTIVA (Du Pont), al nevirapine, delavirdine, TMC-120, DMP-266, Loviride, Capravarine y MKC 442 (6-benzil-1-(etoximetil)-5-isopropil uracilo.
Los inhibidores de proteasa preferidos que se pueden utilizar conjuntamente con los compuestos de la presente invención para la terapia del VIH incluyen, pero sin limitarse a, indinavir, inverase, viracept, norvir, fortovase, agenerase, lopinavir y DMP-450 (Du Pont Merck).
Los compuestos preferidos para la terapia de combinación o alternación para el tratamiento de HBV incluyen FTC (el (-)-enantiómero o el racemate), L-FMAU, interferón, beta-D-dioxolanil-guanina (DXG), beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina (DAPD), beta-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP), beta-D-dioxolanil-2-aminopurina (ADP), famciclovir, penciclovir, bis-POM PMEA (dipivoxilo de adefovir); lobucavir, ganciclovir, ribavarin, lamivudina (3TC), L-timidina (L-dT), L-2'-desoxicitidina (L-dT), L-2'-desoxicitidina-3',5'-di-O-valil (D o L), entecavir (BMS-200475), adefovir, L-D4FC, D-D4FC y ácido micofenólico (un inhibidor de IMPDH).
Otros compuestos útiles en la terapia de combinación o alternación con los compuestos de la presente invención incluyen interferón, macrokine, heptazima, ribavarin (D y L), amantadina, ofloxacin, zadaxin y reticulose.
Esta invención se ilustra más a fondo en los ejemplos que siguen. Los ejemplos contenidos aquí se disponen para ayudar en una comprensión de la invención. Esta sección no se destina, y no se debe interpretar, al límite de ninguna manera que la invención dispusiera en las demandas que siguen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos
Los compuestos de fórmula [I]-[III] (algunos de los cuales se describen en esta memoria solamente con fines de aclaración) en que X es oxígeno, se pueden sintetizar por tres rutas: (a) de un nucleósido preformado, (b) condensación de un azúcar ramificado con purina o pirimidina, y (c) combinación de las dos rutas. Por ejemplo, Barnford y otros (J. Med. Chem., 1990, 23: 2494) nucleósidos no-fosforilados sintetizados de la pirimidina de la fórmula [I] en los cuales Y = CH_{2}, Z = OH, R^{5} es H, CH_{3}, I y (E)-5-(2-bromovinil), E = H u OH y R^{2} = R^{6} = O a partir de uracilo o timina \beta-pentofuranosida 2',3'-lixo-epóxido. Svansson y otros (J. Org. Chem., 1991, 56: 2993) han preparado un metilo 2, 3didesoxi-3-hidroximetil-D-ribofuranosida no-fosforilado, de el cual fueron sintetizados los nucleósidos timina, citosina y adenina vía condensación. Pudlo y Townsend (Tetrahedron Letters, 1990, 31: 3104) han desarrollado un método relativamente sencillo para sintetizar 5-O-benzoil-3-benziloximetil-3-desoxi-1,2-O-isopropilideno-\alpha-D-ribofuranose no-fosforilado, de el cual foran preparados análogos no-fosforilados de 3-hidroximetilo de ribósido \alpha y \beta-timina (Nucleosides Nucleotides, 1992, 11: 279). La 2'-desoxigenación del análogo de timina arabinosida (Barnford, arriba) o del ribósido (Pudlo, arriba) produció 3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidina no-fosforilada.
Nuestro método de síntesis de compuestos de fórmula [I] se ilustra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 1
6 
\vskip1.000000\baselineskip
E, R, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son según lo definido previamente adjunto.
El compuesto conocido 1 es convertido en 2 por el procedimiento de Pudlo y Townsend. La benzoilación de 2 da un nuevo compuesto 3, que se trata con HBr/CH_{2}Cl_{2} para dar el derivado del bromo 4. El tratamiento de 4 con una base suave hace con que la migración del benzoilo dé lugar a 5, que es triflilatado para 6. La sustitución nucleofílica con un haluro u otro nucleófilo, tal como ion de azida o cianuro, produce el correspondiente 7 de arabino 2-sustituido. Alternativamente, 5 se puede convertir en el derivado del 2-fluoro-arabino (7, E = F) por el procedimiento de Tann y Howell (J. Org. Chem., 1985, 50:3644; J. Org. Chem., 1988, 53:85). Debido a la presencia del sustituyente-2, la bromación de 7 da el \alpha-bromuro 8. Puesto que el 2-sustituyente es electronegativo, 8 es relativamente estable y experimenta principalmente la sustitución nucleofílica de S_{N}2 con la condensación con purina sililada o base de pirimidina para dar casi exclusivamente el \beta-nucleósido deseado, que después de la desprotección produce 9 (R = H). La modificación 5'-selectiva será discutida más adelante.
Los nucleósidos de pirimidina de fórmula II se pueden sintetizar por el procedimiento en el esquema 2. El compuesto 3 se condensa con pirimidina sililada según el procedimiento de Vorbruggen (J. Org. Chem., 1974, 39:3654; Chem. Ber., 1981, 114: 1234; Chem. Ber., 1981, 114: 1256). Debido a la participación del grupo vecino 2-O-benzoilo, solamente se forma el \beta-nucleósido deseado 10. De la O-benzoilación de 10 con base resulta 11, que, con el tratamiento sucesivo con cloruro del tritilo y cloruro de mesilo en piridina, se convierte en 12. El tratamiento con base de 12 resulta en la formación del 2,2'-anhidro-nucleósido 13. El tratamiento de 13 con un nucleófilo, tal como halógeno, da el ribonucleósido 14. El tratamiento con ácido suave de 14 quita el grupo de tritila y da 15, que se convierte en el nucleósido libre 16 (R = H) por hidrogenólisis catalítica o por el tratamiento con BCl_{3} en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno. La conversión adicional de 16 (R = H) en nucleósidos 5'-modificados se discute más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
7
Debe ser observado que la misma química es aplicable a la síntesis de L-nucleósido o de contrapartes racémicas a partir del derivado de L-azúcar o del compuesto de recemato correspondiente a 1.
El esquema 3 ilustra un ejemplo de la síntesis de nucleósidos de purina de fórmula II. El compuesto 4 sirve como la materia prima, que se trata con el derivado de sodio de la base de purina en un solvente inerte, tal como acetonitrilo o nitrometano, según Kazimierczuk y otros (J. Am. Chem., 1984, 106:6379) produce el \beta-nucleósido 17. La saponificación de 17 en base da 18. Cuando R^{8} no es un grupo participante, tal como OH, SH, NHR (R es metilo, etilo, isopropilo o benzilo), 18 se trata con cloruro mesilo en piridina para producir el O-mesilato 19, que se convierte en el derivado 20 de 2',5'-di-O-acilo de arabino por el tratamiento con acilato de metal alcalino, tal como acetato de potasio o benzoato de sodio, preferiblemente acetato de potasio, en un solvente polar, tal como dimetilformamida, dimetilsolfóxido, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica, o nitrometano, preferiblemente dimetilformamida, en una temperatura a partir de 0ºC a 215ºC, preferiblemente a partir del 60ºC a 114ºC. Después de la saponificación de 20, el producto sucesivamente se trata con el cloruro de tritila y cloruro de triflila en piridina para dar 21. La sustitución nucleofílica del grupo trifliloxi con un haluro, azoturo, sulfuro, mercapto o un ribonucleósido 2'-sustituido 22. La saponificación de 22, seguida por hidrogenólisis, da el nucleósido deseado 23 (R = H). La modificación 5'-selectiva será discutida más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
8
Cuando R^{8} es OH, SH o NHR (R = metilo, etilo, isopropilo, o benzilo) en 19, el tratamiento con benzoato de sodio en dimetilformamida lleva a la formación de un 2',8-anhidro-nucleósido 24 (esquema 4). Los nucleósidos de purina de fórmula II, esto es, 22, son preparados a partir del compuesto con puente de O 24(O) por el tratamiento con los nucleófilos. El compuesto con puente de S se puede convertir en el correspondiente 2'-desoxi-nucleósido por la desulfurización del níquel de Raney en 22 (E = H), seguido por el debloqueo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
9
Compuestos de 3',4'-dihidroximetilo de fórmulas [I] y [II], en las cuales X = CH_{2} y E = H, son interesantes, pues no tienen absolutamente ninguna significación anomérica según las indicaciones de la presentación 2. [A] puede ser visto como análogo o de \alpha-D o de \beta-D, mientras que [B], que es la imagen de espejo de [A], es un análogo tanto de nucleósidos \alpha-L cuanto de \beta-L. Nombramos éstos nucleósidos "ananoméricos".
\vskip1.000000\baselineskip
Presentación 2
Estructuras de la nucleósidos ananoméricos
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados 2',4'-dihidroximetil-carba de fórmulas III e IV también tienen características estructurales interesantes: [C] y [D] pueden ser considerados como el nucleósido \beta-D y \beta-L, respectivamente. Pueden también ser \alpha-isonucleósidos (presentación 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Presentación 3
Características estructurales interesantes carba-nucleósidos de fórmulas III y IV
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Un número de acercamientos químicamente intrigantes a los carba-nucleósidos de fórmulas I e II pueden ser buscados. Los dos métodos siguientes en los esquemas 5 y 6 se utilizan para los productos racémicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos disponibles en el comercio 25 y 26 (esquema 5) se tratan con triisopropilfosfina y Pd(OAc)_{3} en tolueno en temperatura de reflujo para dar trans-1,2-metoxicarbonil-4-metilenociclopentano (27). La ozonólisis de 27 da el ciclopentanona 28, que, después de la saponificación en 29, se reduce con el diborano en dimetilsolfóxido para dar trans-3,5-dihidroximetilciclopentanona (30). El tratamiento de 30 con cloruro de terc-butildifenilsililo en piridina, seguido por la hidrogenación catalítica, produce el ciclopentanol 31, en el cual el C-1 no es quiral debido a la simetría molecular. El compuesto 31 entonces es convertido en el haluro 32 por el tratamiento con el reactivo de Vilsmeier-Haack o tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina. El tratamiento de 32 con NaN_{3} da el derivado azido 33, que, por reducción produce la ciclopentilamina 34. La condensación de 34 con \beta-etoxi-N-etoxicarbonilacrilamida (Wilson, L.J., Synthesis, 1995, 1465) produce el derivado de uracilo (35, R^{2} = O, R^{5} = H). Usando el isotiocianato de \alpha-metil-\beta-metoxiacriloil, se obtiene el nucleósido de 2-tiotimina (35, R^{2} = S, R^{5} = CH_{3}). La desprotección de 35 con ión de fluoruro da el nucleósido libre 36. Los varios nucleósidos de uracilo 5-sustituidos se preparan además de una manera similar. Para la síntesis del nucleósido de purina, la reacción de 34 con 5-amino-2,4-dicloropirimidina da 37 (R^{6} = Cl), que es ciclizada con ortoformato de trietilo y después desprotegido en un nucleósido de purina (38, R^{6} = Cl). Alternativamente, la reacción de 32 con 5-nitro-2,4-diaminopirimidina seguida por la reducción del producto da 37 (R^{6} = NH_{2}), que entonces se convierte en el derivado 38 de la adenina (R^{6} = NH_{2}). Los varios análogos del nucleósido de purina de fórmulas I y II se preparan a partir del 37. Debe ser observado que en la síntesis de los compuestos racémicos 27-38, no hay problema de configuración anomérica.
En una ruta alternativa, el análogo racémico fácilmente disponible xilo 39 (esquema 6) es convertido en los carba-nucleósidos de purina y pirimidina (40) por los procedimientos conocidos (Shaw, J. Chem. Soc., 1958, 2294; Vince, R., J. Med. Chem., 1984, 27:1358; Cusack, N., J. Chem. Soc., Parkin Trans. I, 1973, 1720). El compuesto 36 se trata con 2,2-dimetoxipropano en acetona en presencia de la cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico para dar el derivado 3',5'-O-isopropilideno 41, que es benzoilado en 42. Después del tratamiento con ácido de 42, el producto tritilado y después se oxida debajo de condiciones de Bergstrom (Nucleosides Nucleotides, 1987, 6:53; 1989, 8:1529) para dar 43. La cetona 43 se convierte en el nucleósido de 3'-metileno por el procedimiento de Acton (J. Med. Chem. 1979, 22:518). La hidroboracion -oxidación de 44 produce solamente el producto de 3'(\alpha)-hidroximetilo 45. Al parecer, el ataque del hidruro ocurre exclusivamente de lo lado (\beta) menos estericamente obstaculizado. El compuesto 45 se puede también obtener por el tratamiento de 39 con benziloximetileno trifenilfosforano, seguido por la reducción. La tritilación de 45 seguida por la O-debenzoilación en la base y la subsecuente desoxidación por el xantato o fenoxitiocarbonato [46, R' = C(S)SMe o C(S)OPh] produce 47. La detritilación de 47 da el análogo racémico 2'-desoxinucleósido 36 o 38. El compuesto 46 en el cual R es triflilo se puede convertir a los otros nucleósidos 2'-modificados de fórmula I e II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
13
Aunque la resolución óptica del racemato se pueda realizar con eficacia en la etapa de 45 usando el método de Pirkle, varias rutas se desarrollan para la síntesis directa de los carba-nucleósidos quirales.
La L-arabinolactona (49, esquema 7) es benzoilada en 50 y después se convierte en el fosfonato 51 según Lim y Marquez (Tetrahedron Letters, 1983, 24: 5559). La hidrólisis de 51 hemiketal produce 52, que se oxida en la dicetona 53. Las reacciones intramoleculares subsecuentes de Wittig-Horner dan lugar a la olefina 54. La reducción de 54 ocurre estereoselectivamente dando solamente 55, puesto que el lado \alpha del grupo carbonilo y el lado \beta del grupo hidroximetilo benzoilado se obstaculizan por la presencia de grupos vecinos de benzoiloxi. La cloración de 55 con cloruro de tionilo da el cloruro 56 con retención de la configuración (características de halogenación de SOX_{2}). Otro tratamiento de 56 con NaN_{3}, seguido por reducción, debe producir 34 enantioméricamente puro. Una secuencia de reacciones a partir del 34 conforme en el esquema 5 da los análogos de D-nucleósido apuntados de fórmulas I e II.
\newpage
Esquema 7
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Otra alternativa es la conversión de L-arabinolactona en 5-O-tritil-2,3-di-O-benzoil-L-arabinolactona (57, esquema 8), que se trata con litiobenziloximetano para dar 58 (la estereoquímica del producto no es importantes en absoluto). La detritilación de 58, entonces la bromación con CBr_{4}/PPh_{3}, produce 59. La reacción de Arbuzov con P(OMe)_{3} da el fosfonato 60, que, por hidrólisis de ácido, se convierte en el intermedio 61 de cadena abierta. La reacción intramolecular de Wittig-Horner produce la olefina 62. La reducción de 62 ocurre de manera estereoselectiva, produciendo 63 (R = H), que es convertido en compuestos de fórmulas I e II vía el intermedio de halógeno (56 o 64) por los procedimientos descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 8
15
Para la síntesis de contrapartes de L-nucleósido, la materia prima es la tri-O-benzoil-\alpha-D-arabinosa fácilmente disponible (65, esquema 9). La oxidación de Swern de 65 produce tri-O-benzoil-D-arabinolactona (66). Secuencia similar de reacciones descritas para la síntesis de D-nucleósidos de fórmulas [I] y [II] a partir de L-arabinolactona da los correspondientes L-nucleósidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 9
16
Alternativamente, a partir de 5-O-tritil-2,3-O-benzoil-D-arabinolactona (73, esquema 10) se sintetizan carba-L-nucleósidos.
\newpage
Esquema 10
17
La presente invención incluye la síntesis de los nucleósidos con la fórmula general [V] en la presentación 4, que son isoméricos de los compuestos de fórmulas [I] y [II].
18
E = H, OH, OMe, SH, SMe, NH_{2}, NHMe, N_{3}, F, Cl, Br, CO2H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, OPh, OPhNO_{2}, NO, NO_{2}, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me
X = O, S, NH, CH_{2}, CHF, CF_{2}
Y = CH_{2}, NH, NOH, NMe, NEt, NOMe, CHF, CF_{2}
Z = H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe
B =
19
R^{2} = O, S, NH, NR
R^{5} = H, Me, Et, nPr, IPr, F, Cl, Br, I, CH=CH_{2}, CH=CHBr, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO_{2}, NH_{2}, NHR R^{6} y R^{8}: Mismo o diferente, y H, OH, OMe, SH, SMe, Cl, Br, I, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}
De esta clase de compuestos, los 2'-desoxi-carba-nucleósidos son de interés particular. Tales compuestos no tienen la distinción de D y L según las indicaciones de la presentación 5. Sin embargo, hay una configuración anomérica, como todo el compuesto cis [E] (\beta-nucleósido) no es superimposable al nucleósido trans [F] (\alpha-nucleósido).
Presentación 5
Nucleósidos sin distinción D, L
20
Los \beta-nucleósidos [E] se sintetizan según las indicaciones del compuesto 56 del esquema 11. El compuesto 56 (descrito en el esquema 7) es convertido fácilmente en 82 por el tratamiento con NaN_{3} seguido por reducción. Después de la saponificación, el producto 83 se convierte en el derivado 3,5-O-isopropilideno, y después es desoxigenado en 85 por el derivado 84 de fenoxitiocarbonil. Después de un tratamiento con ácido suave para quitar el grupo isopropilideno, el producto es tritilado para dar 86. La oxidación de 86 bajo las condiciones de Bergstrom producen 87, que, con el tratamiento con benziloxi-metiltrifenilfosforano, se convierte en 88. La hidrogenación de estos últimos da exclusivamente todo el nucleósido cis o \beta. Al parecer, el ataque del hidruro ocurre a partir del lado \alpha menos obstaculizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 11
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los nucleósidos trans o \alpha empieza con 55, que se convierte en el derivado 90 (esquema 12) de tetrahidropiranil. La saponificación en la base quita grupos benzoilo a partir del 90 para dar 91, que es entonces benzilado en 92 con NaH y haluro de benzilo en tetrahidrofurano. El compuesto 92 se hidroliza en ácido suave y el producto 93 es sulfonilado con el cloruro de mesilo, cloruro de tosilo o cloruro de triflilo o los similares en base orgánica, tal como piridina en la presencia o la ausencia de 4-N, N-dimetilaminopiridina. El producto 94 se trata con NaBr en N,N-dimetilformamida para dar el derivado 95 de \beta-halógeno, que se convierte más a fondo en \alpha-azida 96 con NaN_{3}. Esta secuencia de la reacción, a saber, el reemplazo de los grupos de protección de benzoilo participantes con los grupos benzilo no participantes, es necesaria. Si los grupos de protección en 95 son benzoilo, la reacción siguiente da el producto \beta-azida por la participación del grupo vecino, en vez del derivado deseado 96 del \alpha-azida. La reducción de Staudinger de 96 con trifenilfosfina convierte selectivamente la azida en el amino 97, que se convierte en continuación en los nucleósidos 98 según lo descrito anteriormente. La hidrogenación catalítica, seguida por la isopropilidenación con acetona y 2,2-dimetoxipropano en la presencia de ácido p-toluenosulfónico produce 99, que es desoxigenado en 101 por medio del intermediario 100 de fenoxitiocarbonil. De-O-isopropilidenación de 101 con ácido acético diluido, seguida por la tritilación de 102. Oxidación de 102 bajo condiciones de Swern con cloruro de dimetilsolfoxido y cloruro de oxalilo para dar 3'-cetona, que se trata con trifenilbenziloximetilenofosforano para producir 103. La hidrogenación de 103 ocurre selectivamente a partir del lado \alpha menos obstaculizado, dando el \alpha-nucleósido deseado 104.
\newpage
Esquema 12
22
Síntesis estereoespecífica de 5'-monofosfatos de nucleósido
Los nucleósidos antivirales se deben convertir en sus correspondientes 5'-trifosfatos para ejercer actividad biológica. Si estos nucleósidos son substratos muy pobres para cinasa(s) de nucleósido, no exhibirán actividad significativa. Sin embargo, sus monofosfatos sintéticos pueden ser buenos substratos para las cinasas de nucleótido, y se pueden convertir en los trifosfatos correspondientes que se espera que se conviertan en inhibidores o substratos de polimerasas. En muchos casos, entre los tres pasos sucesivos de la fosforilación, los primeros (catalizado por la cinasa del nucleósido) limita la velocidad, y otras conversiones en los di y trifosfatos son catalizadas por las cinasas menos específicas del nucleótido. Desafortunadamente, los nucleótidos no se pueden utilizar como agentes quimioterapéuticos porque hay problemas de la penetración en la membrana celular y de estabilidad hacia las enzimas de hidrolización. Se ha demostrado que el monoéster del hidrogenofosfonato (H-fosfonato) o metilfosfonato (Me-fosfonato), que tiene solamente un protón disociable, es un ácido débil con pKa de 3-4. Tal monoéster de fosfonato es mucho más lipofílico que el fosfato correspondiente y debe poder penetrar en la membrana celular. Los análogos del fosfonato se conocen como más convenientes para la absorción celular que los fosfatos originales. Así, los 5'-H-fosfonatos de nucleósido se sintetizan (véase esquema 14) como prodrogas, que, después de ingresar en la célula, se oxidan a sus 5'-fosfatos correspondientes por los sistemas oxidantes biológicos, tales como citocromo C.
\vskip1.000000\baselineskip
5'-fosfatos de \beta-nucleósido de pirimidina
El uso de la reacción de Mitsunobu al nucleósido quiral 48 produce el derivado anhidro 105 (esquema 13), que es benzoilado para dar 106. Después de la hidrólisis alcalina suave de 106, el producto 107 es fosforilado por el procedimiento de Yoshikawa [POCl_{3}/(MeO)_{3}PO-H_{2}O] o el procedimiento de Roescher-Jastorff [POCl_{3}/piridina-acetona] para dar el nucleótido 108. La saponificación del grupo benzoilo da el deseado 5'-fosfato (109) de \beta-nucleósido. En vez de usar el grupo de protección benzoilo, el grupo de protección inestable ácido, tal como el grupo tetrahidropiranilo (THP) o tritilo, o dimetil-t-butilsilil (DMBS), puede también ser utilizado.
Esquema 13
23
Otro método para la preparación de \beta-fosfato (109) es fosfitilatar 107 con tris-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propil)fosfito en 110 (esquema 14). Después del retiro del grupo benzoilo en base, el producto 111 se oxida a 109 según Matulic-Adamic y otros (Nucleosides Nucleotides, 1993, 12:1085). El compuesto 111 se puede ver como una prodroga de 109.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 14
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
5'-fosfatos de \alpha-nucleósidos de pirimidina
La fosforilación directa de 105, seguida por la hidrólisis del acoplamiento-anhidro del producto 112 (esquema 15), dan el 3'-fosfato (113) del \beta-nucleósido, que es realmente el 5'-fosfato del \alpha-nucleósido (presentación 6). Alternativamente, el tratamiento del quiral 48 con CBr_{4}-Ph_{3}P según Lee y Nolan (Tetrahedron, 1967, 23:1331) produce el dibromuro 114. El tratamiento de 114 con una base no-nucleofílica, tal como DBU o DBN, en un solvente inerte tal como DMF, THF, o similar, produce el anhidro-nucleósido 115. El tratamiento de 115 con tribenzilfosfito hace que la reacción 116 de Arbuzov produzca 116, que se hidrogena para quitar a los grupos benzilo que producen 113.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 15
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
Presentación 6
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
5'-fosfatos de \beta-nucleósido de purina
El nucleósido de purina se convierte fácilmente en el 8-tio-derivado 117 (esquema 16) vía la bromación, seguida por el tratamiento con tiourea. El uso de la reacción de Mitsunobu modificada a 117 da el producto 118 S-anhidro. Después de que la protección del grupo OH primario con un grupo de protección de base estable, tal como THP, el producto 119 se sujeta a una oxidación suave con un equivalente del ácido m-cloroperbenzoico para convertirse en el sulfóxido 120. El rearreglo de Pummerer de 120 usando el anhídrido benzoico produce 121. La desulfurización de 121 con el níquel de Raney a 122, seguida por la de-O-benzoilación en base da 123. La fosforilación de 123 en 124, seguida por el tratamiento con ácido suave, suministra el deseado \beta-D-producto 125.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 16
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
5'-fosfatos de \alpha-nucleósido de purina
Para la síntesis de 5'-fosfatos de \alpha-nucleósidos, el intermedio 118 es directamente fosforilado en 126 (esquema 17). La conversión de 126 en los deseados \alpha-nucleótidos 130 es alcanzada vía la oxidación en 127, seguida por el rearreglo de Pummerer en 128, que es desulfurizado para 129 con el níquel de Raney, y entonces la debenzoilación.
\newpage
Esquema 17
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la hidrólisis de ácido suave de 122 produce 131 (esquema 18). La fosforilación de 131 en 129, seguida por la debenzoilación da 130.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 18
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de 5'-di- y 5'-bifosfatos de nucleósido
Los 5'-monofosfatos de nucleósido descritos arriba se convierten en sus correspondientes 5'-di- y 5'-trifosfatos por los métodos conocidos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de análogos enzimáticos estables de 5'-di- y 5'-trifosfatos de nucleósido como agentes anti-HBV y anti-HCV potenciales
Se sabe generalmente en el arte que ciertos nucleósidos inactivos llegan a ser activos contra la transcriptasa reversa del VIH cuando se convierten químicamente en sus correspondientes 5'-trifosfatos. Por ejemplo, 3'-O-metiltimidina es inactiva contra el VIH mientras que su 5'-trifosfato químicamente sintetizado es un inhibidor excepcionalmente potente de la transcriptasa reversa del VIH. Esta invención se ocupa de la síntesis de los análogos de 5'-di- y 5'-trifosfatos de nucleósidos basados en metilenobis(fosfonato). El análisis razonado se basa en el hecho de que un análogo sintético de la coenzima importante, nicotinamida-adenina dinucleótido (NAD) en que el P-O-P es sustituido por P-CH_{2}-P se divulga para incorporar las células. Los análogos del fosfonato, especialmente los análogos P-F substituidos (presentación 7) son menos polares y menos iónicos que sus di-o trifosfatos originales. Por lo tanto ingresan en las células con relativa facilidad. Se han hecho varias tentativas de desarrollar prodrogas de fosfatos de nucleósido. Sin embargo, la estrategia de esta invención es algo diferente que otras, porque las metas sintéticas de esta invención son no prodrogas, sino análogos de di- y trifosfatos de nucleósidos que no son susceptibles a la hidrólisis enzimática.
\newpage
Presentación 7
29 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32
en donde X, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son según lo definido previamente adjunto.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 19 ilustra la síntesis de los análogos dinucleótido P-F sustituidos. La adición de azufre al tetracloruro de metilenodifosfito (132) conocido produce el tetracloruro de ditiometilenobis-(fosfonato) (133), que se hidroliza para dar 134. El tratamiento de 107 o 123 con 133 bajo las condiciones de Yoshikawa-Roeschler da los correspondientes P^{1}-nucleósido-5'-il-metilenobis-(tiofosfonato)s 135. El nucleósido de pirimidina 107 se convierte en el derivado 5'-sulfonilo 136. Cuando 136 se trata con la sal de tris(tetrabutilamonio) de 134 en un solvente polar, tal como dimetilsolfóxido da lo correspondiente 135. La S-alcohilación de 135 a 137, seguida por el tratamiento con fluoruro (Bu_{4}NF, DAST) da el derivado sustituido flúor protegido 138. Después de la desprotección suave de 138 se obtiene el análogo deseado 139 del nucleótido. Estos compuestos son estables (Sund y Chattopadhyaya, Tetrahedron, 1989, 45:7523; Dabkowski y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1992, 1447).
\newpage
Esquema 19
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar, las contrapares 144 del 5'-trifosfato de \alpha-nucleósido se preparan a partir de 105 y 118 (esquema 20) o sus 5'-O-mesilato 141 vía el tiofosfonato 140, S-etilo 142 y los intermedios P-F protegidos 143.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 20
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de análogos de 5'-trifosfato de nucleósidos
Dos tipos de análogos de trifosfato se sintetizan en la presente invención. Según las indicaciones de la presentación 8, un tipo contiene un oxígeno entre \alpha y \beta fósforo 3, y el otro entre \beta y \gamma átomos de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
Presentación 8
35 
\vskip1.000000\baselineskip
La materia prima para los análogos de trifosfato de nucleósido del tipo [P-O-P-C-P-N] es 135 (esquema 21), que se convierte en su sal bis(tetrabutilamónio). El tratamiento de la sal con 2-(imidazol-1-il)-4-H-1,3,2-benzodioxafosforin-4-ona (145), seguido por la sulfurización los correspondientes P^{1}-(nucleósido-5-il)-P^{2}(tiofosforil)-metilenobis(ditiofosfonato)s 146. La S-etilación de 146 con yoduro de etilo y carbonato de potasio en solución acuosa produce el éster de tri-S-etilo 147, que se trata con DAST para dar 148. Alternativamente, 137 es tratado directamente con 146, seguido por la sulfurización, para dar lugar a 149. La S-etilación, seguida por el tratamiento de DAST, produce el deseado compuesto P-F 148.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 21
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis del tipo [P-C-P-4-P-N], el 5'-H-fosfonato de nucleósido, tal como 111, sirve como el intermedio. El compuesto 111 se convierte en 5'-tiofosfato 150 (esquema 22) por los métodos conocidos en el arte. Después de la alcohilación suave de 150 con el yoduro de etilo, el producto 151 se convierte en el imidazolido 152. El tratamiento de 152 con 134 da 153, que, después de la S-alquilación para 154, se convierte en el deseado análogo trifosfato 155.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 22
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar, los análogos de trifosfato de nucleósido de purina (tanto \alpha-D, \beta-D, como \alpha-L y \beta-L) se sintetizan.
En las fórmulas generales [I-IV], en donde X = O, Y = NR y Z = OH, se ha sintetizado el 3'-desoxi-3'-hidroximetiltimidino (B = timino, Y = NH) (Schreiber e Ikemoto, Tetrahedron Letters, 1988, 29:3211). Otros nucleósidos de este tipo se preparan de una manera similar. En la presente invención, la especial atención se enfoca para preparar los derivados 2'-\beta-fluorados basados en nuestro reciente desarrollo de un método de adición estereoselectiva de derivados de hidroxilamina a alquenoatos 2-sustituidos (Zhao y otros, J. Am. Chem. Soc., 1999, 12:2456; J. Org. Chem., 1999, 64, 4). Así, el butenolido 156 (esquema 23) se protege con un grupo de base estable, tal como t-butildimetilsililo (TBMS), t-butildifenilsililo (TPMS) o tetrahidropirano (THP), a 157. El tratamiento de 157 con la hidroxilamina n-sustituida da lugar a la formación exclusiva del compuesto 158 de arabino, ya que el nucleófilo ataca el lado \alpha menos obstaculizado de 157. El grupo N-hidróxido de 158 se protege con TBSCI en DMF seco para dar la lactona 159, que se reduce con DIBAL en cloruro de metileno al lactol correspondiente 160. El derivado del acetato de 160 no da el producto acoplador con bases sililadas bajo las condiciones de Vorbruggen usando TMSOTf como catalizador. Sin embargo, el cloruro de glicosilo 161, que es preparado fácilmente empleando el cloruro de mesilo en presencia de trialquilaminas (1 equivalente de trietilamina y de una cantidad catalítica de tributilamina), se encuentra para ser juntado con las bases sililadas de la pirimidina en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida o similares, a una temperatura a partir del 25ºC a 115ºC, preferiblemente entre 40ºC y 65ºC. Los nucleósidos protegidos 162 generalmente se obtienen una como mezcla anomérica (\alpha:\beta = \sim1:1) en la gama total de rendimiento del 65-78% de la lactona 159. Los dos grupos de protección son quitados para dar el nucleósido libre 163. Cuando estos grupos de protección son TBMS, son quitados por el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamónio TBAF en THF seco. Los anómeros \alpha y \beta son separados por la cromatografía, y la configuración anomérica de esos nucleósidos es determinada por una regla establecida sobre el cambio químico de H-4'.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 23
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención incluye también un nuevo y conveniente método para hacer bibliotecas de hidroxilamino-nucleósidos 3'-n-sustituidos de 163. Con este fin, 156 se convierte en el derivado protegido t-butildifenil-sililo (TBPS) 164 (esquema 24) como intermedio común fácilmente disponible en vez de 157 con el fin de la desililación selectiva más adelante en nuestra ruta sintética. La adición concertada de N-metilhidroxilamina a 164 bajo las condiciones ya mencionadas produce el aducto 165 como un solo isómero, que se convierte en cloruro de glicosilo 168 después de la protección sucesiva de TBMS a 166, la reducción de DIBAL a 167 y cloración de MsCl. El intermedio 168 entonces se reacciona con pirimidinas sililadas para formar nucleósidos protegidos 169 generalmente como mezcla de los isómeros anoméricos (cerca de 1:1). El grupo del O-TBMS es quitado selectivamente por el uso del 48% de HF en acetonitrilo en rendimientos casi cuantitativos para dar las hidroxilaminas 170.
La característica única de la hidroxilamina permite el reemplazo potencial de la funcionalidad del N-metilo, que es una mitad de protección de nitrógeno inusual, por otros grupos N-alquilo. Así, los nucleósidos del tipo 170 se oxidan con un agente oxidante, tal como óxido de mercurio amarillo (ii) o DDQ, DDQ para dar preferiblemente los intermedios correspondientes 171 de la nitrona, en los cuales el grupo N-metilo de 170 es N-metileno selectivamente convertido. La hidroxilamina es utilizada para quitar eficientemente el grupo N-metileno de las nitronas 171 por reacciones de intercambio en un alcanol, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, preferiblemente metanol en una temperatura a partir del 25ºC a 100ºC, preferiblemente 40ºC-50ºC para dar los intermedios dominantes 172. Las nitronas alifáticas son obtenidas fácilmente por la acoplación de 172 con diversos carboxaldehídos, incluyendo butiraldehído, isobutiraldehído y ciclohexanocarboxaldehído en alcanol, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o similares, preferiblemente metanol, para dar las nitronas 173. Las nitronas correspondientes entonces son sujetadas a las reducciones in situ por NaBH_{3}CN en productos de N-alquilo 174 y las producciones del guardapolvo están en la gama del 65-93% para los dos pasos pasados. Los nucleósidos deseados 175 finalmente son obtenidos por el tratamiento de TBAF en THF seco en rendimientos del 70-96%.
\newpage
Esquema 24
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye métodos generales para la síntesis estereoselectiva de nucleósidos 2'-fluoro-3'-alquilamino-arabinofuranosilo por la explotación de la química nueva de la hidroxilamina desarrollada durante esta invención. Desafortunadamente, los nucleósidos de hidroxilamino 3'-N-sustituidos 163, 174 y 175 no experimentan hidrogenólisis catalítica a las aminas correspondientes. Sin embargo, cuando su N-hidroxilo es acilado con un grupo tal como acetilo, benzoilo, toluoil o anisoil o similares, preferiblemente benzoilo, por tratamiento con haluro del acilo, preferiblemente cloruro de benzoilo, en base orgánica, tal como piridina o trietilamina o similares, preferiblemente piridina, el producto 176 (esquema 25) es convertido fácilmente en los aminos derivados n-sustituidos correspondientes 177 en altos rendimientos por hidrogenación catalítica sobre el 5% de Pd-c en alcanol, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en la temperatura a partir de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a partir del 20ºC a 50ºC bajo presión a partir de 1 hasta 5 atms, preferiblemente cerca de 1 atmósfera. La desprotección de 177 por el tratamiento con TBAF en THF para 5'-O-TBPS y por saponificación para el grupo de protección 5'-O-benzoilo suministra nucleósidos de 3'-(amino n-sustituido)-2'-fluoro-2',3'-didesoxi-arabinofuranosilo 178. Alternativamente, 158 o 165 es acilado, preferiblemente benzoilado, a 179, que se convierte en haluro de glicosilo 181 por la reducción de DIBAL a 180 y el tratamiento del haluro de sulfonilo. Después de la condensación de 181 con bases sililadas, se obtienen los nucleósidos 182 protegidos con benzoilo. Particularmente, el análogo de la timidina (182, B = timina) se forma como mezcla anomérica en una relación \alpha/\beta de 2:3, mientras que solamente el isómero \beta deseado se produce por derivado de citosina (182, B = citosina). Los compuestos 182 se sujetan a la hidrogenación en presencia del 5% de Pd-C para hender el enlace N-OBz. Los compuestos 177 (R^{3'} = CH_{3}) se obtienen en rendimientos muy altos y se convierten en los nucleósidos finales 178 después del tratamiento con TBAF en THF también en altos rendimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 25
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Pruebas biológicas Ensayo de cultivo celular para la actividad de compuestos anti-HDV
Seguimos el protocolo descrito por Korba y Gerin (Antiviral Res., 1992, 19:55) y Pai y otros (Antimicrobial Agents Chemother., 1996, 40:380), lo cuál se utiliza extensamente en el campo. Las células HepG 2 2.2.15 contienen un genoma estable integrado de HBV, la transcripción de el cual sirve como plantilla para la replicación viral. Las células producen los viriones que se elaboran en el medio. La producción de ADN del virión es supervisada por el análisis del medio por prueba de Southern blot. Las drogas que inhiben la replicación viral reducen los niveles de ADN del virión en el medio, concerniente a controles.
Para el programa de actividad anti-HBV, tres ensayos basados en cultivo celular se utilizan para determinar el espectro de la actividad antivirus y la citotoxicidad de nucleósidos nuevos. Dos de estos ensayos, la línea de células 2.2.15 y la línea de células AD38, permiten la prueba contra virus del tipo salvaje o susceptible a nucleósido. El tercer análisis, la línea de células AD79, puede probar la actividad contra un virus mutante conocido con resistencia a ciertos análogos del nucleósido, tales como 3TC (lamivudina). La prueba paralela en varias líneas de células permite una evolución preliminar de la toxicidad de los compuestos de la prueba. Esos compuestos que demuestran actividad anti-HBV en cultivo celular sin citotoxicidad son candidatos a la prueba adicional en los modelos animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo Para células HepG 2.2.15
Las células confluentes en platos de cultura de tejido de 24 pocillos se tratan con los compuestos de la prueba que comienzan en 1 nM y que extienden logarítmicamente hasta 10 \muM (1 nM, 3.2,10 nM, 32, 100 nM, 1 \muM, 10 \muM, 100 \muM). El medio se cambia diariamente cada 3 días y el ADN es extraído de las muestras de los días 3, 6, y 10 9. Los viriones son concentrados por la precipitación del polietilenoglicol (adición igual del volumen de la PEG 8000). Después de refrescar en hielo, las muestras se hacen girar y las pelotillas se tratan con SDS y la proteinasa K seguidos por extracción de fenol:cloroformo y precipitación del metanol del ADN. El ADN es analizado para las secuencias de HBV por el hibridación Southern. La sonda usada para el análisis es un fragmento etiquetado ^{32}p de Eco RI del clon de HBV
descrito por Korba y otros. 3TC se utiliza como compuesto de control positivo con sabida actividad contra HBV.
Este ensayo refleja la cantidad de ADN viral en el medio. Para los compuestos que se demuestran ser inhibidores eficaces contra HBV con respecto a 3TC, el análisis se amplía a las formas de ADN viral presentes dentro de las células. Esto es hecho por la extracción del ADN de las células, seguido por electroforesis y blot. El análisis de Southern blot demuestra los varios intermedios replicativos e indica qué etapa de replicación se bloquea.
\vskip1.000000\baselineskip
Para las células AD38 y AD79
La actividad antivirus en las células AD38 y AD79 fue determinada según lo descrito por Ladner y otros (Antivir. Chem. Chemother., 1997, 41:1715). Brevemente, las células fueron plateadas en una placa de microtítulo de 96 pocillos en presencia de 0,3 \mug/ml de tetraciclina. Después de tres días, las capas monomoleculares de las células fueron lavadas varias veces con PBS calentado y tratadas con un medio que contenía varias concentraciones de inhibidor. En los días 3 y 6 después del comienzo del tratamiento con la droga, las células fueron lavadas con PBS y tratadas con el inhibidor que contenía medio fresco. En 7 días después del comienzo del tratamiento con la droga, el medio fue recogido de los pocillos y aclarado por centrifugación. Los líquidos flotantes aclarados fueron probados para la presencia de ADN de HBV por hibridación de dot blot y análisis del fosforimager. La concentración de compuesto que ha reducido la cantidad de ADN de HBV por el 50% o el 90% (EC50 y EC90, respectivamente) fue determinada por el análisis de regresión linear de los datos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la citotoxicidad
También realizamos ensayos de la toxicidad midiendo la inhibición de la absorción del tinte rojo neutral por las células tratadas. Estos ensayos se hacen en placas de 96 pocillos. Después del régimen estándar de de tratamiento de 10 días, el medio es quitado y el PBS que contiene el tinte de MTS es agregado a cada pocillo. Después de una incubación por 2 horas, a absorbancia del producto metabolizado se mide a 490 mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Pruebas animales
Los compuestos pueden ser probados en un modelo de ratón SCID HBV-transgénico y determinar la potencia y la tolerancia in vivo de los compuestos. La prueba adicional en modelo de la hepatitis de la marmota está también disponible. Los compuestos que demuestran actividad anti-HBV in vitro e in vivo son candidatos al desarrollo preclínico adicional. Los compuestos (elegidos en base de la actividad determinada en el análisis in vitro) se prueban en el modelo de la marmota.
Brevemente, las marmotas, crónicamente infectadas con el virus de la hepatitis de la marmota, reciben la administración de compuestos intraperitonealmente por 14 días. En ensayos separados, los compuestos se administran oralmente. El efecto sobre la producción del virus es supervisado por el análisis de las muestras del suero para el ADN viral y el antígeno superficial viral. Los niveles de ADN viral también se determinan en biopsias del hígado. Además, los compuestos son probados en chimpancés infectados con HCV para su efecto sobre la producción del virus y la hepatitis clínica. Brevemente, los chimpancés infectados previamente con HCV se prueban oralmente con el compuesto por 7-28 días. El ARN de HCV en la sangre se mide y se analizan las biopsias del hígado. También, los ratones SCID transfectados con PBMC humano e infectados con el VIH pueden ser utilizados para probar la actividad anti-VIH de compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Metodología de la hepatitis D
La infección por el virus de la hepatitis D se puede estudiar en las marmotas y los patos de Pekin usando los procedimientos bien conocidos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la evaluación anti-VIH
Células PMB humanas de donantes sanos, seronegativo para VIH-1 y HBV, son aisladas con una centrifugación en gradiente discontinuo de etapa única de Ficoll-Hypaque y propagadas según lo descrito previamente (Schinazi y otros, Antimicrobial Agents Chemother., 1990, 34:1061; 1992, 36:2423; 1993, 37:875). Los compuestos son examinados para la actividad contra VIH-1 y la citotoxicidad por un protocolo divulgado previamente por Schinazi, y otros. La cepa del prototipo de VIH-1LAI obtenida de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia, se utiliza como el virus estándar para los estudios en células PBM humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1
(Comparativo)
5-O-[terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)]-arabino-1,4-lactona (158, R^{3}' = H): A una solución de hidroclorhidrato de N-metilhidroxilamina (12,53 g, 150 mmol) en etanol (300 ml) se agrega NaOEt (10,20 g, 150 mmol) en porciones. La mezcla resultante se revuelve en temperatura ambiente por 10 minutos y 2-fluorobutenolido 157 (7,38 g, 30 mmol) entonces se agrega. La solución resultante se refunde por 5 horas y después se concentra bajo presión reducida. 100 ml de agua se agregan al residuo y la solución resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía de columna flash sobre la gel de sílice que se enjuaga con el 25% de EtOAc/éter de petróleo para dar la lactona 158 (6,08 g, 69%) como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,30 (bs, 1H, OH), 5,53 (dd, J= 7,2 y 51,4 Hz, 1H, H-2), 4,51 (dt, J= 7,2 y 2,4 Hz, 1H, H-4), 3,85 (m, 3H, H-3 y H-5), 2,78 (s, 3H, NCH_{3}), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,08 (s, 6H, 2SiCH_{3}), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 88,1, 843, 79,4, 79,3, 69,2, 68,8, 62,4, 47,5, 26,3, -4,8, -4,9. Calc. anal. para Cl_{2}H_{24}FNO_{4}Si: C, 49,12; H, 8,24; N, 4,77. Encontrado: C, 49,23; H, 8,30; N, 4,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Comparativo)
5-O(terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactona (159): Una mezcla de 158 (5,50 g, 18,7 mmol), TBSCI (3,10 g, 20,6 mmol) y imidazol (2,80 g, 41, 2 mmol) en DMF anhidro (90 ml) se revuelve bajo atmósfera de argón en la temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica con cromatografía de columna flash sobre el gel de sílice que se enjuaga con el 5% de EtOAc/éter de petróleo para dar el compuesto 3 (7,10 g, 93%) como aceite. ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 5,50 (br. 1H, H-2), 4,38 (bs, 1H, H4), 3,80 (m, 3K H-3 y H-5), 2,69 (s, 3H, NCH_{3}), 0,85 (s, 18H, 2t-Bu), 0,08 (m,
12H, 4SiCH_{3}). ^{13}CNMR (CDCl_{3}) \delta 78,6, 78,5, 70,1, 69,7, 61,1, 47,7, 26,4, 26,3, 18,8, 18,2, -3,9, 4,1, -4,8, -4,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Comparativo)
5-O-{terc-butildimetilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactol (160): A una solución del compuesto 159 (5,45 g, 13,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (80 ml) a -78ºC es agregado DIBAL (14,9 ml, 1,0 M en hexano) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción es revuelta a at -78ºC por 1 hora, y apagado con el metanol (10 ml) y seguido por NH_{4}Cl saturado. Después de que la solución resultante se caliente a la temperatura ambiente, los materiales sólidos son quitados por filtración sobre celite y el líquido filtrado se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el lactol crudo 160 (5,07 g) como aceite descolorido que fue utilizado directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de nucleósidos de 5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosilo (162): A una solución de lactol crudo 160 (0,409 g, 1 mmol), Et_{3}N-(0,162 g, 1,6 mmol) y n-Bu_{3}N-(0,037 g, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) a -40ºC es agregado MsCl (0,149 g, 13 mmol) gota a gota en una atmósfera de argón. Después de revolver en la temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla resultante se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el cloro azúcar crudo 161 como aceite amarillento que se usa en la glicosilación sin purificación adicional.
Una mezcla de base Protegida por TMS (3 mmol) y del cloro azúcar crudo 161 en cloroformo libre de etanol (5 ml) se refunde durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice que se enjuaga con 25-50% de EtOAc/éter de petróleo para dar los nucleósidos protegidos 162.
{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosil}uracilo (162, B = uracilo): El derivado de uridina (total del 68%) 162 (B = U) se obtiene como mezcla anomérica, que es separada parcialmente por cromatografía de columna de gel de sílice como sólidos blancos. 162\beta (B = uracilo): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,00 (bs, 1H, NH), 7,63 (d, J= 7,3 Hz, 1H, H-6), 6,09 (dd, J = 3,7 y 17,6 Hz, 1H, H-1'), 5,66 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,55 (br, 1H, H-2'), 3,80 (m, 3H, H-4' y H-5'), 3,50 (dd, J= 5,1 y 26,3 Hz, 1H, H-3'), 2,69 (s, 3H, NCH_{3}), 0,88 (s, 18H, 2t-Bu), 0,15 (m, 12H, 4SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 150,7, 141,8, 101,9, 85,1, 84,9, 74,5, 74,1, 62,8, 47,7, 26,5, 26,4, 18,8, 18,2, -3,8, -4,0, -4,8, -4,9. 162a (B = U): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,50 (s, 1H, NH), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-6), 6,17 (dd, J= 3,9 y 14,6 Hz, 1H, H-1'), 5,75 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,55 (br, 1H, H-2'), 4,23 (bs, 1H, H-4'), 3,88 (dd, J= 2,6 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,74 (dd, J= 3,4 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,62 (dt, J= 5,4 y 25,0 Hz, 1H, H-3'), 2,68 (s, 3H, NCH_{3}), 0,90 (s, 9H, t-Bu), 0,87 (s, 9H, t-Bu), 0,15 (m, 12H, 4SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,8, 150,7, 139,8, 103,3, 90,2, 89,8, 82,5, 82,4, 74,4, 74,0, 47,9, 26,5, 26,4, 18,9, 18,2, -3,9, -4,0, -4,7, -4,8.
En una manera similar, pero usar las bases siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos siguientes:
1-{5'-O-terc-butilmetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-1-butildimetilsiloxi)-N-1-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-{N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcyosine,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildimetilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(O-terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(Comparativo)
Nucleósidos de 2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosilo (163): Los nucleósidos protegidos 162 se tratan por separado con TBAF (eq. 2,5) en THF seco. Después de revolver en temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla resultante se transfiere directamente a la columna de gel de sílice para la purificación sin evaporación.
[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo (163, B = FU): Una mezcla anomiérica de 163 (B = 5-fluorouracilo) se obtiene como de sólidos blancos (el 99%) del 162 correspondiente. Los anómeros son separados parcialmente por cromatografía de columna flash sobre el gel de sílice. 163\beta: ^{1}H NMR (CD_{3}, OD) \delta 8,08 (dd, J= 1:8 y 6,9 Hz, 1H, H-6), 6,04 (ddd, J= 1,6, 3,9 y 18,0 Hz, 1H, H-1'), 5,45 (dt, J= 1,8 y 52,8 Hz, 1H, H-2'), 4,15 (m, 1H, H-4'), 3,92 (dd, J= 2,8 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,76 (dd, J= 4,4 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,48 (ddd, J= 1,7, 6,2 y 27,1 Hz, 1H, H-3'), 2,72 (s, 3H, NCH_{3}). ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 150,7, 143,8, 139,2, 128,1, 127,4, 95,1, 91,4, 86,5, 86,2, 81,5, 74,6, 74,1, 63,1, 47,4. Calc. anal. para C_{10}H_{13}F_{2}N_{3}O_{5}.O.6H_{2}O: C, 39,50; H, 4,71; N, 13,82. Encontrado: C, 39,23; H, 4,70; N, 13,99. 163a: ^{1}HRMN-(CD_{3}OD) \delta 7,87 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H-6), 6,10 (dt, J= 1,6 y 15,8 H, 1H, H-1'), 5,46 (dt, J= 2,3 y 50,9 Hz, 1H, H-2'), 4,51 (m, 1H, H-4'), 3,80 (dd, J= 4,0 y 11,8 Hz, 1H, H-5'), 3,70 (dd, J= 5,3 y 12,1 Hz, 1H, H-5'), 3,43 (ddd, J= 2,6, 5,1 y 24,5 Hz, 1H, H-3'), 2,70 (s, 3H, NCH_{3}). ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,6, 151,0, 144,2, 139,6, 126,9, 126,2, 100,2, 96,5, 92,8, 92,0, 86,0, 75,7, 75,3, 64,2, 47,6. Calc. anal. para C_{10}H_{13}F_{2}N_{3}O_{5}.O.2 H_{2}O: C, 40,46; H, 4,55; N, 14,16. Encontrado: C, 40,61; H, 4,37; N, 14,43.
En una manera similar, pero usando las bases siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos siguientes:
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5 cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-(E-2-bromovinil)-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosilo]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabnofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propylcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(Comparativo)
5-[terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)]-arabino-1,4-lactona (164): De una manera similar para preparar el compuesto 157, el compuesto 164 se prepara a partir del 156 como aceite (rendimiento del 65%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,69 (m, 4H, arom.), 7,42 (m, 6H, arom.), 5,92 (bs, 1H, OH), 5,57 (dd, J= 7,3 y 50,9 Hz, 1H, H-2), 4,51 (m, 1H, H-4), 3,95 (m, 3H, H-3 y H-5), 2,78 (s, 3H, NCH_{3}), 1,08 (s, 9H, t-Bu). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,4, 170,0, 136,2, 136,0, 133,0, 132,9, 130,4, 128,3, 88,1, 84,2, 79,3, 79,1, 69,4, 69,1, 63,3, 47,5, 27,3, 19,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
5-O-{terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(butildimetilsililoxi)-N-metilamino]}-arabino-1,4-lactona (166): De una manera similar para preparar el compuesto 157, el compuesto 166 se prepara a partir del 164 como aceite (rendimiento del 89%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 4H, arom.), 7,45 (m, 6H, arom.), 4,47 (bs, 1H, H-4), 3,95 (m, 3H, H-3 y H-5), 2,72 (s, 3H, NCH_{3}), 1,09 (s, 9H, t-Bu), 0,90 (s, 9H, t-Bu), 0,12 (m, 6H, 2SiCH3). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,4, 170,0, 136,2, 36,0, 133,3, 132,9, 130,4, 128,3, 78,7, 78,6, 70,4, 70,0, 62,5, 47,8, 27,3, 26,5, 19,9, 18,3, -3,9, -4,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
{S-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-D-arabinofuranosil}uracilo (169, B = uracilo): De una manera similar para preparar los compuestos 160, el compuesto 169 (B = uracilo) se prepara a partir del 166 (3 pasos) como mezcla anomérica que sea separada por cromatografía de columna de gel de sílice como sólidos blancos (el 68% a partir del 166). Anómero \beta: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,12 (bs, 1H, NH), 7,70 (m, 4H, arom.), 7,45 (m, 7H, arom. y H-6), 6,12 (dd, J = 4,0 y 18,7 Hz, 1H, H-1'), 5,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-5), 3,95 (m, 3H, H-4' y H-5'), 3,63 (dd, J= 5,6 y 26,3 Hz, 1H, H-3'), 2,69 (s, 3H, NCH_{3}), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,93 (s, 9H, t-Bu), 0,18 (m, 6H, 2SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2, 150,9, 141,8, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,4, 128,3, 102,0, 85,2, 84,9, 74,8, 74,3, 47,8, 47,7, 27,4, 26,6, 19,9, 19,3, -3,7, -4,0. Anómero \alpha: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,88 (s, 1H, NH), 7,71 (m, 4H, arom.), 7,42 (m, 7H, arom. y H-6), 6,25 (dd, J = 3,7 y 14,6 Hz, 1H, H-1'), 5,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H, H-5), 4,32 (bs, 1H, H-4'), 3,89 (m, 2H, H-5'), 3,68 (dd, J= 4,3 y 6,4 Hz, 1H, H-3'), 2,65 (s, 3H, NCH_{3}), 1,12 (s, 9H, t-Bu), 0,88 (s, 9H, t-Bu), 0,12 (m, 6H, 2SiCH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,9, 150,8, 139,9, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,3, 128,3, 103,3, 90,3, 89,6, 82,6, 82,4, 74,6, 74,2, 64,8, 47,9, 27,4, 26,6, 26,5, 19,9, 18,3, -3,9.
De una manera similar pero usar las bases siliadas correspondientes, se preparan los nucleósidos siguientes:
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(butildimetilsiloxi)-terc-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluoracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2pbromovinil)uracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-(terc-butildimetilsiloxi)-N-metilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
\newpage
Ejemplo 9
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de nucleósidos de 5'-O-terc-butildifenilsilil-3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-D-arabinofuranosilo (170): A una solución de (169) (1 mmol) en el acetonitrilo (10 ml) es el HF agregado del 48% en agua (0,036 ml). Se agrega la mezcla resultante se revuelve en la temperatura ambiente por 1 hora, y después riega (10 ml). La solución resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado y la salmuera, secados sobre Na2SO_{4}, filtrado, concentrado para dar los productos crudos, que son purificados más a fondo por cromatografía de columna flash sobre el gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo (170-b, B = 5-fluorouracilo): Este compuesto se prepara a partir del 169 (B = 5-fluorouracilo) como sólidos blancos (total del 97%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 7H, arom. y H-6), 6,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H, H-1'), 5,49 (dd, J= 1,7 y 52,9 Hz, 1H, H-2'), 4,30 (m, 1H, H-4'), 3,98 (m, 2H, H-5'), 3,65 (DD, H-3' de J= 5,0 y 26,6 Hz, 1H;), 2,71 (s, 3H, NCH_{3}), 1,11 (s, 9H, t-Bu). 13C NMR (CDCl_{3}) \delta 158,3, 157,7, 149,7, 142,9, 138,2, 136,1, 136,0, 133,3, 133,2, 130,5, 128,4, 126,8, 126,1, 94,7, 90,9, 85,6, 85,2, 79,7, 73,7, 73,3, 64,2, 46. 8, 27,4, 19,9.
En una manera similar, pero usando los correspondientes nucleósidos de 3'-(O-terc-butildimetilsililoxi-N-metilamino), se preparan los nucleósidos siguientes:
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
\newpage
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-{5'-O-terc-butilidifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-metilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de nucleósidos de 5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-D-arabinofuranosilo (172): A una solución de 170 (1 mmol) en el cloruro de metileno (10 ml) se agrega una solución de DDQ (0,272 g, 1.2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) en porción. Después de la mezcla resultante ser revuelta en temperatura ambiente por 30 minutos, se diluye con cloruro de metileno (10 ml). La solución orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, salmuera y agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar la nitrona cruda, que es purificada por una columna corta sobre el gel de sílice que se enjuaga con metanol del 10% en cloruro de metileno.
Al residuo nitrona se agregan el metanol (10 ml) y el ácido clorhídrico (0,104 g, 1,5 mmol). La mezcla resultante se calienta a 50ºC y se revuelve por 1 hora. Después de la evaporación del metanol, el residuo se disuelve en cloruro de metileno (20 ml). La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el producto crudo que es purificado por cromatografía de columna flash sobre el gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxilamino)-arabinofuranosilo]-5-fluorouracilo (172b, 5-fluorouracilo): Esto se prepara de 170b correspondiente como sólido blanco (el 53% para 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,31 (m, 12H, arom., H-6, OH), 6,17 (d, J= 18,7 Hz, 1H, H-1'), 5,35 (d, J= 53,0 Hz, 1H, H-2'), 3,95 (m, 4H, H-3' , H-4' y H-5'), 1,11 (s, 9H, t-Bu). 13C NMR (Cl3) 8 158,2, 157,7, 149,7, 143,0, 138,3, 136,1, 136,0, 133,2, 130,5, 128,4, 126,7, 125,9, 95,5, 91,7, 85,7, 85,5, 80,6, 68,1, 67,6, 64,0, 27,4, 19,8.
En una manera similar, pero usando los correspondientes nucleósidos de 3'-(N-hidroxi-N-metilamino), se preparan los nucleósidos siguientes:
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(Comparativo)
Procedimiento general para la síntesis de los nucleósidos de 5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'(N-hidroxi-amino-N-substituido)-D-arabinofuranosilo (174): A una solución de 172 (1 eq) en metanol se agrega un aldehído (1,2 eq). La mezcla resultante se revuelve en la temperatura ambiente por 10 minutos. NaBH_{3}CN-(2 eq) se agrega entonces en porción. La reacción se revuelve continuamente en la temperatura ambiente por 10 minutos. Después que la mezcla es concentrada hasta que seque, el residuo se disuelve en cloruro de metileno. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar el producto crudo, que es purificado por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo (174, B = uracilo, R^{3'} = n-C_{3}H_{7}): Esto compuesto se prepara a partir de 172 (B = uracilo) como un sólido blanco (93% por 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,5 8 (bs, 1H, NH), 7,69 (m, 5H, arom. y H-6), 7,40 (m, 6H, arom.), 7,11 (bs, 1H, OH), 6,20 (dd, J= 3,4 y 18,5 Hz, 1H, H-1'), 5,56 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H-5), 5,50 (dd, J= 3,2 y 52,7 Hz, 1H, H2'), 4,28 (m, 1H, H-4'), 3,92 (m, 3H, H-3' y H-5'), 2,81 (m, 2H, NCH_{2}), 1,67-0,88 (m, 16H, t-Bu, CH_{3} y 2CH_{2}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,4, 150,9, 142,3, 136,1, 136,0, 133,6, 133,3, 130,4, 128,3, 112,8, 101,9, 94,6, 90,9, 85,4, 85,0, 79,4, 72,5, 72,0, 64,2, 58,9, 29,6, 27,4, 20,9, 19,9, 14,6.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-isobutilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo (174, B = uracilo, R3' = i-C_{3}H_{7}): Esto compuesto se prepara a partir de 172 (B = uracilo) como un sólido blanco (92% para 2 pasos): ^{1}H RMN-(Cl_{3}) \delta 10,16 (bs, 1H, NH), 7,69 (m, 5H, arom. y H-6), 7,41 (m, 6H, arom.), 6,51 (bs, 1H, OH), 6,19 (dd, J= 3,2 y 18,7 Hz, 1H, H-1'), 5,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,45 (m, 1H, H-2'), 4,27 (m, 1H, H-4'), 4,04 (dd, J= 3,0 y 11,6 Hz, 1H, H-5'), 3,88 (dd, J= 3,0 y 11,0 Hz, 1H, H-5'), 3,69 (dd, J= 5,0 y 26,4 Hz, 1H, H-3'), 2,55 (d, J= 7,0 Hz, 2H, NCH_{2}), 1,91 (m, 1H, CH), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,94 (dd, J= 1,8 y 6,6 Hz, 6H, 2CH_{3}). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2 , 150,8, 142,1, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,5, 130,4, 128,3, 102,0, 94,9, 91,2, 85,5, 85,1, 79,3, 73,2, 72,7, 66,9, 64,3, 27,5, 26,7, 21,3, 19,9.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-ciclohexilmetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo (174, B = uracilo, R3' = ciclohexilo): Este compuesto se prepara a partir de 172 (B = uracilo) como sólido blanco (el 88% para 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9.89 (bs, 1H, NH), 7.53 (m, 11H, arom. y H-6), 6,25 (bs, 1H, OH), 6,17 (dd, J= 3,7 y 18,8 Hz, 1H, H-1'), 5.56 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H-5), 5,42 (m, 1H, H-2'), 4,22 (m, 1H, H-4'), 4,02 (DD, H-5' de J= 3,0 y 11,1 Hz, 1H;), 3.87 (dd, J= 3,3 y 11 3 Hz, 1H, H 5'), 3,69 (dd, J= 4,4 y 27,1 Hz, 1H, H-3'), 2,59 (d, J= 6.7 Hz, 2H, NCH2), 1,85-0,79 (m, 11H, CH, SCH2), 1,09 (s, 9H, t-Bu). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 150,9, 142,1, 136,1, 136,0, 133,5, 133,3, 130,4, 128,3, 112,8, 102,0, 94,8, 91,0, 85,4, 85,1, 79,3, 73,0, 72,5, 65,8, 64,2, 36,1, 32,2, 27,5, 27,3, 26,6, 19,9.
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo (174, B = 5-fluorouracilo, R^{3} = i-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara a partir del 172 (B = el 5-fluorouracilo) como sólido blanco (el 65% para 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,34 (bs, 1H, NH), 7,71 (m, 5H, arom. y H-6), 7,43 (m, 6H, arom.), 6,30 (bs, 1H, OH), 6,13 (d, J= 18,0 Hz, 1H, H-1'), 5,45 (dd, J= 2,4 y 52,1 Hz, 1H, H-2'), 4,28 (m, 1H, H-4'), 4,02 (dd, J= 3,6 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,84 (dd, J= 3,3 y 11,4 Hz, 1H, H-5'), 3,64 (DD, H-3' de J= 5,0 y 27,0 Hz, 1H;), 2,50 (d, J= 6,7 Hz, 2H, NCH2), 1,89 (m, 1H, CH), 1,11 (s, 9H, t-Bu), 0,92 (dd, J= 2,5 y 6,6 Hz, 6H, 2CH3). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 157,9, 157,4, 149,5, 142,9, 138,2, 136,1, 136,0, 133,3, 130,5, 128,3, 126,6, 126,0, 95,1, 91,4, 85,7, 85,4, 79,4, 73,2, 72,7, 66,7, 64,2, 27,4, 26,6, 21,2, 19,8.
\global\parskip1.000000\baselineskip
[5-O-terc-butildifenilsilil-2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo (174, B = 5-fluorouracilo): Este compuesto se prepara del anómero \alpha de 172 (B = el 5-fluorouracilo) como sólido blanco (el 83% para 2 pasos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,46 (bs, 1H, NH), 7,55 (m, 11H, arom. y H-6), 6,62 (bs, 1H, OH), 6,00 (d, J= 14,6 Hz, 1H, H-1'), 5,62 (d, J= 49,1 Hz, 1H, H-2'), 4,49 (m, 1H, H-4'), 3,84 (m, 2H, H-5'), 3,64 (m, 1H, H-3'), 2,51 (d, J= 6,4 Hz, 2H, NCH2), 1,95 (m, 1H, CH), 1,10 (s, 9H, t-Bu), 0,90 (dd, J= 2,3 y 6,6 Hz, 6H, 2CH3). ^{13}C NMR (Cl3) 8 158,5, 158,1, 149,2, 142,5, 137,8, 136,1, 133,4, 130,4, 128,3, 126,5, 125,8, 99,5, 95,9, 92,6, 91,8, 84,9, 74,1, 73,6, 67,5, 65,1, 27,4, 26,4, 21,3, 19,8.
Además, los nucleósidos de 5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxilamino)-D-arabinofuranosilo (172) se convierten en los correspondientes nucleósidos 5'-O-terc-butildifenilsilil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxil-N-amino sustituida)-D-arabinofuranosilo (174) usando los aldehídos siguientes: n-valeraldehído, caproaldehído, heptaldehído, n-caprilaldehído, n-pelargonaldehído, palmitaldehído, estearaldehído, fenilacetaldehído, benzaldehído, o-tolualdehído, m-tolualdehído, p-tolualdehído, salicilaldehído, p-hidroxibenzaldehído, anisaldehído, vanilina, piperonal, geranial y cinamaldehído.
Ejemplo 12
(Comparativo)
Nucleósidos de 2',3'-didesoxi-2'-\beta-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-amino sustituida)-D-arabinofuranosilo (175): A una solución de los nucleósidos protegidos 174 en THF seco se agrega una solución de TBAF (1,2 eq) en THF. Después de revolver en la temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla resultante se transfiere directamente sobre una columna de gel de sílice para la purificación sin la evaporación.
1-[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosilil]uracilo (175, B = uracilo, R^{3'} = n-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara a partir de 174 correspondiente como un sólido blanco (el 93%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD, H-6 de J= 2,0 y 8,1 Hz, 1H,), 6,06 (dd, J = 3,7 y 18,7 Hz, 1H, H-1'), 5,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,43 (ddd, J = 1,5, 3,7 y 53,1 Hz, 1H, H-2'), 4,19 (m, 1H, H-4'), 3,90 (dd, J = 2,9 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,75 (dd, J = 4,72 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,52 (ddd, J = 1,5, 6,1 y 27,5 Hz, 1H, H-3'), 2,79 (m, 2H, NCH2), 1,48 (m, 4H, 2 CH2), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3). ^{13}C NMR (CD3OD) (166,3, 152,2, 143,9, 143,8, 102,1, 95,4, 91,6, 86,6, 86,3, 81,3, 81,2, 74,0, 73,5, 63,3, 59,6, 31,1, 21,7, 14,8. Calc. anal. para C_{13}H_{20}FN_{3}O_{5}H_{2}O: C, 47,85; H, 6,49; N, 12,88. Encontrado: C, 48,00; H, 6,62; N, 12,97.
[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-isobutilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo (175, B = uracilo, R^{3'} = i-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara del 174 correspondiente como sólido blanco (el 94%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD, H-6 de J= 2,0 y 8,1 Hz, 1H,), 6,06 (dd, J= 3,7 y 18,6 Hz, 1H, H-1'), 5,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,43 (ddd, J= 1,6, 3,8 y 53,2 Hz, 1H, H-2'), 4,18 (m, 1H, H-4'), 3,83 (ddd, J= 2,8, 12,2 y 29,4 Hz, 2H, H-5'), 3,48 (ddd, J= 1,5, 6,1 y 27,4 Hz, 1H, H-3'), 2,67 (dd, J= 6,2 y 12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (dd, J= 7,6 y 12,2 Hz, 1H, NCH2), 1,90 (m, 1H, CH), 0,95 (m, 6H, 2 CH3) ' ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 166,3, 152,2, 143,8, 102,1, 95,4, 91,7, 86,6, 86,3, 81,3, 74,3, 73,9, 67,9, 63,4, 27,7,21,5, 21,4. Calc. anal. para Cl_{3}H_{20}FN_{3}O_{5}-0,2H_{2}O: C, 48,65; H, 6,41; N, 13,09. Encontrado: C, 48,61; H, 6,65; N, 12,93.
1-[2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxi-N-ciclohexanometilamino)-\beta-D-arabinofuranosilo]uracilo (175, B = uracilo, R^{3'} = ciclohexil): Este compuesto se prepara del 174 correspondiente como sólido blanco (el 85%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,86 (DD, H-6 de J= 2,0 y 8,1 Hz, 1H,), 6,05 (dd, J= 3,8 y 18,6 Hz, 1H, H-1'), 5,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H-5), 5,41 (ddd, J=1,6, 3,8 y 53,2 Hz, 1H, H-2'), 4,17 (m, 1H, H-4'), 3,90 (dd, J= 3,2 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,74 (dd, J= 4,6 y 12,2 Hz, 1H, H-5'), 3,46 (ddd, J= =1,7, 6,3 y 27,4 Hz, 1H, H-3'), 2,68 (dd, J= 5,6 y 12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,51 (dd, J= 7,4 y 12,5 Hz, 1H, NCH), 1,98-0,81 (m, 11H, CH, 5 CH2). ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 166,3, 152,2, 143,8, 102,0, 95,4, 91,7, 86,6, 86,3, 81,4, 81,3, 74,4, 73,9, 66,7, 63,4, 37,2, 33,0, 28,3, 27,6. Calc. anal. para C_{16}H_{24}FN_{3}O_{5}: C, 53,77; H, 6,77; N, 11,76. Encontrado: C, 53,57; H, 6,75; N, 12,06.
1-[2,3-didesoxi-2-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluoro-uracilo (175, B = 5 fluorouracilo, R^{3'} = i-C_{3}H_{7}): Esto compuesto se prepara del 174 correspondiente como sólido blanco (el 76%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 8,08 (dd, J= 1,8 y 6,8 Hz, 1H, H-6), 6,04 (ddd, J= 1,7, 3,9 y 18,0 Hz, 1H, H-1'), 5,44 (ddd, J= 1,7, 3,7 y 53,1 Hz, 1H, H-2'), 4,18 (m, 1H, H-4'), 3,92 (dd, J = 3,6 y 12,6 Hz, 1 H, H-5'), 3,75 (dd, J = 4,4 y 12,4 Hz, 1H, H-5'), 3,51 (ddd, J=1,7, 6,2 y 27,4 Hz, 1H, H-3'), 2,67 (dd, J= 6,2 y 12,8 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (dd, J= 7,7 y 12,4 Hz, 1H, NCH2), 1,89 (m, 1H, CH), 0,97 (d, J= 2,2 Hz, 3H, CH3), 0,94 (d, J= 2,2 Hz, 3H, CH3). ^{13}C NMR (CD3OD) b 159,8, 150,8, 143,8, 139,2, 128,1, 127,4, 95,4, 91,6, 86,6, 86,3, 81,5, 81,4, 74,0, 73,6, 67,9, 63,1, 27,7, 21,4, 21,3. Calc. anal. para C_{13}H_{19}F_{2}N_{3}O_{5}-0,5 H_{2}O: C, 45,48; H, 5,87; N, 12,24. Encontrado: C, 45,60; H, 5,55; N, 12,17.
1-[2,3-didesoxi-2-\beta-fluoro-3-(N-hidroxi-N-iso-butilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluoro-uracilo (175, anómero \alpha, B = 5 fluorouracilo, R^{3'} = i-C_{3}H_{7}): Este compuesto se prepara del anómero \alpha correspondiente de 174 como sólido blanco (el 70%): ^{1}H NMR (CD3OD) \delta 7,89 (d, J= 6,7 Hz, 1H, H-6), 6,09 (d, J= 15,6 Hz, 1H, H-1'), 5,45 (dt, J=1,9 y 50,5 Hz, 1H, H-2'), 4,54 (m, 1H, H-4'), 3,74 (m, 2H, H-5'), 3,44 (ddd, J= 2,0, 4,6 y 24,6 Hz, 1H, H-3'), 2,57 (dd, J= 6,2 y 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (dd, J= 7,5 y 12,4 Hz, 1H, NCH2), 1,93 (m, 1H, CH), 0,93 (dd, J= 4,6 y 6,6 Hz, 6H, 2 CH3). ^{13}C NMR (CD3OD) \delta 160,0, 159,5, 151,0, 144,2, 139,5, 127,0, 126,3, 100,5, 96,9, 93,0, 92,2, 86,3, 86,2, 75,2, 74,7, 68,1, 64,2, 27,6, 21,4, 21,3. Calc. anal. para CH_{13}F_{2}N_{3}O_{5}-0,4 H_{2}O: C, 45,59; H, 5,83; N, 12,27. Encontrado: C, 45,85; H, 5,59; N, 12,58.
Usando el mismo procedimiento, pero a partir de los correspondientes nucleósidos de 5'-O-(terc-butildifenilsilil), se sintetizan los compuestos siguientes:
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-uracilo
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-emorocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-pentilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-ipropiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-Dzdesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-Dzdesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-heptilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro 3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-n nonylamino]-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-iodouracil del arabinofuranosil]-5-
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
\global\parskip1.000000\baselineskip
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-nonilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracil,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarboniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracil,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-hexadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-octadecanilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]timina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofaranosil]-5-carboxiuracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-cianouracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-feniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-benziluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-fluorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-clorocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-bromocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-iodocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-vinilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-carboxicitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etoxicarbonilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-aminocarbonil-citosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-etiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-n-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-i-propiluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-fenetilamino)-\beta-D-arabinofuranosil]-5-viniluracilo,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino]-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-cianocitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-fenilcitosina,
1-[2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-benzilamino)-\alpha-D-arabinofuranosil]-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-(N-hidroxi-N-(o-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-arabinofuranosil} del \alpha-D-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-3-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metilbenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(m-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(o-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-hidroxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-uracilo
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(p-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
\newpage
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
[1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil),
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
\newpage
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina.
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina.
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromo-vinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-E-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarboniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\beta-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}timina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromorouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propiluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-viniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxiuracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonil-uracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianouracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-feniluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benziluracilo,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fluorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-clorocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-bromocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-iodocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-n-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-i-propilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-(E-2-bromovinil)citosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-vinilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-carboxicitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-etoxicarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-aminocarbonilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-cianocitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-fenilcitosina,
1-{2',3'-didesoxi-2'-fluoro-3'-[N-hidroxi-N-(3,4-metilidenobenzilamino)]-\alpha-D-arabinofuranosil}-5-benzilcitosina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Datos biológicos
Metodología: Las metodologías para la identificación de la eficacia antivirus de los compuestos son los protocolos estándar que son practicados por los expertos en la materia. Un breve resumen de los procedimientos y del sistema se contornea abajo.
Sistema: El sistema más ampliamente utilizado para el estudio de agentes anti-HBV es el sistema del cultivo celular del hepatoma con el genoma de HBV. Estas células se señalan como las células 2.2.15, las células AD38 y células AD79. Las 2.2.15 células fueron generadas por la transfección de las células de hepatoma humano-HepG2 con la ADN de HBV. (Sells y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. E.E.U.U. 84: 1005-1009, 1987) réplicas virales de HBV ocurren en estas células. La réplica de HBV se puede supervisar intracelular así como extracelularmente adentro estas células.
Ensayo para los agentes Anti-HBV: células 2.2.15 se crecen en los platos del multi-pocillos en medio de RPMI complementados con el suero vacuno fetal del 4%. Después de 3 a 4 días de crecer las células, se tratan con las concentraciones diversas del recinto (o recintos) de la prueba. Los compuestos de la prueba se disuelven en DMSO o agua estéril. Las culturas sin la adición de los compuestos de la prueba sirven como controles. La adición del recinto (o recintos) de la prueba se repite en los intervalos de tres días. El medio se cambia y se substituye por la concentración apropiada del compuesto de la prueba. En el final del período de ocho días del tratamiento, el medio de cultivo se cosecha y se procesa para la DNA viral. La DNA viral obtenida así es analizada por análisis meridional de Southern blot. Después de que la transferencia Southern, la mancha se sujete al hibridación a una punta de prueba específica de HBV para detectar el ADN de HBV. La hibridización se realiza durante la noche. Después del hibridación, la punta de prueba libre es quitada por el lavado de las manchas. La hibridación específica es visualizada por la autoradiografía. La inhibición
producida por el compuesto de la prueba se calcula referente a los niveles de DNA de HBV en las muestras de control.
Resultados de la prueba biológica para anti-HBV, anti-VIH o las actividades de la citotoxicidad
De las varias entidades evaluadas para la actividad y la citotoxicidad antiviral, un número de moléculas ha demostrado actividad antivirus potente con citotoxicidad mínima. En la serie 1, el compuesto 20 exhibió actividad moderada. En la serie 2, los compuestos 7, 10, 20, 58, 59 y 70 fueron encontrados para ser inhibidores potentes de las réplicas de HBV y del VIH. Los compuestos 11, 12 y 71 tenían actividades moderadas. Los resultados se presentan abajo.
41
42 
\newpage
Serie 1
43 
\newpage
Serie 2
44 
\newpage
(Continuación)
45 
\newpage
(Continuación)
46 
\newpage
(Continuación)
47 
\newpage
(Continuación)
48
Aunque la invención se haya descubierto en sus formas preferidas, a las personas con ordinaria técnica en el arte será evidente que cualquier modificación, adición e eliminación se puede realizar aquí sin partir del ámbito de las reivindicaciones.

Claims (8)

1. Composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de fórmula (I) abajo:
49
en donde
\global\parskip0.900000\baselineskip
E es elegido del grupo que comprende OMe, SH, SMe, NH_{2}, NHMe, N_{3}, F, Cl, Br, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, OPh, OPhNO_{2}, NO, NO_{2}, SCN, OCN, NCS, NCO, SOMe, SO_{2}Me;
X es elegido del grupo que comprende O, S, NH, CH2, CHF, CF2;
Y es elegido del grupo que comprende CH2, NH, NOH, NMe, NEt, Nome, CHF, CF2;
Z es elegido del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, CL, Br, I, NH2, NHMe;
B es una base elegida del grupo que comprende
50
R2 es elegido del grupo que comprende O, S, BH, NR;
R5 es elegido del grupo que comprende H, alquilo inferior ramificado o no ramificado con 1-5 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CH=CH2, CH=Chor, Ph, Ac, OMe, OPh, NO, NO2, NH2, NHR;
R6 y R8 son iguales o diferentes e son independientemente elegidos del grupo que comprende H, OH, OMe, SH, SMe, F, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NMe2;
R es independientemente elegido del grupo que comprende
51
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, éster de fosfato o sal de un éster del mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en combinación con un o más agentes anti-HBV adicionales, agentes anti-HCV, anti-HDV o anti-VIH, presentados como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial como un medicamento para el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o SIDA.
3. Un compuesto de fórmula (i), según la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, éster de fosfato o sal de éster del mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o SIDA.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el cual el tratamiento comprende la administración del compuesto en combinación o alternación con un o más agentes anti-HBV, agentes anti-HCV, agentes anti-HDV, o agentes anti-VIH.
5. Un o más agentes anti-HBV, agentes anti-HCV, agentes anti-HDV o agentes anti-VIH, para uso en el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HVC), virus de la hepatitis D (HVD), VIH o SIDA; en el cual el/los agente(s) es/son utilizado(s) en combinación o alternación con un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, éster de fosfato o sal de un éster del mismo, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, sal o éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente anti-HBV o anti-HDV adicional se selecciona del grupo que comprende FTC (el (-)-enantiómero o recemato), L-FMAU, interferón, beta-D-dioxolanil-guanina (DXG), beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina (DPAD), beta-D-dioxolanil-guanina-cloropurina (ACP), beta-D-dioxolanil-2-aminopurina (ADP), famciclovir, penciclovir, bis-POM PMEA (adeforvir dipivoxil), lobucavir, ganciclovir, ribavarin, lamivudina (3TC), L-timidina (L-dT), L-2'-desoxicitidina (L-dC), L-2'-desoxicitidina-3',5'-di-O-valilo (D o L), entecavir (BMS-200475), adefovir, L-D4FC, D-D4FC y ácido micofenólico (como inhibidor IMPDH).
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, la sal o el éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente anti-HCV adicional se selecciona del grupo que comprende interferón, macroquina, haptazima, ribavarin (D y L), amantadita, ofloxacin, zadaxin y reticulose.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, o el compuesto, el agente o los agentes, la sal o el éster de la reivindicación 4 o 5, en donde el agente anti-HCV adicional se selecciona del grupo que comprende 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano (-) o racémico (FTC), el (-)-enantiómero de 2-hidorximetil-5-(ciostin-1-il)-1,3-oxatiolano (3TC), carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI, DDC, D4T, 3'-azido-2',3'-didesoxi-5-metil-citidina, beta-D-dioxolanil-guanina (DXG), beta-D-dioxolanil-guanina-cloropurina (ACP), abacavir, SUSTFVA, nevirapina, delavirdina, TMC-120, DMP-266, lovirida, capravarina, 6-benzil-1-(etoximetil)-5-isopropil uracilo (MKC-442), indinavir, inveraces, viracept, norvir, fortovase, agenerase, lopinavir y DMP-450.
ES01932551T 2000-04-13 2001-04-13 Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. Expired - Lifetime ES2319732T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19706800P 2000-04-13 2000-04-13
US197068P 2000-04-13
US20266300P 2000-05-08 2000-05-08
US202663P 2000-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319732T3 true ES2319732T3 (es) 2009-05-12

Family

ID=26892519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01932551T Expired - Lifetime ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2001-04-13 Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7094770B2 (es)
EP (2) EP1964569A3 (es)
JP (1) JP2003532643A (es)
KR (2) KR20100003313A (es)
CN (1) CN100457118C (es)
AT (1) ATE414520T1 (es)
AU (1) AU2001259068A1 (es)
BR (1) BR0110023A (es)
CA (1) CA2404639A1 (es)
DE (1) DE60136620D1 (es)
ES (1) ES2319732T3 (es)
WO (1) WO2001079246A2 (es)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528098B2 (en) * 1996-10-22 2003-03-04 Advanced Viral Research Corp. Preparation of a therapeutic composition
ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2013203966B2 (en) * 2000-05-23 2016-05-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
DZ3487A1 (fr) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
EP1485395A4 (en) * 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
US20040033244A1 (en) * 2002-05-28 2004-02-19 Advanced Viral Research, Corp. Treatment of cancers of lymphocytic cells with product R
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AP2005003213A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Univ Cagliari 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections.
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
SG174624A1 (en) * 2002-08-01 2011-10-28 Pharmasset Inc Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
US7824851B2 (en) 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
WO2004052310A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
MXPA05006230A (es) 2002-12-12 2005-09-20 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'.
AU2003300434A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
CN1980678A (zh) * 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
CN100503628C (zh) 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
CN1852915A (zh) * 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005256963A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
JP5080973B2 (ja) 2004-06-24 2012-11-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
BRPI0515279A (pt) 2004-09-14 2008-07-15 Pharmasset Inc preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
GB0513835D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-10 Medivir Ab HIV inhibitors
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2121707B1 (en) 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7947447B2 (en) 2007-01-16 2011-05-24 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
HRP20110713T1 (hr) * 2007-02-28 2011-11-30 Conatus Pharmaceuticals Postupci liječenja kroničnog virusnog hepatitisa c uz upotrebu ro 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8404830B2 (en) * 2007-07-17 2013-03-26 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
JP2010533699A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2010014134A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
SI2540350T1 (sl) 2008-07-22 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kombinacije makrocikliäśnih kinoksalinske spojine, ki je hcv ns3 proteazni inhibitor z drugimi hcv uäśinkovinami
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
MX337050B (es) * 2010-01-28 2016-02-10 Riboscience Llc Compuestos 4'-azido-nucleósidos como anti-vhc.
US20130102652A1 (en) * 2010-03-23 2013-04-25 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112012025872B8 (pt) * 2010-04-12 2021-05-25 Somalogic Inc primidinas modificadas na posição-5
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EA201391519A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGA AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating HCV
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
GEP20176800B (en) 2012-05-22 2018-01-10 Idenix Pharmaceuticals Llk D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
CN111848711A (zh) 2012-10-08 2020-10-30 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
SG10202006426QA (en) 2013-11-21 2020-08-28 Somalogic Inc Cytidine-5-carboxamide modified nucleotide compositions and methods related thereto
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
CN104650169A (zh) * 2015-02-13 2015-05-27 新昌县大成生物科技有限公司 一种吉西他滨衍生物、制备方法及用途
CN104706651A (zh) * 2015-02-13 2015-06-17 新昌县大成生物科技有限公司 吉西他滨衍生物的组合物及用途
GEAP202215528A (en) 2015-03-06 2022-11-10 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
BR112019004297A2 (pt) 2016-09-07 2019-05-28 Atea Pharmaceuticals Inc método, uso de uma quantidade eficaz de um composto, composto, e, composição farmacêutica.
CN108276463A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
JP7250283B2 (ja) * 2017-12-11 2023-04-03 アステラス製薬株式会社 細胞膜透過性ペプチド
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CN110045108B (zh) * 2019-05-28 2021-10-29 江南大学 一种基于辣椒碱指标的地沟油酶联免疫检测试剂盒及其检测方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
JP2023517735A (ja) * 2020-03-16 2023-04-26 ヤンセン バイオファーマ インク． オキシム中間体及び関連化合物を介した３’ｎヌクレオシドの合成
JP2024525164A (ja) 2021-06-17 2024-07-10 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 有利な抗ｈｃｖ併用療法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1163103A (en) 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPH0699467B2 (ja) * 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
AU8239891A (en) * 1990-06-19 1992-01-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 5'-hydrogenphosphonates and 5'-methylphosphonates of sugar modified nucleosides, compositions and uses thereof
FR2684996A1 (fr) * 1991-12-12 1993-06-18 Centre Nat Rech Scient Derives de 2',3'-didesoxy-3'-aminothymidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB9205071D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
JPH06211890A (ja) * 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) * 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6004939A (en) * 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
BR9610120A (pt) 1995-09-07 1999-12-21 Univ Georgia Res Found Composição farmacêutica e processo para aumentar a meia vida de um medicamento em um indivìduo e para melhorar uma condição patológica em um paciente.
HUP0001186A3 (en) 1996-10-16 2002-04-29 Icn Pharmaceuticals Inc Costa Purine l-nucleosides,analogs and pharmaceutical compositions thereof
CN1268140A (zh) 1996-10-16 2000-09-27 Icn药品公司 单环l－核苷、类似物及其应用
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
US6159951A (en) 1997-02-13 2000-12-12 Ribozyme Pharmaceuticals Inc. 2'-O-amino-containing nucleoside analogs and polynucleotides
AU2787199A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
ATE313550T1 (de) 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6340690B1 (en) 1999-02-22 2002-01-22 Bio-Chem Pharma Inc. Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives
WO2001010882A1 (en) * 1999-08-10 2001-02-15 Adani, Alexander Depot forms of modified nucleoside 5'-hydrogenphosphates as inhibitors of reproduction of human immunodeficiency virus and human hepatitis b virus
CA2348769A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Digital data copyright protection system
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
JP2003523978A (ja) 2000-02-18 2003-08-12 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法
ES2319732T3 (es) 2000-04-13 2009-05-12 Pharmasset, Inc. Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6596700B2 (en) 2000-05-26 2003-07-22 Idenix Pharmaceuticals Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2'-deoxy-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
ATE491459T1 (de) 2000-10-18 2011-01-15 Pharmasset Inc Modifizierte nukleoside zur behandlung von virusinfektionen und abnormaler zellulärer proliferation
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
DZ3487A1 (fr) 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
NZ540956A (en) 2001-03-01 2007-01-26 Pharmasset Inc Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
KR100978904B1 (ko) 2001-12-14 2010-08-31 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003068162A2 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
DE60136620D1 (de) 2009-01-02
CA2404639A1 (en) 2001-10-25
ATE414520T1 (de) 2008-12-15
EP1284741B1 (en) 2008-11-19
US7094770B2 (en) 2006-08-22
CN1436082A (zh) 2003-08-13
JP2003532643A (ja) 2003-11-05
KR20100003313A (ko) 2010-01-07
US20020055483A1 (en) 2002-05-09
EP1964569A2 (en) 2008-09-03
KR20030005271A (ko) 2003-01-17
WO2001079246A2 (en) 2001-10-25
BR0110023A (pt) 2003-12-30
EP1284741A2 (en) 2003-02-26
KR100974917B1 (ko) 2010-08-09
EP1964569A3 (en) 2009-07-22
AU2001259068A1 (en) 2001-10-30
CN100457118C (zh) 2009-02-04
WO2001079246A3 (en) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2319732T3 (es) Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales.
ES2617582T3 (es) 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
KR101228503B1 (ko) 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법
ES2663086T3 (es) Nucleósidos 2',4'-sustituidos como agentes antivirales
ES2638350T3 (es) Proceso para la cristalización de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo
CN101862345B (zh) 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
CA2618335C (en) Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
ES2536727T3 (es) Nucleósido ciclofosfatos
ES2492470T3 (es) Profármacos de nucleósido fosforamidato
WO2003062256A1 (en) 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2004084453A2 (en) METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
JPH04226999A (ja) 抗ウイルス剤
CN101502531A (zh) 用于治疗肝炎病毒感染的3’-或2’-羟甲基取代的核苷衍生物
HK1124092A (en) Modified 4'-nucleosides as antivral agents
MX2008004079A (es) 4´-nucleosidos modificados como agentes antivirales