JP2023517735A

JP2023517735A - オキシム中間体及び関連化合物を介した３’ｎヌクレオシドの合成

Info

Publication number: JP2023517735A
Application number: JP2022555842A
Authority: JP
Inventors: グリャズノフ，セルゲイ; クマールラジワンシ，ヴィヴェク; エヌ．ホーピス，イオアニス
Original assignee: ヤンセンバイオファーマインク．
Priority date: 2020-03-16
Filing date: 2021-03-15
Publication date: 2023-04-26
Also published as: EP4121435A1; CA3176112A1; MX2022011552A; KR20220154788A; CN115667279A; US20230203078A1; AU2021237843A1; IL296530A; WO2021186328A1

Abstract

本明細書では、オキシム中間体、例えば、３’－Ｎヌクレオシドを介したアミンへの新規合成経路、並びにこれらの合成手順中に生成される新規及び中間化合物が提供される。

Description

本明細書に提供されるものには、例えば、二級アルコールからの、オキシム中間体を介したアミンの合成が含まれる。非環状及び環状構造が含まれる。例えば、３’－Ｎ修飾ヌクレオシド及びそれらの中間化合物の合成が、本開示内に含まれる。

背景技術の以下の説明は、単に本明細書に記載の方法及びプロセスの理解の助けとして提供されるものであり、本明細書に提供されるものに対する先行技術を説明又は構成するものではない。

アミンの合成は、合成化学者にとって有用なツールである。アジド部分の還元によるアミンの形成は既知であるが、アジドは、特に化合物の商業的製造に必要とされる規模で使用される場合、有害であり得る。

修飾オリゴヌクレオチド化合物は、多数の適応症のための潜在的な治療剤として、過去数年にわたって注目を集めている。これらのオリゴヌクレオチド化合物は、例えば、糖部分の２’及び／又は３’位において修飾された、１つ又は２つ以上のヌクレオチドを含み得る。しかしながら、これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド構成要素への合成経路は、多くの場合、最終的な修飾オリゴヌクレオチド化合物の商業的製造に必要とされる規模での合成の最適下限である、低い全収率、純度、及び／又は試薬の使用を伴う複数の合成工程を含む。

したがって、例えば、オリゴヌクレオチド化合物の調製において使用され得る、修飾ヌクレオシドへの新しい、より容易な合成経路に対する必要性が存在する。

本明細書では、オキシム中間体、例えば、３’－Ｎヌクレオシドを介したアミンへの新規合成経路、並びにこれらの合成手順中に生成される新規及び中間化合物が提供される。本明細書に記載の新しい合成経路は、例えば、３’－Ｎヌクレオシド又は５’修飾ヌクレオチド、及びこれらの合成手順中に生成される新規並びに中間化合物に有用であり得る、リボース又は炭素環式部分などのアミン置換部分を形成する。

いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）のヌクレオシドを生成する方法に関し、

式中、Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧ１であり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ_３は、ＰＧ２又はＯＰＧであり、Ｒ_４は、Ｈ、ＯＡｃ、又はＡｃであるか、あるいはＲ_３及びＲ_４は一緒に、環状保護基、ｃＰＧを形成し、Ｒ^１は、任意選択で１つ若しくは２つ以上のフルオロ又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、Ｒ^２は、任意選択で１つ又は２つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、方法は、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを調製することと、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換することと、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドを式（Ｉ）の化合物に変換することと、を含む。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

本出願に記載される方法及び化合物は、合成若しくは修飾ヌクレオチド及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide、ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（small interfering RNA、ｓｉＲＮＡ）などのオリゴヌクレオチドの生成の分野において特に有用である。本出願は、より具体的には、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を生成する方法を包含し、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡは、本明細書に記載の式（例えば、式（ＩＩＩ））の少なくとも１つのヌクレオシドを含み、この方法は、本明細書に記載の方法によって、本明細書に記載の式（例えば、式（ＩＩＩ））の少なくとも１つのヌクレオシドを生成することを含む。

式中、Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ_３は、ＰＧ又はＯＰＧであり、Ｒ_４は、Ｈ、ＯＡｃ、又はＡｃであるか、あるいはＲ_３及びＲ_４は、一緒に、環状保護基、ｃＰＧを形成する。Ｒ^１は、任意選択で１つ若しくは２つ以上のフルオロ又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、Ｒ^２は、任意選択で１つ又は２つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。方法は、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを調製することと、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換することと、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドを式（Ｉ）の化合物に変換することと、を含む。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

実施形態では、Ｒｂは、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される。実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドは、以下の式（Ｉ）で表され、

式中、Ｂ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２は、式（ＩＩＩ）と同じであり、Ｒ_５は、Ｈ又はＣ_１～６アルキル基（任意選択でフェニルなどのアリール基で置換されている）である。実施形態では、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドは、以下の式で表され、

式中、Ｂ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２は、式（Ｉ）と同じであり、Ｒ_６は、Ｃ_１～３アルキル又は保護基である。実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドは、ヒドロキシルアミン中間化合物を介して直接３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換される。実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドは、２つ以下の工程でヒドロキシルアミン中間化合物を介して、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換される。実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換することは、３’－オキシム部分の選択的還元を含む。実施形態では、選択的還元は、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３又はピナコールボランの使用を含む。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないアデノシンである。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないグアノシンである。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないウリジンである。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないシチジンである。実施形態では、方法は、１つ又は２つのクロマトグラフィー精製工程を含む。実施形態では、方法は、クロマトグラフィー精製工程を含まない。実施形態では、方法は、１ｋｇ以上の３’－オキシム修飾ヌクレオシドで実施される。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないアデノシンであり、Ｒｂは、Ｆ又はＭＯＥである。実施形態では、アデノシンは、Ｂｚで保護されていない。実施形態では、Ｂは、保護された又は保護されていないグアノシンであり、Ｒｂは、Ｆ又はＭＯＥである。

他の実施形態は、式（Ｉ’）又は（ＩＩ’）で表される化合物を含み、

式中、Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、対イオン、又は保護基であり、Ｒ_２は、Ｆ、ＯＲ_７又はＯＲ_８ＯＲ_７であり、Ｒ_７は、Ｃ_１～３アルキル又はフルオロアルキルであり、Ｒ_８は、Ｃ_１～５アルキレン又はフルオロアルキレンである。

実施形態では、Ｒ_２は、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される。実施形態では、Ｂは、保護された核酸塩基である。実施形態では、Ｂは、保護されたアデニンである。

定義
別段定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段記述されない限り、本項の定義が優先する。

本明細書に記載されるように、「任意選択で置換された」及び「置換又は非置換」という用語は、同義語である。ある基が、任意選択で、又はそうでなければ、指示された様々な置換基によって置換されていると記載されている場合は常に、その基は、指示された置換基のうちの１つ又は２つ以上で置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和した直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素基を指す。アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキル基は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は同様の名称で呼称され得、アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどの最大６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基であることを指示している。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つ若しくは２つ以上の二重結合を有する直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素基を指す。別段指示されない限り、二重結合は、任意の位置にあり得る。アルケニル基は、非置換又は置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１つ若しくは２つ以上の三重結合を有する直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。別段指示されない限り、三重結合は、任意の位置にあり得る。アルキニル基は、非置換又は置換であり得る。

別段指示されない限り、「ヒドロカルビル」は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、別段指示されない限り、炭素環式環を有する単環式又は二環式芳香環系を指す。アリール基の例としては、ベンゼン及びナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、１つ若しくは２つ以上のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環系を指す。更に、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」という用語は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、インドール環系、ベンゾイミダゾール環系、インダゾール環系、又はプリン環系が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、低級アルキレン基に、置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であり得る。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、ジフェニルメチル、及びトリフェニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基に、置換基として結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールを指す。例としては、アセチル、プロパノイル、及びベンゾイルが挙げられる。アシルは、置換又は非置換であり得る。

「スルホニル」基とは、－ＳＯ_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリール、ヘテロアリールであり得る。スルホニルは、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、－ＯＣＯＲ又は－ＯＳＯ_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール（アルキル）であり得る。エステルは、置換又は非置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ－グリコシド結合を介してヘテロ環塩基に結合した、任意選択で置換されたリボース又はデオキシリボース部分から構成される化合物を指す。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオシド類似体であり得る。

本明細書で使用される場合、「複素環式塩基」という用語は、リボース又はデオキシリボース部分に結合することができる任意選択で置換された窒素含有複素環式化合物を指す。いくつかの実施形態では、複素環式塩基は、任意選択で置換されたプリン塩基又は任意選択で置換されたピリミジン塩基から選択され得る。任意に置換されたプリン塩基の非限定的リストとしては、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、及びイソグアニンが挙げられる。任意選択で置換されたピリミジン塩基の非限定的なリストとしては、シトシン、チミン、ウラシル、及び５，６－ジヒドロウラシルが挙げられる。複素環式塩基が環カルボニル、環外アミノ置換基、又は他の官能基を有する場合、これらの基は、当該技術分野において既知の方法によって保護基で保護され得る。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により組み込まれている、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されている。保護基の非限定的リストとしては、メトキシメチル、エトキシメチル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、ｔ－ブチル、アリル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、及びベンゾイルなどのヒドロキシ保護基；アセトニド及びベンジリデンなどの１，２－ジオール保護基；並びに９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジリデンなどのアミノ保護基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「保護ヒドロキシ基」という用語は、ヒドロキシル水素をヒドロキシ保護基で置き換えることによって、ヒドロキシ基から誘導された部分を指す。本明細書で使用される場合、「保護アミノ基」という用語は、少なくとも１つのアミノ水素をアミノ保護基で置き換えることによって、アミノ基から誘導された部分を指す。

本明細書で使用される場合、「対イオン」という用語は、その成分のうちの１つが負電荷を有するときに（すなわち、Ｏ^－又はＣＯＯ^－）、本発明の１つの化合物と会合する正に帯電したイオンを指す。対イオンの例としては、Ｈ^＋、Ｈ_３Ｏ^＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、及びナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

別段指示されない限り、当業者は、保護基が同様の保護機能を果たす他の保護基で置き換えることができることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ基の保護において、メトキシメチルは、テトラヒドロピラン－２－イル、アリル、又はベンゾイルで置き換えられ得る。アミノ基の保護において、ｔ－ブトキシカルボニルは、フタルイミド、ベンジル、又はトリフェニルメチルで置き換えられ得る。ジオールは、別個のヒドロキシ保護基で個別に保護されるか、又は環状アセタール若しくはケタールとして、例えばアセトニドとして保護され得る。

別段指示されない限り、ＩＵＰＡＣ番号付けが、本明細書で使用される。式１の化合物又はその誘導体を指す場合、リボース環は、テトラヒドロフラン誘導体として番号付けされる。したがって、Ｒ^２基は通常、２位の炭素原子に結合していると同定され、フッ素は、アスタリスクでマークされた５位の炭素原子に結合しているが、リボース環についての番号付けは、いくつかの化学名において逆にされ得る。場合によっては、式１の化合物又はその誘導体は、ヌクレオシド誘導体、例えば、２’－エチニル－４’－フルオロアデノシンとして命名され得、ここではＲ^２はアデニンであり、Ｒ^１はエチニルである。式１の化合物がヌクレオシド誘導体として命名される場合、Ｒ^２基は、１’位の炭素原子に結合し、フッ素は、アスタリスクでマークされた４’位の炭素原子に結合している。両方の番号付けシステムは、当該技術分野において既知であり、同義語として理解されるべきである。

本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、別段明確に記述されない限り、限定的なものではなく、無制限なものとして解釈すべきである。前述のいずれかの例として、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語は、同義語であり、「含むが、これらに限定されない」又は「少なくとも含む」を意味するように読み取られるべきであり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「例」という用語は、考察における項目の網羅的又は限定的なリストではなく、その例示的な事例を提供するために使用される。あるプロセスとの関連で使用される場合、「含む」という用語は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物又は組成物との関連で使用される場合、「含む」という用語は、その化合物又は組成物が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の項目は、これらの項目の１つ１つがその群の中に存在することを必要とするという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段明確に記述されない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の項目は、その群の中で相互排他性を必要とするという意味で読み取られるべきではなく、別段明確に記述されない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。

値の範囲が提供される場合、上限及び下限は範囲内に包含されることが理解される。

本明細書に記載の合成方法は、潜在的に有害なアジ化の使用を回避し、所望のオリゴヌクレオチド化合物のより効率的かつ安全な調製を達成するのに役立つ。本明細書に記載される合成工程中のオキシム中間体の形成は、合成工程を単純化し、製造コストを低減する。本明細書に記載の方法は、より信頼性が高く、スケールアップ反応に適しており、オリゴヌクレオチド生成に効率的かつ安全な選択肢を提供する。

合成経路
本明細書では、オキシム中間体を介してアミン部分を合成する方法が提供される。本明細書で考察されるオキシム部分は、以下の構造を有することができ、

式中、Ｒは、例えば、Ｈ又はアルキルであり得る。

より具体的には、実施形態は、以下のスキームＡの工程のうちの１つ又は２つ以上を含む方法に関連する。

工程Ａ

この方法は、例えば、ヒドロキシル又はカルボニル部分を有する出発物質を提供することを含む。いくつかの実施形態では、出発物質は、工程Ａを介してカルボニルに変換することができるヒドロキシルを含む。工程Ａは、当該技術分野において開示される合成方法、例えば、酸化反応によって実施され得る。いくつかの実施形態では、酸化は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用して行われる。他の酸化条件も本開示の範囲内であり、その非限定的な例としては、デス・マーチン酸化、ジョーンズ酸化、コーリ－・キム酸化、及びスワーン酸化が挙げられる。この酸化手順の更なる実施形態は、本明細書に開示される。

開示された方法は、いくつかの実施形態では、環状化合物、例えば、リボース型糖又はヌクレオシドである、ヒドロキシル又はカルボニル部分を有する出発物質から３’－オキシム修飾ヌクレオシドを形成することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、出発物質は、

であり得、式中、Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ^１は、任意選択で１つ若しくは以上のフルオロ又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

工程Ｂ
カルボニル含有化合物は、工程Ｂを介してオキシム部分に変換することができる。カルボニル含有化合物は、単離された化合物であってもよく、又は工程Ａでの反応などの前の反応から粗生成物のまま持ち越されても、若しくは部分的に精製されてもよい。工程Ｂは、当該技術分野において好適な合成方法によって実施され得る。いくつかの実施形態では、工程Ｂは、ケトンとヒドロキシルアミン又はアルキルヒドロキシルアミンとの縮合を含む。本開示は、当該技術分野において理解されるように、Ｈ及びＣ_１～６アルキル以外のＲ基を含み、したがって、ケトンとの縮合に使用されるヒドロキシルアミン部分は、上記に掲載された実施形態に限定されない。このオキシム変換手順の更なる実施形態は、本明細書に開示される。

例えば、いくつかの実施形態では、オキシム中間体は、以下の式（Ｉ）で表すことができ、

式中、
Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ_５は、Ｈ又はＣ_１～６アルキル基（任意選択で、フェニルなどのアリール基で置換された）であり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

いくつかの実施形態では、Ｒは、シリル保護基などの保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＨ又はＯＰではない。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物における変数は、式（Ｉ）の化合物の実施形態と同じであり得る。

いくつかの実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドは、以下の式（Ｉ’）で表され、

式中、Ｂは核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基であり、Ｒ’は、Ｆ、ＯＲ^１又はＯＲ^２ＯＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル又はフルオロアルキルであり、Ｒ^２は、Ｃ_１～５アルキレン又はフルオロアルキレンである。

工程Ｃ
オキシム含有化合物は、還元オキシアミン化合物、例えば、工程Ｃを介してヒドロキシルアミン又はアルコキシアミン化合物に変換することができる。オキシム含有化合物は、単離された化合物であり得るか、又は工程Ｂでの反応などの以前の反応から部分的に精製され得るか、又は部分的に精製され得る。いくつかの実施形態では、オキシム含有化合物は、例えば、ピナコールボラン、ホウ素水素化物、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などのＯＡｃ－ボロン化物を含むボランなどの還元を実行するための当該技術分野で既知の試薬を使用して還元される。この還元手順の更なる実施形態は、本明細書に開示される。

オキシム部分の還元は、選択的に行うことができる。いくつかの実施形態では、選択的還元は、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３又はピナコールボランの使用を含む。選択的還元は、還元剤（例えば、ＯＡｃ－水素化ホウ素又はボラン）を低温、例えば、１０、０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－６０、－７０、又は－８０℃未満、又はこの範囲内の任意の値で添加することによって行われ得る。一実施形態では、ＯＡｃ－水素化ホウ素又はボランは、約－４０℃の温度で添加される。選択的還元は、３０分、１、２、３、４、５、６、７、８時間以上、又はこの範囲内の任意の値などのある特定の時間にわたって生じさせることができる。一実施形態では、選択的還元は、約４時間の期間にわたって生じさせることができる。

例えば、いくつかの実施形態では、還元オキシアミン中間体は、以下の式（ＩＩ）で表すことができ、

式中、
Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ_５は、Ｈ又はＣ_１～６アルキル基（任意選択で、フェニルなどのアリール基で置換された）であり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒが保護基である場合、この基は、オキシム部分の還元の前に除去される。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

工程Ｄ
還元オキシアミン化合物は、工程Ｄを介してアミン化合物に変換され得る。オキシアミン含有化合物は、単離された化合物であってもよく、又は工程Ｃでの反応などの前の反応から粗生成物のまま持ち越されても、若しくは部分的に精製されてもよい。還元されたオキシム部分は、一級アミンに直接変換され得るか、又は２つ以下の工程で変換され得る。いくつかの実施形態では、工程Ｄは、オキシアミン部分の加水分解を含む。例えば、当該技術分野において既知の試薬、例えばＰｄ／Ｃ及び水素を使用することができる。この水素化手順の更なる実施形態は、本明細書に開示される。

例えば、いくつかの実施形態では、得られるアミン化合物は、式（ＩＩＩ）によって表すことができ、

式中、
Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、
Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＲ^１からなる群から選択され、
Ｒ_３は、ＰＧ又はＯＰＧであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＡｃ、又はＡｃであるか、あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は一緒に、環状保護基ｃＰＧなどの保護基を形成し、
Ｒ^１は、任意選択で１つ若しくは２つ以上のフルオロ又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、
Ｒ^２は、任意選択で１つ又は２つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、
各Ｒ_９は、独立して、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）のヌクレオシドを生成する方法に関し、当該方法は、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを調製することと、３’－オキシム修飾ヌクレオシドを３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換することと、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドを式（Ｉ）の化合物に変換することと、を含む。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される。いくつかの実施形態では、３’－オキシム修飾ヌクレオシドは、式（ＩＩ）によって表される。

実施形態では、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドは、以下の式で表され、

式中、
Ｂ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２が、式（ＩＩＩ）と同じであり、
Ｒ_６は、Ｃ_１～３アルキル又は保護基である。

本明細書で使用される場合、１’～５’位は、以下に示されるヌクレオチドについての従来の番号付け規則を指す。

一実施形態では、ＰＧは、シリル保護基、イソブチリル、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、ＴＦＡ、ＣＢｚ、Ｔｒ、及びＭＭＴｒからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は一緒に、保護基、例えばベンジリデンアミン又はｃＰＧを形成する。いくつかの実施形態では、ｃＰＧは、フタルイミド及びピロリジノンからなる群から選択される。他の既知の保護基としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９，５０３－５０７，７３６－７３９におけるものなども挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒａは、フルオロ、ＯＲ^１又はＯＲ^２ＯＲ^１であり、Ｒ^１及びＲ^２は、１つ若しくは２つ以上のフルオロ又はＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択で置換されたＣ_１～３アルキルである。ＯＲ^１には、例えば、－ＯＣＨ_３（又はＯＭｅ）、－ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＦ_３、－Ｏ（ＣＲ’_２）_３ＯＣＲ’_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３（又はＥｔ）、－ＯＣＦＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＦＨ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＦＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨＦＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨＦＣＨＦＯＣＨ_３、ＯＣＨＦＣＨ_２ＣＦＨ_２、ＯＣＨＦＣＨ_２ＣＨＦ_２及びＯＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_３が含まれる。ＯＲ^２ＯＲ^１には、例えば、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３（又はＭＯＥ）、－ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦＣＨＦＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＨＦＯＣＨ_３が含まれる。

いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＨ又はＯ－ＰＧではない。

いくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各々は、Ｈである。

核酸塩基としては、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、５－メチルシトシン（５ｍｅＣ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、３’－アミノ－２’－デオキシ－２，６－ジアミノプリン、２－チオウラシル、２－チオチミン、及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル及びシトシン及びピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－デアザアデニン及び３－デアザグアニン及び３－デアザアデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンが含まれ得る。

核酸塩基は、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、若しくはフェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、又はＧ－クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ（ａｍ－ｏｅ１ｈｏｘｙ））－Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、及びピリドインドールシチジン（Ｈ－ピリド［３，２，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）であり得る。

上記で考察したように、核酸塩基は保護された核酸塩基であり得る。例えば、核酸塩基は、存在する他の保護基から直交的に保護され得、これは、他のセットの保護基に影響を及ぼさない試薬及び条件を使用して、一連の保護基を任意の順序で除去することができることを意味する。例えば、いくつかの実施形態では、アデニン核酸塩基は、例えば、安息香酸保護基又はベンジル保護基で保護され得る。いくつかの実施形態では、グアニンは、安息香酸又はイソブチリル保護基で保護され得る。

開示された方法はまた、ヌクレオシドの４’ＯＨ及び核酸塩基のアミン窒素を直交保護する工程と、ヌクレオシド中の３’ＯＨを酸化して、カルボニル部分を形成する工程と、３’位をオキシム部分に変換する工程と、３’－オキシム修飾ヌクレオシドで４’ＯＨを脱保護する工程と、３’－オキシムをアミンに選択的に還元する工程と、３’－アミンを保護アミンに変換する工程と、のうちの１つ又は２つ以上を含み得る。

本方法は、方法の１つ又は２つ以上の工程を実施した後などの中間体の１つ又は２つ以上の精製を更に含み得る。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィー精製は、方法工程のうちの４つ、３つ、２つ、１つを行った後に、又は方法工程のうちのいずれも行わずに、実施される。実施形態では、クロマトグラフィー精製は必要ない。

ヌクレオシド
アデノシン核酸塩基
本開示の方法は、アデノシン核酸塩基を有する２’－Ｆ、３’－アミンヌクレオシド（「２’－Ｆ，３’－ＮＡ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－Ｆ，３’－ＯＨＡ－ヌクレオシドであり得、アデノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－Ｆ，３’－ＮＡ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、アデノシンのアミンを、例えば、Ｂｚ部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－Ｆ、３’－ＮＡ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、アデノシン核酸塩基を有する２’－ＭＯＥ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＭＯＥ，３’－ＮＡ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＡ－ヌクレオシドであり得、アデノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨは、結晶化を介して単離され得るケトンに変換されるか、又はそれは、単離することなくオキシムに変換され得る。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物は、結晶化を介して単離され得るヒドロキシルアミンに変換されてもよく、又は単離され、２’－ＭＯＥ，３’－ＮＡ－ヌクレオシドに変換されてもよい。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、アデノシンのアミンを、例えば、Ｂｚ部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＭＯＥ，３’－ＮＡ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、アデノシン核酸塩基を有する２’－ＯＭｅ、３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＯＭｅ，３’－ＮＡ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＡ－ヌクレオシドであり得、アデノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物は、結晶化若しくはクロマトグラフィーを介して単離され得るヒドロキシルアミンに変換されてもよく、又は単離され、２’－ＯＭｅ，３’－ＮＡ－ヌクレオシドに変換されてもよい。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、アデノシンのアミンを、例えば、Ｂｚ部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＯＭｅ，３’－ＮＡ－ヌクレオシドで実施される。

グアノシン核酸塩基
本開示の方法は、グアノシン核酸塩基を有する２’－Ｆ、３’－アミンヌクレオシド（「２’－Ｆ，３’－ＮＧ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－Ｆ，３’－ＯＨＧ－ヌクレオシドであり得、グアノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ又はイソブチリル部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物は、結晶化を介して単離され得るヒドロキシルアミンに変換されてもよく、又は単離され、２’－Ｆ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドに変換されてもよい。いくつかの実施形態では、任意選択で脱保護されたオキシムは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３による処理によって還元される。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、グアノシンのアミンを、例えば、イソブチリル部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－Ｆ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、グアノシン核酸塩基を有する２’－ＭＯＥ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＭＯＥ，３’－ＮＧ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＧ－ヌクレオシドであり得、グアノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ又はイソブチリル部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物は、結晶化を介して単離され得るヒドロキシルアミンに変換されてもよく、又は単離され、２’－ＭＯＥ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドに変換されてもよい。いくつかの実施形態では、任意選択で脱保護されたオキシムは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３による処理によって還元される。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、グアノシンのアミンを、例えば、Ｂｚ又はイソブチリル部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＭＯＥ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、グアノシン核酸塩基を有する２’－ＯＭｅ、３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＯＭｅ，３’－ＮＧ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＧ－ヌクレオシドであり得、グアノシンのアミンは、窒素保護基、例えば、Ｂｚ又はイソブチリル部分で保護されており、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで直交保護されている。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。直交保護された５’－ＯＨ及び／又は窒素保護基は、任意選択で選択的に脱保護され、任意選択で、例えば結晶化を介して単離され得る。次いで、任意選択で脱保護された化合物は、結晶化を介して単離され得るヒドロキシルアミンに変換されてもよく、又は単離され、２’－ＯＭｅ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドに変換されてもよい。いくつかの実施形態では、任意選択で脱保護されたオキシムは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３による処理によって還元される。追加の任意選択の工程は、例えば、ＭＭＴｒで３’－アミンを直交保護し、任意選択で、グアノシンのアミンを、例えば、Ｂｚ又はイソブチリル部分で直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＯＭｅ，３’－ＮＧ－ヌクレオシドで実施される。

ウリジン核酸塩基
本開示の方法は、ウリジン核酸塩基を有する２’－Ｆ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－Ｆ，３’－ＮＵ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－Ｆ，３’－ＯＨＵヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。保護された５’－ＯＨは、任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－Ｆ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－Ｆ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、ウリジン核酸塩基を有する２’－ＭＯＥ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＭＯＥ，３’－ＮＵ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＵヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。保護された５’－ＯＨ及び任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－ＭＯＥ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＭＯＥ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、ウリジン核酸塩基を有する２’－ＯＭｅ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＯＭｅ，３’－ＮＵ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＵヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。保護された５’－ＯＨは、任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－ＯＭｅ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＯＭｅ，３’－ＮＵ－ヌクレオシドで実施される。

シチジン核酸塩基
本開示の方法は、ウリジン核酸塩基を有する２’－Ｆ、３’－アミンヌクレオシド（「２’－Ｆ，３’－ＮＣ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－Ｆ，３’－ＯＨＣヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。保護された５’－ＯＨは、任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－Ｆ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－Ｆ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、シチジン核酸塩基を有する２’－ＭＯＥ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＭＯＥ，３’－ＮＣ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＣヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。保護された５’－ＯＨ及び任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－ＭＯＥ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＭＯＥ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドで実施される。

本開示の方法は、シチジン核酸塩基を有する２’－ＯＭｅ，３’－アミンヌクレオシド（「２’－ＯＭｅ，３’－ＮＣ－ヌクレオシド」）の合成を含み得る。この場合、出発物質は、２’－ＭＯＥ，３’－ＯＨＣヌクレオシドであり得、ここで、５’－ＯＨは、アルコール保護基、例えば、ＴＢＤＭＳで保護される。３’－ＯＨをケトンに変換し、次いで単離することなくオキシムに変換することができる。いくつかの実施形態では、オキシムは、例えば、結晶化を介して単離される。保護された５’－ＯＨは、任意選択で、選択的に脱保護されてもよく、任意選択で、例えば結晶化を介して単離されてもよい。次いで、任意選択で脱保護された化合物をヒドロキシルアミンに変換することができ、これは、単離され、２’－ＯＭｅ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドに変換され得る。追加の任意選択の工程は、３’－アミンを、例えばＭＭＴｒで直交保護することを含む。理解されるように、本明細書に開示されるように、代替的な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの追加の保護工程は、粗２’－ＯＭｅ，３’－ＮＣ－ヌクレオシドで実施される。

本方法は、例えば、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、又はそれ以上の３’－Ｎ修飾ヌクレオシドモノマーのスケールなどの市販のバッチスケールで実施される、ヌクレオシドモノマーの生成を可能にする３’－Ｎ修飾ヌクレオシドのより簡単かつ効率的な合成を提供する。

いくつかの実施形態では、本方法は、アジド中間体を介して実施される方法など、他の合成手順と比較して、改善された収率及びより容易な合成条件を提供する。

いくつかの実施形態では、剛性スキームは、以下の工程のうちの１つ又は２つ以上を含む。

以下のスキーム３及び４は、従来のアジド合成経路と比較した、本開示の実施形態の収率の増加とともに、不純物及び異性体の全体的な減少を実証する。

本明細書に提供されるものには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいずれかによって表されるものなどの新規化合物も含まれる。

新規中間体
例えば、いくつかの実施形態では、オキシム中間体は、以下の式（Ｉ）で表すことができ、

いくつかの実施形態では、Ｒは、シリル保護基などの保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＨ又はＯＰではない。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。

例えば、いくつかの実施形態では、還元オキシム中間体は、以下の式（ＩＩ）で表すことができ、

いくつかの実施形態では、ヌクレオシドは以下の式（Ｉ’）（ＩＩ’）で表され、

式中、Ｂは核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基であり、Ｒ’は、Ｆ、ＯＲ^１又はＯＲ^２ＯＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル又はフルオロアルキルであり、Ｒ^２は、Ｃ_１～５アルキレン又はフルオロアルキレンである。本明細書に記載のヌクレオシド及び方法は、ＡＳＯ及びｓｉＲＮＡを含むオリゴヌクレオチドの合成に使用することができる。

例えば、いくつかの実施形態では、得られた生成物は、以下の（ＩＩＩ）で表すことができ、

式中、
Ｂは、任意選択で保護された核酸塩基であり、Ｒは、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、Ｒｃは、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、Ｒｄは、Ｈ又はＲ^１であり、Ｒ^３は、ＰＧ又はＯＰＧであり、Ｒ^４は、Ｈ、ＯＡｃ、又はＡｃであるか、あるいはＲ^３及びＲ^４は、一緒に、環状保護基ｃＰＧなどの保護基を形成し、Ｒ^１は、任意選択で１つ若しくは２つ以上のフルオロ又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、Ｒ^２は、任意選択で１つ又は２つ以上のフルオロで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、各Ｒ_９は、独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の変数は、「合成経路」というタイトルのセクションで上記に開示されたものと同じである。

実施例１：３’－ＮＨ－ＭＭＴｒ－２’－Ｏ－ＭＯＥ－Ａ－（Ｂｚ）－５’－ＯＨの調製手順

１－２の合成
１－１（３０ｇ、９２．３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３００ｍＬ）の混合物を０～５℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（２７．８０ｇ、１８４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１２．０２ｇ、１１０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＢｚＣｌ（１３．６１ｇ、９６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを０℃で滴加し、２５℃で１時間撹拌した。ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを、２５℃で添加した。反応物をＤＣＭで抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。粗１－２を灰白色油状物（３３ｇ、収率６５．８％）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ），ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ５４４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－３の合成
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＰｙ．ＨＣｌ（２９．６１ｇ、２５７．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液を、２０～３０℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、無水ＤＣＭ中のＥＤＣｌ（１１５．１３ｇ、８０９．２５ｍｍｏｌ）、１－２（１００ｇ、１８３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０～３０℃で１時間にわたって滴加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をワークアップすることなく次の工程に組み入れた。

１－４の合成
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）及びピリジン（１１０．３５ｇ、１．４７ｍｏｌ）を、２０℃未満の最終工程で得られた溶液に添加し、続いてＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（３１．９５ｇ、４５９．８ｍｍｏｌ）を２０℃未満で何回かに分けて添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを２０℃未満で滴加した。別個の相から、有機相を収集し、水相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ、２０％のＡｃＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を、４５℃未満の真空下で濃縮した。粗１－４を得て（１９３．７８ｇ）、これを更に精製することなく次の工程に組み入れた。

１－５の合成
Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦ（１９３ｍＬ）を、２－ＭｅＴＨＦ（１９３０ｍＬ）中の粗１－４（１９３．７８ｇ、３４７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に１５℃未満で滴加し、次いで３０℃で３時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１９３０ｍＬ）を２０℃未満で滴加し、２５℃で１０分間撹拌した。水相を２－ＭｅＴＨＦで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３及びＨ_２Ｏにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーカラムを介して精製した。１－５（５６．４６ｇ、収率６９．４％）を黄色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４－ＭｅＯＨ）８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．１４－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ_１＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－６の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－５（０．９５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）中の溶液に１０℃で添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９１２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５℃で添加し、反応物を１０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応物に添加し、反応物を２０℃で１５時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーカラムを介して精製した。１－６（０．４６ｇ、収率４８．２％）を固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－７の合成
Ｐｔ－Ｖ／Ｃ（０．２３ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－６（０．４６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加し、反応物を、Ｈ_２下（５０ＰＳＩ）で２５℃で２０時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、粗１－７（０．３６ｇ、収率８１．２％）を固形物として得た。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－８の合成
ＭＭＴｒＣｌ（３１２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－７（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を３５℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加することによって、反応物をクエンチし、次いで、１ＮＨＣｌを添加して、ｐＨを７～８に調整した。有機相を分離し、水相をＴＨＦで抽出した。次いで、合わせたＴＨＦ溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーカラムで精製した。１－８を固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，６Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．７３－６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８８（ｍ，１Ｈ），ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ７０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２

２－２の合成
フラスコ中の２’－Ｏ－メトキシエチル－グアノシン（２－１、１００ｇ）に、ピリジン（４００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）を添加した。フラスコを０～５℃まで冷却した後、ＴＭＳＣｌ（３．５当量）を反応溶液に滴加した。反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０～５℃まで冷却した。イソ酪酸無水物（２当量）を反応物に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を処理した：水を２０℃未満のフラスコに添加した。ＮＨ_４ＯＨ水溶液を、２０℃未満のフラスコに添加した。混合物を２０～２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、２５℃で更に１２時間撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、合わせた。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。トルエンを添加した後、混合物を真空下で濃縮した。１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）を０℃でフラスコに滴加した後、ＭＴＢＥを２５℃で溶液に滴加した。結晶化が直ちに観察された。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを３００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。濾過ケーキを収集し、真空下４０℃で乾燥させて、２－２を白色固形物１０６．６ｇ、５８．５％として得た（アッセイによって補正された収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１２．１０（ｂｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．６，１５５．３，１４９．３，１４８．７，１３８．０，１２０．４，８６．５，８４．９，８２．０，７１．５，６９．３，６１．６，５８．４，３５．２，１９．２。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋、４１０［Ｍ－Ｈ］^－。

２－３の合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２－２（５０ｇ、正味量：３３．１１ｇ、８０．４８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６．４４ｇ、２４１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（１３．３４ｇ、８８．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を２０～２５℃で滴加した。反応物を２０～２５℃で３０分撹拌した。反応物を５℃に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。次いで混合物を水で洗浄した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、無色の油状物を得た。ＥＡ／メチルシクロヘキサンの混合物を油状物に添加し、混合物を２０～２５℃で４時間撹拌した。固形物２－３を濾過により収集し、４０℃で減圧下で乾燥させて、白色固形物（２８．０ｇ、アッセイによって未補正の収率６６．７％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ １２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．６，１５５．３，１４９．３，１４８．７，１３７．５，１２０．６，８５．７，８５．１，８２．０，７１．７，６９．６，６９．１，６３．４，５８．５，３５．２，２６．３，１９．３，１８．５，５．０。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、５２４［Ｍ－Ｈ］^－。

２－４の合成
フラスコ中のＰｙ．ＨＣｌ（１９．２３ｇ、１６６．４５ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１．２５Ｌ）を添加した。この溶液を、６００ｍＬまで濃縮した。別のＤＣＭ（６００ｍＬ）をフラスコに添加した後、２－３（１２５．０ｇ、２３７．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１３．９６ｇ、５９４．４５ｍｍｏｌ）を反応溶液に入れた。ＤＭＳＯを、反応溶液に滴加した。混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、次の工程に直接組み入れた。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋、５４０［Ｍ＋１８－Ｈ］^－水和物化合物の場合、５４２［Ｍ＋１８＋Ｈ］^＋水和物化合物の場合。

２－５の合成
ＭｅＯＨ／Ｐｙ（１２５０ｍＬ／３１２ｍＬ）の混合物を、最終工程からの２－４の溶液に添加した。ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（８２．６９ｇ、１．１９ｍｏｌ）を溶液に入れた後、反応混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭを混合物に添加し、反応混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２－５異性体の混合物（０．７／０．３、Ｅ／Ｚが決定されず）として粗油状物を得た（１４０．０ｇ、２工程収率：１０９％、アッセイによって未補正）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ^＊０．７），８．０５（ｓ，１Ｈ^＊０．３），６．０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ^＊０．３），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ^＊０．７），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ^＊０．７），４．７９（ｓ，１Ｈ^＊０．３），４．０３－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４－０．０２（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８３．０，１５８．１，１５７．６，１５１．６，１５１．２，１４０．０，１２２．９，８９．０，８７．７，８２．２，８１．８，８１．３，７９．４，７４．２，７４．１，７２．４，７２．１，６６．６，６４．９，６０．７，６０．６，４３．２，２８．５，２８．４，２１．６，２１．５，２０．９，２０．８，－２．７６，－２．８０。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値５３７［Ｍ－Ｈ］^－。

２－６の合成
Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦ（１４０ｍＬ、３．３当量）を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の２－５（最終工程からの１４０ｇの粗生成物）の溶液への滴加後、反応物を２０～２５℃で１８時間撹拌した。２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２．８Ｌ）を反応物に添加し、反応混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥで２０～２５℃で０．５時間粉砕した。固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて黄色固形物２－６（１１０ｇの粗生成物、収率：１００％、アッセイによって未補正）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．６，１８０．４，１７２．５，１５６．４，１５５．２，１５０．０，１４９．４，１４８．８，１３８．２，１３６．６，１２４．３，１２０．４，８５．１，７９．８，７９．３，７１．７，７１．６，７０．１，６９．８，６０．４，５８．４，５８．３，３５．１，２１．５，１９．３。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋、４２３［Ｍ－Ｈ］^－。

２－７の合成
ＭｅＣＮ（６．２６Ｌ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４６８．９２ｇ、２．２１ｍｏｌ）に、ＴＦＡ（９３９ｍＬ）を０～５℃で添加した。ＭｅＣＮ／ＴＦＡ（３．１３Ｌ／９３９ｍＬ）中の２－６（３１３ｇ、７３７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃でフラスコに滴加した。反応物を０～５℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１５６５ｍＬ）によってクエンチし、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、２－７を黄色固形物として（２３１．０ｇ、収率：７４％、アッセイによって未補正）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．６，１７２．６，１５５．３，１４９．３，１４８．７，１３７．７，１２０．４，８６．０，８３．２，８２．０，７１．６，７０．２，６２．７，６２．１，５８．５，４９．０，３５．２，２１．４，１９．２。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋、４２５［Ｍ－Ｈ］^－。

２－８の合成
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の２－７（最終工程からの５０ｇの粗生成物）及びＰｄ／Ｃ（２５ｇ）及びＴＦＡ（２００ｍＬ）の混合物を、Ｈ_２（４０～４５Ｐｓｉ）雰囲気下、２０～２５℃で４０時間撹拌した。反応物を濾過した。濾液を濃縮して粗油状物（７９．２ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に直接組み入れた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．６，１５５．３，１４８．７，１４８．５，１３７．９，１２０．６，８６．４，８５．３，８３．１，７１．６，７０．１，６０．９，５８．５，５１．６，４６．０，３５．１，１９．３，９．２。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－９の合成
Ｐｙ／ＤＩＥＡ（５．４９Ｌ／１．１Ｌ）中の２－８（最終工程からの３６６ｇの粗生成物）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（３０３．２３ｇ、９８１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０～２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗油状物を得た。粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭＴＢＥから２０～２５℃で３回再結晶させて生成物２－９（２２１ｇ、２工程収率：５５％、アッセイによって未補正）を黄色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），１１．３９（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８０－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１８０．７，１５８．１，１５５．３，１４８．３，１４８．０，１４７．２，１４６．７，１３８．１，１３７．１，１３０．３，１２８．６，１２８．３，１２６．７，１２６．６，１２０．７，１１３．５，８５．６，８４．３，８１．２，７１．５，７０．１，６９．３，５９．８，５８．７，５５．４，５３．４，３５．１，１９．４。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋、６８１［Ｍ－Ｈ］^－。

実施例３
２’－Ｍｏｅ－Ｕヌクレオシドの調製

３－２の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５４０ｍｌ）中の１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－ＭＯＥ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３－１、７０８ｇ、２．３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、イミダゾール（４．６８ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（３．０４ｍｏｌ、１．３当量）を、０度でいくつかのバッチで続いて添加し、内部温度を１５度未満に制御した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、メタノールの添加によって反応物をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた混合物をＨ_２Ｏで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した。濃縮後、黄色がかった油状物３－２を、９９％ＨＰＬＣ純度で得た。（９２０ｇ、収率：９５％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０（ｓ，６Ｈ）。

３－３の合成
ジクロロメタン（１６５０ｍｌ）中の３－２（１６５ｇ、０．４０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、デス・マーチンペルヨージナン（０．５２当量、１．３当量）を０度でいくつかのバッチで１０～２０分間添加した。得られた溶液を、Ａ’が消費されるまで２０～３０度で撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン及びＨ_２Ｏで希釈した。得られた混合物を真空下で濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。混合物を減圧下にて濃縮し、３－３を白色固形物として得た。（１６７ｇ、粗収率：１０１％）。

３－４の合成
メタノール／ピリジン（２００４ｍｌ／５０１ｍｌ）中の３－３（１６７ｇ、０．４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｍｏｌ、５．０当量）を添加した。３－３が消費されるまで、得られた溶液を２０～３０度で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を、水、１５～２０％のＨＯＡｃ及びＨ_２Ｏでそれぞれ洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－４を９２％ＨＰＬＣ純度を有する黄色がかった油状物として得た。（１３６ｇ、収率：７８．５％）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ）：４３０。

３－５の合成
８０％のＨＯＡｃ（７９５ｍｌ）の溶液に３－４（５３ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、溶液を４０度まで温め、Ｃ’が消費されたことをＩＰＣが示すまでその温度で撹拌した。混合物を真空下、４０度未満で濃縮する。トルエンを充填して、ＨＯＡｃを交換する。ワークアップ後、８５％ＨＰＬＣ純度（５４ｇ、粗収率＞１００％）を有する３－５茶色の油状物を得た。

３－６の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された丸底フラスコに、３－５（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いでＴＨＦ／ＴＦＡ（２０ｍｌ／４ｍｌ）を添加した。反応が終了するまで、得られた溶液を２０～３０度で撹拌した。反応物をメタノール（６ｍｌ）でクエンチする。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－６を８０．５％のＨＰＬＣ純度を有する淡黄色の油状物として得た（７．１ｇ、粗収率＞１００％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：１６３．６，１５１．０，１４０．８，１０２．２，８７．５，８２．５，８１．３，７１．６，７０．０，６１．９，６１．８，５８．６。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋、３４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

３－７の合成
メタノール／トリフルオロ酢酸（２０：１；５ｍｌ）中の３－６（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％のパラジウム活性炭（０．５Ｘ）を添加した。フラスコを排気し、水素で３回洗浄した。３－６が消費されるまで、得られた溶液を２０～３０度で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗３－７を８９．４％のＨＰＬＣ純度を有する茶色の油状物として得た（０．７ｇ、粗収率＞１００％）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ）：３０２。

３－８の合成
ピリジン（７ｍｌ）中の３－７（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．９ｍｍｏｌ、４．７当量）、ＭＭＴｒＣｌ（３．０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。３－７が消費されるまで、混合物を２０～３０度で撹拌した。これに続いて濃縮及び抽出を行った。粗生成物をカラムにより精製した。分画を濃縮して、３－８を９６．７％のＨＰＬＣ純度（０．７ｇ、収率：５２．６％）を有する灰白色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１１．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄＪ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値５７２［Ｍ－Ｈ］^－。

実施例４

４－２の合成
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４－１（４０．０ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、イミダゾール（２７．８ｇ、４０８．３ｍｍｏｌ、４．００当量）及びトリフェニルホスファン（１０７．２ｇ、４０９．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を順番に室温で添加した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨーダン（iodane）（５２ｇ、２０４．７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、それぞれ１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。４２ｇ（８２％）の４－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５０２。

４－３の合成
４－２（５０ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温でメタノール中の５００ｍＬの３％ナトリウムメタノール中に溶解した。得られた溶液を、４０℃で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。２３ｇ（６２％）の４－３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３９６。４－４の合成

４－４の合成
メタノール（２００ｍＬ）中の４－３（２０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸鉛（２８．６ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びヨーダン（２７．２ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。２０ｇ（粗）４－４／４－４Ｓ（５：６）を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５３２。

４－５の合成
ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）中の＜８３５２＞４－４／４－４Ｓ＜／８３５２＞（２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に窒素の不活性雰囲気を用いて、安息香酸カリウム（３０．１ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８－Ｃ－６（４９．７ｇ、１８８．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を、１２０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物を２５℃に冷却し、水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。３．３２ｇ（３７％）の４－５を、茶色固形物として得て、３．２９ｇ（４０％）の４－５Ｓを淡黄色固形物として得た。

４－６の合成
テトラヒドロフラン／トリエチルアミン（５０ｍＬ、４：１）中の４－５（５．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％のパラジウム活性炭（５００ｍｇ）を室温で添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。３．０２ｇ（８１％）の４－６を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３９２。

４－７の合成
４０ｍＬのピリジン中の４－６（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１－（クロロジフェニルメチル）－４－メトキシベンゼン（３．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を、２ｍＬのメタノールを添加することによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。４．７２ｇ（７０％）の４－７を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－（ＥＳＩ）：６６２。

４－８の合成
４－７（５．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、５０ｍＬのアンモニア／メタノール（７Ｍ）を室温で添加５して溶解した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。３．３２ｇ（７９％）の４－８を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－（ＥＳＩ）：５５８。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ）：δ１．４４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．９５（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．０１９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．４６（ｍ，８Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５７－７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）。

４－９の合成
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の４－８（２．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、続いてビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び４、５－ジシアノイミダゾール（４６４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、及び１．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。残留溶媒がなくなるまで、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。１．８２ｇ（６１％）の４－９を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－（ＥＳＩ）：７５８。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ）：δ ０．９８－１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．２２－１．６５ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．８３（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．８５－４．０５（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．７０（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．５１（ｍ，１３Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ）：δ １４７．１４，１４７．９５。

実施例５

５－１の合成
７０００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシオキソラン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３５０ｇ、１．３６ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、イミダゾール（２３１ｇ、３．３９ｍｏｌ、２．５０当量）を室温で添加した。これに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２１４ｇ、１．４２ｍｏｌ、１．０５当量）をいくつかのバッチで添加し、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。４２０ｇ（８３％）の５－１を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３７３。

５－２の合成
８４００ｍＬのジクロロメタン中の５－１（８４０ｇ、２．２６ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス・マーチン（１０００ｇ、２．３６ｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、飽和炭酸水素カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１２００ｇ（粗）の５－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３７１。この粗生成物を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

５－３の合成
ピリジンとメタノールとの混合物（１２５００ｍＬ、４：１）中の５－２（８４０ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４００ｇ、２．５０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を３００００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。６１２ｇ（７０％）の５－３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３８６。

５－４の合成
５－３（３００ｇ、７７８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、９０％の水性トリフルオロ酢酸（３０００ｍＬ）に室温で溶解した。得られた溶液を、２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解した。得られた溶液をジクロロメタンで線状した。水相を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。１３５ｇ（６４％）の５－４を茶色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７２。

５－５の合成
酢酸／テトラヒドロフラン（４２０ｍＬ、５：１）の混合物中の水素化ホウ素ナトリウム（２１ｇ、５５５．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、酢酸／テトラヒドロフラン（４２０ｍＬ、５：１）中の５－４（５０ｇ、１８４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌した。反応物を、４０ｍＬの水／メタノール（１：１）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。１２．７ｇ（６０％）の５－５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７４。

５－６の合成
メタノール／トリフルオロ酢酸（７８０ｍＬ、６：１）中の５－５（６０ｇ、２１９．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（６ｇ）を室温で添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。６０ｇ（粗）の５－６を、黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２５８。

５－７の合成
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５－６（６０ｇ、２３３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（３００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４９．６ｇ、４６７．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（３００ｍＬ）の溶液及びベンジルカルボニラート（６０ｇ、３５１．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を順番に添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、２×６００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。５０ｇ（５５％）の５－７を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３９２。

５－８の合成
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の５－７（４０ｇ、１０２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス・マーチン（４７．７１ｇ、１１２．５２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、２×５００ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素カリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４０ｇ（粗）の５－８を白色固形物として得た。この粗生成物を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

５－９の合成
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５－８（３０ｇ、７７．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３０％の飽和ホルムアルデヒド水溶液（１８．８ｇ、６２６．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２Ｎの水酸化ナトリウム（４６ｍＬ、１．２０当量）を順番に０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。これに水（６００ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１７．５８ｇ、４６４．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を、２５℃で撹拌しながら更に３時間反応させた。酢酸を使用して、ｐＨを７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２－メチルテトラヒドロフランに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。１５ｇ（４６％）の５－９を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４２２。

５－１０の合成
ピリジン（７５ｍＬ）中の５－９（１５ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１－［クロロ（４－メトキシフェニル）ベンジル］－４－メトキシベンゼン（１３．２３ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を、３０℃で一晩撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。９ｇ（３５％）の５－１０を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７２４。

５－１１の合成
ピリジン／ジクロロメタン（２５０ｍＬ、１：１）の混合物中の５－１０（１３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化ベンゾイル（３．７８ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で撹拌しながら１０分で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を１０００ｍＬのジクロロメタンで溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。１３ｇ（８７％）の５－１１を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８２８。

５－１２の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の５－１１（１４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．１８ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（３．１７ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を順番に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１５ｇ（粗）の５－１２を、黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：９４８。この粗生成物を更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

５－１３の合成
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－１２（１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、８０％の酢酸（水中１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。７．５ｇ（７３％）の５－１３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６４６。

５－１４の合成
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の５－１３（９．２ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（３．８２２ｇ、５７．０４ｍｍｏｌ、４．００当量）及びトリフェニルホスファン（１４．９５ｇ、５７．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を順番に添加した。この後、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のヨウ素（７．２６４４ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。５ｇ（４６％）の５－１４を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７５６。

５－２５の合成
テトラヒドロフラン／トリエチルアミンの混合物（９０ｍＬ、２：１）中の５－１４（６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（９ｇ）を添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。４．３ｇ（粗）の５－２５を、黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４９６。

５－１５の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５－２５（３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリクロロボラン（３ｍＬ、２．００当量）を、－２０℃で撹拌しながら５分間滴加した。得られた溶液を－２０℃で２時間撹拌し、アンモニアの添加によりクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。２．２５ｇ（９９％）の５－１５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３７６。

５－１６の合成
ピリジン（８ｍＬ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）との混合物中の５－１５（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１－（クロロジフェニルメチル）－４－メトキシベンゼン（７２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。１ｇ（７２％）の５－１６を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６４８。

５－１７の合成
５－１６（１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を８ｍＬの３０％メチルアミンエタノールに溶解し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。１．１ｇ（８５％）の５－１７を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５４４。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１１．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。

５－０の合成
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の５－１７（１．１２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３－（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノオキシ）プロパンニトリル（６８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（２４３ｍｇ、２．０７ｍｏｌ、１．００当量）を順番に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を４００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。残留溶媒がなくなるまで濾液を減圧下３０℃で濃縮し、１．１２ｇ（７３％）の５－０を白色固形物として得て、これを減圧下、２５℃で５時間乾燥させた。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：７４２、１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，４００ＭＨｚ）８．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５～３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２３～１．０５（ｍ，１２Ｈ），Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１６２ＭＨｚ）１４７．４６，１４６．８０。

実施例６
２’－ＭＯＥ－Ａ

６－１０の調製：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（ヒドロキシアミノ）－４－（２－メトキシエトキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノ
ＴＦＡ（５６０ｍＬ）を、ＴＨＦ（２．８Ｌ）中の６－９（２８０ｇ、０．８３ｍｏｌ）中の溶液に１０℃で添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて１０℃で添加し、反応物を１０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（８４０ｍＬ）を反応物に添加し、続いて１０℃で１７時間撹拌し、次いで、Ｅｔ_３ＮでｐＨ＝８に中和し、固形物を沈殿させた。濾過し、４８０ｇの粗６－１０を得た。粗６－１０をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏでスラリー化し、濾過し、乾燥して、６－１０（２５９ｇ、収率９２．１％）を灰白色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１（Ｓ，２Ｈ），６．０３９－６．０５４－（ｍ，１Ｈ），５．５３２－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ５８．５，６２．３，６２．９，７０．２，７１．６，８１．３，８３．５，８７．７，１１９．８，１４０．２，１４９．３，１５２．９，１５６．６。ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：実測値３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６－１１の調製
Ｐｔ－Ｖ／Ｃ（６ｇ）を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ／１５０ｍＬ）中の６－１０（３０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加し、続いてＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗６－１１（２８ｇ、収率９７．９％）を固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３１（Ｓ，２Ｈ），６．０３－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），ＬＣ－ＭＳＥＳＩｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６－１０の調製をバッチスケールで実施した。バッチの場合、５．４５Ｋｇの６－１０（純度：９６．９％、アッセイ：６０．６％）を、５９％収率で６．７Ｋｇ（アッセイ：８２．７％）から得た。詳細を以下の表に要約した。

化合物６－１１の調製
６－１１の調製を、本明細書に開示されるものと同様の方法によって、１つのバッチで実施した。

実施例７

７－２の合成
２．５Ｌのピリジン中のＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－６－オキソ－６、９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（７－１；２５０ｇ、７２７．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、クロロ（［［［クロロビス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ］）ビス（プロパン－２－イル）シラン（３３０ｇ、１．１ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。水／氷の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。２７０ｇ（６２％）の７－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５９６。

７－３の合成
２Ｌのジクロロメタン中の７－２（２４０ｇ、４０５．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、７－Ａ（７２ｇ、４８２．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（９６ｇ、６０４．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を順番に添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、２Ｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を２Ｎの塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。２４０ｇ（８６．８％）の７－３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８６。

７－４の合成
酢酸（５００ｍＬ）中の７－３（２４０ｇ、３５０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、無水酢酸を室温で添加した。これに硫酸（６７ｇ、６８７．７４ｍｍｏｌ、１．９６当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、２Ｌの酢酸エチルで希釈した。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液で７に調整した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。１００ｇ（５４％）の７－４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５２８。

７－５の合成
２５００ｍＬのジクロロメタン中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリド－２，４－ジオン（１３４ｇ、４７２．５ｍｍｏｌ、４．９８当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ピリジンヒドロフルオロ（２００ｍＬ）を、－７８℃で撹拌しながら滴加した。５００ｍＬのジクロロメタン中の７－４（５０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をー７８℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を－３０℃で２時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈した。溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で７～８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。２６．８ｇ（５６％）の７－５を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５０６。

７－６の合成
８００ｍＬのメタノール／ピリジン／水（１３：６：１）中の７－５（７９．５ｇ、１５７．３５ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、水酸化ナトリウム溶液（１５０．００ｍＬ、３１４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。得られた溶液を、１Ｌの酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を減圧下で濃縮した。５０ｇ（７５．４％）の７－６を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４２２。

７－７の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の７－６（４１ｇ、９７．１２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、イミダゾール（１．２１１ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。これに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９．９ｇ、９７．９１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。メタノールの室温での添加によって、反応物をクエンチした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。４５ｇ（８６．５％）の７－７を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５３６。^１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）。

７－８の合成
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の７－７（４０ｇ、７４．８０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、デス・マーチン（４１．１ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固形物を濾別した。濾液を更に精製することなく次の工程で使用した。

７－９の合成
７－８の溶液（ｔｅｒｔ－ブタノール１Ｌ及びジクロロメタン１Ｌ中の３５ｇの粗生成物）に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｇ、２７１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を１Ｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を水及び塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を減圧下で濃縮した。３０ｇ（６０．３％）の７－１０を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５０６。

７－１０の合成
２５０ｍＬのテトラヒドロフラン／水／トリフルオロ酢酸（１：１：１）中の７－９（２５ｇ、４６．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素の不活性雰囲気を用いて、０℃１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。１２．５ｇ（６３．１％）の７－１０を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４３５。

７－１１の合成
酢酸／テトラヒドロフランの溶液（３．３／１、１２０ｍＬ）に、窒素の不活性雰囲気を用いて、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、９２．１０ｍｍｏｌ、４．００当量）を、いくつかのバッチについて０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。これに、酢酸（６０ｍＬ）中の７－１０（１０ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。次いで、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。５．０ｇ（４９．８％）の７－１１を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４３７。Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，６Ｈ）。

７－１２の合成
メタノール（４４ｍＬ）中の７－１１（４．４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０％の水酸化パラジウム活性炭（４．３ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。固形物を濾過して取り除いた。残留溶媒がなくなるまで、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。４．０ｇ（９３．４％）の７－１２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４２１。

７－１３の合成
ピリジン（３０ｍＬ）中の７－１２（３．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、４－メトキシトリフェニルクロロメタン（２．３４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を０℃で１２時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのメタノールでクエンチし、得られた溶液を減圧下で残留溶媒がなくなるまで濃縮した。残渣を、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を２×１００ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留溶媒が残らなくなるまで濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。３．２ｇ（５１．２％）の７－１３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋（ＥＳＩ）：６９３。^１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１６－７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。Ｆ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：－５６．３５。

７－１４の合成
ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の７－１３（３．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、３－（ビス［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］ホスファニルオキシ）プロパンニトリル（１．９５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４０当量）及び１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（０．６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を順番に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。有機相を、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。３．０ｇ（７２．７％）の７－１４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８９３。Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｄ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．４０（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．２４－３．４５（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．８５（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，１２Ｈ），０．９５－１．０４（ｍ，５Ｈ）。Ｆ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：－５５．４０，－５６．８１。Ｐ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１４８．５０，１４８．１６。

実施例８

８－２の合成
１２０００ｍＬのピリジン中のＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル］ベンズアミド（８－１；４００ｇ、１０７７ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素の不活性雰囲気を用いて、１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン（３７４ｇ、１１８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１００００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。５２０ｇ（８０％）の８－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６１４。

８－３の合成
１１００ｍＬのジクロロメタン中の８－２（１１０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、８－Ａ（５１．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ、１．８０当量）を室温で添加した。次いで、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３５ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を、５％の塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。８５ｇ（６５％）の８－３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７０４。

８－４の合成
４００ｍＬのジクロロメタン中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６５．０ｇ、２２７．３３ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ピリジンフッ化水素酸塩（１３０ｍＬ、１４４２．９０ｍｍｏｌ、５０．７９当量）を、－２０℃で撹拌しながら滴加した。次いで、ジクロロメタン中の８－３（２０ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、１当量）を、－２０℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で７に調整した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。９．７ｇ（２４％）の８－４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４４０。

８－５の合成
１００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の８－４（１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、イミダゾール（３．８７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、５０ｍＬのメタノールを室温で添加することによりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。８．８ｇ（７０％）の８－５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５５４。

８－６の合成
２００ｍＬのジクロロメタン中の８－５（２０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、デス・マーチン（３．０６ｇ、７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブタノールで希釈した。固形物を濾別した。濾液（約１８ｇの８－６を含有する）を更に精製することなく、次工程で直接用いた。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５５４

８－７の合成
８－６の溶液（最終工程からの６００ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノール及び２００ｍＬのジクロロメタン中の１８ｇの粗生成物）に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｇ、９３ｍｍｏｌ、２．９１当量）を、室温で撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。７．２ｇ（２工程にわたって４８％）の８－７を紫色の固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳＩ）：４５３。

８－８の合成
酢酸／テトラヒドロフランの溶液（１０／１、１５０ｍＬ）に、窒素の不活性雰囲気を用いて、水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１０当量）を、いくつかのバッチについて０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。これに、７ｍＬの酢酸中の８－７（７．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で撹拌しながら滴加して、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。水の室温での添加によって、得られた溶液をクエンチした。残留溶媒がなくなるまで、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。５．２ｇ（７０％）の８－８を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４５７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ ８．０２－７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ２Ｈ），６．０４－６．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８０（ｍ，１Ｈ）３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｆ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ－６０．６１。

８－９の合成
５０ｍＬのメタノール／酢酸（３：１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ／ｇ）中の８－８（５．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌの１．００当量）の溶液に、１０％パラジウム活性炭（０．５ｇ）を室温で添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。フラスコを排気し、酸素で５回洗浄した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、固形物を濾過して取り除いた。溶液のｐＨ値を、０℃での水酸化アンモニウムを用いて７に調整し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を減圧下で濃縮した。３．５３ｇ（７０％）の８－９を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４３９。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．０６－８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）。Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－５６．９０。

８－１０の合成
３０ｍＬのピリジン中の８－９（３．５３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、４－メトキシトリフェニルクロロメタン（２．９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、得られた溶液を減圧下で残留溶媒がなくなるまで濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３ｇ（７５％）の８－１０を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：７１１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．０７－８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，７Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，９Ｈ），６．７８－６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．１７－３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ－５５．４６。

８－１１の合成
５０ｍＬのジクロロメタン中の８－１０（３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。これに、４，５－ジシアノイミダゾール（０．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、２５℃で減圧下で８時間乾燥させた。２．８６ｇ（７０％）の８－１１を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：９１１。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ １１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，１２Ｈ）。Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ １４７．８６，１４７．４６。Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ－５５．１９，－５６．８９。

実施例９

９－２の合成
１２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の９－１（７．６ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、イミダゾール（２．２２ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で添加した。これに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．７５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、１．４０当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、１０ｍＬのメタノールを室温で添加することによりクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。６ｇ（６７％）の９－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６９８。

９－３の合成
６０ｍＬのアセトニトリル中の９－２（６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、トリエチルアミン（２．７ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３．１５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７．８ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を室温で撹拌しながら添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。３．７ｇ（６２％）の９－３を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６９７。

９－４の合成
３７ｍＬのピリジン中の９－３（３．７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、塩化ベンゾイル（１．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、室温で１０ｍＬのメタノールを添加することにより反応物をクエンチし、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。３．３ｇ（７７％）の９－４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８０１。

９－５の合成
３３ｍＬのジクロロメタン中の９－４（３．３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、２．５６当量）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。２．１ｇ（７０％）の９－５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８７。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，９Ｈ），６．８１－６．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：－５４．９６。

９－６の合成
３０ｍＬのジクロロメタン中の９－５（２．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、１Ｈ－イミダゾール－４、５－ジカルボニトリル（０．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．４０当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。残留溶媒がなくなるまで濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得て、これを減圧下、２５℃で８時間乾燥させた。１．９１ｇ（７０％）の９－６を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８８７。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，７Ｈ），７．４７－７．１７（ｍ，９Ｈ），６．８３－６．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，６Ｈ）Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：１４８．３４，１４７．６８。Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：－５４．７３，－５５．４２。

実施例１０

１０－２の合成
２０００ｍＬのジメチルホルムアミド中の１－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（５６．３ｇ、０．８４ｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６４．２ｇ、０．４２６ｍｏｌ、１．０４当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌し、１００ｍＬのメタノールで０℃にてクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を４Ｌのジクロロメタンに溶解し、２×２Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×２Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。１２０ｇ（８１％）の１０－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３５７。

１０－３の合成
１２００ｍＬのジクロロメタン中の１０－２（１２０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチン（１７１．５ｇ、０．４０ｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。次いで、得られた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。残渣を３Ｌのジクロロメタンに溶解し、５×１Ｌの飽和重炭酸カリウム水溶液及び１×１Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１１０ｇ（粗）の１０－３を灰白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３５５。

１０－４の合成
７５０ｍｌのピリジン中の１０－３（７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００．５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び酢酸カリウム（１５．９６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃で順番に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、２Ｌのジクロロメタンで希釈し、２×１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム適用した。７０ｇ（７４％）の１０－４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４６０。

１０－５の合成
７５０ｍｌのジクロロメタン中の１０－４（７５ｇ、０．１６８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、トリエチルアミン（１０２ｇ、１．０１ｍｏｌ、６当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５３．１ｇ、０．３３ｍｏｌ、２当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌し、２Ｌのジクロロメタンで希釈し、２×１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。３５ｇ（６２．５％）の１０－５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３４６。

１０－６の合成
２００ｍＬの酢酸／テトラヒドロフラン（１０：１）中の１０－５（２０ｇ、５７．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、水素化ホウ素ナトリウム（６．５３ｇ、１７２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１６時間撹拌し、５０ｍＬのメタノールで０℃にてクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。１０．１ｇ（５０％）の１０－６を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］＋（ＥＳＩ）：３６５。

１０－７の合成
２２０ｍＬの乾燥ピリジン中の１０－６（２４ｇ、０．６９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１２ｇ、０．８０ｍｏｌ、１．１５当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、１００ｍＬのメタノールで０℃にてクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｌのジクロロメタンに溶解し、２×５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。２６．０ｇ（８１％）の１０－７を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４６２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）。

１０－８の合成
１８０ｍｌのジクロロメタン中の１０－７（１８ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ピリジン（１５．６ｇ、１９５ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化アセチル（３．３７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃で順番に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した後、１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を２×１００ｍＬの水及び１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。１６．０ｇ（８１％）の１０－８を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５０４。

１０－９の合成
１６０ｍｌの酢酸エチル中の１０－８（１６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、１０％のパラジウム活性炭（１．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．７１当量）を添加した。フラスコを排気し、水素で５回洗浄した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固形物を濾過して取り除き、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。１０ｇ（５１％）の１０－９を黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４１４。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。

１０－１０の合成
７０ｍｌのピリジン中の１０－９（１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、４－ジメチルアミノピリジン（２．９５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メトキシトリフェニルクロロメタン（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、３０ｍＬのメタノールで０℃にてクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２×２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムに適用した。６ｇ（４２％）の１０－１０を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８６。

１０－１１の合成
６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０－１０（６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、トリエチルアミン（７．８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、６当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。３ｇ（６０％）の１０－１１を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５９４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ）

１０－１２の合成
５ｍＬのジクロロメタン中の１０－１１（５００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（３４３．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）及び４，５－ジシアノイミダゾール（１１３．６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で順番に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画（１０００ｍＬ）を１５００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３１２．４ｍｇ（純度８５％、５４％）の１０－１２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７７２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．２６（ｍ，１１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．４２（ｍ，９Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１２Ｈ）。ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１４７．８，１４６．８６。

実施例１１

１１－２の合成
２８０ｍＬの乾燥ピリジン中の１１－１（２８ｇ、５９．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水酢酸（９．１７ｇ、８９．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で何回かに分けて添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２０００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２×５００ｍＬの水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画（１１００ｍＬ）を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。２３ｇ（７５％）の１１－２を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５１０。

１１－３の合成
１１－２（２３ｇ、４５．１８ｍｍｏｌ）を、２３０ｍＬのピリジン／水＝２０／１に室温で溶解し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画（１０００ｍＬ）を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。１４．５ｇ（８３％）の１１－３を、淡黄色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）。

１１－４の合成
５６ｍｌのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（６０％、ｗ／ｗ）（５．６ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ、８．５当量）の溶液に、アルゴンガスの不活性雰囲気を用いて、１１－３（７ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。１０分後、４－メトキシ－トリフェニルメタン（１１．５ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、２５０ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、濾過した。濾液のｐＨ値を酢酸で７～８に調整し、２×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画（１０００ｍＬ）を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。３．５ｇ（３１％）の１１－４を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８６。

１１－５の合成
４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１１－４（４．２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、トリエチルアミン（３．７２ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．９７ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で順番に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。１．６ｇ（４８％）の１１－５を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５９４。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１０Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，７Ｈ）。

１１－６の合成
５ｍＬのジクロロメタン中の１１－５（５００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素の不活性雰囲気を用いて、ビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（３４３．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）及び４，５－ジシアノイミダゾール（１１３．６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で順番に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び１×１５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留溶媒がなくなるまで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画（８００ｍＬ）を１５００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３０１．５ｍｇ（純度８５％、４４％）の１１－６を白色固形物として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７７２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．２４（ｍ，１１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．３６（ｍ，９Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１２Ｈ）。Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：１４６．８，１４７．８。

実施例１２
２’－Ｍｏｅ－Ｕヌクレオシドの調製

（２）の調製：ピリジン中の１（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４．５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（７．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：３）によって精製して、２（１２．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率８８．０％）、白色固形物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）の調製：ＡＣＮ（１２０ｍＬ）中の２（１２．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１６．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは２が完全に消費されたことを示した。懸濁液を濾過し、合わせた濾液を濃縮して、粗３（１２．０ｇ）を白色固形物として得、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）の調製：ピリジン（１００ｍＬ）中の粗３（１２．０ｇ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは３が完全に消費されたことを示した。水を添加し、生成物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、有機物質を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：３）によって精製して、４（１０．０ｇ、２３．３ｍｏｌ、２工程にわたって８０．２％の収率）、白色固形物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。

（５）の調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４（１０．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは４が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥで洗浄して、粗５（５ｇ）を黒色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）の調製：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の５（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を５℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６が完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１１．４２（（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（７）の調製：ＡｃＯＨ水溶液（９０％、１０ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。次いで、室温で混合物をＨ_２の大気圧下で３時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、７（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］；
（８）の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭＭＴｒＣｌ（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、７が消費されたことを示した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、有機物質を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：２）によって精製して、８（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率７１．６％）、白色固形物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２［Ｍ－Ｈ］^－ _； ^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５０－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

等価物
本開示は、本開示の個々の態様の単一の説明として意図される、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではない。本開示の多くの修正及び変形は、当業者には明らかとなるように、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本開示の範囲内の機能的に同等な方法及び装置は、本明細書で列挙されるものに加えて、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正及び変形は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的システムに限定されるものではなく、これらは無論のこと変更可能であることは理解されるはずである。また、本明細書で使用される用語は、あくまで特定の実施形態を説明することを目的としたものに過ぎず、限定的なものではない点も理解されるはずである。

加えて、本開示の特徴又は態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、それにより本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーの下位群に関して記載されることを認識するであろう。

当業者には理解されるように、任意の及び全ての目的のために、特に記載された説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、任意の及び全ての可能な部分範囲及びそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が、少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを可能にすると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下３分の１、中間３分の１及び上３分の１などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「最大で」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」等の全ての言語は、列挙された数を含み、上記で考察したように、その後に部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の項目を有する群は、１、２又は３個の項目を有する群を指す。同様に、１～５個の項目を有する群は、１、２、３、４又は５個の項目を有する群等を指す。

本明細書で参照又は引用される全ての特許、特許出願、仮出願及び刊行物は、全ての図面及び表を含めて、本明細書の明白な教示と矛盾しない程度で参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

式（ＩＩＩ）のヌクレオシドを生成する方法であって、

式中、
Ｂが、任意選択で保護された若しくは修飾された核酸塩基であり、
Ｒが、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧ１であり、
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ１及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ２、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、
Ｒｄが、Ｈ及びＲ^１からなる群から選択され、
Ｒ_３が、ＰＧ２又はＯＰＧ３であり、
Ｒ_４が、Ｈ、ＯＡｃ、又はＡｃであるか、あるいは
Ｒ_３及びＲ_４が一緒に、環状保護基、ｃＰＧを形成し、
Ｒ^１が、任意選択で１つ若しくは２つ以上のハロゲン又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、
Ｒ^２が、任意選択で１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、
各Ｒ_９が独立して、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、前記方法が、
３’－オキシム修飾ヌクレオシドを提供する工程と、
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドを、３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換する工程と、
前記３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドを、式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程と、を含む、方法。
Ｒ^１がフッ素である、請求項１に記載の方法。
Ｒ^２がフッ素である、請求項１に記載の方法。
Ｒｂが、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒｂが、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される、請求項１に記載の方法。
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドが、以下の式（Ｉ）で表され、

式中、
Ｂ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２が、式（ＩＩＩ）と同じであり、
Ｒ_５が、Ｈ又は任意選択でアリール基で置換されたＣ_１～６アルキル基である、請求項１に記載の方法。
前記３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドが、以下の式で表され

式中、
Ｂ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２が、式（Ｉ）と同じであり、
Ｒ_６が、Ｃ_１～３アルキル又は保護基である、請求項１に記載の方法。
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドが、ヒドロキシルアミン中間化合物を介して直接３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換される、請求項１に記載の方法。
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドが、２つ以下の工程で、ヒドロキシルアミン中間化合物を介して３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換される、請求項１に記載の方法。
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドを３’－ＮＨ修飾ヌクレオシドに変換することが、３’－オキシム部分の選択的還元を含む、請求項１に記載の方法。
前記選択的還元が、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３又はピナコールボランの使用を含む、請求項１０に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないプリン又はピリミジンである、請求項１に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないアデノシンである、請求項１に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないグアノシンである、請求項１に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないウリジンである、請求項１に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないシチジンである、請求項１に記載の方法。
前記方法が、クロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項１に記載の方法。
前記方法が、１ｋｇ以上の３’－オキシム修飾ヌクレオシドで行われる、請求項１に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないアデノシンであり、Ｒｂが、Ｆ又はＭＯＥである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
アデノシンが、Ｂｚで保護されていない、請求項１９に記載の方法。
Ｂが、保護された若しくは保護されていないグアノシンであり、Ｒｂが、Ｆ又はＭＯＥである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ）の化合物を使用してオリゴヌクレオチドを調製することを更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉ’）又は（ＩＩ’）で表される化合物であって、

式中、
Ｂが、任意選択で保護された核酸塩基であり、
Ｒが、Ｈ、－ＯＨ、対イオン、又は保護基であり、
Ｒ_２が、Ｆ、ＯＲ_７又はＯＲ_８ＯＲ_７であり、
Ｒ_７が、Ｃ_１～３アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ_８が、Ｃ_１～５アルキレン又はフルオロアルキレンである、化合物。
Ｒ_２が、ＯＣＦ_２－ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｆ、ＯＴＢＤＭＳから選択される、請求項２３に記載の化合物。
Ｂが、保護された若しくは修飾された核酸塩基である、請求項２３に記載の化合物。
Ｂが、保護された若しくは修飾されたアデニン、グアニン、シトシン、ウリジン又はチミンである、請求項２３に記載の化合物。
Ｂが、保護された若しくは修飾されたプリン又はピリミジンである、請求項２３に記載の化合物。
Ｂが、保護されたアデニンである、請求項２３に記載の化合物。
式（ＩＩＩ－Ａ）のヌクレオシドを生成する方法であって、

式中、
Ｂが、任意選択で保護された核酸塩基であり、
Ｒが、Ｈ、対イオン、又は保護基、ＰＧ１であり、
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ^１、ＯＲ^１、ＯＰＧ１及びＯＲ^２ＯＲ^１からなる群から選択され、
Ｒｃが、Ｈ、Ｒ^１、ＯＰＧ２、ＯＲ^１及びＮ（Ｒ_９）_２からなる群から選択され、
Ｒｄが、Ｈ及びＲ^１からなる群から選択され、
Ｒ^１が、任意選択で１つ若しくは２つ以上のハロゲン又はＰＧで置換されたＣ_１～３アルキルであり、
Ｒ^２が、任意選択で１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１～５アルキレンであり、
各Ｒ_９が独立して、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、前記方法が、
３’－オキシム修飾ヌクレオシドを提供する工程と、
前記３’－オキシム修飾ヌクレオシドを、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物に変換する工程と、を含む、方法。
前記式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の３’位で前記アミンを保護することを更に含む、請求項２９に記載の方法。
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を生成する方法であって、前記方法が、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法を使用して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を調製することを含む、方法。