ES2638350T3 - Proceso para la cristalización de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo - Google Patents

Proceso para la cristalización de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo Download PDF

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Abstract

Proceso para preparar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino representado por la fórmula**Fórmula** que comprende: cristalizar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo a partir 10 de una segunda composición que comprende a) una primera composición; b) pentafluorofenol; c) una base no nucleófila; y d) una composición líquida; en el que la primera composición comprende 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, y en el que la composición líquida comprende al menos uno de un disolvente y un antidisolvente.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la cristalizacion de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo Prioridad
La presente solicitud reivindica la prioridad del documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 61/319.513, presentado el 31 de marzo de 2010, el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 61/319.548, presentado el 31 de marzo de 2010, y el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 12/783.680, presentado el 20 de mayo de 2010.
Campo de la invencion
En el presente documento se desvelan nucleosido fosforamidatos y su uso como agentes para tratar enfermedades virales. Estos compuestos son inhibidores de la replicacion viral de ARN dependiente de ARN y son utiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC, como inhibidores de la replicacion del VHC y para el tratamiento de infeccion por hepatitis C en animales.
Antecedentes
La infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC) es un importante problema de salud que conduce a enfermedad hepatica cronica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un numero considerable de individuos infectados, que se estima en un 2-15 % de la poblacion mundial. Solo en los Estados Unidos hay una cantidad estimada de 4,5 millones de personas infectadas, de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos. De acuerdo con la Organizacion Mundial de la Salud, existen mas de 200 millones de individuos infectados a nivel mundial, infectandose cada ano al menos de 3 a 4 millones de personas. Una vez infectados, aproximadamente un 20 % de los individuos eliminan el virus, pero el resto puede alojar el VHC el resto de sus vidas. De un diez a un veinte por ciento de los individuos infectados cronicamente desarrollan finalmente cirrosis o cancer que destruyen el hlgado. La enfermedad viral se transmite parenteralmente mediante sangre y productos sangulneos contaminados, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente desde madres infectadas o madres portadoras a su descendencia. Los tratamientos actuales para la infeccion por VHC, que estan restringidos a la inmunoterapia con interferon-a recombinante solo o en combinacion con el analogo de nucleosido ribavirina, son de beneficio cllnico limitado. Ademas, no existe ninguna vacuna establecida para el VHC. En consecuencia, existe una necesidad urgente de agentes terapeuticos mejorados que combatan de forma eficaz la infeccion cronica por VHC.
El virion del VHC es un virus ARN envuelto de cadena positiva con una secuencia genomica de oligorribonucleotido individual de aproximadamente 9600 bases que codifica una poliprotelna de aproximadamente 3010 aminoacidos. Los productos proteicos del gen del VHC consisten en las protelnas estructurales C, E1, y E2, y las protelnas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las protelnas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalltica para la replicacion viral. La NS3 proteasa libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN para la cadena de poliprotelna. La NS5B polimerasa del VHC se requiere para la slntesis de un ARN bicatenario a partir de un ARN viral monocatenario que sirve como plantilla en el ciclo de replicacion del VHC. Por lo tanto, se considera que la NS5B polimerasa es un componente esencial en el complejo de replicacion del VHC (K. Ishi, et al., Heptology, 1999,29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998.249: 108-118). La inhibicion de la Ns5b polimerasa del VHC previene la formacion del ARN bicatenario del VHC y por lo tanto constituye un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias antivirales especlficas para VHC.
El VHC pertenece a una familia de virus mucho mayor que comparte numerosas caracterlsticas comunes.
Virus Flaviviridae
La familia de virus Flaviviridae comprende al menos tres generos distintos: pestivirus, que causan enfermedad en el ganado y cerdos; flavivirus, que son la causa principal de enfermedades tales como fiebre del dengue y fiebre amarilla; y hepacivirus, cuyo unico miembro es el VHC. El genero flavivirus incluye mas de 68 miembros separados en grupos basandose en asociacion serologica (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Los slntomas cllnicos varlan e incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorragica (Fields Virology, Editores: Fields, B. N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, capltulo 31, 931-959). Los flavivirus de preocupacion mundial que estan asociados con enfermedades humanas incluyen los virus de la Fiebre Hemorragica de Dengue (DHF), el virus de la fiebre amarilla, el virus del slndrome de choque y el virus de la encefalitis japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984,6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643).
El genero Pestivirus incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clasica (CSFV, tambien denominado virus del colera porcino) y el virus de la enfermedad de la frontera (BDV) ovino (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41,53-98). Las infecciones por pestivirus de ganado domesticado (reses, cerdos y ovejas) causan perdidas economicas considerables a nivel mundial. El BVDV causa enfermedad mucosa en las reses y es de
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importancia economica considerable en la industria de la ganaderla (Meyers, G. y Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41,53-98). Los pestivirus humanos no se han caracterizado tan exhaustivamente como los pestivirus animales. Sin embargo, los estudios serologicos indican una considerable exposicion a pestivirus en seres humanos.
Los pestivirus y hepacivirus son grupos de virus estrechamente relacionados dentro de la familia Flaviviridae. Otros virus estrechamente relacionados con esta familia incluyen el virus GB A, agentes de tipo virus GB A, virus GB B y virus GB C (tambien denominado virus de la hepatitis G, HGV). El grupo de los hepacivirus (virus de la hepatitis C; VHC) consiste en diversos virus estrechamente relacionados pero genotlpicamente distinguibles que infectan seres humanos. Existen al menos 6 genotipos de VHC y mas de 50 subtipos. Debido a las similitudes entre pestivirus y hepacivirus, combinado con la escasa capacidad de los hepacivirus para crecer de forma eficaz en cultivo celular, se usa a menudo el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) como sustituto para estudiar el virus VHC
La organizacion genetica de pestivirus y hepacivirus es muy similar. Estos virus ARN de cadena positiva poseen un marco abierto de lectura (ORF) grande individual que codifica todas las protelnas virales necesarias para la replicacion del virus. Estas protelnas se expresan como una poliprotelna que se procesa conjuntamente y posteriormente a la traduccion mediante proteinasas tanto celulares como codificadas por el virus para producir las protelnas virales maduras. Las protelnas virales responsables de la replicacion del ARN del genoma viral se localizan aproximadamente en el extremo carboxi terminal. Dos tercios del ORF se denominan protelnas no estructurales (NS). La organizacion genetica y el procesamiento de poliprotelna de la parte de protelnas no estructurales del ORF para pestivirus y hepacivirus son muy similares. Tanto para pestivirus como para hepacivirus, las protelnas no estructurales (NS) maduras, en orden secuencial desde el extremo amino terminal de la region que codifica la protelna no estructural hasta el extremo carboxi terminal del ORF, consisten en p7, NS2, NS3, NS4A, Ns4B, NS5A, y NS5B.
Las protelnas NS de pestivirus y hepacivirus comparten dominios de secuencia que son caracterlsticos de funciones de protelna especlficas. Por ejemplo, las protelnas NS3 de los virus de ambos grupos poseen motivos de secuencia de aminoacidos caracterlsticos de serina proteinasas y de helicasas (Gorbalenya et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan y Fletterick Virology, 1989, 171.637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889-3897). De forma similar, las protelnas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen los motivos caracterlsticos de ARN polimerasas dirigidas por ArN (Koonin, E.V. y Dolja, V.V., Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375-430).
Los papeles y funciones reales de las protelnas NS de pestivirus y hepacivirus en el ciclo de vida de los virus son exactamente analogos. En ambos casos, la serina proteinasa NS3 es responsable de todo el procesamiento proteolltico de los precursores de la poliprotelna corriente abajo de su posicion en el ORF (Wiskerchen y Collett, Virology, 1991.184, 341-350; Bartenschlager et al., J. Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993.192, 399-406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA
1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017-4026). La protelna NS4A, en ambos casos, actua como un cofactor con la serina proteasa NS3 (Bartenschlager et al., J. Virol.
1994, 68, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71:5312-5322). La protelna NS3 de ambos virus tambien funciona como una helicasa (Kim et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1995, 215, 160-166; Jin y Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener y Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726). Finalmente, las protelnas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen la actividad predicha de ARN polimerasas dirigidas por ARN (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71,8416-8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997.232,231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al., J. Virol., 1998, 72, 9365-9369).
En la actualidad, existen opciones de tratamiento limitadas para los individuos infectados con el virus de la hepatitis C. La opcion terapeutica aprobada en la actualidad es el uso de inmunoterapia con interferon-a recombinante solo o en combinacion con el analogo de nucleosido ribavirina. Esta terapia esta limitada en su eficacia cllnica y solo un 50 % de los pacientes tratados responden a la terapia. Por lo tanto, existe una necesidad significativa de terapias nuevas y mas eficaces para abordar la necesidad medica no satisfecha planteada por la infeccion del VHC.
En la actualidad se han identificado diversas dianas moleculares potenciales para el desarrollo farmacologico de antivirales de accion directa como agentes terapeuticos anti-VHC que incluyen, pero no se limitan a, la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa N3, la helicasa N3 y la polimerasa NS5B. La aRn polimerasa dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicacion del genoma de ARN monocatenario de sentido positivo y esta enzima ha suscitado un considerable interes entre los qulmicos medicinales.
Se han revisado inhibidores de la NS5B del VHC como terapias potenciales para infeccion por VHC: Tan, S.-L., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1.867-881; Walquer, M.P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z- J., et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., et al., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., et al., Infectious Disorders-Drug Targets, 2006, 6, 17-29. El potencial de aparicion de cepas resistentes del VHC y la necesidad de identificar agentes con una amplia cobertura de genotipo apoyan la necesidad de los esfuerzos continuos para identificar nucleosidos nuevos y mas eficaces como inhibidores de NS5B del VHC.
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Los inhibidores de nucleosido de la polimerasa NS5B pueden actuar como un sustrato no natural que da como resultado terminacion de cadena o como un inhibidor competitivo que compite con la union del nucleotido a la polimerasa. Para funcionar como terminador de cadena, la celula debe captar el analogo de nucleosido y convertirlo in vivo en un trifosfato para competir por el sitio de union del nucleotido en la polimerasa. Esta conversion en el trifosfato esta mediada habitualmente por quinasas celulares, lo que imparte los requisitos estructurales adicionales a un inhibidor potencial de polimerasa de nucleosido. Desafortunadamente, esto limita la evaluacion directa de los nucleosidos como inhibidores de la replicacion del VHC en ensayos basados en celulas capaces de fosforilacion in situ.
En algunos casos, la actividad biologica de un nucleosido se ve obstaculizada por sus malas caracterlsticas de sustrato para las una o mas quinasas necesarias para convertirlo en la forma de trifosfato activa. Generalmente, se considera la formacion del monofosfato por una nucleosido quinasa como la etapa limitante de la velocidad de los tres sucesos de fosforilacion. Para sortear la necesidad de la etapa de fosforilacion inicial en el metabolismo de un nucleosido en el analogo de trifosfato activo, se ha informado de la preparacion de profarmacos de fosfato estables. Se ha mostrado que los profarmacos de nucleosido fosforamidato son precursores del trifosfato de nucleosido activo e inhiben la replicacion viral cuando se administran a celulas completas con infeccion viral (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999,42,4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898); documentos de Patente US 2006/0241064; y WO 2007/095269.
Tambien limitante de la utilidad de los nucleosidos como agentes terapeuticos viables es sus a veces malas propiedades fisicoqulmicas y farmacocineticas. Estas malas propiedades pueden limitar la absorcion intestinal de un agente y limitar la captacion en el tejido o celula diana. Se han empleado profarmacos de nucleosidos para mejorar sus propiedades. Se ha demostrado que la preparacion de fosforamidatos de nucleosido mejora la absorcion sistemica de un nucleosido y ademas el resto de fosforamidato de estos "pronucleotidos" esta enmascarado con grupos lipofllicos neutros para obtener un coeficiente de reparto adecuado que optimice la captacion y el transporte al interior de la celula mejorando drasticamente la concentracion intracelular del analogo de monofosfato de nucleosido con respecto a la administracion del nucleosido precursor solo. La hidrolisis mediada por enzimas del resto de ester de fosfato produce un monofosfato de nucleosido en el que es innecesaria la fosforilacion inicial limitante de la velocidad. Para este fin, el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos 12/053.015, que corresponde con los documentos de Patente WO 2008/121634 y US 2010/0016251, desvela diversos profarmacos de fosforamidato de nucleosido, muchos de los cuales muestran actividad en un ensayo de VHC. Se sometieron a ensayo varios compuestos desvelados en el documento de Patente US 2010/0016251 como candidatos cllnicos potenciales para la aprobacion por la FDA.
La Solicitud PCT, PCT/LTS2010/035641 desvela fosforamidatos de nucleosidos y procesos para prepararlos, que son inhibidores de la replicacion viral de ARN 5 dependiente de ARN y son utiles como inhibidores de la polimerasa NS5B de VHC, como inhibidores de la replicacion de VHC y para el tratamiento de la infeccion por hepatitis C en mamlferos.
La Solicitud PCT, PCT/LTS2011/030767 desvela un fosforamidato de nucleosido de purina y su hidrato en forma cristalina o similar a forma cristalina.
Sumario de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso para preparar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino representado por la formula
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que comprende:
cristalizar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo a partir de una segunda composicion que comprende
a) una primera composicion;
b) pentafluorofenol;
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c) una base no nucleofila; y
d) una composicion llquida;
en el que la primera composicion comprende 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, y en el que la composicion llquida comprende al menos uno de un disolvente y un antidisolvente, siendo dicho 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo util en la preparacion de un compuesto de formula 4 y sus respectivos diastereomeros basados en fosforo representados por las formulas SP-4 y RP-4:
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Se exponen realizaciones preferentes de la invention entre las reivindicaciones dependientes del conjunto de reivindicaciones anexas.
Breve descripcion de las figuras

Figura 1. Difractograma de XRD de alta resolution de 4.
Figura 2. Difractograma de XRD de alta resolucion de Rp-4.

Figura 3. Difractograma de XRD de alta resolucion de SP-4 (Forma 1).

Figura 4. Difractograma de XRD de alta resolucion de SP-4 (Forma 1).
Figura 5. Difractograma de XRD de alta resolucion de Sp-4CH2Cl2 (Forma 2).
Figura 6. Difractograma de XRD de alta resolucion de Sp-4CHCl3 (Forma 3).

Figura 7. Difractograma de XRD de alta resolucion de SP-4 (Forma 4).

Figura 8. Difractograma de XRD de alta resolucion de SP-4 (Forma 5).
Figura 9. Difractograma de XRD de alta resolucion de Sp-4 (amorfo).
Figura 10. Estructura cristalina de rayos X para Sp-4 (Forma 1).
Figura 11. Estructura cristalina (isotropica) de rayos X para SP-4CH2Cl2 (Forma 2).
Figura 12. Estructura cristalina (anisotropica) de rayos X para SP-4CH2Cl2 (Forma 2).
Figura 13. Estructura cristalina de rayos X para Sp-4CHCl3 (Forma 3).
Figura 14. Espectro de FT-IR de 4.
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Figura 15. Espectro de FT-IR de Rp-4.
Figura 16. Espectro de FT-IR de Sp-4.
Figura 17. Analisis de TGA y DSC de 4.
Figura 18. Analisis de TGA y DSC de Rp-4.
Figura 19. Analisis de TGA y DSC de Sp-4.
Figura 20A. Estructura cristalina de rayos X para 8 (isomero Sp) (molecula n° 1 de la unidad asimetrica).
Figura 20B. Estructura cristalina de rayos X para 8 (isomero Sp) (molecula n° 2 de la unidad asimetrica).
Figura 21. Difractograma de XRD de alta resolucion de Sp-4 (Forma 6).
Figura 22A. Estructura cristalina de rayos X para 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (molecula n° 1 de la unidad asimetrica).
Figura 22B. Estructura cristalina de rayos X para 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo (molecula n° 2 de la unidad asimetrica).
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
La expresion "un" o "una" entidad, como se usa el presente documento, se refiere a una o mas de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o mas compuestos o al menos un compuesto. Como tal, las expresiones "un" (o "uno" o "una"), "uno o mas", y "al menos un" se pueden usar de forma intercambiable en el presente documento.
Los terminos "opcional" u "opcionalmente", como se usan en el presente documento, significan que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede producirse pero no necesita producirse, y que la descripcion incluye los casos en los que el suceso o circunstancia se produce y los casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar o no estar presente, y que la descripcion incluye enlaces individuales, dobles, o triples.
El termino "P*" significa que el atomo de fosforo es quiral y que tiene la correspondiente denominacion "R" o "S" de Cahn-Ingold-Prelog que tiene su significado evidente aceptado.
El termino "purificado", como se describe en el presente documento, se refiere a la pureza de un compuesto dado. Por ejemplo, un compuesto esta "purificado" cuando el compuesto dado es un componente principal de la composicion, es decir, al menos un 50 % p/p puro. Por tanto, "purificado" incluye al menos un 50 % p/p de pureza, al menos un 60 % p/p de pureza, al menos un 70 % de pureza, al menos un 80 % de pureza, al menos un 85 % de pureza, al menos un 90 % de pureza, al menos un 92 % de pureza, al menos un 94 % de pureza, al menos un 96 % de pureza, al menos un 97 % de pureza, al menos un 98 % de pureza, al menos un 99 % de pureza, al menos un 99,5 % de pureza, y al menos un 99,9 % de pureza, en el que "basicamente puro" incluye al menos un 97 % de pureza, al menos un 98 % de pureza, al menos un 99 % de pureza, al menos un 99,5 % de pureza, y al menos un 99,9 % de pureza.
El termino "metabolito", como se usa el presente documento, se refiere a un compuesto producido in vivo despues de la administracion a un sujeto con necesidad del mismo.
El termino "aproximadamente" (tambien representado por ~) significa que el valor numerico enumerado es parte de un intervalo que varla dentro del error experimental estandar.
La expresion "basicamente como se muestra en..." un patron de XRPD especificado significa que las posiciones de pico mostradas en el patron de XRPD son basicamente las mismas, con inspeccion o recursos visuales para seleccionar la lista de picos (± 0,2° 20). El experto en la materia entendera que las intensidades pueden variar dependiendo de la muestra.
La expresion "basicamente anhidro" significa que una sustancia contiene como maximo un 10 % en peso de agua, preferentemente como maximo un 1 % en peso de agua, mas preferentemente como maximo un 0,5 % en peso de agua, y lo mas preferentemente como maximo un 0,1 % en peso de agua.
Un disolvente o antidisolvente (como se usa en reacciones, cristalizacion, etc. o disolventes de red cristalina y/o adsorbidos) incluye al menos uno de un alcohol C1 a C8, un eter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un ester C3 a C7, un clorocarburo C1 a C2, un nitrilo C2 a C7, un disolvente diverso, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromatico C6 a C12.
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El alcohol C a Ca se refiere a un alcohol lineal/ramificado y/o clclico/aclclico que tiene tal numero de carbonos. El alcohol C1 a C8 incluye, pero no se limita a, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, hexanol, y ciclohexanol. 1.
El eter C2 a Ca se refiere a un eter lineal/ramificado y/o clclico/aclclico que tiene tal numero de carbonos. El eter C2 a Ca incluye, pero no se limita a, dimetil eter, dietil eter, di-isopropil eter, di-n-butil eter, metil-t-butil eter (MTBE), tetrahidrofurano, y dioxano.
La cetona C3 a C7 se refiere a una cetona lineal/ramificada y/o clclica/aclclica que tiene tal numero de carbonos. La cetona C3 a C7 incluye, pero no se limita a, acetona, metil etil cetona, propanona, butanona, metil isobutil cetona, metil butil cetona, y ciclohexanona.
El ester C3 a C7 se refiere a un ester lineal/ramificado y/o clclico/aclclico que tiene tal numero de carbonos. El ester C3 a C7 incluye, pero no se limita a, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de n-butilo, etc.
El clorocarburo C a C2 se refiere a un clorocarburo que tiene tal numero de carbonos. El clorocarburo C a C2 incluye, pero no se limita a, cloroformo, cloruro de metileno (DCM), tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, y tetracloroetano.
Un nitrilo C2 a C7 se refiere a un nitrilo que tiene tal numero de carbonos. El nitrilo C2 a C7 incluye, pero no se limita a, acetonitrilo, propionitrilo, etc.
Un disolvente diverso se refiere a un disolvente empleado habitualmente en qulmica organica, que incluye, pero no se limita a, dietilenglicol, diglime (dietilenglicol dimetil eter), 1,2-dimetoxi-etano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, etilenglicol, glicerina, hexametilfosforamida, hexametilfosforo triamida, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, piridina, trietilamina, y acido acetico.
La expresion hidrocarburo saturado C5 a C12 se refiere a un hidrocarburo lineal/ramificado y/o clclico/aclclico. El hidrocarburo saturado C5 a C12 incluye, pero no se limita a, n-pentano, eter de petroleo (ligrolna), n-hexano, n-heptano, ciclohexano, y cicloheptano.
La expresion hidrocarburo aromatico C6 a C12 se refiere a hidrocarburos sustituidos y sin sustituir que tienen un grupo fenilo en su cadena principal. Los hidrocarburos preferentes incluyen benceno, xileno, tolueno, clorobenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, siendo el tolueno mas preferente.
El termino "halo" o "halogeno", como se usa en el presente documento, incluye cloro, bromo, yodo y fluor.
La expresion "grupo bloqueador" se refiere a un grupo qulmico que exhibe las siguientes caracterlsticas. El "grupo" deriva de un "compuesto protector". Los grupos que son selectivos para hidroxilos primarios sobre hidroxilos secundarios que se pueden poner en condiciones consistentes con la estabilidad del fosforamidato (pH 2-8) e impartir en el producto resultante propiedades flsicas basicamente diferentes permiten una separation mas facil del producto de 3'-fosforamidato-5'-nuevo grupo del compuesto deseado que no ha reaccionado. El grupo debe reaccionar selectivamente con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable en las reacciones proyectadas (vease Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999). Algunos ejemplos de grupos incluyen, pero no se limitan a: benzollo, acetilo, benzollo sustituido con fenilo, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4'-dimetoxitritilo), MMT (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo (9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo SO2-alquilo, SO2-arilo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo. Se consideran grupos posibles los acetales, tales como MOM o THP y similares. Tambien se contemplan los compuestos fluorados en la medida en que se pueden unir al compuesto y se pueden retirar selectivamente haciendolos pasar a traves de un medio de extraction fluoroso en fase solida (FluoroFlash®). Un ejemplo especlfico incluye un analogo de tritilo fluorado, el analogo de tritilo 1-[4-(1H,1H,2H,2H-perfluorodecil)fenil)-1,1-difenilmetanol. Tambien se contemplan otros analogos fluorados de tritilo, bOc, FMOC, CBz, etc. Los cloruros de sulfonilo tales como cloruro de p-toluenosulfonilo pueden reaccionar selectivamente en la position 5'. Se podrlan formar esteres selectivamente tales como acetatos y benzoatos. Tambien se usan anhldridos dicarboxllicos tales como anhldrido succlnico y sus derivados para generar una union ester con un acido carboxllico libre, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, pimelilo, superilo, azelallo, sebacilo, ftalilo, isoftalilo, tereftalilo, etc. El acido carboxllico libre aumenta drasticamente la polaridad y tambien se puede usar como un asa para extraer el producto de reaction en fases acuosas debilmente basicas tales como soluciones de bicarbonato sodico. El grupo fosforamidato es relativamente estable en medios acidos, de modo que tambien se podrlan usar grupos que requieran condiciones de reaccion acidas, tales como, tetrahidropiranilo.
La expresion "grupo protector" que deriva de un "compuesto protector", tiene su significado evidente y habitual, es decir, al menos un grupo protector o bloqueador se une al menos a un grupo funcional (por ejemplo, -OH, -NH2, etc.) que permite la modification qulmica de al menos un grupo funcional distinto. Algunos ejemplos de grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, benzollo, acetilo, benzollo sustituido con fenilo, tetrahidropiranilo, tritilo, DMT (4,4'-dimetoxitritilo), MMT (4-monometoxitritilo), trimetoxitritilo, grupo pixilo (9-fenilxanten-9-ilo), tiopixilo
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(9-feniltioxanten-9-ilo) o 9-(p-metoxifenil)xantin-9-ilo (MOX), etc.; C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, C(O)O(alquilo inferior), C(O)O(alquileno inferior)arilo (por ejemplo, -C(O)OCH2Ph), C(O)Oarilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, un grupo protector que comprende al menos un atomo de silicio, tal como, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, Si(alquilo inferior)2OSi(alquileno inferior)2OH (tal como, -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH.
La expresion "compuesto protector", como se usa en el presente documento y a menos que se defina otra cosa, se refiere a un compuesto que contiene un "grupo protector" y que es capaz de reaccionar con un compuesto que contiene grupos funcionales que se pueden proteger.
La expresion "grupo saliente", como se usa en el presente documento, tiene el mismo significado que para el experto en la materia (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - cuarta edicion de Jerry March, John Wiley & Sons Ed.; 1992 paginas 351-357) y representa un grupo que es parte de y esta unido a una molecula sustrato; en una reaccion donde la molecula sustrato experimenta una relacion de desplazamiento (por ejemplo, con un nucleofilo), entonces se desplaza el grupo saliente. Algunos ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halogeno (F, Cl, Br, y I), preferentemente Cl, Br, o I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, alcanforsulfonato, ariloxido, y ariloxido sustituido con al menos un grupo atractores de electrones (por ejemplo, p-nitrofenoxido, 2-clorofenoxido, 4-clorofenoxido, 2,4-dinitrofenoxido, pentafluorofenoxido, etc.), etc. Aqul, se acuerda que la expresion "grupo atractores de electrones" tiene su significado evidente. Algunos ejemplos de grupos atractores de electrones incluyen, pero no se limitan a, un halogeno, -NO2, -C(O)(alquilo inferior), -C(O)(arilo), -C(O)O(alquilo inferior), -C(O)O(arilo), etc.
La expresion "reactivo basico", como se usa en el presente documento, significa un compuesto que es capaz de desprotonar un grupo hidroxilo. Algunos ejemplos de reactivos basicos incluyen, pero no se limitan a, un alcoxido inferior ((alquilo inferior)OM) en combination con un disolvente alcoholico, donde los alcoxidos inferiores incluyen, pero no se limitan a, MeO-, EtO-, "PrO', 'PrO', fBuO-, 'AmO- (iso-amiloxido), etc., y donde M es un cation de metal alcalino, tal como Li+, Na+, K+ etc. Los disolventes alcoholicos incluyen (alquilo inferior)OH, tales como, por ejemplo, MeOH, EtOH, "PrOH, 'PrOH, fBuOH, 'AmOH, etc. Tambien se pueden usar bases no alcoxi tales como hidruro sodico, hexametildisilazano sodico, hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio, hidruro de calcio, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, DBU, DBN, reactivos del Grignard, tales como (alquilo inferior)Mg(halogeno), que incluyen, pero no se limitan a, MeMgCl, MeMgBr, fBuMgCl, fBuMgBr, etc.
El termino "base" incluye la expresion "reactivo basico" y pretende incluir un compuesto que es capaz de desprotonar un compuesto que contiene protones, es decir, una base de Br0nsted. Ademas de los ejemplos enumerados anteriormente, algunos ejemplos adicionales de una base incluyen, pero no se limitan a piridina, colidina, 2,6-(alquilo inferior)-piridina, dimetil-anilina, imidazol, N-metil-imidazol, pirazol, N-metil-pirazol, trietilamina, di-isopropiletilamina, etc.
La expresion "base no nucleofila" significa un compuesto que es capaz de actuar como una base de Br0nsted, pero que tiene baja nucleofilicidad. Algunos ejemplos de bases no nucleofilas incluyen, pero no se limitan a, carbonato potasico, carbonato de cesio, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
Se acuerda que la expresion "grupo atractores de electrones" tiene su significado evidente. Algunos ejemplos de grupos atractores de electrones incluyen, pero no se limitan a, un halogeno (F, Cl, Br, o I), -NO2, -C(O)(alquilo inferior), -C(O)(arilo), -C(O)O(alquilo inferior),-C(O)O(arilo), etc.
El termino "cocristalatos" incluye cocristalatos de 4, Rp-4, o Sp-4 en combinacion con sales, que incluyen sales farmaceuticamente aceptables.
El termino "sales", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que comprende un cation y un anion, que se puede producir por la protonacion de un resto aceptor de protones y la desprotonacion de un resto donador de protones. Se debe observar que la protonacion del resto aceptor de protones da como resultado la formation de una especie cationica en la que la carga se equilibra con la presencia de un anion fisiologico, mientras que la desprotonacion del resto donador de protones da como resultado la formacion de una especie anionica en la que la carga se equilibra con la presencia de un cation fisiologico.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal que es farmaceuticamente aceptable. Algunos ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares; o formada con acidos organicos tales como acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido salicllico, acido muconico, y similares o (2) sales de adicion basica formadas con las bases conjugadas de cualquiera de los acidos
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inorganicos enumerados anteriormente, en las que las bases conjugadas comprenden un componente cationico seleccionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR"'4-g+, en el que R"' es un alquilo C1-3 y g es un numero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, o 4. Se deberla entender que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas de adicion de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en el presente documento, de la misma sal de adicion de acido.
El termino "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena ramificada o sin ramificar, que contiene de 1 a 30 atomos de carbono. La expresion "alquilo C1-M" se refiere a un alquilo que comprende de 1 a M atomos de carbono, donde M es un numero entero que tiene los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30. El termino "alquilo C1-4" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. El termino "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 atomos de carbono. "Alquilo C1-20", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 20 atomos de carbono. "Alquilo C1-10", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 10 carbonos. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo, propilo, Z-propilo, n-butilo, Z-butilo, f-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo. El termino (ar)alquilo o (heteroaril)alquilo indica que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, respectivamente.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo sin sustituir que tiene de 2 a 10 atomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces oleflnicos, preferentemente un doble enlace oleflnico. La expresion "alquenilo C2-N" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a N atomos de carbono, donde N es un numero entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. La expresion "alquenilo C2-10" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 10 atomos de carbono. La expresion "alquenilo C2-4" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 4 atomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
El termino "arilo", como se usa el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a fenilo (Ph), bifenilo, o naftilo sustituido o sin sustituir, y preferentemente el termino arilo se refiere a fenilo sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato, y fosfonato, sin proteger, o protegido segun sea necesario, como conocen los expertos en la materia, por ejemplo, como se ensena en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
El termino "ariloxido", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, se refiere a fenoxido (PhO-), p-fenil-fenoxido (p-Ph-PhO-), o naftoxido sustituido o sin sustituir, y preferentemente el termino ariloxido se refiere a fenoxido sustituido o sin sustituir. El grupo ariloxido puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados entre hidroxilo, F, Cl, Br, I, -C(O)(alquilo inferior), -C(O)O(alquilo inferior), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato, y fosfonato, sin proteger, o protegido segun sea necesario, como conocen los expertos en la materia, por ejemplo, como se ensena en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
El termino "preparacion" o la expresion "forma de dosificacion" pretende incluir formulaciones tanto solidas como llquidas del compuesto activo y el experto en la materia entendera que el ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo de la dosis deseada y los parametros farmacocineticos.
El termino "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se usa para preparar una composicion farmaceutica, y es generalmente seguro, no toxico y ni biologicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario as! como para uso farmaceutico humano.
El termino "cristalino" se refiere a una situacion donde una muestra solida de Sp-4 o Rp-4 tiene caracterlsticas cristalinas cuando se determina mediante difraccion de rayos X de polvo o una tecnica de rayos X de cristal individual.
El termino "de tipo cristalino" se refiere a una situacion donde una muestra solida de Sp-4 o Rp-4 tiene caracterlsticas cristalinas cuando se determina mediante unos medios, por ejemplo, visualmente o mediante microscopla optica o de polarizacion, pero no tiene caracterlsticas cristalinas cuando se determina mediante otros medios, por ejemplo, difraccion de rayos X de polvo. Los metodos de determinacion visual de la cristalinidad de una muestra solida mediante microscopla visual u optica o de polarizacion se desvelan en los documentos USP <695> y <776>. Una muestra solida de Sp-4 o Rp-4 que es "de tipo cristalino" puede ser cristalina en ciertas condiciones pero puede volverse no cristalina cuando se somete a otras condiciones.
El termino "amorfo" se refiere a una situacion donde una muestra solida de Sp-4 o Rp-4 no es ni cristalina ni de tipo cristalino.
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En el presente documento se desvela un compuesto representado por la formula 4:
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en la que P* representa un atomo de fosforo quiral. Debido al atomo de fosforo quiral, el compuesto representado por la formula 4 comprende dos diastereomeros denominados Rp-4 y Sp-4. El compuesto representado por la formula 4 tambien puede ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mixto, el solvato se denomina 4nS, mientras que el hidrato se denomina 4mH20, donde S es un disolvente de red cristalina, n varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 3 y m varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 5. Finalmente, el compuesto representado por la formula 4 podrla no existir como solvato o hidrato, pero tener cierta cantidad ventajosa de disolvente (S) o agua adsorbida. En este caso, la cantidad de S o agua puede variar de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso basado en el peso del compuesto representado por la formula 4. El compuesto representado por la formula 4 y los solvatos e hidratos del mismo es cristalino, de tipo cristalino, o amorfo.
Tambien se desvela en el presente documento un compuesto representado por la formula Rp-4:
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El compuesto representado por la formula Rp-4 tambien puede ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mixto. El solvato se denomina Rp-4nS, mientras que el hidrato se denomina Rp-4mH20, donde S es un disolvente de red cristalina, n varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 3 y m varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 5. Finalmente, el compuesto representado por la formula Rp-4 podrla no existir como solvato, hidrato, o solvato/hidrato mixto, pero tener cierta cantidad ventajosa adsorbida de disolvente (S), agua, o tanto S como agua. En este caso, la cantidad de S o agua puede variar de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso basado en el peso del compuesto representado por la formula Rp-4. El compuesto representado por la formula Rp-4 y los solvatos e hidratos del mismo es cristalino, de tipo cristalino, o amorfo.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 cristalino.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 (°) de XRPD a aproximadamente: 6,6, 7,1, 9,0, 11,6, 17,9, 20,7, 24,1, 24,4, y 26,2.
Tambien se desvela en el presente documento un Rp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 (°) de XRPD a aproximadamente: 6,6, 7,1, 9,0, 11,0, 11,6, 12,0, 16,0, 17,9, 19,6, 20,7, 21,0, 21,7, 21,9, 22,2, 23,1, 24,1, 24,4, 26,1, 27,3, 27,7, y 28,2.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 cristalino que tiene un patron de difraccion de XRPD basicamente como se muestra en la Figura 2.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 que tiene los siguientes picos de FT-IR (cm-1): 1742, 1713, 1679, 1460, 1377, 1259, 1157, y 1079.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 que tiene un espectro de FT-IR basicamente como se muestra en la Figura 15.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 basicamente puro.
Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 cristalino basicamente puro.
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Tambien se desvela en el presente documento Rp-4 amorfo basicamente puro.
Tambien se desvela en el presente documento un compuesto representado por la formula Sp-4:
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El compuesto representado por la formula Sp-4 tambien puede ser parte de un solvato, un hidrato, o un solvato/hidrato mixto. El solvato se denomina SP-4nS, mientras que el hidrato se denomina SP-4mH2O, donde S es un disolvente de red cristalina, n varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 3 y m varla en una cantidad entera o no entera de aproximadamente 0 a aproximadamente 5. Finalmente, el compuesto representado por la formula Sp-4 podrla no existir como solvato o hidrato, pero tener cierta cantidad ventajosa adsorbida de disolvente (S) o agua. En este caso, la cantidad de S o agua puede variar de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso basado en el peso del compuesto representado por la formula Sp-4. El compuesto representado por la formula Sp-4 y los solvatos e hidratos del mismo es cristalino, de tipo cristalino, o amorfo.
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 cristalino.

Tambien se desvela en el presente documento un Sp-4 cristalino monocllnico, que tiene preferentemente los
siguientes parametros de celda unidad a ~ 12,88 A, b ~ 6,17 A, c ~ 17,73 A, y p ~ 92,05°.

Tambien se desvela en el presente documento un Sp-4 cristalino monocllnico, que tiene preferentemente los
siguientes parametros de celda unidad a ~ 20,09 A, b ~ 6,10 A, c ~ 23,01 A, y p ~ 112,29°.

Tambien se desvela en el presente documento un Sp-4 cristalino monocllnico, que tiene preferentemente los
siguientes parametros de celda unidad a ~ 12,83 A, b ~ 6,15 A, c ~ 17,63 A, y p ~ 91,75°.

Tambien se desvela en el presente documento un Sp-4 cristalino monocllnico, que tiene preferentemente los
siguientes parametros de celda unidad a ~ 12,93 A, b ~ 6,18 A, c ~ 18,01 A, y p ~ 96,40°.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 5,2,
7,5 , 9,6, 16,7, 18,3, 22,2.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 5,0,
7,3 , 9,4, y 18,1.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 4,9,
6,9 , 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, y 26,1.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 6,9,
9,8 , 19,7, 20,6, y 24,6.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 5,0,
6,8 , 19,9, 20,6, 20,9, y 24,9.
Tambien se desvela
en el presente documento un Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 ( °) de XRpD a
aproximadamente: 5,2,
6,6 , 7,1, 15,7, 19,1, y 25,0.
Tambien se desvela
en el presente documento Sp-4 cristalino que tiene reflexiones 20 (° ) de XRpD a
aproximadamente: 6,1,
8,2 , 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1 , 20,8 , 21,8, y 23,3
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 cristalino que tiene un patron de difraccion de XRPD basicamente como el que se muestra en una cualquiera de la Figura 3, la Figura 4, la Figura 5, la Figura 6, la Figura 7, la Figura 8, y la Figura 21.
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 que tiene los siguientes picos de FT-IR (cm-1) a aproximadamente: 1743, 1713, 1688, 1454, 1378, 1208, y 1082.
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Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 que tiene un espectro de FT-IR basicamente como el que se muestra en la Figura 7.
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 basicamente puro.
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 cristalino basicamente puro.
Tambien se desvela en el presente documento Sp-4 amorfo basicamente puro.
Dosificacion, administration, y uso
Tambien se desvela en el presente documento una composicion para el tratamiento y/o la profilaxis de los agentes virales usando cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4. Algunos agentes virales posibles incluyen, pero no se limitan a: virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, virus de la Hepatitis A, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, poliovirus, virus de la diarrea viral bovina, virus de la encefalitis japonesa, o los virus que pertenecen a los grupos de pestivirus, hepacivirus, o flavivirus.
Tambien se desvela en el presente documento una composicion para el tratamiento de cualquiera de los agentes virales que se desvelan en el presente documento comprendiendo dicha composicion un medio farmaceuticamente aceptable seleccionado entre un excipiente, vehlculo, diluyente, y medio equivalente y cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4, que se pretende que incluyan sus hidratos, solvatos, y cualquier forma cristalina de cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 o los hidratos y solvatos de las mismas.
Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 se pueden formular independientemente en una amplia diversidad de formas de dosificacion y vehlculos de administracion orales. La administracion oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 son eficaces cuando se administran mediante administracion con supositorio, entre otras vlas de administracion. La forma mas conveniente de administracion es generalmente oral usando un regimen de dosificacion diario conveniente que se puede ajustar de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente a la medicacion antiviral.
Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 junto con uno o mas excipientes, vehlculos, o diluyentes convencionales, se pueden ubicar en la forma de composiciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion unitaria pueden estar comprendidas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo que corresponda con el intervalo pretendido de dosificacion diaria que se va a emplear. Las composiciones farmaceuticas se pueden emplear en forma de solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, o llquidos tales como suspensiones, emulsiones, o capsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para la administracion rectal o vaginal. Una preparacion habitual contendra de aproximadamente un 5 % aproximadamente un 95 % del compuesto o compuestos activos (p/p).
Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 se pueden administrar solos pero se administraran generalmente en mezcla con uno o mas excipientes, diluyentes o vehlculos farmaceuticamente adecuados seleccionados con respecto a la ruta destinada de administracion y la practica farmaceutica convencional.
Las preparaciones en forma solida incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, plldoras, capsulas, supositorios, y granulos dispersables. Un vehlculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de encapsulacion. En los polvos, el vehlculo es generalmente un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con un vehlculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Algunos vehlculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao, y similares. Las preparaciones en forma solida pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Algunos ejemplos de formulaciones solidas se muestran a modo de ejemplo en los documentos de Patente EP 0524579; US 2002/0142050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/0034937; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 2008/0014228; US 6.267.985; US 6.294.192; US 6.383.471; US 6.395.300; US 6.569.463; US 6.635.278; US 6.645.528; US 6.923.988; US 6.932.983; US 7.060.294; y US 7.462.608.
Las formulaciones llquidas tambien son adecuadas para la administracion oral e incluyen formulaciones llquidas que incluyen emulsiones, jarabes, elixires y suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a convertirse en preparaciones en forma llquida poco antes de su uso. Algunos ejemplos de
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formulaciones llquidas se muestran a modo de ejemplo en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 3.994.974; 5.695.784; y 6.977.257. Se pueden preparar emulsiones en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulgentes tales como lecitinas, monooleato de sorbitan, o goma arabiga. Se pueden preparar suspensiones acuosas por dispersion del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, y otros agentes de suspension bien conocidos.
Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 se pueden formular independientemente para administracion en forma de supositorios. En primer lugar, se puede fundir una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos y acidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa de forma homogenea, por ejemplo, mediante agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte a continuacion en moldes de tamano conveniente, y se deja enfriar, y solidificar.
Los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 se pueden formular independientemente para administracion vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones contienen ademas del ingrediente activo vehlculos tales como los conocidos en la tecnica por ser apropiados. Ciertas de estas formulaciones tambien se pueden usar junto con un condon o sin agente espermicida.
Las formulaciones adecuadas junto con vehlculos, diluyentes y excipientes farmaceuticos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edicion, Easton, Pennsylvania. El cientlfico experto en formulacion puede modificar las formulaciones sin las ensenanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una via particular de administracion sin hacer inestables las composiciones que contienen los compuestos contemplados en el presente documento o comprometer su actividad terapeutica.
Ademas, los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 purificados se pueden formular independientemente junto con liposomas o micelas. En cuanto a los liposomas, se contempla que los compuestos purificados se puedan formular de una forma como se desvela en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4,797,285; 5,013,556; 5,077,056; 5,077,057; 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5,225,212; 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5,549,910; 5,567,434; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6,143,321; 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903; 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6,726,925; 7,060,689; y 7,070,801. En cuanto a las micelas, se contempla que los compuestos purificados se puedan formular de una forma como se desvela en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 5.145.684 y 5.091.188.
Tambien se desvela en el presente documento el uso de cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cualquier afeccion que resulte de una infeccion por uno cualquiera de los siguientes agentes virales: virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, poliovirus, virus de la Hepatitis A, virus de la diarrea viral bovina y virus de la encefalitis japonesa.
El termino "medicamento" significa una sustancia usada en un metodo de tratamiento y/o profilaxis de un sujeto con necesidad del mismo, en el que la sustancia incluye, pero no se limita, una composicion, una formulacion, una forma de dosificacion, y similares, que comprende cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4. Se contempla que el uso de cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 en la fabricacion de un medicamento, para el tratamiento de cualquiera de las afecciones antivirales que se desvelan en el presente documento, ya sean solos o en combinacion con otro compuesto desvelado el presente documento.
Tambien se desvela en el presente documento un metodo de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto con necesidad del mismo, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 al sujeto.
Se pretende que un sujeto con necesidad del mismo sea el que parece cualquier afeccion que resulte de una infeccion por cualquiera de los agentes virales que se desvelan en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, poliovirus, virus de la Hepatitis A, virus de la diarrea viral bovina o virus de la encefalitis japonesa, virus flaviviridae o pestivirus o hepacivirus o un agente viral que cause slntomas equivalentes o comparables a cualquiera de los virus enumerados anteriormente.
El termino "sujeto" significa un mamlfero, que incluye, pero no se limita a, ganado, cerdos, ovejas, gallinas, pavos, bufalos, llamas, avestruces, perros, gatos, y seres humanos, preferentemente el sujeto es un ser humano. Se contempla que el metodo de tratamiento de un sujeto del mismo que se desvela en el presente documento puede ser cualquiera de los compuestos que se contemplan en el presente documento, ya sean solos o en combinacion con otro compuesto que se desvelan el presente documento.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad requerida para reducir los slntomas de una enfermedad en un individuo. La dosis se ajustara a los requisitos del individuo en cada caso particular. Esa dosificacion puede variar dentro de amplios llmites dependiendo de numerosos
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factores tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que se esta tratando al paciente, la via y la forma de administracion y las preferencias y la experiencia del practicante medico implicado. Para administracion oral, una dosificacion diaria entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 g, incluyendo todos los valores intermedios, tales como 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01,0,025, 0,050, 0,075, 0,1,0,125, 0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, y 9,5, por dla deberla ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de combination. Una dosificacion diaria particular esta entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1 g por dla, incluyendo todos los valores incrementales de 0,01 g (es decir,10 mg) intermedios, una dosificacion diaria preferente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,8 g por dla, mas preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,6 g por dla, y lo mas preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,25 g por dla, incluyendo cada uno de los cuales todos los valores incrementales de 0,01 g intermedios. Generalmente, el tratamiento se inicia con una "dosis de carga" inicial elevada para reducir o eliminar rapidamente el virus seguido de una disminucion de la dosis hasta un nivel suficiente para prevenir la reaparicion de la infection. El experto habitual en el tratamiento de las enfermedades que se describen en el presente documento podra establecer, sin experimentation excesiva y en funcion de su conocimiento, experiencia y las divulgaciones de la presente solicitud, una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que se desvela en el presente documento para una enfermedad y un paciente dados.
La eficacia terapeutica se puede determinar a partir de ensayos de la funcion hepatica que incluyen, pero no se limitan a, niveles proteicos tales como protelnas sericas (por ejemplo, alumina, factores de coagulation, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, Y-glutaminiltranspeptidasa, etc.), slntesis de bilirrubina, slntesis de colesterol, y slntesis de acidos biliares; una funcion metabolica hepatica, que incluye, pero no se limita a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoacidos y de amonlaco. Alternativamente, la eficacia terapeutica se puede monitorizar por medicion de ARN de VHC. Los resultados de estos ensayos permitiran que se optimice la dosis.
Tambien se desvela en el presente documento un metodo de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto con necesidad del mismo comprendiendo dicho metodo administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto representado por cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 y una cantidad terapeuticamente eficaz de otro agente antiviral; en el que la administracion es simultanea o alternativa. Se entiende que el tiempo entre la administracion alternativa puede variar entre 1-24 horas, que incluye cualquier subintervalo intermedio incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, y 23 horas.
Algunos ejemplos de "otro agente antiviral" incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (veanse los documentos de Patente EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, y WO 2008010921); inhibidores de NS5B del VHC (veanse los documentos de Patente US 2004229840, US 2005154056, US 2005-98125, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US 20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, y WO 2007095269); inhibidores de NS4 del VHC (veanse los documentos de Patente WO 2005067900 y WO 2007070556); inhibidores de NS5a del VHC (veanse los documentos de Patente US 2006276511, WO 2006035061, wO 2006100310, WO 2006120251, y WO 2006120252); agonistas de receptores de tipo Toll (vease el documento de Patente WO 2007093901); y otros inhibidores (veanse los documentos de Patente wO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852, y WO 2004035571); y compuestos desvelados en el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/053.015, presentado el 21 de marzo de 2008 (US 2010/0016251), interferon-a, interferon-p, interferon-a pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, otro inhibidor nucleosido de polimerasa de VHC, un inhibidor no nucleosido de polimerasa de VHC, un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de helicasa del VHC o un inhibidor de fusion del VHC.
Cuando cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4 se administran en combinacion con otro agente antiviral, la actividad se puede aumentar con respecto al compuesto precursor. Cuando el tratamiento es terapia de combinacion, tal administracion puede ser simultanea o secuencial con respecto a la de los derivados de nucleosido. "Administracion simultanea", como se usa en el presente documento, incluye de ese modo la administracion de los agentes al mismo tiempo o a tiempos diferentes. La administracion de dos o mas agentes al mismo tiempo se puede conseguir mediante una formulation individual que contiene dos o mas ingredientes activos o mediante la administracion basicamente simultanea de dos o mas formas de dosificacion con un agente activo individual.
Se ha de entender que en el presente documento las referencias al tratamiento se extienden a la profilaxis as! como al tratamiento de afecciones existentes. Ademas, el termino "tratamiento" de una infeccion por VHC, como se usa en el presente documento, tambien incluye el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una afeccion asociada con o mediada por la infeccion por VHC, o los slntomas cllnicos de la misma.
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Preparation
Tambien se desvela en el presente documento se desvela un proceso para preparar uno cualquiera de los compuestos 4, Rp-4, o Sp-4, que comprende: a) hacer reaccionar un alanato de isopropilo, A, un di-LG-fenilfosfato, B, 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina, 3, y una base para obtener una primera mezcla que comprende al menos uno de Sp-4 y Rp-4
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en la que X es una base conjugada de un acido, n es 0 o 1, y LG es un grupo saliente; b) hacer reaccionar la primera mezcla con un compuesto protector para obtener una segunda mezcla que comprende al menos uno de Sp-4 protegido y Rp-4 protegido; y c) opcionalmente someter la segunda mezcla a cristalizacion, cromatografla, o extraccion con el fin de obtener 4, Sp-4, o Rp-4.
De acuerdo con la divulgacion, el alanato de isopropilo puede estar presente en forma de su sal de acido clorhldrico, la cual es preferentemente, basicamente anhidra.
De acuerdo con la divulgacion, la base puede ser N-metilimidazol.
De acuerdo con la divulgacion, la proporcion molar de A-a-B-a-3 puede ser aproximadamente 1,6-a-1,3-a-1.
De acuerdo con la divulgacion, el compuesto protector puede ser cloruro de t-butil-dimetil-sililo.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar Sp-4 o Rp-4, que comprende: a) hacer reaccionar un alanato de isopropilo, A, un di-LG-fenilfosfato, B, 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina, 3, y una base para obtener una primera mezcla que comprende al menos uno de Sp-4 y Rp-4
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en la que X es una base conjugada de un acido, n es 0 o 1, y LG es un grupo saliente; y b) opcionalmente someter la segunda mezcla a cristalizacion, cromatografla, o extraccion con el fin de obtener Sp-4 o Rp-4 purificado.
De acuerdo con la divulgacion, el proceso para preparar Rp-4 puede incluir ademas purificar adicionalmente la segunda mezcla o el Rp-4 purificado por disolucion o suspension de la segunda mezcla o la mezcla de Rp-4 purificado en un disolvente; seguido opcionalmente por siembra con Rp-4 cristalino; y adicion de suficiente antidisolvente para obtener Rp-4 cristalino.
De acuerdo con la divulgacion, el proceso para la preparacion de Sp-4 puede incluir ademas purificar adicionalmente la segunda mezcla o el Sp-4 purificado por d) disolucion o suspension de la segunda mezcla o el Sp-4 purificado en un disolvente seguido de siembra con Sp-4 cristalino a aproximadamente la temperatura ambiente; recogida de un primer solido la mayorla del cual comprende Sp-4; disolucion del primer solido en un disolvente a su temperatura de reflujo; y refrigeracion o adicion de un antidisolvente para obtener un segundo solido.
De acuerdo con la divulgacion, el proceso para la preparacion de Sp-4 puede incluir ademas purificar adicionalmente Sp-4 por d) disolucion o suspension de la segunda mezcla o la mezcla de Sp-4 purificado en un primer disolvente seguido de adicion de un antidisolvente de modo que se obtenga una primera composicion en la cual se retira el disolvente/antidisolvente residual por decantacion para tener un residuo; tratamiento del residuo con una solucion que contiene el primer disolvente y antidisolvente para producir una segunda composicion mediante lo cual se produce un primer solido tras reducir la presion; disolucion o suspension del primer solido usando un segundo disolvente de modo que se obtenga una tercera composicion; adicion de cristales semilla de Sp-4 a la tercera composicion; recogida de un
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segundo solido; disolucion o suspension del segundo solido en un tercer disolvente, calentado opcionalmente a la temperatura de reflujo del tercer disolvente para obtener una cuarta composicion, y, si fuera necesario, refrigeracion de la cuarta composicion para obtener un tercer solido que comprende Sp-4 que se recoge por filtracion.
De acuerdo con la divulgacion, el proceso para la preparacion de Sp-4, Sp-4 se puede purificar adicionalmente mediante la segunda mezcla o el Sp-4 purificado por d) adicion de gel de sllice la segunda mezcla o al Sp-4 purificado seguido de evaporation de disolvente para proporcionar una suspension seca; agitation de la suspension seca en una primera combination de disolvente/antidisolvente para obtener una primera suspension humeda; decantation de la primera combinacion de disolvente/antidisolvente a partir de la primera suspension humeda para obtener una segunda suspension humeda y una primera composicion; adicion a la segunda suspension humeda de una segunda combinacion de disolvente/antidisolvente seguido de agitacion; decantacion de la segunda combinacion de disolvente/antidisolvente a partir de la segunda suspension humeda para obtener una tercera suspension humeda y una segunda composicion; opcionalmente repetition de las etapas g)-h) sobre la tercera suspension humeda o las suspensiones humedas adicionales; evaporacion del disolvente a partir de la segunda composicion, y opcionalmente cualquier composicion adicional obtenida a partir de la etapa opcional i) para obtener un primer solido; disolucion o suspension del primer solido en una solution que contiene un tercer disolvente y opcionalmente un cuarto disolvente para obtener una tercera composicion; opcionalmente adicion de cristales semilla de Sp-4 a la tercera composicion; obtencion a partir de la tercera composicion de un segundo solido que comprende Sp-4; y opcionalmente recristalizacion del segundo solido usando un tercer disolvente para obtener un tercer solido que comprende Sp-4.
El experto habitual en la materia entendera que los compuestos se pueden separar mediante extraction tradicional, cristalizacion tradicional o tecnicas cromatograficas tradicionales. Algunas tecnicas cromatograficas tradicionales incluyen, pero no se limitan a, cromatografla sobre gel de sllice (usando, por ejemplo, 3-5 % de metanol en DCM o 4-6 % de isopropanol en DCM) para producir niveles aumentados de un isomero (50-100 %) y a continuation cristalizarlo. Alternativamente, se podrla usar cromatografla en fase inversa (usando, por ejemplo, 1-30 % de fase movil acuosa de acetonitrilo). Ademas, los compuestos se pueden aislar mediante cromatografla de fluido supercrltico SFC con dioxido de carbono como disolvente principal y alcoholes tales como etanol como modificadores, usando preferentemente los medios quirales apropiados, tales como, Daicel Chiralpack IA. Alternativamente, se puede emplear cromatografla SMB usando los medios quirales apropiados, tales como, Daicel ChiralPack IA, usando una mezcla de disolventes, tal como hexanos/isopropanol o disolventes individuales, tales como acetato de etilo.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar Sp-4, que comprende: a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato con 3 3'-O-protegido o sin proteger, y un reactivo basico para obtener una composicion que comprende Sp-4 protegido o sin proteger
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en la que el isopropil-alanil-fosforamidato esta comprendido por una mezcla de diastereomeros representada por las siguientes estructuras:

O O

y + H

p.., + p-.,
LG’^ V”NHAla-iPr LQ,/ V"0Ph
OPh NHAla-iPr

C C
en la que la proportion de C:C' es aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion de C:C' es mayor o igual de aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion de C:C'; es mayor de aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion C:C' es al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente 99:1.
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De acuerdo con la divulgacion LG' se puede seleccionar entre 2,4-dinitrofenoxido, 4-nitrofenoxido, 2-nitrofenoxido, 2-cloro-4-nitrofen6xido, 2,4-diclorofenoxido, y pentafluorofenoxido, el reactivo basico es cloruro de t-butilmagnesio, y la proporcion de C:C' puede ser al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente 99:1.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar SP-4, que comprende: a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato (C) con 3 3'-O-protegido o sin proteger, y un reactivo basico para obtener una composition que comprende Sp-4 protegido o sin proteger
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en la que Z es un grupo protector o hidrogeno; LG' es un grupo saliente; y b) opcionalmente someter el Sp-4 protegido o sin proteger obtenido a cromatografla, extraction, o cristalizacion con el fin de obtener SP-4 protegido o sin proteger purificado. De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser tosilato, alcanforsulfonato, o un ariloxido sustituido con al menos un grupo atractor de electrones; mas preferentemente, LG' se puede seleccionar entre 2,4-dinitrofenoxido, 4-nitrofenoxido, 2-nitrofenoxido, 2-cloro-4-nitrofenoxido, 2,4-diclorofenoxido, o pentafluorofenoxido. De acuerdo con la divulgacion, cuando Sp-4 esta protegido, es decir, Z no es hidrogeno, el proceso se dirige ademas a la desproteccion del Sp-4 protegido. De acuerdo con la divulgacion, la reaction se puede llevar a cabo en un disolvente aprotico polar, tal como, tetrahidrofurano u otro disolvente de eter ya sea solo o en combination entre si o con un nitrilo C2 a C7, tal como acetonitrilo.
El proceso desvelado puede comprender ademas 1) hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)2, en la que LG, independiente de LG', es un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener (LG')P(O)(LG)(NHAla-'Pr), seguido de hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)(NHAla-'Pr) con fenol y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C', (ii) fenol y una primera base para obtener (LG')P(O)(LG)(OPh), seguido de hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)(OPh) con alanato de isopropilo y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C', o (iii) combinar alanato de isopropilo, fenol, y al menos un base para obtener una mezcla que comprende C y C'; o 2) hacer reaccionar (PhO)P(O)(LG)2, en la que LG es un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr), seguido de reaccion de (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr) con un precursor de grupo saliente (LG'H) y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C',
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y someter la mezcla a cromatografla o cristalizacion de la mezcla para obtener C. De acuerdo con la divulgacion, el alanato de isopropilo puede estar presente en forma de su sal de acido clorhldrico, la cual es preferentemente, basicamente anhidra.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar Rp-4, que comprende: a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato con un 3 3'-O-protegido o sin proteger, y un reactivo basico para obtener una composicion que comprende RP-4 protegido o sin proteger
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en la que el isopropil-alanil-fosforamidato esta comprendido por una mezcla de diastereomeros representados por las
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siguientes estructuras:
U^YNHAIa-iPr + L^\",0eh
OPh NHAIa-iPr
C C
en la que la proporcion de C':C es aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion de C':C puede ser mayor o igual de aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion de C':C puede ser mayor de aproximadamente 1:1.
De acuerdo con la divulgacion, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio y la proporcion de C:C' puede ser al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente 99:1.
De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser p-nitrofenoxido, el reactivo basico puede ser cloruro de t-butilmagnesio, y la proporcion de C':C puede ser al menos aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2,3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5,7:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 32,3:1, aproximadamente 49:1, o aproximadamente 99:1.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar Rp-4, que comprende: a) hacer reaccionar un isopropil-alanil-fosforamidato (C') con un 3 3'-O-protegido o sin proteger, y un reactivo basico para obtener una composicion que comprende Rp-4 protegido o sin proteger
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en la que Z es un grupo protector o hidrogeno; LG' es un grupo saliente; y b) someter opcionalmente el Rp-4 protegido o sin proteger obtenido a cromatografla, extraccion, o cristalizacion con el fin para obtener RP-4 protegido o sin proteger purificado. De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser tosilato, alcanforsulfonato, o un ariloxido sustituido con al menos un grupo atractor de electrones; mas preferentemente, LG' se puede seleccionar entre p-nitrofenoxido, 2,4-dinitrofenoxido, y pentafluorofenoxido. De acuerdo con la divulgacion, cuando Rp-4 esta protegido, es decir, Z no es hidrogeno, el proceso se puede dirigir ademas a la desproteccion de Rp-4 protegido. De acuerdo con la divulgacion, la reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente aprotico polar, tal como, tetrahidrofurano u otro disolvente de eter solo o en combinacion entre si o con un nitrilo C2 a C7, tal como acetonitrilo.
El proceso desvelado puede comprender mas 1) hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)2, en la que LG, independiente de LG', es un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener (LG')P(O)(LG)(NHAla-'Pr), seguido de hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)(NHAla-'Pr) con fenol y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C', (ii) fenol y una primera base para obtener (LG')P(O)(LG)(OPh), seguido de hacer reaccionar (LG')P(O)(LG)(OPh) con alanato de isopropilo y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C', o (iii) combinar alanato de isopropilo, fenol, y al menos un base para obtener una mezcla que comprende C y C'; o 2) hacer reaccionar (PhO)P(O)(LG)2, en la que LG', independiente de LG, es ^ un grupo saliente, con (i) alanato de isopropilo y una primera base para obtener (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr), seguido de hacer reaccionar (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr) con un precursor de grupo saliente y una segunda base para obtener una mezcla que comprende C y C',
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y someter la mezcla a cromatografla o cristalizacion de la mezcla para obtener C'. De acuerdo con la divulgacion, el alanato de isopropilo puede estar presente en forma de su sal de acido clorhldrico, la cual es preferentemente, basicamente anhidra.
Tambien se desvela en el presente documento una composition obtenida mediante los procesos divulgados. Tambien se desvela en el presente documento una composicion obtenida mediante una cualquiera de las divulgaciones mostradas a modo de ejemplo posteriormente. La composicion obtenida de ese modo puede ser cristalina, de tipo cristalino, amorfa, o una combination de las mismas.
Tambien se desvela en el presente documento un compuesto 3
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en el que Z es un grupo protector o hidrogeno; que es util para la preparation de Rp-4 o Sp-4. Tambien se desvela en el presente documento un compuesto que tiene la siguiente estructura
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3a: Z = -C(O)CH2CH2C(O)CH3
3b: Z = -C(O)OCH2Ph
3c: Z = -Si(Me)2(Bu
3d: Z = -Si('Pr)2OSi('Pr)2OH
Tambien se desvela en el presente documento un compuesto, su sal, hidrato, solvato, o combinacion de los mismos, representado por las siguientes estructuras
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donde LG es un grupo saliente, que es util para la preparacion de Rp-4 o Sp-4.
De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser tosilato, alcanforsulfonato, un ariloxido, o un ariloxido sustituido con al menos un grupo atractor de electrones.
De acuerdo con la divulgacion, LG' se puede seleccionar entre 2,4-dinitrofenoxido, 4-nitrofenoxido, 2-nitrofenoxido, 2-cloro-4-nitro-fenoxido, 2,4-diclorofenoxido, o pentafluorofenoxido.
De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser pentafluorofenoxido o 4-nitro-fenoxido.
Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C, en el que LG' es 2,4-dinitrofenoxido, 4-nitrofenoxido, 2-nitrofenoxido, 2-cloro-4-nitrofenoxido, 2,4-diclorofenoxido, o pentafluorofenoxido
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Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C, en el que LG' es 4-nitrofenoxido o pentafluorofenoxido
Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C, en el que LG' es 4-nitrofenoxido
Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C cristalino, en el que LG' es 4-nitrofenoxido
Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C, en el que LG' es pentafluorofenoxido
Tambien se desvela en el presente documento el compuesto C, en el que LG' es pentafluorofenoxido.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar un compuesto representado por la formula estructural
O
II
p.„,
LG,/-' ^'"‘NHAla-iPr 3 OPh
C
cristalizar el compuesto a partir de una composicion, que comprende
a) una primera composicion;
b) un segundo precursor de grupo saliente;
c) una base no nucleofila; y
d) una composicion llquida;
en la que la primera composicion comprende el compuesto y su correspondiente diastereomero basado en P.
De acuerdo con la divulgacion, la cantidad molar del compuesto y la cantidad molar de su diastereomero basado en P pueden ser iguales o diferentes.
De acuerdo con la divulgacion, la cantidad molar del compuesto puede ser mayor que la cantidad molar de su correspondiente diastereomero basado en P o viceversa.
De acuerdo con la divulgacion, el segundo precursor de grupo saliente puede ser 2,4-dinitrofenol, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2-cloro-4-nitro-fenol, 2,4-diclorofenol, o pentafluorofenol.
De acuerdo con la divulgacion, LG' puede ser pentafluorofenoxido. De acuerdo con la divulgacion, el segundo precursor de grupo saliente puede ser pentafluorofenol. De acuerdo con la divulgacion, la cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,01 equivalentes molares a aproximadamente 10 equivalentes molares con respecto a la cantidad molar del compuesto y su diastereomero basado en P y todos los equivalentes molares intermedios. De acuerdo con la divulgacion, la cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalentes molares con respecto a la cantidad molar del compuesto y su diastereomero basado en P y todos los equivalentes molares intermedios.
De acuerdo con la divulgacion, la cristalizacion se puede producir a una temperatura que varla de aproximadamente -10 °C a aproximadamente +40 °C y todos los valores de temperatura intermedios. La cristalizacion se puede producir a aproximadamente temperatura ambiente.
De acuerdo con la divulgacion, la base no nucleofila se puede seleccionar entre carbonato potasico, carbonato de cesio, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1-6-piridina, a 2,4,6-tri-alquil C1_6-piridina, y las mezclas de las mismas. De acuerdo con la divulgacion, la base no nucleofila puede ser trietilamina o 1,8-diazabicicloundec-7-eno. De acuerdo con la divulgacion, la base no nucleofila puede ser trietilamina.
De acuerdo con la divulgacion, la base no nucleofila puede estar presente en una cantidad que varla de aproximadamente 0,01 equivalentes molares a aproximadamente 10 equivalentes molares, y todos los equivalentes molares intermedios, con respecto a la cantidad molar total del compuesto y su diastereomero basado en P. De acuerdo con la divulgacion, la base no nucleofila puede estar presente en una cantidad que varla de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalente molar, y todos los equivalentes molares intermedios, con respecto a la cantidad molar total del compuesto y su diastereomero basado en P.
De acuerdo con la divulgacion, la solubilidad del compuesto puede ser menor que la solubilidad de su correspondiente diastereomero basado en P entre la composicion llquida o viceversa.
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De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender al menos uno de un disolvente y un antidisolvente. De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender al menos uno de un alcohol Ci a Ca, un eter C2 a Ca, una cetona C3 a C7, un ester C3 a C7, un clorocarburo Ci a C2, un nitrilo C2 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromatico C6 a C12. De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender al menos uno de un eter C2 a Ca, un ester C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromatico C6 a C12. De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender al menos uno de un eter C2 a Ca, un ester C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12. De acuerdo con la divulgacion, la
composicion llquida puede comprender al menos uno de acetato de etilo, t-butil-metil eter, y hexano. De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender acetato de etilo y hexano. De acuerdo con la divulgacion, la composicion llquida puede comprender t-butil-metil eter, y hexano.
De acuerdo con la divulgacion, la cantidad de composicion llquida puede variar de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml por cada gramo de la primera composicion y todos los valores de ml/g intermedios.
La divulgacion puede comprender ademas anadir compuesto cristalino a la composicion. La divulgacion puede comprender ademas anadir de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 1 % en peso, y todos los valores de % en peso intermedios, de compuesto cristalino a la primera composicion.
La divulgacion puede comprender ademas
a) hacer reaccionar PhOP(O)(LG)2 y 'Pr-Ala-NHHCl en presencia de una primera base para obtener (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr);
b) hacer reaccionar (PhO)P(O)(LG)(NHAla-'Pr) con un primer precursor de grupo saliente (LG'H) en presencia de una segunda base para obtener la composicion que comprende el compuesto y su diastereomero basado en P;
en el que LG y LG', independientes entre si, son grupos salientes; en el que el primer precursor de grupo saliente y el segundo precursor del grupo saliente son iguales o diferentes; y en el que la primera base y la segunda base son iguales o diferentes.
La invention se refiere a un proceso para preparar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de
imagen17
cristalizar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo a partir de una segunda composicion que comprende
a) una primera composicion;
b) pentafluorofenol;
c) una base no nucleofila; y
d) una composicion llquida;
en el que la primera composicion comprende 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, y en el que la composicion llquida comprende al menos uno de un disolvente y un antidisolvente.
La cantidad molar del 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y la cantidad molar del 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo pueden ser iguales o diferentes.
La cantidad molar del 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo puede ser mayor que la cantidad molar del 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo.
La cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,01 equivalentes molares a aproximadamente 10 equivalentes molares (y todos los valores de equivalentes molares intermedios) con respecto a la cantidad molar de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y
2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo. La cantidad de pentafluorofenol puede variar de aproximadamente 0,1 equivalentes molares a aproximadamente 1 equivalente molar (y todos los valores de equivalentes molares intermedios) con respecto a la cantidad molar de
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2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y
2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo.
En el proceso de la presente invencion, la cristalizacion se puede producir a una temperatura que varla de aproximadamente -10 °C a aproximadamente +40 °C y todos los valores de temperatura intermedios. La cristalizacion se puede producir a aproximadamente temperatura ambiente.
En el proceso de la presente invencion, la base no nucleofila se puede seleccionar entre carbonato potasico, carbonato de cesio, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, tri etilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, a 2,6-di-alquil C1-6-piridina, a 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, y las mezclas de las mismas. La base no nucleofila puede ser trietilamina o 1,8-diazabicicloundec-7-eno. La base no nucleofila puede ser trietilamina.
La base no nucleofila puede estar presente en una cantidad que varla de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 equivalentes molares (y todos los valores de equivalentes molares intermedios) con respecto a la cantidad total de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y
2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo.
La solubilidad del 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo puede ser menor que la solubilidad de 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo en la composicion llquida.
De acuerdo con la invencion, la composicion llquida comprende al menos uno de un disolvente y un antidisolvente. La composicion llquida puede comprender al menos uno de un alcohol C1 a C8, un eter C2 a C8, una cetona C3 a C7, un ester C3 a C7, un clorocarburo C a C2, un nitrilo C2 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromatico C6 a C12.
La composicion llquida puede comprender al menos uno de un eter C2 a C8, un ester C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12, y un hidrocarburo aromatico C6 a C12. La composicion llquida puede comprender al menos uno de un eter C2 a C8, un ester C3 a C7, un hidrocarburo saturado C5 a C12. La composicion llquida puede comprender al menos uno de acetato de etilo, t-butil-metil eter, y hexano. De acuerdo con la invencion, la composicion llquida comprende acetato de etilo y hexano. La composicion llquida puede comprender t-butil-metil eter, y hexano.
La cantidad de composicion llquida puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml por cada gramo (y todos los valores de ml/g intermedios) de la primera composicion.
El proceso de la invencion puede comprender ademas anadir
2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino a la segunda composicion.
El proceso de la invencion puede comprender ademas anadir de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 1 % en peso (y todos los valores de % en peso intermedios) de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino basado en el peso total de 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo en la primera composicion.
Tambien se desvela en el presente documento 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino obtenido mediante el proceso anterior.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, que comprende:
cristalizar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo a partir de una segunda composicion que comprende
a) una primera composicion;
b) pentafluorofenol;
c) una base no nucleofila; y
d) una composicion llquida;
en el que la primera composicion comprende 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, que comprende:
poner en contacto 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo con un producto obtenido haciendo reaccionar un haluro de t-butilmagnesio con
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1- ((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona con un haluro de t-butilmagnesio.
De acuerdo con la divulgacion, la puesta en contacto se puede producir en un medio que tiene una temperatura que varla de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C y todos los valores de temperatura intermedios.
De acuerdo con la divulgacion, la puesta en contacto se puede producir en un medio que tiene una temperatura que varla de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C y todos los valores de temperatura intermedios.
De acuerdo con la divulgacion, la proportion molar de haluro de t-butilmagnesio con respecto a 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,2. De acuerdo con la divulgacion, la proporcion molar de haluro de t-butilmagnesio con respecto a
1- ((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona puede ser aproximadamente 2,1.
De acuerdo con la divulgacion, el haluro de t-butilmagnesio puede ser cloruro de t-butilmagnesio.
Tambien se desvela en el presente documento un proceso para preparar
2- (((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo basicamente puro, que comprende:
obtener
2- (((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo de acuerdo con la divulgacion, y
cristalizar el
2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)met oxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo formado de ese modo.
Tambien se desvela en el presente documento un analogo marcado isotopicamente de Rp-4 o Sp-4. La expresion analogo "marcado isotopicamente" se refiere a un analogo de Rp-4 o Sp-4 que es un "analogo deuterado", un "analogo marcado con 13C", o un "analogo deuterado/marcado con 13C". La expresion "analogo deuterado" significa un compuesto descrito en el presente documento, en el que un isotopo 1H, es decir, hidrogeno (H), esta sustituido con un isotopo 2H, es decir, deuterio (D). La sustitucion con deuterio puede ser parcial o completa. La sustitucion con deuterio parcial significa que al menos un hidrogeno esta sustituido con al menos un deuterio. Por ejemplo, para Rp-4 o Sp-4, el experto habitual en la materia puede contemplar al menos los siguientes analogos deuterados parciales (donde "dn" representa el numero n de atomos de deuterio, tal como, para un grupo isopropilo n = 1-7, mientras que para un grupo fenilo, n = 1-5), as! como los representados posteriormente.
O, .CH,
3 O
PhO V
NH
(1
HO F O
O .CD, l|
M /? a o AA
fPrC) ......../-Q^' ^
PhO
•O, ;n '■O ch3
HO F
O
Ov nCH3
'PrO HN..
i
PhO
NH
.0, :nA
HO
O
O, ..CH,
NH
'PrO^AlN
Ov
^„-PhO
HO
O DPDj 'PrC) HN-^ /—
Ph0 HCf V
'NH
Ov > A)
ch3
o
ov ,ch3
.JK. //
o
'PrO7 HN P—oAA^l' PhO rT C \
"NH
nCD3
HO' F
Aunque se muestra que los grupos metilo representados anteriormente estan completamente deuterados, se podra
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reconocer que tambien son posibles las variaciones parcialmente deuteradas, tales como, -CDH2 y -CD2H. Tambien se contemplan las marcas isotopicas de la furanosa y la base. Asimismo, las expresiones "analogo marcado con 13C" y "analogo deuterado/marcado con 13C" se refieren a un compuesto descrito en el presente documento, en el que un atomo de carbono esta enriquecido con un isotopo 13C que significa que el grado de enriquecimiento excede la abundancia natural habitual de aproximadamente un 1,1 %.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para facilitar una mejor comprension de la presente divulgacion, no limitada a modo de ejemplos.
Aspectos sinteticos
Con el fin de preparar un nucleosido de uridina, se podrla sacar partido de un compuesto intermedio de citidina tribenzoilada en la slntesis de ciertos analogos 3',5'-diacilados de 3 (vease posteriormente) ya producidos de forma eficaz a escala de planta piloto (veanse los documentos de Patente WO 2006/031725 o US 2006/0122146). Se ha descubierto que el siguiente metodo es escalable y rentable.
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Se obtiene 3',5'-O-dibenzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina (1) mediante un metodo que se desvela en los documentos de Patente WO 2006/031725 y WO 2008/045419. Se trata 1 con acido acetico acuoso al 70 % para formar 3',5'-O-dibenzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (2). Los esteres de benzollo se pueden hidrolizar mediante diversos metodos tales como, por ejemplo, alcoxidos en disolvente alcoholico, tales como metoxido sodico en metanol, carbonato potasico en metanol, o analogos de etanol, alquilaminas tales como metilamina en metanol, butilamina etc. Se eligio amonlaco etanolico para el trabajo a mayor escala. El producto de uridina (3) se puede purificar por cristalizacion para proporcionar un rendimiento de un 70 % a partir de la citidina tribenzoilada (1).
Numerosos procedimientos de la bibliografla detallan diferentes rutas y condiciones para preparar fosforamidatos usando varias veces equivalentes de reactivo. Vease, por ejemplo, McGuigan et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3504-3515 y McGuigan et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 7215. Para procesos de trabajo a escala, existe solo un ejemplo conocido en la actualidad, que se desvela en Lehsten et al., Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 819-822 ("Lehsten"). En esta referencia, los autores introducen el concepto de un "procedimiento en un solo paso" en el que se hacen reaccionar la sal de clorhidrato de un aminoacido y diclorofosfato de fenilo conjuntamente con N-metilimidazol en diclorometano. Posteriormente, se anade el nucleosido para formar el producto de 5'-O-fosforamidato deseado, que en el caso presente producirla un compuesto representado por la formula 4. Desafortunadamente, el procedimiento de Lehsten tiene desventajas. Por ejemplo, el procedimiento de Lehsten utilizo un exceso mucho mayor de reactivos del que era necesario que se anadio al coste y a la dificultad de la purificacion cromatografica. Ademas, Lehsten sugirio que se podrla controlar la selectividad de la reaccion del 5'-hidroxilo con respecto al 3'-hidroxilo en comparacion con una referencia de la bibliografla mediante el uso de temperaturas menores y la adicion lenta del nucleosido.
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El uso del procedimiento de Lehsten para los compuestos desvelados en el presente documento proporciono aproximadamente un 1-5 % de los diastereomeros monosustituidos de 3'-O-fosforamidato (5) y aproximadamente un
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10-30 % del producto disustituido (6). Dado que la polaridad de los 3'-diastereomeros era muy similar a los 5'-diastereomeros (4) deseados, la separacion cromatografica fue muy diflcil. El escalado del proceso fue casi imposible sin descartar una parte considerable de los 5'-diastereomeros (4) menos polares o aceptar un mayor nivel de contaminacion de los 3'-diastereomeros (5). En un escalado inicial de 50 g, el producto resultante contenla una contaminacion del 3'-diastereomero (5) de aproximadamente un 3 %, que se eluyo conjuntamente con el 5'-diastereomero (4) menos polar.
En el presente documento se desvelan condiciones de reaccion que usan menores cantidades de reactivos y un metodo para retirar selectivamente la impureza de los diastereomeros de 3'-O-fosforamidato (5) con una separacion cromatografica mas facil mediante lo cual se proporcionan los diastereomeros de 5'-O-fosforamidato (4) deseados con mucho mayor pureza.
Para la estequiometrla de reactivos, se realizo un estudio en el que se cambio sistematicamente la estequiometrla de los reactivos y se monitorizaron los resultados mediante RMN de fosforo de la reaccion en bruto como habla informado Lehsten. En los procesos con mayor exito, se compararon el rendimiento aislado y la pureza del producto deseado. Se observo que el 5'-hidroxilo primario reacciona con una velocidad mayor que el 3'-hidroxilo secundario. Esto crea una situacion competitiva entre el progreso de reaccion de consumir todo el nucleotido de partida y convertir los productos 5'- y 3'-monosustituidos (4 y 5) en los productos 5',3'-disustituidos (6). El producto 3'-monosustituido se convierte en el producto disustituido a una velocidad mayor que el producto 5'-monosustituido, de modo que es posible reducir el nivel de contaminacion del 3'-diastereomero empujando la reaccion mas hacia los productos disustituidos. Sin embargo, con una forma eficaz para retirar los 3'-diastereomeros, la reaccion se puede optimizar para producir mas del 5'-diastereomeros deseado sin tener que sacrificar que se convierta tanto del producto 5'-monosustituido en el disustituido (6). Tambien se observo que el clorhidrato de aminoacido es muy higroscopico. Dado que el agua presente podia consumir una cantidad equivalente de reactivo de diclorofosfato de fenilo, se debe tener cuidado en mantener el aminoacido basicamente anhidro y se deberla hacer basicamente anhidro antes de su uso. En resumen, Lehsten habla informado que la proporcion optima de aminoacido con respecto a diclorofosfato de fenilo con respecto al nucleosido de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 1,3 aproximadamente 1 es optima en condiciones en las que el 3'-diastereomero se puede retirar de forma eficaz y cuando el clorhidrato de aminoacido es basicamente anhidro. Mediante el uso de una cantidad menor de los reactivos, se consigue un ahorro de coste junto con una simplificacion de la separacion cromatografica del producto deseado a partir de los productos secundarios de reactivo y a partir del nivel reducido de los bis diastereomeros.
En un procedimiento alternativo, se preparo un derivado 3'-hidroxi-bloqueado de 3 usando un grupo bloqueante de t-butildimetilsililo en dos etapas. Este se convirtio a continuacion en su derivado de 5'-fosforamidato. El deseo fue que el grupo sililo se pudiera retirar a continuacion y no hubiera ningun isomero 3' (5) o 3',5'-bis fosforamidatos (6). Se demostro un enfoque similar por Borch y Fries (documento de Patente de Estados Unidos 5.233.031) en un rendimiento global bajo en un fosforamidato de alquilo.
Otro enfoque alternativo fue usar la slntesis directa y a continuacion usar qulmica para ayudar a diferenciar las impurezas del 3'-diastereomero 5 de los 5'-diastereomeros 4 deseados para ayudar en la separacion. Se deseo un grupo que reaccionara selectivamente con el hidroxilo primario libre de la impureza de 3'-O-fosforamidato 5 con respecto al hidroxilo secundario libre del 5'-O-fosforamidato 4 deseado. Tambien se deseo que el grupo bloqueante cambiara considerablemente la polaridad del producto de 5'-O-bloqueado 3'-O-fosforamidato resultante del 5'-O-fosforamidato 4 deseado. No habrla ninguna etapa extra necesaria para retirar el grupo bloqueante ya que los 5'-diastereomeros 4 deseados no cambiarlan. Los 3'-diastereomeros alterados qulmicamente permitirlan a continuacion una separacion cromatografica mas facil o una separacion mediante soportes secuestradores especiales o mediante extracciones.
Especlficamente, el grupo bloqueante terc-butildimetilsililo (tBDMS) cumple estos criterios y fue el primero en demostrarse y usarse posteriormente a escala de multiples kilogramos. En ciertas condiciones tales como en piridina como disolvente y base, el grupo tBDMS reacciona con alta selectividad en la posicion del hidroxilo primario con respecto a la posicion del hidroxilo secundario 3'. La reaccion de fosforamidato usa N-metilimidazol (NMI) como base. En presencia de NMI, la sililacion es menos selectiva. Preferentemente, la cantidad de NMI se deberla reducir. Esto se puede conseguir facilmente despues de la reaccion de fosforamidato por lavado de la solucion de reaccion con acido clorhidrico 1 N. El NMI y el nucleosido de partida remanente se retiran, dejando una mezcla en bruto de productos mono y disustituidos y productos secundarios de reactivo. Esta se disuelve a continuacion en piridina y se trata con cloruro de terc-butildimetilsililo. El producto 3'-monosustituido 5 se convierte en unas pocas horas o menos en el 5'-O-tBDMS-3'-O-fosforamidato 7. El progreso de la reaccion se puede monitorizar mediante HPLC. La polaridad de este producto sililado 7 es menor que el bis-fosforamidato 6 y se retira facilmente por cromatografia. Usando este metodo, fue posible reducir el nivel de 3'-monofosforamidato 5 a menos de un 0,1 % del producto 5' 4 en comparacion con un 1-3 % sin el tratamiento de sililo. De forma similar, el tratamiento con cloruro de dimetoxitrifenilmetilo (DMT-Cl) en las mismas condiciones funciono igual de bien. Tambien fue mas facil identificar el producto de reaccion de DMT mediante el TLC ya que las moleculas que contienen DMT se tinen de color naranja intenso tras calentamiento o exposicion a acidos. Tambien se pueden prever muchos otros grupos bloqueantes, como se ha indicado anteriormente.
Tanto las condiciones de reaccion como el secuestro de la impureza 3' son metodos generales y se podrian aplicar a la
mayorla de los nucleosido fosforamidatos con un hidroxilo 3' libre. El resto de fosforamidato podrla ser cualquier combinacion de ester de aminoacido y alcohol aromatico. El resto de nucleosido podrla ser cualquier nucleosido en el que un 5' fosforamidato podrla conducir a un 5'-monofosfato y se podrla metabolizar adicionalmente a la forma 5'-trifosfato.
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El siguiente esquema es el esquema de reaccion principal ilustrado para preparar isopropil L-alanato fenil fosforamidato de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina siendo los productos mayoritarios el 5'-O-fosforamidato deseado (4, dos diastereomeros) y los productos minoritarios el 3'-O-fosforamidato (5, dos diastereomeros) y el 3',5'-bis-O-fosforamidato (6, cuatro diastereomeros). Los reactivos se anaden en las proporciones estequiometricas 10 como se describe el metodo de la seccion de preparacion. Se deja que la reaccion transcurra hasta que aproximadamente un 5 % del material de partida permanece segun se juzga mediante visualization UV en cromatografla en capa fina (TLC). Ademas, UPLC/EM mostro que se habla formado aproximadamente un 10 % del 3',5' bis-fosforamidato 6 en comparacion con el producto 5' deseado. Despues de inactivation y procesamiento acuoso acido, el residuo en bruto de la fase organica se preparo para la sililacion. En las condiciones de reaccion descritas, el 15 grupo sililo reacciono preferentemente con el hidroxilo 5' libre del 3'-O-fosforamidato para formar 7. La reaccion continuo hasta que el 3’-0-fosforamidato ya no fue detectable mediante UPLC/EM.
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Despues del procesamiento de la reaccion de sililacion, el producto deseado se somete a cromatografla sobre gel de 20 sllice y se eluye con un gradiente de metanol en diclorometano (1-4 %). El 5'-monofosforamidato 4 deseado eluye el
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ultimo.
Metodo de preparation
Ejemplo de Referenda 1. Preparacion de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3)
En un matraz de 10 l, se anadieron 3',5'-O-dibenzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-N4-benzoilcitidina (500 g, 0,874 mol) y acido acetico acuso al 70 % (7,5 l). La solucion se calento a reflujo (110 °C) durante 20 h. TLC indico la reaccion completa (Rf 0,6 en 5 % de metanol en diclorometano (DCM)). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua (2 l). Despues de agitacion durante 2 h, el precipitado resultante se recogio por filtracion y el solido se aclaro con agua (5 l) y se seco en la atmosfera a temperatura ambiente durante 12 h para proporcionar 360 g (88 %). Este compuesto intermedio de dibenzoiluridina se uso directamente en la siguiente etapa por adicion de la totalidad del mismo a amoniaco metanolico preparado recientemente (5,4 l, aproximadamente 25 %) a 0 °C. Esta temperatura se mantuvo durante 3 h y a continuacion se dejo calentar hasta 15 °C durante 24 h. TLC indico una reaccion completa (Rf 0,4 en 10 % de metanol en DCM). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro a presion reducida para dar el producto bruto (216 g). El producto en bruto se agito con acetato de etilo (325 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo (216 ml). El solido se seco al vaclo a temperatura ambiente durante 4 h para proporcionar 160 g (78 %) del producto deseado con un 98,7 % de pureza por HPLC. RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,44 (s a, 1H, NH), 7,95 (d, 1H, C-6H), 5,97 (d, 1H, C-1'H), 5,64 (d, 1H, C-5H), 3,84-3,77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3,63-3,60 (m, 1H, C5'-Hb), 1,23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-EM M-1 259.
Ejemplo de Referencia 2. Preparacion de ester de isopropilo del acido 2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmet oxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico (4)
Sinonimo: mezcla diastereomerica de 5'-O-(isopropil-L-alanato, fenil
fosforamidil)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina.
Un matraz de 3 bocas de 5 l se equipo con un agitador mecanico, bano de solucion salina saturada en hielo, termometro interno, y atmosfera de nitrogeno. El matraz se encargo con clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (82,0 g, 0,490 moles) y diclorometano anhidro (0,80 l). Mientras este se encontraba en agitacion, se anadio diclorofosfato de fenilo (85,0 g, 0,40 moles) en una porcion y se agito. Mientras se mantenla la temperatura interna entre -5 y 5 °C, se anadio una solucion de N-metilimidazol (NMl, 250 g, 3,07 moles) en diclorometano (250 ml) durante un perlodo de media hora. La solucion se mantuvo en agitacion durante 1 h en este intervalo de temperatura. Se anadio 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina (3, 80,0 g, 0,307 moles) a 0 °C en una porcion y a continuacion se dejo que el matraz de reaccion se calentara lentamente en el bano de solucion salina. A 1 h, la temperatura interna alcanzo -2 °C. TLC (5 % de metanol en DCM) a 1 h mostro que se habla consumido mas de un 50 % de nucleosido. El bano se retiro y el matraz de reaccion alcanzo la temperatura ambiente durante 1 h mas. TLC despues de 3 h y 5 h mostro que se habla consumido un total de un 95 % del nucleosido de partida. La mezcla de reaccion se inactivo por adicion de metanol (100 ml) y agitacion de la reaccion durante 5 minutos.
La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1 N (2 x 500 ml), seguido de solucion saturada de bicarbonato sodico (2 x 500 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato sodico anhidro (50 g) y se filtro. La solucion se evaporo a presion reducida y a continuacion en alto vaclo hasta sequedad para dar el producto en bruto en forma de un aceite viscoso (170 g). Se tomaron los RMN del producto en bruto (31P y 1H). RMN 31P indico que aproximadamente un 1 % de la integracion total de fosforo se debla a la presencia del isomero 3' 5.
Al producto en bruto se anadio piridina anhidra (1700 ml). El disolvente se evaporo a presion reducida y a continuacion en alto vaclo con el fin de reducir el contenido de agua de la mezcla en bruto mediante evaporation conjunta. El aceite resultante se redisolvio en piridina anhidra (500 ml) y a continuacion se anadio un exceso de cloruro de t-butildimetilsililo (9,0 g, 60 mM). La reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante UPLC/EM. Despues de 3 horas, la impureza 3' 5 no se pudo detectar mas y la reaccion se interrumpio por adicion de metanol (50 ml).
La reaccion se evaporo a presion reducida hasta un aceite. El residuo se disolvio en acetato de etilo (1,5 l) y se lavo con HCl 1 N (2 x 500 ml), seguido de solucion saturada de bicarbonato sodico (2 x 500 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro (50 g), se filtro y se evaporo a presion reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
El aceite en bruto se diluyo con el mismo volumen de diclorometano y se cargo sobre un cartucho de gel de sllice de 2,5 kg en un modulo de compresion radial a 100 psi de presion de aire. Usando una bomba de gradiente a 60 psi y un caudal de 400 ml/min, el cartucho se lavo con cloruro de metileno (4 l), seguido de un gradiente de 1-4 % de metanol en cloruro de metileno (48 l). La mayorla de las impurezas principales (fosfato de di-(isopropilalanil)fenilo, 3',5'-bis fosforamidato (6), aducto de 3'-fosforamidato-5'-TBDMS (7)) eluyeron con ~3 % de gradiente. El producto deseado eluyo entre un 3 y un 4 % de metanol. Las fracciones que contenlan el producto se dividieron en dos porciones. La
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primera contenla pequenas cantidades de impurezas superiores y la ultima era producto puro. El primer conjunto de fracciones contenla pequenas cantidades de impurezas menos polares (impurezas superiores) tales como el 3',5'-bis fosforamidato y el fosfato de di-alanilfenilo y la mayorla del diastereomero Rp y requirio una segunda purificacion en columna. (La terminologla relativa, superior frente a inferior se refiere a la elucion en cromatografla sobre gel de sllice en fase normal, donde el "isomero superior" significa el primer isomero en eluir). El segundo conjunto de fracciones no tenia ninguna cantidad significativa de impurezas - solo el RP remanente y la mayorla de los diastereomeros SP. Posteriormente se combinaron con las fracciones pasadas dos veces por la columna. El disolvente se evaporo a presion reducida y la espuma de color blanco resultante se seco adicionalmente (0,20 mm Hg) durante 1 h para dar 42 g de la porcion impura (4:1 del isomero superior frente al inferior basado en RMN 31P) y 38 g de la porcion pura (1:3 del isomero superior frente al inferior). La porcion impura se volvio a pasar por la columna de una forma similar para dar 3,8 g de isomero superior 97 % puro (fraccion reservada) y 36 g de producto puro en una proporcion 4:1. Las dos porciones principales se disolvieron en DCM, se combinaron, se evaporaron a presion reducida y se secaron (50 °C, 0,2 mm Hg, 24 h) para obtener 74 g (45,7 %) de producto puro 4 con una proporcion diastereomerica de 48: 51, en forma de una espuma de color blanco, y pf de aproximadamente 75-85 °C.
Con el fin de producir un solido amorfo de la mezcla diastereomerica, se agitaron 74 g de la espuma de color blanco con t-butilo metilo eter (750 ml) dando como resultado una solucion parcial y un residuo solido gomoso. Mientras se agitaba, se anadieron lentamente heptanos (750 ml) y la suspension se agito mecanicamente durante 1 hora hasta que la mayoria de la goma se convirtio en un solido de color blanco. El solido se raspo con una espatula y la suspension resultante se filtro. El solido se lavo con heptanos (4 x 50 ml) y se seco al vacio (50 °C, 0,2 mm Hg, 24 h) para dar un polvo amorfo de color blanco (64 g) con un punto de fusion amplio de aproximadamente 70-80 °C. RMN 1H y 31P confirmaron la estructura y HPLC mostro una pureza de un 99,8 % con una proporcion diastereomerica de 46:54 (tambien confirmada por RMN 31P).
Metodo alternativo para preparar una mezcla solida de 4. Despues de cromatografla, el residuo se evaporo conjuntamente con diclorometano dos veces (5 ml/g) y se seco durante 24 h a 35-40 °C a 35-45 mTorr. El residuo de espuma se tamizo a traves de un tamiz de 250 micrometres y se seco adicionalmente en las mismas condiciones hasta que el diclorometano residual cayo por debajo de 400 ppm segun se mide mediante GC de espacio de cabezal. El polvo amorfo fino de color blanquecino a blanco resultante tiene un intervalo de temperatura de transicion vitrea de 53,7 a 63,5 °C.
Caracterizacion de la mezcla de isomeros (4): RMN 1H (CDCl3) 5 10,05 (s a, 1H, NH, Sp), 10,00 (s a, 1H, NH, Rp), 7,49 (d, 1H, C6-H, Sp), 7,36 (m, 5H, C6-H, Rp, aromaticos), 7,23-7,14 (m, 6H, Rp/Sp, aromaticos), 6,18 (d a, 2H, C1'-H, Rp/Sp), 5,63 (d, 1H, C5-H, Sp), 5,58 (d, 1H, C5-H, Rp), 5,01 (m, 2H, CH-(CH3)2, Rp/Sp), 4,46-4,33 (m, 8H, C-5'-H2, ala-NH, C3'-OH, Rp/Sp), 4,12 (m, 2 H, ala-CH-CHa, Rp/Sp), 4,01-3,85 (m, 4H, C3'-H, C4'-H, Rp/Sp), 1,39-1,22 (m, 12H, todos CH3, Rp/Sp).
RMN 31P (CDCl3) 5 3,60 (RP), 3,20 Sp con respecto a fosfato de trifenilo a -17,80 ppm. ES-EM M+1 530,2. Analisis elemental: % calculado (incluyendo un 0,29 % de agua que se descubre mediante analisis de Karl Fisher) C, 49,75; H, 5,54; N, 7,90, F, 3,58, P, 5,84. % encontrado: C, 49,50; H, 5,44; N, 7,85; F, 3,62; P, 6,05.
Discusion sobre la separacion de los isomeros
El compuesto 4, debido a la quiralidad en el fosforo, esta comprendido por dos diastereomeros, que se denominan Sp-4 y Rp-4. La asignacion estereoquimica se realizo basandose en el analisis de rayos X de cristal individual de Sp-4. Tanto Rp-4 como Sp-4 proporcionaron un producto cristalino.
Los procedimientos para la cristalizacion se indican posteriormente.
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Ejemplo de Referenda 3.
Cristalizacion del isomero Rp-4. La fraccion cromatografiada que contiene la primera elucion, el isomero menos polar Rp-4 (3,8 g, 97 % puro), se disolvio en isopropanol (36 g) y se diluyo con heptanos hasta turbidez (72 g). La solucion se sembro y se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El solido resultante se recogio por filtracion al vacio, se lavo con heptanos (2 x 20 ml) y se seco (50 °C, 0,2 mm, 24 h) hasta 2,3 g de agujas muy pequenas de color blanco de pf
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136.2- 137,8 °C. Se encontro que la pureza por HPLC del material resultante era un 99,02 %.
Rp-4: RMN 1H (CDCh) 5 9,10 (s a, 1H, NH), 7,36 (m, 2H, o-aromaticos), 7,26-7,16 (m, 4 H, C6-H, m,p-aromaticos), 6,16 (d a, 1H, C1'-H), 5,58 (d, 1H, C5-H), 5,01 (sept, 1H, CH-(CH3)2), 4,52-4,47 (m, 2H, C-5'-H2), 4,10 (d, 1H, C3'-H),
4.02- 3,76 (m, 4H, ala-NH, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CHa), 1,37-1,20 (m, 12H, todos CH3).
Ejemplo de Referenda 4. Preparacion y cristalizacion de Sp-4.
Metodo 1: precipitacion directa a partir de 4 en bruto: a una solucion en agitacion de clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (10,5 g, 61,5 mmol, secada azeotropicamente, 2 veces, con 50 ml de tolueno cada vez) en diclorometano (100 ml) se anadio diclorofosfato de fenilo (7,5 ml, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a -10 °C y a continuacion se anadio una solucion de NMI (30,5 ml, 384,3 mmol) en 30 ml de diclorometano durante un periodo de 30 min. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito entre -10 y -15 °C durante 1 h. A la mezcla anterior se anadio 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3) (10 g, 38,4 mmol) en una porcion y la mezcla se agito por debajo de -10 °C durante 3 h y a continuacion se dejo calentar lentamente hasta 20 °C (6 h). La mezcla se agito a esa temperatura durante una noche (15 h) y a continuacion se inactivo con 10 ml de metanol. El disolvente se evaporo y el residuo se redisolvio en EtOAc (200 ml). La fase de EtOAc se lavo con agua (100 ml), HCl 1 N (3 x 75 ml), solucion acuosa al 2 % de NaHCO3 (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml). La fase organica se seco sobre Na2sO4, se filtro y se concentro. El residuo se seco en alto vaclo durante 2 h para dar una espuma de color blanco (22 g).
La espuma anterior se disolvio en 33 ml de DCM y a continuacion se anadieron 65 ml de IPE (isopropil eter) para dar una solucion saturada. La solucion se filtro a traves de un pequeno lecho de Celite y el filtrado se agito con semillas de Sp-4 durante 72 h a temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C - se ha de indicar que la refrigeracion de la suspension a 0 °C condujo a la formacion de un aceite del producto en bruto). El solido de color blanco se filtro, se lavo con IPE (20 ml) y se seco para dar 4,58 g (mezcla ~85:15 de Sp-4:Rp-4 respectivamente segun se determina mediante RMN 31P) de un polvo de color blanco. El solido anterior se suspendio en 23 ml de DCM y a continuacion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 15 h. El solido de color blanco se filtro , se lavo con 4,5 ml de DCM frlo y se seco en alto vaclo a 45 °C para dar Sp-4 puro, pf 93,9-104,7 °C, pureza por HPLC 99,74 % (3,11 g, 15,2 % a partir del nucleosido de uridina).
RMN 1H de Sp-4 (CDCls) 5 8,63 (s a, 1H, NH), 7,47 (d, 1H, C6-H), 7,30 (m, 2H, o-aromaticos), 7,26-7,18 (m, 3H, m,p-aromaticos), 6,18 (d a, 1H, C1'-H), 5,70 (d, 1H, C5-H), 5,02 (sept, CH-(CHs)2), 4,53 (m, 2H, C-5'-H2), 4,11 (d, 1H, C3'-H), 3,97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CHs), 3,77 (s a, 1H, ala-NH), 1,39 (d, 3H, C2'-CHs), 1,37 (d, 3H, ala-CHs), 1,24 (d, 6H, CH-(CH3)2).
Metodo 2: formacion de un aceite a partir de 4 en bruto: a una solucion en agitacion de clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (20,6 g, 123 mmol, secada azeotropicamente, dos veces, con 75 ml de tolueno cada vez) en diclorometano (200 ml) se anadio diclorofosfato de fenilo (14,9 ml, 100 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a -10 °C y a continuacion se anadio una solucion de NMI (61,3 ml, 769 mmol) en 60 ml de diclorometano durante un periodo de 30 min. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito entre -10 °C y -15 °C durante 1 h. A la mezcla anterior se anadio 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3) (20 g, 76,9 mmol) en una porcion y la mezcla se agito por debajo de -10 °C durante 3 h y a continuacion se dejo calentar lentamente a 20 °C (6 h). La mezcla se agito a esta temperatura durante una noche (15 h) y a continuacion se inactivo con 10 ml de metanol. El disolvente se evaporo y el residuo se redisolvio en EtOAc (400 ml). La fase de EtOAc se lavo con agua (200 ml), HCl 1 N (3 x 100 ml), solucion acuosa al 2 % de NaHCO3 (100 ml) y solucion salina saturada (50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se seco en alto vaclo durante 2 h para dar una espuma de color blanco (43 g). La espuma anterior se disolvio en 86 ml de EtOAc en un matraz de fondo redondo de dos bocas equipado con un agitador mecanico. Mientras se agitaba, se anadieron lentamente 100 ml de heptano y la suspension se agito durante 1 h. La fase superior se decanto y el residuo se agito de nuevo con 50 ml de soluciones 2:3 de EtOAc/heptano durante 10 min y a continuacion se decanto. El residuo se seco en alto vacio para dar una espuma de color blanco (31 g).
La espuma anterior se disolvio en 46 ml de DCM y a continuacion se anadieron 95 ml de IPE para dar una solucion saturada. La solucion se filtro a traves de un pequeno lecho de Celite y el filtrado se agito con semillas de Sp-4 durante 72 h a temperatura ambiente. El solido de color blanco se filtro, se lavo con IPE 130 ml) y se seco para dar 7,33 g (mezcla ~85:15 de Sp-4 : Rp-4 respectivamente segun se determina mediante RMN 31P) de un polvo de color blanco. El solido anterior se suspendio en 36 ml de DCM y a continuacion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 15 h. El solido de color blanco se filtro, se lavo con 7,5 ml de DCM frio y se seco en alto vacio a 45 °C para dar Sp-4 > 99 % puro, (4,78 g, 11,6 % a partir del nucleosido de uridina).
Metodo 3: carga sobre gel de silice de 4 en bruto: se produjeron 5,0 g de 4 de la misma forma que la mezcla de diastereomeros justo antes de la etapa de cromatografia en columna partiendo de aproximadamente 2,5 g de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3). El producto bruto se disolvio en 10 ml de DCM y se anadieron a la solucion 10 g de gel de silice. El disolvente se evaporo para dar una suspension seca. La suspension se agito con 40 ml de 50 % de EtOAc/hexanos durante 15 min y a continuacion se filtro. El gel de silice se lavo con 10 ml adicionales de 50 % de EtOAc/hexanos. El gel de silice se lavo a continuacion con un 15 % de MeOH/DCM (100 ml) y se recogio separadamente. El disolvente se evaporo y se seco en alto vacio para dar 4,0 g de un residuo (espuma). El residuo se
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disolvio en DCM (6 ml) y a continuacion se anadieron ~9 ml de IPE para preparar una solucion saturada. A continuacion, la mezcla se agito suavemente durante una noche con semillas de SP-4 a temperatura ambiente. El solido de color blanco se filtro y se lavo con IPE (5 ml) para dar 1,28 g de producto. RMN 31P revelo que el producto anterior contiene una mezcla 77:23 de Sp-4 : Rp-4 respectivamente. Esta se recristalizo a partir de 20 ml de DCM para obtener 0,75 g de Sp-4 > 99 % puro (aproximadamente 12 % a partir del nucleosido de uridina). Esta preparacion de Sp-4 no requiere que se realice la etapa de sililacion para la mezcla, de modo que el procedimiento de reaccion completo se ha mostrado anteriormente. Los aspectos de las formas cristalinas individuales y polimorficas de Sp-4 se presentan posteriormente.
Metodo 4: se disolvieron 40,0 g de mezcla 1:1 de 4 en 90 ml de diclorometano. Se anadio diisopropil eter (70 ml) a la solucion anterior para dar una solucion saturada. (La cantidad de diisopropil eter basandose en la pureza del producto). La solucion se sembro con Sp-4 puro (> 99 %) y la mezcla se agito suavemente con un agitador a temperatura ambiente durante 20 h (se observo la formacion de un solido despues de 2 h). El solido se filtro, se lavo con 40 ml de la mezcla de diisopropil eter/diclorometano (1:1) y se seco para dar un solido de color blanco (16,6 g, Sp-4 89,35 % puro mediante RMN). Este solido se suspendio en 83 ml de diclorometano y se calento a reflujo durante 3 h. La suspension se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El solido se filtro y se lavo con 10 ml de DCM frlo. El solido se seco al vaclo para dar Sp-4 (13,1 g, 99,48 % puro mediante HPLC). Se redisolvieron 11 g de este solido en 330 ml de DCM en condiciones calientes. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. El producto cristalino se filtro y se seco para dar 10,5 g de Sp-4 (99,74 % mediante HPLC).
Los compuestos Sp-4 y Rp-4 se pueden preparar alternativamente, de acuerdo con la divulgacion, haciendo reaccionar el nucleosido (protegido o sin proteger) 3 con un isopropil-alanil-fosforamidato (mezcla de C y C', C o C'), como se muestra en la siguiente ecuacion.
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P.D. Howes et al. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, N°s 5-8, pag. 687-689 ("Howes") desvela 2'- y 5'-fosforamidatos obtenidos mediante una reaccion con cloruro de t-butilmagnesio. All!, Howes desvela que cuando se hace reaccionar un nucleosido de 3'-desoxicitidina con ester de metilo de acido 2-[cloro-fenoxi-fosforilamino]propionico en presencia de 1,2 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio, se produce la fosforilacion selectiva en la posicion 2', pero que con un equivalente adicional de cloruro de t-butilmagnesio se produce la fosforilacion selectiva en la posicion 5'. La presente divulgacion se deberla contrastar con lo que se desvela en el Esquema 1 de Howes.
Ejemplo de Referenda 5-1. Preparacion de ester de isopropilo del acido
2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico
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A una solucion en agitacion de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo (12,8 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) se anadio una solucion de fenol y trietilamina (7,7 ml, 55 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78 °C durante un perlodo de 20 min. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min y a continuacion se transfirio a otro matraz de fondo redondo que contenla clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (8,38 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C. A la mezcla se anadio una segunda porcion de trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) durante un perlodo de 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo (150 ml) y el solido de color blanco se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo palido. El compuesto en bruto se sometio a cromatografla usando un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo/hexanos para dar el producto (17 g, 83 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereomeros en una proportion aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6): 5 -0,31, -0,47; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,31-8,27 (m, 2H), 7,51-7,37(m, 4H), 7,27-7,19(m, 3H), 6,70-6,63(m, 1H), 4,85-4,78(m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, 3H), 1,11-1,09 (m, 6H); EM (IEN) m/z 407 (M-1)+. RMN 31P (162 MHz, CDCla): 5 -2,05, -2,10; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 & 3,0 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 407 (M-1)+.
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Ejemplo de Referenda 5-2. PreparaciOn de SP-4IRP-4.
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Sp-4 + Rp-4
-3 ~]
A una solucion en agitacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (130 mg,
0,5 mmol) en THF seco (1,5 ml) se anadio una solucion 1,0 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,05 ml, 1,05 mmol,
2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 5 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (mezcla 1:1 de isomeros, 408 mg, 1 mmol) en THF (1,5 ml) durante un perlodo de 5 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 48 h y a continuacion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (20 ml). La mezcla se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar un residuo de color amarillo palido. La cromatografla en columna del residuo usando un gradiente de un 0-2 % de MeOH/diclorometano proporciono un solido espumoso de color blanco (125 mg, 47 % de rendimiento, mezcla de SP-4IRP-4 en una proporcion de aproximadamente 3,05:1,0).
Ejemplo de Referencia 6. Preparacion y aislamiento no cromatografico de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico
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Se seco previamente clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (330 g, 1,97 mol) mediante evaporacion conjunta con tolueno (2 x 400 ml) a presion reducida y a continuacion secado en un horno de vaclo (50 °C, 0,2 mm Hg, 17 h). A una solucion en agitacion de fosforodicloridato de 4-nitrofenilo (500,0 g, 1,953 mol) en diclorometano anhidro (3,0 l) se anadio una solucion de fenol (183,8 g, 1,953 mol) y trietilamina (300 ml, 2,15 mol) en diclorometano (900 ml) a una temperatura interna de -60 °C durante un perlodo de 3 horas. La mezcla se agito a esta temperatura durante un periodo adicional de 30 min y a continuacion se dejo calentar hasta -5 °C durante 2,5 horas. El ester de aminoacido secado previamente se anadio a -5~0 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 10 min. El residuo de sal de aminoester en el matraz de adicion se transfirio a la mezcla de reaccion a traves de aclarado con diclorometano (2 x 100 ml). La mezcla se agito a 0 °C durante 40 min y se anadio una segunda porcion de trietilamina (571 ml, 4,10 mol) durante un perlodo de 40 min a 0 °C. La mezcla se agito a 0~10 °C durante 3 h y a continuacion el solido de color blanco (clorhidrato de trietilamina) se retiro por filtracion y se aclaro con diclorometano (3 x 300 ml). El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se trituro con metil t-butil eter (MTBE, 4 l). La sal solida adicional formada de ese modo se retiro por filtracion y se aclaro con MTBE (3 x 150 ml). El filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite transparente de color pardo claro. El residuo se evaporo conjuntamente con hexanos (2 x 140 ml) para retirar cualquier MTBE residual y se seco adicionalmente al vaclo a 40 °C durante 2 horas. El residuo seco se mezclo con diisopropil eter (IPE, 1,1 l) y se agito a 5 °C en un bano de hielo-agua. Se anadio a la solucion una pequena cantidad de semillas de cristal del isomero deseado Sp del producto y la mezcla se agito a 5 °C durante mas de 22 h para formar una suspension espesa media. Esta se dejo reposar en un congelador (-10 °C) durante 44 h. El producto precipitado se recogio a traves de filtracion y se aclaro con disolventes mixtos de IPE y hexanos enfriados previamente (1:1,3 x 190 ml). El solido se seco al vaclo (0,5 mm Hg) a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un peso constante para dar 227,23 g (rendimiento: 28,5 %) en forma de un solido en polvo de color blanco. La proporcion de los dos diastereomeros Sp:Rp fue 9,65/1 basado en RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6, 5 -0,31 (Sp), -0,47). El producto se recristalizo por disolucion en IPE (840 ml) mientras se calentaba en un bano a 60 °C. La solucion anterior se agito a temperatura ambiente durante 1 h y a continuacion se anadio una pequena cantidad de semillas de cristal del isomero Sp. Se formo un solido en polvo de color blanco en 2 horas y el matraz se almaceno en un congelador (-10 °C) durante 16 horas. El solido finamente cristalino de color blanco obtenido se filtro, se lavo con IPE enfriado previamente (3 x 50 ml) y se seco al vaclo (ambiente, 0,5 mm Hg) hasta un peso constante para dar un solido blando de color blanco (177,7 g, 22 % de rendimiento global o 44 % de rendimiento global basado en el rendimiento teorico del isomero Sp) con una proporcion diastereomerica de 48/1 basada en RMN P. Pf 62-66 °C.
RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6): 5 -0,31; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,30-8,27 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7.41- 7,37 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,66 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H);
RMN 31P (162 MHz, CDCU): 5 -2,05; (162 MHz, DMSO-d6): 5 -0,31; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,2 & 3,0 Hz, 6H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,30-8,27 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7.41- 7,37 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,66 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10(d, J = 6,4 Hz, 6H).
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EM (IEN) m/z 407 (M-1)+.
La estereoquimica de 8 (isomero Sp) se confirmo mediante cristalografla de rayos X de cristal individual, veanse los detalles proporcionados posteriormente.
Ejemplo de Referenda 7. Separacion de la mezcla diastereomerica de ester de isopropilo del acido 2-[(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico mediante SFC
Una mezcla de la mezcla de diastereomeros (4,8 g) enriquecida con el isomero Rp se sometio a SFC usando una columna ChiralPak AD-H (2 x 15 cm) y se eluyo con un 35 % de isopropanol en dioxido de carbono a 100 bar. Se uso una inyeccion de carga de 4 ml se muestra a una concentracion de 17 mg/ml de metanol. El isomero Rp [ester de isopropilo del acido 2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico] eluyo en primer lugar. Las fracciones apropiadas de los procesos multiples se combinaron y se concentraron a presion reducida para dar 2,9 g del isomero Rp [ester de isopropilo del acido 2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico] en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro y 1,9 g del isomero Sp [ester de isopropilo del acido
2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico] en forma de un solido de color blanco. Los datos anallticos del isomero Rp son similares al producto aislado mediante el metodo de cristalizacion anterior.
Datos anallticos para ester de isopropilo del acido 2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (8,
isomero Rp): RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6): 5 -0,47; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,30-8,27 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 3H), 6,68 (dd, J = 13,8, 10,2 Hz, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (dd, J = 6,2,2,2 Hz, 6H); EM (IEN) m/z 407 (M-1)+.
Ejemplo de Referencia 8-1. Preparacion de (±) ester de isopropilo del acido
2-[(4-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico racemico:
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A una solucion en agitacion de fosforodicloridato de 4-cloro-fenilo (2,45 g, 10,0 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio una solucion de fenol (0,94 g, 10 mmol) y trietilamina (1,56 ml, 11 mmol) en diclorometano (20 ml) a -78 °C durante un perlodo de 20 min. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min y a continuacion se transfirio a otro matraz de fondo redondo que contenla clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (1,67 g, 10 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C. A la mezcla se anadio una segunda porcion de trietilamina (2,92 ml, 21 mmol) durante un perlodo de 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo (30 ml) y el solido de color blanco se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo palido. El compuesto en bruto se sometio a cromatografla usando un gradiente de 10-20 % de acetato de etilo/hexanos para dar el producto (2,0 g, 50 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereomeros en una proporcion de aproximadamente 1:1. rMn 31P (162 MHz, CDCh): 5 -1,58, -1,62; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,06-7,51 (m, 8H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,29-7,47 (m, 2H), 4,0-4,10 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 3H), 1,35-1,36 (dd, 6H); 1,19-1,22 (m, 3H). EM (IEN) m/z 398 (M-1)+. El producto resultante se purifica por extraction, cristalizacion, o cromatografla, como se ha indicado anteriormente.
Ejemplo de Referencia 8-2. Preparacion de
2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 il)metoxi)(fenoxi)-fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo (4).
A una solucion en agitacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (3, 2,6 g,
10 mmol) en THF seco (50 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol, 2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 15 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de (S)-isopropilo del acido (2-[(4-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico racemico (4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un perlodo de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 72. Una banda conjunta de tLc con producto autentico mostro que se habla formado aproximadamente un 5 % del producto deseado en comparacion con el nucleosido de partida.
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Ejemplo de Referenda 9-1. Preparacion de (±) ester de isopropilo del acido
2-[(2-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionico racemico.
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A una solucion en agitacion de fosforodicloridato de 2-cloro-fenilo (9,8 g, 40 mmol) en diclorometano (80 ml) se anadio una solucion de fenol (3,76 g, 40 mmol) y trietilamina (6,16 ml, 44 mmol) en diclorometano (80 ml) a -78 °C durante un perlodo de 20 min. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min y a continuacion se transfirio a otro matraz de fondo redondo que contenla clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (6,7 g, 40 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0 °C. A la mezcla se anadio una segunda porcion de trietilamina (11,6 ml, 84 mmol) durante un perlodo de 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo (100 ml) y el solido de color blanco se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo palido. El compuesto en bruto se sometio a cromatografla usando un gradiente de 10-20 % de acetato de etilo/hexanos para dar el producto (11,3 g, 72 % de rendimiento) en forma de una mezcla de diastereomeros en una proporcion de aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, CDCU): 5 -1,58, -1,61; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,06-7,51 (m, 8H), 5,02-5,94 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 3,31-3,94 (m, 1H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,38-1,40 (dd, 6H); EM (IEN) m/z 398 (M-1)+. El producto resultante se purifica por extraccion, cristalizacion, o cromatografla, como se ha indicado anteriormente.
Ejemplo de Referencia 9-2. Preparacion de
2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 il)metoxi)(fenoxi)-fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo.
A una solucion en agitacion de
1- ((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (3, 2,6 g,
10 mmol) en THF seco (50 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol,
2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 15 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de (S)-isopropilo del acido (2-[(2-cloro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (racemico, 4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un perlodo de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 72 h. Una banda conjunta de TLC con producto autentico mostro que se habla formado aproximadamente un 5-10 % del producto deseado en comparacion con el nucleosido de partida.
Ejemplo de Referencia 10-1. Preparacion de (±) ester de isopropilo del acido
2- [(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico racemico.
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A una solucion en agitacion de fosforodicloridato de pentafluorofenilo (6,0 g, 20 mmol) en diclorometano (40 ml) se anadio una solucion de fenol y trietilamina (3,08 ml, 22 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78 °C durante un perlodo de 20 min. La mezcla se agito a esta temperatura durante 30 min y a continuacion se transfirio a otro matraz de fondo redondo que contenla clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (3,35 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C. A la mezcla se anadio una segunda porcion de trietilamina (5,84 ml, 42 mmol) durante un perlodo de 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y a continuacion el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo (60 ml) y el solido de color blanco se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo palido en forma de una mezcla de diastereomeros en una proporcion de aproximadamente 1:1. RMN 31P (162 MHz, cDch): 5 -0,49,-0,58. El producto resultante se purifica por extraccion, cristalizacion, o cromatografla, como se ha indicado anteriormente.
Ejemplo de Referencia 10-2. Preparacion de mezcla diastereomerica de ester de isopropilo del acido 2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico y aislamiento del diastereomero individual ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico mediante resolucion dinamica inducida por cristalizacion con multiples cosechas
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A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con un agitador mecanico y un termometro de baja temperatura se anadieron 60 g (284 mmol) de diclorofosfato de fenilo y 300 ml de diclorometano anhidro. La solucion se enfrio a 0 °C en atmosfera de nitrogeno y se anadio rapidamente sal de clorhidrato de alanato de isopropilo (secada en horno al vaclo, 47,7 g, 284 mmol) en forma de un solido. La mezcla se agito y se enfrio a -55 °C en un bano de hielo seco-acetona. Se anadio una solucion de 60,32 g de trietilamina (596 mmol) en 300 ml de diclorometano a traves de un embudo de adicion durante 70 minutos. La mezcla turbia de color blanco se agito a -55 °C durante media hora y a continuacion a temperatura se aumento lentamente a -5 °C durante 1,5 h. Se anadio a la mezcla una mezcla enfriada previamente (temperatura ambiente) de pentafluorofenol (52,42 g, 284 mmol) y trietilamina (32,11 g, 317 mmol) en 180 ml de diclorometano a traves de un embudo de adicion durante 1 h a 0 °C y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 4 horas. El precipitado de color blanco (TEA^HCl) se retiro por filtracion y se aclaro con diclorometano (3 x 50 ml). El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo solido de color blanco se trituro en 880 ml de t-butil metil eter (TBME) a temperatura ambiente durante una hora. La suspension de color blanco se filtro y el solido se aclaro con TBME (3 x 150 ml). El solido se distribuyo en una mezcla de acetato de etilo (600 ml) y agua (150 ml). La fase organica se separo y se lavo con agua (3 x 100 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar 29,92 g (66 mmol) de producto (isomero Sp, segun se confirma mediante cristalografla de rayos X, vease posteriormente) en forma de un solido de pluma de color blanco.
El filtrado de la trituracion de TBME anterior se concentro a presion reducida hasta un residuo solido de color blanco y el solido se trituro en 450 ml de mezcla de acetato de etilo y hexanos (20:80, v/v) a temperatura ambiente durante 75 minutos. El solido (solido 1) se recogio por filtracion y se aclaro con un 20 % de acetato de etilo en hexanos (75 ml, 2 x 30 ml). El licor madre se concentro para proporcionar un solido de color blanquecino que se trituro en un 20 % de acetato de etilo en hexanos (185 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se recogio un solido de color blanco (solido 2) por filtracion y aclarado con un 20 % de acetato de etilo en hexanos (2 x 10 ml). El solido 1 y el solido 2 se combinaron y se disolvieron en 1,2 l de acetato de etilo. La solucion se lavo con agua (3 x 150 ml), solucion salina saturada (50 ml) y se seco sobre MgSO4. La solucion se concentro a presion reducida para proporcionar 72,8 g (161 mmol) de producto puro. La cantidad total de producto fue 102,72 g (226 mmol, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 7,38-7,33 (m, 2 H), 7,27-7,24 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,04 (sept, 1 H), 4,18-4,09 (m, 1 H), 4,01-3,96 (m, 1H), 1,45 (d, 3 H), 1,25 (dd, 6 H). RMN 31P (CDCla, 162 MHz) 5: -0,50.
Ejemplo de Referenda 10-3: Preparacion de mezcla diastereomerica de ester de isopropilo del acido 2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico y aislamiento del diastereomero individual ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico mediante resolucion dinamica inducida por cristalizacion en una cosecha individual
A un matraz seco de tres bocas de 1 l equipado con un termometro de baja temperatura y un agitador mecanico se cargo fosforodicloridato de fenilo (25 g, 118,5 mmol). Se anadio diclorometano anhidro (125 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Se anadio rapidamente sal de ester de alanina (secada al horno) (19,86 g, 1 equiv.) en atmosfera de N2 mientras se agitaba. La solucion se enfrio a aproximadamente -50 °C (temperatura interna (en un bano de acetona/hielo seco en atmosfera de N2). Se anadio otra agota una solucion de trietilamina (25,2 g, 2,1 equiv.) en DCM (125 ml) a traves de un embudo de adicion durante 0,5 h a -50 °C y la suspension de color blanco resultante se agito a aproximadamente -50 °C durante 0,5 h. La mezcla se dejo calentar hasta 0 °C durante 1,5 h y a continuacion se anadio una solucion enfriada mezclada previamente de pentafluorofenol (21,82 g, 1 equiv.) y TEA (13,2 g, 1,1 equiv.) (precaucion: liberacion de calor mientras se mezcla pentafluorofenol y TEA) en 75 ml de DCM durante 0,5 h a 0 °C a traves de un embudo de adicion. La mezcla se agito a 0 °C durante un periodo adicional de 4 h.
La mezcla se filtro a traves de un embudo Buchner y el clorhidrato de trietilamina solido recogido se aclaro con DCM (3 x 40 ml). El filtrado se comprobo mediante RMN 31P (proportion de aproximadamente 1,14:1 favorecio del diastereomero Sp - pico campo bajo) y se dividio en dos partes de igual peso. Una de ellas se concentro a presion reducida. El residuo solido de color blanco (31 g) se trituro en una mezcla de EtOAc y hexanos (150 ml, 20:80, v/v) a TA durante 17 h dejando tiempo para la resolucion dinamica del isomero menos soluble Sp. La suspension de color
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Ejemplo de Referenda 10-4. PreparaciOn de ester de isopropilo del acido
2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico
Se cargo DCM (11,5 l) en un reactor de vidrio limpio y seco. Se cargo diclorofosfato de fenilo (2,3 kg, 10,9 mol) en el reactor en atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a continuacion a 0 °C. A continuacion se anadio clorhidrato de ester de isopropilo de L-alanina (1,83 kg , 10,9 mol) en una porcion y se continuo la agitacion durante 30 min. La masa de reaccion se enfrio a -50 °C de temperatura interna mediante el uso de un bano de hielo seco/acetona. Se anadio lentamente una mezcla de TEA (2,1 equiv., 3,17 l) en DCM (11,5 l) a la solucion de reaccion anterior durante un periodo de 8 h para mantener la temperatura interna entre -40 y -50 °C. Despues de completar la adicion, la reaccion se mantuvo en el mismo intervalo de temperatura durante aproximadamente 1 h. La mezcla se dejo calentar a 0 °C durante aproximadamente 4 h.
Mientras tanto, en otro reactor, se cargo DCM (6,9 l), y se anadio a continuacion pentaflurofenol (2,0 Kg, 10,9 mol) en atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a 0 °C, a continuacion se anadio TEA (1,1 equiv., 1,65 l) a la solucion de pentafluorofenol (exotermica) durante un periodo de aproximadamente 2 h. La solucion resultante se anadio a su vez lentamente a la primera solucion que contenia el diclorofosfato de fenilo y el ester de aminoacido mientras se mantenia la temperatura entre 0 y 5 °C durante un periodo de aproximadamente 7 h. Despues de completar la adicion, se continuo la agitacion en ese intervalo de temperatura durante aproximadamente 4 h. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante HPLC. Cuando restaba menos de un 5 % de pentafluorofenol, se detuvo la reaccion. Se ha de indicar que HPLC quiral indico una mezcla equitativa de diastereomeros del producto en este punto.
La suspension de reaccion se filtro a traves de un filtro Nutsche para retirar la mayoria de la sal de clorhidrato de trietilamina suspendida. La torta de sal se lavo con una cantidad en exceso de DCM (9 l) y este lavado se anadio al filtrado principal. El filtrado se concentro a presion reducida a 35 °C para dar un residuo solido. El residuo solido se evaporo conjuntamente con hexano (4 l) para reducir adicionalmente los niveles de DCM residual. A este solido residual se anadieron 6 l de MTBE/hexano al 20 % y la suspension se agito durante aproximadamente 17 h a temperatura ambiente y se monitorizo mediante HPLC. El pH de la solucion permanecio basico debido a la TEA residual. Durante este tiempo, tuvo lugar una resolucion dinamica en la que el solido precipitado fue el isomero deseado Sp-4 y el sobrenadante permanecio en equilibrio entre Sp-4 y Rp-4.
La suspension se hizo pasar a traves de un filtro Nutsche y el producto solido deseado, todavia contaminado con clorhidrato de TEA, se lavo con MTBE/hexano al 5 % (1 l). El solido se disolvio en acetato de etilo (35 l) y la solucion se lavo con agua (3 x 35 l) y solucion salina saturada (10 l) y a continuacion la solucion se seco sobre sulfato sodico solido, se filtro y se concentro a presion reducida manteniendo la temperatura del reactor por debajo de 44 °C. El residuo solido se evaporo conjuntamente con hexano (4 l). El reactor se llevo a temperatura ambiente y se anadio MTBE/hexano al 5 % (5 l). La suspension espesa se agito durante 15 min y a continuacion el solido se recogio por filtracion. El solido recogido se lavo con de hexano (2,5 l) y se seco en alto vacio a temperatura ambiente hasta un peso constante para dar el producto final (Sp-4) en forma de un solido de color blanco, 2,6 kg (53 %); 99,5 % puro mediante HPLC, 0,4 % del otro Rp-4.
Ejemplo de Referencia 10-5. Preparacion de
2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2 il)metoxi)(fenoxi)-fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo
A una solucion en agitacion de
1- ((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (3, 2,6 g,
10 mmol) en THF seco (50 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol,
2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un periodo de 15 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido (2-[(2,3,4,5,6-pentafluoro fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico racemico en bruto (4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un periodo de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 72 h. Una banda conjunta de TLC con producto autentico mostro que se habia formado aproximadamente un 40-50 % del producto deseado en comparacion con el nucleosido de partida.
Ejemplo de Referencia 10-6. Preparacion de
2- ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il) metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo (Sp-4) usando ester de isopropilo del acido
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2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico y unicamente purificacion por cristalizacion
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A una solucion en agitacion de 3 (10 g, 38,46 mmol, secada al vaclo a 50 °C durante 20 h) en THF seco (165 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de ferc-butilmagnesio en THF (47,5 ml, 80,77 mmol) durante un perlodo de 20 min mientras se mantenla el matraz en un bano de agua frla (5 °C) en una atmosfera de nitrogeno. Despues de completar la adicion, el bano frlo se retiro y la suspension de color blanco se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 30 min. A continuation se anadio a la mezcla de reaction una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxifosforilamino]propionico (20,9 g, 46,11 mmol) en THF anhidro (165 ml) durante un perlodo de 30 min. La mezcla se agito a temperatura ambiente (20 °C) durante 3,3 h. Se continuo la agitacion durante un periodo adicional de 1,5 h, momento en el que TLC indico > 95 % de conversion y ninguna diferencia significativa en la intensidad de la impureza de 3',5'-bis-fosforamidato desde 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4O saturado ac. (10 ml) y a continuacion el disolvente se evaporo a 25 °C. El residuo se repartio entre acetato de etilo (400 ml) y mezcla de cloruro de amonio saturado (60 ml)/agua (20 ml). La fase organica se separo, se lavo con cloruro de amonio saturado (80 ml) y agua (3 x 60 ml). La fase acuosa se mantuvo separadamente hasta este punto. La fase organica se lavo con carbonato sodico ac. al 5 % (3 x 50 ml) y agua (2 x 60 ml). La primera fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (100 ml), se lavo con agua (2 x 20 ml) y a continuacion la fase acuosa obtenida de los lavados de carbonato sodico se extrajo con el mismo extracto de acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua (2 x 20 ml) y se combino con la portion principal. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un solido espumoso (19,32 g). El residuo se disolvio en 60 ml de diclorometano (precipito un solido de color blanco y se formo una torta en aproximadamente cinco minutos) y a continuacion se anadieron 25 ml de IPE. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El solido de color blanco se filtro, se lavo con mezcla 1:1 frla (0 °C) de IPE/diclorometano (20 ml) y se seco para dar 11,77 g (58 % de rendimiento) del producto en forma de un solido amorfo de color blanco. El solido anterior se redisolvio en diclorometano (350 ml), se filtro y se evaporo a presion atmosferica (temperatura del bano de 45 °C) hasta un volumen de ~120 ml. La solucion se dejo reposar a temperatura ambiente (21 °C) durante 20 h. El solido cristalino de color blanco (solvato de diclorometano) se recogio por filtracion, se lavo con diclorometano (10 ml) frlo (0 °C) y se seco en alto vaclo durante 4 h a temperatura ambiente para dar el producto no solvatado puro (10,62 g, 52 % de rendimiento) en forma de agujas de color blanco. Pureza por HPLC 99,8 %. Las propiedades espectrales coinciden con los valores informados en el presente documento.
Ejemplo de Referencia 10-7. Preparacion de
2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il) metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo (Sp-4) usando ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propi6nico, con condiciones de reaccion y procesamiento modificados y unicamente purificacion por cristalizacion
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A una suspension en agitacion de
1- ((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3,5,0 g,
19,1 mmol, secada al vaclo a 50 °C durante 20 h) en THF seco (75 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio en THF (23,7 ml, 40,35 mmol) usando un embudo de adicion durante un perlodo de 30 min a -5 °C. La suspension de color blanco se agito a esta temperatura durante 30 min y a continuacion se calento a temperatura ambiente (20 °C), temperatura a la que se agito durante un periodo adicional de 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a 5 °C y a continuacion se anadio una solucion de ester de isopropilo del acido
2- [(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxifosforilamino]propionico (10,45 g, 23,06 mmol) en THF (50 ml) durante un perlodo de 30 min. La mezcla se agito a 5 °C durante 18 h, se enfrio a -5 °C y a continuacion se inactivo con HCl 2 N (25 ml). Se anadio tolueno (100 ml) a la mezcla y se calento a temperatura ambiente. Despues de 20 min, las fases separaron. La fase organica se lavo con HCl 1 N (2 x 10 ml), agua (10 ml), Na2CO3 acuoso al 5 % (4 x 10 ml), agua (2 x 10 ml) y solucion salina saturada (10 ml). Todas las fases acuosas se extrajeron de nuevo con tolueno (20 ml), y se
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lavaron con Na2CO3 acuoso al 5 % (2 x 5 ml), agua (10 ml) y solucion salina saturada (5 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se evaporo hasta un volumen aproximado de 20 ml. Se anadio diclorometano (20 ml) a la solucion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El solido se filtro, se lavo con mezcla 1:1 de MTBE/DCM (2 x 10 ml) y se seco en alto vaclo para dar un solido de color blanco (7,7 g). En este momento, HPLC del solido indico un 98,21 % de Sp-4, un 0,18 % de 3 sin reaccionar y un 0,67 % de impureza de 3',5'-bis-fosforamidato. El solido anterior de Sp-4 se redisolvio en diclorometano (77 ml, calentado en un recipiente de presion a 55 °C) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 20 h. El solido cristalino se filtro y se lavo con diclorometano frlo (5 ml, 0 °C) y se seco en alto vaclo para dar el producto puro en forma de un solido de color blanco (6,9 g, 68 % de rendimiento, 99,79 % puro mediante HPLC).
La preparacion y purificacion de C o C' proporciona acceso directo a Sp-4 o Rp-4, como se ilustra en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo de Referenda 11.
Preparacion de Sp-4 (escala de 32 mg): a una solucion en agitacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona 3 (32 mg,
0,12 mmol) en THF seco (1 ml) se anadio una solucion 1 M de cloruro de t-butilmagnesio (0,26 ml, 0,26 mmol,
2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 3 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (8, isomero Sp) en THF (0,5 ml) durante un perlodo de 3 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 42 h y a continuacion se interrumpio con NH4O saturado acuoso (10 ml). La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se sometio a cromatografla usando un gradiente de 0-4 % de metanol/diclorometano para dar Sp-4 en forma de un solido espumoso (29 mg, 44,5 % de rendimiento). RMN 1H y 31p estan de acuerdo con lo que se desvela en el presente documento.
Ejemplo de Referencia 12.
Preparacion de Sp-4 (escala de 2,6 g, sin cromatografla): a una solucion en agitacion de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (2,6 g,
10 mmol) en THF seco (50 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (12,4 ml, 21 mmol,
2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 15 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (8, isomero Sp, 4,08 g, 10 mmol) en THF (15 ml) durante un perlodo de 10 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 6 0 h y a continuacion se inactivo con NH4Cl saturado acuoso (20 ml). La mezcla se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y secuencialmente, Na2CO3 acuoso al 10 % (3 x 20 ml) y agua (20 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar un residuo de color amarillo palido (3,8 g). El residuo se disolvio en diclorometano (7,6 ml) y a continuacion se agito durante 20 h a temperatura ambiente. El solido de color blanco se filtro, se lavo con ipE/diclorometano 1:1 (5 ml) y se seco al vaclo para dar el producto puro en forma de un solido de color blanco (1,85 g, 35 % de rendimiento).
Ejemplo de Referencia 13. Preparacion de Sp-4 usando NaHMDS:
A una solucion en agitacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (71 mg,
0,27 mmol) en THF seco (2,0 ml) se anadio una solucion 2,0 M de bis(trimetilsilil)amida sodica (NaHMDS) en THF (270 pl, 0,54 mmol) a -78 °C durante un perlodo de 2 min. Despues de 30 min, se anadio a la mezcla una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propionico (8, isomero Sp, 111 mg, 0,27 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion a esta temperatura durante 2 h y a continuacion se calento a -20 °C, temperatura a la cual se agito durante un perlodo adicional de 20 h. TLC indico ~30 % de material de partida nucleosido sin reaccionar. por lo tanto, se anadieron a la mezcla de reaccion 0,5 equivalentes adicionales del reactivo (55 mg, 0,14 mmol) en THF (0,5 ml) y se agito durante otras 6 h. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar un residuo de color pardo claro. La cromatografla en columna del producto en bruto usando un gradiente de 0-5 % de metanol/diclorometano proporciono Sp-4 (22 mg, 15 % de rendimiento), 3'-fosforamidato (5, isomero Sp, 11,5 mg, 16 % de rendimiento) y bis fosforamidato (6, Sp, isomero Sp, 12,6 mg).
Ejemplo de Referencia 14. Preparacion de Rp-4 (escala de 260 mg):
A una solucion en agitacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (260 mg,
1 mmol) en THF seco (6 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,23 ml, 2,1 mmol, 5 2,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 5 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una
solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(R)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (8, isomero Rp) en THF (3 ml) durante un perlodo de 3 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 96 h y a continuacion se inactivo con NH4Cl saturado acuoso (10 ml). La mezcla se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (2 x 20 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro a presion 10 reducida para dar un residuo de color amarillo palido (490 mg). El residuo se sometio a cromatografla usando un gradiente de 0-5 % de metanol/diclorometano para dar el producto en forma de un solido de color blanco (160 mg, 30 % de rendimiento).
La preparacion de Sp-4 o Rp-4 tambien se puede conseguir haciendo reaccionar 3 3'-protegido con el reactivo 15 apropiado C o C' o una mezcla que contenga C y C', como se ilustra en los siguientes ejemplos.
Ejemplo de Referenda 15. Preparacion de Sp-4 con 3a como compuesto intermedio sintetico
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Ejemplo de Referencia 15-1. Sfntesis de 5'-0-ferc-butildimetilsilil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (9):
A una solucion en agitacion de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (3, 81,1 g, 312 mmol) en piridina seca (750 ml) se anadio gota a gota una solucion de TBDMSCl (103,19 g, 685,6 mmol) en piridina seca (500 ml) durante un perlodo de
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45 min a temperatura ambiente. La reaccion se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 24 h. Se anadio metanol (85 ml) a la mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 10 min y a continuacion los disolventes se retiraron por destilacion a presion reducida. Se anadio agua caliente (45 °C) (1 l) a la masa de reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavo con agua (1 x 500 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro. El acetato de etilo se retiro por destilacion y el residuo obtenido se evaporo conjuntamente con tolueno (2 x 500 ml) para dar 9 en bruto en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento = 116,9 g (cuantitativo). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 5 0,1 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,50 (s, 2H), 3,75-4,05 (m, 4H), 5,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,57 (s a, 1H), 11,1 (s, 1H).
Ejemplo de Referenda 15-2. Sfntesis de
5'-O-(ferc-butildimetilsilil)-3'-0-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina (10):
A una solucion en agitacion del nucleosido 9 (116,9 g, 312,1 mmol) en DCM (1 l) se anadio DMAP (30,5 g, 249,7 mmol) y esta se mantuvo en agitacion a TA durante 20 min. Se anadio a la mezcla una solucion de anhldrido levullnico (133,6 g, 642,3 mmol) en DCM (200 ml) y se mantuvo en agitacion durante 24 h. TLC de la mezcla indico que se habla completado la reaccion. Se anadio agua frla (500 ml) y la mezcla se agito durante 20 min. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con solucion sat. de bicarbonato sodico (2 x 250 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y a continuacion el disolvente se destilo a presion reducida para dar un aceite de color amarillo. Rendimiento en bruto: 197,6 g (135 %). El material se uso como tal para la siguiente etapa. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 5 0,11 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,6-2,89 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 4,01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,23 (d, 1 H, J = 9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8,72 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 15-3. Sfntesis de 3'-O-levulinil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-uridina (3a):
Se disolvio 10 en bruto (197,6 g, ~312,1 mmol) en DCM (1 l) a lo cual se anadio TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y se mantuvo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente. TLC de la mezcla indico que la reaccion se habla completado en aproximadamente un 50 %. Se anadio otro equivalente de TEA.3HF (50,3 g, 312,1 mmol) y la mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 6 h. En este punto, TLC indico aproximadamente un 10 % de material de partida sin reaccionar. Se anadieron otros 0,25 equiv. de TEA.3HF (12,5 g, 78,0 mmol) y la mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad para dar un aceite de color amarillo. El producto bruto de todos los lotes se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (0-2 % de MeOH en DCM) para dar 124,1 g de 3'-levulinato en forma de una espuma solida de color blanco (90 % de rendimiento de purificacion en tres etapas a partir de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 5 1,55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2,36 (s, 3H, CH3), 2,8-3,03 (m, 5H, CH2CH3), 3,91-3,96 (dd, 1H, CH"), 4,2-4,25 (m, 1H, CH'), 4,34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5,25 (dd, 1H, J =16 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 15-4. Sfntesis estereoselectiva de (S)-ester de isopropilo del acido 2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-(R)-fluoro-3-(4-oxopentanoil)-4-metil-tetrahidro-fura n-2-ilmetoxi]-fenoxi-fosforilamino}-propionico (11):
A una solucion del nucleosido (3a, 1,00 mmol, 358 mg) en 5 ml de THF anhidro que se enfrio a 0 °C se anadio tBuMgCl (1,7 M en THF, 2 equiv.) y se dejo que se calentara a temperatura ambiente y se agito durante media hora. A esta mezcla se anadio reactivo (aproximadamente un 97 % de pureza quiral) ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxi-fosforilamino]propionico (8, isomero Sp) (408 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.) en una porcion y se mantuvo en agitacion a ta. Despues de 16 h, habla ~30 % de material de partida restante. La mezcla de reaccion se interrumpio con 10 ml de solucion saturada de NH4O, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase organica combinada se lavo con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo hasta sequedad para dar una espuma de color amarillo palido (500 mg). Esta se purifico mediante cromatografla sobre gel de sllice usando un 2-5 % de metanol en cloruro de metileno para dar el producto en forma de una espuma de color blanco (275 mg) de aproximadamente un 97 % de pureza quiral P y material de partida sin reaccionar (162 mg). Basado en el material de partida consumido, el rendimiento fue de un 76 %. RMN 31P (CDCl3, 162 MHz): 3,7 ppm; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 1,22 (dd, 6H, J = 6,4 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,63-2,9 (m, 4H), 4,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,2-4,33 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,96-5,00 (sept, 1H), 5,2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,5 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,2 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 15-5. Sfntesis de (S)-ester de isopropilo del acido 2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-(R)-fluoro-3-hidroxi-4-metil-tetrahidrofuran-2-ilmeto xi] -fenoxi-fosfori lami no}-propionico (Sp-4)
Se preparo una solucion de sulfito sodico por adicion de Na2S2O3 (1,51 g) y Na2S2O5 (0,57 g) en agua (25 ml). A una solucion del levulinato (11, 250 mg, 0,40 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) se anadio 1,0 ml de la solucion de sulfito sodico. Esta se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), se seco y se evaporo para dar cuantitativamente un producto solido de color blanco con aproximadamente un 97 % de pureza quiral P que coincidio con las propiedades flsicas y espectrales de Sp-4 producido directamente a partir del nucleosido sin proteger.
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Ejemplo de Referenda 16. Procedimiento alternative para preparar SP-4 a partir de 3a.
A una solucion en agitacion de ester de
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-fluoro-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-ilo del acido 4-oxo-pentanoico (3a, 210 mg, 0,59 mmol) en THF seco (1,5 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,07 ml, 1,82 mmol) a temperatura ambiente durante un perlodo de 2 min. Inicialmente, se observo un precipitado de color blanco y despues de 10 min la mezcla de reaccion se volvio una solucion de color amarillo oscuro. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido 2-[(S)-(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propionico (8 (isomero Sp), 382 mg, 0,94 mmol) en THF (1,5 ml) durante un perlodo de 3 min. La mezcla se calento a 40 °C durante 5 h momento en el que TLC y RMN 1H indicaron menos de un 2 % de material de partida sin reaccionar. La reaccion se interrumpio con cloruro de amonio saturado acuoso y a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica combinada se lavo con solucion acuosa al 10 % de Na2CO3 (3 x 10 ml), seguido de agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar un residuo de color pardo (410 mg). El producto en bruto se disolvio en tetrahidrofurano (1,0 ml) y a continuacion se anadio una solucion acuosa de la mezcla de sulfito sodico (37 mg, 0,295 mmol) y metabisulfito sodico (224 mg, 1,18 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla se calento a 45 °C durante 20 h momento en el que se observo solo aproximadamente un 10 % de conversion por TLC, por lo que se anadio una cantidad adicional de sulfito sodico (74 mg) y metabisulfito sodico (448 mg) y el calentamiento se continuo durante un perlodo adicional de 52 h. En este momento, se observo aproximadamente un 40 % de conversion por TLC. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar un residuo de color pardo (210 mg). La cromatografla en columna del residuo usando un gradiente de 0-5 % de MeOH/DCM proporciono material de partida sin reaccionar (89 mg) y Sp-4 (57 mg, 18 % de rendimiento, 24 % basado en el material de partida recuperado).
Ejemplo de Referencia 17. Preparacion de SP-4 con 3c como compuesto intermedio sintetico
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Ejemplo de Referencia 17-1. Preparacion de
1-[(2R,3R,4R,5R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-fluoro-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il]-1H-pirimidin -2,4-diona, 12.
A una solucion de 3 (10,0 g, 38,43 mmol) en piridina (50 ml) se anadio diclorometano (50 ml). La solucion se enfrio a 0 °C. A la solucion se anadio cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (14,32 g, 42,27 mmol) y la solucion se agito a 0 °C durante 5 h. Se anadio metanol (5 ml) para interrumpir la reaccion. La solucion se concentro hasta sequedad a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo (500 ml) y agua (50 ml). La solucion organica se lavo con solucion salina saturada (50 ml) y se seco (sulfato sodico, 4 g). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en diclorometano (100 ml). A la solucion se anadieron imidazol (7,83 g, 115 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (8,68 g, 57,6 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio metanol para interrumpir la reaccion (5 ml) y el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo (500 ml) y agua (50 ml). La solucion organica se seco (sulfato sodico, 4 g) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna (10-40 % de EtOAc en Hexano) para dar el producto intermedio 5'-O-DMT-3'-O-tBDMS. Este se trato a su vez con acido trifluoroacetico al 1 % en diclorometano (200 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua (20 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 1 h. Se anadio lentamente metanol (5 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 1 h. Se anadio hidroxido de amonio para ajustar el pH de la solucion a 7. La solucion organica se separo, se seco (sulfato sodico, 4 g) y se evaporo hasta sequedad a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (1-5 % de metanol en diclorometano) para dar 12 en forma de 7,5 g de un solido de color blanco con un 50 % de rendimiento en las tres etapas. RMN 1H (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,48 (s a, 1H, NH), 7,94 (d, 1H, H-6), 6,00 (d, 1H, H-1'), 5,69 (d, 1H, H-5), 4,06 (dd, 1H, 3'-H), 3,85 (m, 2H, H-5'a, H-4'), 3,58 (d a, 1H, H-5'b), 1,27 (d, 3 H, 2-CH3), 0,89 (s, 9H, C(CH3)3), 0,12 (s, 6H, Si(CH3)2).
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Ejemplo de Referenda 17-2. Preparacion de SP-4 usando
1-[(2R,3R,4R,5R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-fluoro-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidrofuran-2-il]-1H-pirimidin -2,4-diona (3c).
A una solucion en agitacion de
1- [(2R,3R,4R,5R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-fluoro-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-2-il]-1H-pirimidin-2,4-dio na (12, 374 mg, 1 mmol) en THF seco (3 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,8 ml,
3,1 mmol)) a temperatura ambiente durante un perlodo de 2 min. Inicialmente, se observo un precipitado de color blanco y despues de 10 min la mezcla de reaccion se volvio una solucion transparente de color amarillo oscuro. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido
2- [(S)-(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino]-propionico (8, isomero Sp, 653 mg, 1,6 mmol) en THF (2,5 ml) durante un perlodo de 3 min. La mezcla se calento a 40 °C durante 20 h momento en el que TLC y RMN 1H indicaron menos de un 5 % de material de partida sin reaccionar. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio saturado acuoso y a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con solucion acuosa al 10 % de Na2CO3 (3 x 10 ml), seguido de agua (20 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar un residuo de color pardo que contenla 3c (850 mg). El producto en bruto se disolvio en tetrahidrofurano (2 ml) y se anadieron 0,8 ml de acido formico acuoso al 80 % a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 96 h. Se observo aproximadamente un 70 % de conversion por TLC. La mezcla de reaccion se vertio en bicarbonato sodico acuoso saturado frlo y a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar un residuo de color pardo (220 mg). La cromatografla en columna del residuo usando un gradiente de 0-5 % de MeOH/DCM proporciono material de partida sin reaccionar (21 mg) y Sp-4 (77 mg, 35 % de rendimiento, 39 % de rendimiento basado en el material de partida recuperado).
Ejemplo de Referencia 18. Preparacion de SP-4 con 3d como compuesto intermedio sintetico
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Ejemplo de Referencia 18-1. Preparacion de 3d
A una solucion en agitacion de 3 en piridina (20 ml) a 0 °C se anadio gota a gota TIPDS-Cl durante un perlodo de 15 min. La mezcla se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente temperatura a la que se agito durante 16 h. La piridina se evaporo y el residuo se evaporo conjuntamente con tolueno (50 ml). El residuo se trituro a continuacion con hexanos y el precipitado de color blanco se retiro por filtracion usando un lecho de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un solido espumoso (12,97 g). El producto en bruto (13) se redisolvio en tetrahidrofurano (75 ml) y se anadio una solucion acuosa de TFA (75 ml, TFA/agua 1:1) a 0 °C durante un perlodo de 20 min. La mezcla se agito a esta temperatura durante 6 h. TLC indico ~5 % de material de partida. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH 8 y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico combinado
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se lavo con agua, se seco y se concentro para dar un solido cristalino de color blanco. La trituracion adicional del solido con hexanos (30 ml) proporciono un solido de color blanco que se filtro y se seco en alto vaclo para dar 3d (10,1 g, 84 % de rendimiento en 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8,83 (s a, 1H), 7,94 (d a, J = 6,0 Hz, 1H), 6,10 (d a, J = 18,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,36 (dd, J = 22,6, 9,0 Hz, 1H), 4,27 (s a, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 22,0 Hz, 3H), 1,11-0,92 (m, 28H).
Ejemplo de Referenda 18-2. Preparacion de Sp-4
A una solucion en agitacion de 3d (520 mg, 1 mmol) en THF seco (5 ml) se anadio una solucion 1,7 M de cloruro de terc-butilmagnesio (1,8 ml, 3,1 mmol, 3,1 equiv.) a temperatura ambiente durante un perlodo de 15 min. Despues de 30 min, se anadio gota a gota una solucion de ester de isopropilo del acido
2-[(S)-(4-nitro-fenoxi)-fenoxifosforilamino]propionico (8, isomero Sp, 653 mg, 1,6 mmol) en THF (1 ml) durante un perlodo de 3 min. La mezcla se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 60 h. RMN 1H y 31P de la muestra en bruto indico una mezcla de diastereomeros de aproximadamente 1:0,76. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4O acuoso saturado (20 ml). La mezcla se repartio entre acetato de etilo (150 ml) y secuencialmente, Na2CO3 acuoso al 10 % (3 x 20 ml) y agua (20 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar un residuo de color amarillo palido (14, 878 mg).
El compuesto anterior, 14, se redisolvio en tetrahidrofurano (3 ml) y a continuacion se anadio acido formico acuoso al 80 %. La mezcla se calento a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y a continuacion se inactivo con bicarbonato sodico acuoso saturado (pH 7,0). La mezcla de reaccion se repartio a continuacion entre acetato de etilo y agua. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar 560 mg del residuo. El residuo se sometio a cromatografla usando un gradiente de 0-5 % de metanol/diclorometano para dar material de partida sin reaccionar (14, 242 mg) y Sp-4 (80 mg, 15 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo de Referencia 19. Preparacion de Sp-4 marcado isotopicamente
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Ejemplo de Referencia 19-1. Preparacion de
1-((6aR,8R,9R,9aS)-9-hidroxi-2,2,4,4-tetraisopropiItetrahidro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisiIocin-8-iI)pirimidi n-2,4(1 H,3H)-diona, 16
Se evaporo conjuntamente hasta sequedad uridina (15, 100,0 g, 409,5 mmol) con piridina anhidra (600 ml) y Serra suspendio en piridina anhidra (700 ml). A esta suspension fina en agitacion se anadio
1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano (135,7 g, 482,5 mmol) durante 60 min a temperatura ambiente. Despues de agitacion de la suspension fina durante 17 h a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio por adicion de metanol (20 ml) y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre acetato de etilo (1,5 l) y agua (2 l). La fase organica se lavo ademas con acido clorhldrico al 5 % (2 x 1 l), solucion salina saturada (500 ml), se seco sobre sulfato sodico solido (50 g), se filtro y se concentro a presion reducida hasta el producto en bruto, aproximadamente 250 g. El residuo se sometio a una columna de filtracion usando gel de sllice (1,75 kg) y un gradiente de acetato de etilo en hexanos de 20-65 %. Se juzgaron las fracciones de producto puro mediante el TLC homogenea (Rf 0,55 en hexanos-acetato de etilo 1:1), se combinaron y se concentraron a presion reducida y se
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secaron (40 °C, 0,2 mm Hg, 24 h) para proporcionar 145,5 g (76 %) de 16 en forma de una espuma solida de color blanco. Tambien se recogio una fraccion adicional (35 g) de 16 ligeramente impuro. RMN 1H (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,35 (s, 1H, NH), 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-6), 5,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz, 2'-OH), 5,50-5,49 (m, 2H, 1'-H y H-5), 4,14-4,18 (m, 3H, 2', 3', 4'-H), 3,97-3,87 (m, 2H, 5'-Ha y Hb), 1,02-0,95 (m, 28H, CH(CH3)2).
Ejemplo de Referenda 19-2. Preparacion de
1-((6aR,8R,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropil-9-oxotetrahidro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]tri-oxadisilocin-8-il)pirimidin-2,4( 1H,3H)-diona, 17
A un matraz de fondo redondo seco de tres bocas se anadieron DCM anhidro (600 ml) y DMSO (30,82 g, 394,5 mmol). La solucion se enfrio a -78 °C en un bano de hielo seco/acetona en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio anhldrido trifluoroacetico (puro, 77,7 g, 369,8 mmol) a traves de una jeringa durante 40 min y proporciono una mezcla turbia. A la mezcla se anadio gota a gota una solucion del derivado de uridina 16 en DCM (600 ml) durante 75 min a -78 °C a traves de un embudo de adicion. La mezcla heterogenea se agito durante 2 h a -78~-65 °C y a continuacion se anadio rapidamente trietilamina anhidra (92 ml) a traves de una jeringa para formar una solucion transparente de color amarillo claro. Despues de I h a baja temperatura, la reaccion se completo segun se muestra mediante TLC (30 % de EtOAc en hexanos). El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se calento lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se interrumpio por adicion de NH4O sat. (180 ml). Se anadio agua (200 ml) y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (300 ml). La fase organica combinada se lavo con agua (3 x 400 ml), solucion salina saturada (150 ml), y se seco sobre Na2SO4. La retirada del disolvente proporciono un residuo pegajoso de color pardo.
El residuo de aceite en bruto (que contenla trazas de DCM) se almaceno durante una noche en el congelador. Despues de una noche, se observo cierta cantidad de solido cristalino en el aceite. El aceite se disolvio en 500 ml de hexanos a temperatura ambiente. La solucion se almaceno en el congelador durante 24 horas y se formo mas solido. El solido se recogio a traves de filtracion y se aclaro con DCM frlo al 10 % en hexanos (1 l) para retirar la mayorla de color naranja. El solido (17) se seco al vaclo durante 2 h y a continuacion se seco al aire durante 24 h. El solido peso 21 g despues de secado a 50 °C al vaclo. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna (10-70 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar una cantidad adicional de 37 g (rendimiento combinado de un 97 %) de 17 en forma de un solido de color naranja claro.
Ejemplo de Referencia 19-3. Preparacion de
1-((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-13C-perdeuteriometiltetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1H,3H)- diona, 18
Se lavo magnesio (3,53 g, 147 mmol), con acido clorhldrico acuoso al 5 % y se seco (50 °C, 0,2 mm Hg, 24 h), y se puso en un matraz de fondo redondo de dos bocas equipado con un agitador magnetico y un condensador. El matraz se lleno con gas argon y a continuacion se anadio eter anhidro (80 ml). Al magnesio en eter se anadio lentamente yoduro de perdeuterio-C metilo (15,06 g, 110,3 mmol), que genero una reaccion exotermica. Despues de que se enfriara la mezcla de reaccion, el sobrenadante se transfirio a una solucion de compuesto 17 seco (50 °C, 0,2 mm Hg, 15 h) (10,0 g, 20,63 mmol) en THF anhidro (1 l) a -50 °C durante 20 min. Se dejo que aumentara la temperatura hasta -40 °C y la mezcla se agito entre -40 y -25 °C durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se diluyo con EtOAc (1 l) a -50 °C y a continuacion se anadio lentamente solucion salina saturada (300 ml). La fase organica se separo y a continuacion se lavo con solucion saturada de cloruro de amonio (300 ml x 2) y se seco con sulfato sodico. Despues de filtracion y concentracion a presion reducida, el residuo se disolvio en MeOH (250 ml). Se anadieron fluoruro de amonio (12 g) y TBAF (400 mg). La mezcla resultante se agito a 90 °C durante 7 h y a continuacion se concentro con gel de sllice (20 g) a presion reducida. Despues de secado exhaustivo al vaclo, el residuo obtenido se purifico mediante cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice (MeOH:CH2Cl2 = 1:20 a 1:10) para dar el compuesto 18 (5 g, 46 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,26 (s, 1H, NH), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-6), 5,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz, H-1'), 5,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-5), 5,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz, HO-3'), 5,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz, HO-2'), 5,14 (t, 1H, J = 5,6 Hz, HO-5'), 3,74-3,56 (m, 4H, H-3', 4', 5', 5").
Ejemplo de Referencia 19-4. Preparacion de acetato de
((2R,3R,4S,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-hidroxi-4-13C-perdeuteriometiltetrahidrof uran-2-il)metilo, 19
A una solucion de compuesto 18 (5,00 g, 19,1 mmol) en piridina anhidra (100 ml) se anadio anhldrido acetico (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 h, se diluyo con EtOAc (250 ml), se lavo con agua (50 ml x 3), y se seco con sulfato sodico. Despues de filtracion y concentracion, el residuo se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (0 a 5 % de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto 19 (4,0 g, 68 %) en forma de un solido de color gris.
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Ejemplo de Referenda 19-5. Preparacion de acetato de
((2R,3R,4R,5R)-3-acetoxi-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-13C-perdeuteriometiltetrahidrofu ran-2-il)metilo, 20
A una solucion de compuesto 19 (2,33 g, 6,73 mmol) en CH2CI2 anhidro (60 ml) se anadio lentamente DAST (1,33 ml,
10,1 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se agito durante 30 min despues de exponerse a temperatura ambiente. Se llevaron a cabo dos reacciones adicionales a escala de 2,33 g y una reaccion a escala de 1,00 g exactamente de la misma forma. Se combinaron las cuatro mezclas de reaccion, se diluyeron con CH2O2 (300 ml), y se lavaron con hielo-agua (100 ml x 2) y a continuacion con solucion acuosa frla de NaHCO3 (100 ml x 2). Despues de secado, filtracion, y concentracion, el residuo se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice (0 % a 50 % de EtoAc en hexanos, el compuesto salio aproximadamente un 48 %) para dar el compuesto 20 (2,0 g, 24 % a partir de 7,99 g totales de compuesto 19) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCh) 5 (ppm) 8,27 (s, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-6), 6,17 (d, 1H, J = 18,8 Hz, H-1'), 5,78 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz, H-5), 5,12 (dd, 1H, J = 9,6,21,6 Hz, H-3'), 4,40-4,31 (m, 3H, H-4', 5', 5"), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,15 (s, 3H, CH3).
Ejemplo de Referencia 19-6. Preparacion de
1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-13C-perdeuteriometil-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona, 21
A una solucion de compuesto 20 (2 g, 5,74 mmol) en metanol (20 ml) se anadio n-butilamina (6 ml). La mezcla resultante se agito a ta durante 15 h y se concentro con gel de sllice al vaclo. El residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice (0 a 10 % de MeOH en CH2O2) para dar el compuesto 21 (1,3 g, 85 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD) 5 (ppm) 8,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-6), 6,13 (d, 1H, J = 18,4 Hz, H-1'), 5,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-5), 3,99 (d, 1H, J = 13,6 Hz, H-5'), 3,97-3,91 (m, 2H, H-3', 4'), 3,80 (dd, 1H, J = 2,0, 12,8 Hz, H-5"), ESMS (M+1) estimado 265, observado 265.
imagen37
Ejemplo de Referencia 19-7. Preparacion de
2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-13C-perdeuteriometiltetrahidr ofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (S)-isopropilo, 22
A una solucion del nucleosido 21 sin proteger (207 mg, 0,783 mmol) y N-metilimidazol (0,4 ml, 5 mmol) en THF (4 ml) se anadio gota a gota el fosforocloridato preparado previamente en THF (1,0 M, 2,35 ml, 2,35 mmol) a 0 °C. La reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente durante 1 h y a continuacion se anadieron agua (1 ml) y EtOAc (5 ml). La solucion organica se lavo con citrato sodico monobasico sat. ac. (2 x 2 ml), NaHCO3 sat. ac. (1 x 2 ml), se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico por cromatografla en columna sobre sllice usando 0 a 5 % de 'PrOH en CH2O2 como eluyentes para dar el fosforamidato, 22 (216 mg, 52 %, mezcla 1:1 de diastereomeros P) en forma de un solido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,54 (s, 1H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3 H), 6,14-5,96 (m, 2H), 5,89 (dd, J = 5,6, 25,6 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (dc, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H), 4,44-4,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 1,30-1,08 (m, 9H); RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6) 5 4,90, 4,77; LRMS (IEN) [M + H]+ calculado para C2113CH27D3FN3OgP 534,5, encontrado 534,4.
Ejemplo de Referencia 19-8. Preparacion de acido
(2s)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-13C-perdeuteriometiltetr ahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)amino)propanoico, 23
Se suspendio el fosforamidato 22 (147 mg, 0,276 mmol) en trietilamina (2 ml) y agua (0,5 ml), y se calento a 60 °C durante 30 h. A continuacion se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida. El producto bruto se purifico por cromatografla en columna sobre sllice mediante elucion con 50-70 % de 'PrOH en CH2Cl2 y a continuacion, 0 a 20 % de NH4OH en 'PrOH para dar 23 en forma de un solido de color blanco (95 mg, 83 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,02-3 81 (m, 4H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6) 5 8,12; LRMS (IEN) [M + H]+ calculado para C^CH^DgFNgOgP 416,3, encontrado 416,4.
Propiedades de las muestras de Rp-4, 4, y Sp-4
Las muestras de Rp-4, 4, y Sp-4 se realizaron mediante difraccion de rayos X de polvo (XRPD), espectrometrla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopla infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR), calorimetrla diferencial de barrido (DSC), analisis termogravimetrico (TGA), adsorcion de vapor gravimetrica (GVS), solubilidad acuosa termodinamica, y cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC).
Ejemplo de Referenda 20. Difraccion de rayos X de polvo
Las muestras de Rp-4, 4, y Sp-4 se realizaron mediante difraccion de rayos X de polvo (XRPD) en el siguiente regimen. a. Bruker AXS/Siemens D5000
Los patrones de difraccion de rayos X de polvo se recogieron en un difractometro Siemens D5000 usando la radiacion Ka del Cu (40 kV, 40 mA), goniometro 0-0, divergencia de V20 y rendijas de recepcion, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. Se comprueba el rendimiento del instrumento usando un patron certificado de corindon (NIST 1976). El software usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRPD Commander v2.3.1 y los datos se analizaron y se presentaron usando Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 o v 13.0.0.2.
Condiciones ambientales
Las muestras procesadas en condiciones ambientales se prepararon en forma de especies de placa plana usando polvo segun se recibio. Se empaquetaron con cuidado aproximadamente 35 mg de la muestra en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra se hizo girar en su propio plano durante el analisis. Los detalles de la recogida de datos son: intervalo angular: 2 a 42° 20; tamano de etapa: 0,05° 20; y tiempo de recogida: 4 s.etapa-1.
b. Bruker AXS C2 GADDS
Los patrones de difraccion de rayos X de polvo se recogieron en un difractometro Bruker AXS C2 GADDS usando la radiacion Ka del Cu (40 kV, 40 mA), etapa XYZ automatizada, microscopio de video laser para posicionamiento del automuestreador y detector de area bidimensional HiStar. La optica de rayos X consiste en un espejo individual de multiples capas Gobel acoplado a un colimador estenopeico (pinhole) de 0,3 mm.
La divergencia del haz, es decir, el tamano eficaz del haz de rayos X sobre la muestra, fue de aproximadamente 4 mm. Se empleo un modo de barrido continuo de 0-0 con una distancia muestra-detector de 20 cm que proporciona un intervalo 20 eficaz de 3,2°-29,7°. Por lo general, la muestra se deberla exponer al haz de rayos X durante 120 segundos. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para WNT 4.1.16 y los datos se analizaron y se presentaron usando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2.
Condiciones ambientales
Las muestras procesadas en condiciones ambientales se prepararon en forma de especies de placa plana usando polvo segun se recibio sin moler. Se presionaron ligeramente aproximadamente 1-2 mg de la muestra en un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.
Difraccion de rayos X de polvo (XRPD)
Mediante XRPD, se descubrio que 4 era amorfo (vease la Figura 1). El analisis de XRPD de alta resolucion de Rp-4 preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 confirmo un solido cristalino que exhibla un patron de polvo diferente al de Sp-4 (preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, Metodo 4), que tambien se confirmo que era un solido cristalino. La tabla de resultados de XRPD para Rp-4 y Sp-4 se muestra en la Tabla 1 excluyendose todos los picos que exhibieron una intensidad < 5 % (Rp-4) y < 3 % (Sp-4).
Tabla 1. Datos de XRPD para RP-4 y SP-4.
Datos de XRPD para Rp-4
Datos de XRPD para Sp-4 (Forma 1)
Angulo 2-Theta °
Intensidad % Angulo 2-Theta ° Intensidad %
6,616
51,1 4,900 6,8
7,106
40,5 5,190 19,8
8,980
30,0 7,501 100,0
11,020
21,7 8,355 4,1
11,559
77,1 8,965 7,7
11,950
12,8 9,619 21,2
13,023
5,2 10,145 3,6

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Proceso para preparar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo cristalino representado por la formula
    imagen1
    que comprende:
    cristalizar 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo a partir de una segunda composicion que comprende
    a) una primera composicion;
    b) pentafluorofenol;
    c) una base no nucleofila; y
    d) una composicion llquida;
    en el que la primera composicion comprende 2-(((S)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo y 2-(((R)-(perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (S)-isopropilo, y en el que la composicion llquida comprende al menos uno de un disolvente y un antidisolvente.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la cristalizacion se produce a una temperatura que varla de -10 °C a +40 °C.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 2, en el que la cristalizacion se produce a temperatura ambiente.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la base no nucleofila se selecciona entre carbonato potasico, carbonato
    de cesio, di-isopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, quinuclidina, naftaleno-1,8-diamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 4-dimetilamino-piridina, piridina, una 2,6-di-alquil C1_6-piridina, una 2,4,6-tri-alquil C1-6-piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y las mezclas de las mismas.
  5. 5. El proceso de la reivindicacion 4, en el que la base no nucleofila es trietilamina.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la composicion llquida comprende al menos uno de un eter C2 a C8, un
    ester C3 a C7 y un hidrocarburo saturado C5 a C12.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la composicion llquida comprende al menos uno de acetato de etilo, t-butil metil eter y hexano.
    Intensidad lineal (Cuentas)
    imagen2
    FIG. 1
    Intensidad lineal (Cuentas)
    imagen3
    Intensidad lineal (Cuentas)
    imagen4
    Intensidad lineal (Cuentas)
    imagen5
    imagen6
    Intensidad lineal (Cuentas)
    imagen7
    imagen8
    30000H
    imagen9
    imagen10
    FIG. 9
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    00
    O)
    Intensidad / Cuentas
    10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000
    imagen23
    FIG. 21
    imagen24
    imagen25
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