TW201139457A - Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives - Google Patents

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Michael Joseph Sofia
Ganapati Reddy Pamulapati
Suguna Rachakonda
Hai-Ren Zhang
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Description

201139457 六、發明說明： 【優先權】 本申請要求2010年3月31日提交的US 61/319,5 13和 2010年3月31日提交的US 61/3 19,548的優先權，其主題的 全部内容通過引用併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明公開了含磷活性物質、它們作為活性物質治療 疾病的用途、及其立體選擇性製備方法。本文中還公開有 用的合成中間體及其製備方法。 【先前技術】 肝臟是重要的器官’其功能包括，解毒，蛋白質合成， 維持周圍組織血糖和血脂的充足供應。R Kahl，s Chapter· 13 題為 ’’The Liver，” ρρ· 273-296 in H. Marquardt's Toxicology (1999): Academic Press，San Diego, CA.。慢性 肝疾病如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，肝癌及某些代謝 性疾病症會嚴重損害肝臟。嚴重肝臟損傷可引起某些肝功 能的任意一種功能的損失，這反過來又能導致肝功能衰竭 和機體死亡。某些可能對確診的肝臟疾病有效的藥物，可 此會造成不用的的甚至嚴重的副作用，從而限制了藥物的 使用。因此，具體的肝臟乾向性在開發針對某些肝病的原 料藥中是重點考慮的。 M. D. Erion 在"Prodrugs f〇r Liver-targeted Drug
Delivery," Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1， 201139457
Volume V’ Prodrugs，Part π，Part 5, pages 541_572，中解釋 了，如果原料藥對通常被稱為激酶的某些磷酸酶是差的底 物，則可以阻礙肝臟對某些核苷和/或核苷類似物的利用。 因為一種或多種激酶需要轉化為其活性三磷酸形式或選 擇性地引入需要治療的細胞，所以一些藥用活性劑的生物 活性可能被差的底物特性阻礙。經核苷激酶生成—磷酸鹽 通常被視為是三磷酸反應的限速步驟。為規避活性物質代 謝為三磷酸類似物過程中對初始磷酸化步驟的需要，而提 出了製備穩定磷酸鹽前藥《核苷氨基磷酸酯前藥已被證明 是活性三填酸核苷的前體，當病毒感染整個細胞時抑制病 毒的複製（McGuigan，C.，et al.，J. Med. Chem.，1996, 39, 1748-1753; Valette，G.，et al·，J. Med. Chem.，1996，39, 1981-1990; Balzarini，J.，et al.，Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al.5 J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1 098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al.
ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791) ； US 2006/0241064 ； 和WO 2007/095 269。Erion進一步提出了規避激酶相關問 題的對策。例如，Erion確定了一種阿德福韋前藥變體， (2R，4S)-2-(2-(6-氛基-9H- β票吟-9-基）乙氧基）-4-(3-氣苯 基）-1，3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-氧化物，目的是向肝臟傳 201139457 送含有磷成分阿德福韋。Erion公開了向肝臟傳送核苷和核 苷類似物的其他對策，但未公開或提出含磷活性物質。 由於活性物質的物理化學和藥代動力學屬性不好，所 以有時限制了其作為可行的治療藥物的使用。這些不好的 屬性可以限制試劑的腸道吸收，限制靶組織或細胞的攝 取。為了提高其屬性而採用活性物質的前藥。已證實某些 情況下核苷氨基磷酸酯的製備使核苷的全身吸收提高，而 且’這些“核苷酸前體，，的氨基磷酸酯基被中性親脂性基團 遮擋’使其獲得合適的分配係數，優化了其吸收和到細胞 的運輸’相對於單獨的母體核苷’細胞内的核苷單磷酸酯 類似物的濃度得到了極大地提高。磷酸酯基經酶水解產生 核苷單鱗酸酯，其中，限速的最初填酸化是不必要的。這 一概念已被US 2010/0016251中公開的某些化合物證實。其 中’一些2'-去氧-2’-a-F-2’-p_C-甲基尿苷氨基鱗酸酯能夠通 過腸道運送被吸收’然後到達肝臟，在肝臟中脫去氨基磷 酸酯基產生2’-去氧-2，-cx-F-2i-P-C-曱基尿苷單磷酸酯。可以 想見，肝臟定向的氨基填酸酯方法可用於除了上述2，_去氧 -2 -a-F-2’-p-C-甲基尿苦氨基填酸醋外的活性物質。這種方 法將促使肝臟代謝氨基磷酸酯基產生單磷酸酯，對非核苦 而言則最終脫去磷酸基團釋放的活性物質。無論是對映體 或非對映體混合物，不對稱取代的氨基磷酸酯的存在是潛 在合併因素。可以通過這些混合物的純化得到對映體或非 對映體富集的成分，但額外純化使氨基磷酸酯衍生的活性 201139457 物質的整體生產成本增加。 然而，存在的不對稱取代氨基磷酸酯的對映體或非對 映體混合物是潛在的複雜化因素。純化這些混合物得到對 映體或非對映體富集的成分，但是額外的純化是使生產氨 基磷酸酯衍生的活性物質的整體費用增加。為了努力減少 和/或消除潛在的複雜化因素，開發了 一種製備對映體或非 對映體富集的反應物的方法，它可能被用來作為製備對映 體或非對映體富集的含氨基磷酸酯活性物質的有用原料。 【發明内容】 本發明公開了製備包含通式丨的對映體或非對映體富 集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接受的鹽的組合2 的方法， 〇 «刪— 包括：在鹼存在下使保護或未保護的活性物質與包含 通式π的對映體或非對映體富集的化合物的組合物反應：3 Ο LG—P-—-3¾ ^1 I ow Π 其中活性物質包含能夠與P成鍵的官能團；基團、％和 LG如本文中定義。 本發明也公開了包含通式I的對映體或非對映體富集 201139457 的含填活性物質、鹽 或其藥學上可接受的鹽的組合物： 〇 浒绞#•资
IU -P-—赛»
I 其中活性物質包含能夠與p成鍵的官能團；基團和w如 本文中定義。 本發明公開了製備通式IH的對映體或非對映體富集的 含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接受的鹽的方法： 〇 ^ 活性基圈 包括在鹼存在下使保護或未保護的活性物質與通式以 化合物反應：
Tr, U LG—P—基圃 LG'
IV 其中活性物質包含至少2個能夠與p成鍵的官能團；基 團如本文中定義；且LG和LG，彼此獨立地是離去基團。 本發明也公開了通式III的含磷活性物質、鹽、或其藥 學上可接受的鹽： 7
III 201139457 -中活陡物邊包含至少2個能夠與p成鍵的官能團；基 團如本文中定義。 發月也A開了包含通式π表示的對映體或非對映體 富集的化合物、水合物、溶劑化物、鹽或其組合的組合物: 0 LG—Ρ—
L
II 其中LG、基團和w如本文中定義。 定義 知' °。種實體在此處是指一種或多種實體，例如， 一種化合物是指-種或多種化合物，或至少一種化合物。 因此，此處術語“―種”，“一種或多種”，及“至少—種，，可 以互換使用。 ，術語“任選的”或“任選地，，在此處是指，隨後描述的事件 或情況可能但不必須發生’且這種描述包括事件或情況發 生的實例和事件或情況不發生的實例。例如，“任選的鍵,， 是指鍵可能或可能不存在，且這種描述包括單鍵，雙鍵， 或三鍵。 術語“約’’（也表示為〜）是指列舉數值是—個範圍的一部 分，變化在標準的實驗誤差内。 術語“P*”是指磷原子是手性的，且具有可接受的明顯 意義的“R”或“S”相應的Cahn-Ingold-Prelog命名。 201139457 在本發明中使用的術語“對映體富集的，，和“非對映體 富集的，’’是指由於鱗原子具有手性，一種對映體或非對 映體（RP或SP)的莫耳量超過其他對映體或非對映體⑻或 RP)的莫耳量。認為通式！中的化合物，通式Η中的化合物， 通式附的化合物中㈣原子是手性的，本領域技術人員 可理解為由通幻中的化合物，通式„中的化合物，或通式 ΙΗ中的化合物組成的混合物’包括對映體的混合物（者取 代基活㈣質/基團，㈣和…缺之手性）或非對映體的混 口物（當至少—個取代基活性物質/基團㈣和LG有手 ，，因此，本發明使用的“對映體富集的，，或“非對映體富集 的包括由至少約5 i莫耳％的一種對映體或一種非對映體 (Rp或SP)和至多約49莫耳％的另—種對映體或―㈣對映 ，或Μ組成的混合物。在這個意義上“對映體富集的” =非對映體富集的，，包括由約51莫耳％到約100%，及兩者 θ的所有整數的-種對映體或一種非對映體（RdSp)和約 的莫耳％到約〇莫耳％，及兩者間的所有整數的另_·種對映 ^另-種非對映體（Sp或Rp)組成的混合物。同樣在這個 '、^，對映體富集的’’或“非對映體富集的，，包括由至少 約6〇莫耳％的一種對映體或一種非對映體到约40莫耳％ 1 。他對映體或其他非對映體組成的混合物，由至少約7〇莫耳 種對映體或一種非對映體到約3〇莫耳％其他對映體 U非對映體組成的混合物’由至少約80莫耳％的—種 201139457 對映體或一種非對映體到約2〇莫耳 對映體組成的混合物，由至：映：或其他非 一種非㈣it_1(的—種對映體或 ^ 他對映體或其㈣對映_ 欣的L由至少約95莫耳％的—種對 Γ:約5莫耳%其他對映體或其他非對映體二： 莫耳。/。其他對映體或其他非對映體組成的混合物、二？: 約97莫耳％的—種對映體或—種非對映體到約3莫耳％i 他對映體或其他非對映體組成的混合物，由至少物$莫 耳％的-種對映體或—種非對映體到約Q 5莫耳％其他對映 體或其他非對映體組成的混合物’由至少約99 8莫耳％的 一種對映體或-種非對映體到約〇2莫耳％其他對映體或 其他非對映體組成的混合物，由至少約99.9莫耳。/◦的一種 對映體或一種非對映體到約〇」莫耳％其他對映體或其他 非對映體組成的混合物’由至少約99.99莫耳。/。的一種對映 體或一種非對映體到約〇·01莫耳％其他對映體或其他非對 映體組成的混合物。 術語“純化的”，如本文所述，是指一特定化合物的純 度°例如，特定化合物是混合物的主要組分，即至少5〇% w/w的純度，則化合物是“純化的”。因此，“純化的”包括 至少50% w/w的純度，至少60% w/w的純度，至少70%的 純度’至少80%的純度，至少85%的純度，至少90%的純 度，至少92%的純度，至少94%的純度，至少96%的純度， 201139457 至少97%的純度，至少98%的純度，至少99%的純度，至 少99.5%的純度，和至少99.9%的純度，其中“基本上純的’， 包括至少97%的純度，至少98%的純度，至少99%的純 度，至少99.5%的純度，和至少99.9%的純度。 術語“基本上無水”是指物質含有最多10重量％的水，最 多1重量％的水，最多0.5重量％的水，或最多〇 · 1重量％的 水。 在本發明中使用的術語“鹵代”或“鹵素”，包括氣，溴， 桃和氣。 術語“阻斷基”或“保護基”，源於“保護化合物”，是指具 有清楚的通常意義的化學保護基，即，至少一個保護或阻 斷基與至少一個官能團（例如-OH, -NH2等）成鍵，對化 合物的未被保護部分進行修飾。該基團的選擇性反應的收 率必須很好，通過穩定的預期反應得到被保護的底物。（見 Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, Ν·Υ.，1999)。基團包括但不限於：苯甲醯基，乙醯基，苯 基取代苯曱醯基，四氫吡喃基，三苯甲基，DMT ( 4,4,-二 甲氧基三苯甲基），MMT (4-—甲氧基三苯甲基），三曱氧 基三笨甲基’ pixyl基團（9-苯基氧雜蒽），thi〇pixyl ( 9_ 苯基硫雜蒽-9-基）或9-(對曱氧基苯基）黃嘌呤_9_基 (MOX)等，c(O)-烧基，c(〇)Ph，C(O)芳基，¢:(0)0((:,.6- 烷基）’ ¢:(0)0((:,-6亞烴基），芳基（例如，_c(〇)〇CH2ph)， 201139457 c(0)0芳基 ’ CH20-烷基，CH2〇-芳基，s〇2—烷基，s〇2_# 基’保護基包括至少一個石夕原子，如叔丁基二甲基石夕烧
基，叔丁基二苯基矽烷基，Si(c丨·6烷基）20Si(C丨-6烷基）2〇H (如 ’ -SK'PrhOSifPrhOH)。縮醛，如mom 或 THP和類似 物’被認為是可能基團。也包括可與化合物結合，且由通 過氟固相萃取介質可選擇性除去的含氟化合物（例如，
FluoroFlash®)。具體的例子包括含氟三苯甲基類似物，三 苯曱基類似物1-[4-(1Η，1Η,2Η,2Η-五氟癸基）苯基 苯基曱醇。也包括三苯甲基’ B〇C，FMOC，CBz，等含氣 類似物。磺醯氯，如對曱苯磺醯氯，可選擇性的在5，位置 上反應。可選擇性生成酯類如乙酸酯和苯甲酸酯。二羧酸 酐如琥珀酸酐及其衍生物，可用於與遊離羧酸鍵合生成 醋’這樣的例子包括但不限於乙二醯基，丙二醯基，丁二 醯基，戊一醯基，己二醯基，庚二醯基，辛二醯基，壬二 醯基，癸二醯基，鄰苯二醯基，間苯二醯基，對苯二醯基， 等。遊離羧酸使極性大大增加，也可用於從弱鹼性水相中 提取反應產物，如碳酸氫鈉溶液。氨基磷酸酯基團在酸性 介質中相對穩定，因此基團需要酸性反應條件，如也可以 使用四氫。比喃。 術語“保護化合物”，在本發明中使用且除非另有定 義，是指包含“保護基，，的化合物，且其能與含被保護官能 團的化合物反應。 術語“離去基團”’在本發明中使用，具有對熟練技工 201139457 相同的含義（Advanced Organic Chemistry: reactions， mechanisms and structure—Fourth Edition by Jerry March,
John Wiley and Sons Ed·; 1992 pages 35 1-357)，並代表與 底物分子連接且為底物分子一部分的基團；在底物分子的 取代反應（例如’與親核試劑）中，離去基團被取代。離 去基團包括但不僅限於：鹵素（F，Cl, Br，和I )，Cl，Br， 或I，對甲苯磺酸，曱磺酸，三氟甲磺酸，乙酸，三氟曱基 酯，樟腦磺酸鹽，2-硫雜苯並[d]噻唑-3 (2H) _基，芳香 氧化物’和被至少一個吸電子基團取代的芳香氧化物。術 5吾吸電子基團’’符合其明確含義。被至少一個吸電子基團 取代的芳香氧化物的例子包括但不限於：2_硝基苯氧化 物，4-硝基苯氧化物，2,4_二硝基苯氧化物，五氟苯氧化 物，2氯-4-硝基苯氧化物，2,4_二氣苯氧化物；和2,4,6•三 氣苯氧化物等。吸電子基團包括但不限於，鹵素（氟，氣， 溴，或碘 I )，-no2，-CN，_C(〇)(Ci_6 烷基）,_c(〇)(芳 基）,-0:(0)0((:,.6 烷基），-C(〇)〇(芳基），等。 術語“鹼”包括“鹼性試劑”和能夠使含質子化合物去質 子化的化合物，例如，Br0nsted鹼基。除上面列舉的例子 外’鹼的更多例子包括但不限於吡啶，三甲基吼咬， 2,6瓜·6烧基）-吼啶，二尹基苯胺，咪唑，N_甲基咪唑， 吡唑，N·甲基吡唑，三乙胺，二_異丙基胺等。 術語“鹼性試劑”，本發明中使用的’是指能夠使羥基 或氨基去質子化的化合物。鹼性試劑的例子包括但不： 201139457 於’與醇溶液合用的（C| 6烷基）氧化物（(Ci 6烷基）〇M)，其 中（Ci·6烧基）氧化物包括但不限於，
MeO',Et〇' nPr〇' i ’ ，Pr〇，Bu〇VAmO-(異戊基氧化物），等， 且其中Μ為鹼金屬離子’如u+，Na+, κ+，等。醇溶液包括 (C,-6貌基）〇Η，例如，Me〇H，Et〇H，npr〇H，ipr〇H，tBu〇H， OH 4 也可使用非烧氧基驗，如氫化納，六曱基二石夕 烧基氨基納，六甲基二矽烷基氨基鋰，二異丙基氨基鋰， 氮化辦’碳酸納’碳酸鉀，碳酸鉋，Dbu，DBN，格氏試 劑’如（C〗·6烧基）Mg(鹵素）’其中包括但不限於MeMgCl，
MeMgBr，tBuMgCl，tBuMgBr等。 術。。非親核性驗”是指能夠作為Br0nsted驗，但親核性 較低的化合物。非親核性鹼的例子包括但不限於，碳酸 卸，故酸絶，一異丙胺，二異丙基乙基胺，三乙胺’喹核 鹼，奈-1，8-二胺，2,2,6,6-四甲基呱啶，ι，8-二氮雜雙環十 一-7-烯’ 4-二甲氨基吡啶，吡啶，2,6_:_C16_烷基吡啶， 2,4,6三-C1-6-烷基吡啶，丨，5_二氮雜雙環[4·3·…壬_5_烯和 Μ-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。 術語“烷基”是指含有1至30個碳原子的無支鏈或有支 鏈的，飽和，單價烴基。術語“C|〜烷基，，是指包括UijM個 碳原子的烷基，其中Μ是包括以下整數數值：2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29，或30。術語“Cuo烷基”在本發明中 是指含有1至20碳原子的烷基。術語“Cl_1G烷基，，在本發明 14 201139457 中是指含有1至1 0碳原子的烷基術語。“ C i 6烷基，，表示含有 1至0個碳原子的直連或支鏈烴基。Cl_6烷基包括但不限於 曱基’乙基’丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或 戊基，異戊基，新戊基’和己基。術語“ Cl4烷基，，指含有1 到4個碳原子的烷基。烷基包括但不限於曱基，乙基，丙 基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或戊基，異戊基， 新戊基’己基’庚基，和辛基。術語（芳）烷基或（雜芳） 烧基是指分別被芳基或雜芳基選擇性取代的烷基。 術語“烧芳基’’是指帶有芳香取代基的烷基，如笨曱 基。術語“c,·6烷芳基”是指帶有芳香取代基的6烷基，如 苯甲基。術語“芳烷基”是指帶有烷基取代基的芳基基團， 如曱本基’ 一甲苯基’笑基（mesityl )，等。 術語“環烷基”是指未被取代或被取代的碳環，其中碳 %含有3至10個碳原子；3至8個碳原子（C3 8環烷基）；3至7 碳原子（Cl7環烷基）；3至6碳原子（C3-6環烷基）。環烷基的 例子包括但不限於’環丙基’ 2-甲基環丙基，環丁烷基， 環戊烷基，環庚烷基，或環新烷基。c3 7環烷基和Cw環烷 基的例子包括但不限於’環丙基（Cpr)，2_曱基環丙基，等， 環丁烧基（cBu)，2-曱基環丁基，3-甲基-環丁基，等，環戊 基（cPn)，2-曱基-環戊基，，3_甲基_環戊基，4_甲基環戊 基，等，環己基（cHx)，環庚基（cHp)等。 術語“烯基”是指有2至1〇個碳原子的且由丨至2個烯烴 雙鍵的未被取代的碳氫鏈基團，優選一個烯烴雙鍵。術語 201139457 “C2_N稀基”是指含有2sN個碳原子的烯基，其中n取以下 整數值：3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,或10。術語“C2 |G烯基，，是指含有 2至10個碳原子的烯基。術語“C2_4烯基，，是指含有2至4個碳 原子的烯基。例子包括但不限於，乙烯基，丨_丙烯基，2_ 丙烯基（稀丙基）或2-丁烯基（巴豆基）。 術語“芳基”，本發明中使用，且除非另有規定，是指 被取代或未被取代的苯基（Ph)，聯苯，或萘，術語芳基優 選是指被取代或未被取代的苯基。芳基基團可被一個或多 個取代基取代，取代基選自羥基，F，ci，Br，I，氨基， 烧基’環烧基，烷基氨基，芳氨基，烷氧基，烯基，芳基， 芳氧基’硝基，氰基，磺酸基，硫酸基，磷酸基，磷酸酯 基和膦酸醋基’根據需要未被保護的，或被保護的，為本 領域技術人員所公知的，例如，T. W. Greene and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999 中所記載的。 術語（芳基氧化物）（“-OAr”）在本發明中，且除非另有 規定’是指被取代或未被取代苯氧化物（Ph〇_)，p_苯基_笨 氧化物（p-Ph-PhO-) ’或萘氧化物，術語芳氧化物優選是指 被取代或未被取代苯氧化物。芳基氧化物基團可被一個或 多個選自經基 ’ F，Cl，Br，I，-(:(0)((:,-6 烷基），-(:(0)0((:,.6 烧基），氣基’炫•基，^烧基，烧基氨基，芳氨基，烧氧基， 烯基’芳基’芳氧基’硝基，氰基’磺酸基，硫酸基，碟 酸基’磷酸酯基和膦酸酯基，根據需要未被保護的，或被 201139457 保護的’為本領域技術人員所公知的，例如，T.W. Greene and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis，” 3rd ed·，John Wiley & Sons, 1999 中所記載的基 團取代。 術語“活性物質，，在本發明甲是指能誘發生物學反應 的，包括至少一個能與P成鍵的官能團的化合物。活性物 質的例子包括但不限於核苷，核苷類似物和非核苷化合 物。 σ 核苦和核苷類似物活性物質的例
201139457
18 201139457
非核苷活性物質的例子包括但不限於：
19 201139457
54 55
56 57 58 20 201139457
66
Ο Η 67 68
69 70 71 21 201139457
OH Ο HN
22 201139457
術語“保護的活性物質”在本發明中是指含有保護基的 活性物質。“保護的活性物質”對製備化合物I或化合物II是 有用的，可以認為所謂保護的活性物質是公開發明的具體 23 201139457 表現，而所謂的具體表現至少包括如下化合物。
95: Z = -C(0)CH2CH2C(0)CH3 96: Z =-C(0)0CH2Ph 97: Z = -Si(Me)2，Bu 98: Z = -SiCPr^OSiCPOjOH 91: Z = -C(0)CH2CH2C(0)CH3 92: Z =-C(0)0CH2Ph 93: Z =-SKMe^Bu
94: Z = -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH
99: Z = -C(0)CH2CH2C(0)CH3 100: Z =-C(0)0CH2Ph 101: Z = -Si(Me)2’Bu 102: Z =-SiCPr^OSiCPr^OH 103: Z = -C(0)CH2CH2C(0)CH3 104: Z =-C(0)0CH2Ph 105: Z = -Si(Me)2'Bu 106: Z =-SiCPr^OSiCPr^OH 術語“基團”在本發明中是指水解基團，即攝入化合物I 或化合物II，基團經酶或非酶被水解。術語“基團前體”在 本發明中是指母體化合物，以其鹽，水合物，或鹽/水合物 形式存在。基團的例子包括但不限於，含胺的基團（如苄 胺）或含有手性中心的胺，手性中心包括但不限於氨基酸 或R-或S-α-甲基苄胺。 術語“氨基酸”包括天然存在的和合成的α, β, γ,或δ氨基 酸，包括但不限於蛋白質中發現的氨基酸，即甘氨酸，丙 氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸， 色氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，路氨酸， 天冬氨酸，谷氨酸，天門冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨 酸和組氨酸。在某種具體情況下，氨基酸是L-構型。另外， 氨基酸可以是丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨 24 201139457 酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，絲氨酸，蘇氨 酸，半胱氨酸，酪氨酸，天門冬氨酸，谷氨酸，天門冬氨 酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，β_丙氨酸，β_纈氨 酸，β-亮氨酸，β-異亮氨酸，β-脯氮酸，β-苯丙氨酸，β_色氨 酸，β-蛋氨酸，β-甘氨酸，β-絲氨酸，β-蘇氨酸，β-半胱氨酸，β_ 酪氨酸，β-天冬氨酸，β-穀氨醯胺，β-天門冬氨酸，β-谷氨酸，β_ 賴氨酸，β-精氨酸或β-組氨酸的衍生物。使用術語氨基酸 時’ δ忍為是具體的獨立的公開各種D和L -構型的a, β，γ，或δ 甘氨酸’丙氨酸，纈氨酸’亮氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸， 苯丙氨酸，色氨酸’脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸， 赂氣酸’天冬氨酸’毅氨酿胺’天門冬氨酸，谷氨酸，賴 氨酸’精氨酸和組氨酸的烷基，環烷基，或芳烷基酯，以 及酸式加成鹽。例如，關於L-丙氨酸不僅包括遊離酸的具 體且獨立的公開’也包括L-丙氨酸的烧基，環烧基，或芳 烧基醋或其酸式加成鹽，以及L-丙氨酸的（^-6烷基和c3_7 環烷基和C, _6芳烷基酯或其酸式加成鹽。 溶劑或反溶劑（用於反應’結晶等，或晶格和/或吸附 溶劑）包括至少一種(：,至（：8醇，（：2至(：8醚，C3至c7酮，c3 至C7酯，C^C：2氯化碳，C2至（^腈，其他溶劑， 飽和碳氫化合物，和(36至（:12芳煙。 (^至Cs醇是指有這些個碳原子的直鏈/支鏈和/或環/脂 肪醇。（^至匸8醇包括但不限於，曱醇，乙醇，正丙醇，異 丙醇，異丁醇，辛醇和環己醇。 25 201139457 子的直鏈/支鏈和/或環/脂 ，二f醚，乙醚，二異丙 (MTBE)，四氫呋喃和二 C2至c：8醚是指有這些個碳原 肪鍵。〇2至cs喊包括但不限於 醚，二正丁基醚，f基叔丁基醚 惡烧。 3 7嗣是指有這些個碳原子的直鏈/支鏈和/或環/脂 肪酮。。3至C7酮包括但不限於，甲基乙基酮，丙酮，丁 酮，甲基異丁基酮，甲基丁基酮，環己酮。 C3至c7S旨是指有這些個碳原子的直鏈/支鍵和/或環/脂 肪酯。C3至。7酯包括但不限於，醋酸乙酯，醋酸丙酯，醋 酸丁酯，等。
Ci至C2氣烴是指有這些個碳原子的氯烴。C|至C2氣烴 L括仁不限於’氣仿，二氣甲烷（DCM)，四氣化碳，二 氣乙烷和四氣乙烷。 C2至C7猜是指有這些個碳原子的腈。^至^腈包括但 不限於，乙腈，丙腈等。 混雜溶劑是指有機化學中常用溶劑，其包括但不限 於，一甘醇，二乙二肟（二甘醇二曱醚），12-二甲氧基乙 ’元一曱基曱醯胺，二曱基亞砜，乙二醇，甘油，六曱基 磷醯胺，六甲基磷三胺，N_曱基_2_吡咯烷酮，硝基曱烷， °比啶’三乙胺和醋酸。 ^至。^飽和碳氫化合物是指有這些碳原子的直鏈/支 鏈和/或％/脂肪碳氩化合物。C5iC|2飽和碳氫化合物包括 26 201139457 仁不限於，正戊烷，石油醚正己烷，正庚烷，環己烷， 環庚烷。 6至C | 2务纟望疋指以笨環為骨架的被取代和未被取代的 厌氫化合物。（^至。,2芳烴包括但不限於，苯，二甲苯， 曱苯，氣笨，鄰二曱苯，間二甲苯，對二甲苯，二甲苯， 均三甲苯等。 術語“鹽’’’本發明所描述的是指一種由陽離子和陰離 子組成的化合物’它由質子接受基團的質子化和/或質子給 出基團的去質子化產生。應當指出的是，質子接受基團的 質子化形成陽離子，其電荷由存在的生理學負電荷平衡， 而質子給出基團的去質子化形成陰離子，其電荷由存在的 生理學陽離子平衡。 術語“HX”在本發明中是指與合成試劑形成酸式加成鹽 的Brensted酸。HX的例子包括但不限於，鹽酸，氫溴酸， 對甲苯磺酸，曱磺酸，三氟甲磺酸，三氟酸等。 短語“藥學上可接受的鹽，’是指鹽在藥學上可接受。藥 學上可接受的鹽的例子包括但不限於：（1 )酸式加成鹽， 與無機酸形成的鹽，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸， 等等；或與有機酸形成的鹽，如乙醇酸，丙酮酸，乳酸， 丙二酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，3-(4-羥基苯曱醯）苯曱酸，肉桂酸，扁桃酸，曱磺酸，乙 磺酸1,2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙基磺酸，苯磺酸，4-氣苯 27 201139457 績酸，2_萘續酸，4•甲笨續酸，樟腦冑，十二烧基硫酸， 葡萄糖酸’谷氨酸’水揚酸，己二烯二酸，及其類似物或 (2)鹼式加成鹽，與上述任意酸的共軛鹼形成的鹽，其 中共扼驗的陽離子選自仏+，K+，Mg2+，Ca2 +，NHgR'"4·/ ’其 中R’’’為C,-3貌基，g選自〇，i，2，3或4的一個數字。應該 明白所有關於藥學上可接受的鹽包括本發明定義的同樣 的酸式加成鹽的溶劑加成形式或晶體形式（多晶型物）。 術語“製劑”或“劑型，，是指，包括活性化合物的固體和液 體劑3L纟領域技術人員公知，根據期望的劑量和藥代動 力學參數，活性成分可存在於不同的製劑中。 術語“賦形劑”在本發明中是指用於製備藥學成分的化 口物般疋安全的，無毒的，且既無生物也無其他缺點， 也包括可用於獸藥以及人用藥的賦形劑。 實施方案 第實施彳案涉及包含通式…對映體或非對映體富 集的s «4 /舌眭物質、鹽、或其藥學上可接受的鹽的組合物: Ο iifttta·___
L i ”中'舌性物質包含能與p成鍵的官能團；基團如本文中 疋義’且W疋芳基 4_(CH2)nSC(〇)c(cH3)m(CH2〇H)3m，其 中η疋2或3’ m是0，1，2，或3。 28 201139457 第一實施方案的第一方面涉及白八 或 的 匕3通式I的對映體 非對映體富集的含磷活性物質、鹽、 -乂再樂學上可接受 鹽的組合物： 〇 済往約質-P--迕鼴
物；基團如本文中定義 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3_m 〇，1，2，或 3。 其中活性物質包括核苦，類似物或非核苦化合 ；且w是芳基 其中η是2或3，m是 第一實施方案的第二方面涉及包含 通式I的對映體或 非對映體富集的含礙活性物質、冑、或其藥學上 的 鹽的組合物：
OW 其中活性物質包括核苷，核苷類似物或非核苷且基 團是具有下列結構的N-氨基-醯基
H U *Ν—c—COOR*
H 且W是芳基或-(CHASC^O^CHOmCC^OHhi,其中n 是2或3，和m是0，i，2，或3。 第一實施方案的第三方面涉及通式Rp-I-1或Sp-1-l的含 29 201139457 磷活性物質，鹽，或其藥學上可接受的鹽：
办-1-1 Sprl-l 其中活性物質包括核苷，核苷類似物，或非核苷；W 是芳基或一 (CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH2OH)3-m，其中 η是 2 或 3’和m是〇’ 1’ 2’或3; R是本發明中定義的氨基酸取 代基’ R'是烷基或環烷基。這裏，為了便於說明，假設， 從最高到最低的優先順序是活性物質〉ArO> P=0 > NHCH(R)C(0)〇R，。 第一實施方案的第四方面涉及通式RH]或Sp-〗-!的含 磷活性物質，鹽’或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質 包括核苷’核苷類似物，或非核苷；w是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3_m，其中 η是 2 或 3，和 m 是0，1，2，或3 ; R是烷基；和尺，是烷基或環烷基。 第一實施方案的第五方面涉及通式Rpjd或Sp-1-l的 含磷活性物質，鹽’或其藥學上可接受的鹽，其中活性物 質包括核苷，核苷類似物，或非核苷；W是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH2OH)3-m，其中 n是 2 或 3，和 m 是0，1，2，或3 ; R*CN6烷基；和R，是C|-6烷基或c3_7環 烧基。 201139457 第一實施方案的第六方面涉及通式或Sp-μΐ的含 磷活性物質，鹽’或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質 包括核苷，核苷類似物，或非核苷；W是芳基 或-(CH2)nSC(〇)C(CH3)m(CH2〇H)3-m，其中 η是 2 或 3，和 m 是0 ’ 1 ’ 2 ’或3 ; R是Ci-6烷基；和R，是Cl_6烷基或C3-7環 烷基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 第一實施方案的第七方面涉及通式或Spdd的含 磷活性物質’鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質 包括核普，核苷類似物，或非核苷；w是芳基 或-(CH2)nSC(〇)C(CH3)m(CH2〇H)3-m，其 是 2或 3，和 m 疋〇，1，2，或3 ; R選自甲基，乙基，和異丙基；和R，選 自甲基，乙基，異丙基，新戊基，環丁基，環戊基，環己 基，和其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 第一貫施方案的第八方面涉及通式Rp小丨或SpI1的含 磷活性物質，鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質 包括核苷，核苷類似物，或非核苷；貨是苯基萘_丨_基， 或-(CH2)2sc(o)c(CH3)2(CH2〇H) ; R選自甲基，乙基，和 異丙基；和RI選自甲基’乙基，異丙基，新戊基環丁基， 環戊基’帛己基；和其中C_R的立體化學與天然、氨基酸相 同。 第一實施方案的第九方面涉及通式Rpd」或的含 磷活性物質’鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質 由選自化合物 1-8，1(Μ3，15_2〇，22，24_26，Μ"，^， 31 201139457 和41 -43的核苷，選自化合物3 3-3 8和40的核苷類似物，或 選自化合物44-90的非核苷化合物組成；w是苯基萘 基’或-(CH2)2SC(0)C(CH3)2(CH20H) ; R選自甲基，乙基， 和異丙基；和R，選自Cl 6烷基或C：37環烷基；和其中C_R的 立體化學與天然氨基酸相同。 第一實施方案的第十方面涉及具有如下結構的化合
第—實施方案的第十
其中Np代表萘q 下結構的化合 第—實施方案的第十三方面涉及具有如 32 201139457 物： OMe
Np〇"" Ο‘又 Ν
Ν人Η2
ΝΗ HC) bH
物： 其中Νρ代表萘_丨_基。 第-實施方案的第十四方面涉及具有如下結構的化合 5
其中R疋Ci.6烧基或C3-7環烧基。 第一實施方案的第十五方面涉及具有 物： ^下結構的化合
HN
其中R是CU6烷基或C3_7環烷基 33 201139457 第二實施π案涉&製備包含通式j的肖映體或非對映 體富集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接受的鹽的組 合物的方法， 包括 a )使保護的或未保護的活性物質與鹼反應以形成所述 活性物質的鹽，然後所述鹽與通式π的對映體或非對映體 备集的化合物反應 LG—pi—Mlgl
I
OW Π 其中基團如本文中定義，W是芳基 或-(CHASCWCCCHsWCHWHh.m，其中η是 2或3,和爪 是0，1 ’ 2 ’或3，和LG是離去基團； b)任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 Ο任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到目標化合物。 第二實施方案的第一方面涉及製備包含通式I的對映 體或非對映體富集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接 受的鹽的組合物的方法， 34 201139457 ο fS按約S-P-茂⑽ ow
I 包括： a )使保護或未保護的活性物質與鹼性試劑反應生成所 述活性物質的鹽，然後使所述的鹽與通式Η化合物反應 〇 LQ-ρί—3¾¾
I ow
II 其中活性物質是核苷，核苷類似物，或非核苷；基團 如本文 中定義 ； W 是芳基 • 或—(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3.m，其中 n是 2 或 3，„!是 • 〇，1，2，或3 ;和LG是離去基團； b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到目標化合物。 第二實施方案的第二方面涉及製備包含通式〗的對映 體或非對映體富集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接 受的鹽的組合物的方法， Ο 活注钓—[!ί—_赛®
I
OW 包括 35 201139457 a )使保護或未保護的活性物質與鹼性試劑反應生成所 述活性物質的鹽’然後使所述的鹽與通式Η化合物反應 0 LG—Ρ—
I ow Ω 其中活性物質是核苷，核苷類似物，或非核苷；基團 如本文 中定義 ； w 是芳基 或-(CHASC^COC^CHOdC^OHh-m，其中 n是 2 或 3，m是 0，1，2 ’或3 ;和LG是離去基團； b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到目標化合物， d) 通過以下方法，得到通式π化合物 0 LG——Ρ—«ϋΙ
I
OW
II 包括： 1) (LG)P(〇)(LG')2，其中LG'，獨立於LG，是離去基 團， (0與基團前體，如本文中定義，和第一鹼反應得到 (LG)P(0)(LG’)（基團），然後（LG)p(〇)(LG，)（基團）與 H〇w和 第二驗反應得到含有（LG)P(〇)(〇W)(基團）的混合物，其中 36 201139457 第一驗和第二驗是相同的或不同的， (ii) 與HOW和第一鹼反應得到（lg)p(〇)(lg，）（〇w)，然 後（LG)P(0)(LG’)(0W)與基團前體和第二鹼反應得到含 有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物，其中第一鹼和第二鹼 是相同的或不同的， (iii) 與基團，HOW，至少一種鹼的反應物反應得到含 有（LG)P(〇)(〇W)(基團）的混合物；或 2)ΓΨΟ)Ρ(〇)(Ι^)2,其中LG，是離去基團， (1)與基團前體和第一驗反應得到（w〇)p(〇)(LG·)(基 團），然後（w〇)P(〇)(LG’）（基團）與離去基團前體和第二 驗反應得到含有（lg)p(o)(ow)(基團）的混合物，其中第 一鹼和第二鹼是相同的或不同的， e)含有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物經色譜法，萃 取’結晶得到化合物II。 認識到（LG)P(0)(0W)(基團）中的磷原子具有手性，本 領域技術人員可知含有（lg)p(o)(ow)(基團）的混合物，其 以如下結構代表，包括對映體混合物（取代基基團，WO， 和LG缺乏手性）或非對映體混合物（當至少一個取代基基 團’ W〇和LG有手性）。 37 201139457
此處，為 了確定RP 或 SP 的 Cahn-Ingold-Prelog ("CIP") 命名，假設從高到低的優先順序是LG > WO > p=〇 >基 團。我們預期本領域技術人員根據與磷原子成鍵的官能團 的特定標識按CIP規則，能夠推斷其手性和磷原子的心或 SP的CIP命名。公開的方法的實用性為通式„代表的化合物 是足夠穩定的化合物，所以可得到Π的對映體或非對映體 混合物，然後，根據I的立體異構體，分離出所需的11立體 異構體，即。
第二實施方案的第三方面涉及製備包含通式“的對映 體或非對映體富集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接 受的鹽的組合物的方法： 活性物踩
包括： 38 201139457 a )使保護或未保護的活性物質與驗性試劑反應生成所 述活性物質的鹽，然後使所述的鹽與通式n_i化合物反應， 0 II,
R Η LG ——P-N—C—COOR'
I H
OW
IM 活性物質是核苷，核苷類似物，或非核苷化合物；w 是芳基或-(CH^SCCCOCCCH^CCH^OHh-m，其中 η 是 2 或 3，和m是〇，1 , 2，或3 ; LG是離去基團；R是包括脯氨酸 和經脯氨酸在内的任意一種天然存在氨基酸中的取代 基’其中N-C-R成環體系’或r是被取代的或未被取代的烷 基’被取代的或未被取代的環烷基，被取代的或未被取代 的院芳基’被取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被 取代的烷氧化物，被取代的或未被取代的芳基；RI是被取 代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的環烷基， 被取代的或未被取代的烷芳基，或被取代的或未被取代的 芳基； b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到化合物n_ j。 第一貫施方案的第四方面涉及製備包含通式ι_].的對映 體或非對映體富集的含磷活性物質、鹽、或其藥學上可接 39 201139457 受的鹽的組合物的方法 活性物踩
R COOR1 包括 a)使保護或未保護的活性物質與鹼性試劑反應生成 所述活性物質的鹽，然後使所述的鹽與通式II-1化合物反 應
〇 R LG—P-—N—C—COOR· I Η
OW 其中 活性物質是核苷，核苷類似物，或非核苷化合物；W 是芳基或-(CHASC^C^C^CHOJCH^Hhi，其中 η是 2 或 3，m是 0，1，2，或 3 ; LG是離去基團；R是任意一種天然氨基酸中的基團， 或R是被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代 的環烷基，被取代的或未被取代的烷芳基，被取代的或未 被取代的烯基，被取代的或未被取代的烷氧化物，被取代 的或未被取代的芳基；R'是被取代的或未被取代的烷基， 被取代的或未被取代的環烷基，被取代的或未被取代的烷 芳基，或被取代的或未被取代的芳基； 201139457 b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到目標化合物，所 述方面還包括： d) 通過以下方法，得到通式II-1的化合物
〇 R IL η f,
I H ow
III 包括： 1) (LG)P(0)(LG')2，其中LG·，獨立於LG，是離去基 團， (i) 與R'〇2CCHRNH2，HX和第一鹼反應得到 (LG)P(0)LG'(NHCHRC02R') ， 然 後 (LG)P(0)(LG')(NHCHRC02R')與 HOW和第二鹼反應得到 含有（LG)P(0)(0W)(NHCHRC02RD的混合物，其中第一 驗和第二驗是相同的或不同的， (ii) 與 HOW 和第一鹼反應得到（LG)P(0)(LG')(0W)， 然後（LG)P(0)(LG')(OW)與 RO2CCHRNH2.HX和第二鹼反 應得到含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r·)的混合物，其中 第一鹼和第二鹼是相同的或不同的，或 (iii) 與 R’02CCHRNH2.HX，HOW，和至少一種驗的反 應物反應得到含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r’）的混合 201139457 物，或 2)(W0)P(0)(LG’)2，其中 LG1 離去基團， (i) 與R’02CCHRNH2«HX和第一鹼反應得到 (W0)P(0)(LG’）(NHCHRC02R，） ， 然 後 (W0)P(0)(LG’)(NHCHRC02R|)與離去基團前體和第二鹼 反應得到含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r')的混合物，其 中第一驗和第二驗是相同的或不同的， e)含有（LG)P(0)(0W)(NHCHRC02R·)的混合物經色譜 法，萃取，結晶得到化合物II-1的混合物。 對於第二種實施方案的第一個方面，離去基團（LG或 LG')如本文中定義。第一子方面，LG是被至少一個吸電 子基團取代的芳氧化物。第二子方面，LG選自2-硝基苯氧 化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五氟苯氧 化物，2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物，2,4,6-三氣苯氧化物。第三子方面，W是芳基 或一(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3.m，其中 n是 2或 3，m是 0 ’ 1，2 ’或3 ; R是Cb6烷基；R’是Cu烷基或(：3-7環烷基。 第四 子方面 ， W 是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3.m，其中 n是 2 或 3，m是 〇 ’ 1，2，或3 ; R是Cm烷基；IHCm烷基或C3_7環烷基； 其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。第五子方面，w 是芳基或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3-m，其中 n 是 2 或 42 201139457 3 ’m是0，1，2，或3; R選自，曱基，乙基，異丙基；R’ 是選自甲基’乙基，異丙基，新戊基，環丁基，環戊基， 和環己基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。第六 子方面 ，W 是苯基萘 -1_ 基 ， 或一(CH2)2SC(0)C(CH3)2(CH2〇H) ; R選自甲基，乙基，和 異丙基；R’選自甲基’乙基，異丙基，新戊基，環丁基， 環戊基，和環己基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相 同。第七子方面’ r’〇2CCHRNH2.HX絕對無水。第八子方 面，R是曱基而R1是異丙基。第九子方面，尺是甲基，R, 是異丙基，HX是HC1。 第二實施方案的第五方面涉及如下結構的化合物的製 備方法’·
a)反應的第一化合物的結構
43 201139457 護基，且Y是=〇或-OC,.6烷基，前提條件是當丫是=〇時 …是單鍵且η是卜而當γ是-〇(^_6烷基時____是雙鍵且η = b)第一化合物與具有如下結構的第二化合物反應
其中LG是離去基團，Z是氫或保護基，且Bn是-CH2Ph ; 和 c)選擇性脫保護。第一子方面，z是氫且z，是氫。第二 子方面，LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第三子 方面’ LG是選自2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五氟苯氧化物，2-氣-4-硝基苯氧化物； 2,4-一氣苯氧化物；和2,4,6-三氣苯氧化物的芳氧化物。第 四子方面’驗性試劑是格氏試劑。第五子方面，驗性試劑 是叔丁基鹵化鎂。第六子方面，驗性試劑是第一化合物的 1至2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子方面，鹼性試劑 是第一化合物的約1 ’約1 ·卜約1.2，約1.3，約1.4，約1.5， 約 1.6，約 1.7 ’ 約 1.8，約 1.9，約 2.0，約 2.1，約 2.2，約 2.3， 約2.4’或約2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎮。第七子方面， 驗性試劑是第一化合物的約1，約1.1，約1.2，約1.3，約 1.4，約 1.5，約 1.6，約 1.7，約 1.8，約 1.9，約 2.〇 ,約 2.1， 201139457 約2.2，約2.3，約2·4，或約2.5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 在上面對通式 II 的討論中，可知 (lg)p(o)(ow)(nhchrco2r’）中的磷原子具有手性，本領 域技術人員可知含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r·)的混合 物，其以如下結構代表，含有對映體混合物（取代基 NHCHRC02R’，WO，和LG缺乏手性，從而使所述取代基 具有手性）或非對映體混合物（當至少一個取代基 NHCHRC02R，，WO和LG有手性，從而使所述取代基具有
Ap-11-l iSp-11-l 這裏，為了便於說明，假設，從最高到最低的優先順 序是 LG > WO > P=0 > NHCHRC02R|。 第二實施方案的第六方面涉及如下結構的化合物的製 備方法：
Bn
包括： 45 201139457 a)反應的第一化合物的結構
HO
nh2 與鹼性試劑反應生成第一化合物的鹽，其中z’是氫或保 S蒦基’且Y是=〇或-OC i .6烧基，前提條件是當Y是=0時____ 是單鍵且η是1，而當Y是-OCi.6烷基時----是雙鍵且n = 〇 ; b)第一化合物與具有如下結構的第二化合物反應，
其中LG是離去基團，Z是氫或保護基，且Bn是—Cil2Ph ; 和 c)選擇性脫保護。第一子方面，Z是氫且Z'是氫。第二 子方面，LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第三子 方面’ LG是選自2-硝基笨氧化物’ 4-硝基笨氧化物，2,4_ 二硝基苯氧化物，五氟苯氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物； 2,4-二氯苯氧化物；和2,4,6-三氣苯氧化物的芳氧化物。第 四子方面，鹼性試劑是格氏試劑。第五子方面，鹼性試 劑是叔丁基函化鎂。第六子方面’驗性試劑是第一化合物 的1至2_5莫耳當量的叔丁基齒化鎂。第七子方面，鹼性試 46 201139457 劑是第一化合物的約1，約1.1，約1.2，約1.3，約1.4，約 1.5，約 1.6，約 1.7，約 1.8，約 1.9，約 2.0，約 2.1，約 2.2， 約2.3，約2.4，或約2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子 方面，鹼性試劑是第一化合物的約1，約1.1，約1.2，約1.3， 約 1.4，約 1.5，約 1.6，約 1 ·7，約 1 _8，約 1 ·9，約 2.0，約 2.1， 約2.2，約2.3，約2.4，或約2.5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 第二實施方案的第七方面涉及如下結構的化合物的製 備方法
包括： a)反應的第一化合物的結構
與鹼性試劑反應生成第一化合物的鹽，其中Ζ’是氫或 保護基； b)第一化合物與具有如下結構的第二化合物反應
47 201139457 其中LG是離去基團且Np是萘-i_基；和 c)選擇性脫保護。第一子方面，z是氫。第二子方面， LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第三子方面，lg 是選自2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯 氧化物，五氟苯氧化物，2-氣-4-硝基苯氧化物；2,4-二氣 笨氧化物；和2,4,6 -三氣苯氧化物的芳氧化物。第四子方 面，鹼性試劑是格氏試劑❶第五子方面，鹼性試劑是叔丁 基鹵化鎂。第六子方面，鹼性試劑是第一化合物的丨至2 5 莫耳▲里的叔丁基鹵化鎮。第七子方面，驗性試劑是第一 化合物的約卜約1.卜約i.2,約丨.3,約丨4，約丨5，約丨6, 約 1.7’ 約 1.8’ 約 1.9’ 約 2.0,約 2_卜約 2.2,約23，約24, ，約2.5莫耳當量的叔丁基.化鎂。第八子方面，鹼性試劑 是第一化合物的約卜約U，約丨_2，約！ 3 ,約丨4，約丨5， 約1.6 ’約1.7，約1>8，約L9，約2.〇，約2卜約2 2，約2 3， 約2.4 ’或約2.5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 第二實施方案的第八方面個方面涉及如下結構的化合 物的製備方法
包括： 48 201139457 a)反應的第一化合物的結構
與鹼性試劑生成第一化合物的鹽 其中Z是氫或保護基； b) 第一化合物與具有如下結構的
第二化合物反應 其中LG是離去基團且Np是萘基；和 c)選擇性脫保護。第一子方面，z是氫。第二子方面， LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第三子方面 是選自2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4_二硝基苯 氧化物，五氟苯氧化物，2-氣-4-硝基笨氧化物；2,4-二氣 笨氧化物；和2,4,6-三氣笨氧化物的芳氧化物。第四子方 面，鹼性試劑是格氏試劑。第五子方面，鹼性試劑是叔丁 基鹵化鎂。第六子方面，鹼性試劑是第一化合物的1至2.5 莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子方面，鹼性試劑是第一 化合物的約卜約1.卜約1.2，約1.3，約1.4，約1.5，約1.6， 約 1.7，約 1.8，約 1.9，約 2.0，約 2·1，約 2.2，約 2.3 ’ 約 2.4， 或約2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子方面’鹼性試劑 是第一化合物的約1，約1 · 1，約1.2，約1.3，約1.4 ’約1.5 ’ 49 201139457 約1.6,約1.7,約以，約㈠’約2 〇,約2卜約2 2，約2 3， 約2_4，或約2.5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 第二實施方案的第九方面涉及如下結構的化合物的製 備方法 <
包括： a)反應的第一化合物的結構
/ HN
OH 與鹼性試劑形成第一化合物的鹽， b) 第一化合物與具有如下結構的第二化合物反 應 〇
RO
II
LG 其中LG是離去基團而民是(：|_6烷基或Gy環烷基。第一 子方面，LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第二子 方面，LG是選自2-硝基苯氧化物，4_硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五氟苯氧化物，2_氣_4_硝基苯氧化物； 50 201139457 2,4-二氣苯氧化物；和2,4,6_三氣苯氧化物的芳氧化物。第 子方面鹼丨生5式劑是格氏試劑。第四子方面，鹼性試劑 是叔丁基幽化鎂。第五子方面，鹼性試劑是第一化合物的 1至2.5莫耳當量的叔丁基南化鎂。第六子方面鹼性試劑 是第-化合物的約卜約，約14，約15, 勺 16、勺 1-7 ’ 約 1.8 ’ 約[9，約 2.0，約 2.1，約 2.2，約 2.3， 、·勺2.4 ’或約2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子方面， 鹼性試劑是第一化合物的約i，約i」，約Μ，約Μ，約 1.4 ’約1.5 ’約16 ’約【7，約i 8，約i 9，約2 〇，約2」， 勺2.2 、’々2.3，約2.4，或约2.5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 第一實％方案的第十方面涉及如下結構的化合物的 備方法
包括： a)反應的第—化合物的結構
OH 與驗性試劑形成第—化合物的鹽， 51 201139457 b) 第一化合物與具有如下結構的第二化合物反應 0
RO \
'LG OPh 其中LG是離去基團而汉是匚“烷基或C3.7環烷基。第一 子方面’LG是含有至少一個吸電子基團芳氧化物。第二子 方面，LG是選自2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二墙基苯氧化物’五氟苯氧化物，2-氣-4-確基苯氧化物； 2,4-一氣苯氧化物，和2,4,6-三氣苯氧化物的芳氧化物。第 三子方面，鹼性試劑是格氏試劑。第四子方面，鹼性試 劑是叔丁基鹵化鎂。第五子方面，鹼性試劑是第一化合物 的1至2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第六子方面，鹼性試 劑疋第一化合物的約1，約1 · 1，約1.2，約1.3，約1.4，約 1.5，約 1.6，約 1.7，約 1_8，約 1.9，約 2.0，約 2_1，約 2·2， 約2.3，約2.4，或約2.5莫耳當量的叔丁基鹵化鎂。第七子 方面，鹼性試劑是第一化合物的約丨，約丨.卜約丨2，約丨3， 約1’4 ’約1_5 ’約ι·6 ’約1ι7 ’約i 8 ’約！ 9 ’約2 〇，約， 約2.2，約2.3，約2·4，或約2·5莫耳當量的叔丁基溴化鎂。 第二貫施方案涉及通式為ΙΠ的含磷活性物質鹽，咬 其藥學上可接受的鹽
其中 52 201139457 活性物質包含至少兩個能與P成鍵的官能團；且基團如 本文中定義。 第二實施方案的第一方面涉及通式為III的含磷活性物 質，鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質包含至少 兩個能與P成鍵的官能團且基團是氨基酸。 第二種實施方案的第二個方面涉及通式為III的含磷活 性物貝，鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質是包 含至少兩個能與p成鍵的官能團且基團是氨基酸的核苷， 核皆類似物’或非核苦化合物。例如’包含至少兩個能與 P成鍵的官能團的核苷，核苷類似物，或非核苷化合物包 括但不限於化合物2，3，4 , 5，7，8，9a，9b，如，13， 14 » 15-23 > 26 > 28-32 > 35 * 37-39 > 41-43 > 49-51 > 56-57 > 59-62 ，和79 ° 第四實施方案涉及通式為ΙΠ的含磷活性物質，鹽，或 其藥學上可接受的鹽的製備方法： 0
活性P- — g； (Q III 包括被保護或未被保護活性物質與鹼性試劑反應生成 所述活性物質的鹽，然後所述鹽與通式IV化合物反應：
I LG—*P——基證 53 201139457 其中 /舌性物質疋包含至少兩個能與p成鍵的宫能團； 基團如本文中定義； 且 每種LG和LG，，獨立於另一個，是離去基團。 第四貫施方案的第—方面涉及通式為III的含碟活性物 質’鹽，或其藥學上可接受的鹽，其中活性物質包含至少 兩個能與P成鍵的官能團且基團是氨基酸。 第四實施方案的第二方面涉及通式為111的含磷活性物 質鹽’或其藥學上可接受的鹽’其中活性物質是包含至 少兩個能與P成鍵的官能團且基團是氨基酸的核苷，核苷 類似物’ A非核苷化合物。例如，包含至少兩個能與P成 鍵的官能團的核苷’核苷類似物，或非核苷化合物包括但 不限於化合物2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a，9b，9c，13, 14, 15-23’ 26, 28-32, 35, 37-39, 41-43, 49-5 卜 56-57, 59-62， 和79 ° 第五實施方案涉及包含通式II表示的對映體或非對映 體富集的化合物、水合物、溶劑化物、鹽或其組合的組合 物： 0
LG—P ow Π 54 201139457 其中，LG是離去基團，基團如本文中定義，且_w是芳 基或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3_m，其中 n是 2 或 3，m 疋 0，1 ’ 2 ’ 或 3 〇 第五實施方案的第一方面涉及通式為心…或Sp_n的化 合物，水合物，溶合物，鹽或其組合
LG Ο
II 越固 、ow
ΛρΠ Sp-II 此處，為 了確定Rp 或 Sp 的 Cahn-Ingold-Prelog ("CIP”) 命名’假設從高到低的優先順序是LG > w〇 > p==〇 >基 團。我們預期本領域技術人員根據與磷原子成鍵的官能團 的特定標識按CIP規則，能夠推斷其手性和磷原子的1或 SP的CIP命名。公開的方法的實用性為通式心^或“。代 表的化s物疋足夠穩定的化合物，反應活性適當所以可 通過RP-II或SP-II與此處公開的保護或未保護活性物質反 應，得到I或III的對映體或非對映體。 第五實粑方案的第二方面涉及通式為或Sp-H的化 合物，水合物，溶合物，鹽或其組合
• R
5ρ-ΙΙ-1 55 201139457 其中 W是芳基或—(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH2〇H)3.ni，其 中η是2或3，m是〇，丨，2，或3 ; 是離去基團；R是包括 脯氨酸和經脯氨酸在内的天然存在氨基酸中的任意一種 取代基’其中N-C-R成環體系，或R是被取代的或未被取代 的烷基，被取代的或未被取代的環烷基’被取代的或未被 取代的烧芳基，被取代的或未被取代的烯基，被取代的或 未被取代的烷氧化物’被取代的或未被取代的芳基；R，是 被取代的或未被取代的烧基，被取代的或未被取代的環炫 基’被取代的或未被取代的烷芳基，或被取代的或未被取 代的芳基。 第五實施方案的第三方面涉及通式Rp-Hd或Sp_ni代 表的化合物，水合物，溶合物，鹽或其組合，其中LG是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物’包括但不限於2 _硝 基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4_二硝基苯氧化物，五 氟苯氧化物，2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物。 第五實施方案的第三方面涉及通式Rp_IM或Sp_ni代 表的化合物，水合物，溶合物，鹽或其組合，其中是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於2_硝 基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五 氟苯氡化物，2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物。 第五貫施方案的第四方面涉及通式RpdU或Sp-Hj代 56 201139457 表的化合物，水合物，溶合物，鹽或其組合，其中lg是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於2-硝 基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五 鼠本氧化物’ 2 -亂- 4- ·®肖基苯乳化物’ 2,4 -二氯苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；R是烷基；和R’是烷基或環烷基。 第五實施方案的第五方面涉及通式Rp-Π-Ι或SP-II-1代 表的化合物’水合物，溶合物，鹽或其組合，其中LG是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於2_硝 基苯氧化物’ 4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五 氟苯氧化物，2-氯-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氯苯氧化物；R*C|_6烷基；R^C| ig烷基或c3 8 環烷基。 第五實施方案的第六方面涉及通式Rp-Hq或8ρ_π_Η\ 表的化合物’水合物，溶合物，鹽或其紐_合，其中lg是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物’包括但不限於2_硝 基苯氧化物’ 4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五 氟苯氧化物’ 2-氯-4-硝基苯氧化物，2,4-二氯苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；尺是匕.6烷基；R’是Cl_6烷基或C37 環烷基。 第五貫施方案的第七方面涉及通式Rp_II_〖或SP_II_ 1代 表的化合物，水合物，溶合物，鹽或其組合，其中L g是至 少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於2_硝 基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五 57 201139457 氟苯氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；尺是匕·6烷基；R，是Cl 6烷基或c3_7 環烧基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 第五貫施方案的第八方面涉及通式Rp-11-l或Sp-11-l 代表的化合物，水合物，溶合物，鹽或其組合，其中lg 疋至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於 2-硝基苯氧化物，4_硝基苯氧化物，2,4_二硝基苯氧化物， 五I苯氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；尺選自曱基，乙基，和異丙基；R， 是選自甲基，乙基，異丙基，新戊基，環丁基，環戊基， 和環己基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 第九種實施方案涉及通式π代表的化合物，水合，溶合 物，鹽或其組合： LG— OAr
II 其中LG是離去基團，基團如本文中定義，且Ar*芳基。 的 第五實施方案的第十方面涉及通式心七或Sp_n代表 化合物’水合’溶合物，鹽，或其組合：
Λρ-Π OAr 5Ρ-Π 58 201139457 此處’為 了確定rp4Sp 的 Cahn-Ing〇ld-Prel〇g ("CIP”) 命名，假設從高到低的優先順序是LG > ArO > P=〇 >基 團。我們預期本領域技術人員根據與磷原子成鍵的官能團 的特定標識按CIP規則，能夠推斷其手性和磷原子的心或 SP的CIP命名。公開的方法的實用性為通式心七或％ 代表的化合物是足夠穩定的化合物，反應活性適當，所以 可通過RP-II或sP-II與此處公開的保護或未保護活性物質 反應’得到I或ΙΠ的對映體或非對映體。 第五實施方案的第十一方面涉及通式RrH—i或Sp-Hd 代表的化合物’其水合物，溶合物’鹽，或其組合，
^P111 Sp-lI-l 其中Ar疋方基，LG是離去基團；R是包括捕氨酸和經 脯氰酸在内的任意一種天然氨基酸中的基團，其中N-C-R 成環體系’或R是被取代的或未被取代的烷基，被取代的 或未被取代的環烷基’被取代的或未被取代的烷芳基，被 取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被取代的烷氧化 物’被取代的或未被取代的芳基；R，是被取代的或未被取 代的烷基，被取代的或未被取代的環烷基，被取代的或未 被取代的烷芳基，或被取代的或未被取代的芳基。 第五實施方案的第十二方面涉及通式Rp-11-l或Sp-11-l 59 201139457 代表的化合物’其水合物’溶合物，鹽，或其組合，其中 LG是至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限 於2-硝基笨氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基笨氧化 物’五氟本氧化物，2-氣-4-確基苯氧化物，2,4-二氣笨氧 化物’和2,4,6-三氣苯氧化物。 第五貫施方案的第十三方面涉及通式RP-II_ 1或1 代表的化合物，其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中 疋至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於 2-硝基苯氧化物’ 4-硝基苯氧化物，2,4_二硝基苯氧化物， 五氟苯氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物。 第五實施方案的第十四方面涉及通式Rp_IM或Sp—Hq 代表的化合物，其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中L 〇 疋至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物’包括但不限於 2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物， 五氟笨氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；R是烷基；和尺，是烷基或環烷基。 第五實施方案的第十五方面涉及通式Rp—jU或SpHd 代表的化合物’其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中lg 是芳氧化物或至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包 括但不限於2-;ε肖基苯氧化物，4-确基苯氧化物，2,4-二硝 基苯氧化物’五氟苯氧化物，2-氣-4-硝基苯氧化物’ 2,4-二氯苯氧化物，和2,4,6·三氯苯氧化物；R是Cl_6烷基；R’ 60 201139457 疋c卜丨q烧基或c：3·7環烧基。 第五實施方案的第十六方面涉及通式Rp-Il-1或Sp-II-l 代表的化合物’其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中LG 疋至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物’包括但不限於 2-确基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基笨氧化物， 五氟苯氧化物，2-氯_4·硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；R*Ci6烷基；尺’是心^烷基或C37 環烷基。 第五實施方案的第十七方面涉及通或Sp—n-i 代表的化合物’其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中lg 疋至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於 2-硝基苯氧化物’ 4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物， 五氟苯氧化物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氯苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；r是C|_6烷基；R，是Cl6烷基或c3-7 環烷基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 第五實施方案的第十八方面涉及通式RpdU或Sp-n-l 代表的化合物，其水合物，溶合物，鹽或其組合，其中lg 是至少被一個吸電子基團取代的芳氧化物，包括但不限於 2 -石肖基苯氧化物，4 -項基苯氧化物，2,4 -二硝.基苯氧化物， 五氟苯乳化物’ 2-亂-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物， 和2,4,6-三氣苯氧化物；R選自甲基，乙基，和異丙基；R’ 是選自甲基’乙基，異丙基’新戊基，環丁基，環戊基， 和環己基；且其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。 201139457 第六實施方案涉及通式II的化合物的製備方法 0 -P*-基幽
I
OW
II 其中，基團如本文中定義，W是芳基 或—(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3-m，其中 η是 2 或 3，和 m 是0，1，2，或3，LG是離去基團； 方法包括： a) (LG)P(0)(LG，）2，其中LG'，獨立於LG，是離去基團， 1) 與基團前體和第一鹼反應得到（LG)P(0)(LGJ(基 團），然後（LG)P(0)(LG')(基團）與HOW和第二鹼反應得到 含有（LG)P(0)(OW)(基團）的混合物，其中第一鹼和第二鹼 性是相同的或不同的， 2) 與HOW和第一鹼反應得到（LGeCOKLG’KOW)，然 後（LG)P(0)(LG’）（0W)與基團和第二鹼反應得到含有 (LG)P(0)(0W)(基團）的混合物，其中第一鹼和第二鹼性是 相同的或不同的， 3) 與基團，HOW，和至少一種鹼性的反應物反應得到 (LG)P(0)(0W)(基團）；或 b) (W0)P(0)(LG’）2,其中LG1，獨立於LG，是離去基團， 1)與基團前體和第一鹼反應得到（W0)P(0)(LG·)(基 團），然後（W0)P(0)(LG')(基團）與離去基團前體和第二鹼 62 201139457 反應得到含有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物，其中第一鹼 和第二驗性是相同的或不同的，和 c)含有（LG)P(0)(0W)(基團）經色譜法，萃取，結晶得 到化合物II. 第六實施方案的第一方面，LG’是氣或溴。 第六實施方案的第二方面，LG’是氣。 第六實施方案的第三方面，LG是被至少一個吸電子基 團取代的芳氧化物。 第六實施方案的第四方面，LG選自2-硝基苯氧化物， 4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五氟苯氧化物， 2-氯-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物，和2,4,6-三氣苯 氧化物。 第六實施方案的第五方面涉及通式II的化合物的製備 方法，包括： b) (W0)P(0)(LG’）2，其中LG·，獨立於LG，是離去基 團，與基團前體和第一鹼反應得到（W0)P(0)(LG')(基團， 然後（W0)P(0)(LGJ(基團）與離去基團前體和第二鹼反應 得到含有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物，其中第一鹼和第 二驗性是相同的或不同的，和 c) 含有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物經色譜法，萃 取，結晶得到化合物II。第一子方面，LG’是氣或溴。第二 子方面，LG’是氯。第三子方面，LG是被至少一個吸電子 63 201139457 基團取代的芳氧化物。第四子方面，LG選自2-硝基笨氧化 物’ 4-硝基苯氧化物’ 2,4-二硝基笨氧化物，五氟笨氧化 物’ 2-氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣笨氧化物，和2,4,6_ 二氯苯氧化物。第五子方面，W是芳其 或-(ch2)2sc(o)c(ch3)2(ch2oh)。第六子方面，冒是苯基。 第七貫施方案涉及通式II -1的化合物的製備方法
〇 R IU H u LG—P-N—C—COOR'
I H ow 方法包括： a)(LG)P(0)(LG')2，其中LG’，獨立於LG，是離去基團，~ 1) 與RO2CCHRNH2.HX 和第一鹼反應得到 . (LG)P(0)LG'(NHCHRC02R') 然 後 (lg)p(o)(lg')(nhchrco2ri)與 HOW和第二鹼反應得到 含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r·)的混合物，其中第一鹼 和第二種見是相同的或不同的 2) 與HOW和第一鹼反應得到（LG)P(0)(LG’）(0W)然 後（LG)P(0)(LG')(0W)與 R'02CCHRNH2.HX 和第二鹼反 應得到含有（LG)P(0)(0W)( NHCHRC02R’）的混合物，其 中第一鹼和第二種見是相同的或不同的，或 3) 與RO2CCHRNH2.HX，HOW，和至少一種鹼的反應 物反應得到含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r·)的混合 64 201139457 物，或； b) (W0)P(0)(LG’）2’其中LG’，獨立於LG，是離去基團， 1) 與R'〇2CCHRNH2*HX和第一驗反應得到 (wo)p(o)(lg’）(nhchrco2r’） 然 後 (wo)p(o)(lg’)(nhchrco2r·)與離去基團前體和第二驗 反應得到含有（lg)p(o)(ow)(nhchrco2r')的混合物， e)含有（LG)P(0)(0W)(NHCHRC02R，）的混合物經色譜 法或結晶得到化合物II-1。 第七實施方案的第一方面，離去基團（LG或LG，）如本文 中定義。第一子方面，LG是至少被一個吸電子基團取代的 芳氧化物。第二子方面，LG選自2-頌基苯氧化物，4-硝基 本氧化物’ 2,4-二硝基苯氧化物’五氟苯氧化物，2-氣-4-石肖基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物，和2,4,6-三氣苯氧化 物 。 第三 子方面 ， W 是芳基 或 _(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3.m，其中 n是 2 或 3，m 是 〇 ’ 1 ’ 2，或3 ; R是C,-6烷基；iHCw烷基或C3.7環烷基。 第四 子方面 ， w 是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3_m，其中 n 是 2 或 3, m 是 〇，1，2，或3 ; 烷基；R'是C卜6烷基或C3_7環烷基； 其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。第五子方面，w 是芳基或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH20H)3_m，其中 η是 2 或 3，111是0，1，2，或3;11選自甲基，乙基，和異丙基；11' 65 201139457 是選自曱基’乙基’異丙基’新戊基，環丁基，環戊基， 和環己基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相同。第六 子方面’ W是苯基萘-丨_基， 或-((：1^2)28(：(0)(：((：113)2((^2〇印；11選自曱基，乙基，和 異丙基；R’是選自曱基，乙基，異丙基，新戊基，環丁基， 環戊基，和環己基；其中C-R的立體化學與天然氨基酸相 同。第七子方面，R’〇2CCHRNH2.HX絕對無水。第八子方 面，R是曱基且R’是異丙基第九子方面，R是甲基，Ri是異 丙基，HX是HC1。 本領域技術人員公知此處公開的化合物，如I，π，或 III可通過常規提取常規結晶或常規色譜技術分離。常規色 s普技術，包括但不限於矽膠層析（使用，例如，在3_5 %甲 醇-DCM或4-6%異丙醇-dcm)，如果可能的話，再結晶， 得到更高含量的一種異構體（5〇_1〇〇% )。另外，可以用反 相色譜法（使用，如丨-30%乙腈水溶液為流動相）。此外， 化合物可用超臨界流體色譜SFc分離，以二氧化碳為主要 溶劑和醇作為改性劑，如曱醇，優選適合的手性枉，如， Daicel Chiralpack IA。另外，可採用SMB色譜法，使用適 合的手性柱，如，Daicel ChiraiPack IA，使用混合溶劑如 正己烷/異丙醇或單一溶劑如乙酸乙酯。此外，由以下實施 方案可知’通式Π代表的化合物可經動態拆分的結晶法純 化。 第八實施方案涉及通式Rp_IM或Sp_n i代表的結構的 66 201139457 化合物的製備方法
OW •vn-l 所述方法包括： 從組合物中結晶出通式心⑴-丨或％…」的化合物，組 合物包含： a) 第一組成； b) 離去基團前體； c) 非親核鹼；和 d) 液體組成； 其中第一組成包括RP-II-1或Sp-Iiq ;和 其中LG是離去基團，W是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH2〇H)3 m，其+以2 或 3，爪是 〇’卜2’或3;尺是匕^烷基，且R·是Ci6烷基或c3 7環烷基。 第八實施方案的第一方面，莫耳量和％―丨^莫 耳量是相同的或不同的。 第八實施方案的第二方心叫莫耳量大於^剔 莫耳量或反之。 月1J體是2,4-二硝基 第八貫施方案的第三方面，離去基團 67 201139457 苯盼，4-¾肖基苯酌·，2-硝基苯粉，2-氯-4-确基苯盼，2,4-二氣苯紛或五氟苯酌·。 第八實施方案的第四方面，LG是2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物，五氟苯氧化物，2_ 氣-4-硝基苯氧化物，2,4-二氣苯氧化物或2,4,6-三氣苯氧化 物。 第八實施方案的第五方面，LG是五氟苯氧化物。第一 子方面，第二離去基團前體是五氟苯酚。第二子方面，五 氟苯紛的量是Rp-Π-Ι和Sp-11-l的約0.01莫耳當量到約1〇 莫耳當量及中間的所有莫耳當量。第三子方面，五氟苯紛 的量是Rp-11-l和SP-II-1的約〇.〇1莫耳當量到約i莫耳當量 及中間的所有莫耳當量。 第八貫施方案的第五方面，在約_丨〇〇c到約+4(rc及其 中間的所有溫度下結晶。第一子方面，纟室溫下結晶。 第八實施方案的第六方面，非親核鹼選自碳酸鉀，碳 酸绝’一異丙胺，二異丙基乙胺，三乙胺奎寧環蔡_1，8_ 二胺，2,2,6’6-四甲基0瓜咬，18_二氮雜二環十一巧-稀， 二曱基氨基-吡啶’吡啶’ 2,6•二々6_烷基-吡啶，2,4,6- 三-C,.6-院基十定，及其混合物。第一子方面，非親核驗 為三乙胺或1，8-二氮雜二環十一 _7_稀。第二子方面，非親 核驗為三乙胺。 第八實施方案的第七方面，非親核驗的量是和 68 201139457 SP-II-1總莫耳量的約0 〇 1莫耳去 斗田里到約10莫耳當量，及中 間的所有莫耳當量。第—+ 弟子方面’非親核鹼的量是Rp-11-l 和SP-iM總莫耳量的約〇 ^ ^ ^ 夫吁田置到約1莫耳當量’及中 間的所有莫耳當量。 ，第八實施方案的第八方面’液體組成中的溶解 性低於Sp-11-.l的溶解性或相反。 第八實施方案的第九方面，液體組成包括至少一種溶 劑和反溶劑。第-子方面’液體組成至少包括Cj:C8醇， c2至（：8_ ’ Cdc7酮，CjC7醋，C|至匕氣化碳，q 至C7腈，C5至(^2飽和烴，和C6至Ci2芳香烴中的一種。 第二子方面，液體組成至少包括C2至6醚，6至〇7酯， C5至匸】2飽和烴，和（：6至（：12芳香烴令的一種。第三子方 面，液體組成至少包括C：2至cs醚，C3至c7酯，和c5至c12 飽和烴令的一種。第四子方面，液體組成至少包括乙酸乙 8曰，叔丁基甲酯，和正己烷的一種。第五子方面，液體組 成包括乙酸乙酯和正己烷。第六子方面，液體組成包括 叔丁基甲酯和正己烷。 第八實施方案的第十方面，液體組成的量的範圍是每 克第一組成約lmL至約l〇mL及所有mL/g中間值。 第八貫把方案的第十一方面，還包括向混合物令添力 晶體RP-II-1或Sp-11-l。第一子方面還包括向混合物中添力 約0.1至約1重量，和中間的所有重量值的晶體戈 69 201139457 S p -11 -1 〇 關於第八種實施方案’已在提交，2G11年3月31日提交 至美國專利局的us 12/783,680，題為"Nucie〇side
Ph〇shP〇ramidates，"的美國專利中公開，在此納人了參考。 劑量’給藥和使用 在第九實施方案中，本發明用於需要此化合物的宿主 通過使用有效劑量的化合物！或化合物m治療和/或預防疾 病狀態。 選定的疾病狀態包括但不限於’癌症或病毒試劑進入 宿主引起的疾病狀態。例如’本領域技術人員公知的舰 批准用於至少-種疾病狀態治療的上述核苷，核皆類似 物，和非核苷活性物質。可推斷化合物丨或化合物出對至 少-種疾病狀態的治療是同m有效#，其療法已被FDa批 准。可推斷此處公開的方法將提供化合物〗或化合物ιπ的 對映體或非對映體，將改善活性物資本身的藥代動力學參 數。 可以推斷病毒試劑進入宿主可引起疾病狀態。因此， 可以推斷化合物I或化合物丨„對治療和/或預防病毒試劑有 效。可能的病毒试劑包括但不限於：ΗΙ ν_丨，ΗΙ ν_ 2，工型 皰療，2型皰療，HSV’流感’ Hpv，埃博拉病毒（eb〇Ua), XMRV，CMV，RSV，鼻病毒，丙型肝炎病毒，乙型肝炎 70 201139457 病毋西尼羅，可病毒’黃熱病病毒，登革熱病毒，鼻病毒， 脊髓灰質炎病毒，牛病毒性腹瀉病毒，日本腦炎病毒，墨 萊溪穀腦炎病毒，聖路易士腦炎病毒，或屬於鼠疫病毒 群’丙型肝炎病毒屬，或flavaviruses群中的病毒。 此實施方案的方面涉及用於治療在此公開的任何的病 毒試劑的混合物，所述混合物包括選自賦形劑，載體，稀 釋劑的藥學上可以接受的介質’和等價介質和化合物I或化 合物III。 化合物I或化合物ΠΙ可以製成各種口服給藥劑型和載 體服，藥可製成片，包衣片，硬膠囊和軟膠囊，溶液， 乳劑，糖毁，或混懸液。其他給藥途徑中，通過栓劑給藥， 化合物〗或化合物〗„是有效的。最方便的給藥方式一般是 按方便的母日給藥方案口服藥物’此方案可根據疾病的嚴 重程度和患者對抗病毒藥物的反應調整。 化合物1或化合物m，與一種或多種傳統賦形劑、載體 或稀釋劑可以組成藥物組合物形式和單位劑量。藥物组合 物和單位劑量形式可由有/無添加活性化合物的常規比例 的傳統成分組成’且單位劑量形式可包含活性成分的與擬 用曰劑量範圍-致的任何適當有效量。藥物組合物可被製 成固體，如片劑或填充膠囊，半固體，散劑，緩釋製劑， 或液體如混懸液，乳劑’或用於口服的填充膠囊；或用於 直腸或陰道給藥的栓劑。經典處方包括約G1%至約99% (w/w)的活性化合物或化合物。 201139457 化合物I或化合物III可單獨使用，但一般根據預期的給 藥途徑和標準藥學操作，與一種或多種合適的藥用賦形 劑，稀釋劑或選定的載體的混合使用。 活性成分的藥學上可接受的鹽的形式還可初始賦予活 性成分理想的藥代動力學性質，這在非鹽形式中是不存在 的，甚至可能會在體内治療活性的研究中對活性成分的藥 效學產生積極的影響。
固體形式製劑包括，例如，散劑，片劑，丸劑，膠囊 劑，栓劑，和分散顆粒劑。固體載體可能是一種或多種物 質，可能作為稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑， 粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑，或包封材料。散劑，通常 是充分粉碎的活性成分與充分粉碎的固體載體的混合 物。片劑中，有效成分一般與適當比例時有必要的結合能 力的載體混合，並壓成所需大小和形狀。適合的載體包括 但不限於碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，果膠， 糊精，澱粉，明膠，西黃蓍膠，曱基纖維素，羧甲基纖維 素鈉，低炼躐，可哥脂，等。除有效成分外，固體製劑可 能包含色素，香精，穩定劑，緩衝液，人工和天然甜味劑， 分散劑，增稠劑，溶解劑，等。固體製劑的例子見EP 0524579; US 2002/0142050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/003493 7; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 72 201139457
2008/0014228; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,569,463; US 6,635,278; US 6,645,528; US 6,923,988; US 6,932,983; US 7,060,294 和 US 7,462,608，上述專利均通過引用的方式併入。 液體製劑也適合口服給藥’包括含有乳液，糖漿，酏 劑和水混懸液的液體配方。包括使用前將固體形式轉化為 液體形式的製劑。液體配方的例子見美國專利N〇 3,994,974; 5,695,784;和 6,977,257。可在溶液中製成乳 劑，例如，在水溶性丙二醇溶液中或可能含有乳化劑如卵 磷脂，山梨醇單油酸酯，或阿拉伯樹膠。通過將充分細化 的活性成分分散在含有粘性物質的水中可製成水混懸 液，如天然或合成樹膠，樹脂，甲基纖維素，羧曱基纖維 素鈉’和其他公知懸浮劑。 化合物I或化合物m可以獨立配方成栓劑◊首先融化低 熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可哥脂的混合物，將活性組分 分散均勻，例％，通過攪拌。然後將熔化均勻的混合物， 倒入方便大小模具中，冷卻，並固化。 化*合物I或化合物m可以獨立配方成陰道給藥。陰道栓 劑、，衛生棉塞，膏劑，凝膠，膏狀，泡沫或噴霧劑中除含 有活性成份外，還包括文獻令是已知的適t的載體。這些 配方中的某些還可以與有/沒有殺精藥物的安全套—起： 73 201139457 合適的配方中有Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania 中描述的藥學 載體，稀釋劑和賦形劑，通過引用的方式併入。熟練的配 方科學家可在規定的技術範圍内修改配方，避免使本發明 的成分不穩定或損害其治療活性，以提供大量的特定給藥 途徑的配方。 此外’化合物I可以獨立與脂質體或膠束結合配方。根 據美國專利 Nos. 4,797,285; 5,013,556; 5,077,056; 5,077,057; 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5,225,212; 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5,549,910; 5,567,434; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6,143,321; 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903; 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6,726,925; 7,060,689和7,070,801，公開的方法可推斷純化合物可與 脂質體配方，上述專利均通過引用的方式併入。根據美國 專利5,091，188和5，145,684公開的方法可推斷純化合物可 與膠束配方，上述專利均通過引用的方式併入。 第十實施方案是為治療此處公開的任何一種疾病狀態 在生產製劑中使用化合物I或化合物III。 術語“藥物”是指用於所需受試者的治療和或預防方法 中的物質，其中物質包括但不限於，包含化合物I或化合物 III的組合物，處方，劑型，和相關物質。可以推斷為治療 74 201139457 此處公開的任何一種疾病狀態，在製劑生產中使用化合物 I或化合物III。製劑包括但不限於’本發明的第九實施方 案中公開的任何一種組合物。 第十一貫施方案涉及所需受試者的治療和或預防方法 包括為治療此處公開的任意一種疾病狀態，給予受試者治 療有效性劑量的化合物！或化合物111。 毒’聖路易士腦炎病毒，或屬於
此處所需受試者為處於此處公開的疾病狀態的人或動 物，所述疾病狀嘘可能是由此處公開的病毒試劑感染造成 的，包括但不限於：HIV-i，HIV-2， i型皰疹，2型皰疹， HSV，流感 ’ HPV ’ 埃博拉病毒（eb〇Ua)，XMRV，cmV， RSV，鼻病毒，丙型肝炎病#，乙型肝炎病毒，西尼羅河 病毒’黃熱病病毒，登革熱病毒，鼻病#，脊髓灰質炎病 毒’牛病毒性腹瀉病毒，日本腦炎病毒，墨萊溪縠腦炎病 或屬於鼠疫病毒群，丙型肝炎病
的方法中，在化合物I或化合物m的範圍内， 合物III可單獨或與其他化合物聯合使用。 圍内，化合物I或化 術語“受試 土，，®· & -κ. 羊，雞，火雞 受試者是人。 是指使個體的疾病 根據個體的需要調 此處使用的術3吾“治療有效性劑量，，是指 症狀減少的劑量。在每個特定病例中， 75 201139457 iw里&劑量可根據各種因素在廣泛範圍内變化，如 病的嚴重程度，*者的生 心者的年齡和一般徤康狀況，其他藥物與 〜正在接受的治療，給藥途徑和劑型和相關醫生的士 好和經驗。σ服給藥，每日劑量在約〇.G〇lg至約1Gg之間吾 匕括期間的所有數值’如〇L 〇⑼25，〇㈣，〇 0 〇15 0-025, 0.050, 〇.〇75j 〇1? 〇125} 〇 l5〇j 〇175 ^ ，，1 2 3 4 5 6 7 8·5, 9,和9.5,適用於每曰單獨治療和/或聯合治 療。特定每日劑量為每日約Q Qlg至約lg，包括兩者間的按 o.oig (即，1〇mg)遞增的所有值，優選每曰 和請g，較優選每曰月0.01g和約0.6g，且最優選 :曰約O.Olg和約〇.25g，包括兩者間的按〇 〇1§遞增的所有 76 1 一般來說’治療以大的最初的“負荷量，，開始迅速減 2 少或消除病毒然後減少劑量到防止感染復發的程度。治 療所述疾病的技術人員能夠，不需試驗且根據個人知識， 3 經驗和本發明公開的内容’確定給定的疾病和患者的本發 4 明化合物的治療有效性劑量。 5 治療的有效性可根據肝功能的測試確定，包括但不限 6 於蛋白質水準如也清蛋白（如白蛋白，凝灰因數，驗性碟 7 酸酶，轉氨酶（例如1丙轉氨酶，榖草轉氨酶），5,_核 8 皆酶’γ-毅氨酿轉狀酶’等），膽紅素合成，膽固醇合成和 9 膽汁酸合成·，肝臟代謝功能，包括但不限於，糖代謝，氨 201139457 基酸和氨代謝。另外，治療的有效性可通過測量hcv-rna 監控。允許根據這些測試的結果優化劑量。 第十一實施方案的第一方面涉及此處預期的任何一種 疾病狀態的治療方法，受試者（或宿主）使用所述治療方 法，包括使用治療上的有效劑量的化合物I或化合物ΠΙ和 治療上的有效劑量的其他抗菌劑；其中給藥方式為同時給 藥或分別給藥。可知分別給藥的時間間隔在1 -24小時内， 包括 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22和23小時及其範圍内的任何子範圍。
實施例中的“其他抗病毒製劑”包括但不僅限於：HCV NS3蛋白酶抑制劑（見 EP 1881001，US 2003187018，US 2005267018，WO 2003006490，WO 200364456，WO 2004094452，WO 2005028502，WO 2005037214，WO 2005095403 > WO 2007014920 > WO 2007014921 > WO 2007014922，WO 2007014925，WO 2007014926，WO 2007015824，WO 2008010921，和 WO 2008010921) ; HCV NS5B抑制劑（見 US 2004229840，US 2005/0098125，US 2005154056 ， US 20060194749 ， US 20060241064 ， US 20060293306 ， US 2006040890 ， US 2006040927 ， US 2006166964 ， US 2007275947 ， US 6784166 ， US20072759300，WO 2002057287，WO 2002057425，WO 2003010141，WO 2003037895，WO 2003105770，WO 2004000858 ，WO 2004002940，WO 2004002944，WO 77 201139457 2004002977，WO 2004003 138，WO 2004041201，WO 2004065367，WO 2004096210，WO 2005021568，WO 2005103045，WO 2005123087，WO 2006012078，WO 2006020082，WO 2006065335，WO 2006065590，WO 2006093801，WO 200702602，WO 2007039142，WO 2007039145，WO 2007076034，WO 2007088148， WO 2007092000，和 W02007095269) ; HCV NS4 抑制劑（見 WO 2005067900 和 WO 200707055 6); HCV NS5a抑制劑（見 US 200627651 1，WO 2006035061，WO 2006100310，WO 2006120251，WO 2006120252) ; Toll樣受體激動劑（見 WO 2007093 901);和其他抑制劑（見 WO 2000006529，WO 2003101993，WO 2004009020，WO 2004014313， WO 2004014852，和 WO 200403557 1);和 2008年 3 月 21 日公 開的No. 12/053, 015的U.S.專利申請中披露的化合物（參考 US2010-0016251的内容），α-幹擾素，β-幹擾素，聚乙二醇 化α-幹擾素’利巴韋林，左旋韋林，viramidine，其他HCV 核苷聚合酶抑制劑，一種HCV非核苷聚合酶抑制劑’一種 HC V蛋白酶抑制劑，一種HC V解旋酶抑制劑或一種HC V融 合抑制劑。 在涉及到的治療HI V的應用中，與化合物I或化合物II 合用的抗病毒製劑的非限制的實施例包括但不限於下 面：Invirase®(沙奎那韋），Fortovase®(沙奎那韋）， Norvir®(利托那韋），Crixivan®(茚地那韋），Viracept®(奈 78 201139457 非那韋），Agenerase®(安潑那韋），Kaletra®(洛匹那韋）， Retrovir®(齊多夫定），Epivir ®(拉米夫定），Combivir ®(拉 米夫定和齊多夫定）’ Triazivir®(硫酸阿巴卡韋，拉米夫定 和齊多夫定），Ziagen®(阿巴卡韋），Hivid®(紮西他賓）， Videx®(地達諾新），Videx®EC，Zerit®(司他夫定）， VIREAD®(替諾福韋）’ Covincil tm，Viramune ®(奈韋拉 平），Rescriptor®(地拉夫定），Sustiva®(依法韋侖）， Droxia®(羥基脲），Fuzeon®(恩·夫韋地），Atazanavir®(阿紮 那韋），Proleukin®(白細胞介素-2)，Remune®(H]:V-1 免疫 原）’ Procrit®(促紅細胞生成素），Darunavir®(地瑞納韋） 和Serostim®(合成生長激素）。 化合物I或化合物III與其他抗病毒製劑合用時活性可 月巨增加超過母體藥物。當治療是組合治療時，可能同時服 藥和按核苷衍生物順序服藥。這裏使用的“並行服藥，，包括 同時服用藥物或在不同時間服用藥物。同時服用2種或2種 以上藥物時可以通過包括2種或更多活性成分的單—處方 或同時大量服用單一活性成分的2種或更多劑型完成。 此處的治療應理解為延伸到預防以及現有條件的治 療。此外’這裏使用的HCV感染“治療”，還包括對疾病或 與HCV感染條件有關的，或Hcv感染介導的，或其臨床症 狀的治療或預防。 79 201139457 實施例 確定的具體活性物質可用於商業用途。另外，確定的 具體活性物質可按照文獻中的方法製備如以下資訊所 示0 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 nh2 1 (136470-78-5) 化合物l，阿巴卡羊，核苦逆轉錄酶抑 制劑（NRTI)。EP349242和 US5,034,394 公開了阿巴卡韋的製備方法。不對稱 合成方法見 Crimmins et al. J, Ofg. Chem. (1996) 61，4192。 nh2 HO〆 2 (15397-12-3) 化合物2,2'-C-曱基腺苷，化合物7,2·-C-甲基鳥苷，被認為是HCV RNA體外 複製的強效核4抑制劑，例如，Eldrup et al.,J. Med. Chem. (2004) 47,5284-5297。例如，u.S. Pat. No. 3,480,6 1 3 ,synthesis of 2 -C-methylpurines and pyrimidines ° 例如’在實施例34中，氣汞基-6-苯曱 醯氨基嘌呤的二曱苯溶液與2,3,5-三 -0-苯甲醯-2-C -甲基-D-呋核亞硝脲氯 化物回流得到化合物2,2，- C-甲基腺 苷。曱醇中曱醇鈉還原59%的2- C-甲 基腺苷得到產物9 -(2,3,5-三-〇-苯甲醯 -2-C-甲基-β-D-呋核亞硝脲）-6-苯曱 醯氨基嘌呤。化合物7,2，- C-甲基鳥 苷，可由相似的合成途徑制得。jenkens et al., J. Org. Chem. (1968),3 3(6),2490-2494 中也公開了起 始原料2,3,5-三-0-苯甲醯-2-C-甲基 -D-呋核亞硝脲氣化物的製備。2-C-甲 基核糖-1，4-内酯被完全苯甲醯 化，苯曱醯衍生物被雙-(3-甲基-2-丁 基）硼烷還原生成2,3,5-三-0笨甲醯 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 -2-C -曱基-α(和p)-D-°夫喃核糖和3,5- --0-苯曱酿-2-甲基-α(和β)-[)-°夫喃核 糖的混合物。此混合物被苯曱醯化生 成四苯甲酸酯的α和β體混合物，轉化 為 2，3，5 -二-〇 -苯曱酿-2 - C -曱基-β - D -呋喃核糖氯化物。另見，US 3,480,613 和 Walton et al. J. Am. Chem. Soc. (1966)，88(19)，4524-4525。 nh2 Η〇Ί^^, HO 、F 3 (123318-82-1) 化合物3，氣法拉濱，抑制DNA合成和 經腺苷脫氨酶的抗脫氨的抗代謝劑。 化合物3製備方法見：Watanabeetal·， EP 219829和 US 4,918，179; Montgomery et al., J. Med. Chem. (1992) 35,397;改進的合成方法見 Bauta et al. Org. Process Res. Dev. (2004) 8,889 ° x. nh2 HO'' 4 (4291-63-8) 化合物4，克拉屈濱，一種具有抗白血 病活性的嘌呤核苷。化合物4為合成2-去氧核苷的中間體，例W，Venner，Ber. (1960) 93,140 ； Ikehara et al. J. Am. Chem. Soc. (1963) 85,2344 ； Ikehara et al· J. Am. Chem. Soc. (1965) 87,606。 Christensen et al.,J. Med. Chem. (1972) 15,735公開了合成方法和生物 活性，而 Kazimierczuk et al.，J. Am. Chem. Soc. (1984) 106,6379 ； R. K. Robins，G. R. Revankar’EP 173059 ;和 US 4,760,137公開了立體合成方法。 nh2 h〇Hh F 5 (21679-14-1) 化合物5，氟達拉濱是抗腺苷脫氨酶的 °票吟核苦類抗代謝劑。Montgomery et al. J. Med_ Chem. (1969) 12,498公開了 化合物5的製備方法，而Montgomery et al.,J. Heterocycl. Chem. (1979) 16,157 和US 4,210,745介紹了改進合^方法。 化合物6，去羥肌苷，具有抗病毒活性 的次黃嘌呤核苷，是雙去氧腺苷酸的 81 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 '' nh2 6 (69655-05-6) 代謝產物。化合物6的合成瓦 206497和 Webb et al.，Nucleosides Nucleotides (1988) 7,147。 H〇 OH 7 (374750-30-8) 化合物 7(又名，INX-08032) , 2，了石了^~· 基鳥苷，HCV RNA體外複製的核苷抑 制劑’也可由 Eldrup et al., J. Med. Chem. (2004) 47,2283-2295公開的路 線得到。例如，2284頁圖1所示，2-C-甲基_1，2,3,5-四-〇-苯曱酿基-D -核糖 與2-氨基-6-氣嘌呤，DBU和三甲基石夕 三氟曱磺酸在乙腈中反應生成苯甲醯 保護的2-氨基-6-氣。票吟衍生物。通過 形成暫時的1，2-醯基氧鏽控制立體構 型二此衍生物通過曱醇氨脫保護生成 2 -氣基-6-氯- 9-(2-C -甲基-b-D-0夫核亞 硝脲）嘌呤（15)。6-氣嘌呤與2-巯基乙醇 ，和曱醇鈉在甲醇中反應可被轉換為 2 -C-曱基鳥苷’使6-氯被經基取代。 另見，WO 2001/090121; WO 2004/058792;和 Eldrup et al. J· Med. Chem. (2004)，47(9)，2283-2295。 Η〇^/ίίΝΗ HO- 碼 8 (142217-69-4) 化气物 8，[18-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9了 二氫-9-[4-羥基-3-(羥曱基）-2-亞曱基 環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，恩替卡韋，抑 制^型肝炎病毒（HBV) DNA聚合酶的 去氣鳥°票β令核苦類似物。Zahler等人的 ^_S· Pat，No. 5,206,244公開了 恩替卡 韋、的製備方法。例如，根據Zahler的實 ，例1 ’（1S-反）-2-(苯甲氧基）曱基-3-環戊烯-1 -醇與叔丁基氩過氧化物和氧 ，憋竺鹽在乾燥的二氣甲院中反應生 成環氧化物[lS-na.2a，3p，5c〇]-2-[(^ 82 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 基曱氧基）曱基]-6-氧雜雙環[3.1.0] 正己烷-3-醇。環氧化物中間體在THF 中與氫化納反應，其遊離經基被引入 的苯甲基保護，然後與溴苄和四丁基-碘化銨反應生成完全保護的環氧化 物，[18-(1〇1，2〇1，30，5〇〇-3-(苯基甲氧 基）-2-[(苯基曱氧基）曱基]-6-氧雜二環 -[3.1.0]己烷。被保護的環氧化物與0-苯甲基鳥嘌呤反應得到鳥嘌呤被取代 的環戊醇 18-(1〇1，20,3〇1,50)-5-[2-氨基 -6-(苯基-曱氧基）-911-°票α令-9-基]-3-(苯基曱氧基）-2-[(苯基甲氧基） 甲基]苯基曱氧基。鳥嘌呤的氨基可 被三苯基或取代的三苯基保護生成被 保護的鳥嘌呤。被保護的鳥嘌呤環戊 醇中間體被氧化成被保護的鳥嘌呤環 戊酉同。根據描述。Bisacchi和Sundeen 的WO 98/09964公開了 Zahler等人的 WO 98/09964的優化合成路線。被保 護的鳥嘌呤取代環戊醇中間體，如 18-(1〇1，20,3〇1，50)-5-[2-氨基-6-(苯基-甲氧基）-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯基曱氧 基）-2-[(苯基甲氧基）曱基]環戊醇，通 過Dess-Martin氧化劑氧化可被轉換為 環戊酮。然後用Nysted試劑（如，實施 例2)，Tebbe試劑（如，實施例3)，或由 辞粉，二碘甲烷，鉛粉或氣化鉛，氣 化鈦製備的試劑使環戊酮亞甲基化， 生成化合物 8，[lS-(lct，3cx,4p)]-2-氨基 -1,9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基）-2-亞 甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，使產率提 南。 83 201139457
活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 〜。 Η°Μ〜 9a, R = Me 9b, R = Et 9c, R = <Pr 化合物9 a ’ 9 b和9 c可製備，例如，可 按Du等人的WO 2009/152095公開了合 成路徑製備。該化合物具有實用性， 例如’可製備核苷環磷酸酯，可用於 抑制RNA-依賴RNA的病毒的複製，可 作為HC V NS5B聚合酶抑制劑，HC V複 製抑制劑’治療哺乳動物的丙型肝炎 感染。例如，化合物9 a， (2尺，311，4尺，511)-5-(2-1基-6-甲氧基 -9H-嘌呤-9-基）-4-氟-2-(羥基甲基）_4-甲基四氫0夫喃-3 -醇，可按如下方法製 備。可以通過U.S. Published Application No. 2008/0139802第 5 頁的 途徑得到内酯，（（2R，3R，4R)-3-(苯曱 醯）-4 -氟-4-甲基-5-氧四氫吱喃-2-基） 曱基苯曱酸。在THF中，内酯可被三叔 丁氧基氫化鋁鋰還原成相應的半縮 酸 ’（（211，311，411，511)-3-(苯甲醯）-4-氟 -5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）苯曱酸 曱酯。在二氣甲烷中，半縮醛與三苯 基膦反應’再與四溴化碳反應可生成α_ 溴糖，（(2R，3R，4R，5R)-3 -(苯曱醯）-5-溴-4-氟-4-曱基四氫呋喃-2-基）苯甲酸 甲酯。Bauta et al.，WO 2003/011877的 常規嘌呤耦合方法，在含有叔丁醇的 乙腈中心溴糖可與6-氣-2-氨基嘌呤鉀 鹽反應生成（2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 -6-氣-9H-嘌呤-9-基）-2-(苯甲酸基甲 基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯曱 酸。轉換為未被保護的2-氨基-6-取代 嘌呤’化合物9a，（2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-曱氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-2-(經基甲基）-4 -甲基四氮。夫喃-3-Sf·， 可以通過在乾燥甲醇中與甲醇鈉反應 得到。 ----L 84 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 rrNH2 s—/ o 10 (134678-17-4) 化合物10，拉米夫定，逆轉 劑。WO 9117159 C.A. 117,111989 (1991)中公開了化合物10的合成方 法，而 Beach et al.，J. Org. Chem. (1992) 57,2217和 Humber et al.，Tetrahedron Lett. (1992) 33,4625((-)-enantiomer)公 開了對映體的合成方法。 ΛγΝΗ2 ho>^%/〇VNVN v」s 化合物11，恩曲他濱，逆轉錄酶抑制 劑。WO 92/14743; US 5,538,975 和 Jeong et al.,J. Med. Chem. (1993) 3 6，181公開了化合物11的製備方法。 11 (143491-57-0) rrNH2 ΗΟ^γ0 V^N γ N 12 (7481-89-2) 化合物12 ’紮西他賓，具有抗病毒活 性的嘧啶核苷類似物。Horwitz et al_，J. Org. Chem. (1967) 32,817 (1967) ； Marumoto et al. Chem. Pharm. Bull_(1974) 22，128 (1974);和 Lin et al.，J· Med· Chem. (1987) 30,440公開了 化合物12的合成方法。 HO OH 13 (20724-73-6 ) 化合物13 ’ 2，- C-曱基胞苷，具有抗病 毒活性。例如，它對小核糖核酸病毒 科中的手足口病病毒（FMDV)具有抗 病毒活性。Goris et al.,Antiviral Res. 2007,73(3): 161-168。例如，化合物 13 可通過Walton,GB 1209654的方法製 備。Walton的實施例2，第4頁，公開 了在乾燥的甲苯中用2,3,5-三-0-苯曱 醯-2-C-曱基-β-D-呋核亞硝脲氣化物 與2,4 - 一甲氧基-5-氣喷咬反應生成被 保護的嘧啶二酮，生成1-(2·，3·，5·-三-〇-笨甲醯-2·- C-曱基-β-D -呋核亞硝 脲）-4曱氧基-2(1Η)-嘧啶二酮。在密封 管中被氨飽和的甲醇使被保護的嘧啶 一嗣還原成2'-C -曱基胞苦，化合物13。 85 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 1 丫 14 —-'**·'-__ 化合物14，PSI- 6130，可轉化為能抑 制HCV NS5B聚合酶的核苷酸磷酸 酯。US7,429,5 72中公開了化合物14的 合成方法。 0 i^rNH2 H〇^Cr 丫 15 (10212-20-1) 化合物1 5 ’ 2 ’ -去氧-21 -氣胞穿，抑制培 養基中的各種淋巴細胞系的生長。 Brox et al. Cancer Res. (1974) 34,1838-1842。化合物 15可按 Kanaiet al.，JP 47016483 或 Shannahoff and Sanchez,J. Org. (：1^111”1973,38(3)，593-8的技術製備。 例如，Shannahoff和 Sanchez.第 595 頁， 6b ’ 2,2'-二甲基甲醯胺與無水dmF反 一 應生成2’-去氣-2，-氟胞苷。 ^H2 HO'" V 16 (1145869-35-7) 4化合物16，4，-C-疊氮-2，-去氧-2'-氟胞 苷，和化合物17，4-氨基-l-(4-C-疊氮 去氧-2-氟-阿糖呋喃糖）-2(lH)-o 密0定 ’可由 WO 2009/067409, Sofia and 的路線製備。這些化合物具有抗病 蚕活性’例如’抗HCV NS5B聚合酶活 t 如’化合物16可根據第65頁的 」匕〇物30，第57頁圖4所示的類似方 til的化合物26_28製備。中間 ίc-氟Κ-疊氮-5、c-r 尿苦可以由起始核苦，2，-f * 與l2/Ph3P反應後’經 氮毕化ϊιΐ消除後，經Na/NaN3的疊 么。通過與苯曱醯氣反應形 2, 的峨化物保護2，-C-去氧 磁尿^遊離力^去氧-5’-。- 的雄彳卜你7 3_c-羥基。被完全保護 甲酸反；過氧苯曱酸/m-氣苯 碰。氣H ^氣苯甲酸s旨基團取代 --反應，然後與曱 86 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 醇鈉/甲醇反應，在二惡烷中與氨反應 生成化合物16，4'- C -疊氮-2’-去氧- 2'-氟胞苷。 n rrNH2 讀丫 Ηο'Ήγ 17 (1011529-10-4) 化合物17具有抗HCV特性。化合物17 的製備方法見WO 2009/067409 WO 2009/009951 ;和 Smith et al. J. Med· Chem. (2009) 52(9),2971-2978。 rrNH2 續丫 HO' 、〇H 18 (876708-03-1) rrNH2 讀丫 HO、 ’〇H 19 (478182-28-4) 化合物18，4-氨基-1-(4- C-疊氮-β-D -阿糖呋喃糖-2(1H)-嘧啶，可由US 7,3 78,402，Martin et al公開的技術製 備。這種化合物具有抗病毒活性，例 如’抗HC V NS5B聚合酶活性。例如， 化合物18可由Martin， 實施例2製 備二簡單地說，加熱4·-疊氮尿苷， 二苯基碳酸酯與碳酸氫鈉得到2'-脫水 尿苷，與乙醇和氫氧化鈉水溶液反應 生成4’-氮雜阿拉伯糖尿苷，通過常規 方法轉化為化合物1 8。例如，根據 Martin 1 c〇i. 18通過添加三唑使尿苷 轉化成胞。定。具體來說，如實施例2， 4'-氮雜阿拉伯糖尿苷可與醋酐，吡 11 定’ DMAP反應；然後與三唑，tea和 POCI3反應生成4-氨基 _1-((211，38,48,511)-5-疊氮-3,4-二羥基 羥基甲基-四氫-呋喃_2_基）_1H_嘧 。定-2-酮，化合物18。另見，Smith et al.,J. Med. Chem. (2009),52(1), ___ 219-223。 ^合物19, 4，-疊氮胞啶，丙型肝 •^(HCV)RNA複製酶抑制劑，可通過 WO 2005/000864，Connolly et al公開的 路線製備。Connolly，實施例]_7，提 $ 了以尿苷為起始原料的4，-疊氮胞 或路線。例如，如實施例】，尿苷 87 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 與三苯基膦，咪唑，碘反應生成5、去 氧-5^碘尿苷。與甲醇鈉/甲醇反應， 然後與醋酸酐反應生成5-亞曱基核 苷，l-((2R，3R，4S)-3,4-二羥基-5-亞 甲基-四氮0夫喃-2-基）-111-〇密〇定-2,4-二 酮，與苄基三乙基疊氮和碘反應；然 後與N-甲基嗎啉，DMAP和苯曱醯氣反 應生成2'，3'-二苯甲醯-被保護的4'-疊 氮-5’-去氧-4’-碘尿苷，然後與過酸反 應，酸和相轉移催化劑使尿苦和胞α密 σ定相互轉化並生成化合物19。另見， Smith et al. 5 Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007),17(9),2570-2576; WO 2005/000864; and WO 2002/10041 5。 ^Η2 Η。夕丫 20 (2353-33-5) 化合物20，地西台賓，抑制DNA甲基 化和誘導白企病細胞分化的°密。定類似 物0 Pliml et al. Collect. Czech. Chem· Commun. (1964) 29,2576； Piskala et al. Nucleic Acid Chemistry Part 1 (Wiley’New York,1978) pp 443-449 ;和 Ben-Hattar et al. Nucleosides Nucleotides (1987) 6,393 中公開了化 合物20的製備方法。 Ω rrNH2 /0、jU Η。， 21 (95058-81-4) 化合物21，2’，2'-二氟-2'-去氧胞苷， 吉西他濱，抗腫瘤藥物，可通過US 4,808,614，Hertel et al公開的路線製 備。Hertel用被保護的2-去氧-2,2-二氟 糖製備抗病毒藥物核苷。實施例8提供 了由雙（三曱基矽）-N-乙醯胞嘧啶與 實施例2制得的3,5-雙（t-丁基二甲基甲 碎氧基）·1-甲烧石黃龜氧基-2-去氧-2,2-二氣核酸糖反應生成1-2 -氧-4 -氨基 -11^-11密°定-1-基）-2-去乳-2,2-氣核糖 的方法。另見，GB 2136425 ; US 4,808,614 ; Hertel et al·，J. Org. Chem. (1988) 53(1 1)，2406-9 ; Chou et al·， 88 201139457 Γ WWWi (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 Γ：___ Synthesis (1992)，（6)，565-570。 〇γΝγΝΗ2 、崎N J H〇 0H 22 (147-94-4) 化合物22，1-(β-ϋ-阿糖呋喃糖）胞嘧 啶’阿糖胞苷，抗腫瘤劑，可通過us 3，1 16,282, Hunter公開的路線製備。例 如，Hunter實施例25採用1·(2,3,5-三 -〇-乙醯-Ρ-阿糖呋喃糖）尿嘧啶與五硫 化二罐和°比啶製備1-(2,3,5-三-〇-乙醯 基-β-D-阿糖呋喃糖）_4_硫脲嘧啶，與曱 醇和氨水在反應器中反應製備bj^D-阿糖呋喃糖胞噻啶。 一，，2) 化合物 23，PSI - 6206，US 7,429,572 巧開並要求保護’其中核苷酸磷酸酯 形式為已知的具有抗病毒活性物質。 US 2010/0l6252，SoHa et al公開 了製備 化合物23的優化過程。s〇fia以相應的 胞4衍生物製備尿苦衍生物。實施例4 ，。比啶和苯甲醯氯保護2，_去氧_2，_氟 -2'-C-甲基胞苦。產物三苯甲醯基胞苷 在醋酸中回流還原為3，，5，-二苯甲醯 _2二氧_2’-氟_2，_C_甲基尿苷，再與曱 醇氨反應得化合物22，2，-去氧-2，-氟 -2_C-甲基尿普。另見ciark et al. Med· Chem. (2005)，48(17)，5504_5508。 τ\ Ύ 7,5) /匕合物24，司他夫定’具有抗病毒活 ’可由 US 5，130,421，Starrett et al公 開的路線製備。例如，如圖1，路線A， 和，1· 1 5-1 7所示，胸苷與吡啶和甲磺 4醯氯反生成3’，5'-二_〇_(甲磺醯）胸 苦二用氫氧—化鈉處理，得1- (3,5-酐-2-去氧-β-D-蘇-呋喃戊糖基）胸腺嘧啶。 另見 Horwitz et al. j. 0rg. Chem. - (1966)，31· 205。 89 201139457 活性物質 (CAS RN) 生物活性和/或合成方法 ^γ。 /ΝΗ ηο v_r ι Ν3 25 (30516-87-1) 化合物25 ’齊多夫定，嘧啶核苷類似 物，逆轉錄酶抑制劑。Horwitz et al.，J. 〇rg. Chem. (1964) 29,2076 (1964) ；? Glinski et al.,J. Org. Chem. (1973) 38 4299 ; US 4,724,232 ;和 Chu et al.，’ Tetrahedron Lett· (1988) 29,5349公開 了化合物25的製備方法。 Η0^Ι HO t)H 26 (31448-54-1) 化合物26 ’ 2'- C-甲基尿苷，丙型肝炎 病毒（HC V)RNA複製強效抑制劑。 Murakami et al. » Antimicrob. Agents Chemother. (2008) 52(2): 458-64。 2'-C-甲基尿苷可由 GB1209654，Walton’尤其是第4頁的實 施例1的方法製備。 0-^ 27 (136982-89-3) 化合物 27，l-[(2R,4R)-2-(經甲基3 -二氧戊環-4-基]-5-甲)基-、V^，)3H)3_ 嘧啶二酮，對人體免疫缺陷病毒（HIV) 有抗病毒活性，US 5,925,643, Chu et al 公開了它的製備方法。化合物27的合 成路線如Chu圖2，實施例1和實施例 2 ’ col_ 7-10所示。另見，Evans et al. Tetrahedron: Asymmetry (1993)，4(11)，2319·2322 和 WO 92/10497 。 o H〇^r 丫0 Η〇々' OH 28 (55726-47-1) 化合物28 ’依諾他濱，具有抗腫瘤活 性的阿糖胞苷衍生物。DE 2426304和 US 3,991，045公開了化合物28的製備 方法。 201139457 nh2 〇 H0 \_X 〆 HC/ \)H 29 (443642-29-3) 化合物29，7-脫氮-2'-C-甲基腺苷，是 公知的體外HCV RNA複製抑制劑，可 按如 Eldrup et al· J. Med. Chem. (2004) 47,5284-5297方法製備。El dr up 在第 5293-5294頁的圖1給出了化合物9的合 成路線。以3,5·二-0-(2,4-二氯苯基 甲基）-1-0-甲基-β-D-呋喃核糖為起始 原料，在二氣曱烷中2 -羥基可被Dess -Martin氧化劑氧化為2 -氧核糖。然後 在乙醚中通過與甲基溴化鎂溴反應在 核糖的β位引入立體構型的曱基生成 3,5-雙-0-(2,4-二氣苯基曱基）_2-C-曱 基-1-0-曱基-α-D-呋喃核糖。核糖被轉 換為相應的1 -漠化合物（在二氣甲院中 與溴化氫/乙酸反應），然後與4-氣-1H-°比》各並[2,3-d]°密咬納鹽反應生成β異 構體。在二氯甲烷中用三氣化硼脫^ 二氣苯基甲基保護基生成4-氣核苷。這 種化合物經高溫氨解可被轉換成所需 的4-氨基衍生物’化合物29。另見w〇 2003/068244 ; WO 2002/057425 ;和 WO 2002/057287。 H〇^Y)AiNH ho"" "bn 30 (89458-19-5) 化合物30 ’ 9_去氧肌苷，；!，5_二氫 -7-P-D-°夫喃核糖-4Η-°比洛[3,2-d]嘴咬 •4_酮，實用性見 potential treatment of visceral leishmaniasis. Berman et al. Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 3 1(1)，111-113。化合物 3 i 可由 w〇 2007/002191，Chand et al公開的路線製 備。Chand化合物3_4在第7頁和第Η 頁，圖3公開。 H0^y〇yN^N^NH2 H(/ \)H 31 (122970-40-5) 化合物31 ’ 7-硫-8-氧鳥苷，5_氨基 -3-β-ϋ-呋喃核糖塞唑並[4,5 _七]嘧〇定 -2,7(3Η，4Η)-二酮，具有抗腫瘤，抗病 毒和增強免就疫系統的特性。化合物 32可由 US 5,〇41，426,Robins and Cottam公開的方法製備。R〇bin的實施 例1和2及Col.8-9公開了化合物7的合 91 201139457 成。另見 US 4,880,784。 HN-^X^OH 化合物32，2’ -D-去氧柯福黴素， (8R)-3- (2-去氧-β-D-赤戊呋喃 基）-3,4,7,8-四氫-咪唑[4,5-d][l，3]二 氮雜卓-8-醇，喷司他丁，具有抗癌效 用的腺苷脫氨酶抑制劑，最早分離自 丫 N」 抗菌素鏈黴菌。Wooetal.,J. Heterocyclic Chem.,(1974) 11, 641 ； Showalter et al. J. Med. Chem. (1982) HO、 47,3 457-3 464公開了喷司他丁的多項 32 (53910-25-1) 合成路線。另見Baker et al. J. Heterocyclic Chem. (1983) 20(3),629-634 ； Showalter, et al. J. Med. Chem. (1983), 26(10)，1478-1482; *Chanetal.J_Org· Chem. (1982)，47(18),3457-3464。 nh2 、OH ch3 化合物33，（R)-9-(2-羥丙基）腺嘌呤， 泰諾福韋的前體，逆轉錄酶抑制劑。 Rosenberg et al. Collect. Czech. Chem. Commun. (1988) 53,2753 ； Holy et al.,Collect. Czech. Chem. Commun. (1995) 60,1390 ；和 Schultze et al·， 33 Tetrahedron Lett. (1998) 39,1853 公開 了化合物33的常規方法。 nh2 化合物34，9-(2-羥乙基）腺嘌呤，阿德 福韋的前體，用於12歲以上慢性乙型 肝炎患者的治療。EP 206459 ; US 4,808,716 ;和 Holy et al· Collect. 34 Czech. Chem. Commun. (1987) 52,2801 公開了化合物34的製備方法。 ΓΓ》 h2n^n^n 化合物35，“泛昔洛韋”前體，2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙基]-1,3-丙二 醇。US 5,246,937公開了化合物35的製 H0^^0H 備方法。 35 92 201139457 1¾ H2N入N人Nv〇〜〇h 化合物3 6，阿昔洛韋，有抑制部分皰 疹病毒的口服活性的無環核苷。DE 2539963 ; US 4,199,574 ;和 Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1988) 36, 1153公開了化合物36的製備方法。 (59277-89-3) ΗάΝ， Η2Ν 人Ν入Ν〜^γ^〇Η 化合物37，更昔洛韋的carba類似物 ， 對部分皰療病毒有抗病毒活性。Pandit et al., Synth. Commun. (1972) 2, 345 ； US 5,075,445 Harnden et al., J. Med. ΌΗ Chem. (1987) 30, 1636 ;和 Hannah et 37 (39809-25-1) al., J. Heterocycl. Chem. (1989) 26, 1261公開了化合物37的製備方法。 1¾ Η2Ν Ν Ν V°xl ΟΗ 38 (82410-32-0) 化合物3 8，更昔洛韋，核苷類似物， 結構與無環鳥苷相關 。US 4,355,0321 Ogilvie et al., Can. J. Chem. (1982) 60, 3005 ; Ashton et al.， Biochem. Biophys. Res. Commun. (1982) 108，1716 ; *Martinetal.，J· Med. Chem. (1983) 26, 759公開 了化合 物38的製備方法。 ΟΗ 化合物39，喷司他丁，腺苷脫氨酶抑 \χ\ ηο,νΛν； ΟΗ 39 (53910-25-1) 制劑。化合物39分離自Streptomyces antibioticus (另見 DE 25 1 7596 和 US 3,923,785)，也可根據 Chan et al· J. Org. Chem. (1982) 47, 3457公開的方 法合成。 ίΤν^0Η 化合物40，2-氨基-7-[(lR)-l- (2-氟苯 基）-2-羥基乙基]-3,5-二氫-4H-。比咯 [3,2-d]嘧啶-4-酮，PNP45 ，磷酸酶抑 制劑，可根據Prashad et al· J’. Org. ^λρ Chem. (2002) 67, 6612-66 17公開的路 線製備。例如，Prashad圖1，661 3頁和 40 (216754-03-9) 例1-10,6614-6617頁，公開了合成化合 物41的八步路線。另見WO 98/54185。 93 201139457 Ο Η2ΝΛλ^η ΟΗ (8,8)-41，2-氨基-3,5-二氫-7-[[(38， 43)-3-羥基-4_(羥曱基）_1_吡咯]甲 基]-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮，用作磷 酸化酶（PNP)，甲硫磷酸化酶（MTAP)， 5'-甲硫核苷酶（MTAN)和/或核苷水解 酶抑制劑。化合物（S，S)-41也可由WO 2007/069923，Furneaux et al.公開的路 線製備。1 8-22頁的圖1和實施例1 -8公 開了（3S，4S)-4 -(羥甲基）吡咯烷-3 -醇 CW41 (Λ,Λ)-4Ι (S ， S)-41 (942201-43-6) (R，R)-41 (548486-61-9) 的合成；方案2和實施例1 〇公開了與脫 氮°票°令驗基的縮合。 (R，R)-41，2-氨基-3,5-二氫-7-[[(3R，4R)-3-經基-4-(經曱基）-1-。比嘻] 曱基]-吡咯[3，2-d]嘧啶-4-酮，磷酸化酶 (PNP)抑制劑，可通過w〇 2004/0698856，Evans et al.公開的路線 製備。第11-13頁和第19頁公開了化合 物23及其合成路線。 化合物42， (93，103，1211)2,3,9，10，11，12-六氫-10-羥基-10-(羥曱基）-9-曱基-12-環氧-1H- 〇^b〇 vv 二吲哚[1，2,3 4§:3’，2'，1'次1]吡咯並 [3,4-i][l，6]苯並二氮卓-1-酮，抑制蛋 白激酶C並表現出抗腫瘤活性，us 〇h〇h 4,923,986, Murakata et al公開了其 製備方法。Murakata在Col.7-24公開 42 (111358-88-4) 了化合物1-1 8的合成。Col.45-49公開了 化合物43合成的步驟32及其前面的步 驟。另見 WO 88/07045。 f nh2 H</ \)H 化合物43 ’咪唑立賓，核苷類抗生素， 由 Eupenicillium brefedianum產生，具 有細胞毒性和免疫抑制活性。化合物 43可分離得到（BE 799805 ; US 3， 888,843 ； Mizuno et al. J. Antibiot. 43 (50924-49-7) (1974) 27，775)或合成（Hayashi et al. Chem. Pharm. Bull. (1975) 23,245 ;和 Fukukuwa et al. Chem. Pharm. Bull. (1984) 32，1644 。 94 201139457 〇 ^ 化合物 44，HCV 796/Nesbuvir(5 -環丙 基-2-(4-氟苯基）-6-[(2-羥乙基）（曱磺 醯）氨基]-N-曱基-3-苯並呋喃甲醯 胺），已知的HCV抑制劑，WO Λη 44 (691852-58-1) 2008/024843,15-19 頁實施例 l(cf. Compound 44)公開了其合成路線。另 見，US 7,265，152 和 W0 2004/0412(H。 化合物45,曲格列酮（5-[[4-[(3,4-二氫 -6-羥基-2,5,7,8-四曱基-211-1-苯並吡 喃-2-基）甲氧基]苯基]曱基]-2,4-噻唑 烷二酮），口服降糖劑，提高胰島素敏 感性，降低肝產生葡萄糖。Yoshioka et al.,J. Med. Chem. (1989) 45 (97322-87-7) 32(2),421-428公開了化合物45的合成 方法，作為化合物27，422頁的圖VI， 423頁表II和方案II以及426-427頁的記 錄。另見，US 5，104，888 and US 4， 572 ， 912 ° 〇fJ^pJ^Y〇H 化合物46，黴酚酸（（4Ε)-6-(1，3-二氫-4-1½•基-6-曱氧基-7-曱基-3 -氧-5-異苯並 吱0南基）-4-曱基-4-己稀酸），由 Penicillium brevi-compactum， P. stoloniferum及相關菌產生的抗生素。 通過阻斷肌苷酸脫氫酶（IMPDH)，一 ° 種與°票呤核苷酸全程合成有關的酶， 選擇性抑制淋巴細胞增殖。Birch and 46 (24280-93-1) Wright, Aust. J. Chem. (1969) 22, 2635-2644公開了黴酚酸的全合成。另 見 > Oxford et al. Biochemical Journal (1933), 27, 1473-1478 ； Clutterbuck et al. Biochemical Journal (1933), 27, 654-667 ; *Clutterbucketal. Biochemical Journal (1932)., 26, 1441-1458 〇 化合物47，黴酚酸酯（（4E)-6-(l,3-二氫 -4 -經基-6-曱乳基-7-曱基-3-氧_ 5 -異苯 並呋喃基）-4-曱基-4-己烯酸2-(4-嗎啉） (128794-94-5) 乙基酯），具有免疫特性，可由Nelson 95 201139457 的US 4,7 5 3,935公開的方法製備。 Nelson描述了由黴酚酸製備嗎啉基乙 酉旨，化合物4 7的兩條首選合成路線， 見實施例l-3，Col.9-ll。一條路線先轉 化為酸li化物，然後與嗎啉基乙醇縮 合得到目標產物。第二條路線碳化反 應直接轉化終產物。 OH C00Q3 =ο Λ 化合物4 8，鬼臼毒素。綜述如下： Gensler et al. J. Am. Chem. Soc. (1962) 84,1748 ； Kaneko et al. Tetrahedron Lett. (1987) 28,517 ； MeO OMe OH Andrews et al.， J. Am. Chem. Soc. (1988) 1 10,7854 ； 48 (518-28-5) Bush et al. Chem. Commun. (1993) 1200。 H〇-^r\ OH 0 οοός。 ^ 、0 J^jl 化合物49，（-)-依託泊苷 ((5R，5 aR，8 aR，9S)-9-[(4,6-0-( 1R)-亞乙 基-β-D」比喃葡萄糖）氧基]-5,8,8a，9-四 氫-5-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）呋喃 並[3'，4\6,7]萘並[2,3-d] -1，3-二氧雜-6(5aH)-酮；4'-去曱基表鬼臼毒素 9-[4,6-0-亞乙基-β-D-葡萄糖甙])， DNA拓撲異構酶II抑制劑，用作抗腫瘤 MeO^y^OMe OMe 藥。CA 95 6939,Kuhn et al·公開 了合成 路線。1 -6頁概述了合成方法，詳見8-1 6 49 (33419-42-0) 頁的實施例1和2。另見，JP 58-219196 ； Arnold et al. Lancet (1981)，2(8252)，91-12-914;和 US 3,524,844 。 96 201139457 OH 0 ¢0¾ ；0 j^jl 化合物5 0，替尼泊甙，半合成的免臼 毒素衍生物。ZA 6607585和US 3,5 24,844公開了化合物50的合成方 法。 MeO^^V^OMe OH 50 (29767-20-2) 1 ύ a 化合物5 1，alvocidib，可製備，例如， 根據1〇111，\^0 98/13344公開的路線。例 如，根據Kim的路線，如實施例1 -2， 在二苯曱醯-D-酒石酸的曱醇溶液中 拆分混合物（±)-1-曱基-4-(2,4,6-三甲 氧基苯基）-3-二乙呱啶二酮，得到溶於 二氣曱院和0.5 N的氫氧化納水溶液的 酒石酸鹽。分離有機相得到（R)-呱啶 酮。氫化二異丁基鋁還原 R-呱啶酮得 hoXoX) 到3-呱啶中間體，它可以被C-乙醯化， 在二氯曱烷中醋酸酐和三氟化硼使其 W OH 0 部分去甲基化，生成（3S-順式）-4-(3-乙醯-2-羥基-4,6-二甲氧基苯基）-1-曱 51 (146426-40-6) 基-3-呱啶醇。DMF中在NaH存在下曱 基2-氣苯甲酸酯能夠使呱啶醇成環生 成（3S-順式）-2-(2-氣苯基）-8-(3-羥基 -1_甲基_4-呱啶基）-5,7-二甲氧基 -4 Η -1 -苯並°比喃-4 -嗣。在1，2 -二氮乙烧 中BBr3使此苯並吡喃-4-酮發生甲氧基 醚裂解生成化合物51，2-(2-氣苯 基）-5,7-二羥基-8-[(3S，4R)-3-羥基-1-曱基-4-呱啶基]-4H-1-苯並吡喃-4-酮。另見，WO 97/42949。 97 201139457 化合物5 2，雷利度胺，免疫調節藥， US 5,635，5 17公開了其製備方法。 nh2 52 (191732-72-6) 衫1>。 化合物53，沙利度胺.，選擇性腫瘤壞 死因數a(TNF-o〇抑制劑，之前用作鎮 靜/催眠藥。GB 768821公開了沙利度 nh2 〇 胺的合成方法。 53 (50-35-1) Lnx°i〇W〇 54 (97682-44-5) 化合物54，依立替康，DNA拓撲異構 酶I抑制劑，半合成的喜樹驗衍生物。 化合物54可根據下列任一方法製備： JP 85 19790 ; US 4,604,463 ;和 Sawada et al.,Chem. Pharm. Bull. (1991) 39,1446。 1 化合物55，拓撲替康，DNA拓撲異構 酶I抑制劑，半合成喜樹驗衍生物。拓 H。 撲替康可根據下列任一方法製備：EP 321 122 ; US 5,004,758 ;和 Kingsbury et al. J. Med· Chem. (1991) 34,98。 55 (123948-87-8) i Γ I 化合物56，去曱氧柔紅黴素，1-去曱氧 基柔紅黴素，4-去甲氧基柔紅黴素， (7S，9S)-9-乙醯-7-[(3-氨基-2,3,6-三去 II 1 二 0 OH 0 …丫 〇、 nh2 Ci： 氧-α-L-lyxo-己°比°南糖皆基） 氧]-7,8,9,10-四氫-6,9,11-三羥基-5,12-並四苯二酮；（lS，3S)-3-乙醯 -1，2,3,4,6,11-六氫-3,5,12-三羥基 -6,11-二氧-1-萘並萘-3-氨基-2,3,6-三 JO (58957-92-9) 去氧-a-L-lyxo-G1^喃糖苷，口服有效 98 201139457 的蒽環類藥物，用作抗腫瘤劑的紅黴 素衍生物。US 4,046,878, Patelli et al.， 詳見Col.3和4公開了化合物56的製備 方法0 另見 Arcamone et al. Experientia (1978) 34(10),1255-1257 ； BE 842930 ； 和 US 4，046，878 ° 0 OH 0 ii 丄 1 化合物57，carubicin，蒽環類抗腫瘤抗 生素，與柔紅徽素和阿徽素相關，可 從 Actinomadura carminat分离隹（Gauze OH 0 OH = 丫0H ΗΟ^γ nh2 et al. Antibiotiki (1973) 18,675; Brazhnikova et al.,J. Antibiot. (1974) 27,254;和 SU 508076 (見 C.A. 86,15215 (1977))。 57 (50935-04-1) O OH 0 pc^o^°H 化合物58，吡柔比星，結構與阿黴素 有關的抗腫瘤藥。見Umezawa et al. J. Antibiot. (1979) 32,1082; EP 14853; 1 II 1 £ /0 0 OH 0 "丫 和 US 4,303,785 (製備（2’，R)-和 (2"S)-非對映異構體）。 58 (72496-41-4) O OH O _ U 1 _ X 化合物59，amrubicin，人工合成的蒽 環類抗生素；抑制DNA拓撲異構酶II。 EP 107486; US 4,673,668;和 O OH O 〜丫〇、 ηο、、Ύ nh2 Ishizumi et al. J. Org. Chem. (1987) 52,4477公開了化合物59的製備方 法。 59 (110267-81-7) 99 201139457 0 OH 0 /0 0 OH 0 丫 Η ηο、、Ύ νη2 60 (20830-81-3) 化合物60，柔紅黴素，（8S，10S)-8-乙醯 -1 0-[(3-乱基-2,3,6-二去氧- a- L-lyxo-己°比喃糖苷）氧]-7,8,9,10-四氫-6,8,ll-三羥基-l-曱氧基-5，12-並四苯 二酮，有抗癌效用的蒽環類抗生素。 Rhone-Poulenc 的 GB985 598，特別是 在16-20頁公開了製備方法。另見，GB 985598; Di Marco et al. Nature (1964) 201(4920),706-707; Acton et al., J. Med. Chem. (1974) 17, 659。 0 ΟΗ 0 9^ο^ΟΗ .Ο Ο ΟΗ δ "Τ Η νη2 61 (56420-45-2) 化合物61，表柔比星，蒽環類抗生素 的阿黴素類似物，僅糖基上C-4羥基的 位置不同。DE 25 10866; US 4,058,519; Arcamone et al. J. Med. Chem. (1975) 18,703;和 Penco，ProcessBiochem. (1980) 15(5),12 (1980)公開了 化合物 61的制法。8£898506和68 2133005公 開了純化過程。 0 ΟΗ 0 /0 Ο ΟΗ 0 丫 〇、 ηο、Ύ νη2 62 (23214-92-8) 化合物62，阿黴素，有幹擾拓撲異構 酶II功能的蒽環類抗生素。化合物62， 由 Streptomyces peucetius varcaesius 分離（見 ZA 6802378; US 3,590,028; 和 Arcamone et al· Biotechnol. Bioeng. (1969) 11， 1101。 % ΟΗ〇 63 (171335-80-1) 化合物 63，exatecan，（1S,9S)-1-氨基- 9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基 -4-曱基-10H，13H -苯並[de]吡喃並 [3、4':6,7]吲嗪[1,2-1)]喹啉-10,13-二 酮，拓撲異構酶I抑制劑，用作抗癌 藥物，是一種喜樹驗合成類似物，u S 6,552,197，Kamihara et al公開 了化合 物和甲基磺酸加成鹽的制法。實施例1 和2和Col.8-10公開了合成記錄。另見 EP 495432; EP 737686;和 US 6,552,197 ° 100 201139457 N〇2 j ^ 化合物64，9-硝基-20(S)-喜樹鹼， Orathecin，魯 °tt* 替康，（4S)-4-乙基-4-羥基-10-硝基-1Η -吡喃[3',4^:6,7]吲嗪 [1,2-b]喹啉-3,4(4H，12H)-二酮；9-硝 基喜樹鹼，9-硝基-(20S)-喜樹鹼， DNA拓撲異構酶抑制劑，作為抗癌藥 物，是9-氨基喜樹驗的前藥。Sawada et al.， Chem. Pharm. Bull. (1991) 39(12) 3 183-3 188公開了化合物64的制法。相 64 (91421-42-0) 當於Sawada化合物3 1 84頁圖1所示的 化合物5a及其3 185頁的合成。另見 Wani et al. J. Med. Chem. (1986) 29(ll)，2358-2363 。 化合物 65，entinostat，N [[4 [[(2 -氨 基苯基）氨基]羰基]苯基]曱基]-氨基曱 酸3-吡啶基甲酯，是具有抗癌活性的組 〇 蛋白去乙醯酶抑制劑，公開於US 6,320,078， Suzuki et al.；特別是實 65 (209783-80-2) ；^^Jl，4#〇5，Col.l3-15#〇US 6,174,905 ° 化合物 66，Acetyldinaline，4-.(乙醢氨 基）-N-(2-氨基苯基）苯曱醯胺，US 5,137,91 8,Weiershausen et al.;具體 實施例l,Col_6.公開了其作為口服 抗癌藥使用。另見，EP 0 242 851 A1。 66 (112522-64-2) OH 0 ?χτ^0Η 化合物 67，dacinostat，（2E)-N-經基 -3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(111-吲哚-3-基） 乙基]氨基]曱基]苯基]-2-丙烯胺，用作 抗癌藥的組蛋白去乙醯酶抑制劑，並 由 Remiszewski et al.，J. Med. Chem. 67 (404951-53-7) (2003) 46,4609-4624 公開。461 4 頁表 2 公開了 Remiszewski化合物9，並在 4617-4618頁公開其制法。另見 W02003/066885 〇 201139457 化合物68，伏立諾他，SAHA，辛二醯 苯胺羥肟酸，Nl-羥基-N8-苯基辛基 肼，WO 95/3 1977，Breslow et al公開了 作為抗腫瘤劑使用的組蛋白去乙醯酶 68 (149647-78-9) 抑制劑 ° General procedure D,pages 56-57中公開了 Breslow合成方法。另 見，US 5,369，108*Stowelletal.J. Med. Chem. (1995) 38(8),141 1-141 3。 Η。〜:Χ^ _ ι α 丄 化合物 69，everolimus，42-0-(2-經乙 基）-雷帕黴素，根據WO 〇_^τή^Η °>ν Λ 94/09010,Cottons and Sedrani公開其 作為免疫抑制劑使用。例如Cottons第 2 1和22頁的實施例8公開了化合物69 的合成方法。另見，US 6,620,325和 69 (159351-69-6) Sorbera et al. Drugs of the Future (1999) 24(1),22-29。 ：ΧΧ - 化合物70，西羅莫司/雷帕黴素，有 免疫調節性能的三烯大環内酯類抗生 素，分離自 Streptomyces hygroscopicus0 US 3,929,992,Sehgal et al特別是col.5-11公開了其製備和特 點。在水溶液中由培養的Streptomyces hygroscopicus製備三浠殺菌劑雷帕黴 q^TXX^h Λ 素。因此，在包括大豆粉4，葡萄糖2, (NH4)2SO40.3，CaC03 0.15%的促酵物 培養基中接種 S. hygroscopicus NRRL 549 1，第二階段在同一介質中，調入 包括大豆粉3，葡萄糖2,（NH4)2S04 0.1，磷酸二氫鉀0·5%和消泡劑。通風 70 (53123-88-9) 攪拌條件下25 °孵育。2天后，每天添 加1.5%葡萄糖。發酵4-5天，當效價達 apprx.60mg/L停止發酵。雷帕黴素純化 是用溶劑萃取菌絲體，矽膠吸附，乙 喊重結晶。另見Fretz et al. J. Am. Chem· Soc· (1991) 113(4),1409-1411 和 US 3,929,992 ° 102 201139457 HO.·.。 化合物7 1，他克莫司，強效免疫抑制 h3co^^> ； 劑，分離自 Streptomyces tsukubaensis no. 9993 (見 EP 184162 and Kino et al.，J. Antibiot. (1987) 40,1249)或合成 (Jones et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 111,1157)。 1ch3och^ 71 (104987-11-3) 〇 hn^/NH2 化合物72，pixantrone，插入I)NA和拓 οόό 撲異構酶II的氮雜蒽二酮類似物，與米 托蒽醌結構相似。化合物72可按照EP nh2 5 03 537公開方法或1(^&卩(；11〇6131·】. Med. Chem. (1994) 37,828公開的方法 72 (144510-96-3) 製備。 H OH 0 HN"^/N'n'-^OH w 化合物7 3，米托蒽醌，免疫抑制劑， 有抗腫瘤活性的抑制細胞生長的蒽二 酮。化合物73由以下公開的任一方法 製備：Zee-Cheng et al· J. Med. Chem. OH 0 HN^\n/^OH H (1978) 21,291 ； Murdock et al. J. Med. Chem. (1979) 22,1024 ; DE 2835661 和 73 (65271-80-9) US 4,197,249 。 化合物7 4，長春驗， Vincaleukoblastine，一 種分離自長春 花紅景天屬，夾竹桃科，長春花的抗 腫瘤生物鹼。抑制微管組裝。US 3,097,137 ^ Beer et al公開了其製備方 法；實施例 1-2，col.4-5。鑒定：Noble Me02C l| 1 } 1、〆 MeO^^ N x7CvOAc 1 ho "c〇2ch3 et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. (1958) 76, 882-894。分離和性質：Gorman et al.，J. 74 (865-21-4) Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4745 and 4754 ; US 3,097,137 ° 結構：N. Neuss et al., J. Am. Chem. Soc. 86, 1440 (1964)。 103 201139457 o^co Me〇2C 75 (53643-48-4) 化合物75，長春地辛，長春鹼，3_(氨 基羰基）-04-去乙醯-3-去（甲氧羰基） 長春驗；去乙醯長春醯胺是一種人工 合成的長春驗衍生物，具有抗腫瘤作 用。US 4,203,898公開了化合物130 的製備方法。製備方法如Cullinan Examples Column 1 6-1 8。另見 Barnett et al. J. Med. Chem. (1978) 21(1),88-96。 Me(A^Y〇Ac Q<^ HO C〇2Me 76 (57-22-7) 化合物7 6，（+)長春新鹼，這種抗腫瘤 生物驗分離自長春花紅景天屬 (Catharanthus roseus G. Don) > 炎竹相匕 科：Neuss et al.，J. Am. Chem. Soc. (1964) 86，1440公開 Svoboda，Lloydia (1961) 24,173中的結構。另見，Neuss et al.,J. Am. Chem. Soc. (1964) 86,1440 *Moncriefetal.J.Am.Chem.Soc_ (1965) 87,4963 ° ^f〇y M；〇^r4^〇l H3CO 人〆^ u —1 °H \ 0^0CH3 77 化合物77，去曱-5，-脫水長春鹼，長 春瑞濱，（20，30，4戸，5〇[，1211，19〇〇-4-(乙 醯基）-6,7-二去氫_15-[(211，611，83)-4-乙基-1，3,6,7,8,9 -六氮- 8- (甲氧基罗炭 基）-2,6-亞曱基-2H-氮雜環辛四稀基 [4,3-b]吲哚-8-基]-3-羥基-16-曱氧基 -1-甲基白堅木米定-3-羧酸曱酯，3'，4，-二去氫- 4'-去氧- C'-去甲長春驗，具有 抗腫瘤作用。製備方法見US 4,307,100 ° h3c〇-^>^- n^； oh \ O^OCHj 78 (162652-95-Π 化合物78，長春氟寧，具有使微管不 穩定和抗血管生成活性的半合成長春 花生物驗。化合物7 8可通過R 2707988 ; US 5,620,985 ; *Fahyetal. J. Am. Chem. Soc.(1997) 119,8576 中的 任一方法製備。 201139457 OH 化合物7 9，倍他米松，抗炎和免疫抑 1 V0 HOvr^vvL^''l〇H Me 制劑，可根據以下任一何過程製備： Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1958) 80， 4435 ； Oliveto et al. J. Am. Chem. 0Xa!J Soc. (1958) 80 6688; Taub et al. J. Am. Chem. Soc. (1960) 82,4012 ； US 3,053,865 ;和 US 3，104,246 ° 79 (378-44-9) 广？？H3 H Λ 化合物8 0，阿瑞n比坦，有選擇性神經 激肽-1(NK- 1)受體拮抗劑活性，用作 止吐藥。根據下列過程製備：WO Q ii； 95/16679 ； US 5,719 ' 147 ； Hale et al.,J. T Med. Chem. (1998) 41,4607 ;和 Brands et al. J. Am. Chem. Soc. (2003) 80 125,2129 。 過猶 S v。 化合物8 1，多西紫杉醇，紫杉醇的半 合成衍生物，由提取自歐洲紅豆杉樹 (European yew tree)，山定子紅豆杉屬 (Taxus baccata L),紅豆杉科紅豆杉屬 (Taxaceae )針的天然前體10-.脫乙酿-將果赤黴素III製備。化合物81是抗有 絲分裂劑，促進微管的組裝並抑制其 解聚成游離微管蛋白。根據如下任一 81 (114977-28-5) 方法製備化合物81 : EP 25 3 73 8 ; US 4814470 ;和 Tetrahedron (1989) 45,4177 。 0 >°ν^Γ 化合物82，紫杉醇，用於乳腺癌治療 的抗增殖劑，從太平洋紅豆杉樹 (Pacific yew tree) > 短葉紅豆杉（Taxus brevifolia)，紅豆杉（Taxaceae)的樹皮 首次分離出L構型；促進微管的組裝並 u 0H 〇H。卜 抑制微管蛋白分解過程。界31^6131··!· Am· Chem. Soc. (1971) 93,2325公開了 化合物82的分離和結構。化合物82也 82 (33069-62-4) 可根據 Holton et al. J_ Am. Chem. Soc. (1994) 1 16,1597,1599或 Nicolaou et al. Nature (1994) 367,630製備。 105 201139457
83 化合物83 ’雷洛昔芬，非甾體類，選 擇性雌激素受體調節劑（SERM)，按下 列任—方法製備：EP 62503; US 4418068 ;和 Jones et al. J. Med_ Chem. (1984) 27,1057。
HOOC^y^f M i\0〇c 化合物84，甲氨嗓吟，c〇sulich et al. J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 1922和 US 2,563,707公開了其製備方法。
.62-6) 化合物85 ’甲氨蝶呤，葉酸拮抗劑， 用於癌症治療。根據所述過程製備： Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. (1949) 71，1753 ;和 US 2,512,572。 化合物86，氨基喋呤，用於化療的免 ，抑制性抗腫瘤藥物。以2,4,5,6-四 氨基嘧啶硫酸，2,3-二溴丙醛和p-氨基 本曱基谷氨酸：Seeger et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 2567 (1947);以 6 -(溴 甲基）-2,4-二氨基喋啶氫溴酸製備： Piper, Montgomery, J. Heterocycl. Chem. (1974) 1 1, 279 (54
化^物87，teriflumide，疾病修飾抗風 濕藥物’製備方法見WO 91/17748和 US 5,494,91 1。 化合物88 ’替拉那韋，非肽類HIV蛋白 酶抑制劑，製備方法如下：WO 95/30670; US 5 1 852» 195; Turner et al. Med. Chem. (1998) 41，3467 ;和 Fors et al. J. Qrg. Chem. (1998) 63,7348 - 化合物89，沙奎那韋，選擇性HIV蛋白 I#抑制劑’根據下列任何一種方法製 備：EP 432695; US 5，196,438;和 Parkes et al.，J. Org. Chem. (1994) 59,3656。 106 201139457 (127779-20-8) 9h3 o ^ Y c(ch3)3 H u 90 (159989-64-7) 化合物90，奈非那韋，HIV蛋白 劑，根據 WO 95/09843和 US 5,484,926 描述的過程製備。 不限於實施例，下面的實施例是為方便更好的理解要 求保護的發明。 P.D. Howes et al. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic
Acids 2003, Vol_ 22, Nos. 5-8, pp. 687-689 ("Howes")公開 了與叔丁基氣化鎂反應得到2，-和5’-氨基磷酸g旨的方 法。Howes公開了 3，-去氧胞苷核苷與i.2當量的叔丁基氣化 鎂和（S) -2-[氣-苯氧基-磷醯氨基]丙酸曱基酯反應，2, 位置發生選擇性磷酸化，增加丨當量的叔丁基氣化鎂選擇 f·生M 化則發生在5位置上。本發明與H〇wes的方案1不 同。 一般來說，通式I的化合物，例如，從本發明公開的任 何活性物質衍生物，可根據與通式II的化合物反應制得。 下面的實施例不是為了限制公開和要求的範圍，只為更好 地說明瞭本發明公開的實施方案。 107 201139457 氨基磷酸酯核苷酸的製備
為製備上述尿嘧啶核苷（為便於說明Z=H ’但Z也可以 是保護基（參見化合物91-94))，在合成如23 (見下文）的 某種3’，5’-二酿化（（^3〇丫1316<5)類似物（108)時可以利 用高活性的三苯甲醯胞苷中間體（1 07 )，已經在工廠規模 試製（見 W0 2006/03 1725 或 US 2006/0122146，兩者均全 部通過引用的方式併入）。下面的方法被認為是可放大的 和有經濟效益的。 3'，5'-0_二苯曱基-2·-去氧-2’-氟-2，-C-甲基-N4-苯曱醯 胞啶（107)由 w〇 2006/031725 (US 2006/0122146)和 WO 2008/045419 (US 2008/0139802)公開的方法得到，全部通 過引用的方式併入》 1〇7與70%醋酸水溶液反應，形成 3'，5'_〇_二苯甲基_2，_去氧_2'-氟_2，_C-甲基尿苷（108)。也 可通過多種方法水解苯甲_旨，如醇鹽在醇溶液中，如甲 醇納在甲醇中，碳酸鉀在甲醇中，或乙軸似物，烧基胺 如甲胺在甲醇中，丁胺等，規模較大的生產選用甲醇-氣。 了用結晶法純化該料產物⑺），從三苯甲醯胞咬胞皆 (107)計’產率為7〇%。 201139457
Ο
Hcf V 23 實施例1. 2’-去氧基_2，_氟_2，_(：_甲基尿嘧啶（23)的製備 10L燒瓶中，加入3，，5，·〇_二苯曱醯基_2,去氧·2_氟 -2’-0 曱基-Ν4-苯曱醯胞苦 1〇7 ( 5〇〇g，〇 874 m〇1)和 7〇% 乙酸水〉谷液（7.5L)。溶液加熱至回流（11〇。〇 ) 2〇h。TLC 指示反應完全（含5%甲醇的二氣曱烷（DCM )展開劑中 Rf0.6)。混合物冷卻至室溫，加水（2L)稀釋。攪拌2h， 過遽得沉殿物’水洗（5L )，室溫下乾燥12h，得360g ( 88 % )。此二苯曱醯尿嘧啶中間體1〇8直接用於下一步反應， 0°C下將其全部加入到新制的甲醇氨（5.4 L，約25% )中， 此溫度下反應3h ’然後升溫至1 5°c持續24h。TLC檢測反應 完全（含10%甲醇的DCM展開劑中Rf 〇.4)。反應混合物過 矽藻土床，減壓濃縮得粗產品（2 1 6g )。室溫下，粗產品 在乙酸乙酯（325L )中攪拌3h。過濾得殘留固體，乙酸乙 酯（216mL )洗淨。室溫下真空乾燥固體4h，得目標產物 160g ( 78% ) ’ HPLC 純度 98.7%。i-NMR (DMS〇-d6) δ 11.44 (br s, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, C-6H), 5.97 (d, lH, C-1'H), 5.64 (d, 1H, C-5H), 3.84-3.77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3.63-3.60 (m, 1H, C5'-Hb), 1.23 (d, 3H, C-2，-CH3)。ES-MS M-l 259。 201139457 實施例2. 110的製備
23 |〇9 室溫下，3分鐘内，向攪拌的i-((2R，3R，4R，5R)-3-l_4-經基-5-經基曱基-3 -曱基-四氫-<»夫喃-2-基）-ΙΗ-嘯。定_2,4-二酮23 (32mg，0.12mmol)的乾燥THF (lmL)溶液中加入 1M的叔丁基氣化鎂（〇.26mL，0.26mmol，2.1 當量））。30 分鐘後’ 3分鐘内滴加（S)-2-[(R)-(4-硝基-苯氧基）_笨氧基_ 磷醯基氨基]丙酸異丙酯（109)的乾燥THF(0_5mL)溶液。室 溫下攪拌42小時後’用NACl飽和水溶液（10mL)猝滅。混 合物用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮。殘留物過色譜柱’ 0-4%甲醇/二氣甲烷梯度洗脫， 得泡沫狀固體11 0 (29mg，產率44.5%)。 110 數據：iH-NMR (CDC13) δ 8.63 (br s，1H，NH)， 7.47 (d，1H，C6-H)，7.3 0 (m，2H，o-芳族），7 26_7 18 (m, 3H， m，p-芳族），6.18 (br d，1H，Cl，-H)， 5.70 (d, 1H, C5-H), 5.02 (sept, CH-(CH3)2), 4.53 (m, 2H, C-5'-H2), 4.11 (d, 1H, C3'-H), 3.97 (m, 3H, C3'-〇H, C4'-H, ala-CH-CH3), 3.77 no 201139457 (br s，1H, ala-NH)，1.39 (d，3H，C2’-CH3)，1.37 (d，3H， ala-CH3)，1.24 (d, 6H，CH-(CH3)2) 〇 貫施例3. (S)-2-[(4-硝基-苯氧基）_苯氧基-峨醯基氨 基]丙酸異丙酯的製備：
78°C，20分鐘内’向4-硝基苯基二氣磷酸酯（i2.8g， 5 0mmol)的二氣曱烷（i〇〇mL)溶液中加入苯酚和三乙胺 (7.7mL ’ 55mmol)的二氣曱烷溶液^⑽爪!^。混合物在此溫 度下搅拌3Omin，然後將其轉移至〇。〇下的另一個裝有L-丙 氨酸異丙基酯鹽酸鹽（8.38g，50mmol)的二氯曱烷（i〇〇mL) 溶液的圓底燒瓶中。15分鐘内，向混合物中第二次加入三 乙胺（14.6mL，l〇5mmol)。混合物在〇°C下攪拌ih,然後旋 幹。殘留物用乙酸乙酯（150mL)洗滌’濾去白色固體。減 壓浪縮遽液淡黃色油狀物。粗產品過柱，以〇_2〇%乙酸乙 酯/正己烧為流動相，得比率為U非對映異構體混合物為 產品（17g， 83 %) 〇 31H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 201139457 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-l)+。 (S)-2-[(4-硝基-苯氧基）-苯氧基-磷醯基氨基]-丙酸異丙 酯（109)結晶：
將（S)-2-[(4-硝基-苯氧基）-苯氧基-磷醯基氨基]-丙酸異 丙酯（3.4g)溶於IPE (6mL)中。向上述溶液中加入正己烧 (1 mL)，邊滴加邊震盪到溶液混濁為止。然後向混合物中 滴加IPE至溶液澄清。混合物在室溫下攪拌20h。過濾得白 色結晶固體，用1:1的IPE/正己烷洗滌，乾燥得蓮鬆的白色 固體（820mg ’ 產率 24% ) mp 52 (萎縮）62-66 (熔融）· 3lp NMR (162 MHz, CDC13)： δ -2.05; 'Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2Η), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 6.2 & 3.0Hz, 6H); MS (ESI) m/z 4〇7 (M-1)+。單晶 χ _射線晶體 學已經證貫109的立體化學結構’其〇RTEP圖如下（ρ=〇 112 201139457 為送離觀察者）。 109的X _射線晶體學 1〇9, c18h2in2po7’單斜晶系，空間群為p2i (系統缺 奇數），a=5 33 12⑷A b=i5 3388(8)A， c=23.7807(13)A ’（3=92.891(3)。，V=1942 2(2)A3，z=4，和 心山吐397 gW。用Bruker ApExn CCD區域檢測器收集 χ射線強度資料，採用石墨單色Μο_Κα射線（λ；=〇 7l〇73 A)，溫度為1〇0(1)κ。從36系列〇.5。旋轉幀，曝光3〇秒進 "f亍初步知彳®。到檢測器距離7〇.〇〇mm，旋轉寬度〇·5。，曝 光20秒，共收集3608幀： ¥描類型 2Θ ω ~φ-ν-77- Φ Ω Φ Φ Φ Φ -35.50 24.50 -13.00 34.50 -30.50 32.00 -35.50 279.40 22.31 321.68 204.08 3 10.60 304.67 122.14 2 6 9 10 7 9 3 5 7 2 14 5 7 5 7 8 4 4 6 2 3 4 2 12 1 48.96 69.08 69.08 -92.80 54.21 50.72 -78.84 725 692 95 293 361 722 使用 SAINT (Bruker (2009) SAINT· Bruker AXS Inc.，
Madison, Wisconsin，USA，）合併旋轉幀，產生的一系列非 均 F2 和 o(F2)數值’然後提交至 SHELXTL(；Bruker(；2009> SHELXTL. Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin, USA.)程 式，用Dell Pentium 4電腦進一步處理和結構解析。在範圍 1.58 < Θ < 25.09° > -6 < h < 6 » -18 < k < 18 > -28 < 1 < 28共測量6909反射’得出6909個單一反射（Rint = 0.0581)。 校正Lorentz和極化效應的強度資料，用SADABS校正吸收 113 201139457 (Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany.)(最小和最大透過率為0.6093，0.7452)。 直接法（SHELXS-97 (Sheldrick，G.M. (2008) Acta Cryst. A64， 112-122.))解析該結構。用 SHELXL-97 (Sheldrick > G.M. (2008) Acta Cryst. A64 > 112-122.)通 過基於F2的全矩陣最小二乘法精修。對所有反射進行精 修。使用的權重方案為w=l/〇2(F02 )+ (〇·〇〇〇〇ρ)2 + 14.0738?]，其中？ = ^。2 + 2?(：2)/3。精修非氫原子的各向 異性，使用riding模型調整氫原子。精修所見的6丨73個反 射 ’ F>4a(F)和 Rl=〇.〇963和 wR2 = 〇_1963和 GOF=1.119，全 部6909單一 ’非零反射和512個變數集中到！^1=0.0847和 wR2=0.1899(Rl = I||F0| - |FC|| / Σ |F0|; wR2 = [Iw(F02 -Fc2)2aw(F02)2]l/2; GOF = Fw(F。2 - Fc2)2/(n - p)]_/2 ;其中， N -竹射數’ p==精修參數的個數。在最小平方的最後週期 中的最大Δ/σ為0.〇〇〇 ’最終差異F〇urjer的兩個最顯著峰值 是 0.402和-0.559 e/A3。 表1列出了晶胞資訊，資料獲取參數和精修資料。表2 和3為最後位置參數。第1 a和1B圖是兩個分子在不對稱單 元中的30%概率熱橢圓的〇RTEP圖（“ORTEP-Π :用於晶 體機構圖的Fortran熱橢圓點程式”。C.K, J〇hns〇n (1976) ORNL-5138。）在不對稱單位的兩個3〇%的概率與熱橢球 顯不分子交涉。 201139457
第1A圖分子no. 1 109非對稱單元的30%的概率熱橢 球ORTEP圖。
第1B圖分子no. 2 109非對稱單元的30%的概率熱橢球 ORTEP圖。 115 201139457 表1. 109結構測定總結 分子式 c18h2In2po7 分子量 408.34 溫度 100(1) K 波長 0.71073 A 晶糸 單斜晶 空間群 P2, 晶胞常數： a 5.3312(4) A b 15.3388(8) A c 23.7807(13) A β 92.891(3)。 體積 1942.2(2) A3 ζ 4 密度（計算值） 1.397 Mg/m3 吸收係數 0.185 mm-1 F(000) 856 晶體尺寸 0.40 x 0.10 x 0.08 mm3 Θ掃描範圍 1.58 -25.09° 指數範圍 -6 < h < 6 » -1 8 < k < 18 » -28 < 1 < 28 衍射點數 6909 可觀測點數 6909 [R(int) = 0.0581] θ= 25.09°的完整度 99.6 % 吸收校正 等效點半經驗值 最大和最小透過率 0.7452 和 0.6093 精修方法 F2的全矩陣最小二乘法 資料/限制/參數 6909 /1/512 擬合優度F 2 1.119 最終R因數 [I>2sigma(I)l R1 = 0.0847，wR2 = 0.1899 R因數（全部資料） R1 = 0.0963，wR2 = 0.1963 絕對結構參數 0.1(2) 最大差異峰值和電洞 0.402 和-0.559 e.A-3 201139457 實施例4. 由合成中間體9 1製備11 0。
Ν32^〇3· Ν32^2〇5 thf/h2o
Λ 5’-0-t-丁基二曱基矽烷基-2·-去氧-2^氟Κ-曱基尿苷 (111)的合成： 117 201139457 45分鐘内，室溫下，向攪拌的2，_去氧基_2，_氟_21_(：_曱 基尿苷（23，81.1g，312mmol)乾燥的吡啶（750 mL)溶液 滴加 TBDMSC1 (l〇3.19g，685.6mmol)乾燥的 〇比。定（500 mL) 溶液。室溫下揽拌24h。向反應混合物中加入曱醇 (85mL)，攪拌1〇分鐘，然後減壓蒸餾。向反應物中加入熱 水（45°〇(11〇’用乙酸乙酯（2)(5〇〇111]：)萃取，水洗（1\5 0〇 mL)。用無水硫酸納乾無有機相β旋幹乙酸乙g旨，殘留物 與甲苯（2x500 mL)共蒸，得白色泡沫狀粗產品丨u，丨16 9g (定量） 'Η NMR : CDC13 (300 MHz): δ 0.1 (s,6H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.50 (s, 2H), 3.75-4.05 (m,4H), 5.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.73 (s, 1H), 6.0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7.81 (d，1H，J = 9 Hz)，8.57 (br, s，1H), 11.1 (s，1H)。 b) 5'-0 _( t-丁基二曱基矽烷基）_3，·〇_乙醯丙基_2，_去 氧-2'-氟-2'-C-曱基-尿苷（112)的合成： 室溫下，向攪拌的核苷1U (116.9g， 312.1mmol)的 DCM (1 L)溶液加入 DMAP (30.5g，249.7mmol)，室溫下反 應20 min。向混合物中加入乙醯丙酐（133 6g，642 3mm()1) 的DCM (200 mL)溶液，攪拌24 h。TLC顯示反應完全。加 冷水（500 mL)後授拌20 min。分層，用飽和碳酸氫鈉溶 液（2x250mL)洗有機相’無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾得黃 201139457 色油狀物。粗產量：197.6 g (135 %)。該物質用於下一步。 112數據：4 NMR : CDC13 (300 ΜΗζ) δ 0.11 (s，6H)， 0.94 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.6-2.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8.72 (br, s, 1H)。 c) 3’- O-乙酿丙基-2’-去氧- 2'-^- 2’- C-曱基-尿苦（91) 的合成： 將粗產品 112 (197.6g，312.1mmol -估計）溶於DCM (1L)，加入TEA.3HF (50.3g，3 12.1mmol)，室溫下授拌過 夜。TLC顯示混合物反應50%。再加入1當量的TEA.3HF (50.3g，312.1mmol)，反應混合物攪拌6h。此時TLC顯示 10%的起始原料未反應β再加入〇.25eq的TEA.3HF (12.5g， 78.Ommol)，反應混合物攪拌過夜。反應混合物濃縮至幹 得黃色油狀物。所有批次的粗產品過矽膠柱純化（0-2% MeOH的DCM)得124.1 g的3’-乙醯丙酸，為白色泡沫狀固體 (從2’-去氧-21-氟-2’-C-曱基尿苷起的三步純化產率90%)。 91 數據·· NMR: CDC13 (400 ΜΗζ) δ 1.55 (d，3H， CH3, J = 20 Hz), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.8-3.03 (m, 5H, CH2CH3), 3.91-3.96 (dd, 1H, CH"), 4.2-4.25 (m, ih, CH'), 201139457 4.34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.18 (s, 1H) 〇 d) (S)-2-{[(lR，4R，5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫-2H- 嘧啶-1-基）-4-(R)-氟-3-(4_氧代戊醯基）-4-曱基-四氫-呋喃 -2-基甲氧基]-苯氧基-磷醯基氨基}_丙酸異丙酿 (113):(別名：（2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧-3，4-二氫 略0定-1(2H)-基）-4 -氟-2-((((R)-(((S)-l -異丙氧基-1-氧代丙 氧基-2-基）氨基）（苯氧基）磷醯基）氧基）曱基）_4-曱基四氫 呋喃-3-基-4-氧代戊酸）的立體選擇性合成： 將核苷（91，1 _〇〇mmol，358mg)溶於 5ml 無水 THF 中， 冷卻至0°C ’加入tBuMgCl的THF溶液（1.7M，2e)，回復 至室溫，槐拌半小時。一次加入試劑（S)_2_[(s)-(4-硝基_ 本氧基）-本氧基-鱗酿基氨基]丙酸異丙S旨（1〇9) (408mg，l.OOmmol，l.〇〇eq_)(光學純度约 97。/。），室溫下攪 拌。16h後剩〜30%的起始原料。用i〇mi飽和NHjCl溶液猝 滅’用乙酸乙酯（3x25ml)萃取水相。合併有機相，用鹽水 洗蘇’無水硫酸鈉乾燥，旋幹得淡色黃泡沫（500mg)。過 矽膠柱純化，以2-5%甲醇的二氣甲烷為流動相，得p光學 純度97%的白色泡沫狀產物（275 mg)和未反應的起始原料 (162 mg)。根據起始原料的消耗，產率為76〇/〇。
113 數據：3IP NMR (】62 MHz): 3.7 ppm; 1H NMR 201139457 (400 MHz): δ 1.22 (dd, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63-2.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2-4.33 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.96-5.00 (sept, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 8Hz), 6.19 (d, 1H, J = 18Hz), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.5 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.2 (br, s，1H)。 (S)-2-{[(lR，4R，511)-5-(2,4-二氧-3，4-二氫-211-嘧啶 -1_基）-4-(R)-氟-3-羥基-4-曱基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯 氧基-磷醯基氨基}-丙酸（S)-異丙酯（110)的合成 將 Na2S203 (1.5 1g)和 Na2S205 (0.57 g)加入水（25mL) 中得亞硫酸納溶液。向乙醢丙酸（113，250mg，0.40mmol) 的無水THF溶液中加入1 ·0ml的亞硫酸納溶液。室溫下搜拌 4h。將反應混合物倒入水（15mL)中，乙酸乙酯（3x25mL) 萃取，乾燥，旋蒸得定量的P光學純度為97%的白色固體產 物，無保護核苷制得的11 0符合物理學和光譜性質。 實施例5. 以96為合成中間體製備117
TFA CH2CI2 121 201139457
CbzO、' 116
t-BuMgCl/THF
MeO
N <^~-nh2
5% Pd-C, H2 MeOH
NH 0=P-〇 i PhO
MeO
117
HO a) (2R，3R，4R，5R)-2-((雙（4-甲氧基苯基）（苯基）曱氧 基）甲基）-5-(2-((雙（4-甲氧基苯）（苯基）曱基）氨基）_6_曱氧 基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-醇（114)的合 成： (21^，3尺，4尺，5尺)-5-(2-氣基-6-甲氧基-911-°票吟-9-基）-4-氟-2-(經基甲基）-4-甲基四氫吱喃-3-醇（9a，4g，12.8mmol) 的無水吡啶（100 mL)溶液冷卻至〇°c，氮氣保護下加入 DMT-C1。棕色溶液在室溫下攪拌24h❶混合物減壓濃縮至 除去大部分溶劑’加入飽和NaHC03溶液（20mL)。向混合 物中加入水（150mL)和EtOAc (120 mL)。分離有機相， 122 201139457 用水（5xl2 0mL)，鹽水洗滌，用Na2S04乾燥。除去溶劑， 殘留物過矽膠柱（20% EA的正己烷到80% EA的正己 烷），得11.6 g的產品114，白色泡沫狀固體（定量產率）。 114 數據：W-NMIl (DMSO-d6): δ 7.94 (s，1 H)， 7.39-7.37 (m, 3 Η), 7.26-7.14 (m, 17 Η), 6.84-6.80 (m, 8 Η), 5.58 (s, 1 Η), 4.04 (br, 1 Η), 3.71-3.70 (m, 14 Η), 3.68 (m, 1 H)，3.48 (br，2 H)，3·20 (d，1 H)，0.88 (br，3 H)。 苯曱基（(211，3尺，411，511)-2-((雙（4-甲氧基苯基）（苯基） 甲氧基）甲基）-5-(2-((雙（4-甲氧基苯基）（苯基）甲基）氨 基）-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基） 碳酸式加成鹽（11 5 )的合成： 核苷 114 (2_52g，2.75mmol)的無水 DCM (8mL)溶液 中加入DMAP (l.Olg，8.2mmol) ’溶液置於冰浴中冷卻至 0 C。用注射器將加入Cbz-Cl (0.77g ’ 4.2mmol)混合物中得 到渾濁的反應混合物。混合物在室溫下攪拌24小時，加入 飽和NaHC〇3 (l〇mL)溶液。混合物在DCM和水中分離。用 NaaSO4乾燥有機相，濃縮得白色泡沫狀固體。殘留物過石夕 膠柱純化（含10〜60% EtOAc的正己烷），得2.74g產物， 11 5 ’白色泡沫狀固體（產率，95〇/〇)。 115 數據：^-NMR (CDC13):5 7.87 (s，1 H)，7.41-7 16 (m, 24 Η), 6.79-6.75 (m 8 Η), 6.28 (s，1 Η)，5·65 (br，1 η) 123 201139457 5.15 (s, 2 Η), 4.28 (d, 1 Η), 3.79-3.71 (m, 15 Η), 3.55-3.52 (m，1 H)，3.39-3.36 (m，1 Η), 0.93 (br，3 H)。 c) (2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-曱氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-2-(羥基甲基）-4-曱基四氫呋喃-3-基苯曱基碳 酸式加成鹽（96)的合成： 將115 (2.69 g，2.5 6 mmol)加入裝有1體積％丁卩八的DCM (5 0 mL)溶液的燒瓶中。混合物室溫下攪拌2h，反應完全。 加入飽和NaHC03 (20 mL)溶液，用水和DCM分離混合物。 濃縮有機相，固體殘留物過色譜柱（矽膠，含0〜5% 2-PrOH 的DCM)得1.01 g產物，96，白色泡沫狀固體（產率88%)。 96 數據：'H-NMR (CDC13)』7.82 (s，1 H)，7.39-7.33 (m, 5 Η), 6.02 (d, 1 Η, J = 19.2 Hz), 5.77 (dd, 1 H, J = 20.8, 8.8 Hz), 5.32-5.30 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.34 (d，1 H，J = 8_8 Hz)，4.15 (m，1 H)，4.04 (s，3 H)， 3.85-3.79 (m，1 H)，1.21 (d，3 H，J = 22.8 Hz)。 d) SP-(2S)- 2-(((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-曱氧 基-9H_°票呤基）-3-(((苯甲基氧基）羰基）氧基）-4-氟-4-甲 基四氫吱喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸異丙 基酯（116)的合成： 0°C，將 t-BuMgCl 的 THF (1.0M，0.41mL)溶液加入 1.5 124 201139457 mL的核皆96 (1 50mg，〇_34mmol)的無水THF溶液中。渾 濁的混合物在室溫下攪拌lh ，然後用注射器滴加1.5 mL 的氨基磷酸酯試劑（光學純度約95%) (S)-2-[(S)-(4硝基苯 氧基）苯氧基磷醯基氨基]丙酸異丙酯（109) (i62mg， 〇.4mmol)的THF溶液。混合物室溫下授拌20h，殘留約29% 的起始原料。用飽和NH4C1 (4 mL)溶液猝滅反應，加2〇mL 的EtOAc。分層後’用水（3x25mL)，鹽水洗務有機相，Na2S04 乾燥。除去溶劑，用1H-NMR和31P-NMR檢測油狀殘留物。 兩種異構體的比例約12.5 : 1。主要異構體，W-nmr (CDC13): δ 7.73 (s > 1 H); 3IP-NMR (CDC13): δ 4.02 〇 e) SP-(2S)- 2-(((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧 基-9H-嘌呤-9-基）-4 -氟-3-經基-4 -曱基四氫吱喊_2-基）甲氧 基）（苯氧基）碟醯基）氨基）丙酸異丙酯的合成（11 7): 向粗氨基磷酸酯116的MeOH (2.5 mL)溶液中加入含 5%Pd的碳粉（40 mg)。用氫氣置換燒瓶中的空氣2次。室 溫下’混合物在1個大氣壓的氫氣中攪拌丨h。混合物過短 的矽藻土柱’濃縮濾液。用1H-NMR和31p_NMR檢測粗殘留 物，兩種異構體的比例約為17 : i，主要為目標Sp異構體 ΟΠ)，用薄層色譜法得Sp異構體。hp_NMR (DMS〇_d6): δ 4.91. 不同離去基團的氨基磷酸酯試劑的實施例如下。 125 201139457 實施例6.用（S)- 2-(((S)-(五氟苯氧基）（苯氧基）磷醯 基）氨基）丙酸異丙脂 （118)合成 (S)-2-{(S)-[( ir，4R，5R)-5-(2-氨基冬曱氧基-嘌呤 _9_ 基）_4-(R)-氟-3-羥基-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧 基-磷醯基氨基} _丙酸異丙酯一水合物（丨丨7)，用色譜法 分離’結晶。
(S)-2-[(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基）·苯氧基·磷醯基氨基] 丙酸異丙酯的製備和單一溶劑中通過結晶誘導的動態解 析分離（S)-2-[(S)-( 2,3,4,5,6-五氟-苯氧基苯氧基_磷醯基 氨基]丙酸異丙基酯（118)。
配有低溫溫度計和機械攪拌的丨L的乾燥三頸瓶中裝有 苯基磷醯二氣化物（25g，118.5mmol)。加入無水二氣曱烷 (12mL),溶液冷卻至〇它。氮氣保護下迅速加入丙氨酸酯 鹽（烘乾）（19.86g，leq)。溶液冷卻至約_5〇〇c (内部溫度 (氮氣下，丙酮/乾冰浴）^ _5(rc下，〇 5小時内用漏斗滴 加三乙胺的DCM溶液（25.2g，2.1eq)(125mL)，得到白色懸 浮液，在-50°C攪拌〇.5h。1.5h内混合物升溫至〇°C，在(TC 126 201139457 下’ 0.5小時内通過加料漏斗加入75mL五演氣苯紛 (21.82g’ leq)和TEA(13 2g，丨leq)的預混合此以溶液。（注 意.五溴氟苯酚和TEA混合時放熱），混合物在〇°c下再授 拌4h。 用布氏漏斗過濾混合物，收集的固體三乙胺鹽酸鹽用 DCM沖洗（3x40mL)。用3lp_NMw^測濾液（比例約mi 主要的Sp-非對映體（11 8)-低場峰），分成重量相等的兩部 分。一部分減壓濃縮。室溫下，將白色固體殘留物（3 在EtOAc和正己烷（150mL，2〇:8〇, v/v)混合物中研磨， 給出可溶性稍差的Sp非對映異構體動態再溶解的時間。過 濾白色混懸液，固體用20%以〇心的正己烷（2x25mL)沖 洗。1H-NMR和311>_;^]^11檢測固體（22 58层），固體中包含 被三乙胺鹽酸鹽污染的一種異構體產品。溶解固體，= 3H)ml的以〇心和10〇1^的水分離。分離有機相，水相用 EtOAc萃取（5〇mL)。合併有機相，水洗（3x8〇mL)，鹽水 (50mL)洗，硫酸鎂乾燥。溶液減壓濃縮，然後在室溫下高 真空乾燥至恒重，得17.3 6g產品，白色固體，來自—半的 反應。產率64%。上層母液濃縮至得含溶劑的枯性殘留物 (7,31卜腿得比例為1:1·2⑴叫非對應異構體 (單晶X -射線晶體學證實了 118的絕對構型。） b) 從118和9a製備ip 127 201139457 25 0mL乾燥三頸瓶中加入5.06g(16.15mmol)嘌呤核苷 (9a)。固體懸浮於4〇mL無水四氫吱喃中，冰浴冷卻。用注 射劑滴加格氏試劑（1M THF溶液），得澄清溶液。混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，通過加料漏斗在5 0分鐘内加入11 8 (8_32呂，18.3 5«1111〇1)的丁11卩溶液4〇1111^。反應混合物在室溫 下攪拌3h。〇。(：下加入20mL飽和NH4C1溶液猝滅反應。用 1 OOmL乙酸乙酯稀釋混合物。分離兩層，用5〇rnL乙酸乙酯 萃取水層。合併有機相’用水（6〇mL)，飽和碳酸鈉溶液 (2x60mL)，水（60mL)，鹽水（40mL)洗，硫酸鈉乾燥。減 壓除去溶劑，得無定型固體。 向粗殘留物中加入7mL乙酸乙酯，然後加入26mL苯甲 謎。攪拌混合物至形成溶液。加水（320mg)，加入20mg產 品（11 7)晶種。_5°C冷卻混合物過夜。形成白色固體，過渡 收集。用預冷卻的庚烷和TBME混合物（1:1，3x2 mL)洗固 體’乾燥稱重3.3g。母液減壓濃縮，殘餘物通過柱層析純 化（含5〜7 %2-丙醇的DCM)。得產品為白色無定形固體 (4.5g)。 合併上述固體（7.8g)並與7.7mL乙酸乙酯混合。加入 31mL苯曱醚，攪拌混合，直到形成均一溶液。向溶液中加 入160mg水，20mg產品（117)晶種。混合物在室溫下緩慢攪 拌，白色固體沉澱。-5°C下混合物放置2小時，過濾得固體。 用預冷卻的庚烷和TBME混合物（1:1，4x5mL)洗固體，真 空乾燥得產物重6 · 6 9 g (產率6 9 %)。 128 201139457 實施例7. 用118和9a合成117，結晶分離 250mL乾燥三頸瓶中加入5g(15.96 mmol)核苷（9a)和 40mL無水THF。混懸液置於冰水浴中冷卻，用注射器在j 〇 分鐘内加入20mL格氏試劑（1M的THF溶液，20mmol)。澄 清的反應混合物在0°C下攪拌半小時，通過加料漏斗，2小 時内加入40mL磷試劑的THF溶液。反應液緩慢升至室溫， 搜拌過夜。混合物冷卻至0 °C ’加入50mL的1N稀HC1。減 壓除去大部分THF，混合物用200mL乙酸乙酯稀釋，分離 有機層’水層用30mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，用水（6〇 mL) ’ 飽和碳酸鈉溶液（2x50mL)，5%碳酸氫鈉溶液 (70mL) ’水（5 0mL)和鹽水（$〇 mL)洗滌。用硫酸鎂乾燥有 機相’減壓除去溶劑，得無定型固體殘留物。 室溫下’粗殘留物溶於41 mL的苯甲喊中。向溶液中加 入24mL二甲苯’再加入41 〇mg水。混合物在室溫下緩慢授 拌’加入11 7的晶種（1 〇mg)。白色固體沉澱，_5。匚下混合物 放置2小時’過濾得固體，用預冷卻的庚烷和tbmE混合物 (1:1，3x2mL)沖洗固體’乾燥後稱重5 83§。減壓濃縮母液 至幹。殘留物溶於7.2mL的苯曱醚，加入10.7mL二曱苯， 再加入178mg水和5mgll7的晶種。混合物在室溫下緩慢攪 摔過夜。形成白色固體，過濾收集。用預冷卻的庚烷和 TBME混合物（1:1，3xlmL)沖洗固體，稱重117g。 129 201139457 合併上述固體（7.0 g)，加入7mL乙酸乙酯，再加入27mL 苯甲醚，形成澄清溶液。向溶液中加入2〇〇mg水再加入 5mgll 7的晶種。混合物在室溫下攪拌，白色固體沉澱。混 合物在-5°C下過夜。過濾得結晶固體，用預冷卻的庚烷和 TBME混合物（1:1，3x5mL)沖洗固體，稱重5.66g，HPLC純 度 98.3% 〇 再次從5.6mL乙酸乙酯和22.6mL苯甲喊混合物中結晶 純化上述固體。過濾後乾燥，得4.48g(47%)產品，HPLC 純度為99.18%。譜圖（4-和31P-NMR，MS)和物理性質 (HPLC保留’熔點和外觀）與標準樣品一致。 參 實施例8·由（S)-2-(((S)-(2,4-二硝基苯氧基）（苯氧基）-罐酿基）氨基）丙酸異丙酯（119)合成 (S)-2-{(S)-[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6-曱氧基-。票吟 _9_ 基）-4-(R) -氟-3-經基-4-曱基-四氫夫喃-2-基曱氧基]-苯氧 基-磷醯基氨基}-丙酸異丙酯（117)
130 201139457 a) (2S)_2_(((2,4·:硝基苯氧基）（苯氧基）磷醯基） 氨基）丙酸異丙酯非對應異構體混合物的製備和結曰 分離單-異構體（2S)-2_(((SH2,4_二硝基苯氧基）（笨^基） 填酿基）氨基）丙酸異丙酉旨
PhO>.
OH
no2 no2
苯基磷醯二氣化物（10.0g，47 4mmol)溶於60mL的乾燥 DCM中，隨後冷卻至_78t。將2,4_二硝基苯酚（8 72 g，47.4mmol)和三乙胺（7 27mL，52」 mmol) 溶於 2〇mLDCM後，-78°C時緩慢滴加，3〇min内完成。反應升 溫至〇°C後，在此溫度下攪拌2 5h，然後一次加入(L)_丙氨 酸異丙酯（7_95g，47_4mmol)固體。0。(：下攪拌40min，然 後加入二乙月女（13.9mL， 99.54mmol) ，〇°C下再授拌3h或 TLC顯示反應完全（乙酸乙酯/正己烷=1/3)0然後減壓蒸幹 反應'/tt*合物’殘留物溶於]y[TBE (1 OOmL)，渡去固體，蒸 幹濾液’得黃色漿料。粗品的NMR顯示混合物為1 : 1的異 構體。加入Et〇Ac:正己烷（1:1) (5〇 ml)，混合物攪拌 15h 。形成白色固體，過濾，用Et〇Ac:正己烷（1:1) (2〇 ml) 131 201139457 沖洗’真空乾燥得6.〇g (28%) 119單一異構體。 119 數據：'H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.82-8.81 (m, 1 Η), 8.43-8.40 (m, 1 Η), 7.89-7.86 (m, 1 Η), 7.36-7.32 (m，2 Η)，7.23-7.19 (m，3 Η)，4.96 (七，1 Η), 4.19-4.08 (m，2 Η), 1.42 (d, 3 Η), 1.20 (d, 6 Η). 31Ρ NMR (CDC13, 162 MHz) δ: -1.82。 b) 從119和9a製備117 50 mL乾燥圓底燒瓶中加入805^(0.255 mmol)的9a和 lmL五水THF。然後冰水浴中冷卻，氮氣保護下，用注射 器加入0_33mL的格氏試劑。形成澄清溶液，〇°C下攪拌半 小時。用注射器加119(133 mg，0.294 mmol)的THF溶液 1.5mL。0°C下’橙色，澄清，20min後用TLC檢測反應混 合物，反應基本完全。生成產物和副產物3，，5，-雙氨基磷酸 酯。1 _5小時後用飽和NH4C丨溶液將反應猝滅。混合物用 20mL乙酸乙酯稀釋。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取（2〇 mL)。合併有機層，用水（50mL)，飽和碳酸鈉溶液 (2x4〇mL) ’飽和碳酸氫鈉溶液（4〇mL)，水（40mL)，和鹽水 (30mL)洗。用硫酸鈉乾燥淡黃色有機層。減壓濃縮溶液， 柱層析純化得無定型固體殘留物。用含1 %甲醇的DCM將 泡沫狀固體的副產物雙氨基磷酸酯（32.4mg)洗脫，用含3% 甲醇的 DCM洗脫 117(74mg，〇.127mmol，49.6%)。 132 201139457 實施例9. &(2S)_ 2-(((2-蛾基苯氧基）（苯氧基；)鱗醯 基）氨基）丙酸異丙酯（121)合成 (S)-2-{[(1R，4R，5R)-5_(24&6^*_^々_9d_4jr)_ [3-經基-4-曱基-四氫_咬喃_2_基曱氧基]_苯氧基_鱗醯基 乳基卜丙酸異丙酿非對映異構體混合物（120)
o2n a) 121製備 -70 C，氮氣保護下’用加料漏斗向苯基璃酿二氣化物 (30g, 142.2mmol)的二氯甲烷（150mL)溶液中滴加混有〇_ 石肖基苯酴（19.76g，142.2mmol)和三乙胺（19.8 mL·， 142.2mmol)的二氣甲烷（i50mL)溶液，滴加lh。再撥拌㉛ 後緩慢升溫至0°C，加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽（26 2g， 156.3mmol)固體，然後在〇°C下20min内滴加三乙胺 (43.7mL，313.4mmol)的二氯甲烧（150mL)溶液。相同溫度 下反應物再攪拌1小時。過濾反應混合物，濃縮，最後用 133 201139457 矽膠色譜柱純化（20% EtOAc/正己烷），得到非對映異構體 混合物 121 (14.4g，25%)。 121 數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 7.94-7.90 (m， 1 Η), 7.67-7.63 (m, 1 Η), 7.57-7.54 (m, 1 Η), 7.33-7.26 (m, 3 Η), 7.23-7.14 (m, 3 Η), 5.04-4.89 (m, 1 Η), 4.21-4.04 (m, 2 Η)， 1·38 (d，3 Η，異構體 I)，1.33 (d，3 Η,異構體 II)， 1.23-1.17 (m, 6 H). 3,P NMR (CDC13, 162 MHz) δ: -1.55 (異構體I)，-1.76 (異構體II)。 b) 從121和9a製備120 向50mL的乾燥圓底燒瓶中加入80 mg (0.255mmol)的 9a和1 mL無水四氫呋喃。混懸液在冰水浴中冷卻，用注射 器加入格氏試劑溶液（1 Μ的THF， 0.32mmol)。形成的澄 清溶液在0 C下搜摔半小時後’在0 °C下滴加1 m L的121 (120mg，0.29mmol，異構體混合物）的THF溶液。混合物在 室溫下攪拌44小時，用1N稀HC1猝滅。水相經常規處理 後，粗殘留物經色譜柱純化（矽膠，含3%甲醇的DCM)得 33.91^(0.058111111〇1，22.8%)的120，為1:1的異構體混合物。 實施例10. 由非對映異構體混合物（2S)-2-(((2,4-二氯 苯氧基）（苯氧基）填醯基）氨基）丙酸異丙酯（122)合成非對 映異構體混合物（3)-2-{[(111，411，5尺)-5-(2-氨基-6-甲氧基- 134 201139457 嘌吟-9-基）-4-(R)-氟-3-經基-4-甲基-四氫-α夫喃-2-基甲氧 基]-苯乳基-鱗醯基氨基}-丙酸異丙醋（120) 〇
α a) 非對映異構體混合物（2S) 2-(((2,4-二氣笨氧 基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙酸異丙酯（122)的製備
Ph〇jci + I CI
OH Cl
Et3N/DCM
O
a
IL N^、OPh Η I OAr 122 苯基填醯二氣化物（l〇.〇g，47.4mmol)溶於6〇mL的乾 燥DCM中，然後冷卻至-78°C。將在上述溫度下，邊撥拌 邊緩慢滴加混有2,4-二氯苯紛（7.73g， 47.4mmol)和三乙 胺（7.27mL， 52.1mmol)的 DCM 溶液 20mL，30 分鐘内完 成。反應升溫至〇°C，在此溫度下攪拌2.5h後一次性加入 (L)-丙氨酸異丙酯（7.95g，47.4mmol)固體。0°C下攪拌 40min後再加入三乙胺（13.9mL，99.54mmol)，再在0°C下 攪拌3h或TLC (乙酸乙酯/正己烷=1/3)顯示反應完全。隨後 135 201139457 將反應混合物減壓旋蒸，最後經矽膠柱層析（乙酸乙酯-正 己烷）得到產品122 (2種異構體混合物），產率66%( [ 3 6g)， 無色點稍狀油。 122 數據：’H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 7.47-7.44 (m， 1 Η), 7.42-7.39 (m, 1 Η), 7.35-7.30 (m, 2 Η), 7.24-7.15 (m, 3 Η), 5.05-4.94 (m, 1 Η), 4.19-4.08 (m, 1 Η), 3.96-3.89 (m, 1 Η), 1.41-1.35 (m, 1 Η), 1.24-1.19 (m, 6 H). 3IP NMR (CDC13, 162 MHz) δ: -1.52 (-種異構體），-1.54 54 (另一 種異構體）。 b) 由1 22和9a製備非對映異構體混合物12〇 50mL·的乾知圓底燒瓶中加入isimg (〇.58mmol)的9a 和1.5mL的無水THF.混懸液在冰水浴中冷卻，〇。〇下，5 分鐘内用注射器滴加格氏試劑溶液（1 Μ的THF， 〇_72mmol)。形成的澄清溶液在室溫下攪拌半小時後，1〇 分鐘内下滴加1.5mL的122 (276 mg’ 0.66mmol)的THF溶 液。混合物升溫至室溫，攪拌22小時。反應不完全，消耗 不到一半的起始原料’ 3天后用飽和NH4C1 (5 mL)猝滅。混 合物用20mL的乙酸乙酯稀釋。處理後，殘留物經色譜柱純 化（石夕膠’含4。/。2-丙醇的DCM)得631 mg (0108mm〇卜 19%)的120 ’為非對映異構體混合物。過柱回收29 6 mg (0_094mmol)的起始核苷。 136 201139457 貫施例11.由（2S)- 2-(((2-氣-4-硝基苯氧基）（苯氧基） 填醯基）氨基）丙酸異丙酯（1 23)合成非對映異構體混合物 (S)-2-{[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6-曱氧基嗓呤 _9_ 基）_4-(R)-氟-3-羥基-4-曱基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基_填醯基 氨基卜丙酸異丙酯（120)
123
t-BuMgCl THF，0oC〜RT
Cl a) 123的製備及124 (SP-非對映異構體）和125 (Rp-非對映異構體）的拆分
Oft
123 12J 125 137 201139457 苯基填醯二氣化物（10.0g，47_3mmol)溶於50mL的乾燥 DCM，隨後冷卻至〇°C。加入（L)-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽 (7.94邑’47.31111]1〇1)固體，反應混合物冷卻至-7〇°(：，與5〇1^ 的三乙胺（13.8 mL，94.6mmo丨）乾燥DCM溶液反應。得到 的混合物在此溫度下攪拌30min後升溫至〇。(：。隨後， 5-10min内將提前製備好的2-氯-4-硝基苯酚（8.2g， 47.3mmol)與三乙胺（6·6 m.L，47.3mmol)的乾燥DCM溶 液20mL加入’繼續攪拌2h。過濾溶液，濾液減壓濃縮。得 到的殘留物懸浮於50mL的TBME中，室溫下搜拌i〇min。 隨後過濾除去多餘的三乙胺鹽酸鹽，再次減壓除去滤液中 的溶劑。柱層析（二氣曱烷）得固體目標產物（12 2g， 27.6mmol)。產品用EtOAc/正己烧（2:3)重結晶2次得125 (5_2g，產率25%)，母液冷卻至-5〇C得124 (1.5g，產率7%)。 124 數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.3 3 (m，1 H)， 8.13-8.10 (m > 1 Η)，7.73-7.71 (m，1 Η)，7.36-7.33 (m， 2 Η)’ 7.25-7.18 (m，3 Η)’ 5.00 (七，1 Η)’ 4.19-4.10 (m， 1 Η)，4.02-3.97 (m，1 Η)，1.43 (d，3 Η)，1.23-1.21 (m， 6 H)。 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ: -1.97。 125 數據：4 NMR (CDC13，400 MHz) δ: 8.32-8.31 (m’ 1H), 8.13-8.10 (m，1 H)’ 7.73-7.71 (m，1 H)，7.38-7.34 (m，2 H)，7.28-7.19 (m，3 H) , 5.02 (七，1 H)，4_21_4.11 (m，1 H) ’ 4.01-3.95 (m，1 H)，1,40 (d，3 H)， 1.25-1.22 138 201139457 (m，6 Η)。 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ: -2.02。 b) 從123和9a製備120 50mL·的乾燥圓底燒瓶中加入isimg (0.58mmol)的9a 和1.5mL的無水THF。混懸液在冰水浴中冷卻，氮氣保護。 用注射器加格氏試劑溶液（丨肘的THF，0.72mmol)，形成的 澄清溶液。在室溫下攪拌半小時後，再次冷卻至。〇。〇 下’用注射器10分鐘内加入i 5mL的123 (292 mg， 0_66mmol)的THF溶液。將得到的橘黃色反應液在室溫下攪 拌過夜19小時，TLC顯示反應基本完全。用飽*Nh4C1 (5 mL)猝滅’用20mL的乙酸乙酯和1 〇mL水稀釋。分離兩相， 水相用,20mLEtOAc萃取。有機層用水（2〇 mL)，飽和碳酸 納（2\3〇1^)，5%碳酸鈉（3〇111]^)，水（2〇1111〇，和鹽水（20 mL)洗。有機溶液用硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體殘留物。 殘留物經色譜柱純化（石夕膠，含3〇/〇曱醇的DCM)得279 (0.48mmol > 83%)的 120 〇 貫施例12.由（2S)_ 2_(((R)-(2-氣-4-硝基苯氧基）（苯 氧基）磷醯基）氨基）丙酸異丙酯（125)和9a合成 (S)-2-{(R)-[(lR，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嗓吟 _9_ 基）-4-(R)-氟-3-羥基-4-甲基-四氫_呋喃_2_基甲氧基卜苯氧 139 201139457 基-磷醯基氨基}丙酸異丙酿（126)
50mL的乾燥圓底燒瓶加入7〇mg (0.223mmol)的9a和 lmL的無水THF。燒瓶于冰水浴中冷卻，並在〇°C下滴加格 氏試劑（1 Μ的THF溶液，0.32 mL)。然後在〇°C下攪拌 30min ’ 用注射器加入 lmL的 125(129 mg，〇.29mmol)THF 溶液。形成澄清的棕色溶液後緩慢升至室溫。室溫下過夜 (19 h)’ 0°C下用1N的稀HC猝滅。混合物用乙酸乙酯（2〇mL) 和水（10 mL)稀釋。分離兩相，用EtOAc(10 mL)萃取水相。 有機層用水（l〇mL)，飽和碳酸鈉（3xl5mL)，水（10mL), 鹽水（10mL)洗’用硫酸鈉乾燥。濃縮後，固體殘留物用柱 層析純化（矽膠，3%甲醇_DCM)得10〇 mg (〇.17mmol， 770/。）的126，為白色固體，單一異構體。 實施例13·由非對映異構體混合物（2S) 2_((苯氧基（2_ 硫代苯並）[d]噻唑基_3(21€)_基）磷醯基）氨基）丙酸異丙酯 140 201139457 (127)合成非對映異構體混合物olhor，4R, 5R)_5_(2_ 氨基-6-曱氧基-嘌呤_9_基）-4-(R)-氟-3-羥基-4-曱基-四氫-°夫喃_2_基曱乳基]-苯氧基-填酿基氣基丙酸異丙酷（120)
a) 127的製備
PhO.^CI Cl
Et3N/DCM
Ο II. Ν一^卜 OPh Η I OAr 127
二氯代填酸苯酯（6.37g，30.19mmol)溶於40mL的乾燥 DCM中，隨後冷卻至0°C。加入（L)-丙氨酸異丙酯（5.〇6g， 3 0.19〇1111〇1)固體，反應混合物冷卻至-78°〇，然後與2〇1111^ 的三乙胺（8.84 mL，63.3mmol)乾燥DCM溶液反應。得到的 混合物在此溫度下攪拌30min後升溫至0°C。隨後將預先製 備的苯並[d]°塞0坐基- 2(3H)-硫酮（5.05g，30.19mmol)與三乙 胺（4·63 mL，33.21mmol)的乾燥 DCM 20mL在 5min 内加 201139457 入，混合物升溫至室溫，過夜。渾濁混合物冷卻至， 濾去所有固體。減壓旋幹濾液中的所有溶劑。將得到的殘 留物懸浮於50mL的TBME，室溫下攪拌lh。隨後渡去多餘 的三乙胺鹽酸鹽，再次減壓除去濾液中的溶劑。柱層析 (DCM)得127(3:1 ’異構體1/異構體Π)產率15% (197g)， 枯稠狀油。 127 數據：NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ: 8.63-8.59 (m，1 Η)，7.3 7-7.27 (m，7 Η)’ 7.18-7.14 (m，1 Η)，6.05-5.97 (m，1 Η)，5.04 (七，1 Η，異構體 π)，4_91 (七，1 Η，異 構體 I)’ 4.37-4.24(m，1Η)，1.45-1.42(d， 3H，異構體 * I)，1.41-1.39 (d ’ 3 H ’ 異構體 II)，1.26-1.22 (m，6 H)， . 1.09-1.02 (m，6 H). 31P NMR (CDC13 5 121 MHz) δ: -0.43 (異構體I)，-1·29 (異構體II)。 b) 由127和9a製備120 50mL的乾燥圓底燒瓶加入120 mg (0.38mmol)的9a和 1.5mL的無水THF。混合物冷卻至0°C，滴加格氏試劑 (0.5mmol)。然後將澄清溶液在〇°C下攪拌半小時，用注射 器加入 1.5mL 的 127 (197 mg，0.45mmol)THF溶液。形成 的混合物升溫至室溫，攪拌過夜（19 h)。TLC顯示反應不 完全，得到產物及副產物。0°C下用1N的稀HC猝滅反應。 142 201139457 混合物用乙酸乙酯（20mL)稀釋。按上述方法處理，得到油 狀殘留物，柱層析純化（矽膠，3%甲醇_ 〇(：1^)得78 6 (〇· 13mmol ’ 35%)的120。過柱，分離的到36.4 mg副產物 雙氨基碟酸酿。 根據製備117，120，和126反應結果’觀察到較低pKa 值的離去基團與增加的反應活性間存在非預期的相關 性。在某種意義上，需要增加反應活性，即在較短的時間 内完成反反應，而且通常產率較高，但非常高的反應活性 也導致所需的5’-羥基取代減少而繼續與3，-羥基反應。不含 競爭性二級羥基或被保護的二級羥基的底物則不會發I 上述問題。 雖然這種手性氨基磷酸酯合成方法主要用於 P^hannasset核苦酸化合物，11〇和117，但其具有更廣泛的 實用性。該方法可用於與任何—級或：級經基反應生成手 性氨基磷酸酯。下面的例子即證明瞭這一點。 實施例.料旋s_(2_(((苯甲基氨基）(五氣苯氧基）碟 酿基）氧）乙基）2,2_二甲基三苯甲氧基）-丙酸硫酷 (128)的合成： 143 201139457
Tr=CPli3 Af=CeF5
-30°C下，35min内，將S-(2-羥基乙基）2,2-二曱基-3-(三 本曱氧基）丙酸硫酯（(±)-128,3.3g，7_85mmol)和三乙胺的二 氯曱烷（16mL)溶液加入到攪拌的P〇cl3 (0.72 mL， 7.85mmol)的二氣曱烷（24 mL)中。混合物在此溫度下 攪拌lh ’然後在-30°C下，30min内加入五氟苯酚（1 _44g， 7.85mmol)和三乙胺的二氯曱烷（16mL)溶液。混合物在 此溫度下攪拌30min ’ 30min内升至室溫。室溫下再揽拌jh 將混合物冷卻至-30°C ’然後在5min内加入卞胺（BnNH2， 0.86mL ’ 7.85mmol)和三乙胺的混合溶液。混合物在此溫 度下攪拌30min，3h内緩慢升溫至〇°C。蒸幹溶劑，殘留物 懸浮於乙酸乙酯（50mL)中’過濾得白色固體，用乙酸乙 酿（1 OmL)洗’減壓濃縮濾液。殘留物進行色譜分離，用 〇-30%EtOAc/正己烷梯度洗脫得醇消旋體產品（128)為 無色毁料（2.25g，產率38%)。 U8 數據：'H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ 7.42-7.39 (m 6Η)，7.31-7.28 (m，1 OH)，7.23-7.19 (m，4Η)，4.26 (dd， J=14.8，6.8 Hz，2H)，4_20 (dd，J = l〇.4，6.8 Hz，2H)， 144 201139457 3.28-3.19 (m，3H)，3.16 (s，2H)，1.21 (s，3H)，1.20 (s， 3H). 3IP NMR (CDC13，162 MHz): δ 5.11 (使用 H3P〇4 外 標設定Oppm)。 在實施例14中，用保護基三苯甲基（—CPh〇保護S-(2-經 基乙基）3-羥基_2，2-二曱基丙基硫酯。在無保護基時，按 如下反應式進行。
At=C6F5 實施例15.用SFC分離旋光對映體S-(2-(((苯甲基氨 基）（五氟苯氧基）磷醯基）氧）乙基）2，2-二曱基-3-(三苯甲氧 基）-丙酸硫酯 SFC分離 1.9g 的（±)-128，ChiralPak AS-H (2 X 15 cm) 柱’ 100 bar，含45%異丙醇：乙醇（8:2)的二氧化碳洗脫， 流速70mL/min (UV: 220 nm)。異丙醇中樣品濃度16 mg/mL ’進樣量1.75mL。分別收集2種對應異構體，合併 相應的組分’減壓濃縮得870 mg (100 % ee)的快速移動 異構體（the fast moving enantiomer )和 43〇mg (98.3 % ee) 的慢速移動異構體（slow moving enantiomer )(分析方法· ChiralPak AS-H (25 x 0.45 cm)流動相：4〇%異丙醇：乙醇 145 201139457 (80:2 )的二氧化礙，壓力：1 〇〇 bar，流速：3mL/min， UV: 220 nm)。各異構體的1Η和31P NMR與消旋體相同。快 速移動異構體（128a): [α]丨〕25 (MeOH 中 c=1.02): +6.9 士 0.1 。慢速移動異構體（128b): [a]D25 (MeOH 中 c=1.02): -7·0 ± 0·1。未測定中心磷的絕對立體化學結構。 實施例16.從129和128a (快速移動異構體）合成I31a 和 132a
95%TFA, MeOH 40°C, 6h, 73%
CeCI3.7H20, Nal CH3CN，85°C，6h 84%
131a 注：根據文獻Eldrup et al·，J. Med Chem· 2004,47,2283. 和McGuigan et al.，J· Med. Chem. 2010,53,4949•記載的過 程製備129。 130a的合成。在室溫（23°C)下，8分鐘内，向攪拌的 129(172mg，0_5 5mmol)的乾燥 THF( 5.6mL )溶液中加入 1 7M 的叔丁基氯化鎮的THF溶液（1 .OmL，1.71 mmol)。在此溫度 146 201139457 下，白色的懸濁液搜拌30min，然後5分鐘内加入128a (500mg，0.66mmol)的THF (1.5mL)溶液。混合物在此溫度 下授拌18小時。反應混合物用曱醇（1 mL)猝滅，減壓蒸發 溶劑，殘留物進行色譜分離，以0-5 %甲醇/ DCM梯度洗 脫’得泡珠狀固體純品（130a)(240mg，產率59%)。 130a 數據：δ 7·77 (s, 1H)，7.40-7.38 (m，6H)， 7.29-7.18 (m, 14H), 5.95 (s, 1H), 5.26 (bs, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.32- 4.26 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 2H)，1.18 (s，3H)，1.17 (s，3H)，0.96 (s, 3H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz): δ 9.80 (使用 H3P04為外標設定 Oppm)。 MS (ESI): m/z 883.0 [Μ + H]+。 b) 131a的合成：向授拌的i3〇a(2〇5mg，0.23 mmol)的曱 醇（2.0 mL)溶液中加入95%三氟乙酸（〇.5niL)。40°C下，混 合物攪拌6h。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離，以0-8%甲 醇/ CHjCl2梯度洗脫，得白色泡沬純品〇3 la) (1〇8 mg,產率 73%) ° 131a 數據：4 NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ 8.02 (s，1H)， 7.32- 7.25 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 147 201139457 1Η), 4.10-3.95 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)，0.97 (s，3H)。3IP NMR (CD3OD，162 MHz): δ 11.05 (使 用 H3PO4為外標设定 Ορριγι). MS (ESI): m/z 641.0[M + H]+。 c) 132a的合成。在室溫下，向攪拌的i3ia (92 mg，0.14mmol)的乙腈（1.5mL)溶液中加入七水合氣化鈽（80 mg，0.22mmol)’ 再加入碘化鈉（22 mg，0.14mmol)。混合物 加熱至85°C，攪拌6h。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離， 以0-20%曱醇/DCM梯度洗脫，得白色固體純品（132a) (76mg，產率 84%)。 132a 數據：'H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ 8.01 (bs， 1Η), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.56-4.24 (m, 6H), 4.19 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.08 (s, 3H。31P NMR (CD3OD，162 MHz): δ 14.94 (使用 H3P04 為外標設定 Oppm)。MS (ESI): m/z 627.0 [Μ + H]+。 實施例17.從129和128b(慢速移動異構體）合成丨3 1 b 和 132b 201139457
tBuMgCl thfTrt^ 18h, 36%
130b
CeCI3.7H20, Nal CH3CN} 85°C, 6h 91% 95% TFA, MeOH 400C，6h，73%
131b a) 13 0b的合成。在室溫下，5分鐘内，向撥拌的 129(1031^，0.3 3111111〇1)的乾燥丁1^(3.51111〇溶液中加入1.71^ 的叔丁基氣化鎂的THF(0.602 mL，1.02mtnol)溶液。在此溫 度下’白色的懸濁液搜拌30min，然後5分鐘内加入128b (3 00mg，0_397mmol)的THF (lmL)溶液。混合物在此溫度下 攪拌1 8小時。反應混合物用甲醇猝滅，減壓蒸發溶劑，殘 留物進行色譜分離，以0-5 %曱醇/ DCM梯度洗脫，得泡床 狀固體純品（130b) (105 mg，產率36 %)。 130b 數據：’H NMR (CDC13，400 ΜΗζ)·· δ 7.74 (s, 1Η), 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 14H), 5.94 (s, 1H), 5.35 (bs, 2H), 4.85 (bs, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (Sj 3H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz): δ 9.83 (使用 H3P04為外 標設定 Oppm). MS (ESI): m/z 883.0 [Μ + H]+。 201139457 匕）1311?的合成。向攪拌的13〇15(85111§，0.1〇111111〇1)的曱 醇（l.OmL)溶液中加入95%三氟乙酸（0.3mL)。40°C下，混 合物攪拌6h。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離，以0-8%甲 醇/ CHAh梯度洗脫，得白色泡沫純品（nib) (45mg，產率 73%) 〇
Ulb 數據：'H NMR (CD3OD，400 MHz): δ 7.98 (s， 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.40 (ddd, J=11.6, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)，0.95 (s, 3H)。31P NMR (CD3OD，162 MHz): δ 11.16 (使 用 H3P04為外標設定 〇ppm). MS (ESI): m/z 641.0 [Μ + H]+。 c) 132b的合成。在室溫下，向攪拌的131b (36 mg，0.05 6mmol)的乙腈（lmL)溶液中加入七水合氣化鈽（31 111经，0.084111〇1〇1)’再加入碘化鈉（8_4 11^，0.056111111〇1)。混合 物加熱至85°C，攪拌4h。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離， 以0-20〇/〇曱醇/DCM梯度洗脫，得白色固體純品（132b) (32mg，產率 91%)。 132b 數據：'H NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ): δ 8.09 (bs， 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 hz, 2H), 7.19 (t, 201139457 J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.21 (bt, J=6.0 Hz，2H)，1.17 (s，3H)，1.16 (s，3H), 1.07 (s，3H)。3IP NMR (CD3OD，162 MHz): δ 14_57 (使用H3PO4為夕卜標言史定〇卩卩1^)· MS (ESI): m/z 627 [Μ + H]+。 實施例 18. (S)- 2-(((8)-(((211，311，411，511)-5-(2-氨基-6- 甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-3,4-二羥基-4-曱基四氫呋喃-2-基） 甲氧基）（笨氧基）磷醯基）氨基）丙基異丙酯（133).
在21°C下，5分鐘内，向攪拌的129 (208mg，0.67mmol) 的乾燥THF (4mL)溶液中加入1.7M的叔丁基氣化鎂的THF (1.22mL，2.07mmol)溶液。在此溫度下，白色懸濁液攪拌 30min，然後15分鐘内用注射器加入丨丨8 (見實施例6) (360mg，0.8mmol)的THF (5mL)溶液。混合物在21。(：下攪拌 18小時後用曱醇猝滅。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離， 以0-6%甲醇/ DCM梯度洗脫，得白色固體純品133 (196 mg，產率 5 1°/〇)。 201139457 133 數據：'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7·93 (s， 1H), 7.34 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(t, J=7.4Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83 (s，1H)，5.38-5.37 (m，1H)，5.22 (s，1H)，4·78 (七重峰， J=6.4Hz，1H)，4.35 (dd，J=11.0, 6.2Hz，1H), 4.26 (五重峰， J=5.8Hz, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8, 3H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H),0.79 (s, 3H). MS (ESI): m/z 581.0 [M + H]+。 實施例 19. (3)-2-(((5)-(((2尺，3尺，411，511)-5-(2-氨基-6- 氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基）-3,4-二羥基-4-曱基四氫呋喃-2-基）曱氧基）（苯氧基）磷醯基）氨基）丙基異丙酯（134)的合 成
CeCI37H20,NaI CH3CN, 85 °C, 6h 35%
在室溫（21 °c )下，5分鐘内，向攪拌的133 (160mg，0.28mmol)溶液中加入七水合氣化鈽（III) (154mg， 0.414mmol)和蛾化納（41mg,0.276mmol)。85°C 混合物加熱 6h。蒸發溶劑，殘留物進行色譜分離，以〇-1 5%甲醇/二氣 152 201139457 曱烷梯度洗脫’得白色固體純品134 (55mg，產率35%)。 !34 數據：'H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 10.63 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.53 (bs, 2H), 5.99 (dd, J=12.8, 10.4Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H)，4.79 (七重峰，J=6.4Hz，1H)，4.33 (dd，J=ll.〇, 6·4Ηζ， 1H)，4.24 (五重峰，卜5·8Ηζ，1H)，4〇3_3 93 (m, 2H)， 3.82-3.72 (m, 1H), l.l9 (d, J=6.8Hz, 3H)S l.〇9 (t, J=10.8Hz, 6H), 0.80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 566.9 [M + H]+。 化合物44是一種帶有遊離伯羥基的丙型肝炎的非核苷 NS5B抑制劑。手性氨基磷酸酯具有生成單一對映體的優 勢，開發中一致的物理性質是有利的。化合物44由文獻方 法製備（WO 2004/041201; US 7,265,152)。 實施例20. HCV-796手性氨基磷酸酯衍化物： (S)_2-(((S)-(2-(N-(5-環丙基 _2_(4_ 氟苯基）_3_(甲基甲 醯基）苯並呋喃-6-基）曱基磺醯氨基）乙氧基）（苯氧基）磷醯 基）氨基）丙酸異丙酯（135)的合成 153 201139457
I-1N7
50mL乾燥圓底燒瓶中加入別呵（O.llmmol)的44和 1 mL的無水四氫咬喃。澄清溶液在冰水浴中冷卻至〇它。〇。匸 下’半小時内’邊攪拌邊用注射器緩慢加入格氏試劑（1
Md 的 THF，0.18mmol)。〇。〇下，滴加 imL 的 118 (71 1^，0.16〇1111〇1)的丁1^溶液。混合物在室溫下攪拌14小時。 反應完全，加飽和ΝΗβΙ。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。 分離有機層’ EtOAc萃取水相。合併有機層，用水（8mL)， 飽和碳酸氫鈉（2xl0mL)，1M碳酸鈉（8mL)，水（8mL),鹽 水（8mL)洗’用硫酸納乾燥。除去溶劑，固體殘留物用柱 層析純化（矽膠，1% MeOH-DCM)得 76 mg (O.llmmol， 95%)的產品135，白色無定形固體。 135 數據：H NMR (CDC13) δ 7.89-7.84(m，2 H)， 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 5.94-5-90 (m，1 H)，4.98 (heptd，1 H)，4.29-4.08 (m，3 H), 4.00-3.75 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 3 H), 2.97 (d, 3 H), 2.28-2.21 (m, 1 H), 1.32 (d, 3 H), 1.23-1.19 (m，6 H)，1.05-1.01 (m，2 H)，0.97-0.92 (m，1 H)，0.65-0.61 (m，1 H)。 154 201139457 實施例 21. (2S)- 2-(((((211，311，411，511)-5-(2-氨基_6_甲氧 基-9H-嘌呤-9-基）-3,4-二羥基_4_曱基四氫呋喃_2_基）甲氧 基）（萘-1-基氧基）磷醯基）氨基）丙酸新戊酯的合成 OMe
Ar = €$?6； Np = ^-l-g OMe
137 a) (2S)- 2-(((萘-1-基氧基）（五氟苯氧基）磷醯基）氨基） 丙酸新戊醋（136)，及其非對映異構體混合物的製備，2種 非對映異構體136a (快速移動非對映異構體）和丨36b (慢 速移動非對映異構體）純品的手性分離
Et3N/DCM
NpOP(0)Cl2+ArOH
Ar = CsF6;Np=萘 4-¾ α-—氯代填酸奈酯（l〇.〇g，38.46mmol)溶於40mL乾燥的 二氣曱烷中，隨後冷卻至〇°C。加入固體（L)-丙氨酸新戊酯 155 201139457 對甲苯績酸鹽（12.7g，38.46mmol)，反應混合物冷卻至 -70°C，然後與50mL三乙胺（11.2 mL，77.0mmol)的乾燥 DCM溶液反應。產生的混合物在此溫度下攪拌3〇min後升 溫至0°C。其後’ 5-10分鐘内將預先製備的20mL的五氟苯 酚（7.07g，38.46mmol)和三乙胺（5.9 mL，42.32mmol)的乾 燥DCM溶液加入’並繼續攪拌2小時。過渡溶液，渡液減 壓濃縮。產生的殘留物懸浮於5〇m L的TBME中，室溫下授 拌1 0分鐘。隨後過濾除去三乙胺鹽酸鹽，所得濾液再次減 壓除去溶劑。柱層析（二氣甲烷）得目標產物（14.7g，產 率72%) ’固體非對映異構體混合物。 136 數據：’H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.13-8.10 (m， 1 Η), 7.88-7.86 (m, 1 Η), 7.72-7.70 (m5 1 Η), 7.62-7.52 (m, 3 Η), 7.44-7.40 (m, 1 Η), 4.32-4.27 (m, 1 Η), 4.14-4.09 (m, 1 Η)，3.90-3.73 (m，2 Η)，1.47 (d，3 Η)，0.93 (s，9 Η，異構體 I), 0.90 (s, 9 H,異構體 II). 3lp NMR (CDC13，162 MHz) δ -0.54, -0.59 。 SFC分離 1.9g 的 136，ChiralPak AD-H column (2 x 15 cm) ’ 20% 異丙醇/c〇2，loo bar，65 mL/min，220 nm， 進樣量0.3mL，曱醇中樣品濃度33 mg/mL。得930mg的 136a (快速移動非對映異構體）99% ee)和930mg的 13 6b (慢速移動非對映異構體）（> 99% ee)。 136a NMR數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ，ppm: 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 156 201139457 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35- 4.20 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ, ppm: 10.87 (s)。 136b NMR 數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ, ppm: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35- 4.22 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 3,P NMR (CDC13, 162 MHz) δ, ppm: 10.91 (s) ° b) 136a (快速移動非對映異構體）和129製備137a。 配有橡膠隔片、磁力撥拌棒和氮氣進口 /出口的1 OmL乾 燥單頸圓底燒瓶，向其中加入〇.l〇5〇g的129 (根據修改的 文獻方法製備；見 Eldrup et al.，J. Med Chem. 2004, 47,2283.和 McGuigan et al.，J. Med. Chem. 2010,53,4949.) 和1.6mL的無水THF ’氮氣保護。冷卻至。2-3min内用 注射器加入1 .OmL的叔丁基氯化鎂溶液“河的thF)。0-5°C 下攪拌20min。再向其中加入imL的含〇 186§的（2S)_2_(((萘 -1-基氧基）（五氟苯氧基）磷醯基）氨基）_丙酸新戊酯，136b (快速移動非對映異構體）的無水THF溶液。 反應物升溫至20°C，並在20。(：下攪拌2小時，HPLC顯 157 201139457 示1 3 6完全反應。用1 mL的1N HC1猝滅反應後，旋轉蒸發 除去THF。用9mL的EtOAc和2mL的水稀釋混合物後轉移至 分液漏斗中。用2mL的EtOAc萃取底層水相，合併有機層， 用水（lx2mL)，飽和 NaHC03 (2xl.5mL)，1M Na2C03 (2x1.5mL)，和水（2x2.0mL)洗。有機層用MgS04乾燥，過 濾’通過旋轉蒸發濃縮得白色泡沫的粗產品，用快速柱色 譜純化得 0.0808g (產率 36%)的（S)-2-(((((2R，3R，4R， 5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-°票吟-9-基）-3，4-二經基-4-曱 基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（萘-1-基氧基）磷酿基）氨基）丙酸 新戊酯，13 7 a，白色泡泳。 137a 數據：UPLC-MS: m + 1 = 659; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ, ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.87-4.82 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (d, J = l〇 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.30 (br s), 2.09 (br s), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ, ppm: 4.09 (s)。 c) 136b (慢速移動非對映異構體）和129製備137b。 配有橡膠隔片、磁力攪拌棒和氮氣進口 /出口的1 〇mL乾 158 201139457 燥單頸圓底燒瓶，向其中加入0.1 〇79g的129和2.OmL的無 水THF ’氮氣保護。漿料冷卻至〇°c。2_3分鐘内用注射器 加入l.OmL的叔丁基氯化鎂溶液（1M的THF)。0-5°C下攪拌 20分鐘。再向其中加入i.5mL的含0.2642g的136b (慢速移 動非對映異構體）的無水THF溶液。 反應物升溫至20°C，並在2(TC下攪拌2小時，HPLC顯 示136完全反應。用1 mL的1N HC1猝滅反應後，旋轉蒸發 除去THF。用9mL的EtOAc和2mL的水稀釋混合物後轉移至 分液漏斗中。用2mL的EtOAc萃取底層水相，合併有機層， 用水（lx2mL)，飽和 NaHC03 (2x1.5mL)，1M Na2C03 (2xl.5mL)，和水（2父2.〇1111〇洗。有機層用1^§804乾燥，過 濾，通過旋轉蒸發濃縮得白色泡沫的粗產品，用快速柱色 譜 純 化 得 0_0724g ( 產 率 32%) 的 (8)-2-(((((211，311，411，511)-5-(2-氨基-6-甲氧基-911-嘌呤-9-基）-3,4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）曱氧基）（萘-1-基氧 基）磷醯基）氨基）丙酸新戊酯，137b，白色泡沫。 137b 數據：UPLC-MS: m + 1 = 659; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ, ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H)，7.61-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 4.70-4.66 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.48-4.10 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.43 (br s), 2.12 (br s), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 159 201139457 9H); 31P NMR (CDC13,162 MHz) δ，ppm: 4.47 (s)。 實施例 22. (S)-2-{(SH(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-吡 B各[2,3-d]°^咬-7-基）-3,4-二經基-4-甲基-四氫夫喃-2-基曱 氧基]-苯氧基-磷醯基氨基}-丙酸異丙酯（139)的合成
50mL的乾燥圓底燒瓶中加入核苷138 (US 6,777,395公 開製備方法）（100 mg，0.36mmol)和1.5mL無水THF。白色 混懸液冰水浴中冷卻至0°C。用注射器滴加格氏試劑（丨M 的THF溶液，1.2 mL)生成的渾濁混合物在下攪拌 3 0min後，用注射器滴加1 _5mL的碟化試劑THF溶液。生成 的澄清的反應溶液升溫至室溫並攪拌22小時。用飽和 ΝΗπι猝滅反應。混合物用乙酸乙酯（4〇mL)稀釋。分離兩 相’水相用EtOAc (10ML)萃取。合併有機層，用水
軋燥。除去溶劑得粘性油狀殘留物。殘留物用柱層析純化 (矽膠，5% MeOH的DCM)得白色無定形固體產物（129 mg，0.23mmol，66〇/〇)。 160 201139457 139 數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.27 (s, 1 H)， 7.30-7.22 (m, 4 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.35 (d, 1 H), 6.31 (s，1 H)，5.82 (s，2 H)，4.96 (七，1 H)，4.63-4.58 (m，1 H)， 4.54-4.50 (m, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 1.33 (d, 3 H), 1.18-1.13 (m, 6 H), 0.74 (s，3 H). 3丨P NMR (CDC13, 162 MHz) δ: 4_14。 實施例 23. (2S)- 2-(((((211，311，411，511)-5-(2-氨基-6- 甲氧基-9H-嘌呤-9-基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基） 甲氧基）（萘-1-基氧基）磷醯基）氨基）丙酸新戊酯（140)的合 成
配有橡膠隔片、磁力攪拌棒和氮氣進口 /出口的1 〇〇mL 乾燥單頸圓底燒瓶，向其中加入2.Og的9a和12mL的無水 THF ’氮氣保護。漿料冷卻至〇°C。丨〇分鐘内用注射器加入 8.0mL的叔丁基氣化鎂溶液（1 μ，在THF中）。0-5t下攪拌 30分鐘。再向其中加入20mL的含3.90g的136(慢速移動非 201139457 對映異構體）的無水THF溶液。 反應物升溫至20°C，並在20°C下攪拌4小時，HPLC顯 示136完全反應。用20mL的IN HC1猝滅反應後，旋轉蒸 發除去THF。用100mL的EtOAc和12mL的水稀釋混合物後 轉移至分液漏斗中。用12mL的EtOAc萃取底層水相，合併 有機層，用水（lx24mL)，飽和 NaHC03 (2x20 mL)，1 μ Na2C03 (3x20mL)，和水（2x2.0mL)洗。有機層用 MgS04 乾燥，過濾，通過旋轉蒸發濃縮得白色泡沫的粗產品，用 快速柱色譜純化得2.59g (產率63%)的 (28)-2-(((((211，311，4尺,51〇-5-(2-氨基-6-甲氧基-911-嘌呤-9- 基）-4 -氟-3-經基-4-曱基四氫0夫喃-2-基）甲氧基）（蔡-i_基氧 基）破醯基）氨基）丙酸新戊酯（140) ’類白色泡沫。
140 數據：UPLC-MS: m + 1 = 661; lH NMR (CDCU ^ j 400 MHz) δ, ppm: 8.13-8.09 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.63-7.59 (m，1H)，7.53-7.46 (m, 3H)，7.37-7.32 (m，1H)， 6.00 (dd, J = 19, 6 Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.30-4.20 (m5 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 19, 6 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H); 3IP NMR (CDCI3，162 MHz) δ，ppm: 5.45 (s), 4.93 (s)。 201139457 本領域技術人員無需實驗即可通過修改上述實施例獲 得由通式I的化合物、通式π的化合物、或通式Η〗的化合物 組成的混合物的富對映體或富非對映體混合物。本領域技 術人員無需實驗即可通過修改上述實施例獲得由通式 化合物、或通式111的化合物組成的混合物的富對映體或富 非對映體混合物，纟中活性物質由任意—種化合肩組 成（少一個或多個氫原子）。 化合物III範圍内的化合物的製備 可以預期通式III所代表的化合物可由下列方案製備 〇IU LG—P—LG! LG1 OIU LG——圏 LG， 活性:
O
-麵 m 於 WO 2008/079206 (US 2010/0022468)中公開 生物活性 HCV抑制試驗。在％孔板分別接種密度為i5〇〇或％㈧ 細胞/孔的克隆A或ET-lunet細胞。在無G418的培養液中連 續稀釋測試化合物，將其加人加人細胞，使Dms〇的最終 濃度為0.5%。將板置於37t：，5%c〇2環境下4天。通過即 時PCR (RT-PCR)或測量通過ET複製子編碼的螢光素酶報 導基因表達的發光水準測定HCVRNA複製抑制作用。簡而 163 201139457 言之，RT-PCR檢測，如前所述，在一步法rt-PCR反應中， 用由製造商（Qiagen， Valencia，CA)建議的 RNeasy - 96kit 提取總RNA’反轉錄成cDNA，用混合HCV5，-NTRRNA和 人類核糖體RNA( rRNA)的引物和探針擴增（stuyver，L. J. et al. Antiviral Chem. Chemother. (2006) 17 » 79-87) 〇 用相 對定量方法測定抑制程度。HCV RNA rRNA的Ct減去週期 閾值（Ct)得（ACt)。化合物處理樣本的ACt減去DMSO控制 細胞ACt的平均值得（△△(：〇。使用下列公式測定抑制百分 比：°/〇 = (1 -(2_ΛΔ<：1)) X 100。基於螢光素酶的複製子試驗， 根據製造商（Promega，Madison，WI)推薦添加 Bright-Glo 試劑，用 Victor3酶標儀（Perkin-Elmer，Boston，ΜΑ)測量 發光。通過比較藥物處理細胞與DMSO細胞對照的發光確 定HCV複製百分比。EC5〇和Ε〇9〇，為50%和90%被抑制時 的濃度，用 GraphPad Prism 軟體確定（San Diego，CA)。 細胞毒性實驗。將每種化合物（從1 00 μΜ連續稀釋） 加到 Huh7 (2 X 103 細胞/孔），HepG2 (2 X 1〇3 細胞/孔）， BxPC3 (2 X 1〇3細胞/孔），或CEM (5 X 103細胞/孔）細胞 上’ 37°C下孵育8天。用中等唯一對照確定最小吸收值和 未經處理細胞。生長期結束，用CelITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (Promega)對每個孔 進行MTS染色，培養皿再孵育2小時。以中等唯一對照孔 為空白，用Victor3酶標儀（Perkin Elmer)讀490 nm處的 吸光度。通過比較含有細胞和測試化合物的孔與未經處理 201139457 細胞的孔的吸光度，確定50%的抑制值（CC5〇) ( CC5〇)。 化合物 EC90 (μΜ) CC5〇 (μΜ) 110 0.22 >20 117 0.13 >20 140 0.0035 >20 137 0.0017 >1 137a 0.0037 0.93 137b 0.0036 1.84 133 0.07B 4.14 134 0.56 >20 132 0.30 >10 132a 0.30 >20 132b 0.35 >20 131a 0.093 >20 131b 0.186 >20 44 0.020 >10a 135 0.081 >20 138 5.56b 800a 139 0.020 >10
aMTT測定；bPCR 本申請要求20 10年3月31曰提交的US 61/319,513和 2010年3月31日提交的US 61/319,548的優先權，其全部公 開内容通過引用結合到本文中。 2008年3月21日提交的美國專利申請No. 12/053,015， 2010年5月20提交的美國專利申請No. 12/783,680，和2011 年3月31提交至美國專利局的題為“Nucleoside Phoshporamidates”的 US 12/783,680 的 CIP，現全部通過引 用的方式併入。2009年5月20曰提交的美國臨時專利申請
No. 61/179,923 ’ 20 10年 3 月 31 日提交的 61/3 19,513,和 20 10 年3月31日提交的61/3 19,548，全部通過引用的方式併入。 165 201139457 所有列舉的重要參考標的物現納入了參考。所有引用的參 考文獻的重要主題通過引用通過引用的方式併入。如果納 入的術語的含義與本發明定義的術語含義矛盾，則本發明 公開的術語含義大於納入術語的含義。 【圖式簡單說明3 第1A圖分子no. 1 109非對稱單元的30%的概率熱橢球 ORTEP圖。 第1B圖分子no. 2 109非對稱單元的30%的概率熱橢球 ORTEP 圖。 【主要元件符號說明】 (無） 166

Claims (1)

  1. 201139457 七、申請專利範圍： 、壬製備包含通式1的對映體或非對映體富集的含峨 1貝、鹽、或其藥學上可接受的鹽的組合物的方法， ❹ D mm ow 包括： 勾使保護的或未保護的活性物質與鹼反應以形成所述 活性物質的鹽，然後所述鹽與通式π的對映體或非對映體 富集的化合物反應 〇 LG— I OW Π 其中基團如本文中定義，W是芳基 或-(CH2)nSC(0)C(CH3)m(CH2〇H)3.m，其中 η是 2 或 3，且 m 是0、1、2或3，以及LG是離去基團； b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到所述活性物質。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中所述鹼是驗性試 167 201139457
    3 .如申s青專利範圍第1項之方法，其中所述活性物質是 核苷、核苷類似物或非核苷化合物。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中所述核苷選自化 合物 1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39和 41-43。 5 .如申请專利範圍第3項之方法，其中所述核苷類似物 選自化合物33-38和40。 6 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中所述非核苷化合 物選自化合物44-90。 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中通過如下方法得 到通式II的化合物，包括： 1)使（LG)P(〇)(LG，)2與下列物質反應，其中LG'獨立於 LG是離去基團： (0與如本文中定義的基團前體和第一鹼反應以得到 (LG)P(0)(LG')(基團），然後使（LG)P(0)(LG，)（基團）與 HOW 和第二鹼反應以得到含有（LG)P(0)(0W)(基圑）的混合 物’其中所述第一驗和所述第二驗是相同的或不同的， (ii)與HOW和第一驗反應以得到（LG)P(〇)(LG')(OW)， 然後使（lg)p(o)(lg，)(ow)與基團前體和第二鹼反應以得 到含有（LG)P(〇)(〇W)(基图）的混合物，其中所述第一鹼和 所述第二鹼是相同的或不同的，或 201139457 (iii)與基團前體、HOW和至少一種鹼聯合反應以獲得 含有（LG)P(0)(0W)(基團）的混合物；或 2)使（>^0)?(0)(1^’）2與（丨）基團前體和第一鹼反應以得 到（W0)P(0)(LG·)(基團），然後（W0)P(0)(LG')(基團）與離 去基團前體和第二鹼反應以得到含有（LG)P(0)(0W)(基 團）的混合物，其中所述第一鹼和所述第二鹼性是相同的或 不同的，其中LG’是離去基團。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中通過以下方法得 到通式II的化合物，包括： 使（\^0)?(0)(1^’）2與（丨）基團前體和第一鹼反應以得到 (W0)P(0)(LG，）（基團），然後使（WO)P(0)(LG，)（基團）與離 去基圑前體和第二鹼反應以得到含有（LG)P(0)(0W)(基 團）的混合物’其中所述第一鹼和所述第二鹼性是相同的或 不同的，其中LG’是離去基團。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中LG1是氣化物’ 和 W是芳基或-(CHASC^COC^CHOnXCI^OH)^，其中 η是 2 或3，和m是0、1、2或3。 10 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中所述基團衍生 自具有如下結構的氨基酸衍生物或其酸式加成鹽（HX ): R R'^Y^N^ 〇 其中R是天然存在的氨基酸中發現的取代基，且R·是 169 201139457 C,-6烷基或c；5_7環烷基β 11 .如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中R是曱基或異 丙基。 12 · —種製備包含通式的對映體或非對映體富集的 含填活性物質、鹽、或其藥學上可接受的鹽的組合物的方 法： Η •N- R I* g—COOR' 〇 洁性 ·~_pi. I ow 1-1 包括： a )使保護的或未保護的活性物質與鹼反應以形成所述 活性物質的鹽，然後使所述鹽與通式II-1的化合物反應 〇 R _ IU H u LG—P-N—C—COOR' I H ow 其中 所述活性物質是核苷、核苷類似物或非核苷化合物；w 是芳基或-(CHJnSC^C^CCCHOWCHzOH)^，其中 η是 2 或 3，m是〇、1、2或3 ; LG是離去基團；R是任一種天然存在 的氨基酸中觀察到的取代基，或R是取代的或未取代的烷 基，取代的或未取代的環烷基，取代的或未取代的烷芳 170 201139457 基’取代的或未取代的稀基，取代的或未取代的烧氧化 物’取代的或未取代的芳基；以及R'是取代的或未取代的 烷基，取代的或未取代的環烷基，取代的或未取代的烷芳 基，或取代的或未取代的芳基； b) 任選地使步驟a)中得到的化合物脫保護，以及 c) 任選地使步驟a)中得到的化合物或步驟b)中得到的 化合物進行色譜分析、萃取或結晶以得到所述化合物i。 1 3 .如申請專利範圍第丨2項之方法，其中所述鹼是鹼性 試劑。 14 .如申請專利範圍第12項之方法，其中所述活性物質 是核苷、核苷類似物或非核苷化合物。 15 .如申請專利範圍第14項之方法，其中核苷選自化合 物卜8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39和 41-43。 16 ·如申請專利範圍第15項之方法，其中r是任一種天 然存在的氨基酸中觀察到的取代基，且R，是Cl.6烷基或C3_7 環烷基。 1 7 .如申請專利範圍第丨5項之方法，其中r是甲基或異 丙基，且尺’是^.6烷基或c3-7環烷基。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中LG是被至少 一個吸電子基團取代的芳氧化物。 19 .如申請專利範圍第17項之方法，其中LG選自2-硝 171 201139457 基苯氧化物、4-硝基苯氧化物、2 4_二硝基苯氧化物、五 氟苯氧化物、2'氣-4·硝基苯氧化物、2,4_二氣苯氧化物和 2,4,6-三氣苯氧化物。 20.如申請專利範圍第丨4項之方法，其中所述核苦類似 物選自化合物33-38和40。 21 .如申請專利範圍第14項之方法，其中所述非核苷化 合物選自化合物44-90。 22 . —種製備具有如下結構的化合物的方法，
    包括： a)使具有以下結構的第一化合物
    與鹼性溶劑反應以形成所述第一化合物的鹽，其中z, 疋氫或保護基’且Y是：=〇或—〇C, ^烷基，前提條件是當γ 是時…-是單鍵且η是1’當Y是-OCh6燒基時____是雙鍵 且η = 〇 ; 172 201139457 化 b)使所述第一化合物的鹽與具有如下結構的第 合物反應， 〇 ΊLG Η Η Ο ΟΖ Βη、 、s
    或 Ύ Η。οζ 其中LG是離去基團，ζ是氫或保護基，且如是—cH2ph 和 c)任選地脫保護 23 如申請專利範圍第22項之方法，其中2是氫 氫 且Z’是 至 24·如申請專利範圍第23項之方法，其中l(}是具有 少一個吸電子基團的芳氧化物。 25.如申請專利範圍第23項之方法，其中LG選自2, 二硝基苯氧化物、五 基苯氧化物、4-硝基苯氧化物、2,4 氟苯氧化物、2-氣_4-硝基苯氧化物、2 4_二 2，4,6-三氯苯氧化物。 26 ·如申請專利範圍第25項之方 是格氏試劑。 27 .如申請專利範圍第26項 是叔丁基齒化鎮。 法，其中所述鹼性試齊j 之方法’其中所述鹼性試劑 性試劑 l如申請專利範圍第26項之方法，其中所述驗 173 201139457 是叔丁基溴化鎂或叔丁基氣化鎂。 29 . -種製備具有如下結構的化合物的方法， OMe
    包括： a)使具有以下結構的第一化合物
    與鹼性試劑反應以形成所述第-化合物的鹽，其中Z， 是氫或保護基； b)使所述第-化合物的鹽與具有如下結構的第二化 合物反應
    〇 II ’t)Np 其中LG是離去基團且Np是萘基；和 c)任選地脫保護。 30.如中請專利範圍第29項之方法，Mz.是氯 174 201139457 .如中請專利範圍第3G項之方法，其中…是具有至 少一個吸電子基團的芳氧化物。 32.如申請專利範圍第30項之方法，其中⑽ 基：氧化物、“肖基苯氧化物、2氺二硝基苯氧化物、五 既本乳化^、/·氯·4_硝基苯氧化物m苯氧化物和 2，4,6-三氣苯氧化物。 33 .如申請專利範圍第32 、之方法’其中所述鹼性試劑 是格氏試劑。 ^ 34·如申請專利範圍第 θ 、之方法，其中所述驗性試劑 疋叔丁基鹵化鎂。 35 之方法，其中所述驗性試劑 •如申凊專利範圍第32項 是叔丁基溴化鎂或叔丁基氣化鎂。 36. 一種製備具有如下結構的化合物的方法 ΗΝ
    ΗΝ
    a)使具有如下結構的第一化合物 175 201139457 HN
    OH 與鹼性試劑反應以形成所述第一化合物的鹽’ b)使所述第一化合物的鹽與具有如下結構的第二化 合物反應 - 〇 〇 Rn ^ II _ ^ II Y^N-^..，"〇Ph Pv·',,,，LG 0 H LG 或 〇 H OPh 其中LG是離去基圑且r是Cw烷基或C3-7環烷基。 37 ·如申請專利範圍第36項之方法，其中LG是具有至 少一個吸電子基團的芳氧化物。 38 ·如申請專利範圍第36項之方法，lG選自2-硝基苯 氧化物、4-硝基苯氧化物、2,4-二硝基笨氧化物、五氟苯 氧化物、2-氣-4-硝基苯氧化物、2,4-二氣苯氧化物和2,4,6- 三氯苯氧化物。 39 ·如申請專利範圍第38項之方法，其中所述鹼性試劑 是叔丁基_化鎖。 40 士申叫專利範圍第3 8項之方法，其中所述驗性試劑 是叔丁基溴化鎂或叔丁基氣化鎂。 41 · 一種具有以下結構的化合物， 176 201139457 RO
    Ο R〇)广 N-，pf ** OPh O H 、活性物贾 其中R是CN6烷基或C3_7環烷基，且所述活性物質包含 在伯或仲羥基上少於至少一個氫的下列化學結構中的任
    177 201139457
    2 . 一種製備如申請專利範圍第41項— A t/ 法 嚷之化合物的大 包括： 1 反應以得到所 a)使任意一種所述化合物與鹼性試劑 述任意一種化合物的鹽；和 b)使所述任意一種化合物的鹽與下列物質反應
    ^ r Ο 心 RO. A P， 或 0 、〇Ph。 43 ·如申請專利範圍第42項之方法，其中[G是具有至 少—個吸電子基團的芳氧化物。 44.如申請專利範圍第43項之方法，其中所述鹼性試劑 是袼氏試劑。 178 201139457 45 .如申請專利範圍第44項之方法，其中所述格氏汽> 是叔丁基li化鎂。 ° # 46 .如申請專利範圍第45項之方法，其中相對於所述任 意一種化合物，所述叔丁基_化鎂存在約i到約2 5莫: 〇 47·如申請專利範圍第46項之方法，其中相對於所述任 意一種化合物，所述叔丁基自化鎂存在約卜約丨卜約1 / 約1.3、約1_4、約1.5、約丨.6、約丨7、約18、約19、約2〇、 約2·1、約2.2、約2.3、約2.4、或約2.5莫耳當量。 .如申請專利範圍第46項之方法，其中相對於所述任 ，-種化合物，所述叔丁基_㈣存在約]莫耳告 量。 '田 49·如申請專利範圍第46項之方法，其中相對於所述任 ^種化合物，所述叔丁基_化鎂存在約⑼心莫耳當 里0 179
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
SI2480559T1 (sl) 2009-09-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
KR20200052384A (ko) * 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2012154321A1 (en) * 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB2515942A (en) * 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP5899327B2 (ja) 2011-11-29 2016-04-06 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
KR20150027155A (ko) 2012-07-03 2015-03-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
WO2015126995A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
RU2016142819A (ru) 2014-04-03 2018-05-10 Сандоз Аг Твердая композиция, содержащая аморфный софосбувир
CZ307789B6 (cs) * 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3845221B1 (en) 2014-06-13 2023-12-13 Ratiopharm GmbH Solid state forms of sofosbuvir
CN105273022A (zh) * 2014-06-16 2016-01-27 深圳翰宇药业股份有限公司 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
CN105267232A (zh) * 2014-06-30 2016-01-27 康普药业股份有限公司 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN104151352B (zh) * 2014-07-23 2017-05-10 上海彩迩文生化科技有限公司 一种索非布韦的中间体的制备方法
MX2017001459A (es) * 2014-07-31 2017-05-23 Sandoz Ag Sintesis de fosforamidatos.
TW201609709A (zh) * 2014-08-01 2016-03-16 Ｈｃ製藥公司 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016023906A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag A crystalline form of sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN104230985B (zh) * 2014-09-01 2017-01-18 北京天弘天达医药科技有限公司 (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104974205A (zh) * 2014-09-19 2015-10-14 苏州晶云药物科技有限公司 索非布韦的晶型a及其制备方法
CN105461774B (zh) * 2014-09-30 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
US10251903B2 (en) * 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN104447924B (zh) * 2014-11-07 2016-09-28 南京旗昌医药科技有限公司 索氟布韦的晶型及其制备方法
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN105732751A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 北京万生药业有限责任公司 索非布韦新晶体
JP6735751B2 (ja) * 2014-12-15 2020-08-05 エモリー ユニバーシティー Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート
WO2016098123A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Laurus Labs Private Ltd A recycling process for preparing (s)-2-[(substituted-phenoxy)-phenoxy- phosphorylamino] propionic acid isopropyl ester diastereomers
WO2016097173A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
CN105801645B (zh) * 2014-12-29 2019-01-04 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN104558079B (zh) * 2015-01-30 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106132972B (zh) * 2015-02-06 2018-08-31 银杏树药业(苏州)有限公司 用于治疗hcv感染的氨基磷酸酯
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985394B (zh) * 2015-02-26 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种索非布韦新晶型及其制备方法
RU2764767C2 (ru) 2015-03-06 2022-01-21 Атеа Фармасьютикалс, Инк. β-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-α-ФТОР-2'-β-С-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ-N6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЫЗВАННЫХ HCV ЗАБОЛЕВАНИЙ
CN104829673B (zh) * 2015-03-12 2017-10-27 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
WO2016151542A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Quimica Sintetica, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
WO2016156512A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
WO2016181313A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Lupin Limited A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph
CN104829668B (zh) * 2015-05-19 2017-05-31 江苏福瑞生物医药有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法
CN107646037A (zh) 2015-05-26 2018-01-30 桑多斯股份公司 选择性合成核苷氨基磷酸酯类化合物的方法
US10676498B2 (en) 2015-06-03 2020-06-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
CN107771179A (zh) 2015-06-22 2018-03-06 桑多斯股份公司 氨基磷酸酯的合成
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN106397515B (zh) * 2015-07-28 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种改良的索菲布韦制备方法
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN108350016B (zh) * 2015-09-02 2021-07-27 艾伯维公司 抗病毒四氢呋喃衍生物
CN106543220A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106539810B (zh) * 2015-09-16 2021-03-09 济南高合医疗科技有限公司 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US20180271890A1 (en) 2015-10-07 2018-09-27 Sandoz Ag Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Sofosbuvir
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
RS62593B1 (sr) 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
US10738071B2 (en) * 2016-03-17 2020-08-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107337702B (zh) * 2016-04-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
CN107522763B (zh) * 2016-06-22 2020-10-02 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
US11364257B2 (en) 2016-06-24 2022-06-21 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
JP2019530645A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20190185507A1 (en) 2016-08-19 2019-06-20 Sandoz Ag Sofosbuvir Derivatives for the Treatment of Hepatitis C
PL3512863T3 (pl) 2016-09-07 2022-04-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-Podstawione-N6-podstawione nukleotydy purynowe do leczenia zakażeń wirusem RNA
CN106432328B (zh) * 2016-09-14 2019-03-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法
CN110114071B (zh) 2016-11-07 2023-07-04 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
MA46839A (fr) * 2016-11-18 2021-03-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Promédicaments hépatiques d'ionophores de protons mitochondriaux
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN106699740A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN107200757B (zh) * 2017-06-29 2020-06-02 上海泓博智源医药股份有限公司 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CN107253971A (zh) * 2017-07-18 2017-10-17 江苏正济药业股份有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN107449842A (zh) * 2017-07-25 2017-12-08 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药对映异构体含量的方法
CN107402267A (zh) * 2017-07-25 2017-11-28 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药非对映异构体及杂质含量的方法
EP3661944A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Sandoz AG Sofosbuvir hydrate
WO2019030387A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Sandoz Ag SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111233956B (zh) * 2018-11-29 2023-04-28 北京凯因科技股份有限公司 索非布韦的晶型及其制备方法
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
GB2580963B (en) 2019-02-01 2021-03-31 Hemispherian As Cancer therapies
PE20220563A1 (es) 2019-07-10 2022-04-13 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptidicos de citotoxinas como terapeuticos
CR20220057A (es) 2019-07-10 2022-07-19 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos
CN110981910B (zh) * 2019-12-23 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CN111072742B (zh) * 2019-12-23 2022-12-02 南京正大天晴制药有限公司 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
RU2745293C1 (ru) * 2019-12-26 2021-03-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты)
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111303226B (zh) * 2020-02-25 2021-11-23 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021203409A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (446)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3097137A (en) 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
NL6613143A (zh) 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
JPS5246150Y2 (zh) 1971-03-23 1977-10-20
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
US3991045A (en) 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
JPS535678B2 (zh) 1973-05-30 1978-03-01
US3888843A (en) 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4197249A (en) 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS58219196A (ja) 1982-06-15 1983-12-20 Nippon Kayaku Co Ltd ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
EP0141927B1 (en) 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
HU196607B (en) 1985-05-15 1988-12-28 Wellcome Found Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds
US5246937A (en) 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5277914A (en) 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
KR100188801B1 (ko) 1990-05-18 1999-06-01 엥겔하르트 라피체 이속사졸-4카복스아미드 및 하이드록시알킬리덴 시아노아세트아미드 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
IL100965A (en) 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
NZ241868A (en) 1991-03-08 1995-05-26 Univ Vermont 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
HU9202318D0 (en) 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (zh) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
KR940000475A (ko) 1992-06-22 1994-01-03 리로이 휘테커 알파-아노머가 풍부한 1-할로-2-데옥시-2, 2-디플루오로-d-리보푸라노실 유도체의 제조방법
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
KR100252451B1 (ko) 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
WO1995003056A1 (fr) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c
FR2707988B1 (fr) 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
PT730470E (pt) 1993-11-10 2002-08-30 Enzon Inc Conjugados melhorados de interferao-polimero
GB9324864D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Minnesota Mining & Mfg Joint implants
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
JPH10501809A (ja) 1994-06-22 1998-02-17 ネクスター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 分子内求核置換による公知および新規２′−ヌクレオシドの新規製造方法
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
AU719122B2 (en) 1995-09-27 2000-05-04 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
PT1132393E (pt) 1996-10-16 2003-08-29 Ribapharm Inc L-ribavirina e usos da mesma
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CA2266889A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
AU8210798A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo (3,2-d)pyrimidin-4-ones
KR100630506B1 (ko) 1997-06-30 2006-09-29 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
PT903148E (pt) 1997-09-21 2002-02-28 Schering Corp Terapia de combinacao para a erradicacao de rna de hcv detectavel em doentes tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
CN1192102C (zh) 1998-01-23 2005-03-09 新生物生物公司 酶催化的治疗剂
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1999059621A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Schering Corporation Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
IL139786A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Hoffmann La Roche Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000009531A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
ATE284893T1 (de) 1998-10-16 2005-01-15 Mercian Corp Kristallisation von doxorubicin-hydrochlorid
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
GB9826555D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Univ Nottingham Microemulsion compositions
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
JP2003507322A (ja) 1998-12-18 2003-02-25 シェリング・コーポレーション リバビリン−ＰＥＧ化インターフェロン−α誘発ＨＣＶ併用治療
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU5905400A (en) 1999-07-14 2001-02-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for delivery and retention of active agents to lymph nodes
IL147757A0 (en) 1999-07-30 2002-08-14 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pyrazolin-5-ones
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
TR200601783T2 (tr) 1999-11-12 2007-01-22 Pharmasset Ltd 2'-Deoksi-L-nükleositlerin sentezi
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
EA200200778A1 (ru) 2000-02-18 2003-06-26 Шайре Байокем Инк. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ)
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1294735A2 (en) 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
TR200402565T4 (tr) 2000-05-26 2004-12-21 Idenix (Cayman) Limited Hepatit delta virüsü enfeksiyonunun tedavi edilmesinde ß-L-2'-deoksi-nükleosidlerin kullanımı
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
RU2003105221A (ru) 2000-07-21 2004-09-20 Шеринг Корпорейшн (US) Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ304734B6 (cs) 2000-07-21 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Způsob přípravy 9-[2-(fosfonomethoxy)propyl]adeninu a 9-[2-(fosfonomethoxy)ethyl]adeninu
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
US20020127203A1 (en) 2000-10-18 2002-09-12 Albrecht Janice K. Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
KR101201552B1 (ko) 2000-10-18 2012-11-15 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
BR0115447A (pt) 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 Mala Verschlussysteme Gmbh Verschlußkappe
WO2002048172A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
NZ530000A (en) 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
DE60226447D1 (de) 2001-08-02 2008-06-19 Ilex Oncology Inc Verfahren zur herstellung von purinnukleosiden
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003022861A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003045327A2 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
CN100560073C (zh) 2001-12-14 2009-11-18 法玛塞特公司 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
JP2005514401A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 マイクロロジックス　バイオテック，インコーポレイテッド 抗ウイルス性７−デアザｌ−ヌクレオシド
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
JP2006505241A (ja) 2002-02-08 2006-02-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｄａｃ阻害活性を有する化合物のスクリーニング法
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
CA2481449A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-hiv therapeutic compounds
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
ES2304511T3 (es) 2002-06-04 2008-10-16 Schering Corporation Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales.
CA2488611C (en) 2002-06-07 2011-11-15 Kylix, B.V. Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs)
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060234962A1 (en) 2002-06-27 2006-10-19 Olsen David B Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
KR20050035194A (ko) 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
RS114004A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited, Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0305259A (pt) 2002-07-01 2004-10-05 Upjohn Co Inibidores de hcv ns5b polimerase
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
US7041690B2 (en) 2002-07-01 2006-05-09 Pharmacia & Upjohn Company, Llc Inhibitors of HCV NS5B polymerase
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
CA2493816A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
CN1671727A (zh) 2002-07-25 2005-09-21 麦克洛基克斯生物技术有限公司 抗病毒7－脱氮－d－核苷及其用途
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
AU2003278816A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Idenix (Cayman) Limited ss-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2504344A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7598373B2 (en) 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
AU2003300434A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
EP1923063A3 (en) 2003-01-14 2009-04-08 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ523970A (en) 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1745573A4 (en) 2003-03-20 2010-05-26 Microbiol Quimica Farmaceutica PROCESS FOR PREPARING 2-DEOXY-BETA-L-NUCLEOSIDES
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP2345661A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
DE602004003389T2 (de) 2003-06-19 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DK1658302T3 (da) 2003-07-25 2010-11-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Purinnukleosidanaloge til behandling af sygdomme forårsaget af Flavirividae, herunder hepatitis C
BRPI0414019A (pt) 2003-08-27 2006-10-24 Biota Inc nucleosìdios ou nucleotìdio tricìclicos como agentes terapêuticos
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
RS20060259A (en) 2003-10-14 2008-08-07 Intermune Inc., Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
JP2007519734A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤
EP1718150A1 (en) 2004-02-25 2006-11-08 The Government of the United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Methylation inhibitor compounds
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1912643A2 (en) 2004-06-23 2008-04-23 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
CN102199181B (zh) 2004-07-21 2014-09-17 吉利德制药有限责任公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RU2007110531A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетероциклические противовирусные соединения
EP1794172B1 (en) 2004-08-23 2009-07-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4'-azido-nucleosides
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101072570A (zh) 2004-09-24 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒的方法和组合物
TW200626157A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines
CA2584367A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP5089395B2 (ja) * 2004-10-29 2012-12-05 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
EP1853617A1 (en) 2005-02-28 2007-11-14 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
MX2007011850A (es) 2005-03-25 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c.
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CA2610484A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
WO2007014393A2 (en) 2005-07-28 2007-02-01 Isp Investments Inc. Amorphous efavirenz and the production thereof
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101287472B (zh) * 2005-08-15 2011-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
EA200800932A1 (ru) 2005-09-26 2008-10-30 Фармассет, Инк. Модифицированные 4`-нуклеозиды в качестве противовирусных агентов
RU2422454C2 (ru) 2005-12-09 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивирусные нуклеозиды
EP1976829A2 (en) 2005-12-12 2008-10-08 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
CA2637879A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101384609A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 默克公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的氨基磷酸（核苷）（芳基）酯
CA2640672A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2029606B1 (en) 2006-05-25 2010-05-26 Brystol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
CN103275033B (zh) 2006-07-07 2015-04-29 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
US20080014228A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
JP5513135B2 (ja) 2007-03-19 2014-06-04 カスケード プロドラッグ インコーポレイテッド マンニッヒ塩基ｎ−オキシド薬物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US20100256098A1 (en) 2007-08-31 2010-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009120878A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
BRPI0911410A2 (pt) 2008-04-23 2015-10-06 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
SG172361A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011007194A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Combinacion de un derivado ciclosporina y nucleosidos para tratar virus de hepatitis c (vhc).
CA2749394A1 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 University College Of Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2010133569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Glaxo Group Limited Azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
PE20210668A1 (es) 2009-09-21 2021-04-05 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype

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