KR20150027155A - 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 - Google Patents

바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 Download PDF

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크리스티 트랜
마틴 디. 이스트게이트
자콥 재니
케 첸
빅터 더블유. 로쏘
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 부분입체이성질체적으로 풍부한 뉴클레오시드 포스포르아미데이트의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING DIASTEREOMERICALLY ENRICHED PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVES OF NUCLEOSIDE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS}
관련 출원
본 출원은 2012년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 61/667,620을 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 바이러스 질환 치료제로서 유용한 뉴클레오시드 포스포르아미데이트의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
HCV는 동물 및 인간에 발병하는 RNA 바이러스의 플라비비리대(Flaviviridae)과의 구성원이다. 게놈은 RNA의 단일 9.6-킬로베이스 가닥이고, 5' 및 3' 말단 (5'- 및 3'-UTR) 둘 다에서 비해독(untranslated) 영역이 옆에 있는 대략 3000개 아미노산의 다단백질(polyprotein)을 암호화하는 하나의 개방형 해독틀(open reading frame)로 이루어진다. 다단백질은 자손 바이러스 입자의 복제 및 구축(assembly)에 10개 이상의 개별 바이러스 단백질에 대한 전구체로서 작용한다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 세계 인구의 2-15%로 추정되는, 상당한 수의 감염된 개인들에서, 만성 간 질환, 예컨대 간경변 및 간세포 암종을 야기하는 주된 건강상의 문제이다. 미국의 질병 관리 센터에 따르면, 미국에서만 추정치로 4.5백만의 감염된 사람들이 있다. 세계 보건 기구에 따르면, 전 세계에 2억 초과의 감염된 개인들이 있고, 3 내지 4백만 이상의 사람들이 매년 감염된다. 일단 감염되면, 약 20%의 사람들은 바이러스를 제거하지만, 그 나머지 사람들은 죽을 때까지 HCV를 보유할 수 있다.
만성적으로 감염된 개인들 중 10 내지 20%는 결국 간-파괴 간경변 또는 암이 발병한다. 바이러스 질환은 오염 혈액 및 혈액 제제(blood product), 오염 바늘, 에 의해 비경구적으로, 또는 성적으로 및 감염된 모친 또는 보균 모친(carrier mother)으로부터 수직적으로 그들의 자식들에게 전파된다.
현재, 만성 HCV의 표준 치료는 리바비린과 조합된 인터페론 알파 (IFN-알파)이며, 이는 6개월 이상의 치료를 필요로 한다. 그러나, 인터페론을 사용한 HCV의 치료는 빈번히 유해한 부작용, 예컨대, 피로, 발열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 경미한 탈모증, 정신의학적 영향 및 관련 장애, 자기면역 현상 및 관련 장애 및 갑상선 기능이상과 관련되어 왔다
국제 특허 공개 WO 2010/081082는 공지된 치료제에 비해 개선된 특성을 갖는 신규 포스포르아미데이트 뉴클레오시드 전구 약물을 개시한다. 이들 화합물은 이들 화합물의 제약상 허용되는 화합물로의 개발을 잠재적으로 복잡하게 하여, 증가된 제조 비용 및 이용의 잠재적 제한을 초래하는, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물로서 존재한다. 부분입체이성질체적으로 풍부한 뉴클레오시드 포스포르아미데이트의 효율적이고 선택적인 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다. WO 2008/121634, WO 2011/123668 및 WO 2012/012465는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 생성시키는 뉴클레오시드 포스포르아미데이트 전구 약물의 제조 방법을 개시한다. 이들 방법은 매우 좋은 선례가 있는 방법 - 인에서의 친핵성 치환에 의존하며 이는 인에서 입체화학의 반전(inversion)으로 진행하는 것으로 주지되어 있다. 친핵성 치환 동안 인에서의 입체화학의 반전은 1962년과 같이 조기에 문서화되어 있다 (문헌 [Green, M. et al., Proc . Chem . Soc., 307 (1962)]; [Angew . Chem. Int . Ed ., 2:11 (1963)]). 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 약물 화합물을 형성시키기 위해, 이전의 연구는 이탈 기 (일반적으로 -OC6F5 또는 -OC6H4-pNO2)를 함유하는 활성화 포스페이트의 단리를 포함하였고, 그 다음, 이를 뉴클레오시드에 커플링하여 목적 화합물을 산출시킬 것이다. 부분입체이성질체 풍부를 얻기 위해, 이들 활성화 포스페이트는 개별적으로 단리되고 재결정화하여, 종종 유난히 낮은 수율로, 부분입체이성질체 순도를 얻는다. 따라서 입체화학적 정보는 결정화를 통해 도입된다. 따라서 이들 접근법은 극히 제한되며, 분별 결정이 가능한 화합물만이 이용될 수 있고, 불량한 전체 수율을 나타내고, 수행하기에 취급이 곤란하다.
발명의 개요
본 발명은 선택적 반응을 통해 프로-키랄 인 원자를 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스페이트로 전환시키는 고도로 부분입체선택적 커플링 공정을 활용한다. 이러한 신규 공정은 수율, 작동의 용이성 및 비용의 면에서 많은 상당한 이점을 제공한다. 본 발명의 일부 측면에서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에, 화학식 IIIa의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
<화학식 Ia>
Figure pct00001
(상기 식에서,
염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
Ar은 페닐, 나프틸,
Figure pct00002
로부터 선택되고,
이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;
R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; 페닐(C1-C6)알킬- (C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환됨); 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, -OH, OP (여기서 P는 보호 기임), OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1 - 6알킬, -CH2F, N3로 이루어진 군으로부터 선택됨)
<화학식 II>
Figure pct00003
<화학식 IIIa>
Figure pct00004
(상기 식에서,
R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
R7은 H, 알킬, -OH, OP (여기서 P는 보호 기임), OCH3, 할로, N3, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, -O-C1 -6알킬 및 -CH2F, N3로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 일부 실시양태에 따르면 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에, 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 하기 뉴클레오시드 포스포르아미데이트 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00005
(상기 식에서,
염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
Ar은 페닐, 나프틸,
Figure pct00006
로부터 선택되고,
이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;
R3은 O 또는 -OH이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; 페닐(C1-C6)알킬- (C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환됨); 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택됨)
<화학식 II>
Figure pct00007
<화학식 III>
Figure pct00008
(상기 식에서,
R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
R7은 -OH, 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -OH, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 독립적으로 상기 제시된 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된, 명시된 바와 같은 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 1가 시클릭 또는 비-시클릭 탄화수소 라디칼 (또는 명시되지 않은 경우, 비-시클릭 알킬 기는 바람직하게는 1-20, 더 바람직하게는 1-6 (저급 알킬), 더 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖고 시클릭 알킬 기는 바람직하게는 3-20, 바람직하게는 3-10, 더 바람직하게는 3-7개의 탄소 원자를 갖는다)을 지칭한다. 비제한적 예로서, 적합한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 이소프로필, 2-부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 네오펜틸 및 도데실을 포함한다. 용어 "C3-C8시클로알킬"은 약 3 내지 약 8개의 C 원자를 포함하는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C3-C8시클로알킬-알킬"은 약 3 내지 약 8개의 C 원자를 포함하는 시클릭 알킬 기에 의해 치환된 비-시클릭 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 독립적으로 상기 제시된 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된, 1개 이상의 C=C 이중 결합을 갖고 명시된 바와 같은 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 1가 비-시클릭 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 (또는 명시되지 않은 경우, 비-시클릭 알케닐 기는 바람직하게는 2-20, 더 바람직하게는 2-6, 더 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자를 갖고 시클릭 알케닐 기는 바람직하게는 4-20, 더 바람직하게는 4-6개의 탄소 원자를 갖는다)을 지칭한다. 비제한적 예로서, 적합한 알케닐 기는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은, 독립적으로 상기 제시된 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된, 1개 이상의 삼중 C/C 결합을 갖고 명시된 바와 같은 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 1가 비-시클릭 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 (또는 명시되지 않은 경우, 비-시클릭 알키닐 기는 바람직하게는 2-20, 더 바람직하게는 2-6, 더 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자를 갖고 시클릭 알키닐 기는 바람직하게는 7-20, 더 바람직하게는 8-20개의 탄소 원자를 갖는다)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 용어 "알킬옥시"는 기 알킬-O-를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고 알킬 모이어티는 알킬에 대해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 예로서, 적합한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. 용어 "시클로알킬옥시"는 기 시클릭알킬-O-를 지칭하고, 여기서 시클릭알킬은 상기 정의된 바와 같고 여기서 시클릭알킬 모이어티는 알킬에 대해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 기 알킬-S-를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고 여기서 알킬 모이어티는 알킬에 대해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 예로서, 적합한 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥속시 및 1,2-디메틸부틸티오를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 기 알킬-NR1R2-를 지칭하고, 여기서 R1 및 R2는 H, 알킬, 아릴이고 여기서 알킬은 상기에서와 같이 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 기 아릴-O-를 지칭하고, 여기서 아릴은 하기 정의된 바와 같고 여기서 아릴 모이어티는 기 Ar에 관해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 결합은 알킬 기를 통해서이다. 알킬 모이어티 및 알콕시 모이어티는 알킬 및 알콕시 각각의 정의에 관해 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시 및 알킬 모이어티는 각각 알킬의 정의에 관해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오알킬"은 알킬티오 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 결합은 알킬 기를 통해서이다. 알킬 모이어티 및 알킬티오 모이어티는 알킬 및 알킬티오 각각의 정의에 관해 본원에 정의된 바와 같다. 알킬티오 및 알킬 모이어티는 각각 알킬의 정의에 관해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시아릴"은 알콕시 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 결합은 아릴 기를 통해서이다. 알콕시 모이어티 및 아릴 모이어티는 알콕시 및 아릴 각각의 정의에 관해 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시 및 아릴 모이어티는 알콕시 및 아릴 각각의 정의에 관해 본원에 정의된 바와 같은, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬아릴"은 시클릭 알킬 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 결합은 아릴 기를 통해서이다. 시클로알킬 모이어티 및 아릴 모이어티는 시클로알킬 및 아릴 각각의 정의에 관해 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴(C1-C6)알킬-"은 아릴 기에 의해 임의의 탄소에서 치환된 C1-C6알킬 기를 지칭한다. 결합은 알킬 기를 통해서이다. 아릴 모이어티 및 알킬 모이어티는 아릴 및 알킬의 정의에 관해 본원에 정의된 바와 같다. 아릴 기는 치환될 수 있다. 비제한적 예로서, 적합한 아릴(C1-C6)알킬- 기는 벤질, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬카르복시(C1-C6)알킬-"은 알킬카르복시 [알킬-C(=O)O-] 기에 의해 임의의 탄소에서 치환된 C1-C6알킬 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 상기에 정의된 바와 같다. 비제한적 예로서, 적합한 알킬카르복시(C1-C6)알킬- 기는 아세톡시메틸[CH3C(=O)O-CH2-], 프로파노일옥시에틸[CH3CH2C(=O)O-CH2CH2-], 네오-펜토일옥시프로필 [(CH3)3CCH2C(=O)O-CH2 CH2CH2-] 등을 포함한다.
시클로알킬 모이어티 및 아릴 모이어티는 알킬 및 아릴 각각의 정의에 관해 본원에 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 융합 또는 비시클릭일 수 있는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 1가 불포화 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 아릴 기는 기 Ar 상에 존재할 수 있는 임의적인 치환기에 관해 상기 제시된 바와 같은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는, 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리; 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 비시클릭 또는 융합 고리계; 또는 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 트리시클릭 고리계이다. 아릴의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 이들 화합물은 치환기 군, 바람직하게는 독립적으로 히드록시 (-OH), 아실 (R'-C(=O)), 아실옥시 (R'-C(O)-O), 니트로 (-NO2), 아미노 (NH2), 카르복실 (COOH), 시아노 (CN), C1-C6모노알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, SO3H, SH, SR' (여기서 R'는 독립적으로 할로, C1-C6알콕시, 및 C1-C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 그러한 치환기 군을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 융합 또는 비시클릭일 수 있는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리를 갖고, 고리 또는 고리들 내에 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 구성원을 함유한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 앞에 사용된 접두사 "C5-C20" 또는 "C5-C10"는, 각각, 5- 내지 20- 또는 5- 내지 10-원 고리계를 의미하고, 그 구성원 중 1개 이상은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로시클로알킬계는, 5개의 구성원을 갖고 그 중 1개 이상의 구성원이 N, O 또는 S 원자이고 1개의 추가의 O 원자 또는 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 고리계; 6개의 구성원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개의 구성원이 N 또는 O 원자인 모노시클릭 고리; 9개의 구성원을 갖고 그 중 1개 이상의 구성원이 N, O 또는 S 원자이고 1, 2 또는 3개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는 비시클릭 고리계; 또는 10개의 구성원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개의 구성원이 N 원자인 비시클릭 고리계이다. 비제한적 예로서, 적합한 헤테로시클로알킬 기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 및 피페리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인다닐"은 구조
Figure pct00009
의 융합된 비시클릭 치환기를 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대해 라디칼의 부착 지점은 임의의 이용가능한 비방향족(non-aromatic) 탄소 원자 상에 있다.
상기 기재된 "헤테로시클로알킬" 고리계의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 헤테로원자는 고리 상에서 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 고리(들)가 1개 이상의 헤테로원자로 치환되는 경우, 헤테로원자 치환기는 산소, 질소, 황 및 할로겐 (F, Cl, Br 및 I)으로부터 선택된다. 고리(들)가 1개 이상의 헤테로원자로 치환되는 경우, 바람직하게는 산소, 질소 및/또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 치환기가 존재한다. 바람직한 치환기 군은 독립적으로 히드록시, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, SO3H, SH, SR' (여기서 R'는 독립적으로 R과 동일한 군으로부터 선택된다); 카르복실, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도로부터 선택된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭하고, 이 염은 본 기술분야에 주지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래하고, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 분자가 염기 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "S" 및 "R" 지정은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 방법을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부분입체이성질체적으로 풍부한"은, 인에서의 키랄성으로 인해, 하나의 부분입체이성질체 (Rp 또는 Sp)의 몰 양이 다른 하나의 부분입체이성질체의 몰 양을 초과하는 경우를 지칭한다. 본 발명의 화합물에서 인 원자는 키랄이라는 점을 인식하여, 당업자는 본 발명의 화합물로 이루어진 조성물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, II, IV, VI, X, XII의 화합물 각각의 조성물)이 부분입체이성질체의 혼합물을 포함함을 이해할 것입니다. "부분입체이성질체적으로 풍부한"은 최소한 약 51 몰% 내지 약 100 몰%의 하나의 부분입체이성질체 (Sp 또는 Rp) 및 최대 49 몰% 내지 0 몰%의 다른 거울상이성질체 (Rp 또는 Sp)를 갖는 조성물을 의미한다. 이러한 의미 내에서, "부분입체이성질체적으로 풍부한"은 하나의 부분입체이성질체 약 최소한 약 60 몰% 대 다른 것 약 40 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 70 몰% 대 다른 것 약 30 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 80 몰% 대 다른 것 약 20 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 90 몰% 대 다른 것 약 10 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 95 몰% 대 다른 것 약 5 몰%, 약 97 몰% 대 다른 것 약 5 몰%, 약 98 몰% 대 다른 것 약 2 몰%, 부분입체이성질체 약 99 몰% 대 다른 것 약 1 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 99.5 몰% 대 다른 것 약 0.5 몰%, 하나의 부분입체이성질체 약 99.9 몰% 대 다른 것 약 0.1 몰%로 이루어진 조성물을 포함한다.
용어 "염"은 화학식 II의 인산의 유기 및 무기 염 형태를 지칭한다. 이들 염은 본 기술분야에 주지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래할 수 있고, 예로서, 퀴닌 염, DBU 염, 칼슘 염 및 아연 염을 포함한다. 이들 염 형태는 또한 수화물 및 용매화물의 범위를 함유할 수 있다.
별도의 표시가 없는 한, 본원에서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 바와 같은 용어 "저급 알킬티오", "알킬티오", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 원자에 연결된 상기 알킬, 또는 아르알킬 또는 아릴 기 중 어느 하나를 포함한다.
본원에서 단독 또는 또 다른 기의 부분으로서 사용된 바와 같이 용어 "아실"은, 예를 들어, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 저급 알콕시 또는 아미노일 수 있는, 카르보닐 (C=O) 기에 연결된 라디칼을 지칭한다.
용어 "자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기"는 그러한 자연 발생 및 변형 뉴클레오시드 염기, 예컨대 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬)임), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌성 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-알릴아미노퓨린, N6-티오알릴 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘 (6-아자시토신, 2- 및/또는 4-메르캅토피리미딘 포함), 우라실, 5-할로우라실 (5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌성 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C5-Br-비닐-피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티딜, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 지칭한다. 퓨린 염기는, 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린을 포함하지만, 그에 제한되지 않는다. 추가의 비전통적 퓨린 염기는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진을 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환된다. 화학식 I의 퓨린 및 피리미딘 염기는 염기의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 리보스 당, 또는 그의 유사체에 연결된다. 염기 상에 관능성 산소 및 질소 기는 필요한 경우 또는 원하는 경우 보호될 수 있다. 적합한 보호 기는 당업자에게 주지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 기, 및 아실 기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐을 포함하지만, 그에 제한되지 않는다.
N3은 아지도 또는 -N=N=NH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "활성화제"는 인산의 포르말 탈수(formal dehydration)를 수행할 수 있는 시약, 반응물 또는 시약의 조합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "첨가제"는, 반응에 첨가되는 경우, 속도 또는 반응, 반응의 전체 수율을 증가시키거나, 공정의 부분입체선택성에 영향을 주는 시약, 반응물 또는 시약의 조합물을 지칭한다.
본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에, 화학식 IIIa의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 Ia를 갖는 부분입체이성질체적으로 풍부한 (인에서) 뉴클레오시드 포스포르아미데이트 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00010
(상기 식에서,
염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
Ar은 페닐, 나프틸,
Figure pct00011
로부터 선택되고,
이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;
R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; 페닐(C1-C6)알킬- (C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환됨); 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, -OH, OP (여기서 P는 보호 기임), OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1 - 6알킬, -CH2F, N3로 이루어진 군으로부터 선택됨)
<화학식 II>
Figure pct00012
<화학식 IIIa>
Figure pct00013
(상기 식에서,
R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
R7은 H, 알킬, -OH, OP (여기서 P는 보호 기임), OCH3, 할로, N3, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, -O-C1 -6알킬, 및 -CH2F, N3로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에, 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 부분입체이성질체적으로 풍부한 (인에서) 뉴클레오시드 포스포르아미데이트 화합물의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00014
(상기 식에서,
염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
Ar은 페닐, 나프틸,
Figure pct00015
로부터 선택되고,
이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;
R3은 O 또는 -OH이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; 페닐(C1-C6)알킬- (C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환됨); 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택됨)
<화학식 II>
Figure pct00016
<화학식 III>
Figure pct00017
(상기 식에서,
R7은 -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -OH, -OP (여기서 P는 보호 기임), 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에 따르면, Ar은 페닐 또는 나프틸이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에 따르면, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, R8은 알킬 또는 할로이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 활성화제는 AOMP, AOP, BDDC, BDMP, BDP, BEC, BEMT, BEP, BEPH, BMP-Cl, BOMP, BOP, BOP-Cl, BroP, Bsmoc, Bspoc, Bts-Fmoc, BTFFH, BPMP, BTC, BTCFH (PyClU) Bts-Cl, CDMT, DCMT, DECP, DEPAT, DKP, DMCH, DPPAT, DOEPBI, DOPPBI, DPPBI, CC, CDPOP, CDPP, CF, CF3-BOP CF3-HBTU CF3-NO2-PyBOP, 6-Cl-HOBI, CF3-PyBOP, 6-Cl-HOBt, CIC, CIP, CloP, CMBI, CMPI, COMU, Cpt-Cl, CPC, CPP, DCC, DEBP, DEPB, DEPBO, DEPBT, DEPC, DFIH, DIC, DEFFH, DMC, DMCH, DMCT, DMFFH, DMFH, DMTMM, DNAs, DNBs, DOMP, DOPBO, DOPBT, DPP-Cl, DPPA, EDC, FDMP, FDPP, FEP, FEPH, FIP, FOMP, HAE2PipU, HAE2PyU, HAM2PipU, HAM2PyU, HAMTU, HAMDU, HAPipU, HAPyU, HAPyTU, HAPTU, HATTU, HATU, HATeU, HBE2PipU, HBE2PyU, HBM2PipU, HBM2PyU, HBMTU, HBPTU, HBTeU, BMDU, HBPipU, HBPyU, HBTU, HDATU, HDAPyU, HDTU, HDATU, HDMA, 4-HDMA, HDMB, HDMC, 6-DMFB, HDMODC, HDMODeC, HDMOPC, HDMP, HDMPfp, HDmPyODC, HDPyU, HDTMA, HDTMB, HDmPyODeC, HDmPyOC, HMPyODC, HMPyOC, HOAt, 4-HOAt, 5-HOAt, 6-HOAt, HOBI, HOBt, HOCt, HODhbt, HODhad, HODhat, HODT, HOSu, HOI, 6-NO2-HOBt, HONP, HOPy, 6-CF3-HOBt, PS-SO2-HOBt, PS-HOSu, PS-DCT, HONB, HOTT, HOTT, HOTU, HPyOPfp, HPFTU, HPTU, HPyONP, HPyOTCp, HPySPfp, HSTU, HTODC, HTODeC, HTOPC, NAs, 2-NAs, 4-NAs, NBs, 2-NBs, 4-NBs, NDPP, N-HATU, N-CF3-HBTU, N-CF3-TBTU, N-HAPyU, N-HATTU, N-HBPyU, N-HBTU, N-TATU, N-TBTU, MPTA, MPTO, Mspoc, 무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent), NDPP, NMM, NO2-PyBOP, MSNT, 옥시마, PIC, PS-DCC, PS-EDC, PEC, PS-TBTU, PTF, PyAOP, PyBOP, PyBroP, PyCloP, PyDOP, PyCloK, PyPOP, PyDAOP, PyFOP, PyFNBOP, PyNOP, PyOxm, PyTOP, SOMP, TATU, TAs, TBs, TBCR1, TBCR2, TBCR3, TBTU, TDBTU, TCFH, TCP, TDATU, TDTU, TEFFH, TFMS-DEP, TFFH, TNTU, TODT, TOTT, TOTU, TPTU, TSTU, TOPPipU, T3P, TPFTU, TPhTU, 및 TPP로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성화제는, 바람직하게는, 본원에 정의된 바와 같은, AOP, BMP-Cl, BOMP, BOP, BOP-Cl, BroP, CF3-BOP CF3-HBTU CF3-NO2-PyBOP, ClOP, COMU, HAE2PipU, HAE2PyU, HAM2PipU, HAM2PyU, HAMTU, HAMDU, HAPipU, HAPyU, HAPyTU, HAPTU, HATTU, HATU, HATeU, HBE2PipU, HBE2PyU, HBM2PipU, HBM2PyU, HBMTU, HBPTU, HBTeU, BMDU, HBPipU, HBPyU, HBTU, HDATU, HDAPyU, HDTU, HDATU, HDPyU, HOTU, HPyOPfp, HPFTU, HPTU, HPyONP, HPyOTCp, HPySPfp, HSTU, HTODC, HTODeC, N-HATU, N-CF3-HBTU, N-CF3-TBTU, N-HAPyU, N-HATTU, N-HBPyU, N-HBTU, N-TATU, N-TBTU, NO2-PyBOP, PS-TBTU, PTF, PyAOP, PyBOP, PyBroP, PyCloP, PyDOP, PyCloK, PyPOP, PyDAOP, PyFOP, PyFNBOP, PyNOP, PyOxm, PyTOP, TATU, TBTU, TDBTU, TDATU, TDTU, TNTU, TODT, TOTT, TOTU, TPTU, TSTU, TOPPipU, TPFTU, 및 TPhTU로부터 선택된 우로늄 또는 포스포늄 활성화제이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 염기는 NR3 (여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 벤질 또는 알릴일 수 있다); 디실라잔; 헤테로시클릭 염기, 예를 들어, DABCO, 1,5 디아조비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, DMAP, 2,6 루티딘, 피페리딘, 피롤, 3-피롤린, 2H-피롤 2-피롤린, 피롤리딘, 카르바졸, 아자인돌, 이소인돌, 인돌, 3-H 인돌, 인돌리진, 인돌린, 피리딘, 피페리딘, 퀴누클리딘 4-H 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 1,8 나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 아크리딘, 옥사졸, 이속사졸, 베녹사졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 이미다졸 2, 이미다졸, 이미다졸리딘, 테트라졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-테트라졸, 1,2,4-트리아졸, 벤조트리아졸, 이미다졸피리딘, 인다졸, 옥사디아졸, 페노디아젠, 티오모르폴린, 디티안, 페녹사진, 모르폴린, 피라졸, 2-, 피라졸린, 피라졸리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 피리미딘, 프테리딘, 프탈라진, 1,2,4-트리아즐린, 1,3,5-트리아진, 피페라진, 퀴녹살린, 페나진, 1H-인다졸, 피리다진, 히단토인, 시놀린, 시클라진, 트리아졸피리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3,3,3]운데칸, 2,8,9-트리메틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸 및 그의 치환 유도체; 포스파진, 여기서 포스파젠 염기 P2-R, 여기서 R은 R = 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 카르보시클릭, 예컨대 2-tert-부틸아미노-1-메틸-2-[트리스(디메틸아미노)포스포라닐리덴아미노]-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포리늄 아이오다이드, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린, 1,1,1,3,3,3-헥사키스(디메틸아미노)디포스파제늄 테트라플루오로보레이트, 이미노-트리스(디메틸아미노)포스포란, 1,1,3,3,3-펜타키스(디메틸아미노)-1λ5,3λ5-디포스파젠 1-옥시드 포스파젠 염기 P1-t-Bu, 포스파젠 염기 P4-t-Bu, 포스파젠 염기 P1-t-Bu-트리스(테트라메틸렌), 포스파젠 염기 P2-Et, 포스파젠 염기 P1-t-Oct; 금속 알콕시드 또는 히드록시드 염기: M-OR, 여기서 M = Be, Li, Na, Mg, K, Ca, Cs, Sc, Ti, Mg, Cu, Al이고 R = H, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 카르보시클릭; 고체 지지 염기, 예를 들어 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 히드로클로라이드, 중합체-결합, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 중합체-결합, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 중합체-결합, 4-(디메틸아미노)피리딘, 중합체-결합 모르폴린, 중합체-결합, 피페리딘, 중합체-결합, NR3 중합체-결합, 여기서 R= H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 알케닐, 또는 알키닐, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린, 폴리스티렌 상의 중합체-결합, 포스파젠 염기 P2-t-Bu, 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔; 키랄 염기, 예를 들어 테트라미솔, 퀴닌, 퀴닌 아세테이트, 퀴니딘 글루코네이트, 디히드로퀴닌, 9-에피-퀴닌, 3-히드록시 퀴닌, 퀴닌 N-옥시드, 히드로퀴닌 4-클로로벤조에이트, 히드로퀴닌-9-페난트릴 에테르, 퀴니딘, 퀴니딘 N-옥시드, 히드로퀴니딘, 히드로퀴니딘 9-페난트릴 에테르 히드로퀴니딘 4-메틸-2-퀴놀릴 에테르, 히드로퀴닌 4-메틸-2-퀴놀릴 에테르, O-데스메틸 퀴니딘, 히드로퀴니딘 4-클로로벤조에이트, L-(-)-α-아미노-ε-카프로락탐 히드로클로라이드, D-(+)-α-아미노-ε-카프로락탐 히드로클로라이드, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올, (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올, 키랄 아미노산, 브루신, 신코닌, 신코니딘, 디히드로-신코니딘, 디히드로신코닌, O-메틸신코니딘, 신코난-6',9-디올, 신코난-9-올, (9S)-(±)-10,11-디히드로-6'-메톡시-신코난-9-올, 7'-(트리플루오로메틸)-10,11-디히드로신코난-9-올, 쿠프레인, β-이소쿠프레이딘, 유프로신, 에틸히드로쿠프레인, (+)-데히드로아비에틸아민, (+)-데히드로아비에틸아민, (S)-(-)-N,α-디메틸벤질아민, 에페드린, 슈도에페드린, (S)-α-메틸-2-피리딘메탄올 (R)-α-메틸-2-피리딘메탄올, 스트리크닌, 2R,4S,5R)-2-히드록시메틸-5-에틸퀴누클리딘, (2S,4S,5R)-2-아미노메틸-5-에틸퀴누클리딘, (2R,5R)-(+)-5-비닐-2-퀴누클리딘메탄올, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(8a,9S)-10,11-디히드로-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(9R)-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(8a,9S)-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, 퀴닌 에틸 카르보네이트, 9-아세톡시루바논, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2Pyr, (DHQ)2Pyr, (DHQD)2AQN 및 그의 변형으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민, 휘니그 염기(Hunig's base), DMAP, DBU 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 뉴클레오시드에 대한 포스포르아미데이트의 커플링은 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 행한다. 첨가제는 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 첨가제는 퀴닌 또는 퀴닌 유도체이다. 그러나, 하기 중 어느 것이든 고려된다: NR3 (여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 벤질 또는 알릴임); 디실라잔; TMEDA, TMP; 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 DABCO, 1,5 디아조비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, DMAP, 2,6 루티딘, 피페리딘, 피롤, 3-피롤린, 2H-피롤 2-피롤린, 피롤리딘, 카르바졸, 아자인돌, 이소인돌, 인돌, 3-H 인돌, 인돌리진, 인돌린, 피리딘, 피페리딘, 퀴누클리딘 4-H 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 1,8 나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 아크리딘, 옥사졸, 이속사졸, 베녹사졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 이미다졸 2, 이미다졸, 이미다졸리딘, 테트라졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-테트라졸, 1,2,4-트리아졸, 벤조트리아졸, 이미다졸피리딘, 인다졸, 옥사디아졸, 페노디아젠, 티오모르폴린, 디티안, 페녹사진, 모르폴린, 피라졸, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 피리미딘, 프테리딘, 프탈라진, 1,2,4-트리아즐린, 1,3,5-트리아진, 피페라진, 퀴녹살린, 페나진, 1H-인다졸, 피리다진, 히단토인, 시놀린, 시클라진, 트리아졸피리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3,3,3]운데칸, 2,8,9-트리메틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸 및 그의 치환 유도체; 포스파진, 여기서 포스파젠 염기 P2-R, 여기서 R은 R = 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 카르보시클릭. 이는 2-tert-부틸아미노-1-메틸-2-[트리스(디메틸아미노)포스포라닐리덴아미노]-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포리늄 아이오다이드, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린, 1,1,1,3,3,3-헥사키스(디메틸아미노)디포스파제늄 테트라플루오로보레이트, 이미노-트리스(디메틸아미노)포스포란, 1,1,3,3,3-펜타키스(디메틸아미노)-1λ5,3λ5-디포스파젠 1-옥시드 포스파젠 염기 P1-t-Bu, 포스파젠 염기 P4-t-Bu, 포스파젠 염기 P1-t-Bu-트리스(테트라메틸렌), 포스파젠 염기 P2-Et, 포스파젠 염기 P1-t-Oct; 금속 알콕시드 또는 히드록시드 염기: M-OR, 여기서 M = Be, Li, Na, Mg, K, Ca, Cs, Sc, Ti, Mg, Cu, Al이고 R = H, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 카르보시클릭; 고체 지지 염기, 예를 들어 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 히드로클로라이드, 중합체-결합, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 중합체-결합, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 중합체-결합, 4-(디메틸아미노)피리딘, 중합체-결합 모르폴린, 중합체-결합, 피페리딘, 중합체-결합, NR3 중합체-결합, 여기서 R= H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 알릴, 알케닐, 또는 알키닐, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린, 폴리스티렌 상의 중합체-결합, 포스파젠 염기 P2-t-Bu, 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔; 키랄 염기, 예를 들어 테트라미솔, 퀴닌 및 퀴닌 유도체, 예컨대 퀴닌 아세테이트, 퀴니딘 글루코네이트, 디히드로퀴닌, 9-에피-퀴닌, 3-히드록시 퀴닌, 퀴닌 N-옥시드, 히드로퀴닌 4-클로로벤조에이트, 히드로퀴닌-9-페난트릴 에테르, 퀴니딘, 퀴니딘 N-옥시드, 히드로퀴니딘, 히드로퀴니딘 9-페난트릴 에테르 히드로퀴니딘 4-메틸-2-퀴놀릴 에테르, 히드로퀴닌 4-메틸-2-퀴놀릴 에테르, O-데스메틸 퀴니딘, 히드로퀴니딘 4-클로로벤조에이트, L-(-)-α-아미노-ε-카프로락탐 히드로클로라이드, D-(+)-α-아미노-ε-카프로락탐 히드로클로라이드, (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올, (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올, 키랄 아미노산, 브루신, 신코닌, 신코니딘, 디히드로-신코니딘, 디히드로신코닌, O-메틸신코니딘, 신코난-6',9-디올, 신코난-9-올, (9S)-(±)-10,11-디히드로-6'-메톡시-신코난-9-올, 7'-(트리플루오로메틸)-10,11-디히드로신코난-9-올, 쿠프레인, β-이소쿠프레이딘, 유프로신, 에틸히드로쿠프레인, (+)-데히드로아비에틸아민, (+)-데히드로아비에틸아민, (S)-(-)-N,α-디메틸벤질아민, 에페드린, 슈도에페드린, (S)-α-메틸-2-피리딘메탄올 (R)-α-메틸-2-피리딘메탄올, 스트리크닌, 2R,4S,5R)-2-히드록시메틸-5-에틸퀴누클리딘, (2S,4S,5R)-2-아미노메틸-5-에틸퀴누클리딘, (2R,5R)-(+)-5-비닐-2-퀴누클리딘메탄올, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(8a,9S)-10,11-디히드로-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(9R)-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(8a,9S)-6'-메톡시-9-신코나닐]티오우레아, 퀴닌 에틸 카르보네이트, 9-아세톡시루바논, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2Pyr, (DHQ)2Pyr, (DHQD)2AQN 및 그의 변형을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 V를 갖는 화합물을 활성화제, 예컨대 포스포늄 또는 우로늄 활성화제, 염기, 예컨대 휘니그 염기 및 임의로는 첨가제, 예컨대 퀴닌 또는 퀴닌 유도체의 존재 하에, 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 IV>
Figure pct00018
<화학식 V>
Figure pct00019
<화학식 VI>
Figure pct00020
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 XI을 갖는 화합물을 활성화제, 염기 및 임의적인 첨가제, 예컨대 본원에 기재된 것의 존재 하에, 화학식 XII를 갖는 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 X을 갖는 화합물의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 X>
Figure pct00021
<화학식 XI>
Figure pct00022
<화학식 XII>
Figure pct00023
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 하기 화학식 II를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서,
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; 페닐(C1-C6)알킬- (C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환됨); 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ar은 페닐, 나프틸,
Figure pct00025
로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물은 염, 수화물 또는 용매화물, 단지 예로서, 칼슘, 아연, DBU 또는 휘니그 염기 염 (순수(neat) 형태로서), 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 하기 화학식 XII를 갖고 염, 수화물 또는 용매화물, 예컨대 단지 예로서, 칼슘, 아연, DBU 또는 휘니그 염기 염 (순수 형태로서), 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있는 화합물이 제공된다:
<화학식 XII>
Figure pct00026
본 발명은 특히 바람직한 실시양태 및 예를 참조로 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대해 다양한 변형을 할 수 있음을 인식한다.
일반 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 일반 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급이 없는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음을 알 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정의 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
게다가, 당업자에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호 기는 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪게 하지 못하도록 하는 것이 필수적일 수 있다. 다양한 관능기에 관한 적합한 보호 기 뿐만 아니라 특정의 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건은 본 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호 기가 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York (1999), 및 이에 인용된 참고문헌]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 하기 두문자어를 다음과 같이 정의한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 많은 것들이 상업상 공급업자 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바쳄(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-쳄스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참조 문헌, 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15, John Wiley and Sons (1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Publishers (1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons (1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons], 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. (1989)]에 기재된, 절차, 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학의 기술분야에서 공지된 다양한 방법, 특히 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 합성에 의해 제조될 수 있다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체의 제조의 일반적인 검토는 문헌 1) [Michelson, A.M., The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Academic Press, New York (1963)], 2) [Goodman, L., Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, Ch. 2, Academic Press, New York (1974)], 및 3) [Zorbach, W. et al., eds., Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vols. 1 and 2, Wiley, New York (1973)]을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 이제 하기 실시예에 관해 단지 예로 기재될 것이다.
화합물의 제조
단계 1
Figure pct00039
MTBE (3.06 kg, 약 4 L)를 질소로 플러싱된 10 L 켐글라스(CHEMGLASS)® 반응기에 채웠다. 반응기를 -40℃로 설정된 냉각기(chiller)로 냉각하였다. POCl3 (201.25 g, 1.3 mol)를 한번에 첨가한 후, 1-나프톨 (187.38 g, 1.3 mol)을 첨가하였다. 조 물질을 5분 동안 교반한 다음, 첨가 내내 -25℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서, 30분의 과정에 걸쳐 트리에틸아민 (131.52 g, 1.3 mol)을 첨가하였다. 생성 백색 슬러리를 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응기에 (S)-네오펜틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 염 (254.34 g, 1.3 mol)을 한번에 채운 후, 30분의 과정에 걸쳐 트리에틸아민 (263.04 g, 2.6 mol)을 서서히 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 교반을 다시 시작한 후에 0℃로 가온되었다. 백색 슬러리를 여과하고 MTBE (2 X100 mL)로 세정하였다. 여액을 수집하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (77% 용액 수율, MTBE 중 10.3 wt%).
단계 2: 칼슘 염의 제조
Figure pct00040
포스포릭 클로라이드를 MTBE (1.49 kg, 10.3 wt%, 0.4 mol) 중 용액으로서 2 L 켐글라스® 반응기에 채웠다. 반응기를 5℃로 설정된 냉각기로 냉각하였다. DABCO (134.83 g, 1.2 mol)를 한번에 첨가하였다. 조 물질을 30분 동안 교반한 다음, 첨가 내내 10℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서, 10분의 과정에 걸쳐 물 (72.18 g, 4.0 mol)을 첨가하였다. 생성 조 물질을 추가의 3시간 동안 교반하고, 그 시점에서 가수분해가 완료에 이르렀다. 증류에 의해 용매를 2-프로판올 (500 mL)로 교체하였다. 생성 슬러리를 50℃로 가온하고, 물 (750 mL)을 한번에 채웠다. 용액에 염화칼슘의 수용액 (22.23 g, 0.2 mol, 250 mL 물 중 용액으로서)을 채웠다. 50℃에서 추가의 30분 동안 교반을 다시 시작하였다. 조 물질을 시드 (0.2 wt%)로 채우고, 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고 12시간에 걸쳐 이 온도에서 유지하였다. 백색 슬러리를 여과하고, IPA/물 (20/80 vol%, 2 X 100 mL)로 세정하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 칼슘 염을 목적 품질을 갖는 백색 결정질 고체 (93 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00041
대안적 단계 2: 퀴닌 염의 제조
Figure pct00042
포스포릭 클로라이드를 MTBE (745 g, 10.3 wt%, 0.2 mol) 중 용액으로서 2 L 켐글라스® 반응기에 채웠다. 반응기를 5℃로 설정된 냉각기로 냉각하였다. tert-아밀 알콜 (500 mL)에 이어서 퀴닌 (194.58 g, 0.6 mol)을 한번에 채웠다. 조 물질을 30분 동안 교반한 다음, 첨가 내내 15℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서, 10분의 과정에 걸쳐 물 (36.02 g, 2.0 mol)을 첨가하였다. 생성 조 물질을 추가의 18시간 동안 교반하고, 그 시점에서 가수분해가 완료에 이르렀다. 200 torr에서 증류에 의해 MTBE를 제거하였다. 증류의 종료시, 생성 슬러리를 50℃로 가온하고, 메탄올 (250 mL)을 조 물질에, 이어서 물 (300 mL)을 채웠다. 50℃에서 추가의 30분 동안 교반을 다시 시작하고 조 물질을 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고 12시간에 걸쳐 이 온도에서 유지하였다. 백색 슬러리를 여과하고, tert-아밀 알콜/MeOH/물 (50/20/30 vol%, 2 X 100 mL)로 세정하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 퀴닌 염을 목적 품질을 갖는 백색 결정질 고체 (69 g, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00043
단계 2b: DBU 염의 제조
Figure pct00044
MTBE (0.23 M, 230 mL, 52.4 mmol) 중 클로로포스페이트의 냉각 용액 (0℃)에 물 (9.5 mL, 0.52 mol, 10 당량)에 이어서 트리에틸아민 (75 mL, 0.52 mol, 10 당량)을 한번에 첨가하였다. 3 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액에 DBU-카르보네이트 (수성 0.30 M, 530 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (2x 250 mL)로 추출하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과시켜 표제 화합물 (21.7 g, 80% 수율)을 DCM 중 4.8 wt% 용액으로서 수득하였다.
Figure pct00045
단계 3: 포스포르아미데이트 측쇄의 제조
Figure pct00046
30 mL 분리 깔대기에 칼슘 염, 2 (1.00 g, 1.24 mmol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (10.0 mL)을 첨가하였다. 염 2a 및 2b를 또한 사용할 수 있다. 현탁액을 염산의 1 N 수용액 (2 x 10.0 mL)으로 세척한 후, 투명 균질 유기 층을 염수 (2 x 10.0 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하여 투명 오일 (630 mg, 69%)을 수득하였다. 오일을 THF (6.7 mL)에 용해시켰다. 페노메넥스(PHENOMENEX)® 키네텍스 C18 2.6 um 4.6 x 150 mm. A = 0.05% TFA MeOH (20%)/물 (80%); B = 0.05% TFA MeOH (80%)/물 (20%). 구배: A=100%; t=5 B=30; t=25 B=50; t=30 B=100. 유량 = 1 mL/min; 화합물 3 rt=22.13min.
단계 4
Figure pct00047
클로로-뉴클레오시드를 상기 도시된 바와 같이, 테트라벤조에이트 및 클로로-퓨린 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 화학은 (문헌 [WO 2004/003138; [J. Med . Chem., 47:2283 (2004)]; WO 2006/122207; [Bioorg . Med . Chem. Lett., 17:2456 (2007)]; WO 2010/081082; [Bioorg . Med . Chem . Lett., 20:4850 (2010)]; [Bioorg . Med . Chem . Lett., 21:6007 (2011)]; WO 2011/123586; [Bioorg. Med . Chem . Lett., 21:6788 (2011)]; WO 2012/048013])에 잘 기재되어 있다. 소듐 메톡시드를 사용한 클로로-퓨린 유도체의 메톡실화는 또한 (문헌 [Bioorg. Med . Chem . Lett., 21, 6007 (2011)]; WO 2011/123586; [Bioorg . Med . Chem. Lett., 20:4850 (2010)]; WO 2010/081082])에 상세히 기재되어 있고, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
단계 5
Figure pct00048
2MeTHF (13 mL) 중 인산 (6.4 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (560 μL) 및 HATU (2.4 g)로 처리하였다. 그 다음, 뉴클레오시드 (1 g) 및 퀴닌 (938 mg)을 첨가하고 혼합물을 4 h 동안 50℃로 가열하였다. 공정내(In-process) 분석에 의하면 P(S)가 우세한 6.7:1 부분입체이성질체 혼합물로서 90% 수율의 생성물을 나타냈다. 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.6 μm 4.6 x 150 mm. A = 0.05% TFA MeOH (20%)/물 (80%); B = 0.05% TFA MeOH (80%)/물 (20%). 구배: A=100%; t=5 B=30; t=25 B=50; t=30 B=100. 유량 = 1 mL/min; P(R) 이성질체 rt=23.59min; P(S) 이성질체 rt =24.71min.

Claims (15)

  1. 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에서의 하기 구조를 갖는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00049

    (상기 식에서,
    염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    Ar은 페닐, 나프틸,
    Figure pct00050

    로부터 선택되고,
    이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;
    R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환된 페닐(C1-C6)알킬-; 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;
    R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;
    R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1 - 6알킬, -CH2F, N3임)
    하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하거나,
    <화학식 II>
    Figure pct00051

    <화학식 III>
    Figure pct00052

    (상기 식에서,
    R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
    R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, N3, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;
    R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;
    R9는 H, C1 - 4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1 - 6알킬, -CH2F, N3임)
    하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00053

    <화학식 III>
    Figure pct00054

    (상기 식에서,
    R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1 - 4알킬, -OC1 - 10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;
    R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;
    R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기임)
  2. 제1항에 있어서, 활성화제가 우로늄 또는 포스포늄 활성화제인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 유기 염기인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기 염기가 트리에틸아민, 휘니그(Hunig) 염기, DMAP, DBU 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 첨가제가 퀴닌 또는 퀴닌 유도체인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, Ar이 나프틸 또는 페닐이고, R3이 -OH이고, R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, R9가 H인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, R8이 -알킬 또는 할로인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, R6이 H; 치환기가 할로, 메톡시, 알킬아미노, 벤질, 및 할로, 메톡시, 벤질, 알킬아미노, 트리알킬실릴로 임의로 치환될 수 있는 알릴로부터 선택되는 임의로 치환된 C1-C10알킬; 치환기가 독립적으로 할로, 메톡시, 벤질, 알킬아미노, 및 할로, 메톡시, 벤질, 알킬아미노 및 트리알킬실릴로 임의로 치환될 수 있는 알릴로부터 선택되는 임의로 치환된 페닐(C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  9. 하기 화학식 V를 갖는 화합물을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00055

    <화학식 V>
    Figure pct00056

    <화학식 VI>
    Figure pct00057
  10. 제9항에 있어서, 상기 활성화제가 포스포늄 또는 우로늄 활성화제로부터 선택되고, 상기 염기가 휘니그 염기이고, 상기 첨가제가 퀴닌 또는 퀴닌 유도체인 제조 방법.
  11. 하기 화학식 XI을 갖는 화합물을 활성화제, 염기 및 임의적인 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 XII를 갖는 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 X을 갖는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00058

    <화학식 XI>
    Figure pct00059

    <화학식 XII>
    Figure pct00060
  12. 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
    <화학식 II>
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환된 페닐(C1-C6)알킬-; 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ar은 페닐, 나프틸,
    Figure pct00062

    로부터 선택되고,
    이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬로 임의로 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물.
    Figure pct00063
  14. 제13항에 있어서, 상기 염이
    Figure pct00064
    ; 또는
    Figure pct00065
    인 화합물.
  15. 하기 화학식 XII를 갖는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
    <화학식 XII>
    Figure pct00066
KR20147036853A 2012-07-03 2013-07-02 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 KR20150027155A (ko)

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