TW202012001A - C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種半硫酸鹽，其具有以下結構：

Description

C型肝炎病毒(HCV)感染硬化之患者的治療
本發明為所選核苷酸化合物之半硫酸鹽之用途，其用於治療感染有C型肝炎之硬化之患者。
C型肝炎(HCV)為RNA單股病毒及肝炎病毒屬(Hepacivirus genus)之成員。一般而言，HCV之急性期為感染後最初六個月，且症狀可包括疲勞、食慾不振及黃疸。在一些情況下，免疫系統或藥物療法解決感染，但若無法解決，則HCV進入慢性階段。慢性HCV進展之特徵為肝發炎、結疤及變硬。嚴重結疤及變硬被稱為硬化。約20%之患有慢性HCV的人將經歷對肝之逐漸損害且在15-20年中進展至硬化。全世界大致有7100萬人患有慢性HCV感染且每年大致399,000人死於HCV，主要死於硬化及肝細胞癌。
硬化可分類為代償期或失代償期。患有代償期硬化之患者未必具有與硬化相關之症狀，但可具有無症狀的食道或胃靜脈曲張。患有失代償期硬化之患者具有與硬化相關之症狀性併發症，包括黃疸及與門靜脈高血壓相關之症狀，包括腹水(出於腹部中之流體累積的腹脹)、靜脈曲張出血(出於食道及上部胃中之增大之靜脈的嚴重出血)或肝腦病(當肝無法自身體移除氨時產生之大腦病症)。
已顯示Child-Turcotte-Pugh (CTP)評分可精確地預測患有硬化及門靜脈高血壓之患者之結果。其由五個參數組成：血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水及腦病級別，且基於來自此等參數之得分的總和，患者表徵為A、B或C。將在CTP計分系統上記分「A」之患者視為患有輕度肝損傷及代償期肝，而將在CTP計分系統上記分「B」或「C」之患者視為分別患有中度或重度肝疾病及失代償期肝。
HCV非結構蛋白NS5B RNA依賴性RNA聚合酶為負責起始及催化病毒RNA合成之關鍵酶，且因此為用於治療HCV之關鍵藥物標靶。NS5B抑制劑之兩個主要子類包括核苷類似物及非核苷抑制劑(NNI)。核苷類似物經同化為充當聚合酶之替代受質之活性三磷酸酯。非核苷抑制劑(NNI)結合至蛋白質上之別位區。核苷或核苷酸抑制劑模擬天然聚合酶受質且藉由抑制初生RNA鏈之RNA轉錄及伸長率的起始而充當鏈終止劑。
在2013年12月，第一核苷NS5B聚合酶抑制劑索非布韋(sofosbuvir，Sovaldi® ，Gilead Sciences)經審批通過。Sovaldi® 為由肝細胞吸收且經歷胞內活化以得到活性代謝物2'-去氧-2'-α-氟基-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸之尿苷胺基磷酸酯前藥。
Figure 02_image006
Sovaldi®
Figure 02_image008
2'-去氧-2'-α-氟基-β-C-甲基尿苷-5'-三磷酸
Sovaldi® 為第一藥物，其已展現治療某些類型之HCV感染之安全性及功效而無需干擾素之共投與。 Sovaldi® 為具有得到FDA批准之突破療法指定之第三藥物。
除靶向RNA聚合酶之外，亦可靶向其他RNA病毒蛋白，尤其在組合療法中。舉例而言，為用於治療方法之額外標靶的HCV蛋白係NS3/4A (絲胺酸蛋白酶)及NS5A (非結構蛋白，其為HCV複製酶之必要組分且對細胞路徑發揮一系列影響)。
在2014年，美國FDA審批通過治療慢性C型肝炎病毒基因型1感染之Harvoni® (雷迪帕韋(ledispasvir)，NS5A抑制劑及索非布韋)。Harvoni® 為審批通過以治療慢性HCV基因型1感染之第一組合丸劑。其亦為在非硬化之患者中不需要與干擾素或利巴韋林(ribavirin)一起投與的第一審批通過之方案。此外，FDA審批通過與索非布韋(Sovaldi® )組合之西咪匹韋(simeprevir，OlysioTM )作為患有基因型1 HCV感染之成人的每日一次、全部口服、無干擾素及利巴韋林之治療劑。
美國FDA亦在2014年審批通過AbbVie之VIEKIRA PakTM ，一種含有達薩布韋(dasabuvir，非核苷NS5B聚合酶抑制劑)、奧匹他韋(ombitasvir，NS5A抑制劑)、帕瑞普韋和(paritaprevir，NS3/4A抑制劑)及利托那韋(ritonavir)之多丸劑封裝。可在存在或不存在利巴韋林之情況下使用VIEKIRA PakTM 以治療基因型1 HCV感染之患者，包括患有代償期硬化之患者。 VIEKIRA PakTM 不需要干擾素協同療法。
在2015年7月，美國FDA審批通過TechnivieTM 及DaklinzaTM 以分別用於治療HCV基因型4及HCV基因型3。 審批通過TechnivieTM (奧匹他韋/帕瑞普韋和/利托那韋)以用於與利巴韋林組合使用，以用於治療患者之HCV基因型4而無結疤及硬化，且為不需要共投與干擾素之HCV-4感染之患者的第一選擇。審批通過DaklinzaTM 以用於與Sovaldi® 一起使用來治療HCV基因型3感染。DaklinzaTM 為第一藥物，其已在治療HCV基因型3方面展現安全性及功效而無需干擾素或利巴韋林之共投與。
在2015年10月，美國FDA警告HCV治療劑Viekira Pak及Technivie可主要在患有潛在晚期肝病之患者中造成嚴重肝損傷，且需要關於安全性之額外資訊添加至標籤中。
用於HCV之其他當前審批通過之治療劑包括干擾素α-2b或聚乙二醇化干擾素α-2b (Pegintron® )，其可與以下一起投與：利巴韋林(Rebetol® )、NS3/4A特拉匹韋(telaprevir，Incivek® ，Vertex及Johnson & Johnson)、波普瑞韋(boceprevir，VictrelisTM ，Merck)、西咪匹韋(OlysioTM ，Johnson & Johnson)、帕瑞普韋和(AbbVie)、奧匹他韋(AbbVie)、NNI達薩布韋(ABT-333)及Merck之ZepatierTM (兩種藥物格拉瑞韋(grazoprevir)及艾爾巴韋(elbasvir)的單錠劑組合)。
額外NS5B聚合酶抑制劑當前處於研發中。Merck正研發尿苷核苷酸前藥MK-3682 (先前稱為Idenix IDX21437)且該藥物當前處於II期組合試驗中。
美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)/美國傳染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)建議用於在代償期肝之情況下感染有HCV基因型1a、1b、2、3或4之未接受治療之患者的組合療法。對於在代償期肝之情況下患有GT1a、GT1b及GT4 HCV感染之患者，推薦每日固定劑量之艾爾巴韋/格拉瑞韋(Zepatier®)、格卡匹韋(glecaprevir)/匹布他韋(pibrentasvir) (Mavyret®)、雷迪帕韋(ledipasvir)/索非布韋(Harvoni®)或索非布韋/維帕他韋(velpatasvir) (Epclusa®)。對於在代償期肝之情況下患有GT2或GT3 HCV感染之患者，建議每日三次固定劑量之Epclusa®或Mavyret®。用於在失代償期硬化之情況下具有任何基因型HCV之患者的推薦治療應諮詢具有專門知識之開業醫師，理想地為肝移植專家。若患者為符合利巴韋林條件的，則用於患有失代償期硬化及GT1、GT4、GT5或GT6之彼等的推薦組合療法包括Harvoni®、Epclusa®或具有利巴韋林劑量之達卡他韋(daclatasvir)加索非布韋。若患者為符合利巴韋林條件的，則用於患有失代償期硬化及GT2或GT3之彼等的推薦組合療法包括Epclusa®或具有利巴韋林劑量之達卡他韋加索非布韋。。
歸因於安全問題，在患有失代償期硬化之患者中一般禁忌Mavyret®及其他含蛋白酶抑制劑之方案(此等患者中預期過高的PI血漿含量，其可為肝毒性的)。
已針對在FISSION研究及POSITRON研究中治療硬化之HCV評估Sovaldi® 。FISSION研究評估在患有GT1、GT2或GT3 HCV之327名患者中持續12週使用索非布韋-利巴韋林，其中20%之患者為硬化的。在以基線患有硬化之患者當中，僅47%之投與索非布韋-利巴韋林的彼等患者具有持續病毒反應。在POSITRON研究中，用索非布韋-利巴韋林治療患有慢性GT2或GT3 HCV感染之患者中之兩個3期研究。在一項試驗中，入選對於其peg-干擾素不為選擇方案之患者且在另一試驗中，入選尚未對先前干擾素療法起反應之患者。在兩項研究中，反應率在患有GT3感染之患者當中較低，且在患有GT3感染之患者當中，反應率在患有硬化之患者當中較低。
持續12週之Sovaldi® 加維帕他韋為針對所有6種常見HCV基因型所指示之唯一可用的含核苷方案。向此方案中添加利巴韋林為患有失代償期硬化之患者而非患有代償期硬化之患者所需。然而，出現之資料已顯示，持續12週之Sovaldi® 加維帕他韋在患有HCV GT3b及代償期硬化之患者中具有不佳反應(SVR12=50%) (Wei L.等人. Safety and efficacy of sofosbuvir/velpatasvir in genotype 1-6 HCV-infected patients in China: results from a phase 3 clinical trial. Abs. 637. Hepatology. 2018;68(1, 增刊): 379A)。類似地，在患有HCV GT3及失代償期硬化之患者中亦觀測到低SVR12速率，即使治療持續時間倍增至24週。SVR12並未改良，直至向方案中添加利巴韋林(Curry MP等人 Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med. 2015;373:2618-28.)。
實際上，GT3硬化之個體中之不佳反應似乎為中斷烏普立布韋(uprifosbuvir，MK-3682) (在結構上接近於Sovaldi® 之尿苷核苷酸前藥)的唯一原因(Lawitz E, 等人 C-BREEZE-2: Efficacy and safety of a two-drug direct-acting antiviral agent regimen ruzasvir 180 mg and uprifosbuvir 450 mg for 12 weeks in adults with chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6. Abs. 61. Hepatology. 2017;66(1, 增刊): 34A-35A.)。在C-BREEZE 1研究中，在31%之患有硬化之具有GT1、2、3、4或6 HCV的成年人中測試烏普立布韋與NS5A抑制劑盧紮司韋(ruzasvir，MK-8408)之組合。組合之功效在GT3中最低，其中在39名GT3患者中之9名中報導病毒失效，且9名患者中之6名為硬化的。C-BREEZE 2研究評估患有GT1-6 HCV之個體中之烏普立布韋與盧紮司韋之組合，其中22%之參與者患有代償期硬化。與C-BREEZE 1類似，組合療法在GT3中，尤其在為GT3硬化之個體中最不有效。GT3患者之總體功效(SVR12)為76%。在硬化之GT3患者之子組中觀測到68%之甚至較低的SVR12速率，而非硬化之GT3患者中之SVR12速率為80%。
仍存在研發在硬化之患者中為安全、有效及充分耐受的抗HCV療法之強烈醫療需要。較強力的直接作用抗病毒劑可顯著縮短治療持續時間且提高感染所有HCV基因型之患者的順應性及SVR (持續病毒反應)速率。
因此，本發明之目的為提供治療及/或預防硬化之患者中之HCV感染的化合物、醫藥組合物、方法及劑型。
已出乎意料地發現，下文提供為化合物2 之化合物1 之半硫酸鹽在HCV感染硬化的患者中展現作為NS5B抑制劑之強力抗病毒活性。出人意料係，化合物2 在具有硬化病毒感染，尤其難以治療GT3感染之個體中為強力的。
比較硬化之患者及非硬化之患者中之功效及藥物動力學穩定狀態參數的資料(實例3-4及圖6A-6D)清楚地表明化合物2 在硬化之患者中維持功效。實際上，對於所測試之所有個體，在投與600 mg之化合物2 之後的穩態血漿最低含量(Cτ )高於EC95 ，從而確定硬化之患者中之等效及印象深刻的活性。此資料指示，化合物2 為在患有肝硬化且尤其代償期硬化之個體中具有抵禦HCV之活性的強力前藥。，給予600 mg劑量之化合物2 之在硬化之情況下患有GT1、GT2或GT3 HCV感染的患者中之自基線至24小時的平均HCV RNA變化為2.4 log10 IU/mL，且在7天600 mg/d之化合物2 之後的相對於基線之平均變化在患有GT1、GT2或GT3感染之硬化患者中產生4.6 log10 IU/mL的降低。
因此，本發明為化合物2 視情況於醫藥學上可接受之載劑中在有需要之硬化宿主中治療C型肝炎(HCV)之用途。在一個實施例中，硬化之宿主患有代償期硬化。在另一實施例中，宿主患有失代償期硬化。在一個實施例中，宿主患有Child-Pugh A硬化。在一個實施例中，宿主患有Child-Pugh B或Child-Pugh C硬化。
化合物2 稱為異丙基((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯之半硫酸鹽。化合物1 揭示於PCT申請案第WO 2016/144918號中。化合物2 揭示於PCT申請案第WO 2018/144640號中。
Figure 02_image010
化合物 1
Figure 02_image012
化合物 2
Atea Pharmaceuticals, Inc.亦已在美國專利第9,828,410號、第10,000,523號；第10,005,811號；及第10,239,911號；美國申請案第US 2018-0215776號；及PCT申請案第WO 2016/144918號；第WO 2018/048937號；及第WO 2018/144640號中揭示用於治療黃病毒屬 (Flaviviruses )之β-D-2'-去氧-2'-α-氟基-2'-β-C-經取代-2-經改質-N6 -(單-及二-甲基)嘌呤核苷酸。Atea亦已在美國專利第10,202,412號及PCT申請案第WO 2018/009623號中揭示用於治療副黏液病毒及正黏液病毒感染之β-D-2'-去氧-2'-經取代-4'-經取代-2-N6 -經取代-6-胺基嘌呤核苷酸。
如在實例3及實例4中所論述，在患有GT1、GT2或GT3 HCV之硬化及非硬化之個體中針對化合物2 評估其安全性、藥物動力學及抗病毒活性。未觀測到嚴重不良事件、劑量限制毒性或過早中斷。單一次劑量之化合物2 (600 mg，等效於550 mg之化合物1 )產生2.4個log10 IU/mL之平均最大HCV RNA降低且7天給藥方案(600 mg一天一次(QD))在患有GT1b、GT2或GT3 HCV感染之Child Pugh A硬化個體中產生4.5個log10 IU/mL之平均最大HCV RNA降低。E最大值 模型(圖7)顯示在硬化患者中QD 600 mg之化合物2 將藉由達成高於2000 ng/mL x h之代謝物1 -7 的AUC來產生最大功效之臨床觀測結果，預測該AUC產生至少4個對數單位之最大病毒負荷降低。
除非另外具體指示，否則本文中所描述之劑型中之化合物2 的重量係關於鹽形式。游離形式之相應劑量通常在括弧中給出。舉例而言，550 mg劑量之化合物1 在臨床上等效於600 mg之化合物2 。
作為化合物1 之化合物2 在細胞中轉化成其相應三磷酸酯核苷酸(化合物1 -6 )，其為RNA聚合酶之活性代謝物及抑制劑(參見以下方案1)。由於化合物1 -6 係產生細胞於且不離開細胞，因此其在血漿中為不可量測的。然而，5'-OH代謝物化合物1 -7 (參見方案1)自細胞輸出，且因此在血漿中為可量測的且充當胞內活性代謝物化合物1 -6 之濃度的替代物。
方案1提供化合物1 及化合物2 之代謝路徑，其涉及胺基磷酸酯(代謝物1 -1 )之初始去酯化以形成代謝物1 -2 。代謝物1 -2 接著轉化成N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤-5'-單磷酸酯衍生物(代謝物1 -3 )，其繼而代謝成游離5'-羥基-N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤核苷(代謝物1 -8 )及作為5'-單磷酸酯(代謝物1 -4 )之((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基磷酸二氫酯。代謝物1 -4 經同化成相應二磷酸酯(代謝物1 -5 )且接著經同化成活性三磷酸酯衍生物(代謝物1 -6 )。5'-三磷酸酯可進一步代謝以產生2-胺基-9-((2R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1 -7 )。代謝物1 -7 在血漿中為可量測的，且因此為活性三磷酸酯(1 -6 )之替代物，該活性三磷酸酯在血漿中為不可量測的。
Figure 02_image014
提供用於在有需要之硬化之宿主中治療HCV之化合物、方法、劑型及組合物，其中該宿主患有由HCV引起之肝硬化。在某些實施例中，化合物2 係以至少約100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg之劑量投與。在某些實施例中，投與化合物2 持續高達12週、持續高達10週、持續高達8週、持續高達6週或甚至持續高達4週。在替代性實施例中，投與化合物2 持續至少4週、持續至少6週、持續至少8週、持續至少10週或持續至少12週。在某些實施例中，至少一天一次或每隔一天投與化合物2 。在一個實施例中，以達成至少3個對數單位、4個對數單位或5個對數單位之HCV RNA降低的量向HCV陽性硬化之患者投予化合物2 。
該等化合物、組合物及劑型亦可用以治療患有硬化之個體之相關病況，諸如抗HCV抗體陽性及抗原陽性病況、基於病毒之慢性肝炎、由晚期C型肝炎產生之肝癌(肝細胞癌(HCC))、慢性或急性C型肝炎、爆發性C型肝炎、慢性持續性C型肝炎及基於抗HCV之疲勞。
本發明因此包括以下特徵： (a) 化合物2 在製造用於硬化之患者，例如代償期硬化之患者中之治療C型肝炎病毒感染的藥劑中的用途。 (b) 用於治療硬化之患者，例如代償期硬化之患者中的C型肝炎之視情況於醫藥學上可接受之載劑中的化合物2 ； (c) 一種用於製造意欲用於治療硬化之患者，例如代償期硬化之患者中的C型肝炎病毒感染之治療用途之藥劑的方法，其特徵在於如本文中所描述之化合物2 或醫藥學上可接受之鹽被用於製造；及 (d) 一種醫藥調配物，其包含有效宿主治療量之具有醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的化合物2 ，其中該宿主為硬化的。
本申請案主張2018年4月10日申請之臨時美國申請案第62/655,697號及2018年6月1日申請之申請案第62/679,573號的權益。此等申請案之全部內容係以引用之方式併入。
本文中所揭示之本發明為一種用於治療感染有或曝露於HCV病毒之硬化之人類及其他宿主動物的化合物、方法、組合物及固體劑型，其包括投與視情況於醫藥學上可接受之載劑中的有效量之如本文中所描述之異丙基((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯(化合物2 )的半硫酸鹽。在一個實施例中，硬化之宿主患有代償期硬化。在一個實施例中，宿主患有失代償期硬化。在一個實施例中，宿主患有Child-Pugh A硬化。在一替代性實施例中，宿主患有Child-Pugh B或Child-Pugh C硬化。
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活性化合物及組合物亦可用以治療硬化之宿主中之HCV基因型範圍。已在全球鑑別出至少六種HCV之獨特基因型，其中各者具有多個亞型。基因型1-3在全世界為普遍的，而基因型4、5及6在地理上較侷限。基因型4常見於中東及非洲。基因型5主要發現於南非。基因型6主要存在於東南亞。
雖然在美國最常見的基因型為基因型1，但定義基因型及亞型可輔助治療類型及持續時間。舉例而言，不同基因型對不同藥劑作出不同反應且最佳治療時間視基因型感染而變化。在基因型內，諸如基因型1a及基因型1b之亞型同樣對治療作出不同反應。感染有一種類型之基因型不排除稍晚感染有不同基因型。
如實例3中所描述，化合物2 對硬化之患者中之GT1、GT2及GT3具有活性。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型1、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5或HCV基因型6之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型1a或Ib之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型2a、2b、3a、3b、4a或4d之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型3a之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型3b之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型5a或6a之肝硬化的個體。在一個實施例中，化合物2 用以治療感染有HCV基因型6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6r、6s、6t或6u之肝硬化的個體。
特定言之，已發現化合物2 在患有GT1、GT2或GT3 HCV感染之硬化之個體中具有抵禦HCV的活性。
化合物2 在磷原子處具有S-立體化學。在替代性實施例中，化合物2 可以任何所需比率之磷R-對映異構體及S-對映異構體(包括至多純對映異構體)之形式使用。在一些實施例中，化合物2 以至少90%不含相反對映異構體之形式使用，且可至少98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體。除非另外描述，否則對映異構性增濃之化合物2 至少90%不含相反對映異構體。另外，在一替代性實施例中，胺基磷酸酯之胺基酸可呈D-組態或L-組態或其混合物，包括外消旋混合物。
除非另外規定，否則以β-D-組態提供本文中所描述之化合物。在一替代性實施例中，化合物可以β-L-組態提供。同樣，展現對掌性之任何取代基可以外消旋、對映異構、非對映異構性形式或其任何混合物提供。在胺基磷酸酯展現對掌性之情況下，其可提供為R或S對掌性磷衍生物或其混合物，包括外消旋混合物。所有此等立體組態之組合為本文中所描述之本發明中的替代性實施例。在另一實施例中，化合物2 (核苷酸或半硫酸鹽)之氫中之至少一者可由氘置換。
此等替代性組態包括但不限於
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。
在一替代性實施例中，化合物2 係以草酸鹽、硫酸鹽或HCl鹽形式投與。其他替代性醫藥學上可接受之鹽之實例為由酸形成之有機酸加成鹽，其形成生理學上可接受之陰離子，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸酯及α-甘油磷酸鹽。亦可形成適合的無機鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。替代性醫藥學上可接受之替代鹽亦可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使足夠鹼性的化合物(諸如胺)與適合的酸(提供生理學上可接受之陰離子)反應。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如，鈣)鹽。
在一替代性實施例中，化合物2 提供為除化合物說明中描述之特定胺基磷酸酯以外的化合物1之胺基磷酸酯之半硫酸鹽。廣泛範圍之胺基磷酸酯為熟習此項技術者已知，包括各種酯及磷酸酯，其之任何組合可用以提供呈半硫酸鹽形式之如本文中所描述之活性化合物。
I. 異丙基 ((S )-((( 2 R , 3 R , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L - 丙胺酸酯 (( 化合物 2 ) 之半硫酸鹽 本發明之活性化合物為化合物2 ，其可以醫藥學上可接受之組合物或其固體劑型提供。在一個實施例中，化合物2 為非晶固體。在又另一實施例中，化合物2 為如PCT申請案WO 2018/144640中所描述之結晶固體。
II. 異丙基 ((S )-((( 2 R , 3 R , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L - 丙胺酸酯 (( 化合物 2 ) 之代謝 化合物1 及化合物2 之代謝涉及生產5'-單磷酸酯且後續同化N6 -甲基-2,6-二胺基嘌呤鹼(1 -3 )以產生作為5'-單磷酸酯之((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基磷酸二氫酯(1 -4 )。單磷酸酯接著進一步同化成活性三磷酸酯物種：5'-三磷酸酯(1 -6 )。5'-三磷酸酯可進一步代謝以產生2-胺基-9-((2R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1 -7 )。替代地，5'-單磷酸酯1-2可經代謝以產生嘌呤鹼1 -8 。異丙基((S )-(((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯說明於方案1中(顯示於方案1上方)。
III. 定義 如在本發明之上下文中所用之術語「D-組態」指代原理組態，其相對於非天然存在之核苷或「L」組態模擬糖部分之天然組態。參考核苷類似物使用術語「β」或「β變旋異構物」，其中核苷鹼基在核苷類似物中之呋喃醣部分之平面上方經組態(安置)。
術語「共投與(coadminister/)coadministration」或組合療法用以描述根據本發明之化合物2 與至少一種其他活性劑之組合投與，例如在適當時至少一種額外抗HCV劑。共投與之時序最佳由治療患者之醫療專家確定。有時較佳的係，同時投與藥劑。替代地，選擇用於組合療法之藥物可在不同時間向患者投與。當然，當多於一種病毒或其他感染或其他病況存在時，本發明化合物可與其他藥劑組合以視需要治療該其他感染或病況。
如本文中所使用，術語「宿主」係指HCV病毒可在其中複製之單細胞或多細胞生物，包括細胞株及動物，且通常為人類。術語宿主具體係指經感染細胞、經所有或一部分HCV基因組轉染之細胞及動物，尤其靈長類(包括黑猩猩)及人類。在本發明之大多數動物應用中，宿主為人類患者。然而，某些適應症中之獸醫應用由本發明(諸如黑猩猩)清楚地預期。宿主可為例如牛、馬、鳥、犬、貓等。
如本文中所使用，術語「硬化」為由C型肝炎所引起之肝後期、不可逆結疤(纖維化)。徵象及症狀包括疲勞、容易出血或瘀青、食慾不振、噁心、你的腿部、足部或踝部腫脹(水腫)、體重減輕、皮膚癢、皮膚及眼睛中之黃色變色(黃疸)、你的腹部中之流體積聚(腹水)、你的皮膚上之蜘蛛狀血管、手掌發紅、意識模糊、嗜眠及言語不清(肝腦病)。
硬化可分類為代償期或失代償期。患有代償期硬化之患者未必具有與硬化相關之症狀，但可具有無症狀的食道或胃靜脈曲張。患有失代償期硬化之患者具有與硬化相關之症狀性併發症，包括黃疸。
已顯示Child-Turcotte-Pugh (CTP)評分可精確地預測患有硬化及門靜脈高血壓之患者之結果。其由五個參數組成：血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水及腦病級別，且基於來自此等參數之得分的總和，患者表徵為A、B或C。將在CTP計分系統上記分「A」之患者視為患有輕度肝損傷及代償期肝，而將在CTP計分系統上記分「B」或「C」之患者視為分別患有中度或重度肝疾病及失代償期肝。
同位素取代 本發明包括以高於同位素之天然豐度的量(亦即，增濃)具有原子之所需同位素取代之化合物及化合物2 的用途。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數，亦即，質子數目相同，但中子數目不同的原子。藉助於一般實例且非限制性地，可在所描述之結構中之任何位置使用氫之同位素，例如，氘(2 H)及氚(3 H)。替代地或另外，可使用碳之同位素，例如，13 C及14 C。較佳同位素取代為用於分子上之一或多個位置處之氫的氘以改良藥物之效能。氘可在代謝期間在鍵斷裂之位置中結合(α-氘動力學同位素作用)或緊鄰或靠近鍵斷裂之位點處結合(β-氘動力學同位素作用)。Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278及WO/2014/169280)描述核苷酸之氘化以改良其藥物動力學或藥物效應動力學，包括在分子之5-位處。
用諸如氘之同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。在代謝分解之位點處用氘取代氫可在該鍵處降低代謝速率或消除代謝。在氫原子可存在之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。因此，除非上下文另外清楚地規定，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
術語「經同位素標記之」類似物係指為「氘化類似物」、「13 C標記之類似物」或「氘化/13 C標記之類似物」的類似物。「氘化類似物」意謂本文中所描述之化合物，藉此H同位素(亦即，氫/氕(1 H))經H同位素(亦即，氘(2 H))取代。氘取代可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經至少一個氘取代。在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素增濃90%、95%或99%或更高。在一些實施例中，在所需位置處氘增濃90%、95%或99%。除非有相反指示，否則氘化在所選位置處為至少80%。核苷之氘化可出現在提供所需結果之任何可置換的氫處。
IV. 治療或預防之方法 如本文所使用，治療係指向感染有HCV之宿主(例如人類)投與化合物2 ，其中該宿主患有由HCV引起之肝硬化。在一個實施例中，硬化之宿主患有代償期硬化。在一替代性實施例中，硬化之宿主患有失代償期硬化。在一個實施例中，宿主患有Child-Pugh A硬化。在一替代性實施例中，宿主患有Child-Pugh B或Child-Pugh C硬化。
本發明係關於一種治療或預防C型肝炎病毒之方法，該C型肝炎病毒包括HCV之耐藥性及多耐藥性形式及硬化之HCV感染之相關疾病狀態、病況或併發症，包括相關肝毒性，以及繼發於硬化之HCV感染之其他病況，諸如虛弱、食慾不振、體重減輕、胸部增大(尤其在男性中)、皮疹(尤其在手掌上)、血液凝結困難、皮膚上之蜘蛛狀血管、意識模糊、昏迷(腦病)、腹腔中之流體堆積(腹水)、食道靜脈曲張、門靜脈高血壓、靜脈曲張出血、腎衰竭、經放大脾臟、血細胞減少、貧血症、血小板減少、黃疸及肝細胞癌以及其他。 該方法包含向有需要之宿主(通常為人類)投與有效量之如本文中所描述之化合物2 ，其視情況與至少一種額外生物活性劑(例如，額外抗HCV藥劑)組合，其進一步與醫藥學上可接受之載劑添加劑及/或賦形劑組合。
在又一態樣中，本發明為一種用於預防或預防硬化之HCV感染或硬化之HCV感染之疾病狀態或相關或後繼疾病狀態、病況或併發症，包括相關肝毒性、無力、食慾喪失、體重減輕、乳房增大(尤其在男性中)、皮疹(尤其在手掌上)、血液凝結困難、皮膚上之蜘蛛狀血管、意識模糊、昏迷(腦病)、腹腔中之流體堆積(腹水)、食道靜脈曲張、門靜脈高血壓、靜脈曲張出血、腎衰竭、經放大脾臟、血細胞減少、貧血症、血小板減少、黃疸及肝細胞(肝)癌以及其他，該方法包含以有效量向處於風險下之患者投與與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合之如上文所描述之化合物2，其視情況與另一抗HCV藥劑組合。在另一個實施例中，可在肝炎相關之肝移植之後向患者投與本發明之活性化合物以保護新器官。
V. 醫藥組合物及劑型 在本發明之一態樣中，根據本發明之醫藥組合物包含抗HCV病毒有效量之如本文中所描述之化合物2 以治療硬化之HCV感染，該化合物2 視情況與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合，進一步視情況與至少一種其他活性化合物組合或交替。在一個實施例中，本發明包括化合物2 於醫藥學上可接受之載劑中之固體劑型。
在本發明之一態樣中，根據本發明之醫藥組合物包含抗HCV有效量之本文中所描述之化合物2 以治療硬化之HCV感染，該化合物2 視情況與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或賦形劑組合，進一步視情況與至少一種其他抗病毒劑，諸如抗HCV藥劑組合。
本發明包括醫藥組合物，其包括治療硬化之C型肝炎病毒感染之本發明之化合物2 或前藥於醫藥學上可接受之載劑或賦形劑中的有效量。
一般熟習此項技術者將認識到治療有效量將隨待治療之感染或病況、其嚴重性、待採用之治療方案、所用藥劑之藥物動力學以及待治療之患者或個體(動物或人類)而變化，且此類治療量可由主治醫師或專家確定。
根據本發明之化合物2 可與醫藥學上可接受之載劑調配於混合物中。一般而言，較佳以可口服投與之形式，尤其固體劑型(諸如丸劑或錠劑)投與醫藥組合物。某些調配物可經由非經腸、靜脈內、肌肉內、局部、經皮、經頰、皮下、栓劑或其他途徑(包括鼻內噴霧)投與。靜脈內及肌肉內調配物通常以無菌生理食鹽水投與。一般熟習此項技術者可修改調配物以使其較可溶於水或另一媒劑中，舉例而言，此可藉由在一般熟習此項技術者內充分的輕微修改(鹽調配物、酯化等)而容易地實現。 如本文中更詳細地描述，亦充分地在例行操作者之技能內修改化合物2之投與途徑及給藥方案以便管理本發明化合物的藥物動力學以用於患者中之最大有益效果。
包括於根據本發明之治療活性調配物內之化合物2 的量為達成根據本發明之所需結果的有效量，例如用於治療硬化之HCV感染、降低硬化之HCV感染之可能性或抑制、降低及/或消除硬化之HCV或其繼發性作用，包括繼發於硬化之HCV出現之疾病狀態、病況及/或併發症。一般而言，視所用化合物、所治療之病況或感染及投與途徑而定，醫藥劑型中之本發明化合物的治療有效量可在患者之每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg或更多，更通常略低於約0.1 mg/kg至多於約25 mg/kg或顯著更多的範圍內。視患者中之藥劑之藥物動力學而定，化合物2 通常以患者之每天約0.1 mg/kg至約15 mg/kg範圍內之量投與。此劑量範圍一般產生活性化合物之有效血液含量濃度，其可在患者中血液之約0.001至約100、約0.05至約100微克/cc範圍內。
通常，為了治療、預防或延緩此等感染之發作及/或降低硬化之HCV病毒感染或HCV之繼發性疾病狀態、病況或併發症的可能性，化合物2 將根據醫療保健提供者之指導以在一天至少一次約250微克至多約800毫克或更多，例如至少約5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800毫克或更多，一天一次、兩次、三次或至多四次範圍內之量以固體劑型投與。化合物2 通常口服投與，但可非經腸、局部或以栓劑形式以及鼻內(作為鼻用噴霧)或如本文另外所描述投與。更一般而言，化合物2 可以錠劑、膠囊、注射、靜脈內調配物、懸浮液、液體、乳液、植入物、粒子、球體、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、經頰、舌下、局部、凝膠、經黏膜及其類似形式投與。
除非另外相反規定，否則當本文中之劑型係指毫克重量劑量時，其係指化合物2 之量(亦即，半硫酸鹽之重量)。
在某些實施例中，醫藥組合物呈在單位劑型中含有約1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約500 mg或約400 mg至約450 mg之化合物2 的劑型。在某些實施例中，醫藥組合物呈劑型，例如呈在單位劑型中含有至多約10、約50、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、約650、約675、約700、約725、約750、約775、約800、約825、約850、約875、約900、約925、約950、約975或約1000 mg或更多之化合物2 的固體劑型。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約300 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約400 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約450 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約500 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約550 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約600 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約650 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約700 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約750 mg之劑型投與。在一個實施例中，化合物2 係以遞送至少約800 mg之劑型投與。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多12週。在某些實施例中，化合物2一天投與至少一次、兩次或三次持續至多10週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多8週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多4週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至少4週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至少6週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至少8週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至少10週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至少12週。在某些實施例中，化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多12週、至多10週、至多8週、至多6週或至多4週。在某些實施例中，至少每隔一天投與化合物2 持續至少4週、至少6週、至少8週、至少10週或至少12週。在一個實施例中，至少約600 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約550 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約500 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約450 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約400 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約350 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約300 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約200 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。在一個實施例中，至少約100 mg之化合物2 一天投與至少一次、兩次或三次持續至多6週。
在某些實施例中，向GT1 HCV感染硬化之患者投與約600 mg之化合物2 之劑量產生至少3個log、4個log或5個log HCV RNA降低。
在某些實施例中，向GT2 HCV感染硬化之患者投與約600 mg之化合物2 之劑量產生至少3個log、4個log或5個log HCV RNA降低。在某些實施例中，向GT3 HCV感染硬化之患者投與約600 mg之化合物2 之劑量產生至少3個log、4個log或5個log HCV RNA降低。
在與如本文另外所描述之另一抗HCV化合物組合共投與化合物2 之情況下，視待共投與的第二藥劑及其抵禦病毒之效能、患者之病況及待治療之疾病或感染之嚴重性及投與途徑而定，待投與之根據本發明之化合物2 的量在患者之約0.01 mg/kg至患者之約800 mg/kg或更多或顯著更多的範圍內。其他抗HCV藥劑可例如以在約0.01 mg/kg至約800 mg/kg範圍內之量投與。第二活性劑之劑量的實例為在至少一天一次約250微克至多約750 mg或更多，例如至少約5、10、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700或800毫克或更多，至多一天四次範圍內之量。在某些較佳實施例中，一般視患者中兩種藥劑之藥物動力學而定，化合物2 可通常以約0.5 mg/kg至約50 mg/kg或更多(通常至多約100 mg/kg)範圍內之量投與。此等劑量範圍一般在患者中產生活性化合物之有效血液含量濃度。
出於本發明之目的，防治性或預防性有效量之根據本發明的組合物屬於如上文針對治療有效量所闡述之相同濃度範圍內，且通常與治療有效量相同。
化合物2 之投與可在每天連續(靜脈內滴注)至若干次口服或鼻內投與(例如，Q.I.D.)或經皮投與之範圍內，且可包括口服、局部、非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透增強劑)、經頰及栓劑以及其他投與途徑投與。包覆腸溶包衣之口服錠劑亦可用以增強用於口服投與途徑之化合物的生物可用性。最有效的劑型將視所選特定藥劑之生物可用性/藥物動力學以及患者中疾病之嚴重性而定。由於易於投與及前瞻性良好患者順應性，口服劑型為尤其較佳的。
為製備根據本發明之醫藥組合物，治療有效量之根據本發明之化合物2 通常根據習知醫藥混配技術與醫藥學上可接受之載劑緊密混雜以產生劑量。視所需製備形式而定，載劑可呈現廣泛多種形式以用於投與，例如口服或非經腸。在以口服劑型製備醫藥組合物方面，可使用常用醫藥介質中之任一者。因此，對於液體口服製劑，諸如懸浮液、酏劑及溶液而言，可使用適合的載劑及添加劑，包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物。對於固體口服製劑，諸如粉劑、錠劑、膠囊而言，且對於諸如栓劑之固體製劑而言，可使用適合的載劑及添加劑，包括澱粉、糖載劑(諸如右旋糖、甘露醇、乳糖及相關載劑)、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。必要時，錠劑或膠囊可包覆腸溶包衣或藉由標準技術持續釋放。此等劑型之使用可顯著增強患者中化合物之生物可用性。
對於非經腸調配物而言，載劑將通常包含無菌水或氯化鈉水溶液，但亦可包括其他成分，包括有助於分散之彼等成分。當然，在使用無菌水且維持無菌之情況下，組合物及載劑亦必須經滅菌。亦可製備可注射懸浮液，在此情況下，可採用適當的液體載劑、懸浮劑及其類似物。
脂質體懸浮液(包括靶向病毒抗原之脂質體)亦可藉由習知方法製備以產生醫藥學上可接受之載劑。此可適合於遞送根據本發明之核苷化合物之游離核苷、醯基/烷基核苷或磷酸酯前藥形式。
在根據本發明之典型實施例中，所描述之化合物2 及組合物用以治療、預防或延緩硬化之HCV感染或硬化之HCV之繼發性疾病病況、病況或併發症。
VI. 組合及交替療法 充分認識到病毒之耐藥性變異體可在用抗病毒劑長期處理後出現。耐藥性有時由編碼用於病毒複製之酶之基因的突變發生。抵禦硬化之HCV感染之藥物的功效可藉由與另一種、且甚至可能兩種或三種其他抗病毒化合物組合或交替投與化合物而延長、強化或恢復，該抗病毒化合物誘發不同突變或經由與原理藥物不同的路徑之路徑起作用。替代地，藥物之藥物動力學、生物分佈、半衰期或其他參數可藉由此類組合療法(在視為一致時，其可包括交替療法)改變。由於所揭示之化合物2 為NS5B聚合酶抑制劑，因此其可能適用於與例如以下組合投與至宿主： (1) 蛋白酶抑制劑，諸如NS3/4A蛋白酶抑制劑； (2) NS5A抑制劑； (3) 另一NS5B聚合酶抑制劑； (4) NS5B非受質抑制劑； (5) 干擾素α-2a，其可經聚乙二醇化或以其他方式經改質，及/或利巴韋林； (6) 基於非受質之抑制劑； (7) 解螺旋酶抑制劑； (8) 反義寡脫氧核苷酸(S-ODN)； (9) 適體； (10) 耐核酸酶核糖核酸酶； (11) iRNA，包括微RNA及SiRNA； (12) 病毒之抗體、部分抗體或域抗體，或 (13) 誘發宿主抗體反應之病毒抗原或部分抗原。
可與本發明之化合物2 單獨組合或與來自此清單之多種藥物組合投與的抗HCV藥劑之非限制性實例為 (i) 蛋白酶抑制劑，諸如特拉匹韋(Incivek® )、波普瑞韋(VictrelisTM )、西咪匹韋(OlysioTM )、帕瑞普韋和(ABT-450)、格卡匹韋(ABT-493)、利托那韋(Norvir)、ACH-2684、AZD-7295、BMS-791325、丹諾普韋(danoprevir)、非利布韋(Filibuvir)、GS-9256、GS-9451、MK-5172、司屈布韋(Setrobuvir)、索瓦韋(Sovaprevir)、特哥布韋(Tegobuvir)、VX-135、VX-222及ALS-220； (ii) NS5A抑制劑，諸如ACH-2928、ACH-3102、IDX-719、達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋(伊柯魯沙(Epclusa))、艾爾巴韋(MK-8742)、格拉瑞韋(MK-5172)、奧匹他韋(ABT-267)、盧紮司韋(MK-8408)、拉維達韋(ravidasvir)、匹布他韋及柯布帕韋(coblopasvir) (KW-136)； (iii) NS5B抑制劑，諸如AZD-7295、克立咪唑(Clemizole)、達薩布韋(Exviera)、ITX-5061、PPI-461、PPI-688、索非布韋(Sovaldi® )、MK-3682及美利他濱(mericitabine)； (iv) NS5B抑制劑，諸如ABT-333、MBX-700； (v) 抗體，諸如GS-6624； (vi) 組合藥物，諸如夏奉寧(Harvoni) (雷迪帕韋/索非布韋)；Viekira Pak (奧匹他韋/帕瑞普韋和/利托那韋/達薩布韋)；Viekirax (奧匹他韋/帕瑞普韋和/利托那韋)；G/P (帕瑞普韋和及格卡匹韋)；Technivie (奧匹他韋/帕瑞普韋和/利托那韋)、Epclusa (索非布韋/維帕他韋)、Zepatier (艾爾巴韋及格拉瑞韋)及Mavyret (格卡匹韋/匹布他韋)。
若投與化合物2 以治療導致肝癌之晚期C型肝炎病毒，則在一個實施例中，化合物可與通常用以治療肝細胞癌(HCC)之另一藥物組合或交替投與，例如如由Andrew Zhu在「New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma」 Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), 2013年1月, 41-50中所描述。 用於其中宿主患有HCC或處於HCC風險下之組合療法之適合的化合物的實例包括抗血管生成劑、舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、立尼法尼(linifanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、TSU-68、樂伐替尼(lenvatinib)、抵禦EGFR之抗體、mTOR抑制劑、MEK抑制劑及組蛋白脫乙醯酶抑制劑。
實例 一般方法 在400 MHz傅立葉變換Brücker光譜儀上記錄1 H、19 F及31 P NMR光譜。除非另外陳述，否則獲得DMSO-d6之光譜。旋轉多峰性由符號s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)指示。以Hz為單位報告耦合常數(J)。反應一般係在乾燥氮氣氛圍下使用Sigma-Aldrich無水溶劑進行。所有常見化學品均購自商業來源。
在實例中使用以下縮寫： AUC：曲線下面積 C最大值 ：藥物在血漿中達成之最大濃度 DCM：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HPLC：高壓液相層析法 NaOH：氫氧化鈉 Na2 SO4 ：硫酸鈉(無水) MeCN:乙腈 MeNH2 ：甲胺 MeOH：甲醇 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NaHCO3 :碳酸氫鈉 NH4 Cl：氯化銨： NH4 OH：氫氧化銨 PE：石油醚 Ph3 P：三苯膦 QD：每日一次 RH：相對濕度 矽膠(230至400目，吸附劑) t-BuMgCl：第三丁基氯化鎂 T最大值 ：達成C最大值 之時間 THF：四氫呋喃(THF)，無水 TP：三磷酸酯。
實例 1 . 化合物 1 之合成
Figure 02_image022
Figure 02_image024
步驟 1 ： ( 2 R, 3 R, 4 R, 5 R)- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 2 -( 羥基甲基 )- 4 - 甲基四氫呋喃 - 3 - 醇 ( 2 - 2 ) 之合成 在10 ± 5℃下向50 L燒瓶中饋入甲醇(30 L)且攪拌。在10 ± 5℃下將NH2 CH3 (3.95 Kg)緩慢通風至反應器中。在20 ± 5℃下將化合物2 -1 (3.77 kg)分批添加且攪拌1小時以獲得澄清溶液。攪拌反應物額外6 - 8小時，此時HPLC指示中間物低於溶液之0.1%。向反應器中饋入固體NaOH (254 g)，攪拌30分鐘且在50 ± 5℃下濃縮(真空度：-0.095)。向所得殘餘物中饋入EtOH (40 L)且在60℃下再漿化1小時。混合物接著經由矽藻土過濾且在60℃下將濾餅用EtOH (15 L)再漿化1小時。濾液經再次過濾、與來自先前過濾之濾液組合且接著在50 ± 5℃下濃縮(真空度：-0.095)。沈澱大量固體。將EtOAc (6 L)添加至固體殘餘物中且在50 ± 5℃下濃縮混合物(真空度：-0.095)。接著將DCM添加至殘餘物中且在回流下將混合物再漿化1小時，冷卻至室溫，過濾，且在50 ± 5℃下在真空烘箱中乾燥以得到呈灰白色固體之化合物2 -2 (1.89 kg，95.3%，99.2%之純度)。
化合物 2 - 2 之分析方法 ： 在以下條件下使用具有Agilent Poroshell 120 EC-C18 4.6*150 mm 4-Micron塔之Agilent 1100 HPLC獲得化合物2 -2 (15 mg)的純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃塔溫度，15 μL注射體積及31分鐘運行時間。將樣品溶解於乙腈-水 (20:80) (v/v)中。梯度方法顯示於以下。
Figure 108112505-A0304-0001
步驟 2 ： 異丙基 ((S )-((( 2 R , 3 R , 4 R , 5 R )- 5 -( 2 - 胺基 - 6 -( 甲胺基 )- 9 H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基 - 4 - 甲基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L - 丙胺酸酯 ( 化合物 1 ) 之合成 將化合物2 -2 及化合物2 -3 (異丙基((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯)溶解於THF (1 L)中且在氮氣下攪拌。接著將懸浮液冷卻至低於-5℃之溫度且在維持5至10℃之溫度的同時，在1.5小時內緩慢添加t -BuMgCl溶液(384 mL)之1.7 M溶液。在室溫下將NH4 Cl (2 L)及水(8 L)之溶液添加至懸浮液中，隨後為DCM。攪拌混合物5分鐘，隨後添加K2 CO3 之5%水溶液(10 L)且再攪拌混合物5分鐘，隨後經由矽藻土(500 g)過濾。用DCM洗滌矽藻土且分離濾液。有機相經5% K2 CO3 水溶液(10 L x 2)、鹽水(10 L x 3)洗滌，且經Na2 SO4 (500 g)乾燥大致1小時。同時，並行地重複此整個方法7次且將8種批料組合。在45 ± 5℃下過濾且濃縮有機相(0.09 MPa之真空度)。添加EtOAc且在60℃下攪拌混合物1 小時且接著在室溫下攪拌18小時。接著過濾混合物且用EtOAc (2 L)洗滌以得到粗化合物1 。將粗材料溶解於DCM (12 L)中，在10-20℃下添加庚烷(18 L)，且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物，用庚烷(5 L)洗滌，且在50 ± 5℃下乾燥以得到純化合物1 (1650 g，60%)。
化合物 1 之分析方法 ： 在以下條件下使用具有Waters XTerra Phenyl 5 μm 4.6*250 mm塔之Agilent 1100 HPLC系統獲得化合物1 (25 mg)之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃塔溫度，15 μL注射體積及25分鐘運行時間。將樣品溶解於乙腈-水 (50:50) (v/v)中。梯度方法顯示於以下。
Figure 108112505-A0304-0002
實例 2 . 非晶化合物 2 之合成
Figure 02_image026
向250 mL燒瓶中饋入MeOH (151 mL)且將溶液冷卻至0-5℃。在10分鐘內逐滴添加H2 SO4 之濃縮溶液。向單獨燒瓶中饋入化合物1 (151 g)及丙酮(910 mL)，且在25-30℃下在2.5小時內逐滴添加H2 SO4 /MeOH溶液。沈澱大量固體。在25-30℃下攪拌溶液12-15小時後，過濾混合物，用MeOH/丙酮(25 mL/150 mL)洗滌，且在55-60℃下在真空中乾燥以得到化合物2 (121 g，74%)。
化合物 2 之分析方法 ： 在以下條件下使用具有Waters XTerra Phenyl 5 μm 4.6*250 mm塔之Agilent 1100 HPLC系統獲得化合物2 之純度：1 mL/min流動速率，在254 nm下讀取，30℃塔溫度，10 μL注射體積及30分鐘運行時間。將樣品溶解於ACN:水(90:10，v/v)中。分離之梯度方法顯示於以下。化合物2 之Rt (min)為大致12.0分鐘。
Figure 108112505-A0304-0003
 1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.41 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 2H ), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s,J = 4.0 Hz, 3H), 1.15-1.10 (m, 9H)。
化合物2 進一步利用眼睛、1 HNMR、13 CNMR、19 FNMR、MS、HPLC及XRPD表徵，如PCT申請案WO 2018/144640中所描述。
實例 3. 評估化合物 2 之安全性 / 耐受性、藥物動力學 (PK) 及抗病毒活性之三部分研究 對化合物2 實施三部分研究以評估安全性/耐受性、藥物動力學(PK)及抗病毒活性。三個部分包括：1)在NC (非硬化之) GT1 HCV感染之患者中每日一次(QD)持續7天投與至多600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之多個劑量(部分C)；2)在NC GT3 HCV感染之患者中QD持續7天投與600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )(部分D)；及3)在患有GT1、GT2或GT3 HCV感染之Child-Pugh A (CPA)硬化之患者的群組中QD持續7天投與600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )(部分E)。劑量係作為化合物2鹽鹼投與。游離鹼化合物1 當量通常在括弧中給出。
部分C為分成三個群組之隨機化、雙盲、安慰劑對照MAD研究。在空腹狀態下，持續7天給予個體150 mg、300 mg或600 mg之化合物2 或安慰劑。劑量遞增僅在資料之令人滿意的審查之後進行。部分D及部分E為開放標記之研究，其中患者在空腹狀態下接受600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之劑量持續7天。
HCV感染之患者未接受治療，伴以HCV RNA ≥ 5 log10 IU/mL。使用COBAS® AmpliPrep TaqMAN® v2.0與15 IU/mL之LLQ定量HCV RNA。使用LC-MS/MS量測血漿藥物含量。在投與500 mg之化合物2 之所有患者群組中，基線HCV RNA平均＞ 6個log。藉由先前肝活組織檢查或肝纖維化掃描＞ 12.5 kPa確認硬化。平均基線肝纖維化掃描在部分C、部分D及部分E中投與600 mg當量之化合物2 之患者中分別為6.3、6.8及17.6 kPa。所入選之個體之平均年齡在非硬化之GT1b 600 mg劑量群組、非硬化之GT3群組及硬化之群組中分別為44、39及56歲。
部分A及部分B先前已經實施且描述於WO 2018/144640中。部分A及部分B為單一遞增劑量(SAD)研究。在部分A中，給予健康個體至多400 mg之化合物2 (等效於367 mg之化合物1 )且在部分B中，給予GT1 NC HCV感染之個體至多600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )的單一劑量。
實例 4 . 化合物 2 之研究結果 未報導嚴重不良事件(AE)、劑量限制毒性或過早中斷。化合物2 具有良好耐受性，直至測試七天之最高劑量(600 mg鹽形式)。與安慰劑相比，所觀測到之唯一模式為接受化合物2 之個體中的大部分低級脂質異常(膽固醇及三酸甘油酯增加)之較高發生率。然而，此觀測結果與先前公佈之資料一致，該資料顯示在HCV感染之個體中起始DAA療法後具有HCV清除率之脂質的快速增加。此外，不存在暗示肝損傷之其他發現。ALT/AST值在接受化合物2之個體中在治療期間隨時間減小。最後，在分析AE、實驗室參數、ECG及生命徵象後不存在其他臨床上相關、劑量相關之模式。
在部分B中，向分成給藥群組(對各群組而言，n=3)之GT1b HCV感染非硬化的個體投與單一劑量之92 mg、275 mg、368 mg或550 mg之化合物1 的化合物2 當量以測定HCV RNA之平均最大降低，其結果顯示於圖1及表1中。向GT1b HCV感染硬化之個體(n=3)投予之600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )的單一劑量產生2.3個log10 IU/mL之平均最大HCV RNA降低，其中在此群組中個別最大HCV RNA降低為2.1、2.3及2.6個log10 IU/mL。表 1 . 在單一劑量之化合物 2 之後 GT 1 b HCV 患者中的相對於基線之 HCV RNA 變化
Figure 108112505-A0304-0004
在部分C中，在給藥之後7天觀測到劑量相關抗病毒活性，其中平均最大HCV RNA在GT1b HCV感染非硬化之個體(n=6)中降低達至4.4個log10 IU/mL。50%之個體達成HCV RNA ＜ LOQ。圖2為給予安慰劑、150 mg、300 mg或600 mg之化合物2 每日一次(QD)之個體中的相對於基線之平均HCV RNA變化之圖表。在每日一次(QD)給予150 mg、300 mg或600 mg之化合物2 的三個群組中在給藥7天之後觀測到平均最大降低。
在部分D中，在GT3 HCV感染非硬化之個體(n=6)中觀測到強力抗病毒活性，其中平均最大HCV RNA降低為4.5個log10 IU/mL。平均HCV RNA降低在600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之第一次劑量之後為2.4個log10 IU/mL，且一名個體在第一次劑量之後四天內達成HCV RNA ＜ LOQ。
部分E之HCV感染CPA硬化之個體中的抗病毒活性類似於非硬化之GT1b及GT3群組。在部分E中，HCV感染硬化之患者之平均最大HCV RNA降低為4.6個log10 IU/mL。此等群體中之相對於基線之平均HCV RNA變化呈現於圖3中。為了比較，遞增劑量群組(部分C，GT1b HCV感染非硬化之患者)之曲線顯示於圖2中，且所有600 mg QD群組(部分C/D/E)之曲線均包括於圖3中。在各群組中觀測到之代謝物1 -7 抗病毒活性概述於表6中。
部分C、部分D及部分E之平均最大HCV RNA變化顯示於表4中。圖4A-圖4C為比較來自部分C之患有GT1 HCV感染的非硬化之個體、來自部分D之患有GT3 HCV感染的非硬化之個體及來自部分E之患有GT1/GT2/GT3 HCV的硬化之個體之平均最大降低的圖表。給藥7天後之平均最大降低對於個體而言為類似的，無論個體是否感染有GT1或GT3 HCV且無論個體是否為硬化或非硬化之。所有此等群組當中之抗病毒活性之概述顯示於表2及表3中。觀測到硬化之個體中之深遠的早期病毒反應，分別在前24小時內導致GT1及GT3 HCV個體之2.4及2.2個log10 HCV RNA降低。接受600 mg QD劑量之代謝物1 -7 (部分C中之3名個體(50%)及部分D及E中之各1名個體(17%))的五名個體達成低於研究中之定量下限的HCV RNA含量。表 2 . 部分 B 、部分 C 、部分 D 及部分 E 中之最大 HCV RNA 變化
Figure 108112505-A0304-0005
 *95% C.I.表 3 . 部分 C 、部分 D 及部分 E 中之化合物 2 對 600 mg 之化合物 2 之抗病毒活性的概述
Figure 108112505-A0304-0006
化合物1 (化合物2 之游離鹼)經快速且充分吸收，其中基於尿液回收率估計餾份吸收近似50%。在禁食狀態下重複QD投與七天之後，化合物1經快速吸收，隨後為快速代謝活化。
在部分C中每天給藥7天之後，化合物1 展現短半衰期且不隨時間積聚。化合物1 之血漿曝露量比150 mg至300 mg之呈比例劑量略多，且其後大部分高於呈比例劑量。儘管代謝物1 -7 之血漿峰及總曝露為150至300 mg之呈比例劑量且比300 mg至600 mg之呈比例劑量小，但代謝物1 -7 之最低含量在研究之劑量範圍中大部分為呈比例劑量。基於代謝物1-7最低含量，在第三次或第四次劑量之後基本上達至穩態PK。代謝物1 -7 之形成在給藥之後大致6小時達至峰值且代謝物1 -7 展現較長半衰期(約13-30 h)，其支持一天一次(QD)給藥。長半衰期在達至穩定狀態後產生所需較高代謝物1 -7 最低(50%-60%)。(活性三磷酸酯1 -6 在血漿中為不可量測的，此係由於其不離開細胞，且因此在血漿中為可量測之1 -7 充當三磷酸酯1 -6 之替代物且反映胞內活性三磷酸酯)。
NC個體中之第3天或第4天及患有硬化之個體中之第5天達至代謝物1 -7 濃度之穩定狀態。總體而言，基於血漿曝露，輕度肝損傷確實顯著影響化合物2 之PK。未觀測到對代謝物1 -7 之總及最低曝露之食物影響。
圖5為比較給予138 mg/d QD之化合物1 之化合物2 當量的患有GT1HCV感染之非硬化之個體、給予275 mg/d QD之化合物1 之化合物2 當量的患有GT1HCV感染之非硬化之個體、給予600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 ) 的患有GT3 HCV感染之非硬化之個體及給予600 mg之化合物2 (等效於550 mg化合物1 )的患有GT1或GT3 HCV感染之硬化之個體的穩態下代謝物1 -7 之平均血漿濃度-時間概況之圖表。使用LC-MS/MS量測代謝物1 -7 之血漿含量。
表4A、4B及4C顯示入選於研究中之個體之平均PK結果。如表4A-4C及圖5中所示，代謝物1 -7 之PK在非硬化之及硬化之個體中類似。表 4 A. 化合物 1 及代謝物 1 - 7 在第 1 天及穩定狀態 (SS) 下之 C 最大值 及最大值
Figure 108112505-A0304-0007
 表 4 B. 化合物 1 及代謝物 1 - 7 在第 1 天及穩定狀態 (SS) 下之 AUC 及 T 1 / 2
Figure 108112505-A0304-0008
 # 化合物1 之AUCinf 及代謝物1 -7 之AUCτ 表 4 C. 化合物 1 及代謝物 1 - 7 在第 1 天及穩定狀態 (SS) 下之 C 24 h
Figure 108112505-A0304-0009
 *僅針對代謝物1 -7 報導C24 ；穩定狀態下之C24 為在72、96、120、144及168 h時之C24 的平均值。
圖6A-6D為對患有GT1 HCV感染之非硬化之個體(圖6A)、患有GT3 HCV感染之非硬化之個體(圖6B)、患有GT1 HCV感染之硬化之個體(圖6C)及患有GT3 HCV感染之硬化之個體(圖6D)的PK/PD分析。左y軸為平均代謝物1 -7 濃度且右y軸為平均HCV RNA降低。虛線水平線(-----)表示化合物1 之EC95 值，且表示點Cτ ，600 mg之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之後的代謝物1 -7 之穩態血漿最低含量。如圖6A-6D及表6中所示，代謝物1 -7 之穩態血漿最低含量在抑制HCV GT1及GT3方面且在非硬化之及硬化之個體中持續地超過化合物1 之EC95 。硬化之患者中之代謝物1 -7 的穩態血漿最低含量為45.7 ng/mL，且化合物1 於HCV GT1、GT2及GT3中之EC95 分別為代謝物1 -7 之大致21.7 ng/mL、11.6 ng/mL及17.5 ng/mL當量。圖6A-6D亦展現抗病毒活性與血漿曝露相關。
藉由繪製代謝物1 -7 之AUC相對於HCV RNA降低所產生之E最大值 模型用以預測在用化合物2 QD給藥7天之後，≥ 2000 ng/mL x h之代謝物1 -7 曝露將產生至少4個對數單位之最大病毒負荷降低(圖7)。如表6及圖7中所示，600 mg劑量之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )在非硬化之及硬化之個體中持續地達到此臨限值，從而表明550 mg QD之化合物1 (等效於600 mg之化合物2 )將產生最大病毒負荷降低。
入選於研究之部分C中之無硬化之個體中的遞增化合物2 劑量之平均血漿濃度-時間概況顯示於圖8A及圖8B中。圖8A為在投與化合物2 後的化合物1 之平均血漿濃度-時間概況。圖8B為在投與600 mg之化合物2 後的代謝物1 -7 之平均血漿濃度-時間概況。圖9A及圖9B為患有及不患有硬化之患者中之血漿濃度-時間概況的比較(圖9A為化合物1 之概況且圖9B為代謝物1 -7 之概況)。如圖9B及表6中所描繪，化合物1 及代謝物1 -7 之PK在600 mg QD之化合物2 之後為可比的，無論HCV基因型感染(部分C對部分D)或硬化狀態(部分C/D對部分E)如何。在患有硬化之個體群組中，在第五次劑量之後達至穩定狀態。
基於化合物2 之已知代謝，代謝物1 -7 被視為循環中之最重要代謝物，因為其反映化合物2 向活性代謝物1 -7 之肝轉化。因此，代謝物1 -7 血漿含量可與個體之肝中之化合物2 劑量相關聯的抗病毒活性相關。對於快速複製之病毒，諸如HCV，對整個劑量間時間間隔中之抗病毒活性的維持藉由降低劑量間最低時段期間復發性病毒複製之幾率來最佳化功效。無論基因型或輕度肝損傷如何，化合物2 展現與代謝物1 -7 之血漿PK充分相關之早期且強力病毒抑制。在第一次600 mg劑量之後，平均代謝物1 -7 最低濃度(在NC GT1b感染之個體中27.5 ng/mL；在NC GT3感染之個體中30.1 ng/mL；在患有硬化之個體中41.6 ng/mL)在抑制含有臨床分離株之HCV構築體方面已超過化合物1 之EC95 (約22 ng/mL代謝物1 -7 當量之GT1b EC95 ；約12 ng/mL之GT2 EC95 ；約18 ng/mL之GT3 EC95 )，從而在給藥之最初24 h內產生高達2.4個log10 IU/mL之極快速血漿HCV RNA降低。在達至穩定狀態後，代謝物1 -7 最低為EC95 值之2倍至6倍(視基因型而定)，對病毒複製施加持續抑制壓力，導致血漿HCV RNA之約4.5個log10 IU/mL降低，無論基因型或硬化狀態如何。在接受600 mg QD之彼等群組中，約30%名體在僅七天療法之情況下達成低於定量下限之HCV RNA。進一步模型化表明，用高於2000 ng/mL x h之代謝物1 -7 AUCτ 達成最大值 且僅600 mg QD劑量產生持續高於此臨限值之曝露值。總體而言，無論基因型或硬化狀態如何，化合物2 單一療法展現極快速且同樣強力的抗病毒活性。在評估七天之最高劑量下之化合物2 在HCV感染之個體中具有良好耐受性。化合物2 在患有及不患有硬化之彼等個體中表明具有類似反應之快速、強力、劑量/曝露相關及泛基因型(pan-genotypic)抗病毒活性。
本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般熟習此項技術者應瞭解，可在不背離如以下申請專利範圍中所闡述之本發明之範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明之範疇內。
圖1為表明如實例3及4中所描述之單一劑量之92 mg、275 mg、368 mg或550 mg之化合物1 的化合物2 當量之後的患有非硬化之GT1b HCV感染之個體中之自基線的平均HCV RNA變化的圖表。 x軸為在劑量後所量測之時數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的平均HCV RNA變化。
圖2為表明在用如實例3及4中所描述之化合物2 給藥7天QD之後的患有非硬化之GT1b HCV感染之個體中的相對於基線之平均HCV RNA變化的圖表。x軸為在第一次劑量後所量測之天數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的平均HCV RNA變化。
圖3為比較如實例3及4中所描述之600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之劑量之後的非硬化之GT1 HCV感染之個體、患有非硬化之GT3 HCV感染之個體及患有硬化之HCV感染之個體中的相對於基線之平均HCV RNA變化的圖表。如圖表中所示，患有肝硬化之個體展現與患有非肝硬化之個體類似的平均HCV RNA變化。x軸為在第一次劑量後所量測之天數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的平均HCV RNA變化。
圖4A為如實例3及4中所描述之600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之劑量之後的患有非硬化之GT1b HCV感染之個體中之自基線的個別HCV RNA變化的圖表。x軸為在第一次劑量後所量測之天數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的HCV RNA變化。
圖4B為如實例3及4中所描述之600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之劑量之後的患有非硬化之GT3 HCV感染之個體中之自基線的個別HCV RNA變化的圖表。x軸為在第一次劑量後所量測之天數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的HCV RNA變化。
圖4C為如實例3及4中所描述之600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之劑量之後的患有硬化之GT1、GT2或GT3 HCV感染之個體中之自基線的個別HCV RNA變化的圖表。x軸為在第一次劑量後所量測之天數且y軸為以log10 IU/mL為單位量測之自基線的HCV RNA變化。
圖5為GT1/GT3 HCV感染硬化之及非硬化之個體中之代謝物1 -7 的平均血漿濃度-時間概況。如實例3及實例4中所描述，給予GT1感染非硬化之個體138 mg/d、275 mg/d或550 mg/d QD之化合物1 之化合物2 當量，給予GT3感染非硬化之個體600 mg/d QD之化合物2 (550 mg/d之化合物1 )，且給予GT1/GT3感染硬化之個體600 mg之化合物2 QD (550 mg/d之化合物1 )。x軸為以小時為單位量測之時間且y軸為以ng/mL為單位量測之平均血漿濃度。
圖6A為繪製如實例3及4中所描述之患有非硬化之GT1b HCV感染之個體在600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之後的平均代謝物1 -7 血漿濃度(左y軸)及平均HCV RNA降低(右y軸)相對於時間之圖表。GT1b中之化合物1之EC95 顯示為水平虛線(-----)。點表示代謝物1 -7之穩定狀態血漿最低含量(Cτ )且如圖中所示，(Cτ )持續地在所研究之所有時間點均高於EC95 。左y軸為以ng/mL為單位量測之平均代謝物1 -7 血漿濃度，右y軸為以log10 IU/mL為單位量測之550 mg之化合物1 QD之後的HCV RNA降低，且x軸為以小時為單位量測之時間。
圖6B為繪製如實例3及4中所描述之患有非硬化之GT3 HCV感染之個體在600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之後的平均代謝物1 -7 血漿濃度(左y軸)及平均HCV RNA降低(右y軸)相對於時間之圖表。 GT3中之化合物1 之EC95 顯示為水平虛線(-----)。點表示代謝物1 -7 之穩定狀態血漿最低含量(Cτ )且如圖中所示，(Cτ )持續地在所研究之所有時間點均高於EC95 。左y軸為以ng/mL為單位量測之平均代謝物1 - 7 血漿濃度，右y軸為以log10 IU/mL為單位量測之550 mg之化合物1 QD之後的HCV RNA降低，且x軸為以小時為單位量測之時間。
圖6C為繪製如實例3及4中所描述之患有硬化之GT1b HCV感染之個體在600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之後的平均代謝物1 -7 血漿濃度(左y軸)及平均HCV RNA降低(右y軸)相對於時間之圖表。GT1b中之化合物1 之EC95 顯示為水平虛線(-----)。點表示代謝物1 -7 之穩定狀態血漿最低含量(Cτ )且如圖中所示，(Cτ )持續地在所研究之所有時間點均高於EC95 。左y軸為以ng/mL為單位量測之平均代謝物1 -7 血漿濃度，右y軸為以log10 IU/mL為單位量測之550 mg之化合物1 QD之後的HCV RNA降低，且x軸為以小時為單位量測之時間。
圖6D為繪製如實例3及4中所描述之患有硬化之GT3 HCV感染之個體在600 mg/天QD之化合物2 (等效於550 mg之化合物1 )之後的平均代謝物1 -7 血漿濃度(左y軸)及平均HCV RNA降低(右y軸)相對於時間之圖表。GT1b中之化合物1 之EC95 顯示為水平虛線(-----)。點表示代謝物1 -7 之穩定狀態血漿最低含量(Cτ )且如圖中所示，(Cτ )持續地在所研究之所有時間點均高於EC95 。左y軸為以ng/mL為單位量測之平均代謝物1 -7 血漿濃度，右y軸為以log10 IU/mL為單位量測之550 mg之化合物1 QD之後的HCV RNA降低，且x軸為以小時為單位量測之時間。
圖7為其中在QD給藥化合物2 之後相對於代謝物1 -7 之AUC繪製如在第7天對患有非硬化之GT1b HCV感染、非硬化之GT3 HCV感染、硬化之GT1b HCV、硬化之GT2及硬化之GT3 HCV感染的個體所量測之HCV RNA降低之E最大值 模型。如實例3及4中所描述，持續7天向患有非硬化之GT1b HCV之個體投與150 mg、300 mg或600 mg之化合物2 之多個遞增劑量。持續7天給予患有非硬化之GT3之個體及患有硬化之GT1/GT2/GT3感染之彼等個體600 mg之化合物2 (等效於550 mg/d之化合物1 ) QD。該模型預測大於或等於2000 ng/mL x h之代謝物1 -7 曝露將在給藥7天之後產生至少4個對數之最大病毒負荷降低。150 mg劑量之範圍為397-1434 ng/mL x h。 300 mg劑量之範圍為1305-2580 ng/mL x h。600 mg劑量之範圍為2254-5379 ng/mL x h。所有個體均能夠在600 mg之化合物2 之劑量之後達成大於2000 ng/mL x h的代謝物1 -7 曝露，無論個體是否展現肝硬化或非肝硬化。x軸為以ng/mL x h為單位量測之代謝物1 -7 之AUC，且y軸為在log10 標度上量測之第7天之HCV RNA降低。
圖8A為在150 mg一天一次(QD)、300 mg QD及600 mg QD之化合物2 之後的第1天(虛線)及第7天(實線)之化合物1 之平均血漿濃度的圖表。各實線及虛線表示如實例4中所描述之研究之部分C中的GT1b非硬化之個體之群組。x軸為以小時為單位量測之時間且y軸為以ng/mL為單位量測之化合物1 的平均血漿濃度。
圖8B為在150 mg一天一次(QD)、300 mg QD及600 mg QD之化合物2 之後的第1天(虛線)及第7天(實線)之代謝物1 -7 之平均血漿濃度的圖表。各實線及虛線表示如實例4中所描述之研究之部分C中的GT1b非硬化之個體之群組。x軸為以小時為單位量測之時間且y軸為以ng/mL為單位量測之代謝物1 -7 的平均血漿濃度。
圖9A為如實例4中所描述之在GT1b非硬化之(第3c組)患者、GT3非硬化之(第1d組)患者及硬化之(第1e組)患者中，在600 mg每日一次之化合物2 之後的第1天(虛線)及第7天(實線)之化合物1 之平均血漿濃度的圖表。 x軸為以小時為單位量測之時間且y軸為以ng/mL為單位量測之化合物1 的平均血漿濃度。
圖9B為如實例4中所描述之在GT1b非硬化之(第3c組)患者、GT3非硬化之(第1d組)患者及硬化之(第1e組)患者中，在600 mg每日一次之化合物2 之後的第1天(虛線)及第7天(實線)之代謝物1 -7 之平均血漿濃度的圖表。x軸為以小時為單位量測之時間且y軸為以ng/mL為單位量測之代謝物1 -7 的平均血漿濃度。
Figure 01_image004

Claims (50)

  1. 一種固體劑型，其包含
    Figure 03_image004
    其向有需要之宿主提供至少3個對數單位之最大HCV RNA降低以用於治療C型肝炎病毒，其中該宿主患有由該C型肝炎病毒引起之肝硬化。
  2. 如請求項1之固體劑型，其中該最大HCV RNA降低為至少4個對數單位。
  3. 如請求項1之固體劑型，其中該最大HCV RNA降低為至少5個對數單位。
  4. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4d、5a或6。
  5. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型1a。
  6. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型1b。
  7. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型2a或2b。
  8. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型3a。
  9. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型3b。
  10. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型4a或4d。
  11. 如請求項4之固體劑型，其中該C型肝炎病毒為基因型5a。
  12. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主患有代償期硬化。
  13. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主患有失代償期硬化。
  14. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主患有Child-Pugh A硬化。
  15. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主患有Child-Pugh B硬化。
  16. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主患有Child-Pugh C硬化。
  17. 如請求項1至3中任一項之固體劑型，其中該宿主為人類。
  18. 一種有效量之化合物之用途，該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image029
    視情況處於醫藥學上可接受之載劑中，其用於製造供治療有需要之宿主中之C型肝炎感染用的藥劑，其中該宿主患有由該C型肝炎感染引起之肝硬化。
  19. 如請求項18之用途，其中該化合物口服投與。
  20. 如請求項18之用途，其中該化合物係經由控制釋放投與。
  21. 如請求項18之用途，其中投與至少300 mg之該化合物。
  22. 如請求項18之用途，其中投與至少400 mg之該化合物。
  23. 如請求項18之用途，其中投與至少500 mg之該化合物。
  24. 如請求項18之用途，其中投與至少600 mg之該化合物。
  25. 如請求項18之用途，其中投與至少700 mg之該化合物。
  26. 如請求項18之用途，其中投與至少800 mg之該化合物。
  27. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至多12週。
  28. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至多8週。
  29. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至多6週。
  30. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至少6週。
  31. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至少8週。
  32. 如請求項18至26中任一項之用途，其中投與該化合物持續至少12週。
  33. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該化合物一天投與一次。
  34. 如請求項18至26中任一項之用途，其中每隔一天投與該化合物。
  35. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4d、5a或6。
  36. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a。
  37. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1b。
  38. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型2a或2b。
  39. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型3a。
  40. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型3b。
  41. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型4a或4d。
  42. 如請求項35之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型5a。
  43. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主患有代償期硬化。
  44. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主患有失代償期硬化。
  45. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主患有Child-Pugh A硬化。
  46. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主患有Child-Pugh B硬化。
  47. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主患有Child-Pugh C硬化。
  48. 如請求項18至26中任一項之用途，其進一步包含投與該化合物與另一抗HCV藥劑之組合。
  49. 如請求項48之用途，其中該額外抗HCV藥劑為NS5A抑制劑。
  50. 如請求項18至26中任一項之用途，其中該宿主為人類。
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