EA037868B1 - 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний - Google Patents

2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA037868B1
EA037868B1 EA201990628A EA201990628A EA037868B1 EA 037868 B1 EA037868 B1 EA 037868B1 EA 201990628 A EA201990628 A EA 201990628A EA 201990628 A EA201990628 A EA 201990628A EA 037868 B1 EA037868 B1 EA 037868B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
hydrogen
virus
compound
methyl
Prior art date
Application number
EA201990628A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990628A1 (ru
Inventor
Жан-Пьер Соммадосси
Адель Мусса
Original Assignee
Атеа Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атеа Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Атеа Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201990628A1 publication Critical patent/EA201990628A1/ru
Publication of EA037868B1 publication Critical patent/EA037868B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В изобретении описано применение соединений формулы IIIe или их фармацевтически приемлемых солей для лечения у хозяина вируса из рода Flavivirus, такого как лихорадка денге, лихорадка Западного Нила, желтая лихорадка, вирус Зика или японский энцефалит.

Description

Ссылка на родственные заявки
Согласно заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным № 62/384664, поданной 7 сентября 2016 г. Полное содержание заявки тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки для любых целей.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к нуклеотидным соединениям, композициям и их применениям для лечения заболеваний, вызванных РНК-вирусами, отличными от HCV.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Классификационная система по Балтимору делит вирусы на группы, обозначенные I-VII, в соответствии с их геномом. ДНК-вирусы относятся к группам I, II и VII, а РНК-вирусы относятся к группам III-VI. РНК-вирусы используют рибонуклеиновую кислоту в качестве своего генетического материала. РНК-вирус может иметь двухнитевую (ds) РНК или однонитевую РНК, а также может быть положительно-нитевым или отрицательно-нитевым. Вирусы группы III представляют собой двухнитевые РНКвирусы. Вирусы групп IV и V являются однонитевыми РНК-вирусами, но вирусы группы IV имеют положительно-смысловую нить, а вирусы группы V имеют отрицательно-смысловую нить. Группа VI представляет вирусы с положительно-смысловой однонитевой РНК, которые реплицируются через промежуточную ДНК.
dsRNA-вирусы группы III включают в себя следующие 11 семейств: Amalgaviridae, Birnaviridae, Chrysoviridae, Cystoviridae, Endornaviridae, Hypoviridae, Megabirnaviridae, Partitiviridae, Picobirnaviridae, Quadriviridae, Reoviridae и Totiviridae.
Вирусы с положительно-смысловой ssRNA группы IV включают в себя три порядка и 33 семейства. Порядок Nidovirales включает в себя следующие семейства: Arteviridae, Coronaviridae, Mesoniviridae и Roniviridae. Порядок Picornavirales включает в себя следующие семейства: Dicistroviridae, Ifaviridae, Marnaviridae, Picornaviridae и Secoviridae. Порядок Tymovirales включает в себя следующие семейства: Alphaflexiviridae, Betaflexiviridae, Gammaflexiviridae и Tymoviridae. Следующие вирусы с положительносмысловой ssRNA включают в себя вирусы из следующих несоотнесенных семейств: Alphatetraviridae, Alvernaviridae, Astroviridae, Barnaviridae, Benyviridae, Bromoviridae, Caliciviridae, Carmotetraviridae, Closteroviridae, Flaviviridae, Fusariviridae, Hepeviridae, Leviviridae, Luteoviridae, Narnaviridae, Nodaviridae, Permutotetraviridae, Potyviridae, Togaviridae, Tombusviridae и Virgaviridae.
Инфекции вирусов Coronaviridae включают в себя инфекции вирусов родов Alphacoronavirus, Betacoronavirus (который включает в себя вызывающий тяжелый острый респираторный синдром коронавирус (SARS-CoV)), Gammacoronavirus и Deltacoronavirus.
Инфекции вирусов Flaviviridae включают в себя инфекции вирусов родов Flavivirus и Pestivirus. Инфекции вирусов Flavivirus включают в себя лихорадку денге, болезнь кьясанурского леса, болезнь Повассан, болезнь Весселсброн, лихорадку Западного Нила, желтую лихорадку, инфекцию вируса Зика, инфекцию вируса Рио-Браво, инфекцию вируса Росио, инфекцию вируса Негиши и энцефалиты, в том числе калифорнийский энцефалит, центральноевропейский энцефалит, вызванный вирусом лихорадки Ильеуса энцефалит, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луис, японский энцефалит B, вирусный энцефаломиелит овец и весенне-летний клещевой менингоэнцефалит. Инфекции Pestivirus включают в себя главным образом заболевания сельскохозяйственных животных, в том числе лихорадку свиней у свиней, инфекцию BVDV (вируса диареи крупного рогатого скота) у крупного рогатого скота и инфекции вируса, вызывающего пограничную болезнь овец.
Инфекции пикорнавирусов включают в себя инфекции вирусов родов Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus.
Семейство Togaviridae включает в себя четыре рода: Alphavirus, Arterivirus, Rubivirus и Pestivirus. Род Alphavirus содержат четыре вируса, которые приводят к энцефалиту: вирус восточного лошадиного энцефалита (EEE), вирус венесуэльского энцефалита лошадей (VEE), вирус западного энцефалита лошадей (WEE) и вирус Эверглейда. Кроме того, род Alphavirus включает в себя вирус чикунгунья, вирус Майаро, вирус Окельбо, вирус о'Нъонг-нъонг, вирус Росс-ривер, вирус леса Семлики и вирус Синдбис (SINV). Род Arterivirus содержит единственного представителя - вирус артериита лошадей. Род Pestivirus содержит три вируса ветеринарного значения, а именно вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус холеры свиней и вирус пограничной болезни овец. Единственным представителем рода Rubivirus является вирус краснухи.
Вирусы с отрицательно-смысловой ssRNA группы V включают в себя порядок Mononegavirales. Порядок Mononegavirales включает в себя, без ограничения, следующие семейства и вирусы: Bornaviridae, вирус, вызывающий болезнь Борна; Filoviridae, вирус Эбола и вирус, вызывающий марбургскую болезнь; Paramyxoviridae, вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Нипах, вирус Хендра, респираторный синцитиальный вирус (RSV) и вирус, вызывающий ньюкаслскую болезнь (NDV); Rhabdoviridae, вирус бешенства и Nyamiviridae, ниавирус. Несоотнесенные семейства и вирусы включают в себя, без ограничения, Arenaviridae, вирус Ласса; Bunyaviridae, Hantavirus, вирус, вызывающий конго-крымскую геморрагическую лихорадку; Ophioviridae и Orthomyxoviridae, вирус гриппа.
- 1 037868
Семейство Bunyaviridae содержит более двух сотен известных вирусов, и семейство делится на пять родов: Hantavirus, Nairovirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus и Tospovirus. Род Hantavirus включает в себя вирус Хантаан. Род Nairovirus включает в себя вирус, вызывающий конго-крымскую геморрагическую лихорадку, и вирусы Дугбе. Род Orthobunyavirus состоит приблизительно из 170 вирусов, которые разделили на множество серологических групп. Серологические группы включают в себя серологическую группу Анофелес A, серологическую группу Анофелес B, серологическую группу Бакау, серологическую группу Буньямвера, серологическую группу Бвамба, серологическую группу Калифорния, серологическую группу Капим, серологическую группу Гамбоа, серологическую группу Группа C, серологическую группу Гуама, серологическую группу Кунгол, серологическую группу Маппутта, серологическую группу Минатитлан, серологическую группу Ньяндо, серологическую группу Олифантсвлей, серологическую группу Патоис, серологическую группу Симбу, серологическую группу Тете, серологическую группу Турлок, серологическую группу Вьеомийя и неклассифицированную группу.
Серологическая группа Анофелес A включает в себя вирус анофелес A, вирус Такаиума, вирус Вирджин-Ривер, комплекс Тромбетас, вирус Аруматеуа, вирус Карайпе, вирус Тромбетас и вирус Тукуруи.
Серологическая группа Анофелес B включает в вирус Анофелес B и вирус Борацея. Серологическая группа Бакау включает в себя вирус Бакау и вирус Нолы.
Серологическая группа Буньямвера включает в себя вирус Бирао, вирус Бозо, вирус Буньямвера, вирус долины Кэш, вирус форта Шерман, джермистонский вирус, вирус Гуароа, вирус Илеши, вирус Каири, вирус Мэйн-Дрейн, вирус Нортвэй, вирус Плайс, вирус Потоси, вирус Шокве, вирус Стэнфилда, вирус Тенсау, вирус Шингу, вирус Батаи, вирус Калово, вирус Читтур, вирус Гарисса, вирус KV-141 и вирус Нгари.
Серологическая группа Бвамба включает в себя вирусы Бвамба и Понгола.
Серологическая группа Калифорния включает в себя вирус калифорнийского энецефалита, вирус Чатанга, вирус Инку, вирус каньона Джеймстаун, вирус Джерри Сло, вирус Кейстоун, вирус Кхатанга, вирус Ла Кросс, вирус Лумбо, вирус Мелао, вирус Морро-Бэй, вирус Сан-Анжело, вирус Сьерра-доНавио, вирус зайца-беляка, вирус Саус-Ривер, вирус Тахина и вирус Тривиттатус.
Серологическая группа Капим включает в себя вирус Акара, вирус Беневидес и вирус Капим.
Серологическая группа Гамбоа включает в себя вирус Аладжуела, вирус Гамбоа, вирус ПуэблоВиежо и вирус Сан-Хуан.
Серологическая группа Группа С включает в себя, без ограничения, вирус Бруконга, вирус Осса, вирус Апеу, вирус Бруконга, вирус Карапару, вирус Винчес, вирус Мадрид, вирус Гумбо-Лимбо, вирус Маритуба, вирус Мурутуку, вирус Непуйо, вирус рестан, вирус Итакви и вирус Орибока.
Серологическая группа Гуама включает в себя, без ограничения, вирус Бертиога, вирус Бимити, вирус Кананейя, вирус Гуама, вирус Гуаратуба, вирус Итимирим и вирус Мирим.
Серологическая группа Кунгол включает в себя, без ограничения, вирус Кунгол и вирус Вонгал.
Серологическая группа Маппутта включает в себя, без ограничения, вирус Буффало-Крик, вирус Маппутта, вирус Маприк, вирус Маррамбиджи и вирус Солт-Эш.
Серологическая группа Минатитлан включает в себя, без ограничения, вирус Минатитлан и вирус Палестина.
Серологическая группа Ньяндо включает в себя, без ограничения, вирус Eretmapodites и вирус Ньяндо.
Серологическая группа Олифантсвлей включает в себя, без ограничения, вирус Ботамби и вирус Олифантсвлей.
Серологическая группа Патоис включает в себя, без ограничения, вирус Абрас, вирус Бабахойя, вирус Пахайоки, вирус Патоис и вирус Шарк-Ривер.
Серологическая группа Симбу включает в себя, без ограничения, вирус Икитос, вирус Jatobal, вирус Leanyer, вирус Мадре-де-Дьос, вирус Оропуш, вирус Оуа, вирус Тимири, вирус Акабане, вирус Тинару, вирус Дуглас, вирус Сатупери, вирус Айно, вирус Шуни, вирус Питон, вирус Шамонда, вирус Шмалленберг и вирус Симбу.
Серологическая группа Тете включает в себя, без ограничения, вирус Батама и вирус Тете.
Серологическая группа Турлок включает в себя, без ограничения, вирус Мпоко, вирус Турлок и вирус Умбре.
Серологическая группа Вьеомийя включает в себя, без ограничения, вирус Анхемби, вирус Cachoeira Porteira, вирус Иако, вирус Макауа, вирус Соророка, вирус Тайассуй, вирус Tucunduba и вирус Вьеомийя.
Неклассифицированная серологическая группа включает в себя, без ограничения, вирус Батама, вирус Белмонт, вирус Энсеада, вирус Эстеро-Реал, вирус Jurona, вирус Каенг Кхой и вирус Кованьяма. Род Phlebovirus включает в себя, без ограничения, вирусы неаполитанской и сицилийской флеботомной лихорадки и вирус лихорадки долины Рифт. Род Tospovirus включает в себя, без ограничения, типичные виды вируса бронзовости томатов и следующие виды: вирус некротической мозаики бобов, вирус хлороза перца, вирус некроза почек арахиса, вирус округлой пятнистости арахиса, вирус желтой пятнистости
- 2 037868 земляного реха, вирус некротической пятнистости бальзамина, вирус желтой пятнистости ириса, вирус желтой пятнистости дыни, вирус некроза почек арахиса, вирус желтой пятнистости арахиса, вирус некроза прожилок сои, вирусы хлорозной пятнистости томатов, вирус кольцевой пятнистости томатов, вирус желтой кольцевой пятнистости томатов, вирус окаймления томатов, вирус некроза почек арбуза, вирус серебристой крапчатости арбуза и вирус летального хлороза цуккини.
Инфекции Picornavirus включают в себя инфекции вирусов родов Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. Инфекции Coronavirus включают в себя инфекции вирусов родов Alphacoronavirus, Betacoronavirus (который включает в себя вызывающий тяжелый острый респираторный синдром коронавирус (SARS-CoV)), Gammacoronavirus и Deltacoronavirus.
Патентные документы Соединенных Штатом Америки и заявки WO, в которых описаны нуклеозидные ингибиторы полимеразы для лечения вызываемых вирусом заболеваний, включают в себя поданные компанией Idenix Pharmaceuticals (№ 6812219; 6914054; 7105493; 7138376; 7148206; 7157441; 7163929; 7169766; 7192936; 7365057; 7384924; 7456155; 7547704; 7582618; 7608597; 7608600; 7625875; 7635689; 7662798; 7824851; 7902202; 7932240; 7951789; 8193372; 8299038; 8343937; 8362068; 8507460; 8637475; 8674085; 8680071; 8691788, 8742101, 8951985; 9109001; 9243025; US2016/0002281; US2013/0064794; WO 2015/095305; WO 2015/081133; WO 2015/061683; WO 2013/177219; WO 2013/039920; WO 2014/137930; WO 2014/052638; WO 2012/154321); компанией Merck (№ 6777395; 7105499; 7125855; 7202224; 7323449; 7339054; 7534767; 7632821; 7879815; 8071568; 8148349; 8470834; 8481712; 8541434; 8697694; 8715638, 9061041; 9156872 и WO 2013/009737); Emory University (6348587; 6911424; 7307065; 7495006; 7662938; 7772208; 8114994; 8168583; 8609627; US 2014/0212382 и WO 2014/1244430); компанией Gilead Sciences/Pharmasset Inc. (№ 7842672; 7973013; 8008264; 8012941; 8012942; 8318682; 8324179; 8415308; 8455451; 8551973; 8563530; 8841275; 8853171; 8871785; 8877733; 8889159; 8906880; 8912321; 8957045; 8957046; 9045520; 9085573; 9090642; 9139604; 9206217; 9284342 и 9394331) и (№№ 6908924; 6949522; 7094770; 7211570; 7429572; 7601820; 7638502; 7718790; 7772208; RE42015; 7919247; 7964580; 8093380; 8114997; 8173621; 8334270; 8415322; 8481713; 8492539; 8551973; 8580765; 8618076; 8629263; 8633309; 8642756; 8716262; 8716263; 8735345; 8735372; 8735569; 8759510 и 8765710); компанией Hoffman La-Roche (№ 6660721), компанией Roche (№№ 6784166; 7608599, 7608601 и 8071567); компанией Alios BioPharma Inc. (№ 8895723; 8877731; 8871737, 8846896, 8772474; 8980865; 9012427; US2015/0105341; US2015/0011497; US2010/0249068; US2012/0070411; WO 2015/054465; WO 2014/209979; WO 2014/100505; WO 2014/100498; WO 2013/142159; WO 2013/142157; WO 2013/096680; WO 2013/088155; WO 2010/108135), компанией Enanta Pharmaceuticals (патенты США № 8575119; 8846638; 9085599; WO2013/044030; WO2012/125900), компанией Biota (№ 7268119; 7285658; 7713941; 8119607; 8415309; 8501699 и 8802840), компанией Biocryst Pharmaceuticals (№ 7388002; 7429571; 7514410; 7560434; 7994139; 8133870; 8163703; 8242085 и 8440813), компанией Alla Chem, LLC (№ 8889701 и WO2015/053662), компанией Inhibitex (№ 8759318 и WO 2012/092484), компанией Janssen Products (№№ 8399429; 8431588, 8481510, 8552021, 8933052; 900629 и 9012428) University of Georgia Foundation (№№ 6348587; 7307065; 7662938; 8168583; 8673926, 8816074; 8921384 и 8946244), компанией RFS Pharma, LLC (Ms 8895531; 8859595; 8815829; 8609627; 7560550; US2014/0066395; US2014/0235566; US2010/0279969; WO 2010/091386 и WO 2012/158811) компанией University College Cardiff Consultants Limited (WO 2014/076490, WO 2010/081082; WO 2008/062206), компанией Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO 2014/169278 и WO 2014/169280), компанией Cocrystal Pharma, Inc. (патент США № 9173893), компанией Katholieke Universiteit Leuven (WO 2015/158913), компанией Catabasis (WO 2013/090420), Regents of the University of Minnesota (WO 2006/004637) и компанией Atea Pharmaceuticals, Inc (WO 2016/144918).
Дополнительные патенты Соединенных Штатов Америки, заявки на выдачу патентов Соединенных Штатов Америки и заявки согласно РСТ, в которых описаны нуклеозидные соединения как ингибиторы вирусной инфекции, включают в себя патентные документы США № 7388002; 7560434; 8415321; 9126971; 9326991; а также US2004/0229839.
В медицине сохраняется острая потребность в разработке терапевтических средств против РНКвирусов, которые являются безопасными, эффективными и хорошо переносимыми. Потребность усиливается ожиданием того, что РНК-вирусы продолжат распространяться в неинфицированных районах земного шара и что РНК-вирусы будут мутировать под давлением лекарственных средств.
Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, фармацевтических композиций, способов и применений для лечения и/или предупреждения инфекций РНК-вируса, в частности, РНК-вирусов, отличных от HCV.
- 3 037868
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы IIIe γ
Формула Ше или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуж дающегося в этом, где Y представляет собой NR1R2;
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, C1-6αлкил; C3-7циклоалкил или арил;
R8 представляет собой водород или C1-6алкил;
R9a и R9b независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и C3-7циклоαлкила;
R10 представляет собой водород, C1-6αлкил, C1-6галогеналкил, C3-7циклоалкил или арил, где арил выбран из фенила и нафтила.
В одном варианте осуществления R7 представляет собой арил. В еще одном варианте осуществления R7 представляет собой фенил. В еще одном варианте осуществления R7 представляет собой нафтил. В одном варианте осуществления R8 представляет собой водород. В еще одном варианте осуществления R9a представляет собой водород и R9b представляет собой метил. В одном варианте осуществления R10 представляет собой C1-C6-алкил. В еще одном варианте осуществления R7 представляет собой арил; R8 представляет собой водород; R9a и R9b независимо выбраны из метила и водорода и R10 представляет собой C1-6алкил. R7 представляет собой фенил; R8 представляет собой водород; R9a и R9b независимо выбраны из метила и водорода; и R10 представляет собой изопропил. В еще одном варианте осуществления R7 представляет собой фенил; R8 представляет собой водород; R9a представляет собой метил; R9b представляет собой водород; R10 представляет собой изопропил и фосфорамидат находится в L-конфигурации.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения
или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуждающегося в этом.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет следующую формулу:
HN'CH3
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4 037868
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения
или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуждающегося в этом.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления изобретения вирус выбран из лихорадки денге, лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса Зика и японского энцефалита. В одном варианте осуществления изобретения вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 2. В одном варианте осуществления изобретения вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 3.
В одном варианте осуществления изобретения хозяином является человек.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение, раскрываемое в настоящем документе, относится к соединениям, а также их применениям, способам и композициям, описываемым в настоящем документе, для лечения инфекций или воздействия на людей или другого животного-хозяина РНК-вируса, что включает введение эффективного количества соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединения, описываемые в настоящем документе, либо обладают активностью против РНК, либо метаболизируются до соединения, которое проявляет такую активность. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает введение соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции вирусом с однонитевой положительносмысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличным от HCV, у хозяина при необходимости этого, в том числе у человека. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК из семейства Flaviviridae, в том числе, без ограничения, вирусом лихорадки денге 2 и вирусом желтой лихорадки, у хозяина при необходимости этого, в том числе у человека. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции вирусом с однонитевой отрицательно-смысловой РНК у хозяина при необходимости этого, в том числе у человека. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции двухнитевого РНК-вируса у хозяина при необходимости этого, в том числе у человека.
Соединения и композиции также могут быть использованы для лечения состояния, связанного с воздействием РНК-вируса или возникающего в результате воздействия РНК-вируса. Согласно одному варианту осуществления соединения или составы, которые включают в себя соединения, также могут быть использованы профилактически для предупреждения или замедления прогрессирования клиниче- 5 037868 ского заболевания у индивидуумов, которые являются положительными по антителу против РНК-вируса или антигену.
В частности, выяснили, что 5'-стабилизированное фосфатное пролекарство или производное 2'-замещенного-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеотида, а также 2'-замещенный-N6-диметил-2,6диаминопуриновый нуклеотид и другие 2'-замещенные-N6-замещенные пуриновые нуклеотиды, описываемые ниже, являются высокоактивными против РНК-вируса, например, отличного от Hepacivirus или отличного от HCV.
Если не указано иное, соединения, описываемые в настоящем документе, представлены в e-D-конфигурации. Согласно альтернативному варианту осуществления соединения могут быть представлены в β-L-конфигурации. Подобным образом, любая замещающая группа, которая проявляет хиральность, может быть представлена в рацемической, энантиомерной, диастереомерной форме или в какой-либо их смеси. Если фосфорамидатное, тиофосфорамидатное или другое стабилизированное фосфорное пролекарство, в котором фосфор проявляет хиральность, используют в виде R4 стабилизированного фосфатного пролекарства, то оно может быть обеспечено в виде R или S хирального фосфорного производного или их смеси, в том числе рацемической смеси. Аминокислота фосфорамидата или тиофосфорамидата может характеризоваться D- или L-конфигурацией или их смесью, в том числе рацемической смесью. Все комбинации таких стереоконфигураций включены в настоящее изобретение, описываемое в настоящем документе.
Настоящее изобретение включает следующие признаки:
(a) соединения формул I-VI, описываемые в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для применения в лечении или профилактике инфекции РНК-вируса и согласно одному варианту осуществления вируса, отличного от Hepacivirus или отличного от HCV;
(b) применение соединений формул I-VI, а также их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств в изготовлении медицинского препарата для лечения инфекции РНК-вируса и вируса, отличного от Hepacivirus или отличного от HCV;
(c) способ изготовления медицинского препарата, предназначенного для терапевтического применения при лечении инфекции РНК-вируса, например вируса, отличного от Hepacivirus или отличного от HCV, характеризующийся тем, что в изготовлении используют соединения формул I-VI, описываемые в настоящем документе; и (d) фармацевтический состав, содержащий эффективное для лечения хозяина количество соединения формул I-VI или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для лечения заболевания, вызванного РНК-вирусом, отличным от Hepacivirus или отличным от HCV.
Было выяснено, что соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI, в том числе 2'-замещенные-к-замещенные пуриновые нуклеотиды, подходят для лечения вызванных РНК-вирусами заболеваний, в частности РНК-вирусами, отличными от HCV, при введении в эффективном количестве хозяину при необходимости этого. Хозяином может быть человек или любое животное, которое несет вирусную инфекцию.
Раскрываемые нуклеотиды включают в себя нуклеотиды с подходящей активностью, например, против вируса диареи крупного рогатого скота (BVDV), вируса лихорадки денге 2, вируса лихорадки Западного Нила (WNV), вируса Зика и вируса желтой лихорадки (YFV) in vitro. Раскрываемые нуклеотиды также включают в себя нуклеотиды с подходящей активностью против подтипа 5 вируса Косаки B. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличным от HCV. Согласно следующему варианту осуществления представлен способ лечения заболевания, вызванного вирусом лихорадки денге 2 или вирусом желтой лихорадки. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой отрицательносмысловой РНК. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения заболевания, вызванного вирусом с двухнитевой РНК.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением анаболизируются до 5-монофосфата N6-замещенного-пурина без существенного N6-дезаминирования, а затем последовательно анаболизируются по 6-положению с образованием активных гуанинтрифосфатных соединений способом, который обеспечивает хорошие активность и терапевтический индекс.
В качестве примера метаболизм β-D-2'-замещенного-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеозида в виде фосфорамидата включает в себя образование 5'-монофосфата и последующий анаболизм N6-метил-2,6-диаминопуринового основания с образованием 2'-замещенного гуанинового нуклеозида в виде 5'-монофосфата. Затем монофосфат далее анаболизируется до активного соединения, которое является 5'-трифосфатом.
В частности, выяснили, что 5'-стабилизированное фосфатное пролекарство или производное 2'-замещенного-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеотида, а также 2'-замещенного-2-к-диметил-2,6диаминопуринового нуклеотида и других 2'-замещенных-N6-замещенных пуриновых нуклеотидов, опи- 6 037868 сываемых ниже, являются активными против ряда РНК-вирусов. Например, обсуждаемое в примере 14 и показанное в табл. 5 соединение 205 является эффективным против лихорадки денге (EC50=0,8 мкМ) и желтой лихорадки (EC50=1,2 мкМ).
Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению представленного ниже соединения формулы I для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, например у человека, при необходимости этого. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой положительносмысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличным от HCV, эффективным количеством соединения формулы I. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК из семейства Flaviviridae, в том числе, без ограничения, вирусом лихорадки денге 2 и вирусом желтой лихорадки, эффективным количеством соединения формулы I. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой отрицательно-смысловой РНК, эффективным количеством соединения формулы I. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с двухнитевой РНК, эффективным количеством соединения формулы I γ
R3O R13
Формула I где Y представляет собой NR1R2;
R1 представляет собой C1-C5-αлкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), C1-C5-галогенaлкил (включая CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 и CF2CF3), C2-C6-алкенил, C2-C6-αлкинил, -(C0-C2-алкил)(C3-C6-циkлоалкил), -(C0-С2-алкил)(гетероцикл), -(C0-С2-алкил)(арил), -(C0-С2-αлкил)(гетероарил), -OR25, -C(O)R3C (включая -C(O)CH3,
-C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5H11), -C(S)R3D или -SO2R28, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R2 представляет собой водород, C1-C5-αлкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), C1-C5-гaлогенaлкил (включая CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 и CF2CF3), -(C0-С2-алкил)(C3-C6-циклоалкил), -C(O)R3C (включая -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5H11), -(C0-С2-алкил)(арил), -(C0-C2алкил)(гетероцикл), -(C0-С2-алкил)(гетероарил); и по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой метил, CH2F, CHF2 или CF3;
о
R:iii -ρ-μ
L
R3 представляет собой водород, RiA . дифосфат, трифосфат, необязательно замещенную связанную карбонилом аминокислоту или -C(O)R3C;
R3A может быть выбран из O-, OH, -O-необязательно замещенного арила, -O-необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила;
R3B может быть выбран из O-, OH, необязательно замещенной N-связанной аминокислоты или необязательно замещенного N-связанного сложного эфира аминокислоты;
R3C представляет собой алкил, алкенил, алкинил, -(C0-C2)(циклоалкил), -(C0-C2)(гетероцикло), -(C0-C2)(aрил), -(C0-C2)(гетероарил), -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(C0-C2)(циклоалкил), -O-(C0-C2)(гетероциkло), -O-(C0-C2)(aрил) или -O-(C0-C2)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен;
R4 представляет собой монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство, в том числе, без ограничения, фосфорамидат, тиофосфорамидат или любой другой фрагмент, который метаболизирован в монофосфат, дифосфат или трифосфат in vivo в хозяине-человеке или животном; или
R3 и R4 вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, могут образовывать 3',5'-циклическое пролекарство, включая в себя, без ограничения, 3',5'-циклическое фосфатное пролекарство;
R12 представляет собой водород, CH3, CH2F, CHF2, CF3 или этинил;
R13 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N3, NH2, CN или OR3;
Причем, если R12 представляет собой метил, R13 представляет собой бром, хлор, N3, NH2, CN или OR3.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет
- 7 037868 собой циклопентил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению представленного ниже соединения формулы II для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, например у человека, при необходимости этого. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличным от HCV, эффективным количеством соединения формулы II. Согласно альтернативному варианту представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК из семейства Flaviviridae, в том числе, без ограничения, вирусом лихорадки денге 2 и вирусом желтой лихорадки, эффективным количеством соединения формулы II. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с однонитевой отрицательносмысловой РНК, эффективным количеством соединения формулы II. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ лечения хозяина, в том числе человека, инфицированного вирусом с двухнитевой РНК, эффективным количеством соединения формулы II
Y
Формула II где Y представляет собой NR1R2;
R1 представляет собой C1-C5-алкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), C1-C5-галогеналкил (включая CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 и CF2CF3), C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, -(C0-С2-алкил)(C3-C6-циклоалкил), -(C0-С2-алкил)(гетероцикл), -(C0-С2-алкил)(арил), -(C0-С2-алкил)(гетероарил), -OR25, -C(O)R3C (включая -C(O)CH3,
-С(О)СН2СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСНз, -COOC2H5, -С(О)ОСзН7, -C(O)OC4H9 и -С(О)ОС5Нп), -C(S)R3D или -SO2R28, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С5-алкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), С1-С5-галогеналкил (включая CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 и CF2CF3), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(С3-С6циклоалкил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероцикл), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(арил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероарил), -C(O)R3C (включая -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5Hn), -C(S)R3D или -SO2R28; и по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой метил, CH2F, CHF2 или CF3;
о
R:ili -Р-у
R3 представляет собой водород, . дифосфат, трифосфат, необязательно замещенную связанную карбонилом аминокислоту или -C(O)R3C;
R3A может быть выбран из O-, OH, -O-необязательно замещенного арила, -O-необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила;
R3B может быть выбран из O-, OH, необязательно замещенной N-связанной аминокислоты или необязательно замещенного N-связанного сложного эфира аминокислоты;
R3C представляет собой алкил, алкенил, алкинил, -(С0-С2)(циклоалкил), -(С0-С2)(гетероцикло), -(С0-С2)(арил), -(С0-С2)(гетероарил), -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -О-(С0-С2)(циклоалкил), -О-(С0-С2)(гетероцикло), -О-(С0-С2)(арил), -О-(С0-С2)(гетероарил), -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-(C0-C2)(циклоалкил), -S-(C0-C2)(гетероцикло), -S-(C0-C2)(арил) или -S-(C0-C2)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен;
R3D представляет собой алкил, алкенил, алкинил, -(С0-С2)(циклоалкил), -(С0-С2)(гетероцикло), -(С0-С2)(арил), -(С0-С2)(гетероарил), -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -О-(С0-С2)(циклоалкил), -О-(С0-С2)(гетероцикло), -О-(С0-С2)(арил) или -О-(С0-С2)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен;
R4 представляет собой монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство, в том числе, без ограничения, фосфорамидат, тиофосфорамидат или любой другой фрагмент, который метаболизирован в монофосфат, дифосфат или трифосфат in vivo в хозяине-человеке или животном; или
R3 и R4 вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, могут образовывать 3',5'-циклическое пролекарство, включая в себя, без ограничения, 3',5'-циклическое фосфатное пролекарство;
R5 представляет собой С1-С5-алкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), С1-С5-галогеналкил (включая CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 и CF2CF3),
- 8 037868
С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, -(С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(гетероцикл),
-(С0-С2-алкил)(арил), -(С0-С2-алкил)(гетероарил), -OR25, -C(O)R3C (включая -С(О)СН3,
-С(О)СН2СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСНз, -С(О)ОС2Н5, -С(О)ОСзН7, -С(О)ОС4Н9 и -С(О)ОС5НП),
-C(S)R3D или -SO2R28, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С5-алкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), С1-С5-галогеналкил (включая CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 и CF2CF3), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероцикл), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(арил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероарил), -C(O)R3C (включая -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5H11), -C(S)R3D или -SO2R28; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R12 представляет собой водород, CH3, CH2F, CHF2, CF3 или этинил;
R13 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N3, NH2, CN или OR3;
причем, если R12 представляет собой метил, R13 представляет собой бром, хлор, N3, NH2, CN или OR3;
R22 представляет собой Cl, Br, F, CN, N3, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, -(С1-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(С3-С6-гетероцикл), -(С0-С2-алкил)(арил),
-(С0-С2-алкил)(гетероарил); -ONHC(=O)OR23, -NHOR24, -OR25, -SR25, -NH(CH2)1-4N(R26)2, -NHNHR26, -N=NR27, -NHC(O)NHNHR27, -NHC(S)NHNHR27, -C(O)NHNHR27, -NR27SO2R28, -SO2NR27R29, 0
-C(O)NR27R29, -CO2R29, -SO2R29, 1 4 , -P(O)H(OR29), -P(O)(OR29)(OR30), -P(O)(OR29)(NR29R30) или
-NR5R6; например, включая в себя, без ограничения, следующие варианты осуществления: хлор, бром, фтор, циано, азидо, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и н-пентил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, винил, аллил, 1-бутинил, 2-бутинил, ацетиленил, циклопропил, циклобутил, циклоп ентил, циклогексил, -(CH2)-циклопропил, -(CH2)-циклобутил, -(CH2)-циклопентил, -(CH2)-циклогексил, азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагирофуран, тиолан, пиразолидин, пиперидин, океан, тиан, -(CH2)-азиридин, -(CH2)-оксиран, -(CH2)-тииран, -(CH2)-азетидин, -(CH2)-оксетан, -(CH2)-тиетан, -(CH2)-пирролидин, -(CH2)-тетрагирофуран, -(CH2)-тиолан, -(CH2)-пиразолидин, -(CH2)-пиперидин, -(CH2)-оксан, -(CH2)-тиан, фенил, пиридил, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, -CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, -SO2CH2Ph, о о
A
Д< N-H 4-< N-СНч
Xх/ \ -P(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), -P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3,
-NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 и -NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3;
R23 представляет собой С1-С5-алкил, -(С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(гетероцикл), -(С0-2алкил)(арил) или -(С0-С2-алкил)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно заме щен;
R24 представляет собой водород, С1-С6-алкил, -(С1-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил),
- (С1-С2-алкил)(С3-С6-гетероцикл) -(С0-С2-алкил)(арил) или -(С0-С2-алкил)(гетероарил), причем, за исключением водорода, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R25 представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил,
- (С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(С3-С6-гетероцикл), -(С0-С2-алкил)(арил) или
- (С0-С2-алкил)(гетероарил), причем, за исключением водорода, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R26 независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, -(С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(гетероцикл), -(С0-С2-алкил)(арил) или -(С0-С2-алкил)(гетероарил), причем, за исключением водорода, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R27 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил;
R28 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил,
- (С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(С3-С6-гетероцикл), -(С0-С2-алкил)(арил) или
- (С0-С2-алкил)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен;
R29 представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил,
- (С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), -(С0-С2-алкил)(С3-С6-гетероцикл), -(С0-С2-алкил)(арил) или
- 9 037868
-(С0-С2-алкил)(гетероарил), причем, за исключением водорода, каждый из которых может быть необязательно замещен; или
R27 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое кольцо;
R30 представляет собой водород, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, C2-С6-алкинил, -(C0-С2-алкил)(C3-С6-циклоалкил), -(C0-С2-алкил)(C3-С6-гетероцикл), -(C0-С2-алкил)(арил) или
-(C0-С2-алкил)(гетероарил), причем, за исключением водорода, каждый из которых может быть необяза тельно замещен; или
R29 и R30 могут быть связаны вместе с образованием гетероциклического кольца;
x представляет собой 1, 2 или 3.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопентил.
Согласно альтернативному варианту осуществления R23 представляет собой -(С0-С2-алкил)(гетероцикл) или -(C0-2алкил)(арил).
Фосфорамидат β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-этинил-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеозида сначала метаболизируется до 5'-монофосфата, а затем N6-метил-2,6-диаминопуриновое основание анаболизируется с образованием β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-этинилгуанинового нуклеозида в виде
5'-монофосфата. Затем монофосфат (схема 1).
далее анаболизируется до активного соединения 5'-трифосфата
Схема 1
2'-Замещенные-N6-замещенные-2,6-диаминопуриновые нуклеотиды могут быть далее замещены по N2-положению путем алкилирования или ацилированы. Это может модифицировать липофильность, фармакокинетические параметры и/или нацеливание нуклеотида на печень. Выяснили, что 2'-замещенные-N6-замещенные-2,6-диаминопуриновые нуклеотиды, модифицированные по
2-положению диаминопурина, могут быть дезалкилированы или дезацилированы печеночными ферментами с дальнейшим повышением специфичности нуклеотидных производных как in vitro, так и in vivo, если только N2-аминогруппа полностью не замещена другим фрагментом, описываемым в настоящем документе, таким как фтор. Согласно одному варианту осуществления N2 модификации будут усиливать проницаемость клеток. Согласно одному варианту осуществления N2 модификации будут усиливать на целивание на печень.
Если не указано иное, соединения, описываемые в настоящем документе, представлены в в-Э-конфигурации. Подобным образом, в фосфорамидатной или тиофосфорамидатной форме часть аминокислот может иметь L- или D-конфигурацию. Согласно альтернативному варианту осуществления соединения могут быть представлены в e-L-конфигурации. Подобным образом, любая замещающая группа, которая проявляет хиральность, может быть представлена в рацемической, энантиомерной, диастереомерной форме или в какой-либо их смеси. Если фосфорамидатное, тиофосфорамидатное или другое стабилизированное фосфорное пролекарство, в котором фосфор проявляет хиральность, используют в виде R4 стабилизированного фосфатного пролекарства, то оно может быть обеспечено в виде R или S хирального фосфорного производного или их смеси, в том числе рацемической смеси. Все комбинации таких стереоконфигураций включены в настоящее изобретение, описываемое в настоящем документе.
- 10 037868
Соответственно, настоящее изобретение включает в себя применение соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI или его фармацевтически приемлемой композиции, соли или пролекарства, описываемых в настоящем документе, в эффективном количестве для лечения заболевания, вызванного РНК-вирусом, например РНК-вирусом, отличным от HCV.
Согласно одному конкретному варианту осуществления исходный нуклеозид, т.е. нуклеозид, в котором R4 представляет собой водород, и 5'-положение, таким образом, имеет гидроксильную группу, практически не дезаминируется аденозиндезаминазой при условиях, которые имитируют in vivo окружение (например, комнатная температура и водная физиологическая pH), в течение периода 7, 10, 30, 60 или 120 мин. Если не указано иное, период времени составляет 30 мин. Согласно данному варианту осуществления термин практически не дезаминируется означает, что исходное соединение не превращается в соответствующее гуаниновое производное или 6-оксопроизводное в количестве, достаточном для обеспечение терапевтического эффекта in vivo.
Представлены соединения, способы и композиции для лечения хозяина, инфицированного РНКвирусом, путем введения эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение или составы, которые включают в себя соединения, также могут быть использованы в эффективном количестве профилактически для предупреждения или ограничения прогрессирования клинического заболевания у индивидуумов, которые являются положительными по антителу против РНК-вируса или антигену.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества представленного ниже соединения формулы Ia для лечения инфекции РНКвируса у хозяина, например человека, при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ лечения хозяина, инфицированного вирусом с однонитевой положительносмысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличными от HCV. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение эффективного количества соединения формулы Ia для лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК из семейства Flaviviridae, в том числе, без ограничения, вирусом лихорадки денге 2 и вирусом желтой лихорадки, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение эффективного количества соединения формулы Ia для лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой отрицательносмысловой РНК, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого. Согласно альтернативному варианту осуществления представлен способ, который включает введение эффективного количества соединения формулы Ia для лечения заболевания, вызванного вирусом с двухнитевой РНК, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого:
Y
R3O OR3
Формула la где Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3D и R4 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ia R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ia, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ia R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ia R3 независимо выбран из водоро0
R:ili -Р-^да, RiA > дифосфата, трифосфата, необязательно замещенной связанной карбонилом аминокислоты
- 11 037868 и -C(O)R3C
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ib или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R4O
nh2
Формула Ib где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ib, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ib R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ib' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R3O F
Формула Ib’ где m представляет собой 1, 2 или 3;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R60 независимо выбран из C1-C5-алкила (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), C1-C3-галогеналкила (включая CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 и CF2CF3), C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, -(C0-С2-алкил)(C3-C6-циклоαлкил), -(C0-С2-алкил)(гетероцикл), -(C0-С2-алкил)(арил), -(C0-С2-αлкил)(гетероарил), -OR25, -C(O)R3C (включая -C(O)CH3,
-С(О)СН2СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСНз, -COOC2H5, -С(О)ОСзН7, -COOC4H9 и -C^OCHn), -C(S)R3D и -SO2R28, каждый из которых может быть необязательно замещен; и
R3, R4, R3C, R3D, R25 и R28 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 1 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 2 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 3 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 2, p представляет собой 0 и R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 2, p представляет собой 0, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' m представляет собой 3, p представляет со
- 12 037868 бой 0, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ib' R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ic или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
R3O F
Формула 1с где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ic R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ic, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ic R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Id или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R?O
Формула Id где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Id R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Id, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Id R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ie или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 13 037868
где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ie R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ie, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ie, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ie, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы Ie, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ie R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R4O i rR12
R3O R13
Формула II где Y, R3, R4, R12, R13 и R22 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула Па где Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R4 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIa R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIa, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIa R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIa R3 независимо выбран из водоро- 14 037868
О
R3B--P-^I ^ЗА да, ’ дифосфата, трифосфата, необязательно замещенной связанной карбонилом аминокислоты и -C(O)R3C
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Y
Формула ПЬ где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIb, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIb R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R3O F
Формула ПЬ’ где R3, R4, R22, R60, m и p определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb' m представляет собой 1 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb' m представляет собой 2 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb' m представляет собой 3 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb' m представляет собой 2, p представляет собой 0, R22 представляет собой NR5R6 и R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIb' R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 15 037868
где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIc R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIc, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIc R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Y
Формула lid где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IId R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, оба R1 и R2 представляют собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IId, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IId R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 16 037868
Y ήΥ R4O ч ο
V ).сн3
R3O F ,
Формула lie где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIe R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIe, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIe, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIe, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопропил и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIe, если Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой циклопентил и R2 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIe R4 представляет собой стабилизированный фосфорамидат.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Y
Формула III где R7 представляет собой водород, C1-6алкил; C3-7циклоалкил; гетероарил, гетероциклическое соединение или арил, который включает в себя, без ограничения, фенил или нафтил, где фенил или нафтил необязательно замещены C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галогеналкилом, -N(R7')2, C1-6ациламино, NHSO2C1-6алкилом, -SO2N(R7)2, COR7 и -SO2C1-6алкилом; (R7 независимо представляет собой водород или C1-6алкил; R7 представляет собой OR11 или -N(R7)2);
R8 представляет собой водород, C1-6алкил или R9a или R9b и R8 вместе представляют собой (CH2)n, чтобы образовывать циклическое кольцо, которое включает в себя примыкающие атомы N и C; где n представляет собой 2-4;
R9a и R9b (i) независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR9 )2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)(Me), -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1H-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)cCOR9, арила и арил(C1-3алкил)-, арильные группы могут быть необязательно замещены группой, выбранной из гидроксила, C1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R9a и R9b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R9a и R9b вместе представляют собой (CH2)r, чтобы образовывать спирокольцо; (iv) R9a представляет собой водород и R9b и R8 вместе представляют собой (CH2)n, чтобы образовывать циклическое кольцо, которое включает в себя примыкающие атомы N и C; (v) R9b представляет собой водород и R9a и R8 вместе представляют собой (CH2)n, чтобы образовывать циклическое кольцо, которое включает в себя примыкающие атомы N и C, где с представляет собой 1-6, n представляет собой 2-4, r представляет собой 2-5 и где R9' независимо представляет собой водород или C1-6алкил и R9 представляет собой -OR11 или -N(R11')2; (vi) R9a представляет собой водород и R9b представляет собой водород, CH3, CH2CH3, СН(СНз)2, ОДСЩСНзЬ СН(СНз)СН2СНз, CH2Ph, ОД-индол-3ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (vii) R9a представляет собой CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, СН2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имдазол-4-ил, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил и R9b представляет собой водород;
R10 представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный алкокси, ди(низший алкил)амино или галоген; С1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, гетероциклоалкил, аминоацил, арил, такой как фенил; гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
R11 представляет собой необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный циклоал- 17 037868 кил; необязательно замещенный C2-6алкинил, необязательно замещенный С2-6алкенил или необязательно замещенный ацил;
R11 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный C2-6алкинил, необязательно замещенный C2-6алкенил или необязательно замещенный ацил; и переменные Y, R3, R12 и R13 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIa фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIa фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIa R3 представляет собой водород, о
-Р-М ρΊΑ ’ дифосфат, трифосфат, необязательно замещенную связанную карбонилом аминокислоту или -C(O)R3C
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NH,
Формула 1ПЬ где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIb фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIb фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIb R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIb, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 18 037868
Формула IIIb’ где переменные R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R60, m и p описаны в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' m представляет собой 1 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' m представляет собой 2 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' m представляет собой 3 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' m представляет собой 2, p представляет собой 0 и R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' R3 представляет собой водород, m представляет собой 2, p представляет собой 0, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы IIIb' R3 представляет собой водород, m представляет собой 3, p представляет собой 0, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула Шс где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIc фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIc фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 19 037868
R8
R9b N ...... 2
P 0 v
R9a or7 ' nh2
CO?R10 1 r2o
Формула IIId где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIId фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIId фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIId R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIId R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R8
R9b N ...J?
V P О V
R9a OR7 „О, nh2
CO?R10 I / :i
R2O Г ,
Формула Ilie где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIe фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIe фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IIIe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
R2?
R
Формула IV где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12, R13 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IV фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IV фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IV R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IV R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 20 037868 γ
Формула IVa где переменные Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобрете нии.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVa фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVa фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVa R3 независимо выбран из водо0
-p-П I * рода, ’ дифосфата, трифосфата, необязательно замещенной связанной карбонилом аминокислоты или -C(O)R3C.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула IVb где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVb фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVb фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVb R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVb R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула IVb’ где переменные R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R22, R60, m и p описаны в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' m представляет собой 1 и p представляет собой 0.
- 21 037868
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' m представляет собой 2 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' m представляет собой 3 и p представляет собой 0.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' m представляет собой 2, p представляет собой 0 и R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' m представляет собой 2, p представляет собой 0, R22 представляет собой NR5R6 и R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы IVb' R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула IVc где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVc фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVc фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVd или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула IVd где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVd фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVd фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVd R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVd R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эф- 22 037868 фективного количества соединения формулы IVe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула IVe где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVe фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVe фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы IVe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрываются соединения формулы V. Согласно следующему альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого, включающему введение эффективного количества соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы V для лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК, отличным от Hepacivirus или отличными от HCV, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого. Согласно альтернативному варианту осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы V для лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой положительно-смысловой РНК из семейства Flaviviridae, в том числе, без ограничения, вирусом лихорадки денге 2 и желтой лихорадки, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого. Согласно альтернативному варианту осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы V для лечения заболевания, вызванного вирусом с однонитевой отрицательно-смысловой РНК, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого. Согласно альтернативному варианту осуществления способ включает введение эффективного количества соединения формулы V для лечения заболевания, вызванного вирусом с двухнитевой РНК, у хозяина, в том числе человека, при необходимости этого:
Формула V где Q представляет собой CHR65;
R50 выбран из водорода, NF2 и R22;
R62 представляет собой водород, CH3, CH2F, CHF2, CF3 или этинил;
R63 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N3, NH2, CN или OR3;
R65 представляет собой C1-C3-алкил (включая метил, этил, изопропил и циклопропил) или C1-3галогеналкил (включая CH2F, CHF2 и CF3);
R3, R4, R5 и R22 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы V R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы V R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы V R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы V R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы V Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Va. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Va или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 23 037868
R3O OR3
Формула Va где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Va Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Vb. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к приме нению эффективного количества соединения формулы Vb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R3O F
Формула Vb где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vb Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Vc. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vc Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Vd. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vd или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 24 037868
где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vd Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Ve. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ve или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NH2
R4O
R50
R3O OR3
Формула Ve где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы Vf. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vf или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Q, R3, R4 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vf R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vf R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vf R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vf R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы Vf Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы Ve Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой циклопропил и R50 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VI. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 25 037868 н8
R9b
У РО *9a OR7
CO?R10
R3O R“
Формула VI где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, R62 и R63 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI фосфорамидат находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления фосфорамидат находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VI R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VIa. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула Via где Q, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIa R3 независимо выбран из водорода,
- 26 037868 о
R ’ дифосфата, трифосфата, необязательно замещенной связанной карбонилом аминокислоты или
-C(O)R3C
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VIb. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
nh2
R8 nAn
Ri!t) 2 У Ji a
A or7 \Ач
CO?R10 I
R3O F
Формула VIb где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIb Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VIc. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
nh2
R8
R9b Ν 2 C J! А уч Р О у α
R9a 0R7 У у
CO?R1° Ί I
RSO F
Формула VIc где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
- 27 037868
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIc Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VId. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NH?
Формула VId где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R50 представлеят собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VId Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VIe. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
νηξ
R8
R9b Ν... 20/1
Ρ Ο \ η n^n^r^
R9a OR7 У У
CO?R10I
R30 OR3,
Формула Vie где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
- 28 037868
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIe Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления раскрыты соединения формулы VIf. Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIf или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула VIf где Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R50 определены выше.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R3 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R65 представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R50 представляет собой -NH2.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил и R50 представляет собой водород.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf фосфорамидат находится в
L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf фосфорамидат находится в
D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в L-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил и фосфорамид находится в D-конфигурации.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf Q представляет собой CHR65, R3 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления формулы VIf Q представляет собой CHR65,
R3 представляет собой водород, R65 представляет собой метил, R50 представляет собой водород, R7 представляет собой фенил, R8 представляет собой водород, R9a представляет собой метил, R9b представляет собой водород и R10 представляет собой изопропил.
Фосфор в любой из формул, описанных выше, может быть хиральным и, таким образом, может быть представлен в виде R или S энантиомера или его смеси, включая рацемическую смесь.
Неограничивающие варианты осуществления включают в себя:
- 29 037868
Согласно одному варианту осуществления представлены соединения, способы и композиции для лечения хозяина, инфицированного РНК-вирусом, описываемым в настоящем документе, например, отличным от Hepacivirus или HCV. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в эффективном количестве отдельно или в комбинации с другим средством против РНКвируса для лечения инфицированного хозяина при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления полезно вводить комбинацию лекарственных средств, которые модулируют тот же или другой путь, или ингибируют другую цель в вирусе. Поскольку раскрываемые 2'-замещенные-N6замещенные пуриновые нуклеотиды являются ингибиторами полимеразы, может быть полезным введение соединения хозяину в комбинации с ингибитором протеазы или ингибитором NS5A. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены в комбинации со структурно отличным ингибитором полимеразы, таким как другое соединение, описываемое в настоящем документе или иным образом известное специалистам в данной области. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены в комбинации с рибавирином и/или интерфероном.
2'-Замещенные-N6-замещенные пуриновые нуклеотиды в соответствии с настоящим изобретением, как правило, вводят перорально, например, в форме пилюли или таблетки, но они могут быть введены другим путем, который лечащий врач считает целесообразным, в том числе внутривенным, чрескожным, подкожным, местным, парентеральным или другим подходящим путем.
I. 2'-Деокси-2'-замещенные-2-модифицированные-N6-замещенные пуриновые нуклеотиды по настоящему изобретению
Активные соединения по настоящему изобретению изображены, например, в формуле I, которые могут быть обеспечены в их фармацевтически приемлемой композиции, соли или пролекарстве:
Y
R3O R13
Формула I где Y представляет собой NR1R2;
R1 представляет собой C1-C5-алкил (включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), C1-C5-галогеналкил (включая CH2F, CH2F, CF3, CH2CF3, CF2CH3 и CF2CF3), C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, -(C0-С2-алкил)(C3-C6-циклоалкил), -(Co-С2-алкил)(гетероцикл),
- 30 037868
-(С0-С2-алкил)(арил), -(С0-С2-алкил)(гетероарил), -OR25, -C(O)R3C (включая -C(O)CH3,
-С(О)СН2СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСНз, -C(O)OC2H5, -С(О)ОСзН7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5Hii), -C(S)R3D или -SO2R28, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С5-алкил (включая метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил), С1-С5-галогеналкил (включая CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3 и CF2CF3), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(С3-С6-циклоалкил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероцикл), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(арил), необязательно замещенный -(С0-С2-алкил)(гетероарил), -C(O)R3C (включая -C(O)CH3, -С(О)СН2СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСНз, -C(O)OC2H5, -С(О)ОСзН7, -C(O)OC4H9 и -C(O)OC5Hn), -C(S)R3D или -SO2R28;
по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой метил, CH2F, CHF2 или CF3;
О
R:il* -Р4I J
R3 представляет собой водород, R ’ дифосфат, трифосфат, необязательно замещенную свя- занную карбонилом аминокислоту или -C(O)R3C;
R3A может быть выбран из O-, OH, -O-необязательно замещенного арила, -O-необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила;
R3B может быть выбран из O-, OH, необязательно замещенной N-связанной аминокислоты или необязательно замещенного N-связанного сложного эфира аминокислоты;
R3C представляет собой алкил, алкенил, алкинил, -(С0-С2)(циклоалкил), -(С0-С2)(гетероцикло), -(С0-С2)(арил), -(С0-С2)(гетероарил), -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -О-(С0-С2)(циклоалкил), -О-(С0-С2)(гетероцикло), -О-(С0-С2)(арил) или -О-(С0-С2)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен;
R4 представляет собой монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство, в том числе, без ограничения, фосфорамидат, тиофосфорамидат или любой другой фрагмент, который метаболизирован в монофосфат, дифосфат или трифосфат in vivo в хозяине-человеке или жи вотном; или
R3 и R4 вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, могут образовывать 3',5'-циклическое пролекарство, включая в себя, без ограничения, 3',5'-циклическое фосфатное пролекарство;
R12 представляет собой водород, CH3, CH2F, CHF2, CF3 или этинил;
R13 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N3, NH2, CN или OR3;
причем, если R12 представляет собой метил, R13 представляет собой бром, хлор, N3, NH2, CN или OR3.
Стабилизированное фосфатное пролекарство представляет собой любой фрагмент, который может доставлять моно-, ди- или трифосфат.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопропил.
Согласно альтернативному варианту осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопентил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R4O χ ^Н2
R3O OR3
Формула la где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ib или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 31 037868 где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ib' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где R3, R4, R60, m и p определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ic или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Id или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ie или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R4O
NH2
Формула 1е где Y, R3 и R4 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 32 037868
Формула II где Y, R3, R4, R12, R13 и R22 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R3O OR3
Формула Па где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где R3, R4, R22, R60, m и p определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения
- 33 037868 инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R4O
R2?
Формула Пе где Y, R3, R4 и R22 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула III где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12 и R13 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула Ша где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула IIIb где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 34 037868
Формула Illb’ где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R60, m и p описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула Шс где переменные R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
γ
Формула IIId где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IIIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула Ше где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b и R10 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
N
R22
R8
R9b 9
У О ’Ч OR7
CO?R10
R3O R13
Формула IV где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12, R13 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 35 037868
Формула IVa где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Y
Формула IVb где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVb' или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула IVb’ где переменные R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R22, R60, m и p описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Y
Формула IVc где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVd или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы IVe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 36 037868
Формула IVe где переменные Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 и R22 описаны в настоящем изобретении.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула V где R3, R4, R50, R62, R63 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NIL
R4O
rsd
Формула Va где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NH2
R4O
R50
Формула Vc где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vd или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 37 037868 где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Ve или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NH?
RdO
R50
R3O OR3
Формула Ve где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы Vf или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
NIL
RdO
R50
F
Формула Vf где R3, R4, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R8
R9b N 9 у P О V
R OR7 λ
ΝΗξ ¥ι
CO?R10 .R63
R3O R“
Формула VI где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, R62 и R63 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIa или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R8
R9b N.9 nh2 n-An
R9a OR7 ¥ У _
CO?R1° [
R3O OR3
Формула Via где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIb или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
- 38 037868
Формула VIb где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIc или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R9a 0r7 γ-'Ν
CO?R10 I [
R3O F
Формула VIc где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VId или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
R8
R0b N 9
JX P
R9a 01
CO2Ria
NH2
N^n^R5D \ Лр
R3O
Формула VId где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIe или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
nh2
R8
R9b Ν Υ 1 J A
X О У 0 N^N^R50
R9a OR7 Y У
CO?R10 | r2o or2 з
Формула Vie где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы VIf или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого:
Формула VIf где R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50 и Q определены выше.
Согласно типичному варианту осуществления соединение представляет собой β-D изомер со ссылкой на соответствующий нуклеозид (т.е. в конфигурации природного происхождения). Согласно альтернативной конфигурации соединение представлено в виде β-L изомера. Как правило, соединение по меньшей мере на 90% свободно от противоположного энантиомера и может быть по меньшей мере на 95, 96, 97, 98, 99 или даже 100% свободно от противоположного энантиомера. Если не описано иное, соединение быть по меньшей мере на 90% свободно от противоположного энантиомера.
Метаболизм β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-C-замещенных-N6-замещенных-2,6-диаминопуриновых нуклеотидов.
- 39 037868
Метаболизм фосфорамидата β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-этинил-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеозида включает в себя образование 5'-монофосфата и последующий анаболизм
N6-метил-2,6-диаминопуринового основания с образованием β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-βэтинилгуанинового нуклеозида в виде 5'-монофосфата. Затем монофосфат далее анаболизируется до активного соединения - 5'-трифосфата. Метаболический путь для фосфорамидата β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор2'-β-этинил-N6-метил-2,6-диаминопуринового нуклеозида показан на схеме 1.
Метаболизм β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-этинил-N6-диметил-2,6-диаминопуринового нуклеотида включает в себя и образование трифосфата β-D-2'-дезокси-2'-α-фтор-2'-β-этинил-N6-диметил-2,6диаминопуринового нуклеозида, и образование соответствующего трифосфата гуанинового нуклеозида. Данные метаболические пути показаны на схемах 2 и 3.
Схема 2
Схема 3
Стабилизированные фосфатные пролекарства.
Стабилизированные фосфатные пролекарства являются фрагментами, которые могут доставлять моно-, ди- или трифосфат in vivo. Например, у McGuigan раскрыты фосфорамидаты в патентах США № 8933053; 8759318; 8658616; 8263575; 8119779; 7951787 и 7115590. У Alios раскрыты тиофосфорамидаты в патентах США № 8895723 и 8871737, включенных в настоящий документ посредством ссылки. У Alios также раскрыты циклические нуклеотиды в патенте США № 8772474, включенном в настоящий документ посредством ссылки. У Idenix раскрыты циклические фосфорамидаты и фосфорамидатные/SATE производные в WO 2013/177219, включенной в настоящий документ посредством ссылки. У Idenix также раскрыты замещенные карбонилоксиметилфосфорамидатные соединения в WO2013/039920, включенной в настоящий документ посредством ссылки. У Hostetler раскрыты липидные фосфатные пролекарства, см., например, патент США № 7517858, включенный в настоящий документ посредством ссылки. У Hostetler также раскрыты липидные конъюгаты фосфонатных пролекарств, см., например, патенты США № 8889658; 8846643; 8710030; 8309565; 8008308 и 7790703. У Emory University раскрыты нуклеотидные сфингоидные и липидные производные в WO 2014/124430, включенной в настоящий документ посредством ссылки. У RFS Pharma раскрыты пролекарства монофосфата пуринового нуклеозида в WO2010/091386. У Cocrystal Pharma Inc. Также раскрыты пролекарства монофосфата пуринового нуклеозида в патенте США № 9173893, включенном в настоящий документ посред ством ссылки. Технология HepDirect™ раскрывается в статье Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver (J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004). Дополнительные фос
- 40 037868 фатные пролекарства включают в себя, без ограничения, фосфатные сложные эфиры, 3',5'-циклические фосфаты, в том числе CycloSAL, SATE производные (сложные S-ацил-2-тиоэфиры) и DTE (дитиодиэтиловые) пролекарства. Литературные обзоры, в которых раскрываются неограничивающие примеры, см. в A. Ray and K. Hostetler, Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals, Antiviral Research (2011) 277-291; M. Sofia, Nucleotide prodrugs for HCV therapy, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49; и S. Peyrottes et al, SATE Pronucleotide Approaches: An Overview, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395. Согласно одному варианту осуществления 5'-пролекарство, описываемое в любом из этих патентных или литературных источников, может быть использовано в R4 положении соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно одному альтернативному варианту осуществления стабилизированные фосфатные пролекарства включают в себя, без ограничения, пролекарства, описанные в патенте США № 9173893 и патенте США № 8609627, включенных в настоящее описание посредством ссылки, включая способы получения. Например, 5'-пролекарства формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI могут быть представлены группой:
Z
R31 Р I
R3?
Согласно альтернативному варианту осуществления 3',5'-пролекарства формулы I-VI могут быть представлены группой:
где если хиральность существует в фосфорном центре, она может быть полностью или частично Rp или Sp или любой их смесью;
Z представляет собой О или S;
° Η ί Г [Pl [fS
R33 выбран из OR34, или и полученного жирного спирта (например, без линоленл-Qp- ; сленл-0-ί— ограничения, 7 ), где R34, R35 и R36 определены ниже;
R31 и R32, при введении in vivo, способны к обеспечению нуклеозида монофосфата или тиоомонофосфата, который может быть или не быть частично или полностью стойким к 6-NH2 дезаминированию в биологической системе.
Приводимые в качестве примера R31 и R32 независимо выбраны из:
(a) OR34, где R34 выбран из H, Li, Na, K, фенила и пиридинила; фенил и пиридинил замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (CH2)0-6CO2R37 и (CH2)0-6CON(R37)2;
R37 независимо представляет собой H, C1.20алкил, углеродную цепь, полученную из жирного спирта (такого как олеиловый спирт, октакозанол, триаконтанол, линолеиловый спирт и т.п.), или C1-20алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)амино, фтором, C3-10циклоалкилом, циклоалкилом, алкил, циклогетероалкил, арил, такой как фенил, гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил; где заместители представляют собой C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)амино, фтором, C3-10циклоалкилом или циклоалки лом;
(b) ,0f N
Ср (с) сложного эфира D-аминокислоты или L-аминокислоты:
° н
R:iii где R36 ограничен такими боковыми цепями, которые встречаются в природных L-аминокислотах; и
R35 представляет собой H, C1-20алкил, углеродную цепь, полученную из жирного спирта (такого как олеиловый спирт, октакозанол, триаконтанол, линолеиловый спирт и т.п.) ,или C1-20алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)-амино, фтором, C3-10циклоалкилом, циклоалкилом, алкил, циклогетероалкил, арил, такой как фенил, гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или заме- 41 037868 щенный гетероарил; где заместители представляют собой С1-5алкил или C1-5алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)амино, фтором, C3-10циклоалкилом или циклоалкилом;
(d) R31 и R32 могут быть соединены вместе с образованием кольца
где R38 представляет собой H, C1-20алкил, C1-20алкенил, углеродную цепь, полученную из жирного спирта (такого как олеиловый спирт, октакозанол, триаконтанол, линолеиловый спирт и т.п.), или C1-20алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)амино, фтором, C3-10циклоалкилом, циклоалкил, алкил, циклогетероалкил, арил, такой как фенил, гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил; где заместители представляют собой C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)амино, фтором, C3-10циклоалкилом или циклоалкилом;
(е) R31 и R32 могут быть соединены вместе с образованием кольца, выбранного из
R или S
где R39 представляет собой O или NH;
R40 выбран из H, C1-20алкила, C1-20алкенила, углеродной цепи, полученной из жирной кислоты (такой как олеиновая кислота, линолевая кислота и т.п.), и C1-20алкила, замещенного низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)-амино, фтором, C3-10циклоалкилом, циклоалкилом, алкила, циклогетероалкила, арила, такого как фенил, гетероарила, такого как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил; где заместители представляют собой C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный низшим алкилом, алкокси, ди(низший алкил)-амино, фтором, C3-10циклоалкилом или циклоалкилом.
Соединения могут быть получены, например, получением 5'-OH аналогов, затем их превращением в монофосфатные аналоги.
Варианты осуществления
Согласно конкретным вариантам осуществления:
(i) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(ii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(iii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(iv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат:
(v) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(vi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(vii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(viii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(ix) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(x) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой
- 42 037868 метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(xi) в формуле Ia Y представляет собой NR'R:. R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат:
(xii) в формуле Ia Y представляет собой NR'R2. R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(xiii) в формуле Ia Y представляет собой NR'R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(xiv) в формуле Ia Y представляет собой NR'R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(xv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(xvi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(xvii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(xviii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат:
(xix) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(хх) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой дифосфат;
(xxi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(xxii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(xxiii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(xxiv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(xxv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат;
(xxvi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(xxvii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(xxviii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой пропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(xxix) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(ххх) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(xxxi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(xxxii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат:
(xxxiii) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(xxxiv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(xxxv) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(xxxvi) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(xxxvii) в формуле Ib, Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет
- 43 037868 собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(xxxviii) в формуле Ib, Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорами дат;
(xxxix) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат:
(xl) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(xli) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(xlii) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(xliii) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(xliv) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(xlv) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(xlvi) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат;
(xlvii) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(xlviii) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой дифосфат;
(xlix) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат;
(1) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой стабилизированное фосфатное пролекарство;
(li) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой стабилизированное тиофосфатное пролекарство;
(lii) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой фосфорамидат;
(lii i) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой тиофосфорамидат;
(li v) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой монофосфат;
(lv) в формуле Ib Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой дифосфат;
(lvi) в формуле Ia Y представляет собой NR1R2, R1 представляет собой метил, R2 представляет собой циклопропил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой трифосфат.
Согласно альтернативным вариантам осуществления любого из вышеописанного соединение содержит заместитель R22. Согласно некоторым из этих конкретных вариантов осуществления R22 представляет собой F, амид или карбамат. Согласно другим конкретным аспектам вариантов осуществления выше R22 представляет собой хлор, бром, циано, азидо, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и н-пентил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, винил, аллил, 1-бутинил, 2-бутинил, ацетиленил, циклопропил, циклобутил, циклоп ентил, циклогексил, -(СН2)-циклопропил, -(СН2)-цикло6утил, -(CH2)-циклопентил, -(CH2)-циклогексил, азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагирофуран, тиолан, пиразолидин, пиперидин, оксан, тиан, -(CH2)-азиридин, -(CH2)-оксиран, -(CH2)-тииран, -(CH2)-азетидин, -(CH2)-оксетан, -(CH2)-тиетан, -(СН2)-пирролидин, -(CH2)- тетрагирофуран, -(CH2)-тиолан, -(CH2)-пиразолидин, -(cH2)-пиперидин, -(CH2)-оксан, -(CH2)-тиан, фенил, пиридил, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=o)oCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SOhPh, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, о о . k 4 A 4-< n-h 4-< n-ch3 -SO2CH2PN , -P(O)H(OH), -Р(О)Н(ОСНз), -P(O)(OH)(OH), -Р(О)(ОН)(ОСНз),
- 44 037868
-Р(О)(ОСНз)(ОСНз), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCHs), -P(O)(OH)N(CHs)2, -NHC(O)CH3,
-NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2,
-NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 или -NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3.
Согласно альтернативным вариантам осуществления соединений (i)-(lvi) L-нуклеозид использовали в формуле I-VI.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы I R12 переменная представляет собой CH2F.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы I R12 переменная представляет собой CHF2.
Согласно альтернативному варианту осуществления формулы I R12 переменная представляет собой CF3.
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры соединений формулы I включают в себя:
- 45 037868
- 46 037868
- 47 037868
- 48 037868
- 49 037868
- 50 037868
- 51 037868
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНКвируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Дополнительные неограничивающие примеры соединений формулы I включают в себя:
- 52 037868
- 53 037868
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры формулы III включают в себя, без ограничения:
- 54 037868
- 55 037868
- 56 037868
- 57 037868
- 58 037868
- 59 037868
- 60 037868
- 61 037868
- 62 037868
- 63 037868
- 64 037868
- 65 037868
- 66 037868
- 67 037868
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНКДополнительные неограничивающие вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. примеры формулы III включают в себя, без ограничения:
- 68 037868
- 69 037868
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры тиоофосфорамидатов формулы III включают в себя, без ограничения:
- 70 037868
- 71 037868
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНКвируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Дополнительные неограничивающие примеры тиоофосфорамидатоа формулы III включают в себя, без ограничения:
- 72 037868
- 73 037868
Согласно одному варианту осуществления применение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры стабилизированных фосфатных пролекарств формулы I представлены ниже:
- 74 037868
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры соединений формулы II включают в себя:
- 75 037868
- 76 037868
- 77 037868
- 78 037868
- 79 037868
- 80 037868
- 81 037868
- 82 037868
- 83 037868
- 84 037868
- 85 037868
- 86 037868
- 87 037868
- 88 037868
- 89 037868
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНКвируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры соединений формулы V включают в себя:
- 90 037868
- 91 037868
- 92 037868
- 93 037868
но ОН но ОН
- 94 037868
- 95 037868
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у этого. Неограничивающие примеры соединений формухозяина, включая человека, при необходимости лы VI включают в себя:
- 96 037868
- 97 037868
- 98 037868
- 99 037868
- 100 037868
- 101 037868
- 102 037868
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой
- 103 037868 .0
О,. И о
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 H, R3 представляет собой H и R4 представляет собой представляет собой CH3, R2 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой CH3, R2 H, R3 представляет собой H и R4 представляет собой представляет собой
О
II
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой CH3, R2 H, R3 представляет собой H и R4 представляет собой представляет собой
О, II о
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой CH3, R2 CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой
- о представляет собой .0
II н о
О \
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой CH3, R2 CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой CH3, R2 CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой представляет собой
О, II 'Р .0 о
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой циклопропил, R2 представляет собой CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой
- 104 037868
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой циклопропил, R2 представляет собой CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой циклопропил, R2 представляет собой CH3, R3 представляет собой H и R4 представляет собой
о
Согласно одному варианту осуществления представлено применение эффективного количества соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции РНК-вируса у хозяина, включая человека, при необходимости этого. Неограничивающие примеры формулы III включают в себя, без ограничения:
- 105 037868
II. Определения.
Следующие термины использовали для описания настоящего изобретения. В случаях, в которых термин конкретно не определен в настоящем описании, такой термин представлен в принятом в настоящей области значении специалистами настоящей области с использованием такого термина в контексте его применения при описании настоящего изобретения.
Под термином алкил в пределах его контекста понимают неразветвленный или разветвленный полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной (например, галогеном, включая F). Например, алкильная группа может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода (т.е. C1-C8-алкил), 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил) или 1-4 атома углерода (т.е. С1—С4—алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают в себя, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил.
Термин алкенил относится к неароматической углеводородной группе, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь между смежными атомами углерода и она подобна алкильной группе по структуре, как иным образом описано в настоящем изобретении. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8-алкенил) или от 2 до 4 атомов углерода (т.е. C2-C4алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают в себя, без ограничения, этенил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), 1-бутенил (-C=CH-CH2CH3) и 2-бутенил (-CH2CH=CHCH2). Алкенильная группа может быть необязательно замещенной, как описано в настоящем изобретении.
Термин алкинил относится к неароматической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь между смежными атомами углерода и она подобна алкильной группе по структуре, как иным образом описано в настоящем изобретении. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8-алкинил) или от 2 до 4 атомов углерода (т.е. С2-С4-алкинил). Примеры алкинильных групп включают в себя, без ограничения, ацетиленовую группу или этинил и пропаргил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной, как описано в настоящем изобретении.
Термин ацил относится к фрагменту -C(O)R, в котором карбонильный фрагмент связан с R, например, -С(О)алкил. R может быть выбран из алкокси, алкила, циклоалкила, низшего алкила (т.е. C1-C4); алкоксиалкила, включая метоксиметил; арлкил-, включая бензил, арилоксиалкил-, такой как фе- 106 037868 ноксиметил; арила, включая фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С4-алкилом или
С1—С4—алкокси. Согласно одному варианту осуществления термин ацил относится к моно-, ди- или трифосфату.
Термин низший ацил относится к ацильной группе, в которой карбонильный фрагмент представляет собой низший алкил (т.е. C1-C4).
Термин алкокси относится к группе -OR', где -OR' представляет собой -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(C0-C2)(циклоалкил), -O-(C0-C2)(гетероцикло), -O-(C0-C2)(арил) или
-O-(C0-C2)(гетероарил), каждый из которых может быть необязательно замещен.
Термин амино относится к группе -NH2.
Термин аминокислота или аминокислотный остаток относится к D- или L-аминокислоте природного или не природного происхождения. Типичные аминокислоты включают в себя, без ограничения, аланин, β-аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, цистин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, фенилаланин, гистидин, изолейцин, лизин, лейцин, метионин, пролин, серин, треонин, валин, триптофан или тирозин, среди прочих.
Термин азидо относится к группе -N3.
Термин арил или ароматический в контекст относится к замещенному (как иным образом описано в настоящем изобретении) или незамещенному моновалентному ароматическому радикалу, содержащему одиночное кольцо (например, фенил или бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.п.), и может быть связан с соединением по настоящему изобретению при любом доступном стабильном положении на кольце(ах) или как иным образом отмечено в представленной химической структуре. Арильная группа может быть необязательно замещенной, как описано в настоящем изобретении.
Циклоалкил, карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (т.е. циклоалкил) или частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.п.) кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 7 кольцевых атомов, еще более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.
Термин циано относится к группе -CN.
Термин галоген или гало относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Гетероарильная кольцевая система представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо с одним или несколькими атомами азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), включая в себя, без ограничения, имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пурин, пиразин, триазол, оксазол или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин и т.п., среди прочих, которые могут быть необязательно замещенными, как описано выше. Гетероарильные группы включают себя азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, пурин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, перимидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; содержащие сероароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие два или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадиазол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, среди прочих, все их которых могут быть необязательно замещенными.
Термин гетероцикл или гетероцикло относится к циклической группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, т.е. О, N или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Приводимые в качестве примера неароматические гетероциклические группы для применения в настоящем изобретении включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, азетидинил, оксетанил, оксатиоланил, пиридон, 2-пирролидон, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фталимид и сукцинимид, среди прочих, все их которых могут быть необязательно замещенными.
Термин гидроксил относится к группе -OH.
Термин нитро относится к группе -NO2.
Термин фармацевтически приемлемая соль или пролекарство использовали по всему тексту для описания любой фармацевтически приемлемой формы (такой как сложный эфир, фосфорамидат, тиофосфорамидат, фосфатный сложный эфир, соль сложного эфира или связанная группа) 2'-замещенногоN6-замещенного пуринового нуклеотида, который после введения пациенту обеспечивает требуемое активное соединение. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются органические кислотно- 107 037868 аддитивные соли, образованные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Подходящие неорганические соли также могут быть образованы, включая сульфатные, нитратные, бикарбонатные и карбонатные соли. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с применением стандартных процедур, хорошо известных из области техники, например, путем осуществления взаимодействия достаточным образом основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого аниона. Соли щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельного металла (например, кальция) карбоновых кислот также могут быть получены.
Фармацевтически приемлемое пролекарство относится к соединению, которое метаболизировано, например, гидролизировано или окислено, у хозяина с образованием соединения по настоящему изобретению. Типичные примеры пролекарств включают в себя соединения, которые одержат биологически лабильные защитные группы на функциональном фрагменте активного соединения. Пролекарства включают в себя соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, деаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, деалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы, тиофосфорамидированы, детиофосфорамидированы, фосфорамидированы или дефосфорамидированы с получением активного соединения. Соединения по настоящему изобретению обладают противовирусной активностью по отношению к РНК-вирусу или метаболизированы в соединение, которое проявляет такую активность. 2'-Замещенный-N6-замещенный пуриновый нуклеозид также может быть введен в виде 5'-фосфоэфирного липида, бисфосфорамидата, 3',5'-циклического фосфорамидата, 3',5'-циклического тиофосфорамидата, DTE конъюгата, смешанного фосфорамидата-производного SATE или производного SATE.
Термин фосфоновая кислота относится к группе -P(O)(OH)2.
Согласно одному варианту осуществления термин пуриновое или пиримидиновое основание включает в себя, без ограничения, аденин, N6-алкилпурины, N6-ацилпурины (где ацил представляет собой -C(O)алкил, -C(O)(арил)C0-C4-алкил или -C(O)(C0-C4-алкил)арил), Дбензилпурин, Дгалогенпурин, N6-винилпурин, N6-ацетиленовый пурин, N6-ацилпурин, N6-гидроксиалкилпурин, N6-тиоалкилпурин, N2-алкилnурины, N2-алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, включая 5-фторурацил, C5-алкилпиримидины, C5-бензилпиримидины, C5-галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, C5-ацетиленовый пиримидин, C5-ацилпиримидин, C5-гидроксиалкилπурин, C5-амидопиримидин, C5-цианопиримидин, С5-нитропиримидин, C5-аминопиримидин, N2-алкилπурины, N2-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азарацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил и пиразолопиримидинил. Пуриновые основания включают в себя, без ограничения, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. Функциональные кислородные и азотные группы на основании могут быть защищены, как необходимо или требуется. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам настоящей области техники и включают в себя бензил, триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсили, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил; метансульфонил и паратолуолсульфонил. Альтернативно, пуриновое или пиримидиновое основание необязательно может быть замещено так, что оно образует приемлемое пролекарство, которое может быть отщеплено in vivo. Примеры подходящих заместителей включают в себя ацильный фрагмент.
Термин замещенный или необязательно замещенный означает, что фрагмент может содержать по меньшей мере один дополнительный заместитель, включая в себя, без ограничения, галоген (F, Cl, Br, I), OH, фенил, бензил, N3, CN, ацил, алкил, включая метил; алкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил; включая CHF2, CH2F и CF3; и т.п. Согласно одному варианту осуществления, термин замещенный или необязательно замещенный означает, что фрагмент может содержать по меньшей мере один дополнительный заместитель, включая в себя, без ограничения, азидо, циано, галоген (фтор, хлор, бром или йод), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероцикл, арил, гетероарил, галогеналкил, гидроксил, алкокси, амино, -NH(C1-C6-незамещенный алкил), -NH(C1-C6-замещенный алкил), -NH-(C0-С2-алкил)(C3-C8циклоалкил), -NH-(C0-С2-алкил)(C3-C8-гетероцикл), -NH-(C0-С2-алкил)(арил), -N(C1-C6-незамещенный алкил)2, -N(C1-C6-незамещенный алкил)(C1-C6-замещенный алкил), -N(C1-C6-замещенный алкил)2, -NH-(C0-С2-алкил)(C3-C8-циклоалкил), -NH-(C0-С2-алкил)(C3-C8-гетероцикл),-NH-(C0-С2-алкил)(арил), ацил, нитро, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфоновую кислоту, фосфат, фосфонат или тиол.
Термин сульфонатные сложные эфиры, представленные формулой, R14S(O)2OR15, содержат R14, где R14 представляет собой алкил, галогеналкил, аралкил или арил. R15 представляет собой алкил, арил или аралкил.
Термин сульфоновая кислота относится к группе -SO2OH.
Термин тиол относится к группе -SH.
Используемый в настоящем описании термин защитная группа для азота относится к фрагменту, который ковалентно присоединен к азоту и который может быть удален и типично заменен водородом,
- 108 037868 при необходимости. Например, защитная группа для азота может быть группой, которая удалена in vivo после введения хозяину, in vitro при помощи клетки или она может быть удалена в течение процесса производства. Подходящие защитные группы для азота, применимые в настоящем изобретении, описаны у Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.
Используемый в настоящем описании термин защитная группа для кислорода относится к фрагменту, который ковалентно присоединен к кислороду и который может быть удален, и типично заменен водородом, при необходимости. Например, защитная группа для кислорода может быть группой, которая удалена in vivo после введения хозяину, in vitro при помощи клетки или она может быть удалена в течение процесса производства. Подходящие защитные группы для кислорода, применимые в настоящем изобретении, описаны у Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.
Фосфат относится к группе -ОР(О)(ОН)2.
Сложный эфир фосфорной кислоты относится к моно-, ди- и трифосфатам, если не отмечено иное.
Термин фосфоамидат, фосфорамидат или фосфороамидат представляет собой фрагмент, который содержит фосфор, связанный с тремя кислородными группами и амином (который может быть необязательно замещен). Подходящие фосфорамидаты, применимые в настоящем изобретении, описаны у Madela, Karolina and McGuigan in 2012, Progress in the development of anti-hepatitis С virus nucleoside and nucleotide prodrugs, Future Medicinal Chemistry 4(5), pages 625-650 10:1021/jm300074y and Dominique, McGuigan and Balzarini in 2004, Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), pages 371-381. Дополнительные фосфорамидаты, применимые в настоящем изобретении, описаны в патентах США № 5233031, 7115590, 7547704, 7879815, 7888330, 7902202, 7951789, 7964580, 8071568; 8148349, 8263575, 8324179, 8334270, 8552021, 8563530, 8580765, 8735372, 8759318; EP 2120565; EP 1143995; 6455513 и 8334270. Другие фосфорамидаты описаны в нуклеозидных патентах, описанных в уровне техники настоящего изобретения.
Фосфорамидатные группы для применения в настоящем изобретении включают в себя группы структур:
Другие фосфорамидаты для применения по настоящему изобретению включают в себя фосфорамидаты структуры:
где RP1 представляет собой необязательно замещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероцик- 109 037868 лическую группу или их связанную комбинацию; и
RP2 представляет собой -NRN1RN2 группу или B' группу;
RN1 и RN2 каждый независимо, представляют собой H, C1-8αлкил, (C3-C7-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил- или (гетероарил)C0-C4-αлкил-, который может быть необязательно замещенный; или
RN1 и RN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7 членного гетероциклического кольца;
R17 ди X R19 ¥
B' представляет собой 0 R 8 группу;
R16 представляет собой водород, (C1-C8)aлкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-αлкил-, (гетероарил)C0-C4-алкил- или боковую цепь аминокислоты, например, боковую цепь аминокислоты (как иным образом описано в настоящем изобретении), часто выбранной из группы, состоящей из аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина (часто R16 представляет собой водород, метил, изопропил или изобутил);
R17 представляет собой водород, (C1-C8)aлкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-αлкил-, (гетероарил)C0-C4-алкил- или боковую цепь аминокислоты, например, боковую цепь аминокислоты (как иным образом описано в настоящем изобретении), часто выбранной из группы, состоящей из аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина (часто R17 представляет собой водород, метил, изопропил или изобутил);
R18 представляет собой водород или C1-C3-алкил; или
R16 и R17 могут образовывать (C3-C7)циклоαлкил или (C3-C7)гетероциклическую группу; или
R18 и R16 или R17 могут образовывать (C3-C6)гетероциклическую группу;
R19 представляет собой водород, (C1-C6)aлкил, (C3-C6)алкенил, (C3-C6)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил-, (гетероарил)C0-C4-αлкил-; или
R21
R19 'N'
B' представляет собой 0 R 8 группу;
R20 представляет собой водород, (C1-C3)aлкил, (C3-C8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил- или (гетероарил)C0-C4-αлкил-;
R21 представляет собой водород, (C1-C3)aлкил, (C3-C8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил- или (гетероарил)C0-C4-αлкил-; и
R18 и R19 определены выше.
Типичные RP1 группы включают в себя необязательно замещенные фенильные, нафтильные и моноциклические гетероарильные группы, особенно такие группы (в частности, липофильные группы), которые усиливают биологическую доступность соединений в клетках пациента и которые проявляют пониженную токсичность, повышенный терапевтический индекс и повышенную фармакокинетику (соединения метаболизировались и выделялись более медленно).
Термин фосфорамидат использовали по всему описанию для описания группы, которая находится в 5' или 3' положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения и образует пролекарственную форму нуклеозидного соединения. Согласно одному варианту осуществления фосфорамидаты могут находиться в 5' и 3' положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения и образуют пролекарственную форму нуклеозидного соединения. Согласно другому варианту осуществления фосфорамидат, который находится в 5' положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения, может образовывать циклическое фосфорамидатное соединение образованием связи с 3'-гидроксильным заместителем в 3' положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения и образует пролекарственную форму нуклеозидного соеди нения.
Термин тиофосфоамидат, тиофосфорамидат или тиофосфороамидат представляет собой фрагмент, который содержит фосфор, связанный с серой, две кислородные группы и амин (который может быть необязательно замещен). Тиофосфорамидаты, применимые в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 8772474 и WO 2012/040124.
Тиофосфорамидатные группы для применения в настоящем изобретении включают в себя группы структур:
- 110 037868
Другие тиофосфорамидаты включают в себя тиофосфорамидаты структуры:
где RP1 представляет собой необязательно замещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или их связанную комбинацию;
RP2 представляет собой -NRN1RN2 группу или B' группу;
RN1 и RN2 каждый независимо представляет собой H, C1-C8-алкил, (C3-C7-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арuл)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил- или (гетероарил)C0-C4-алкил-; или
RN1 и RN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7членного гетероциклического кольца;
B' представляет собой
группу;
R16 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкил-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил-, (гетероарил)C0-C4-алкил- или боковую цепь аминокислоты, например, боковую цепь аминокислоты (как иным образом описано в настоящем изобретении), часто выбранной из группы, состоящей из аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина (часто R16 представляет собой водород, метил, изопропил или изобутил);
R17 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенuл, (C2-C8)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкuл-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил-, (гетероарил)C0-C4-алкил- или боковую цепь аминокислоты, например, боковую цепь аминокислоты (как иным образом описано в настоящем изобретении), часто выбранной из группы, состоящей из аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина (часто R17 представляет собой водород, метил, изопропил или изобутил);
R18 представляет собой водород или C1-C3-алкuл; или
R16 и R17 могут образовывать (C3-C7)циклоалкил или (C3-C7)гетероциклическую группу; или
R18 и R16 или R17 могут образовывать (C3-C6)гетероциклическую группу;
R19 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C3-C6)алкенuл, (C3-C6)алкинил, (С3-С8-циклоалкил)C0-C4-алкuл-, (арил)C0-C4-алкил-, (C3-С6-гетероцикло)C0-C4-алкил-, (гетероарил)C0-C4-алкил-; или
- 111 037868
группу; и
B' представляет собой
R18, R19, R20 и R21 определены выше.
Типичные RP1 группы включают в себя необязательно замещенные фенильные, нафтильные и моноциклические гетероарильные группы, особенно те группы (в частности, липофильные группы), которые усиливают биодоступность соединений клеткам пациента и которые обладают пониженной токсичностью, повышенным терапевтическим индексом и повышенными фармакокинетическими параметрами (соединения метаболизируются и выделяются медленнее).
Тиофосфорамидат может находиться в 5'- или 3'-положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения с образованием пролекарственной формы нуклеозидного соединения. Согласно одному варианту осуществления тиофосфорамидаты могут находиться и в 5'-, и в 3'-положении фуранозного кольца нуклеозидного соединения и образовывать пролекарственную форму нуклеозидного соединения. Согласно другому варианту осуществления тиофосфорамидат, находящийся в 5'-положении фуранозного кольца нуклеозида, может образовывать циклическое тиофосфорамидатное соединение путем образования связи с 3'-гидроксильным заместителем по 3'-положению фуранозного кольца нуклеозидного соединение и образования пролекарственной формы нуклеозидного соединения.
Используемый в контексте настоящего изобретения термин D-конфигурация относится к основной конфигурации, которая имитирует естественную конфигурацию сахарных фрагментов в отличие от не встречающихся в природе нуклеозидов или L-конфигурации. Термин β или β-аномер относится к нуклеозидным аналогам, в которых нуклеозидное основание конфигурировано (расположено) выше плоскости фуранозного фрагмента в нуклеозидном аналоге.
Термины совместно вводить и совместное введение или комбинированная терапия используют для описания введения по меньшей мере одного из соединений 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида в соответствии с настоящим изобретением в комбинации по меньшей мере с одним другим активным средством, например, где это целесообразно по меньшей мере с одним дополнительным средством против РНК-вируса, в том числе с другими средствами 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида, которые раскрываются в настоящем документе. Время совместного введения лучше всего определит медицинский специалист, лечащий пациента. Иногда предпочтительно вводить средства в одно и то же время. В качестве альтернативы лекарственные средства, выбранные для комбинированной терапии, могут быть введены пациенту в разные моменты времени. Конечно, когда присутствует более чем одна вирусная или другая инфекция, или другое состояние, соединения в соответствии с настоящим изобретением при необходимости могут быть объединены с другими средствами для лечения таких других инфекции или состояния.
Используемый в настоящем документе термин хозяин относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором РНК-вирус может реплицироваться, в том числе к клеточным линиям и животным и, как правило, к человеку. Термин хозяин, в частности, относится к инфицированным клеткам, клеткам, трансфицированным полным геномом РНК-вируса или его частью, а также к животным, в частности, приматам (в том числе шимпанзе) и людям. В большинстве случаев применения настоящего изобретения на животных хозяином является пациент-человек. Однако в некоторых случаях настоящее изобретение явным образом включает ветеринарные применения (например, для шимпанзе). Хозяином может быть, например, бык, лошадь, птица, собака, кошка и т.д.
Изотопное замещение.
Настоящее изобретение включает в себя применение соединений с требуемыми изотопными замещениями атомов в количествах, выше распространенности в природе изотопа, т.е. обогащенных. Изотопы представляют собой атомы с одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами, т.е. одинаковое число протонов, но разное число нейтронов. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода, например, дейтерий (2H) и тритий (3H), могут быть использованы где угодно в описанных структурах. Альтернативно или в дополнение могут быть использованы изотопы углерода, например 13С и 14С. Типичным изотопным замещением является дейтерий с водородом в одном или нескольких положениях на молекуле для улучшения характеристики лекарственного средства. Дейтерий может быть связан в положении разрыва связи в течение метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом с или возле участка разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия). Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO 2014/169278 и WO 2014/169280) описывает дейтерирование нуклеотидов для улучшения их фармакокинетики или фармакодинамики, включая при 5-положении молекулы.
Замещение изотопами, такими как дейтерий, может оказывать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью в процессе метаболизма, так, например, повышенный in vivo период полураспада или пониженные режимы дозировки. Замещение дейтерием водорода на
- 112 037868 участке метаболического распада может сокращать скорость или устранять метаболизм при такой связи.
В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может быть любым изотопом водорода, включая протий (1H), дейтерий (2H) и тритий (3H). Таким образом, ссылка в настоящем изобретении на соединение охватывает все возможные изотопные формы, если в контексте четко не отмечено иное.
Термин изотопно меченый аналог относится к аналогу, который является дейтерированным аналогом, 13С-меченым аналогом или дейтерированным/13С-меченым аналогом. Термин дейтерированный аналог означает соединение, описанное в настоящем изобретении, при котором H-изотоп, т.е. водород/протий (1H), замещен H-изотопом, т.е. дейтерием (2H). Замещение дейтерием может быть частичным или полным. Частичное замещение дейтерием означает, что по меньшей мере один водород замещен по меньшей мере одним дейтерием. Согласно некоторым вариантам осуществления изотоп на 90, 95, 96, 97, 98 или 99% или более обогащен в изотопе при любом интересующем положении. Согласно некоторым вариантам осуществления он является дейтерием, который на 90, 95, 96, 97, 98 или 99% обогащен в требуемом положении. Если не отмечено противоположное, дейтерирование составляет по меньшей мере 80% при выбранном положении. Дейтерирование нуклеозида может проходить при любом заменяемом водороде, что обеспечивает требуемые результаты.
III. Способы лечения или профилактики.
Лечение, используемое в настоящем документе, относится к введению активного соединения хозяину, который инфицирован РНК-вирусом, например, человеку.
Используемый в настоящем документе термин профилактическое или превентивное относится к введению активного соединения для предупреждения или уменьшения вероятности возникновения вирусного нарушения. Настоящее изобретение включает как лечение, так и профилактические или превентивные терапевтические средства. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который подвергся воздействию РНК-вируса и тем самым подвергается риску инфицирования инфекцией РНК-вируса.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, вызванного РНК-вирусом, в том числе устойчивыми к лекарственному средству и устойчивыми к нескольким лекарственным средствам формами РНК-вируса, и родственных состояний болезни, состояний или осложнений инфекции РНК-вируса, а также других состояний, которые являются вторичными по отношению к инфекции РНК-вируса, таких как слабость, потеря аппетита, потеря массы, увеличение молочной железы (особенно у мужчин), сыпь (особенно на ладонях), трудность со свертыванием крови, паутинообразные кровеносные сосуды на коже, спутанность сознания, кома (энцефалопатия), накопление жидкости в брюшной полости (асцит), варикозное расширение вен пищевода, портальная гипертензия, почечная недостаточность, увеличение селезенки, уменьшение клеток крови, анемия, тромбоцитопения, желтуха и печеночноклеточный рак среди прочих. Способ включает введение хозяину при необходимости этого эффективного количества по меньшей мере одного 2'-замещенного-Ы6-замещенного пуринового нуклеотида, описываемого в настоящем документе, необязательно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным средством, например, дополнительным средством против РНК-вируса, дополнительно в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, добавкой и/или вспомогательным средством.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к способу предупреждения или профилактики инфекции РНК-вируса, или состояния болезни, или родственного, или последующего состояния болезни, состояния или осложнения инфекции РНК-вируса, в том числе гепатотоксичностей, слабости, потери аппетита, потери массы, увеличения молочной железы (особенно у мужчин), сыпи (особенно на ладонях), трудности со свертыванием крови, паутинообразных кровеносных сосудов на коже, спутанности сознания, комы (энцефалопатии), накопления жидкости в брюшной полости (асцита), варикозного расширения вен пищевода, портальной гипертензии, почечной недостаточности, увеличения селезенки, уменьшения клеток крови, анемии, тромбоцитопении, желтухи и печеночноклеточного рака (печени) среди прочих, при этом указанный способ включает введение пациенту с риском эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением, описываемого выше, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, добавкой или вспомогательным средством, необязательно в комбинации с другим средством против РНК-вируса.
5'-Стабилизированный 2'-замещенный-N6-замещенный пуриновый нуклеотид может быть введен при необходимости в виде каких-либо соли или пролекарства, которые при введении реципиенту способны обеспечивать непосредственно или опосредованно исходное соединение, или которые проявляют свою активность. Неограничивающими примерами являются фармацевтически приемлемые соли и соединение, которые были модифицированы по функциональной группе, такой как гидроксильная или аминовая функциональная группа, для модификации биологической активности, фармакокинетических параметров, времени полужизни, контролированной доставки, липофильности, кинетических параметров абсорбции, легкости фосфорилирования до активного 5'-трифосфата или эффективности доставки с использованием желаемого пути введения соединения. Способы модификации свойств активного соединения для достижения целевых свойств известны специалистам в данной области или могут быть легко
- 113 037868 определены стандартными способами, например ацилирование, фосфорилирование, тиофосфорамидирование, фосфорамидирование, фосфонирование, алкилирование или пэгилирование.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой нитью РНК.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой нитью РНК.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Amalgaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Birnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Chrysoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Cystoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Endornaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Hypoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Megabirnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Partitiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Picobirnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Quadriviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Reoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с двухнитевой РНК из семейства Totivir dae.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из порядка Nidovirales. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительносмысловой РНК из порядка Picornavirales. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из порядка Tymovirales. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Arteviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Coronaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Mesoniviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Roniviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Dicistroviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Ifaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Marnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Picornaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Secoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Alphaflexiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Betaflexiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Gammaflexiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Tymoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Alphatetraviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительносмысловой РНК из семейства Alvernaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Astroviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Barnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положи- 114 037868 тельно-смысловой РНК из семейства Benyviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Bromoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Caliciviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Carmotetraviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Closteroviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Fusariviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Hepeviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Leviviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Luteoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Narnaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Nodaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Permutotetraviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Potyviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Togaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Tombusviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из семейства Virgaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с положительно-смысловой РНК из родов Flavivirus и Pestivirus семейства Flaviviridae.
Согласно одному варианту осуществления вызываемой Flavivirus инфекцией является лихорадка денге. Согласно следующему варианту осуществления лихорадка денге вызывается вирусом лихорадки денге 1 типа, 2 типа, 3 типа или 4 типа. Согласно одному варианту осуществления вызываемой Flavivirus инфекцией является лихорадка Западного
Нила. Согласно одному варианту осуществления вызываемой Flavivirus инфекцией является желтая лихорадка. Согласно одному варианту осуществления инфекция Flavivirus вызывается вирусом Зика. Согласно одному варианту осуществления инфекцией Pestivirus является BVDV.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из порядка Mononegavirales. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательносмысловой ssRNA из семейства Bornaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Filoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Paramyxoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Rhabdoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Nyamiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Arenaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Bunyaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Ophioviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом с отрицательно-смысловой ssRNA из семейства Orthomyxoviridae.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом, вызывающим болезнь Борна. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом Эбола. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом, вызывающим марбургскую болезнь. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом кори. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом эпидемического паротита. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом Нипах. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом Хендра. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом,
- 115 037868 вызывающим ньюкаслскую болезнь (NDV). Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Rhabdoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом бешенства. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Nyamiviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован ниавирусом. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Arenaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом Ласса.
Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Bunyaviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован хантавирусом. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован конго-крымской геморрагической лихорадкой. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Ophioviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован Orthomyxoviridae. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован вирусом гриппа. Согласно одному варианту осуществления активное соединение вводят хозяину, который инфицирован подтипом 5 вируса Косаки В.
IV. Фармацевтические композиции.
Согласно аспекту настоящего изобретения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат эффективное против РНК-вируса количество по меньшей мере одного из соединений 5'-стабилизированного 2'-замещенного- N6-замещенного пуринового нуклеотида, описываемых в настоящем документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, добавкой или вспомогательным средством, кроме того, необязательно в комбинации или при чередовании по меньшей мере с одним другим активным соединением. Согласно некоторым вариантам осуществления вирус, вызывающий подлежащую лечению инфекцию, является отличным от Hepacivirus или отличным от HCV.
Согласно аспекту настоящего изобретения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат эффективное против РНК-вируса количество по меньшей мере одного из активных соединений 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида, описываемых в настоящем документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, добавкой или вспомогательным средством, кроме того, необязательно в комбинации по меньшей мере с одним другим противовирусным средством, таким как средство против РНК-вируса.
Настоящее изобретение включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат эффективное количество для лечения заболевания, вызванного инфекцией РНК-вируса, одного из соединений 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида в соответствии с настоящим изобретением или его соли или пролекарства в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном средстве. Согласно альтернативному варианту осуществления настоящее изобретение включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат эффективное для предупреждения инфекции РНК-вируса количество одного из соединений 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида в соответствии с настоящим изобретением или его соли или пролекарства в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном средстве.
Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от инфекции или состояния, подлежащих лечению, их тяжести, используемого режима лечения, фармакокинетических параметров используемого средства, а также от пациента или субъекта (животного или человека), подлежащего лечению, и такое терапевтическое количество может быть определено лечащим врачом или специалистом. Согласно одному варианту осуществления пациентом является человек.
Соединения 5'-стабилизированного 2'-замещенного-N6-замещенного пуринового нуклеотида в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В целом, фармацевтическую композицию обычно вводят в перорально вводимой форме, но некоторые составы могут быть введены парентеральным, внутривенным, внутримышечным, местным, чрескожным, буккальным, подкожным, с помощью суппозитория или другим путем, в том числе интраназальным аэрозолем. Внутривенные и внутримышечные составы зачастую вводят в стерильном солевом растворе. Рядовой специалист в данной области сможет модифицировать составы для обеспечения большей растворимости их в воде или другой среде-носителе, например, этого можно легко достичь путем незначительных модификаций (солевой состав, эстерификация и т.д.), которые хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Кроме того, специалистам в данной области известно, как модифицировать путь введения и режим дозирования конкретного соединения, чтобы управлять фармакокинетическими параметрами соединений в соответствии с настоящим изобретением для достижения максимального положительного эффекта у пациентов.
В некоторых фармацевтических дозированных формах типичной является пролекарственная форма соединений, особенно включающая ацилированные (ацетилированные или другие) и эфирные (алкиль
- 116 037868 ные и родственные) производные, сложные фосфатные эфиры, тиофосфорамидаты, фосфорамидаты и различные солевые формы соединений в соответствии с настоящим изобретением. Рядовому специалисту в данной области будет известно, как легко модифицировать соединения в соответствии с настоящим изобретением в пролекарственные формы для облегчения доставки активных соединений в целевой участок в организме хозяина или пациента. Рутинер также воспользуется преимуществами благоприятных фармакокинетических параметров пролекарственных форм при необходимости в доставке соединений в соответствии с настоящим изобретением в целевой участок в организме хозяина или пациента, чтобы максимизировать предполагаемый эффект соединения.
Количество соединения, содержащееся в терапевтически активных составах в соответствии с настоящим изобретением, относится к эффективному количеству для лечения инфекции РНК-вируса, снижения вероятности инфекции РНК-вируса или ингибирования, уменьшения и/или устранения РНКвируса или его вторичных эффектов, в том числе состояний болезни, состояний и/или осложнений, которые являются вторичными по отношению к инфекции РНК-вируса. В целом, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтической дозированной форме обычно варьирует от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки или больше, чаще от слегка менее приблизительно 0,1 до более приблизительно 25 мг/кг массы пациента в сутки или значительно больше, в зависимости от используемого соединения, состояния или инфекции, подлежащих лечению, а также пути введения. Активное нуклеозидное соединение в соответствии с настоящим изобретением часто вводят пациенту в количествах, варьирующих от приблизительно 0,1 до приблизительно мг/кг в сутки в зависимости от фармакокинетических параметров средства у пациента. Данный диапазон дозировки, как правило, обеспечивает эффективные уровни концентраций в крови активного соединения, которые могут варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 100, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мкг/см3 крови у пациента.
Зачастую для лечения, предупреждения или замедления проявления этих инфекций и/или для уменьшения вероятности инфекции РНК-вируса или вторичного состояния болезни, состояния или осложнения инфекции РНК-вируса композиции следует вводить в пероральной дозированной форме, в количествах, варьирующих от приблизительно 250 мкг до приблизительно 500 мг или больше, по меньшей мере один раз в сутки, например, по меньшей мере 25, 50, 100, 150, 250 или 500 мг до четырех раз в сутки. Соединения в соответствии с настоящим изобретением часто вводят перорально, но можно вводить парентерально, местно или в форме суппозитория, а также интраназально, в виде назального аэрозоля или иным путем, описываемым в настоящем документе.
В случае совместного введения соединений в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с другим соединением против РНК-вируса, как описывается иным образом в настоящем документе, количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, подлежащее введению пациенту, варьирует от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг или больше, или значительно больше в зависимости от второго средства, подлежащего совместному введению, и его эффективности против вируса, состояния пациента и тяжести заболевания или инфекции, подлежащих лечению, а также от пути введения. Другое средство против РНК-вируса, например, может быть введено в количествах, варьирующих от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления эти соединения часто могут быть введены в количестве, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг или больше (обычно до приблизительно 100 мг/кг), как правило, в зависимости от фармакокинетических параметров двух средств у пациента. Такой диапазон дозировок, как правило, дает эффективные уровни концентраций активного соединения в крови у пациента.
Для целей настоящего изобретения профилактическое или превентивное эффективное количество композиций в соответствии с настоящим изобретением попадает в тот же диапазон концентраций, который указан выше для терапевтически эффективного количества, и обычно является таким же, что и для терапевтически эффективного количества.
Введение активного соединения может варьировать от непрерывного внутривенного капельного введения до нескольких пероральных или интраназальных введений в сутки (например, четыре раза в сутки) или чрескожных введений и может включать в себя пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать усиливающее проникновение средство), буккальное, а также ведение с помощью суппозитория среди прочих путей введения. Покрытые кишечнорастворимой оболочкой пероральные таблетки также могут быть использованы для повышения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная дозированная форма будет зависеть от биодоступности/фармакокинетических параметров конкретного выбранного средства, а также от тяжести заболевания у пациента. Пероральные дозированные формы являются особенно характерными из-за легкости введения и предполагаемого успешного соблюдения пациентом режима лечения.
Для получения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением часто тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем согласно традицион
- 117 037868 ным техникам фармацевтического составления для получения дозы. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемой для введения, например, пероральной или парентеральной. При получении фармацевтических композиций в пероральной дозированной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут быть использованы подходящие носители и добавки, в том числе, без ограничения, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители. Для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, таблетки, капсулы, и для твердых препаратов, таких как суппозитории, могут быть использованы подходящие носители и добавки, в том числе, без ограничения, крахмалы, сахарные носители, такие как декстроза, маннит, лактоза, и родственные носители, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие, разрыхлители. При необходимости, таблетки или капсулы могут быть обеспечены кишечнорастворимым покрытием или замедленным высвобождением с помощью стандартных методик. Применение таких дозированных форм может существенно повысить биодоступность соединений у пациента.
Для парентеральных составов носитель обычно будет содержать стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя также могут быть включены и другие ингредиенты, в том числе те, которые обеспечивают дисперсию. Конечно, если должна использоваться стерильная вода, и сохраняться стерильность, композиции и носители также должны быть стерилизованы. Также могут быть приготовлены инъекционные суспензии, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п.
Липосомальные суспензии (включающие в себя липосомы, нацеленные на вирусные антигены) также могут быть получены традиционными способами для получения фармацевтически приемлемых носителей. Это может подходить для доставки свободных нуклеозидов, ацил/алкилнуклеозидов или пролекарственных форм сложного фосфатного эфира нуклеозидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно типичным вариантам осуществления настоящего изобретения соединения и композиции используют для лечения, предупреждения или задержки инфекции РНК-вируса или вторичного состояния болезни, состояния или осложнения инфекции РНК-вируса.
V. Комбинация и альтернативная терапия.
Хорошо известно, что устойчивые к лекарственному средству варианты вирусов могут возникать после длительного лечения противовирусным средством. Устойчивость к лекарственному средству чаще всего возникает в результате мутации гена, который кодирует фермент, используемый в вирусной репликации. Эффективность лекарственного средства против инфекции РНК-вируса может быть пролонгирована, усилена или восстановлена с помощью введения соединения в комбинации или при чередовании с другим и, возможно, даже с двумя или тремя другими противовирусными соединениями, которые индуцируют другую мутацию или действуют по другому пути, чем основное лекарственное средство. В качестве альтернативы, фармакокинетические параметры, биораспределение, время полужизни или другой параметр лекарственного средства может быть изменен такой комбинированной терапией (которая может включать в себя чередующуюся терапию, если она считается согласованной). Поскольку раскрываемые 2'-замещенные-№-замещенные пуриновые нуклеотиды являются ингибиторами полимеразы, они могут быть применимы для введения соединения хозяину в комбинации, например, с:
(1) ингибитором протеазы, таким как ингибитор протеазы NS3/4A;
(2) ингибитором NS5A;
(3) другим ингибитором полимеразы;
(4) несубстратным ингибитором NS5B;
(5) интерфероном альфа-2a, который может быть пэгилирован или иным путем модифицирован, и/или рибавирином;
(6) несубстратным ингибитором;
(7) ингибитором геликазы;
(8) антисмысловым олигодезоксинуклеотидом (S-ODN);
(9) аптамером;
(10) устойчивым к нуклеазе рибозимом;
(11) iRNA, в том числе микроРНК и SiRNA;
(12) антителом, частичным антителом или доменным антителом против вируса или (13) вирусным антигеном или частичным антигеном, который индуцирует у хозяина ответ на антитело.
Лекарственными средствами, которые в настоящий момент одобрены для гриппа, являются амантадин, римантадин, осельтамивир и Rapivab®. Любое из этих лекарственных средств может быть использовано в комбинации или при чередовании с активным соединением, представленным в настоящем документе, для лечения вирусной инфекции, восприимчивой к таковому. Рибавирин используется для лечения кори, гриппа A, гриппа B, парагриппа, тяжелого вызванного RSV бронхиолита и SARS, а также других вирусных инфекций и, поэтому, особенно применим в комбинации с соединением в соответствии с настоящим изобретением для лечения хозяина, инфицированного вирусом с однонитевой РНК.
- 118 037868
На данный момент нет одобренных лекарственных средств против вируса лихорадки Западного Нила. Врачам рекомендуется обеспечивать интенсивную поддерживающую терапию, которая может включать в себя госпитализацию, внутривенное введение жидкостей, применение аппарата искусственной вентиляции легких для облегчения дыхания, медицинских препаратов для контроля судорог, отека мозга, тошноты и рвоты, а также применение антибиотиков для предотвращения бактериальных инфекций, приводящих к еще более тяжелому заболеванию. Это подчеркивает важность соединений в соответствии с настоящим изобретением для противовирусной медикаментозной терапии.
Кроме того, не существует вакцины или специального лечения против вируса Зика. Вместо этого основное внимание уделяется облегчению симптомов, что включает отдых, регидратацию и ацетаминофен от лихорадки и боли.
Также не существует вакцины или специального лечения при лихорадке денге. Поддерживающие случаи для инфицированных включают в себя замещение жидкости и анальгетики, а также ацетаминофен, аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства для лечения лихорадки и других симптомов.
Вакцина против желтой лихорадки (YF-Vax) изготавливается компанией Sanofi Pasteur, Inc. и рекомендуется для лиц в возрасте 9 лет и старше, которые путешествуют в районах высокого риска, в том числе в Южной Америке и Африке. Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI вводят хозяину в комбинации с YF-Vax. Лечения желтой лихорадки не существует, но акцент делается на облегчение лихорадки, мышечной боли и обезвоживания. Из-за риска внутреннего кровотечения аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства не рекомендуются.
VI. Способ получения 2'-замещенных-2-N6-замещенных пуриновых нуклеотидов по настоящему изобретению.
Общие способы получения соединений по настоящему изобретению известны из области техники или описаны в настоящем изобретении. Синтез 2'-хлорнуклеотидов описан в заявке на патент США № 20150366888, WO 2014/058801, WO 2015/066370 и WO 2015/200219.
На схемах синтеза использовали следующие аббревиатуры.
н-BuLi: н-бутиллитий;
B SA: N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид;
CBr4: тетрабромид углерода;
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DAST: диэтиламиносеры трифторид;
DCM: дихлорметан;
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин;
DMF: N,N-диметилформамид;
EA: этилацетат;
EtOAc: этилацетат;
EtOH: этанол;
Et3N: триэтиламин;
Na2SO4: сульфат натрия (безводный);
MeCN: ацетонитрил;
MeNH2: метиламин;
MeOH: метанол;
NaOH: гидроксид натрия;
Na2SO4: сульфат натрия;
Na2S2O3: тиосульфат натрия;
NaHCO3: бикарбонат натрия;
NH4Cl: хлорид аммония;
NH4OH: гидроксид аммония;
NLT: не менее чем;
PE: петролейный эфир;
Ph3P: трифенилфосфин;
pTSA H2O: паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат;
к.т.: комнатная температура;
силикагель (230-400 меш, сорбент);
TBAF: тетрабутиламмония фторид;
THF: тетрагирофуран (THF), безводный;
TMSCl: хлортриметилсилан;
TMSOTf: триметилсилилтрифторметансульфонат;
TIPD SiCl2: 1,3 -дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан;
трет-BuMgCl: трет-бутилмагния хлорид;
трет-BuOK: натрия трет-бутилат;
- 119 037868 трет-BuOH: трет-бутанол.
Примеры
Общие способы.
lH, 19F и 31P ЯМР спектры регистрировали на 300 МГц спектрометре Brucker с преобразованием Фурье. Спектры получали из образцов, полученных в пробирках диаметром 5 мм в CDCl3, CD3OD или DMSO-d6. Спиновые мультиплетности обозначали символами s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет) и br (широкий). Константы связи (J) описаны в герцах. MS спектры получали с применением ионизации электрораспылением (ESI) на приборе Agilent Technologies 6120 с квадрупольной массспектрометрией. Реакции обычно проводили в атмосфере сухого азота с применением безводных растворителей Sigma-Aldrich. Все традиционные химические вещества покупали у коммерческих источников.
Получение стереоспецифических фосфорных энантиомеров.
Определенные активные соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат хиральный фосфорный фрагмент. Любое из активных соединений, описанных в настоящем изобретении, может быть обеспечено в виде выделенной фосфорной энантиомерной формы, например, по меньшей мере на 80, 90, 95, 96, 97 или 98% R- или S-энантиомера, с применением способов, известных специалисту в настоящей области техники. Например, существует множество публикаций, в которых описано, как получать такие соединения, включая, без ограничения, колоночную хроматографию, например, как описано в патентах США № 8859756; 8642756 и 8333309 Ross et al.
Пример 1. Модификация 2-аминофрагмента в активных соединениях.
Специалист в настоящей области техники может добавить заместитель к 2-аминопуриновому фрагменту способами, хорошо известными специалистам в настоящей области техники. Один неограничивающий способ представлен в настоящем описании, а другие могут быть легко приспособлены. ((2R,3R,4R,5R)-3-(Бензоилокси)-5-бром-4-фтор-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метилбензоат обрабатывали коммерчески доступным 2,6-дихлорпурином, основанием и смесью органических растворителей при повышенной температуре с образованием (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-2(бензоилоксиметил)-4-фотр-4-метил-тетрагирофуран-3-илбензоата. Согласно одному варианту осуществления основание представляет собой трет-бутилат калия. Согласно одному варианту осуществления смесь органических растворителей включает в себя трет-бутанол и ацетонитрил. Соединение (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагирофуран-3илбензоат обрабатывали амином, основанием и органическим растворителем при температуре окружающей среды с получением 2-хлор-№6-замещенных пуринов. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой метиламин. Согласно одному варианту осуществления основание представляет собой триэтиламин. Согласно одному варианту осуществления органический растворитель представляет собой этанол. Специалист в настоящей области техники также определит, что при обработке амином и основанием бензоатные группы на нуклеозиде одновременно будут удалены с образованием фуранозного фрагмента без защитных групп.2-Хлор-№6-замещенные пурины затем могут быть обработаны амином и органическим растворителем в закупоренной пробирке при повышенной температуре приблизительно 100°C с образованием Х2,Х6-дизамещенных пуриновых нуклеозидов по настоящему изобретению. Согласно одному варианту осуществления амин представляет собой метиламин. Согласно одному варианту осуществления органический растворитель представляет собой этанол. Х2,Х6-Дизамещенные пуриновые нуклеозиды по настоящему изобретению могут быть обработаны основанием, изопропил((R,S)(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланинатом и органическим растворителем при пониженной температуре с образованием соединений формулы I-VI. Согласно одному варианту осуществления основание представляет собой трет-бутилмагния хлорид. Согласно одному варианту осуществления органический растворитель представляет собой тетрагирофуран.
Пример 2. Получение PPAL-S
PPAL-RS PPAL-5
Стадия 1. Получение рацемического PPAL.
К перемешиваемому раствору фенилдихлорфосфата (250 г) в EtOAc (800 мл) добавляли изопропилL-аланинат (200 г) в триэтиламине (120 г) при -10°C. Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 1 ч. 2,3,4,5,6-Пентафторфенол (220 г) в триэтиламине (120 г) и EtOAc (400 мл) добавляли при -5°C и перемешивали при -5°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Раствор фильтровали, промывали EtOAc (2x200 мл) и объединенные органические фазы выпаривали под вакуумом с получением твердого соединения PPAL-RS (рацемат).
Стадия 2. Получение PPAL-RS.
К перемешиваемому раствору PPAL-RS в EtOAc (200 мл) и н-гептане (1,4 л) добавляли 2,3,4,5,6пентафторфенол (10,1 г) в триэтиламине (6 г) и реакционную смесь перемешивали приблизительно 4-8 ч. После того как R-изомер твердого вещества составлял менее 0,5% реакционной смеси, твердое вещество
- 120 037868 фильтровали. Твердое вещество растворяли в EtOAc (4 л), промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения PPAL-S (350 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7.42-7.40 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J=14.1, 9.9 Гц, 1H),
4.90-4.84 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 1.27 (dd, J=7.1, 1.1 Гц, 3H), 1.15 (dd, J=6.2, 1.2 Гц, 6H) ppm.
13P ЯМР (160 МГц, DMSO-d6) δ=0.37 ppm.
Пример 3. Получение соединения PPAL-R
В трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, добавляли фенилдихлорфосфат (189,6 г, 0,90 моль) и безводный EtOAc (750 мл). Раствор охлаждали до -10°C в атмосфере азота. Изопропил-L-аланинат (118 г, 0,90 ммоль) и триэтиламин (100 г, 1,1 экв.) добавляли к вышеуказанному раствору. Предварительно охлажденную (ниже 10°C) смесь 2,3,4,5,6-пентафторфенола (165 г, 1 экв.) и триэтиламина (90,5 г, 1 экв.) в EtOAc (300 мл) добавляли к смеси при помощи капельной воронки при -5°C и полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч. Белый осадок (TEA-HCl) отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения PPAL-RS (приблизительно 280 г (S/R=1/1)) в виде белого твердого вещества. Соединение PPAL-RS (280 г) растирали в порошок в 300 мл гептана/EtOAc (20:1) при комнатной температуре в течение 5 мин. Белую суспензию фильтровали и твердое вещество промывали смесью гептана/EtOAc (20:1). Фильтрат охлаждали до 8°C и твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенное соединение PPAL-R (10 г) получали с 95% хиральной чистотой. Неочищенный продукт очищали на основе вышеописанной стадии. Соединение PPAL-R (5 г) получали не менее чем с 98% хиральной чистотой.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7.43-7.39 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J=14.1, 9.9 Гц, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.27 (dd, J=7.1, 1.1 Гц, 3H), 1.14 (dd, J=6.2, 1.2 Гц, 6H).
13P ЯМР (160 МГц, DMSO-d6) δ=0.35.
Стереоспецифический синтез соединений формул I-IV.
Синтез β-D-2'-деокси-2'-α-фор-2'-β-этинил-N6-замещенных-2,6-диаминоnуриновых нуклеотидов
Пример 4. Общий путь диаминопуриновых нуклеотидов β-D-2'-деокси-2'-α-фтор-2'-β-этинил-N6-замещенных-2,6Стадия 1. Получение соединения 8.
К раствору 6-хлоргуанозина (100 г, 332 ммоль) в пиридине (400 мл) по каплям добавляли TIPDSiCl2 (110 мл, 1,05 экв.) при -5-5°C в атмосфере N2. После перемешивания при -5-5°C в течение 2 ч при помо- 121 037868 щи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. DCM (600 мл) добавляли и TMSCl (85 мл, 2 экв.) добавляли по каплям при 0-5°C. После перемешивания при 0-5°C в течение 2 ч при помощи TLC наблюдали израсходование промежуточного соединения. Изобутирилхлорид добавляли по каплям при 05°C. После перемешивания при 0-5°C в течение 2 ч при помощи TLC наблюдали израсходование промежуточного соединения. Воду добавляли и содержимое экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали 0,5 н HCl с удалением пиридина. Значение pH содержимого промывали до 5-6 и добавляли параTSA-H2O (9,2 г, 484,5 ммоль) при 0-5°C. После перемешивания при 0-5°C в течение 1 ч при помощи TLC наблюдали израсходование промежуточного соединения. Воду добавляли и органическую фазу промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (PE/EA=100>10/1) с получением светло-желтого твердого вещества (82 г, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.91 (d, J=1.6 Гц, 1H), 5.53 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.16 (dd, J=12.4, 4.8 Гц, 1H), 4.00 (ddd, J=7.7, 4.8, 2.6 Гц, 1H), 3.93 (dd, J=12.4, 2.7 Гц, 1H), 2.78 (h, J=6.9 Гц, 1H), 1.26-1.12 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.7 Гц, 6H), 1.09-0.88 (m, 24H).
Cl Cl
Стадия 2. Получение соединения 9.
К раствору соединения 8 (10,0 г, 16,3 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. При помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. Реакционную смесь затем разбавляли DCM (200 мл) и промывали насыщенным водным Na2S2O3 и солевым раствором. Органическую фазу затем сушили над Na2SO4 и концентрировали с получение неочищенного соединения 9 в виде светло-желтого твердого вещества (12 г). Неочищенный продукт может быть использован сразу на следующей стадии без очистки.
ci CI
Стадия 3. Получение соединения 10.
К раствору этинилтриметилсилана (18,6 мл, 142,7 ммоль) в THF (240 мл) добавляли н-BuLi (46 мл, 2,5 М, 115,0 ммоль) по каплям при -15-20°C в атмосфере N2. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до -70°C и соединение 9 (неочищенное, 16,3 ммоль) в THF (60 мл) добавляли при 15-20°C. Содержимое затем нагревали до 0°C. При помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали EA (100 мл) трижды. Органическую фазу объединяли, промывали солевым раствором и дополнительно сушили над Na2SO4. После концентрирования в вакууме остаток очищали методом колоночной хроматографии (PE/EA=100->10/1) с получением светло-желтого твердого вещества (6,0 г, 52%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.18 (s, 1h), 4.42 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 2.94 (d, J=8.5 Гц, 1H), 1.25 (t, J=8.8 Гц, 3H), 1.12-1.01 (m, 30H), 0.17 (d, J=1.4 Гц, 9H).
Стадия 4. Получение соединения 11.
К раствору соединения 10 (6,0 г, 8,4 ммоль) в DCM (240 мл) добавляли пиридин (4,2 мл, 52,9 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до -70°C и добавляли DAST (12 мл, 90,4 ммоль). Содержимое затем нагревали до -30°C. При помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3, а затем экстрагировали DCM (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования в вакууме остаток очищали методом колоночной хроматографии (PE/EA=100->10/1) с получением светло-желтого твердого вещества (3,8 г, 63%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 2.91 (m, 1H) 1.32-1.27 (m, 10H), 1.13-1.06 (m, 24H), 0.23 (s, 9H).
- 122 037868
Стадия 5. Получение соединения 12.
К раствору соединения 11 (3,8 г, 5,3 ммоль) в THF (120 мл) добавляли AcOH (1,3 г, 22 ммоль) и
TBAF (4,2 г, 15,9 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. При помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. После концентрирования в вакууме, остаток очищали методом колоночной хроматографии (EA) с получением продукта в виде белого твердого веще-
ства (2,0 г, 95%).
Ή ЯМР (300 МГц, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 6.57 (d, J=16.4 Гц, 1H), 4.99 (dd, J=21.7, 9.3 Гц, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.91 (dd, J=12.8, 3.8 Гц, 1H), 3.14 (d, J=5.3 Гц, 1H), 2.81 (dt, J=13.7, 6.8 Гц, 1H), 1.22 (dd,
J=6.9, 3.1 Гц, 6H).
Ц елевая молекула
Общий способ замены и снятия защитных групп с амино.
К раствору соединения 12 (350 мг, 0,88 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли метаноловый или водный раствор соответствующего амина (свободное основание или соль в виде гидрохлорида плюс DIEA) при к.т. Содержимое перемешивали при к.т. в течение 1-12 ч. При помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. После концентрирования в вакууме остаток использовали сразу на следующей стадии без очистки. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли водный NaOH (2,5н., 10 мл). После перемешивания всю ночь при к.т. при помощи TLC наблюдали израсходование исходного вещества. Значение pH содержимого доводили до 7-8 при помощи 1н. HCl. Раствор концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (DCM/MeOH=100->20/1) с получением продукта в виде грязнобелого твердого вещества (выход: 40-80% за две стадии). В табл. 1 представлены структуры соединений 1, 3 и 5 и соответствующие масс-спектры и 1H ЯМР для соответствующих соединений.
Таблица 1
Характеристика соединений 1, 3 и 5
№ соединения Структура 111 ЯМР/МС
1 Ж о <ΪΛ >! Ν ί 1 г но' р Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-74) δ 8.05 (s, 1Н), 6.27 (d, J = 16.9 Гц, 1H), 4.75 (dd, J = 21.7, 9.1 Гц, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 2.4 Гц, 2H), 3.87 (dd, J = 13.1, 3.2 Гц, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.18 (d, 7= 5.4 Гц, 1H). [M+H]+ = 336.9
3 ^ΝΗ N Ν о U но-у N нсг > Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7e) δ 7.94 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.33 (t, J= 5.3 Гц, 1H), 4.57 (dt, 7 = 22.1, 8.0 Гц, 1H), 4.12 (q, 7 = 5.3 Гц, 1H), 3.91 (d, 7= 9.3 Гц, 1H), 3.70 (t, 7 = 8.6 Гц, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.18 (d, 7 = 5.2 Гц, 2H), 2.89 (d, 7= 7.0 Гц, ЗН). [M+H]+ = 323.0
5 HN^ НО Д f ‘ ног 1 Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-74) δ 8.07 (s, 1Η), 6.26 (d, 7= 16.9 Гц, 1H), 4.76 (dd, 7= 21.8, 9.3 Гц, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (d, 7= 3.0 Гц, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (d, 7= 5.4 Гц, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 1.00-0.77 (m, 2H), 0.670.46 (m, 2H). [M+H]+ = 348.8
- 123 037868
Пример 5. Синтез 6-N-алкилнуклеозидных пронуклеотидов
i) Изопропил ((Р,5}-(пенгафгорфенокси}-фа1оксифосфорип}-Г-апанинаг, ί-BuMgCI, THF, 0°С
Получение (2S)-изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)-4этинил-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (2).
К раствору соединения 1 (30 мг, 0,09 ммоль) в сухом THF (2,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (125 мкл, 0,13 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при комнатной температуре (к.т.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (49 мг, 0,11 ммоль) в сухом THF (1,0 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и насыщенным вон. раствором NH4Cl (8 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 2 (12 мг, 22%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.79 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.28 (d, J=17.4 Гц) и 6.26 (d, J=17.5 Гц, 1H), 5.00-4.44 (m, 5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.42 (bs, 3H), 3.40 (bs, 3H), 1.321.26 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.04 (s), 3.98 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C26H34FN7O7P [M+H]+ 606.2; получено 606.2.
|}Изспрспнп 1Т|Ч,3)ч;п2нт1ф|1Ер1|2№Е£Нн1|2нже(4нз<4нд™ t-BuM gCI, THF, 0:C
Получение (2S)-изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-4этинил-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (4).
К раствору соединения 3 (30 мг, 0,09 ммоль) в сухом THF (2,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (112 мкл, 0,11 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (51 мг, 0,11 ммоль) в сухом THF (1,0 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (8 мл). Фазы разде ляли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 4 (9 мг, 16%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.81, 7.79 (s+s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.26 (d, J=17.4 Гц, 0.1H), 6.24 (d, J=17.4 Гц, 0.9H), 4.93-4.89 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C25H32FN7O7P [M+H]+ 592.2; получено 592.2.
i) Изопропил ((Р,3)-(паггафггорфа1акси}-фенаксифосфорип)-Ьапанинат, ί-BuMgCI, THF, 0DC
Получение (2S)-изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-aмино-6-(циклопропилaмино)-9H-пурин-9-ил)4-этинил-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (6).
- 124 037868
К раствору соединения 5 (30 мг, 0,09 ммоль) в сухом THF (3,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (120 мкл, 0,12 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-аланината (47 мг, 0,10 ммоль) в сухом THF (1,0 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (8 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 6 (19 мг, 35%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.82, 7.79 (s+s, 1H), 7.44-7.17 (m, 5H), 6.26 (d, J=17.1 Гц), 6.24 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.93-4.89 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.79-4.46 (m, 3H), 4.24-4.07 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.03 (s), 3.94 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C27H34FN7O7P [M+H]+ 618.2; получено 618.2.
Пример 6. Синтез β-D-2'-α-гидрокси-2'-β-метил-Nб-замещенных-2,6-диаминопуриновых нуклеотидов
Стадия 1. Получение соединения 151.
К предварительно охлажденному (0°C) раствору, содержащему 1,2,3,5-тетра-O-бензоил-2-C-метилD-рибофуранозу, соединение 150, (2,50 г, 4,3 ммоль), 2-амино-6-хлорпурин (0,8 г, 4,68 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,94 г, 12,75 ммоль) и безводный ацетонитрил (50 мл), по каплям добавляли триметилсилилтрифлат (3,8 г, 17,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 4 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный натриевый раствор (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали над силикагелем с применением гексана/этилацетата (4:1) в качестве элюента с получением соединения 151 (3,5 г, 73%) в виде бесцветной пены.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (ddt, J=22.8, 6.9, 1.4 Гц, 4H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.747.59 (m, 3H), 7.63-7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J=7.8 Гц, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.924.75 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
Стадия 2. Получение соединения 152.
Раствор, содержащий соединение 151 (0,65 г, 1,03 ммоль) и насыщенный метанольный аммиак (15 мл), перемешивали в закупоренном контейнере в течение 7 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле с применением метанола/DCM (1:40) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения 152 (0,30 г, 92%) в виде бесцветного порошка.
Стадия 3. Получение соединения 106.
К раствору, содержащему соединение 152 (0,3 г, 1,0 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл), добавляли метиламиновый раствор (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с применением метанола/DCM (1:40) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения 106 (0,150 г, 50%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.20 (dd, J=6.2,
- 125 037868
3.2 Гц, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.11 (q, J=5.2 Гц, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.66 (ddd, J=12.2, 5.4,
3.3 Гц, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Гц, 3H), 0.79 (s, 3H).
Стадия 4. Получение соединения 107.
^Изопропил t-BuM gCI, DMF, 0=C (2S)-Изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-4метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (107).
К раствору соединения 106 (55 мг, 0,18 ммоль) в сухом DMF (4,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (265 мкл, 0,27 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил-((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (105 мг, 0,23 ммоль) в сухом THF (2,0 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (15 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 107 (23 мг, 22%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 5.96-5.93 (s+s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H), 0.98-0.95 (s+s, 3H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.18 (s), 4.05 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C24H35N7O8P [M+H]+ 580.2; получено 580.2.
Стадия 5. Получение соединения 100.
К раствору, содержащему соединение 152 (0,3 г, 1,0 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл), добавляли раствор диметиламина (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с применением метанола/DCM (1:40) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения 100 (0,200 г, 70%) в виде бесцветного порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.10 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.24 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.9-3.82 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 0.95 (s, 3H).
Стадия 6. Получение соединения 101.
100 101
i) Изопропил ((R,З^паттафт op фшокси}-феноксифс1сфорип}-!--апанинаг, ί-BuMgCI, THF, 0°C (2S)-Изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (101).
К раствору соединения 100 (30 мг, 0,09 ммоль) в сухом THF (2,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (130 мкл, 0.13 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-аланината (46 мг, 0,11 ммоль) в сухом THF (1,0 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (8 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 101 (30 мг, 55%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.81, 7.80 (s+s, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 5.97, 5.95 (s+s, 1H), 4.96-4.88 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.19-3.90 (m, 3H), 3.41 (ls, 6H), 1.33-1.15 (m, 10H), 0.96, 0.93 (s+s, 3H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.16 (s), 4.07 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C25H37N7O8P [M+H]+ 594.2; получено 594.2.
- 126 037868
Пример 7. Синтез (2S)-изоnропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(циклоnропил(метил)амино)9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метоксиХфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (103)
i) 2 -Амино -4-хлорпурин , BSA IMSOTfl· МеОН натр ж с обратным х опсдипьником; ii) хУ-Метипцикпог^опипамина гвдрсклорцд. E^N. MeOH 100=С: iii) Изопропил ((^^(пЕнтафгорфенаксф-феноксифосфорипЬ^-апанинат. i-BuMgCL THE 0=С
Стадия 1. Получение (2R,3R,4R,5R)-2-(2-амино-6-хлор-9H-nурин-9-ил)-5-((бензоилокси)метил)-3метилтетрагирофуран-3,4-диилдибензоата (151).
К суспензии 2-амино-6-хлорпурина (1,17 г, 6,90 ммоль) в сухом ацетонитриле (100 мл) добавляли N,О-бис-(триметилсилил)ацетамид (2,50 мл, 10,20 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали до к.т. и добавляли соединение 150 (2,00 г, 3,45 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C и по каплям добавляли TMSOTf (1,87 мл, 10,20 ммоль) в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водн. раствором NaHCO3 (80 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, PE/EtOAc 10-80%). Продукт 151 (1,75 г, 81%) получали в виде белой пены.
Стадия 2. Получение (2R,3R,4R,5R)-2-(2-амино-6-(циkлоnропил(метил)амино)-9H-nурин-9-ил)-5(гидроксиметил)-3-метилтетрагирофуран-3,4-диола (102).
К суспензии соединения 151 (610 мг, 0,97 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли N-метилциклопропиламина гидрохлорид (313 мг, 2,91 ммоль) и триэтиламин (410 мкл, 2,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закупоренном контейнере в течение 15 ч и охлаждали до к.т. Затем добавляли 30% NH4OH (5 мл) и смесь нагревали при 100°C в закупоренном контейнере в течение 2 ч. Раствор охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-15%). Продукт 102 (245 мг, 72%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР(300 МГц, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.21 (d J=8.7 Гц, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.83 (dd, J=3.0, 12.9 Гц, 1H), 3.31 (перекрытый MeOH, s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 5H), 0.72-0.69 (m, 2H).
MS (ESI) m/z рассчит. для C15H23N6O4 [M+H]+ 351.2; получено 351.2.
Стадия 3. Получение (2S)-изоnропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(циkлоnропил(метил)амино)9H-nурин-9-ил)-3,4-дигиgрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (103).
К раствору соединения 102 (60 мг, 0?17 ммоль) в сухом THF (4.0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (240 мкл, 0,24 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (85 мг, 0,19 ммоль) в сухом THF (1,5 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (8 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 010%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 103 (51 мг, 48%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,84 (s+s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.98, 5.96 (s+s, 1H), 4.95-4.86 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.35,3.34 (s+s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.73-0.69 (m, 2H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s).
- 127 037868
MS (ESI) m/z рассчит. для C27H39N7O8P [M+H]+ 620.3; получено 620.2.
Пример 8. Синтез (2S)-изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин9-ил)-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (105)
105
i) Цикпопропипамин, МеОН, 100° С; ii)Изопропил ((Р,5)-(пенгафторфенока1)-фенаксифосфорипЦ-апанинат, f-BuMgCI, THF, 0С
Стадия 1. Получение (2R,3R,4R,5R)-2-(2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-5(гидроксиметил)-3-метилтетрагирофуран-3,4-диола (104).
К суспензии соединения 151 (1,00 г, 1,59 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли циклопропиламин (1,45 мл, 20,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закупоренном контейнере в течение 15 ч и охлаждали до к.т. Затем добавляли 30% NH4OH (5 мл) и смесь нагревали при 100°C в закупоренном контейнере в течение 3 ч. Раствор охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-20%). Продукт 104 (438 мг, 82%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.23 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.87 (dd, J=3.3, 12.6 Гц, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H).
MS (ESI) m/z рассчит. для СиН2МО4 [M+H]+ 337.2; получено 337.2.
Стадия 2. Получение (2S)-изопропил-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(циклопропиламино)-9Hпурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (105).
К раствору соединения 104 (104 мг, 0,31 ммоль) в сухом THF (6,0 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (430 мкл, 0,43 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C и в течение 45 мин при к.т. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор изопропил((R,S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (154 мг, 0,34 ммоль) в сухом THF (2,5 мл). Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (15 мл). фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 010%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 105 (75 мг, 40%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 5H), 5.95-5.92 (s+s, 1H), 4.97-4.84 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.60-4.44 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.97-0.94 (s+s, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 4.00 (s), 3.92 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C26H37N7O8P [M+H]+ 606.2; получено 606.2.
Пример 9. Синтез (S)-изопропил-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (201)
201
i) MeNH2, EtOH, 85° C; ii) Изопропил ((5)-(пенгафгорфенокси)-фа1оксифосфорип)-Е-апанинат, f-BuMgCI, DMF,-10°C
- 128 037868
Стадия 1. Получение (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил) тетрагирофуран-3-ола (200).
Соединение 250 может быть получено согласно Tuttle, J.V. et al., Purine 2'-Deoxy-2'-fluororibosides as Antiinfluenza Virus Agents, J. Med. Chem., 36:119-125 (1992). Раствор соединения 250 (5,2 г, 17,3 ммоль) в метиламине (33% в EtOH) (150 мл) нагревали при 85°C в закупоренном контейнере в течение 3 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-15%). Продукт, соединение 200 (4,9 г, 95%), получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) δ 7.94 (s, 1H), 7.30 (bs, NH), 6.06 (dd, J=3.3, 16.5 Гц, 1H), 5.93 (bs, NH2), 5.68 (bs, OH), 5.32 (dt, J=53.1, 3.6 Гц, 1H), 5.30 (bs, OH), 4.40 (dt, J=16.8, 4.5 Гц, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.89 (bs, 3H).
MS (ESI) m/z рассчит. для CnH16FN6O3 [M+H]+ 299.1; получено 299.2.
Стадия 2. Получение (S)-изопропил-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (201).
К раствору соединения 200 (70 мг, 0,23 ммоль) в сухом DMF (3 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (310 мкл, 0,31 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°C и в течение 40 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до -10°C и по каплям добавляли раствор изопропил((S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (118 мг, 0,27 ммоль) в сухом DMF (3 мл). Полученный раствор медленно нагревали до 10°C и перемешивали в течение 15 ч при этой температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (15 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 201 (22 мг, 17%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 6.13 (dd, J=18.6, 1.9 Гц, 1H), 5.39 (ddd, J=52.9, 4.5, 2.0 Гц, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.46 (ddd, J=11.5, 6.3, 2.6 Гц, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.87 (dq, J=9.6, 7.2 Гц, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.1 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Гц), 1.16 (d, J=6.2 Гц).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 2.40 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C23H32FN7O7P [M+H]+ 568.2; получено 568.2.
Пример 10. Синтез (S)-изопропил-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (203) нц т
202
Стадия 1. Получение (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)тетрагирофуран-3-ола (202).
К раствору соединения 250 (10,5 г, 35 ммоль) в EtOH (220 мл) добавляли диметиламина гидрохлорид (14,0 г, 173 ммоль) и триэтиламина (24,0 мл, 173 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в закупоренном контейнере в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры (к.т.) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%). Продукт, соединение 202 (10,8 г, 99%), получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) δ 7.97 (s, 1H), 6.07 (dd, J=3.0, 16.5 Гц, 1H), 5.91 (bs, NH2), 5.66 (bs, OH), 5.27 (dt, J=53.1, 3.3 Гц, 1H), 5.25 (t, J=5.4 Гц, OH), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.34 (s, перекрытый H2O, 6H).
MS (ESI) m/z рассчит. для C12H18FN6O3 [M+H]+ 313.1; получено 313.2.
Стадия 2. Получение (S)-изопропил-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(диметиламино)-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагирофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (203).
К раствору соединения 202 (70 мг, 0,22 ммоль) в сухом DMF (3 мл) по каплям добавляли третбутилмагния хлорид (1н. в THF) (305 мкл, 0,31 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°C и в течение 40 мин при к.т. Реакционную смесь охлаждали до -10°C и по каплям добавляли раствор изопропил((S)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (116 мг, 0,27 ммоль) в сухом
- 129 037868
DMF (3 мл). Полученный раствор медленно нагревали до 10°C и перемешивали в течение 15 ч при этой температуре. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным водн. раствором NH4Cl (15 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором NH4Cl (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 0-10%) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 0-100%). Продукт 203 (27 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 6.14 (dd, J=18.7, 2.0 Гц, 1H), 5.38 (ddd, J=53.0, 4.6, 2.1 Гц, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.72 (ddd, J=19.7, 7.6, 4.7 Гц, 1H), 4.46 (ddd, J=11.5, 6.2, 2.6 Гц, 1H), 4.32 (ddd, J=10.8, 5.9, 4.6 Гц, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (dq, J=9.7, 7.0 Гц, 1H), 3.39 (s, 6H), 1.28 (dd, J=7.1, 0.6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Гц), 1.17 (d, J=6.3 Гц).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 2.41 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C24H34FN-7O7P [M+H]+ 582.2; получено 582.2.
Пример 11. Синтез (2S)-изопропил-2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4,5дигидрокси-2-метилциклопентил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (соединение 204)
Стадия 1. Получение ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-2,2,5-триметилтетрагидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола (212).
К раствору соединения 206 (32 мг, 0,115 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (300 мкл, 2,30 ммоль) и концентрированную H2SO4 (1 каплю). Реакционную смесь перемешивали при к.т. Затем добавляли триэтиламин (100 мкл) и растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 100:0-90:10) с получением соединения 212 (33 мг, 0,102 ммоль, 89%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (2S)-изопропил-2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-2,2,5триметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (213).
К раствору соединения 212 (32 мг, 0,10 ммоль) в сухом THF (2 мл) при 0°C по каплям добавляли трет-бутилмагния хлорид (1,0 М в THF, 150 мкл, 0,15 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, а затем еще 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, перед этим по каплям добавляли раствор изопропил((S)(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-L-αланината (61 мг, 0,14 ммоль), растворенного в сухом THF (1 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и 18 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (4 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 100:0-90:10) с получением соединения 213 (26 мг, 0,04 ммоль, 44%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (2S)-Изопропил-2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-4,5-дигидрокси-2метилциклопентил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (204).
Соединение 213 (26 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали раствором HCl (2н. в 2-пропаноле) (3 мл) в течение 30 мин при 0°C и в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH 100:0-90:10) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (C-18 силикагель, H2O/MeOH 100:0-0:100). Соединение 204 (смесь 2 диастереоизомеров, 6 мг, 0,01 ммоль, 25% выход) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.25-8.09 (m, 2H), 7.42-7.14 (m, 5H), 5.05-4.90 (m, 1H, перекрытый H2O), 4.63-4.20 (m, 4H), 4.11-3.84 (m, 2H), 2.91-1.87 (m, 2H), 1.40-1.18 (m, 9H), 1.00 (d, J=6.7 Гц) и 0.57 (d,
- 130 037868
J=7.6 Гц, 3H).
31P ЯМР (121 МГц, CD3OD) δ 2.14 (s), 2.09 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C24H34N6O7P [M+H]+ 549.2; получено 549.2.
Пример 12. Получение изопропил((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-nурин-9ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)феноксифосфорил)-L-аланината (205).
i) LifO/BuMlH, THF, -30DC->-15DC ii) PPh3, СВгд, DCM, -20^-^^: iii) 2-амино-6-хлорпурин, / BuOK, / BuOH/MeCN 9 : 1 , 65 °C: iv) MeNH 2 ( 33 %), MeOH, 85 °C 07?Д)-(пентафторфеноиси)-феноксифосфорылУА-аланштат,/BuMgCl,THF,0DC ->к.т.
Стадия 1. Получение ((2R,3R,4R,5R)-3-(бензоилокси)-5-бром-4-фтор-4-метилтетрагирофуран-2ил)метилбензоата (215).
К раствору (2R)-3,5-ди-O-бензоил-2-фтор-2-C-метил-D-рибоно-γ-лактона (соединение 214, 24,8 г, 66,6 ммоль) в сухом THF (333 мл) в атмосфере азота и охлажденному до -30°C по каплям добавляли тритрет-бутоксиалюмогидрид лития (1,0 М в THF, 22,6 мл, 22,6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до -15°C в течение 90 мин. Добавляли EtOAc (300 мл) и смесь гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl (200 мл). Полученный раствор фильтровали на Celite® и фильтрат дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток поглощали в сухом DCM (225 мл) в атмосфере азота, охлаждали до -20°C и добавляли PPh3 (19,1 г, 72,8 ммоль). Через 10 мин перемешивания при -20°C добавляли CBr4 (26,0 г, 78,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до 0°C в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в колонку с силикагелем и элюировали PE/EtOAc (градиент 100:0-80:20). Фракции, содержащие α-бромфуранозид, собирали и концентрировали с получением продукта 215 (18,1 г, 41,3 ммоль, 62% за две стадии) в виде густого бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 6.34 (d, J=1.6 Гц, 1H), 5.29 (dd, J=5.5, 3.1 Гц, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.78 (dd, J=12.5, 3.2 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=12.5, 4.5 Гц, 1H), 1.72 (d, J=21.6 Гц, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -150.0.
Стадия 2. Получение (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4фтор-4-метилтетрагирофуран-3-илбензоата (216).
2-Амино-6-хлорпурин (2,63 г, 15,5 ммоль) суспендировали в трет-BuOH (54 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 30°C и добавляли трет-бутилат калия (1,69 г, 15,1 ммоль). Через 45 мин добавляли раствор бромфуранозида 2 (2,24 г, 5,12 ммоль), растворенный в безводном MeCN (6 мл), реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водн. раствор NH4Cl (70 мл) и полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали дважды методом колоночной хроматографии (градиент PE/EtOAc 80:20-0:100, затем 60:40-20:80) с получением продукта 216 (1,56 г, 2,96 ммоль, 57%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2h), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.537.41 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.43 (dd, J=22.6, 9.1 Гц, 1H), 6.12 (d, J=18.3 Гц, 1H), 5.34 (br s, 2H), 5.00 (dd, J=11.9, 4.5 Гц, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60 (dd, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.34 (d, J=22.6 Гц, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -157.0.
MS (ESI) m/z рассчит. для C25H22FN5O5 [M+H]+ 526.9; получено 527.0.
Стадия 3. Получение (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-nурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)-4-метилтетрагирофуран-3-ола (217).
К раствору соединения 216 (575 мг, 1,09 ммоль) в MeOH (9 мл) добавляли метиламин (33% в абсолютном EtOH, 1,7 мл, 1,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в закупоренной пробирке в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (градиент DCM/MeOH 100:0-85:15) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (градиент H2O/MeOH 100:0-0:100) с получением продукта 217 (286 мг, 0,91 ммоль,
- 131 037868
84%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 6.11 (d, J=18.1 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=24.4, 9.1 Гц, 1H), 4.074.01 (m, 2H), 3.86 (dd, J=12.9, 3.3 Гц, 1H), 3.04 (br s, 3H), 1.16 (d, J=22.3 Гц, 3H).
19F ЯМР (282 МГц, CD3OD) δ -163.7.
MS (ESI) m/z рассчит. для Ci2Hi9FN6O3 [M+H]+ 313.1; получено 313.2.
Стадия 4. Получение изопропил((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагирофуран-2-ил)метокси)-феноксифосфорил)-Ь-аланината (205).
К раствору соединения 217 (114 мг, 365 мкмоль) в сухом THF (4 мл) в атмосфере азота и охлажденному до 0°C по каплям добавляли трет-бутилмагния хлорид (1,0 М в THF, 0,66 мл, 660 мкмоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, а затем еще 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, перед этим раствор изопропил((R,S)(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-Ь-аланината, Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R, Rachakonda, S., and Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011), (253 мг, 558 мкмоль), растворенного в сухом THF (1 мл), добавляли по каплям в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl (4 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические вещества сушили, фильтровали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (градиент DCM/MeOH 100:090:10) и методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (градиент H2O/MeOH 100:0-0:100) с получением продукта 205 (смесь диастереомеров, 101 мг, 174 мкмоль, 48%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.83 (s, 0.55H), 7.82 (s, 0.45H), 7.38-7.16 (m, 5H), 6.15 (d, J=18.5 Гц, 0.45 H), (d, J=18.8 Гц, 0.55 H), 4.99-4.88 (перекрытый H2O, m, 1H), 4.65-4.36 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.05 (br s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 9H).
19F ЯМР (282 МГц, CD3OD) δ -162.8 (s), -163.3 (s).
31P ЯМР(121 МГц, CD3OD) δ 4.10 (s), 3.99 (s).
MS (ESI) m/z рассчит. для C24H34FN7O7P [M+H]+ 582.2; получено 582.2.
В табл. 2 показаны структуры соединений 207, 208, 209 и 210 вместе с соответствующими массспектрами и 1H ЯМР для соответствующих соединений. Соединения синтезировали общим способом, показанным в примере 4.
- 132 037868 № соед.
207
208
209
210
Таблица 2
Масс-спектры и 1H ЯМР соединений 207, 208, 209 и 210
Структура 'll ЯМР и масс-спектры
Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.11 (s, 1Н), 6.29 (d, J = 16.9 Гц, 1H), 4.76 (dd, J = 21.7, 9.0 Гц, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.1, 3.1 Гц, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 3.11 (m, 2H), 1.00- 0.87 (m, 2H), 0.74 (td, J = 4.6, 2.8 Гц, 2H).
[M+H]+ = 363.0
Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Гц, 1H), 4.76 (dd, J = 21.6, 9.1 Гц, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.9, 2.9 Гц, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.00 (tt, J = 7.0, 3.7 Гц, 2H), 1.21 (s, 4H), 1.03 - 0.86 (m, 4H), 0.77 (dt, J = 5.5, 3.4 Гц, 4H).
[M+H]+ = 389.0
Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.25 (d, J = 16.9 Гц, 1H), 4.77 (dd, J = 21.8, 9.2 Гц, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.0, 3.0 Гц, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 1H).
[M+H]+ = 377.0
Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.08 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.7 Гц, 1H), 4.76 (dd, J = 21.7, 9.0 Гц, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 13.1, 3.2 Гц, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 2.03 (s, 4H). [M+H]+ = 363.1
Пример 13. Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению включают в себя соединения, показанные в табл. 3 и 4. Также показаны номер соединения, структура и молекулярная масса приводимых в качестве примера соединений по настоящему изобретению.
- 133 037868
Таблица 3
Соединения по настоящему изобретению
- 134 037868
- 135 037868
Таблица 4 Дополнительные соединения по настоящему изобретению
- 136 037868
Пример 14. Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются активными против вируса лихорадки денге 2 типа и вируса желтой лихорадки.
Измеряли активность соединений в соответствии с настоящим изобретением против вируса лихорадки денге 2 типа (DENV-2) и вируса желтой лихорадки (YFV). Ингибирование индуцированных вирусом цитопатических эффектов (CPE) и жизнеспособности клеток после репликации YFV в клетках BHK21 измеряли с помощью окрашивания тетразолиевым красителем XTT. Клетки (3х103 клеток на лунку) высевали в 98-луночные плоскодонные планшеты для культуры тканей и обеспечивали прилипание на протяжении ночи. После инкубации на протяжении ночи в планшет добавляли разбавленные тестируемые соединения и вирус, разбавленный до предварительно определенного титра, для получения 8595% убитых клеток через 6 суток после инфицирования. После инкубации при 37°C, 5% CO2 в течение шести суток измеряли жизнеспособность клеток с помощью окрашивания XTT. Оптическую плотность в планшете с клеточной культурой определяли спектрофотометрически при 450 и 650 нм с использованием программного обеспечения Softmax Pro 4.6. Процент снижения CPE в инфицированных вирусом лунках и процент жизнеспособности клеток неинфицированных контрольных лунках с лекарственным средством вычисляли для определения значений EC50 с использованием анализа с использованием подгонки четырехпараметрической кривой.
Результаты представлены в табл. 5. Соединение 205 является наиболее эффективным соединением с EC50 0,8 мкМ в анализе с DENV-2 и значением EC50 1,2 мкМ в анализе с YFV.
- 137 037868
Таблица 5
Активность выбранных соединений против DENV-2 и YFV_____
№ соединения Структура ECso DENV-2 ECso YFV
(mkM) (mkM)
2 (!'Υ н ори ) \ N-.-Z 72,5 12,6
4 -X ·. \ S> ' zN -T< H OPh / N —< V и/ i \ О NH: 612,0 7,0
6 -N H / ° г /-»4 О NH; 42,0 4,4/6
204 z Чу. \r. / >2,1 >2,1
205 Г^ЫХ \н , о / У-—У \ /Чо \ / \ 0 ϋ··-γ·' Η OPh у 4—CH.: N--// £ NH; 0,8 1,2
206 N ί г-- \ znh2 HO \ / \ .N \ / N Htf Ън 1,83 2,3
Настоящее описание было описано со ссылкой на варианты осуществления настоящего изобретения. Учитывая изложенное в настоящем документе, рядовой специалист в данной области сможет модифицировать настоящее изобретение для желаемой цели, и такие вариации рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы IIIe
    Y
    Формула Ше или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуж дающегося в этом, где Y представляет собой NR1R2;
    R1 представляет собой метил;
    R2 представляет собой водород;
    R3 представляет собой водород;
    - 138 037868
    R7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или арил;
    R8 представляет собой водород или С1-6алкил;
    R9a и R9b независимо выбраны из водорода, С1-6алкила и С3-7циклоалкила;
    R10 представляет собой водород, C1-6αлкил, C1-6галогеналкил, C3-7циклоалкил или арил, где арил выбран из фенила и нафтила.
  2. 2. Применение по п.1, в котором R7 представляет собой арил.
  3. 3. Применение по п.2, в котором R7 представляет собой фенил.
  4. 4. Применение по п.2, в котором R7 представляет собой нафтил.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором R8 представляет собой водород.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, в котором R9a представляет собой водород и R9b представляет собой метил.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором R10 представляет собой C1-6αлкил.
  8. 8. Применение по п.1, где
    R7 представляет собой арил;
    R8 представляет собой водород;
    R9a и R9b независимо выбраны из метила и водорода;
    R10 представляет собой C1-6алкил.
  9. 9. Применение по п.8, где
    R7 представляет собой фенил;
    R8 представляет собой водород;
    R9a и R9b независимо выбраны из метила и водорода;
    R10 представляет собой изопропил.
  10. 10. Применение по п.1, в котором
    R7 представляет собой фенил;
    R8 представляет собой водород;
    R9a представляет собой метил;
    R9b представляет собой водород;
    R10 представляет собой изопропил;
    фосфорамидат находится в L-конфигурации.
  11. 11. Применение соединения
    HN'^Hs
    - я < хч Ν νη2
    Τ J η Ο U-CH3 ό”f или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуж дающегося в этом.
  12. 12. Применение по п.11, где соединение имеет следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Применение по п.11, где соединение имеет следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Применение соединения
    - 139 037868 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вируса из рода Flavivirus у хозяина, нуж-
    дающегося в этом.
  15. 15. Применение по п.14, где соединение имеет следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Применение по п.14, где соединение имеет следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Применение по любому из пп.1-10 и 14-16, в котором вирус выбран из лихорадки денге, лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса Зика и японского энцефалита.
  18. 18. Применение по п.17, в котором вирус представляет собой лихорадку денге.
  19. 19. Применение по любому из пп.11-13, в котором вирус выбран из лихорадки денге, лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса Зика и японского энцефалита.
  20. 20. Применение по п.19, в котором вирус представляет собой лихорадку денге.
  21. 21. Применение по п.18, в котором вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 2.
  22. 22. Применение по п.18, в котором вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 3.
  23. 23. Применение по п.17, в котором вирус представляет собой вирус Зика.
  24. 24. Применение по п.17, в котором вирус представляет собой желтую лихорадку.
  25. 25. Применение по любому из пп.1-10, 14-18 и 21-24, в котором хозяином является человек.
  26. 26. Применение по п.20, в котором вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 2.
  27. 27. Применение по п.20, в котором вирус лихорадки денге представляет собой вирус лихорадки денге 3.
  28. 28. Применение по п.19, в котором вирус представляет собой вирус Зика.
  29. 29. Применение по п.19, в котором вирус представляет собой желтую лихорадку.
  30. 30. Применение по любому из пп.11-13, 19-20 и 26-29, в котором хозяином является человек.
EA201990628A 2016-09-07 2017-09-06 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний EA037868B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662384664P 2016-09-07 2016-09-07
PCT/US2017/050323 WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2017-09-06 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990628A1 EA201990628A1 (ru) 2019-09-30
EA037868B1 true EA037868B1 (ru) 2021-05-28

Family

ID=61562513

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190602A EA202190602A3 (ru) 2016-09-07 2017-09-06 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний
EA201990628A EA037868B1 (ru) 2016-09-07 2017-09-06 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190602A EA202190602A3 (ru) 2016-09-07 2017-09-06 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10946033B2 (ru)
EP (3) EP3865136A1 (ru)
JP (4) JP2019526596A (ru)
KR (3) KR20190043602A (ru)
CN (2) CN109689672B (ru)
AU (3) AU2017324939B2 (ru)
BR (1) BR112019004297A2 (ru)
CA (2) CA3034648C (ru)
CY (1) CY1125163T1 (ru)
DK (1) DK3512863T3 (ru)
EA (2) EA202190602A3 (ru)
ES (1) ES2907874T3 (ru)
HR (1) HRP20220278T1 (ru)
HU (1) HUE057743T2 (ru)
LT (1) LT3512863T (ru)
MY (1) MY197236A (ru)
PL (1) PL3512863T3 (ru)
PT (1) PT3512863T (ru)
RS (1) RS62943B1 (ru)
SG (1) SG11201901457TA (ru)
SI (1) SI3512863T1 (ru)
WO (1) WO2018048937A1 (ru)
ZA (1) ZA201901061B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016229966B2 (en) 2015-03-06 2018-09-27 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
CN111087421B (zh) * 2019-12-24 2022-10-18 南京正大天晴制药有限公司 一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
WO2021253376A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 南京正大天晴制药有限公司 一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法
CA3173701A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Jean-Pierre Sommadossi Niran interfering drugs for sars-cov-2 mutant therapy
WO2023034617A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloro-2'-fluoro-n2-amino-n6-methylamino purine nucleotides for flavivirus treatment

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080286230A1 (en) * 2006-12-28 2008-11-20 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120070411A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20120135951A1 (en) * 2008-12-09 2012-05-31 Schinazi Ph D Raymond F 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US20120251487A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Dominique Surleraux Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20140178338A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nuclosides for the treatment of hcv
US20140206640A1 (en) * 2011-04-13 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20140212382A1 (en) * 2011-05-19 2014-07-31 Emory University Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US20140256774A1 (en) * 2011-07-12 2014-09-11 Vanderbilt University Methods for treating inflammation and hypertension with gamma-ketoaldehyde skavengers

Family Cites Families (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US900629A (en) 1906-02-15 1908-10-06 Robert Wettel Combination latch and key lock.
CA2479846C (en) 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
DE9314572U1 (de) 1993-09-27 1995-02-02 Hahn Gmbh & Co Kg Dr Band für Türen, Fenster u.dgl.
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
DE59710502D1 (de) 1996-10-07 2003-09-04 Blum Gmbh Julius Ausziehführungsgarnitur für Schubladen
CZ126799A3 (cs) 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
KR100954390B1 (ko) 1998-02-25 2010-04-26 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
AU1376000A (en) 1998-11-30 2000-06-19 Novozymes A/S Anti-dandruff composition comprising an antifungal polypeptide
BR0008135A (pt) 1999-02-12 2002-02-19 Glaxo Group Ltd Composto, métodos para tratar uma infecção por vìrus em um ser humano e para tratar uma infecção pelo vìrus da hepatite b em um ser humano, composição farmacêutica, uso de um composto, método para liberar um composto, pacote para paciente, processo para a preparação de um composto
CA2393410C (en) 1999-12-03 2011-10-11 Karl Y. Hostetler Phosphonate compounds
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6812219B2 (en) 2000-05-26 2004-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CA2426187C (en) 2000-10-18 2011-08-16 Pharmasset Limited Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
CA2426196A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Lieven Stuyver Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US6777395B2 (en) 2001-01-22 2004-08-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase of hepatitis C virus
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7388002B2 (en) 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
CN100560073C (zh) 2001-12-14 2009-11-18 法玛塞特公司 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷
US7211570B2 (en) 2001-12-20 2007-05-01 Pharmasset, Inc. Treatment of EBV and KHSV infection
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003068244A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
BR0309581A (pt) 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012802A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
KR20050048544A (ko) 2002-06-28 2005-05-24 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용의 변형된 2' 및3'-뉴클레오사이드 프로드럭
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
AU2003257157C1 (en) 2002-08-01 2010-03-18 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1] nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
RU2005118421A (ru) 2002-11-15 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
TWI294882B (en) 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
US20040181051A1 (en) 2002-12-23 2004-09-16 Richard Storer Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
EA012844B1 (ru) 2003-02-19 2009-12-30 Йельский Университет Аналоги противовирусных нуклеозидов и способы лечения вирусных инфекций, в частности вич-инфекций
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
WO2005000864A1 (en) 2003-06-19 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for preparing 4’azido nucleoside derivatives
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2351603T3 (es) 2003-07-25 2011-02-08 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c.
DE10335061B4 (de) 2003-07-31 2005-11-17 Wacker-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten
ATE486883T1 (de) 2003-08-27 2010-11-15 Biota Scient Management Neue tricyclische nukleoside oder nukleotide als therapeutische mittel
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
AU2005267421B2 (en) * 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
BRPI0512870A (pt) 2004-06-29 2008-04-08 Avery Dennison Corp laminado aglutinado por extrusão, fechamento para fralda e processo para produzir um laminado aglutinado por extrusão extensìvel em pelo menos uma direção
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP3109244B1 (en) 2004-09-14 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
AU2005302448B2 (en) 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
CA2590115A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Emory University 2' and 3' - substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2006102533A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid-based formulation of nucleoside-lipid conjugates
JP5107228B2 (ja) 2005-03-29 2012-12-26 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎治療
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
US20090118223A1 (en) 2005-08-12 2009-05-07 Erion Mark D Novel 2'-c-methyl and 4'c-methyl nucleoside derivatives
CN101287472B (zh) 2005-08-15 2011-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
US7888330B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US7749983B2 (en) 2006-05-03 2010-07-06 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
BRPI0719174A2 (pt) 2006-10-10 2017-06-13 Hoffmann La Roche preparação de pirimidinas ribofuranosil nucleosídeos
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2010515760A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
CN101652378A (zh) 2007-01-31 2010-02-17 艾丽奥斯生物制药有限公司 2-5a衍生物及其作为抗癌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂的用途
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2012241173B2 (en) * 2007-03-30 2014-09-25 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US8242085B2 (en) 2007-05-10 2012-08-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3,4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
EP2155771A4 (en) 2007-05-14 2012-09-05 Rfs Pharma Llc AZIDO PURINE NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
PL2014771T3 (pl) 2007-06-25 2015-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Ciągły proces hydrolizy enzymatycznej
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
US7932240B2 (en) 2007-08-31 2011-04-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphadiazine HCV polymerase inhibitors IV
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
US20090181921A1 (en) 2007-12-21 2009-07-16 Alios Biopharma Inc. 2-5a analogs and their methods of use
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
CN102015714B (zh) 2008-04-23 2014-09-24 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201012814A (en) 2008-07-01 2010-04-01 Centocor Ortho Biotech Products L P Cyclopropyl polymerase inhibitors
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US8736709B2 (en) 2008-07-11 2014-05-27 The Invention Science Fund I, Llc Spectral improvement of digital camera color images
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2734489C (en) 2008-08-20 2016-11-08 Southern Research Institute Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282572B2 (en) 2008-08-20 2014-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282567B2 (en) 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
SG172921A1 (en) 2009-01-09 2011-08-29 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
PL2396340T3 (pl) 2009-02-10 2014-05-30 Gilead Sciences Inc Analogi karba-nukleozydu do terapii przeciwwirusowych
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
EA201190178A1 (ru) 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
JO3027B1 (ar) 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102686599B (zh) 2009-09-29 2016-10-05 杨森产品有限公司 核苷的氨基磷酸酯衍生物
JP5779799B2 (ja) 2009-11-16 2015-09-16 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US8362068B2 (en) 2009-12-18 2013-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
US8333309B2 (en) 2010-03-02 2012-12-18 Kenneth Riddleberger Hunter's adjustable encapsulating scent adsorption system with combination pack and detachably securable flexible funnel for human odor adsorption
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CN102858790A (zh) * 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011130557A2 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The Regents Of The University Of California Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
ES2524398T3 (es) 2010-07-19 2014-12-09 Gilead Sciences, Inc. Métodos para la preparación de profármacos de fosforoamidato diastereoméricamente puros
WO2012027712A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
PE20171640A1 (es) * 2010-09-22 2017-11-09 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
AR083221A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Univ Nac Quilmes Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
WO2012062870A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
CN103403014B (zh) 2011-01-03 2016-07-06 河南美泰宝生物制药有限公司 O-(经取代的苯甲基)氨基磷酸酯化合物及其治疗用途
PT3031812T (pt) 2011-03-01 2018-10-18 NuCana plc Compostos químicos
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6043338B2 (ja) 2011-04-13 2016-12-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の１’−置換ピリミジンｎ−ヌクレオシド類似体
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8575119B2 (en) 2011-09-23 2013-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013090420A2 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
GB2497580A (en) 2011-12-16 2013-06-19 Intercede Ltd Data transmission using a plurality of barcodes displayed in a loop
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US8673926B2 (en) 2012-02-14 2014-03-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
LT3254681T (lt) 2012-02-27 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5h-ciklohepta[b]piridin-9-il-4-(2-okso-2,3-dihidro-1h-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilato druska
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
US8846638B2 (en) 2012-05-17 2014-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
CN103421068A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 世方药业（杭州）有限公司 具有抗病毒活性的杂芳基磷酰胺类化合物
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013177219A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
WO2013187978A1 (en) 2012-06-16 2013-12-19 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
US20150183818A1 (en) 2012-07-03 2015-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
US9326991B2 (en) 2012-09-14 2016-05-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds and use
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
CN104884462A (zh) 2012-10-29 2015-09-02 共晶制药股份有限公司 用于治疗病毒感染和癌症的嘧啶核苷及其单磷酸酯前药
SG10201510324YA (en) 2012-11-16 2016-01-28 Univ Cardiff Process for preparing nucleoside prodrugs
GB201220843D0 (en) 2012-11-20 2013-01-02 Univ College Cork Nat Univ Ie Compound
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
KR20230069261A (ko) 2012-12-21 2023-05-18 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20160003700A (ko) 2013-04-12 2016-01-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 C형간염 바이러스의 치료를 위한 고활성 뉴클레오시드 유도체
CN103435672A (zh) 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
ES2952714T3 (es) 2013-06-26 2023-11-03 Janssen Pharmaceuticals Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos
JP2016523924A (ja) 2013-07-02 2016-08-12 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの治療方法
JP6762873B2 (ja) 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
US8889701B1 (en) 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
AU2014331863C1 (en) 2013-10-11 2019-05-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US10030044B2 (en) 2013-11-27 2018-07-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
US20150150897A1 (en) 2013-12-02 2015-06-04 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
WO2015095305A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds
US20170022242A1 (en) 2014-04-17 2017-01-26 Katholieke Universiteit Leuven, KU LEUVEN R&D Novel antiviral and antitumoral compounds
US9603863B2 (en) 2014-06-24 2017-03-28 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9603864B2 (en) 2014-06-24 2017-03-28 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016041877A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Medivir Ab Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs
WO2016066582A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Bci Pharma Nucleoside kinase inhibitors
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
AU2016229966B2 (en) 2015-03-06 2018-09-27 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
CN106188192B (zh) 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
CN106366146A (zh) 2015-07-13 2017-02-01 中科云和（北京）生物医药科技有限公司 2’-双烷基取代的核苷类似物及用途
KR102000100B1 (ko) * 2016-03-23 2019-07-16 주식회사 엘지화학 비수전해액 첨가제, 이를 포함하는 리튬 이차전지용 비수전해액 및 리튬 이차전지
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080286230A1 (en) * 2006-12-28 2008-11-20 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120135951A1 (en) * 2008-12-09 2012-05-31 Schinazi Ph D Raymond F 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US20120070411A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20120251487A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Dominique Surleraux Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20140206640A1 (en) * 2011-04-13 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20140212382A1 (en) * 2011-05-19 2014-07-31 Emory University Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US20140256774A1 (en) * 2011-07-12 2014-09-11 Vanderbilt University Methods for treating inflammation and hypertension with gamma-ketoaldehyde skavengers
US20140178338A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nuclosides for the treatment of hcv

Also Published As

Publication number Publication date
CY1125163T1 (el) 2023-06-09
JP2019526596A (ja) 2019-09-19
KR20220146668A (ko) 2022-11-01
AU2020220216A1 (en) 2020-09-10
EP3512863A4 (en) 2020-06-03
EA201990628A1 (ru) 2019-09-30
AU2017324939B2 (en) 2021-10-14
ES2907874T3 (es) 2022-04-26
CA3187650A1 (en) 2018-03-15
BR112019004297A2 (pt) 2019-05-28
EP4088725A1 (en) 2022-11-16
EP3865136A1 (en) 2021-08-18
AU2020220216B2 (en) 2022-05-19
AU2022215185A1 (en) 2022-09-01
KR20190043602A (ko) 2019-04-26
US20200222442A1 (en) 2020-07-16
KR20200106561A (ko) 2020-09-14
JP2022068329A (ja) 2022-05-09
SG11201901457TA (en) 2019-03-28
LT3512863T (lt) 2022-03-10
ZA201901061B (en) 2021-06-30
HRP20220278T1 (hr) 2022-05-13
AU2017324939A1 (en) 2019-03-21
JP2023171730A (ja) 2023-12-05
PT3512863T (pt) 2022-03-09
RS62943B1 (sr) 2022-03-31
JP2021001202A (ja) 2021-01-07
US10946033B2 (en) 2021-03-16
PL3512863T3 (pl) 2022-04-04
MY197236A (en) 2023-06-07
CA3034648C (en) 2023-02-28
CN116036114A (zh) 2023-05-02
CA3034648A1 (en) 2018-03-15
SI3512863T1 (sl) 2022-04-29
HUE057743T2 (hu) 2022-06-28
DK3512863T3 (da) 2022-03-07
RU2019109263A (ru) 2020-10-08
KR102456417B1 (ko) 2022-10-19
CN109689672B (zh) 2023-05-30
EA202190602A3 (ru) 2021-11-30
CN109689672A (zh) 2019-04-26
EA202190602A2 (ru) 2021-06-30
EP3512863B1 (en) 2021-12-08
JP7124024B2 (ja) 2022-08-23
RU2019109263A3 (ru) 2020-12-29
WO2018048937A1 (en) 2018-03-15
EP3512863A1 (en) 2019-07-24
US20230017958A1 (en) 2023-01-19
US20190201433A1 (en) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017324939B2 (en) 2&#39;-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
JP7053754B2 (ja) ＨＣＶ治療に対するβ－Ｄ－２’－デオキシ－２’－α－フルオロ－２’－β－Ｃ－置換－２－修飾－Ｎ６－置換プリンヌクレオチド
RU2776918C2 (ru) 2&#39;-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний