JP2019526596A - Rnaウイルス治療に対する2’−置換−n6−置換プリンヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月7日付けで出願された米国仮特許出願第62/384,664号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
Yは、NR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、及びCF2CF3を含む)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9、及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3、及びCF2CF3を含む)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9、及び−C(O)OC5H11を含む)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2、又はCF3であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−置換されてもよいアリール、−O−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O−、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸、又は置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又はホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてin vivoでモノホスフェート、ジホスフェート若しくはトリホスフェートに代謝される任意の他の部分を含むが、これらに限定されない安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、3’,5’−環状ホスフェートプロドラッグを含むが、これに限定されない3’,5’−環状プロドラッグを形成することができ、
R12は、水素、CH3、CH2F、CHF2、CF3、又はエチニルであり、
R13は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N3、NH2、CN、又はOR3であり、
ここで、R12がメチルである場合、R13はブロモ、クロロ、N3、NH2、CN、又はOR3である)の化合物を用いて、二本鎖RNAウイルスに感染したヒトを含む宿主を治療する方法が提示される。
YはNR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3及びCF2CF3を含む)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、置換されてもよいC1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R3は水素、
R3Aは、O−、OH、−O−置換されてもよいアリール、−O−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O−、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸又は任意に置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、若しくは−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、若しくは−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてin vivoでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、3’,5’−環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’−環状プロドラッグを形成してもよく、
R5は、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、若しくは−SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R6は、水素、置換されてもよいC1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、若しくは−SO2R28であり、
又は、R5及びR6は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R12は、水素、CH3、CH2F、CHF2、CF3、又はエチニルであり、
R13は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N3、NH2、CN、又はOR3であり、
ここで、R12がメチルである場合、R13はブロモ、クロロ、N3、NH2、CN、又はOR3であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
例えば、限定されないが、下記の実施の形態:クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びn−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、ビニル、アリル、1−ブチニル、2−ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(CH2)−シクロプロピル、−(CH2)−シクロブチル、−(CH2)−シクロペンチル、−(CH2)−シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、−(CH2)−アジリジン、−(CH2)−オキシラン、−(CH2)−チイラン、−(CH2)−アゼチジン、−(CH2)−オキセタン、−(CH2)−チエタン、−(CH2)−ピロリジン、−(CH2)−テトラヒドロフラン、−(CH2)−チオラン、−(CH2)−ピラゾリジン、−(CH2)−ピペリジン、−(CH2)−オキサン、−(CH2)−チアン、フェニル、ピリジル、−ONHC(=O)OCH3、−ONHC(=O)OCH2CH3、−NHOH、NHOCH3、−OCH3、OC2H5、−OPh、OCH2Ph、−SCH3、−SC2H5、−SPh、SCH2Ph、−NH(CH2)2NH2、−NH(CH2)2N(CH3)2、−NHNH2、−NHNHCH3、−N=NH、−N=NCH3、−N=NCH2CH3、−NHC(O)NHNH2、−NHC(S)NHNH2、−C(O)NHNH2、−NHSO2CH3、−NHSO2CH2CH3、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2Ph、−CO2CH2Ph、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−SO2Ph、−SO2CH2Ph、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R27は、水素若しくは置換されてもよいC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R27及びR29は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R29及びR30は共に結合して複素環を形成してもよく、
xは1、2又は3である)の化合物を用いて、二本鎖RNAウイルスに感染したヒトを含む宿主を治療する方法が提示される。
mは、1、2、又は3であり、
pは、0、1、又は2であり、
R60は、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3、及びCF2CF3を含む)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9、及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、及び−SO2R28から独立して選択され、各々置換されてもよく、
R3、R4、R3C、R3D、R25、及びR28は、上に定義される通りである)。
(式中、Y、R3、及びR4は上に定義される通りである)。
R7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は限定されないがフェニル若しくはナフチルを含むアリールであり、ここで、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、−N(R7’)2、C1〜6アシルアミノ、NHSO2C1〜6アルキル、−SO2N(R7’)2、COR7’’、及び−SO2C1〜6アルキルで置換されてもよく(R7’は、独立して水素又はC1〜6アルキルであり、R7’’は、−OR11又はN(R7)2であり)、
R8は、水素、C1〜6アルキルであり、又はR9a若しくはR9b及びR8は共に隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、ここでnは2〜4であり、
R9a及びR9bは、(i)水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、アリール基はヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、及びシアノから選択される基で置換されてもよく、(ii)R9a及びR9bは、いずれもC1〜6アルキルであり、(iii)R9a及びR9bは共にスピロ環を形成するように(CH2)rであり、(iv)R9aは水素であり、R9b及びR8は共に隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、(v)R9bは水素であり、R9a及びR8は共に隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、cが1〜6であり、nは2〜4であり、rは2〜5であり、R9’が独立して水素若しくはC1〜6アルキルであり、R9’’は−OR11若しくは−N(R11’)2であり、(vi)R9aは水素であり、R9bは、水素、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’−OH)Ph)、CH2SH、若しくは低級シクロアルキルであり、又は(vii)R9aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’−OH)Ph)、CH2SH、若しくは低級シクロアルキルであり、R9bは水素であり、
R10は、水素、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、又はハロゲンで置換されてもよいC1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール;ピリジニル、置換アリール、又は置換ヘテロアリール等のヘテロアリールであり、
R11は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、
R11’は、水素、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいC2〜6アルキニル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、
変項Y、R3、R12及びR13は、本明細書に記載される。
QはCHR65であり、
R50は、水素、NH2及びR22から選択され、
R62は、水素、CH3、CH2F、CHF2、CF3、又はエチニルであり、
R63は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N3、NH2、CN、又はOR3であり、
R65は、C1〜C3アルキル(メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルを含む)、又はC1〜3ハロアルキル(CH2F、CHF2、及びCF3を含む)であり、
R3、R4、R5、及びR22は、上に定義される通りである)。
(a)RNAウイルス感染症及び一実施形態ではヘパシウイルス以外又はHCV以外のウイルスの治療又は予防における使用に対する、本明細書に記載される式I〜式VI、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらのプロドラッグ、
(b)ヘパシウイルス以外又はHCV以外のウイルスであるRNAウイルスの感染症の治療に対する医薬の製造における、式I〜式VI、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらのプロドラッグの使用、
(c)製造において本明細書に記載される式I〜式VIを使用することを特徴とする、RNAウイルス、例えばヘパシウイルス以外又はHCV以外のウイルスの感染症を治療するための治療的使用が意図される医薬を製造する方法、並びに、
(d)ヘパシウイルス以外又はHCV以外のRNAウイルスを治療するための、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、有効な量の式I〜式VI、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む医薬製剤。
本発明の活性化合物は、その薬学的に許容可能な組成物、塩又はプロドラッグで提供されてもよい、例えば式Iで表されるものである:
YはNR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、
C1〜C5ハロアルキル(CH2F、CH2F、CF3、CH2CF3、CF2CH3、及びCF2CF3を含む)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、置換されてもよいC1〜C5アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む)、C1〜C5ハロアルキル(CHF2、CH2F、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C(−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−C(O)OC3H7、−C(O)OC4H9及び−C(O)OC5H11を含む)、−C(S)R3D又は−SO2R28であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−置換されてもよいアリール、−O−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O−、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸、又は置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへとin vivoで代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが3’,5’−環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’−環状プロドラッグを形成してもよく、
R12は水素、CH3、CH2F、CHF2、CF3又はエチニルであり、
R13は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N3、NH2、CN、又はOR3であり、ここで、R12がメチルである場合、R13はブロモ、クロロ、N3、NH2、CN、又はOR3である)。
β−D−2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−エチニル−N6−メチル−2,6−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートの代謝は、5’−モノホスフェートを産生した後に、N6−メチル−2,6−ジアミノプリン塩基を同化することで、5’−モノホスフェートとしてβ−D−2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−エチニルグアニンヌクレオシドを生成することを含む。モノホスフェートは、活性種、すなわち5’−トリホスフェートに更に同化される。β−D−2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−メチル−N6−エチニル−2,6−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートに対する代謝経路を下記のスキーム1において説明する。
安定化ホスフェートプロドラッグはモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートをin vivoで送達することができる部分である。例えば、McGuiganは、米国特許第8,933,053号、同第8,759,318号、同第8,658,616号、同第8,263,575号、同第8,119,779号、同第7,951,787号及び同第7,115,590号においてホスホルアミデートを開示した。Aliosは、引用することによって本明細書の一部をなす米国特許第8,895,723号及び同第8,871,737号においてチオホスホルアミデートを開示した。またAliosは、引用することによって本明細書の一部をなす米国特許第8,772,474号において環状ヌクレオチドを開示した。Idenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第2013/177219号において環状ホスホルアミデート及びホスホルアミデート/SATE誘導体を開示した。またIdenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第2013/039920号において置換されたカルボニルオキシメチルホスホルアミデート化合物を開示した。Hostetlerは脂質ホスフェートプロドラッグを開示した。例えば、引用することによって本明細書の一部をなす米国特許第7,517,858号を参照されたい。またHostetlerは、ホスホネートプロドラッグの脂質複合体を開示した。例えば、米国特許第8,889,658号、同第8,846,643号、同第8,710,030号、同第8,309,565号、同第8,008,308号、及び同第7,790,703号を参照されたい。エモリー大学は、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第2014/124430号においてヌクレオチドスフィンゴイド及び脂質誘導体を開示した。RFS Pharmaは、国際公開第2010/091386号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。また、Cocrystal Pharma Inc.は、引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許第9,173,893号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。HepDirect(商標)技術は、"Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver,"(J. Am. Chem. Soc.126, 5154-5163 (2004)の論文において開示された。更なるホスフェートプロドラッグとして、限定されないが、リン酸エステル、CycloSALを含む3’,5’−環状ホスフェート、SATE誘導体(S−アシル−2チオエステル)プロドラッグ、及びDTE(ジチオジエチル)プロドラッグが挙げられる。非限定的な例を開示する文献の総説については、A. Ray and K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals," Antiviral Research (2011)277-291、M. Sofia, "Nucleotide prodrugs for HCV therapy," Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49、及びS. Peyrottes et al., "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395を参照されたい。一実施形態では、これらの特許出願又は文献のいずれかに記載される5’−プロドラッグを、提示される化合物のR4位に使用することができる。
キラリティーがリンの中心に存在する場合、それは、全体的に若しくは部分的にRp若しくはSpであってもよく、又はそれらの任意の混合物であってもよく、
ZはO又はSであり、
R33は、OR34、
式中、R34、R35及びR36は以下に定義され、
R31及びR32は、in vivoで投与された場合、ヌクレオシドモノホスフェート又はチオモノホスフェートを提供することができ、生体系における6−NH2脱アミノ化に部分的に又は完全に抵抗性であってもよく、又はそうでなくてもよい)。代表的なR31及びR32は、以下から独立して選択される。
(a)OR34、ここで、R34がH、Li、Na、K、フェニル及びピリジニルから選択される場合、フェニル及びピリジニルは、(CH2)0〜6CO2R37及び(CH2)0〜6CON(R37)2からなる群から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換され、
R37は独立して、H、C1〜20アルキル、脂肪アルコール(オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等)に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1〜20アルキルであり、
ここで、置換基はC1〜5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたC1〜5アルキルである。
(b)
R35はH、C1〜20アルキル、脂肪アルコール(オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等)に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1〜20アルキルであり、
ここで、置換基はC1〜5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたC1〜5アルキルである。
(d)R31及びR32は共に環を形成してもよく、
ここで、置換基はC1〜5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたC1〜5アルキルである。
(e)R31及びR32は共に、下記から選択される環を形成してもよく、
R39はO又はNHであり、
R40はH、C1〜20アルキル、C1〜20アルケニル、脂肪酸(オレイン酸、リノール酸等)に由来する炭素鎖、及び低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1〜20アルキルであり、
ここで、置換基はC1〜5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、フルオロ、C3〜10シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたC1〜5アルキルである。
特定の実施形態において、
(i)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(ii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(iii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(iv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(v)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(vi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(vii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(viii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(ix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(x)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xvi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xvii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xviii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xx)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3はメチルであり、R4はジホスフェートである。
(xxi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xxiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xxvi)式Iaでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xxvii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xxviii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxx)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xxxi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxxii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xxxiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xxxiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xxxv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxxvi)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxxvii)式Ibでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xxxviii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxxix)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xl)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xli)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xlii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xliii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xliv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xlv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xlvi)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xlvii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xlviii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xlix)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(l)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(li)式Ibでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(lii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(liii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(liv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(lv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3はメチルであり、R4はジホスフェートである。
(lvi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
以下の用語は、本発明を説明するため使用される。或る用語が本明細書に具体的に定義されない場合、その用語は、本発明を説明する際にその使用の状況にその用語を適用する当業者に認識される意味が与えられる。
RP1は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
RP2は、−NRN1RN2基又はB’基であり、
式中、
RN1及びRN2は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、若しくは(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、これらは置換されてもよく、又は、
RN1及びRN2は、それが付着される窒素原子と共に連結して3員〜7員の複素環を形成し、
B’は、
R16は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R16は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R17は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R17は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R18は水素又はC1〜C3アルキルであり、又は、
R16及びR17は(C3〜C7)シクロアルキル、若しくは(C3〜C7)複素環基を形成してもよく、
又は、R18及びR16若しくはR17は(C3〜C6)複素環基を形成してもよく、
R19は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、
又は、B’は、
R20は、水素、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、又は(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、
R21は、水素、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、又は(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、
R18及びR19は上に定義される。
RP1は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
RP2は、−NRN1RN2基又はB’基であり、
式中、
RN1及びRN2は、各々独立して、H、C1〜C8アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、若しくは(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、又は、
RN1及びRN2は、それが付着される窒素原子と共に連結して3員〜7員の複素環を形成し、
B’は、
R16は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R16は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R17は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R17は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R18は水素又はC1〜C3アルキルであり、又は、
R16及びR17は(C3〜C7)シクロアルキル、若しくは(C3〜C7)複素環基を形成してもよく、
又は、R18及びR16若しくはR17は(C3〜C6)複素環基を形成してもよく、
R19は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C8シクロアルキル)C0〜C4アルキル−、(アリール)C0〜C4アルキル−、(C3〜C6ヘテロシクロ)C0〜C4アルキル−、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル−であり、
又は、B’は、
本発明は、天然存在度を上回る、すなわち濃縮されたアイソトープの量で原子の所望のアイソトープの置換を伴う化合物の使用を含む。アイソトープは、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素のアイソトープである重水素(2H)及びトリチウム(3H)を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素のアイソトープ、例えば13C及び14Cを使用してもよい。典型的なアイソトープの置換は、薬物の性能を改善するため、分子上の1以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中に結合切断の位置で(α−重水素速度同位体効果)、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに(β−重水素速度同位体効果)結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.(国際公開第2014/169278号、及び国際公開第2014/169280号)は、分子の5位を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載する。
本明細書で使用される治療は、RNAウイルスに感染される宿主、例えばヒトに対する活性化合物の投与を指す。
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また少なくとも1つの他の活性化合物と更に任意に組み合わせて、若しくはそれと交互に(alternation with)、抗RNAウイルスに有効な量の本明細書に記載される少なくとも1つの5’−安定化2’−置換−N6−置換プリンヌクレオチド化合物を含む。特定の実施形態では、治療されるウイルスは、ヘパシウイルス以外又はHCV以外である。
ウイルスの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬剤抵抗性は、最も典型的には、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。RNAウイルス感染に対する薬物の効力は、異なる突然変異を誘導するか、又は原則の薬物のそれとは異なる経路を通って作用する、別の(おそらくは更に2種又は3種の他の)抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は該抗ウイルス剤と交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法(協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある)によって変更され得る。開示される2’−置換−N6−置換プリンヌクレオチドは、ポリメラーゼ阻害剤であり、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
(1)プロテアーゼ阻害剤(NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤等)、
(2)NS5A阻害剤、
(3)別のポリメラーゼ阻害剤、
(4)NS5B非基質阻害剤、
(5)ペグ化されてもよく、そうでない場合は修飾されてもよい、インターフェロンアルファ−2a、及び/又はリバビリン、
(6)非基質系阻害剤、
(7)ヘリカーゼ阻害剤、
(8)アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(S−ODN)、
(9)アプタマー、
(10)ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
(11)microRNA及びSiRNAを含むiRNA、
(12)ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
(13)宿主抗体応答を誘導するウイルス性抗原若しくは部分抗原。
本発明の化合物を提供する一般的な方法は、当該技術分野おいて知られているか、又は本明細書に記載される。2’−クロロヌクレオチドの合成は、米国特許出願公開第20150366888号、国際公開第2014058801号、国際公開第2015/066370号、及び国際公開第2015200219号に記載される。
n−BuLi:n−ブチルリチウム
BSA:N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
CBr4:四臭化炭素
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EA:酢酸エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et3N:トリエチルアミン
Na2SO4:硫酸ナトリウム(無水)
MeCN:アセトニトリル
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NLT:以上
PE:石油エーテル
Ph3P:トリフェニルホスフィン
pTSA H2O:p−トルエンスルホン酸一水和物
RT:室温
シリカゲル(230メッシュ〜400メッシュ、吸着剤)
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
THF:テトラヒドロフラン(THF)、無水
TMSCl:クロロトリメチルシラン
TMSOTf:トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TIPDSiCl2:1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン
t−BuMgCl:t−ブチル塩化マグネシウム
t−BuOK:tert−ブトキシド
t−BuOH:tert−ブタノール
1H、19F及び31PのNMRスペクトルを、300MHzのフーリエ変換ブルカースペクトロメータに記録した。CDCl3、CD3OD又はDMSO−d6中、直径5mmのチューブに作製された試料からスペクトルを得た。スピン多重度は、記号s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(多重項)、及びbr(ブロード)によって示される。結合定数(J)は、Hzの単位で報告される。MSのスペクトルを、Agilent Technologiesの6120四極子MS装置上のエレクトロスプレイイオン化(ESI)を使用して得た。上記反応を、通常、Sigma-Aldrichの無水溶媒を使用する、乾燥窒素雰囲気下で行った。全ての一般的な化学薬品を商用の供給元から購入した。
本明細書に記載される特定の活性化合物は、キラルリン部分を有する。本明細書に記載される活性化合物のうちいずれかを、当業者に知られている方法を使用して、単離したリンエナンチオマー形態、例えば、少なくとも80%、90%、95%、96%、97%又は98%のR又はSのエナンチオマーとして提供することができる。例えば、限定されないが、例えば、Ross, et al.に対する米国特許第8,859,756号、同第8,642,756号及び同第8,333,309号に記載されるように、カラムクロマトグラフィーを含む、かかる化合物を得る方法を記載する多くの出版物が存在する。
当業者は、当業者によく知られている方法によって置換基を2−アミノプリン部分に付加することができる。非限定的な一プロセスがここに提供され、また他のものを容易に適合させることができる。((2R,3R,4R,5R)−3−(ベンゾイルオキシ)−5−ブロモ−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエートを、商業的に入手可能な2,6−ジクロロプリン、塩基及び有機溶媒の混合物によって高温で処理し、(2R,3R,4R,5R)−5−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルベンゾエートを生成する。一実施形態では、塩基はカリウムtert−ブトキシドである。一実施形態では、有機溶媒混合物は、tert−ブタノール及びアセトニトリルを含む。化合物(2R,3R,4R,5R)−5−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イルベンゾエートを、周囲温度でアミン、塩基及び有機溶媒で処理し、2−クロロ−N6−置換プリンを生成する。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。また当業者は、アミン及び塩基による処理によって、ヌクレオシドのベンゾエート基が同時に除去されて脱保護されたフラノース部分が生成されることを認識する。その後、封管において約100℃の高温にて2−クロロ−N6−置換プリンをアミン及び有機溶媒で処理し、本発明のN2,N6−二置換プリンヌクレオシドを生成することができる。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。本発明のN2,N6−二置換プリンヌクレオシドを、低温で塩基、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート及び有機溶媒で処理して式I〜式VIの化合物を生成することができる。一実施形態では、塩基はtert−ブチルマグネシウムクロリドである。一実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
フェニルジクロロホスフェート(250g)のEtOAc(800mL)撹拌溶液に−10℃にてトリエチルアミン(120g)中のイソプロピルL−アラニネート(200g)を添加した。反応物を−10℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(120g)及びEtOAc(400mL)中の2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(220g)を−5℃で添加し、−5℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を25℃まで温め、25℃で2時間撹拌した。溶液を濾過し、EtOAc(200mLで2回)洗浄し、合わせた有機相を真空下で蒸発させて固体のPPAL−RS(ラセミ体)を得た。
PPAL−RSのEtOAc(200mL)及びn−ヘプタン(1.4L)撹拌溶液にトリエチルアミン(6g)中の2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(10.1g)を添加し、反応物を約4時間〜8時間撹拌した。固体のR異性体が反応混合物中0.5%未満になった後、その固体を濾過した。該固体をEtOAc(4L)に溶解し、水(100mLで2回)、ブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、PPAL−S(350g)を得た。
6−クロログアノシン(100g、332mmol)のピリジン(400mL)溶液にTIPDSiCl2(110mL、1.05当量)をN2雰囲気下−5℃〜5℃で滴加した。−5℃〜5℃で2時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。DCM(600mL)を添加し、TMSCl(85mL、2当量)を0℃〜5℃で滴加した。−5℃〜5℃で2時間撹拌した後、TLCは中間体が消費されたことを示した。イソブチリルクロリドを0℃〜5℃で滴加した。−5℃〜5℃で2時間撹拌した後、TLCは中間体が消費されたことを示した。水を添加し、内容物をDCMで抽出した。有機相を0.5NのHClで洗浄してピリジンを除去した。内容物を洗浄してpHを5〜6にした後、0℃〜5℃でpTSA・H2O(9.2g、484.5mmol)を添加した。0℃〜5℃で1時間撹拌した後、TLCは中間体が消費されたことを示した。水を添加し、有機相を水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100→10/1)によって精製し、明黄色の固体として生成物(82g、40%)を得た。
8(10.0g、16.3mmol)のDCM(100mL)溶液に室温でデスマーチンペルヨージナンを添加し、反応物を12時間撹拌した。TLCは、出発原料が消費されたことを示した。その後、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体として粗9(12g)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で直接使用することができる。
エチニルトリメチルシラン(18.6mL、142.7mmol)のTHF(240mL)溶液にN2雰囲気下、−15℃〜20℃でn−BuLi(46mL、2.5M、115.0mmol)を滴加した。30分間撹拌した後、反応物を−70℃に冷却し、THF(60mL)中の9(粗、16.3mmol)を15℃〜20℃で添加した。その後、内容物を0℃まで温めた。TLCは出発原料が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、反応物をEA(100mL)で3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で更に乾燥した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100→10/1)によって精製し、明黄色の固体(6.0g、52%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H)、8.07(s,1H)、6.18(s,1H)、4.42(d,J=7.2Hz,1H)、4.21〜4.02(m,3H)、2.94(d,J=8.5Hz,1H)、1.25(t,J=8.8Hz,3H)、1.12〜1.01(m,30H)、0.17(d,J=1.4Hz,9H)。
10(6.0g、8.4mmol)のDCM(240mL)溶液にN2雰囲気下でピリジン(4.2mL、52.9mmol)を添加した。反応物を−70℃に冷却し、DAST(12mL、90.4mmol)を添加した。その後、内容物を−30℃まで温めた。TLCは出発原料が消費されたことを示した。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ後、DCM(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100→10/1)によって精製し、明黄色の固体(3.8g、63%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H)、8.37(s,1H)、6.24(s,1H)、5.98(s,2H)、5.32(s,1H)、4.44(d,J=8.0Hz,1H)、4.23〜4.07(m,4H)、2.91(m,1H)1.32〜1.27(m,10H)、1.13〜1.06(m,24H)、0.23(s,9H)。
11(3.8g、5.3mmol)のTHF(120mL)溶液に室温でAcOH(1.3g、22mmol)及びTBAF(4.2g、15.9mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。TLCは出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製し、白色固体として生成物(2.0g、95%)を得た。
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.75(s,1H)、6.57(d,J=16.4Hz,1H)、4.99(dd,J=21.7,9.3Hz,1H)、4.14〜3.95(m,2H)、3.91(dd,J=12.8,3.8Hz,1H)、3.14(d,J=5.3Hz,1H)、2.81(dt,J=13.7,6.8Hz,1H)、1.22(dd,J=6.9,3.1Hz,6H)。
12(350mg、0.88mmol)のジオキサン(20mL)溶液に室温で、メタノール又は対応するアミンの水溶液(遊離塩基又は塩酸塩としての塩及びDIEA)を添加した。内容物を室温で1時間〜12時間撹拌した。TLCは、出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物を精製せずに次の工程で直接使用した。上記残留物をメタノール(10mL)に溶解し、NaOH水溶液(2.5N、10mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。内容物のpHを、1NのHClで7〜8に調整した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100→20/1)によって精製して灰白色の固体として生成物(収率:2工程に対して40%〜80%)を得た。表1は、化合物1、化合物3及び化合物5の構造、並びに各化合物に対応する質量スペクトル及び1H NMRを示す。
化合物1(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(125μL、0.13mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温(RT)で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(49mg、0.11mmol)の乾燥THF(1.0mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(8mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(5mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物2(12mg、22%)を得た。
化合物3(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2.0mL)溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(112μL、0.11mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(51mg、0.11mmol)の乾燥THF(1.0mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(8mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(5mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物4(9mg、16%)を得た。
化合物5(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(3.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(120μL、0.12mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(47mg、0.10mmol)の乾燥THF(1.0mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(8mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(5mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物6(19mg、35%)を得た。
1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボフラノース、150(2.50g、4.3mmol)、2−アミノ−6−クロロプリン(0.8g、4.68mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.94g、12.75mmol)及び無水アセトニトリル(50mL)を含む予め冷却した(0℃)溶液に、トリメチルシリルトリフレート(3.8g、17.2mmol)を滴加した。反応混合物を65℃で4時間加熱し、室温に冷却して、飽和含水ナトリウム(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(100mLで3回)抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を使用してシリカゲルで精製し、無色の泡沫として151(3.5g、73%)を得た。
151(0.65g、1.03mmol)及び飽和メタノール性アンモニア(15mL)を含む溶液を密閉容器で7時間撹拌した。溶媒を除去し、溶離液としてメタノール/DCM(4:1)を使用してシリカゲル上で残留物を精製した。生成物を含む画分を収集し、真空で濃縮して無色粉体として152(0.30g、91%)を得た。
152(0.3g、1.0mmol)及び1,4−ジオキサン(2mL)を含む溶液に、メチルアミン溶液(1mL)を添加した。反応物を2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてメタノール/DCM(1:40)を使用してシリカゲル上で精製した。生成物を含む画分を収集し、真空で濃縮して無色粉体として106(0.150g、50%)を得た。
化合物106(55mg、0.18mmol)の乾燥DMF(4.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(265μL、0.27mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(105mg、0.23mmol)の乾燥THF(2.0mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(15mL)及び飽和NH4Cl水溶液(10mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(10mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物107(23mg、22%)を得た。
152(0.3g、1.0mmol)及び1,4−ジオキサン(2mL)を含む溶液に、ジメチルアミン溶液(1mL)を添加した。反応物を2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてメタノール/DCM(1:40)を使用してシリカゲル上で精製した。生成物を含む画分をプールし、真空で濃縮して無色粉体として100(0.200g、70%)を得た。
化合物100(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(130μL、0.13mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(46mg、0.11mmol)の乾燥THF(1.0mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(8mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(5mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物101(30mg、55%)を得た。
2−アミノ−6−クロロプリン(1.17g、6.90mmol)の乾燥アセトニトリル(100mL)懸濁液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2.50mL、10.20mmol)を添加した。混合物を還流しながら2時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、150(2.00g、3.45mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、TMSOTf(1.87mL、10.20mmol)を2分間に亘って滴加した。反応混合物を還流しながら2時間加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(80mL)の間で分割した。相を分離し、水層をEtOAc(40mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc 10%→80%)で精製した。白色泡沫として生成物151(1.75g、81%)を得た。
化合物151(610mg、0.97mmol)のMeOH(30mL)懸濁液にN−メチルシクロプロピルアミンヒドロクロリド(313mg、2.91mmol)及びトリエチルアミン(410μL、2.91mmol)を添加した。反応混合物を密閉容器で100℃にて15時間加熱し、室温に冷却した。その後、30%NH4OH(5mL)を添加し、混合物を密閉容器で100℃にて2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→15%)によって精製した。白色固体として生成物102(245mg、72%)を得た。
化合物102(60mg、0.17mmol)の乾燥THF(4.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(240μL、0.24mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(85mg、0.19mmol)の乾燥THF(1.5mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(8mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(5mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物103(51mg、48%)を得た。
化合物151(1.00g、1.59mmol)のMeOH(40mL)懸濁液に、シクロプロピルアミン(1.45mL、20.67mmol)を添加した。反応混合物を密閉容器で100℃にて15時間加熱し、室温に冷却した。その後、30%NH4OH(5mL)を添加し、混合物を密閉容器で100℃にて3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→20%)によって精製した。白色固体として生成物104(438mg、82%)を得た。
化合物104(104mg、0.31mmol)の乾燥THF(6.0mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(430μL、0.43mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で15分間、そして室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(154mg、0.34mmol)の乾燥THF(2.5mL)溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくり温め、15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(15mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(10mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物105(75mg、40%)を得た。
Tuttle, J.V. et al., ''Purine 2'-Deoxy-2'-fluororibosides as Antiinfluenza Virus Agents'', J. Med. Chem., 36:119-125 (1992)に従って化合物250を調製することができる。化合物250(5.2g、17.3mmol)のメチルアミン(EtOH中33%)(150mL)溶液を密閉容器で85℃にて3時間加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→15%)によって精製した。白色固体として生成物200(4.9g、95%)を得た。
化合物200(70mg、0.23mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(310μL、0.31mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で20分間、そして室温で40分間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、イソプロピル((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(118mg、0.27mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を滴加した。得られた溶液を10℃までゆっくり温め、この温度で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(15mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(10mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物201(22mg、17%)を得た。
化合物250(10.5g、35mmol)のEtOH(220mL)溶液にジメチルアミンヒドロクロリド(14.0g、173mmol)及びトリエチルアミン(24.0mL、173mmol)を添加した。反応混合物を密閉容器で85℃にて3時間加熱し、室温(RT)に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)によって精製した。白色固体として生成物202(10.8g、99%)を得た。
化合物202(70mg、0.22mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1N)(305μL、0.31mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃で20分間、そして室温で40分間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、イソプロピル((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(116mg、0.27mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を滴加した。得られた溶液を10℃までゆっくり温め、この温度で15時間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(15mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(10mLで2回)で逆抽出した。合わせた有機物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 0%→10%)、そして逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 0%→100%)によって精製した。白色固体として生成物203(27mg、21%)を得た。
化合物206(32mg、0.115mmol)のアセトン(5.0mL)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(300μL、2.30mmol)及び濃H2SO4(1滴)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。その後、トリエチルアミン(100μL)を添加し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 100:0→90:10)によって精製し、白色固体として化合物212(33mg、0.102mmol、89%)を得た。
0℃の化合物212(32mg、0.10mmol)の乾燥THF(2mL)溶液にtert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1.0M、150μL、0.15mmol)を10分間に亘って滴加した。反応混合物を、0℃で15分間、その後、室温で更に15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却してから、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(61mg、0.14mmol)の溶液を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で30分間、そして室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 100:0→90:10)によって精製し、白色固体として化合物213(26mg、0.04mmol、44%)を得た。
化合物213(26mg、0.04mmol)を、0℃で30分間及び室温で2時間、HCl(2−プロパノール中2N)(3mL)の溶液で処理した。反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 100:0→90:10)及び逆相カラムクロマトグラフィー(C−18シリカ、H2O/MeOH 100:0→0:100)によって精製した。白色固体として化合物204(2種類のジアステレオ異性体の混合物、6mg、0.01mmol、収率25%)を得た。
窒素雰囲気下で−30℃に冷却した、(2R)−3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン(214、24.8g、66.6mmol)の乾燥THF(333mL)溶液に、リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド(THF中1.0M、22.6mL、22.6mmol)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を90分間に亘って−15℃までゆっくり温めた。EtOAcを添加し(300mL)、混合物を飽和Na4Cl水溶液(200mL)でクエンチした。得られた溶液をCelite(商標)で濾過し、濾液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を窒素雰囲気下、乾燥DCM(225mL)に取り、−20℃に冷却し、PPh3(19.1g、72.8mmol)を添加した。−20℃で10分間撹拌した後、CBr4(26.0g、78.4mmol)を添加し、反応混合物を2時間、0℃までゆっくり温めた。得られた混合物をシリカゲルカラム上に注ぎ、PE/EtOAc(100:0→80:20の勾配)で溶出した。α−ブロモフラノシドを含む画分を収集し、濃縮して、粘度の高い無色油として生成物215(18.1g、41.3mmol、2工程に亘り62%)を得た。
窒素雰囲気下、2−アミノ−6−クロロプリン(2.63g、15.5mmol)をt−BuOH(54mL)中に懸濁した。反応混合物を30℃に加熱し、カリウムtert−ブトキシド(1.69g、15.1mmol)を添加した。45分後、無水MeCN(6mL)に溶解したブロモフラノシド2(2.24g、5.12mmol)の溶液を添加し、反応混合物を65℃まで16時間加熱した後、室温に冷却した。飽和NH4Cl水溶液(70mL)を添加し、得られた溶液をEtOAc(60mLで3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 80:20→0:100、その後60:40→20:80の勾配)によって2回精製して、白色固体として生成物216(1.56g、2.96mmol、57%)を得た。
化合物216(575mg、1.09mmol)のMeOH(9mL)溶液に、メチルアミン(無水EtOH中33%、1.7mL、1.81mmol)を添加した。反応混合物を16時間封管において85℃まで加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0→85:15の勾配)及び逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0→0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物217(286mg、0.91mmol、84%)を得た。
窒素雰囲気下で0℃に冷却した、化合物217(114mg、365μmol)の乾燥THF(4mL)溶液にt−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1.0M、0.66mL、660μmol)を10分間滴加した。反応混合物を0℃で15分間、その後室温で更に15分間混合した。反応混合物を0℃に冷却してから、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)−(ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリル)−L−アラニネート(253mg、558μmol)の溶液(Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachakonda, S., and Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011))を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で30分間、続いて室温で18時間、撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0→90:10の勾配)及び逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0→0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物205(ジアステレオマーの混合物、101mg、174μmol、48%)を得た。
本発明の化合物は、表3及び表4のものを含む。また、本発明の実例となる化合物の化合物番号、構造及び分子量が示される。
2型デングウイルス(DENV−2)及び黄熱病ウイルス(YFV)に対する活性について、本発明の化合物を測定した。ウイルス誘導性細胞変性効果(CPE:cytopathic effect)の阻害、及びBHK21細胞におけるYFV複製後の細胞生存率を、XTTテトラゾリウム色素染色によって測定した。細胞(1ウェル当たり3×103細胞)を98ウェル平底組織培養プレートに蒔き、一晩かけて付着させた。一晩のインキュベーションの後、希釈した試験化合物、及び感染から6日後に85%〜95%の細胞致死をもたらす所定の力価に希釈したウイルスをプレートに添加した。37℃、5%CO2で6日間に亘るインキュベーションの後、細胞生存率をXTT染色によって測定した。細胞培養プレートの光学密度を、Softmax Pro 4.6ソフトウェアを使用して450nm及び650nmで分光測光法によって決定した。ウイルスに感染させたウェルのパーセントCPEの減少、及びウイルスに感染させていない薬物対照ウェルのパーセント細胞生存率を計算し、4本のパラメーター曲線のフィット分析を使用してEC50値を決定した。
Claims (83)
- 式Ib若しくは式IIb:
Yは、NR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R2は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチルであり、又はR1及びR2の少なくとも一方はシクロプロピルであり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2又は3である)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、HCV以外のRNAウイルスに感染した治療を必要とする宿主を治療するために投与することを含む方法。 - R1がメチルであり、R2が水素である、請求項1に記載の方法。
- R1がメチルであり、R2がシクロプロピルである、請求項1に記載の方法。
- R1がメチルであり、R2がメチルである、請求項1に記載の方法。
- R3が水素である、請求項1に記載の方法。
- 前記安定化ホスフェートプロドラッグがホスホルアミデートである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が式IIIb若しくは式IVb:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、又はアシルであり、
R3及びR22が請求項1に定義される通りである)の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の方法。 - R1がメチルであり、R2が水素である、請求項7に記載の方法。
- R1がメチルであり、R2がシクロプロピルである、請求項7に記載の方法。
- R7がアリールであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がアルキルである、請求項7に記載の方法。 - R7がフェニルであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がイソプロピルである、請求項10に記載の方法。 - 式Ie若しくは式IIe:
Yは、NR1R2であり、
R1は、メチルであり、
R2は、水素、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2又は3である)の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量を、HCV以外のRNAウイルスに感染した治療を必要とする宿主を治療するために投与することを含む方法。 - R2が水素である、請求項12に記載の方法。
- R3が水素である、請求項13に記載の方法。
- 前記安定化ホスフェートプロドラッグがホスホルアミデートである、請求項14に記載の方法。
- R2がシクロプロピルである、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物が式IIIe若しくは式IVe:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、又はアシルであり、
R3及びR22が請求項7に定義される通りである)の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項12に記載の方法。 - R2が水素である、請求項17に記載の方法。
- R7がアリールであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がアルキルである、請求項17に記載の方法。 - R7がフェニルであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がイソプロピルである、請求項19に記載の方法。 - R3が水素である、請求項20に記載の方法。
- R2が水素である、請求項21に記載の方法。
- 前記ウイルスが、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ハイポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルティティウイルス科、ピコビルナウイルス科、クアドリウイルス科、レオウイルス科、及びトティウイルス科からなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスがフラビウイルス科に由来する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、BVDV及びボーダー病ウイルスから選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスがデング熱ウイルスである、請求項27に記載の方法。
- 前記ウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項27に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する、有効量の式Ib若しくは式IIb:
Yは、NR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R2は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチルであり、又はR1及びR2の少なくとも一方はシクロプロピルであり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2又は3である)の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用。 - HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する医薬の製造における、有効量の式Ib若しくは式IIb:
Yは、NR1R2であり、
R1は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R2は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチルであり、又はR1及びR2の少なくとも一方はシクロプロピルであり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2又は3である)の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用。 - R1がメチルであり、R2が水素である、請求項31又は32に記載の使用。
- R1がメチルであり、R2がシクロプロピルである、請求項31又は32に記載の使用。
- R1がメチルであり、R2がメチルである、請求項31又は32に記載の使用。
- R3が水素である、請求項31又は32に記載の使用。
- 前記安定化ホスフェートプロドラッグがホスホルアミデートである、請求項31又は32に記載の使用。
- 前記化合物が式IIIb若しくは式IVb:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、又はアシルであり、
R3及びR22が請求項31に定義される通りである)の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項31又は32に記載の使用。 - HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する、有効量の式Ie又は式IIe:
Yは、NR1R2であり、
R1は、メチルであり、
R2は、水素、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2、又は3である)の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用。 - HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する医薬の製造における、有効量の式Ie若しくは式IIe:
Yは、NR1R2であり、
R1は、メチルであり、
R2は、水素、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R6は、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23はC1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは、1、2又は3である)の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用。 - R2が水素である、請求項39又は40に記載の使用。
- R3が水素である、請求項41に記載の使用。
- 前記安定化ホスフェートプロドラッグがホスホルアミデートである、請求項42に記載の使用。
- R2がシクロプロピルである、請求項39又は40に記載の使用。
- 前記化合物が式IIIe若しくは式IVe:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル、又はアシルであり、
R3及びR22が請求項39に定義される通りである)の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項39又は40に記載の使用。 - R2が水素である、請求項38又は45に記載の使用。
- R7がアリールであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がアルキルである、請求項38又は45に記載の使用。 - R7がフェニルであり、
R8が水素であり、
R9a及びR9bがメチル及び水素から独立して選択され、
R10がイソプロピルである、請求項47に記載の使用。 - 前記ウイルスが、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ハイポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルティティウイルス科、ピコビルナウイルス科、クアドリウイルス科、レオウイルス科、及びトティウイルス科からなる群から選択される、請求項31〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ウイルスがフラビウイルス科に由来する、請求項31〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、BVDV及びボーダー病ウイルスから選択される、請求項31〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ウイルスがデング熱ウイルスである、請求項51に記載の使用。
- 前記ウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項51に記載の使用。
- 前記宿主がヒトである、請求項31〜53のいずれか一項に記載の使用。
- 式V:
QはCHR65であり、
R3は、水素、
R3Aは、O−、OH、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、
R3Bは、O−、OH、N結合型アミノ酸、及びN結合型アミノ酸エステルから選択され、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−S−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−S−(C0〜C2)(アリール)、又は−S−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−(C0〜C2)(アリール)、−(C0〜C2)(ヘテロアリール)、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(C0〜C2)(シクロアルキル)、−O−(C0〜C2)(ヘテロシクロ)、−O−(C0〜C2)(アリール)、又は−O−(C0〜C2)(ヘテロアリール)であり、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は安定化ホスフェートプロドラッグであり、
R5は、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−OR25、−C(O)R3C、−C(S)R3D、又は−SO2R28であり、
R62は、水素、CH3、CH2F、CHF2、CF3又はエチニルであり、
R63は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N3、NH2、CN又はOR3であり、
R65は、C1〜C3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R50は、水素、NH2及びR22から選択され、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−ONHC(=O)OR23、−NHOR24、−OR25、−SR25、−NH(CH2)1〜4N(R26)2、−NHNHR26、−N=NR27、−NHC(O)NHNHR27、−NHC(S)NHNHR27、−C(O)NHNHR27、−NR27SO2R28、−SO2NR27R29、−C(O)NR27R29、−CO2R29、−SO2R29、
R23は、C1〜C5アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R24は、水素、C1〜C6アルキル、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R25は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R26は、水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、
R27は、水素又はC1〜C6アルキルであり、
R28は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、又は−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R29は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
R30は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C6複素環)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、若しくは−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、
又は、R29及びR30は共に結合されて複素環を形成し、
xは1、2又は3である)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - QがCHR65であり、R65がメチルである、請求項57に記載の化合物。
- R50が水素である、請求項57に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項57に記載の化合物。
- 前記安定化ホスフェートプロドラッグがホスホルアミデートである、請求項57に記載の化合物。
- 前記化合物が式VI:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル又はアシルであり、
R3、R50、R62、R63及びQが請求項55に定義される通りである)の化合物である、請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が式VIa、式VIb、式VIc、若しくは式VId:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル又はアシルであり、
R3、R50及びQが請求項55に定義される通りである)の化合物である、請求項56に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が式VIe:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール、及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル又はアシルであり、
R3、R50及びQが請求項55に定義される通りである)の化合物である、請求項57に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が式VIf:
R7が、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールであり、
R8が、水素又はC1〜6アルキルであり、
R9a及びR9bが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR9’)2、C1〜6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)2S(O)(Me)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(lH−インドール−3−イル)メチル、(lH−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)cCOR9’’、アリール及びアリール(C1〜3アルキル)−から独立して選択され、
R10が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、ヘテロアリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル又はアシルであり、
R3、R50及びQが請求項55に定義される通りである)の化合物である、請求項62に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 有効量の請求項55〜67のいずれか一項に記載の化合物を、任意に薬学的に許容可能な担体中に含む、医薬組成物。
- 請求項55〜67のいずれか一項に記載の化合物を、HCV以外のRNAウイルスに感染した治療を必要とする宿主に投与することを含む方法。
- 前記ウイルスが、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ハイポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルティティウイルス科、ピコビルナウイルス科、クアドリウイルス科、レオウイルス科、及びトティウイルス科からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記ウイルスがフラビウイルス科に由来する、請求項69に記載の方法。
- 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、BVDV、及びボーダー病ウイルスから選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記ウイルスがデング熱ウイルスである、請求項72に記載の方法。
- 前記ウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項72に記載の方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する、有効量の請求項55〜67のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HCV以外のRNAウイルスの感染症の治療を必要とする宿主における、その治療に対する医薬の製造における、有効量の請求項55〜67のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記ウイルスが、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ハイポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルティティウイルス科、ピコビルナウイルス科、クアドリウイルス科、レオウイルス科、及びトティウイルス科からなる群から選択される、請求項76又は77に記載の使用。
- 前記ウイルスがフラビウイルス科に由来する、請求項76又は77に記載の使用。
- 前記ウイルスが、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、BVDV及びボーダー病ウイルスから選択される、請求項76又は77に記載の使用。
- 前記ウイルスがデング熱ウイルスである、請求項80に記載の使用。
- 前記ウイルスが黄熱病ウイルスである、請求項80に記載の使用。
- 前記宿主がヒトである、請求項76〜82のいずれか一項に記載の使用。
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