JP7053754B2 - HCV治療に対するβ-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-置換-2-修飾-N6-置換プリンヌクレオチド - Google Patents
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Description
本出願は、2015年3月6日付出願の米国特許出願第62/129,319号、2015年11月11日付出願の米国特許出願第62/253,958号、及び2016年1月8日付出願の米国特許出願第62/276,597号に対する優先権を主張するものであり、それらの全体が各々引用することにより本明細書の一部をなす。
、肝細胞によって取り入れられるウリジンホスホロアミデートプロドラッグであり、細胞内活性化を経て活性代謝産物である2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-β-C-メチルウリジン-5’-トリホスフェートを供給する。下記構造を参照されたい。
れた最初の薬物である。
、Merck)、シメプレビル(オリシオ(商標)、Johnson & Johnson)、パリタプレビル(AbbVie)、オムビタスビル(AbbVie)、(NNI)ダサブビル(ABT-333)及びMerckのゼパティア(商標)(2つの薬物、グラゾプレビルとエルバスビルとの単錠の組み
合わせ)が挙げられる。
チドプロドラッグMK-3682(旧IdenixのIDX21437)を開発している。該薬物は、現在、フェーズIIの組み合わせ試験(combination trials)にある。
77,395号、同第7,105,499号、同第7,125,855号、同第7,202,224号、同第7,323,449号、同第7,339,054号、同第7,534,767号、同第7,632,821号、同第7,879,815号、同第8,071,568号、同第8,148,349号、同第8,470,834号、同第8,481,712号、同第8,541,434号、同第8,697,694号、同第8,715,638号、同第9,061,041号、同第9,156,872号、及び国際公開第2013/009737号);Emory Universityが出願したもの(米国特許第6,348,587号、同第6,911,424号、同第7,307,065号、同第7,495,006号、同第7,662,938号、同第7,772,208号、同第8,114,994号、同第8,168,583号、同第8,609,627号、米国特許出願公開第2014/0212382号、及び国際公開第2014/1244430号);Gilead Sciences/Pharmasset Inc.が出願したもの(米国特許第7,842,672号、同第7,973,0
13号、同第8,008,264号、同第8,012,941号、同第8,012,942号、同第8,318,682号、同第8,324,179号、同第8,415,308号、同第8,455,451号、同第8,563,530号、同第8,841,275号、同第8,853,171号、同第8,871,785号、同第8,877,733号、同第8,889,159号、同第8,906,880号、同第8,912,321号、同第8,957,045号、同第8,957,046号、同第9,045,520号、同第9,085,573号、同第9,090,642号及び同第9,139,604号)並びに(米国特許第6,908,924号、同第6,949,522号、同第7,094,770号、同第7,211,570号、同第7,429,572号、同第7,601,820号、同第7,638,502号、同第7,718,790号、同第7,772,208号、同第RE42,015号、同第7,919,247号、同第7,964,580号、同第8,093,380号、同第8,114,997号、同第8,173,621号、同第8,334,270号、同第8,415,322号、同第8,481,713号、同第8,492,539号、同第8,551,973号、同第8,580,765号、同第8,618,076号、同第8,629,263号、同第8,633,309号、同第8,642,756号、同第8,716,262号、同第8,716,263号、同第8,735,345号、同第8,735,372号、同第8,735,569号、同第8,759,510号及び同第8,765,710号);Hoffman La-Rocheが出願したもの(米国特許第6,660,721号);Rocheが出願したもの(米国特許第6,784,166
号、同第7,608,599号、同第7,608,601号及び同第8,071,567号);Alios BioPharma Inc.が出願したもの(米国特許第8,895,723号、同第8,877,731号、同第8,871,737号、同第8,846,896号、同第8,772,474号、同第8,980,865号、同第9,012,427号、米国特許出願公開第2015/0105341号、米国特許出願公開第2015/0011497号、米国特許出願公開第2010/0249068号、米国特許出願公開第2012/0070411号、国際公開第2015/054465号、国際公開第2014/209979号、国際公開第2014/100505号、国際公開第2014/100498号、国際公開第2013/142159号、国際公開第2013/142157号、国際公開第2013/096680号、国際公開第2013/088155号、国際公開第2010/108135号);Enanta Pharmaceuticalsが出願したもの(米国特許第8,575,119号、同第8,846,638号、同第9,085,599号、国際公開第2013/044030号、国際公開第2012/125900号);Biotaが出願したもの(米
国特許第7,268,119号、同第7,285,658号、同第7,713,941号、同第8,119,607号、同第8,415,309号、同第8,501,699号及び同第8,802,840号);Biocryst Pharmaceuticalsが出願したもの(米国特許第7,388,002号、同第7,429,571号、同第7,514,410号、同第7,560,434号、同第7,994,139号、同第8,133,870号、同第8,163,703号、同第8,242,085号及び同第8,440,813号);Alla Chem, LLCが出願したもの(米国特許第8,889,701号及び国際公開第2015/053662号);Inhibitexが出願したもの(米国特許第8,759,318号及び国際
公開第2012/092484号);Janssen Productsが出願したもの(米国特許第8,399,429号、同第8,431,588号、同第8,481,510号、同第8,552,021号、同第8,933,052号、同第9,006,29号及び同第9,012,428号);the University of Georgia Foundationが出願したもの(米国特許第6,348,587号、同第7,307,065号、同第7,662,938号、同第8,168,583号、同第8,673,926号、同第8,816,074号、同第8,921,384号及び同第8,946,244号);RFS Pharma, LLCが出願したもの(米
国特許第8,895,531号、同第8,859,595号、同第8,815,829号、同第8,609,627号、同第7,560,550号、米国特許第2014/0066395号、米国特許出願公開第2014/0235566号、米国特許出願公開第20
10/0279969号、国際公開第2010/091386号及び国際公開第2012/158811号);University College Cardiff Consultants Limitedが出願したもの(国際公開第2014/076490号、国際公開第2010/081082号、国際公開第2008/062206号);Achillion Pharmaceuticals, Inc.が出願したもの(
国際公開第2014/169278号及び国際公開第2014/169280号);Cocrystal Pharma, Inc.が出願したもの(米国特許第9,173,893号);Katholieke Universiteit Leuvenが出願したもの(国際公開第2015/158913号);Catabasisが出願したもの(国際公開第2013/090420号);及びthe Regents of the University of Minnesotaが出願したもの(国際公開第2006/004637号)が挙げ
られる。
=15.7マイクロモル)における親ヌクレオシドであるβ-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-N6-メチル-2,6-ジアミノプリンの活性が、不十分な活性によりヒト薬物としての使用に適していないことを示すことから(N6-メチル-2,6-ジアミノプリンがin vivoで脱アミノ化されないことを示唆する、国際公開第2010/091386号86頁と対応する米国特許8,609,627号の参照の組み合わせ)、これは驚くべきことであるが、安定化されたラセミホスフェートプロドラッグ(ホスホルアミデート)は、レプリコンアッセイにおいて、少なくとも600倍の活性の増加であるEC50=26ナノモル(nM)を示す。対応する(S)-ホスホルアミデートは、少なくとも3900倍の活性の増加であるEC50=4nMを示す(下記構造、及び表7の化合物5-2を参照されたい)。したがって、100マイクロモルを超えるTC50により、上記化合物は25000超の治療指数を有する。比較のため、ソホスブビルはEC50=53nM、100マイクロモル超のTC50、及び1920超の治療指数を有する。
-アミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニナートはEC50=7nMを示し、対応する(S)-ホスホルアミデートはEC50=5nMを示した(表7の化合物27及び下記構造を参照されたい)。
YはNR1R2であり、
R1は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3、及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3
H7、-C(O)OC4H9、及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、又は-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9、及び-C(O)OC5H11を含む)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方がメチル、CH2F、CHF2、又はCF3であり、
R3は、水素、
R3Aは、O-、OH、-O-置換されてもよいアリール、-O-置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O-、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸又は置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、又は-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてin vivoでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、3’,5’-環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’-環状プロドラッグを形成することができ、
R12は、CH3、CH2F、CHF2、CF3又はエチニルである)である。
YはNR1R2であり、
R1は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、置換されてもよいC1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R3は水素、
R3Aは、O-、OH、-O-置換されてもよいアリール、-O-置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O-、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸又は任意に置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-
(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-(C0~C2)(シクロアルキル)、-S-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-S-(C0~C2)(アリール)、若しくは-S-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、若しくは-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてin vivoでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、3’,5’-環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’-環状プロドラッグを形成してもよく、
R5は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R6は、水素、置換されてもよいC1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、
又は、R5及びR6は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R12は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、若しくはエチニルであり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C1~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-ONHC(=O)OR23、-NHOR24、-OR25、-SR25、-NH(CH2)1~4N(R26)2、-NHNHR26、-N=NR27、-NHC(O)NHNHR27、-NHC(S)NHNHR27、-C(O)NHNHR27、-NR27SO2R28、-SO2NR27R29、-C(O)NR27R29、-CO2R29、-SO2R29、
例えば、限定されないが、下記の実施の形態:クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びn-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、ビニル、アリル、1-ブチニル、2-ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)-シクロプロピル、-(CH2)-シクロブチル、-(CH2)-シクロペンチル、-(CH2)-シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、-(CH2)-アジリジン、-(CH2)-オキシラン、-(CH2)-チイラン、-(CH2)-アゼチジン、-(CH2)-オキセタン、-(CH2)-チエタン、-(CH2)-ピロリジン、-(CH2)-テトラヒドロフラン、-(CH2)-チオラン、-(CH2)-ピラゾリジン、-(CH2)-ピペリジン、-(CH2)-オキサン、-(CH2)-チアン、フェニル、ピリジル、-ONHC(=O)OCH3、-ONHC(=O)OCH2CH3、-NHOH、NHOCH3、-OCH3、OC2H5、-OPh、OCH2Ph、-SCH3、-SC2H5、-SPh、SCH2Ph、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NHNH2、-NHNHCH3、-N=NH、-N=NCH3、-N=NCH2CH3、-NHC(O)NHNH2、-NHC(S)NHNH2、-C(O)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、-CO2CH2Ph、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
R23は、C1~C5アルキル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)-(C0~2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R24は、水素、C1~C6アルキル、-(C1~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C1~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R25は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R26は、水素、C1~C6アルキル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R27は、水素又は置換されてもよいC1~C6アルキルであり、
R28は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R29は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R27及びR29は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R30は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R29及びR30は共に結合して複素環を形成してもよく、
xは1、2又は3である)である。
予防的に、化合物又は該化合物を含む製剤を使用することができる。
ゼ阻害剤(例えばテラプレビル(インシベック(商標))、ボセプレビル(ビクトレリス(商標))、シメプレビル(オリシオ(商標))若しくはパリタプレビル)、又はNS5A阻害剤(例えばオムビタスビル)等のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて宿主に該化合物を投与することが有用な場合がある。また、本発明の化合物を、Gileadのソバルディ(商標)を含む本明細書又は以下に記載される別の化合物等の構造上異なるNS5Bポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。また、本発明の化合物を、ペグ化、又はそうでなければ修飾されてもよいインターフェロンアルファ-2a、及び/又はリバビリンと組み合わせて投与することができる。
レオチド、2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-N6-ジメチル-2,6-ジアミノプリンヌクレオチド、及び他のβ-D-2’-D-2’-α-フルオロ-2’-β-C-置換-2-修飾-N6-置換プリンヌクレオチドの5’安定化ホスフェート誘導体は具体的には開示されていない。
(a)本明細書に記載される式I~式VIIの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(b)C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防における使用に対する、本明細書に記載される式I~式VII、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(c)C型肝炎ウイルス感染の治療に対する医薬の製造における、式I~式VII、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(d)C型肝炎ウイルス感染を治療するための治療的使用が意図される医薬を製造する方法であって、本明細書に記載される式I~式VIIを該製造において使用することを特徴とする、方法、
(e)薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、宿主を治療するのに有効な量の式I~式VII、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む医薬製剤、
(f)記載される化合物の立体異性体が実質的に不在の状態の、又は他の化学成分から実質的に分離された本明細書に記載される式I~式VII、並びに、
(g)有効量の本明細書に記載される式I~式VIIを含む治療製品の作製方法。
本発明の活性化合物は、その薬学的に許容可能な組成物、塩又はプロドラッグで提供されてもよい、例えば式Iで表されるものである:
YはNR1R2であり、
R1は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びペンチルを含む)、
C1~C5ハロアルキル(CH2F、CH2F、CF3、CH2CF3、CF2CH3、及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、又は-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、置換されてもよいC1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CH2F、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D又は-SO2R28であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R3は、水素、
R3Aは、O-、OH、-O-置換されてもよいアリール、-O-置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O-、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸、又は置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cはアルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、又は-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへとin vivoで代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが3’,5’-環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’-環状プロドラッグを形成してもよく、
R12はCH3、CH2F、CHF2、CF3又はエチニルである)。
R7は、水素、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環基(heterocyclic)、又は限定されないが、フェニル、若しくはナフチルを含むアリールであり、ここで、フェニル又はナフチルは、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C
2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1~6ハロアルキル、-N(R7’)2、C1~6アシルアミノ、NHSO2C1~6アルキル、-SO2N(R7’)2、COR7’’、及び-SO2C1~6アルキルで置換されてもよく(R7’は、独立して、水素又はC1~6アルキルであり、R7’’は-OR11又はN(R7)2である)、
R8は水素、C1~6アルキルであり、又はR9a若しくはR9b及びR8は共に隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、ここでnは2~4であり、
R9a及びR9bは、
(i)水素、C1~6アルキル、シクロアルキル、-(CH2)c(NR9’)2、C1~6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、-(CH2)2S(O)(Me、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、-(CH2)cCOR9’’、アリール及びアリール(C1~3アルキル)-から独立して選択され、アリール基は、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基で置換されてもよく、
(ii)R9a及びR9bはいずれもC1~6アルキルであり、
(iii)R9a及びR9bは共にスピロ環を形成するように(CH2)rであり、
(iv)R9aは水素であり、R9b及びR8は共に、隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、
(v)R9bは水素であり、R9a及びR8は共に、隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、ここで、cは1~6であり、nは2~4であり、rは2~5であり、またR9’は独立して水素又はC1~6アルキルであり、R9’’は-OR11又は-N(R11’)2)であり、
(vi)R9aは水素であり、R9bは、水素、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、
又は、(vii)R9aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’-OH)Ph)、CH2SH又は低級シクロアルキルであり、R9bは水素であり、
R10は、水素、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、又はハロゲンによって置換されてもよいC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールであり、
R11は、置換されてもよいC1~6アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいC2~6アルキニル、置換されてもよいC2~6アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、限定されないがC(O)(C1~6アルキル)を含み、
Y、R3及びR12は本明細書に定義される通りである)によるものである。
YはNR1R2であり、
R1は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R2は、水素、置換されてもよいC1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、ここで、R1及びR2の少なくとも一方はメチル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R3は水素、
R3Aは、O-、OH、-O-置換されてもよいアリール、-O-置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
R3Bは、O-、OH、置換されてもよいN結合型アミノ酸又は任意に置換されてもよいN結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
R3Cは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-
(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-(C0~C2)(シクロアルキル)、-S-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-S-(C0~C2)(アリール)、若しくは-S-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R3Dは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(C0~C2)(シクロアルキル)、-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-(C0~C2)(アリール)、-(C0~C2)(ヘテロアリール)、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(C0~C2)(シクロアルキル)、-O-(C0~C2)(ヘテロシクロ)、-O-(C0~C2)(アリール)、若しくは-O-(C0~C2)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R4は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてin vivoでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、R3及びR4は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、3’,5’-環状ホスフェートプロドラッグを含む3’,5’-環状プロドラッグを形成してもよく、
R5は、C1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CHF2、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-OR25、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、各々置換されてもよく、
R6は、水素、置換されてもよいC1~C5アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びペンチルを含む)、C1~C5ハロアルキル(CHF2、CH2F、CF3、CH2CF3及びCF2CF3を含む)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(複素環)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(アリール)、置換されてもよい-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-C(O)R3C(-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC3H7、-C(O)OC4H9及び-C(O)OC5H11を含む)、-C(S)R3D、若しくは-SO2R28であり、
又は、R5及びR6は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R12は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、若しくはエチニルであり、
R22は、Cl、Br、F、CN、N3、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C1~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)、-ONHC(=O)OR23、-NHOR24、-OR25、-SR25、-NH(CH2)1~4N(R26)2、-NHNHR26、-N=NR27、-NHC(O)NHNHR27、-NHC(S)NHNHR27、-C(O)NHNHR27、-NR27SO2R28、-SO2NR27R29、-C(O)NR27R29、-CO2R29、-SO2R29、
例えば、限定されないが、下記の実施の形態:クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びn-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、ビニル、アリル、1-ブチニル、2-ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)-シクロプロピル、-(CH2)-シクロブチル、-(CH2)-シクロペンチル、-(CH2)-シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、-(CH2)-アジリジン、-(CH2)-オキシラン、-(CH2)-チイラン、-(CH2)-アゼチジン、-(CH2)-オキセタン、-(CH2)-チエタン、-(CH2)-ピロリジン、-(CH2)-テトラヒドロフラン、-(CH2)-チオラン、-(CH2)-ピラゾリジン、-(CH2)-ピペリジン、-(CH2)-オキサン、-(CH2)-チアン、フェニル、ピリジル、-ONHC(=O)OCH3、-ONHC(=O)OCH2CH3、-NHOH、NHOCH3、-OCH3、OC2H5、-OPh、OCH2Ph、-SCH3、-SC2H5、-SPh、SCH2Ph、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-NHNH2、-NHNHCH3、-N=NH、-N=NCH3、-N=NCH2CH3、-NHC(O)NHNH2、-NHC(S)NHNH2、-C(O)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、-CO2CH2Ph、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
R23は、C1~C5アルキル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R24は、水素、C1~C6アルキル、-(C1~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C1~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R25は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R26は、水素、C1~C6アルキル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
R27は、水素又は置換されてもよいC1~C6アルキルであり、
R28は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、各々置換されてもよく、
R29は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R27及びR29は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
R30は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)(C3~C6シクロアルキル)、-(C0~C2アルキル)(C3~C6複素環)、-(C0~C2アルキル)(アリール)、若しくは-(C0~C2アルキル)(ヘテロアリール)であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、R29及びR30は共に結合して複素環を形成してもよく、
xは1、2又は3である)の化合物を開示する。
R7は、水素、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環基、又は限定されないが、フェニル、若しくはナフチルを含むアリールであり、ここで、フェニル又はナフチルは、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1~6ハロアルキル、-N(R7’)2、C1~6アシルアミノ、NHSO2C1~6アルキル、-SO2N(R7’)2、COR7’’、及び-SO2C1~6アルキルで置換されてもよく(R7’は、独立して、水素又はC1~6アルキルであり、R7’’は-OR11又はN(R7)2である)、
R8は水素、C1~6アルキルであり、又はR9a若しくはR9b及びR8は共に隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、ここでnは2~4であり、
R9a及びR9bは、
(i)水素、C1~6アルキル、シクロアルキル、-(CH2)c(NR9’)2、C1
~6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、-(CH2)2S(O)(Me、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、-(CH2)cCOR9’’、アリール及びアリール(C1~3アルキル)-から独立して選択され、アリール基は、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基で置換されてもよく、
(ii)R9a及びR9bはいずれもC1~6アルキルであり、
(iii)R9a及びR9bは共にスピロ環を形成するように(CH2)rであり、
(iv)R9aは水素であり、R9b及びR8は共に、隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、
(v)R9bは水素であり、R9a及びR8は共に、隣接するN原子及びC原子を含む環状環を形成するように(CH2)nであり、ここで、cは1~6であり、nは2~4であり、rは2~5であり、またR9’は独立して水素又はC1~6アルキルであり、R9’’は-OR11又は-N(R11’)2)であり、
(vi)R9aは水素であり、R9bは、水素、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、
又は、(vii)R9aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4’-OH)Ph)、CH2SH又は低級シクロアルキルであり、R9bは水素であり、
R10は、水素、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、又はハロゲンによって置換されてもよいC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールであり、
R11は、置換されてもよいC1~6アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいC2~6アルキニル、置換されてもよいC2~6アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、限定されないがC(O)(C1~6アルキル)を含み、
Y、R3、R12及びR22は本明細書に定義される通りである)によるものである。
R41は、ハロゲン(特にF又はCl)、OR3(OHを含む)、N3、NH2又はCNであり、また、変数Y、R3、R4及びR12は本明細書に記載される)の化合物を開示する。
ホスホルアミデートとしてのβ-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-N6-メチル-2,6-ジアミノプリンヌクレオシドの代謝は、5’-モノホスフェートの産生、及び5’-モノホスフェートとしてβ-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-グアニンヌクレオシドを生成するためのN6-メチル-2,6-ジアミノプリン塩基の後の同化を含む。モノホスフェートは、活性種、すなわち5’-トリホスフェートに更に同化される。ここで、β-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-グアニントリホスフェートは、HCV遺伝子型1b NS5Bポリメラーゼに対してIC50=0.15μMを有する。β-D-2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-メチル-N6-メチル-2,6-ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートに対する代謝経路を下記の機構1において説明する。
安定化ホスフェートプロドラッグはモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートをin vivoで送達することができる部分である。例えば、McGuiganは、米国特許第8,933,053号、同第8,759,318号、同第8,658,616号、同第8,263,575号、同第8,119,779号、同第7,951,787号及び同第7,115,590号においてホスホルアミデートを開示した。Aliosは、引用する
ことによって本明細書の一部をなす米国特許第8,895,723号及び同第8,871,737号においてチオホスホルアミデートを開示した。またAliosは、引用することに
よって本明細書の一部をなす米国特許第8,772,474号において環状ヌクレオチドを開示した。Idenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第2013/177219号において環状ホスホルアミデート及びホスホルアミデート/SATE誘導体を開示した。またIdenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第2013/039920号において置換されたカルボニルオキシメチルホスホルアミデート化合物を開示した。Hostetlerは脂質ホスフェートプロドラッグを開示した。例えば、
米国特許第7,517,858号を参照されたい。またHostetlerは、ホスホネートプロ
ドラッグの脂質複合体を開示した。例えば、米国特許第8,889,658号、同第8,846,643号、同第8,710,030号、同第8,309,565号、同第8,008,308号、及び同第7,790,703号を参照されたい。エモリー大学は、国際公開第2014/124430号においてヌクレオチドスフィンゴイド及び脂質誘導体を開示した。RFS Pharmaは、国際公開第2010/091386号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。また、Cocrystal Pharma Inc.は、引用
することにより本明細書の一部をなす、米国特許第9,173,893号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。HepDirect(商標)技術は、"Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver,"(J. Am. Chem. SoC.126, 5154-5163 (2004)の論文において開
示された。更なるホスフェートプロドラッグとして、限定されないが、リン酸エステル、CycloSALを含む3’,5’-環状ホスフェート、SATE誘導体(S-アシル-2チオエステル)プロドラッグ、及びDTE(ジチオジエチル)プロドラッグが挙げられる。非限定的な例を開示する文献の総説については、A. Ray and K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals," Antiviral Research (2011)277-291、M. Sofia, "Nucleotide prodrugs for HCV therapy," Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49、及びS. Peyrottes et al., "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395を参照されたい。一実施形態では、これらの特許出願又は文献のいずれかに記載される5’-プロドラッグを、提示される化合物のR4位に使用することができる。
キラリティーがリンの中心に存在する場合、それは、全体的に若しくは部分的にRp若しくはSpであってもよく、又はそれらの任意の混合物であってもよく、
ZはO又はSであり、
R33は、OR34、
式中、R34、R35及びR36は以下に定義され、
R31及びR32は、in vivoで投与された場合、ヌクレオシドモノホスフェート又はチオモノホスフェートを提供することができ、生体系における6-NH2脱アミノ化に部分的に又は完全に抵抗性であってもよく、又はそうでなくてもよい)。代表的なR31及びR32は、以下から独立して選択される。
(a)OR34、ここで、R34がH、Li、Na、K、フェニル及びピリジニルから選択される場合、フェニル及びピリジニルは、(CH2)0~6CO2R37及び(CH2)0~6CON(R37)2からなる群から独立して選択される1個~3個の置換基で置換され、
R37は独立して、H、C1~20アルキル、脂肪アルコール(オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等)に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1~20アルキルであり、
ここで、置換基はC1~5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたC1~5アルキルである。
(b)
R35はH、C1~20アルキル、脂肪アルコール(オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等)に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1~20アルキルであり、
ここで、置換基はC1~5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたC1~5アルキルである。
(d)R31及びR32は共に環を形成してもよく、
ここで、置換基はC1~5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたC1~5アルキルである。
(e)R31及びR32は共に、下記から選択される環を形成してもよく、
R39はO又はNHであり、
R40はH、C1~20アルキル、C1~20アルケニル、脂肪酸(オレイン酸、リノール酸等)に由来する炭素鎖、及び低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたC1~20アルキルであり、
ここで、置換基はC1~5アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ、フルオロ、C3~10シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたC1~5アルキルである。
特定の実施形態において、
(i)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(ii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(iii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(iv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(v)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(vi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(vii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(viii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(ix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(x)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xvi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xvii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xviii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xx)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3はメチルであり、R4はジホスフェートである。
(xxi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。(xxiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xxvi)式Iaでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xxvii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xxviii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxix)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxx)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xxxi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxxii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xxxiii)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xxxiv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xxxv)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はエチルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xxxvi)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xxxvii)式Ibでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xxxviii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xxxix)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xl)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xli)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xlii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はメチ
ルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(xliii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(xliv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(xlv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(xlvi)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(xlvii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(xlviii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はジホスフェートである。
(xlix)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
(l)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化ホスフェートプロドラッグである。
(li)式Ibでは、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
(lii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はホスホルアミデートである。
(liii)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はチオホスホルアミデートである。
(liv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はモノホスフェートである。
(lv)式Ibにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3はメチルであり、R4はジホスフェートである。
(lvi)式Iaにおいて、YはNR1R2であり、R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、R3は水素であり、R4はトリホスフェートである。
)NHNH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2Ph、CO2CH2Ph、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2Ph、-SO2CH2Ph、
以下の用語は、本発明を説明するため使用される。或る用語が本明細書に具体的に定義
されない場合、その用語は、本発明を説明する際にその使用の状況にその用語を適用する当業者に認識される意味が与えられる。
ミノ酸を指す。代表的なアミノ酸として、限定されないが、特にアラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンが挙げられる。
すなわち、シクロアルキル)、又は部分的に不飽和(例えばシクロアルケニル、シクロアルカジエニル等)の単環として3個~7個の炭素原子を有する環を指す。単環式の炭素環は、3個~7個の環原子、より典型的には5個又は6個の環原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、及び1-シクロヘキサ-3-エニルが挙げられる。
ジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾール等が挙げられ、これらは全て任意に置換されていてもよい。
トシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-及び/又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノピリミジン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロ-ピリミジニルが含まれる。プリン塩基として、限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリン、及び6-クロロプリンが挙げられる。必要又は所望に応じて、塩基上の官能性の酸素及び窒素の基を保護することができる。好適な保護基は、当業者によく知られており、ベンジル、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキルの基、並びにアセチル及びプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニル及びp-トルエンスルホニルが挙げられる。代替的には、プリン又はピリミジンの塩基は、in vivoで開裂され得る、実行可能なプロドラッグを形成するように置換されてもよい。適切な置換基の例として、アシル部分が挙げられる。
"Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs", Future Medicinal Chemistry 4(5), pages 625-650 10:1021/jm300074y、
及びDominique, McGuigan and Balzarini in 2004, "Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides", Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), pages 371-381によって記載される。本発明に有用な更なるホスホルアミデートは、米国特許第5,233,031号、同第7,115,590号、同第7,547,704号、同第7,879,815号、同第7,888,330号、同第7,902,202号、同第7,951,789号、同第7,964,580号、同第8,071,568号、同第8,148,349号、同第8,263,575号、同第8,324,179号、同第8,334,270号、同第8,552,021号、同第8,563,530号、同第8,580,765号、同第8,735,372号、同第8,759,318号、欧州特許第2120565号、欧州特許第1143995号、米国特許第6,455,513号、及び同第8,334,270号に記載される。他のホスホルアミデートは、本発明の背景技術に記載されるヌクレオシド特許に記載される。
RP1は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
RP2は、-NRN1RN2基又はB’基であり、
式中、
RN1及びRN2は、各々独立して、H、C1~8アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、又は(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、これらは置換されてもよく、又は、
RN1及びRN2は、それが付着される窒素原子と共に連結して3員~7員の複素環を形成し、
B’は、
式中、
R16は、水素、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R16は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R17は、水素、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R17は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R18は水素又はC1~C3アルキルであり、又は、
R16及びR17は(C3~C7)シクロアルキル、若しくは(C3~C7)複素環基を形成してもよく、
又は、R18及びR16若しくはR17は(C3~C6)複素環基を形成してもよく、
R19は、水素、(C1~C6)アルキル、(C3~C6)アルケニル、(C3~C6)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、
又は、B’は、
式中、
R20は、水素、(C1~C3)アルキル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、又は(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、
R21は、水素、(C1~C3)アルキル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、又は(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、
R18及びR19は上に定義される。
RP1は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
RP2は、-NRN1RN2基又はB’基であり、
式中、
RN1及びRN2は、各々独立して、H、C1~C8アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、又は(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、又は、
RN1及びRN2は、それが付着される窒素原子と共に連結して3員~7員の複素環を形成し、
B’は、
式中、
R16は、水素、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R16は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R17は、水素、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-、又はアミノ酸の側鎖、例えば、(本明細書に別段の記載がない限り)アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり(しばしば、R17は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである)、
R18は水素又はC1~C3アルキルであり、又は、
R16及びR17は(C3~C7)シクロアルキル、若しくは(C3~C7)複素環基を形成してもよく、
又は、R18及びR16若しくはR17は(C3~C6)複素環基を形成してもよく、
R19は、水素、(C1~C6)アルキル、(C3~C6)アルケニル、(C3~C6)アルキニル、(C3~C8シクロアルキル)C0~C4アルキル-、(アリール)C0~C4アルキル-、(C3~C6ヘテロシクロ)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、
又は、B’は、
R18、R19、R20及びR21は上に定義される通りである。
本発明は、天然存在度を上回る、すなわち濃縮されたアイソトープの量で原子の所望のアイソトープの置換を伴う化合物及び化合物の使用を含む。アイソトープは、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素のアイソトープである重水素(2H)及びトリチウム(3H)を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素のアイソトープ、例えば13C及び14Cを使用してもよい。好ましいアイソトープの置換は、薬物の性能を改善するため、分子上の1以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中に結合切断の位置で(α-重水素速度同位体効果)、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに(β-重水素速度同位体効果)結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.(国際公
開第2014/169278号、及び国際公開第2014/169280号)は、分子の5位を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載する。
本明細書で使用される治療は、HCVウイルスに感染される宿主に対する活性化合物の投与を指す。
止又は予防の方法であり、上記方法は、有効量の上に記載されるような本発明による少なくとも1つの化合物を、薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また、任意に別の抗HCV剤と組み合わせて、リスクのある患者に投与することを含む。別の実施形態では、本発明の活性化合物を、肝炎に関連する肝臓移植の後、新たな臓器を保護するために患者に投与することができる。
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また少なくとも1つの他の活性化合物と更に任意に組み合わせて、若しくはそれと交互に(alternation with)、抗HCVウイルスに有効な量の本明細書に記載される少なくとも1つの5’安定化β-D-2’-D-2’-α-フルオロ-2’-β-C-置換-2-修飾-N6-置換プリンヌクレオチド化合物を含む。
ある、わずかな変更(塩製剤、エステル化等)によって、容易に遂行され得る。また、患者における最大の有益な効果に対する本発明の化合物の薬物動態を管理するため、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を修正することも、当業者の通常の作業に含まれる。
与(例えばQ.I.D.)、又は経皮投与を含んでもよく、また、他の投与経路のうち、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透増強剤を含んでもよい)、バッカル及び坐剤による投与を含んでもよい。また、経口投与経路に対する化合物のバイオアベイラビリティーを増強するため、腸溶性経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤のバイオアベイラビリティー/薬物動態、また同様に患者の疾患の重症度に依存する。経口剤形は、投与の容易さ、及び予期される好都合な患者コンプライアンスのため、特に好ましい。
ウイルスの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬剤抵抗性は、最も典型的には、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。HCV感染に対する薬物の効力は、異なる突然変異を誘導するか、又は原則の薬物のそれとは異なる経路を通って作用する、別の(おそらくは更に2種又は3種の他の)抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は該抗ウイルス剤と交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法(協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある)によって変更され得る。開示されるβ-D-2’-D-2’-α-フルオロ-2’-β-C-置換-2-修飾-N6-置換プリンヌクレオチドは、NS5Bポリメラーゼ阻害剤であり、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
(1)プロテアーゼ阻害剤(NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤等)、
(2)NS5A阻害剤、
(3)別のNS5Bポリメラーゼ阻害剤、
(4)NS5B非基質阻害剤、
(5)ペグ化されてもよく、そうでない場合は修飾されてもよい、インターフェロンアルファ-2a、及び/又はリバビリン、
(6)非基質系阻害剤、
(7)ヘリカーゼ阻害剤、
(8)アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(S-ODN)、
(9)アプタマー、
(10)ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
(11)microRNA及びSiRNAを含むiRNA、
(12)ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
(13)宿主抗体応答を誘導するウイルス性抗原若しくは部分抗原。
(i)テラプレビル(インシベック(商標))、ボセプレビル(ビクトレリス(商標))、シメプレビル(オリシオ(商標))、パリタプレビル(ABT-450)、ACH-2684、AZD-7295、BMS-791325、ダノプレビル、フィリブビル、GS-9256、GS-9451、MK-5172、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、VX-135、VX-222及びAL-220等のプロテアーゼ阻害剤、
(ii)ACH-2928、ACH-3102、IDX-719、ダクラタスビル、レジパスビル及びオムビタスビル(ABT-267)等のNS5A阻害剤
(iii)ACH-3422、AZD-7295、クレミゾール、ITX-5061、PPI-461、PPI-688、ソバルディ(商標)、MK-3682及びメリシタビン等のNS5B阻害剤、
(iv)ABT-333、MBX-700等のNS5B阻害剤、並びに、
(v)GS-6624等の抗体である。
the Horizon in Hepatocellular Carcinoma" Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), (January 2013), 41-50に記載される、肝細胞癌(HCC)を治療するため
に典型的に使用される別の薬物と、上記化合物を組み合わせて、又は該化合物と交互に投与することができる。宿主がHCCを有するか、又はそのリスクにある場合の併用療法に適した化合物の例として、抗血管形成剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、セジラニブ、パゾパニブ、TSU-68、レンバチニブ、EGFRに対する抗体、mTor阻害剤、MEK阻害剤、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤が挙げられる。
呼吸を支援する人工呼吸器の使用、発作を管理するための医薬、脳腫脹、悪心及び嘔吐、並びにその疾患を更に悪化させないための細菌感染の予防用抗生物質の使用を含むことがある、集中的な支持療法を提供するように勧められる。これは、ウイルス医薬療法に対する本発明の化合物の重要性を強調する。
本発明の化合物を提供する一般的な方法は、当該技術分野おいて知られているか、又は本明細書に記載される。2’-クロロヌクレオチドの合成は、米国特許出願公開第20150366888号、国際公開第2014058801号、国際公開第2015/066370号、及び国際公開第2015200219号に記載される。
CBr4:四臭化炭素
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン(THF)、無水
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Li(OtBu)3AlH:水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム(無水)
MeCN:アセトニトリル
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
PE:石油エーテル
Ph3P:トリフェニルホスフィン
シリカゲル(230~400メッシュ、Sorbent)
t-BuMgCl:t-ブチルマグネシウムクロリド
t-BuOK:ナトリウムtert-ブトキシド
t-BuOH:tert-ブタノール
1H、19F及び31PのNMRスペクトルを、300MHzのフーリエ変換ブルカースペクトロメータに記録した。CDCl3、CD3OD又はDMSO-d6中、直径5mmのチューブに作製された試料からスペクトルを得た。スピン多重度は、記号s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(多重項)、及びbr(ブロード)によって示される。結合定数(J)は、Hzの単位で報告される。MSのスペクトルを、Agilent Technologiesの6120四極子MS装置上のエレクトロスプレイイオン化(ESI)を使用して得た。上記反応を、通常、Sigma-Aldrichの無水溶媒を使用する、乾燥
窒素雰囲気下で行った。全ての一般的な化学薬品を商用の供給元から購入した。
(2R)-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン(24.8g、66.6mmol)の乾燥THF(333mL)溶液に、窒素雰囲気の下、-30℃に冷却して、リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウムヒドリド(THF中1.0M、22.6mL、22.6mmol)を滴加した。添加の完了後、反応混合物を90分に亘って-15℃までゆっくりと温めた後、EtOAcを添加し(300mL)、混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチした。得られた溶液を、Celite(商標)上で濾過し、濾液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を窒素雰囲気下、乾燥DCM(225mL)に取り、-20℃まで冷却した後、PPh3(19.1g、72.8mmol)を添加した。-20℃で10分間撹拌した後、CBr4(26.0g、78.4mmol)を添加し、反応混合物を2時間に亘り0℃までゆっくり温めた。得られた混合物をシリカゲルカラム上に注ぎ、PE/EtOAc(100:0から80:20の勾配)で溶出した。α-ブロモフラノシドを含む画分を収集し、濃縮して、粘度の高い無色油として生成物2(18.1g、41.3mmol、2工程に亘り62%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.15~8.11(m,2H)、8.04~8.01(m,2H)、7.64~7.55(m,2H)、7.51~7.41(m,4H)、6.34(d,J=1.6Hz,1H)、5.29(dd,J=5.5,3.1Hz,1H)、4.89~4.85(m,1H)、4.78(dd,J=12.5,3.2Hz,1H)、4.63(dd,J=12.5,4.5Hz,1H)、1.72(d,J=21.6Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -150.0。
2-アミノ-6-クロロプリン(2.63g、15.5mmol)を窒素雰囲気下、t-BuOH(54mL)に懸濁した。反応混合物を30℃に加熱した後、カリウムtert-ブトキシド(1.69g、15.1mmol)を添加した。45分後、無水MeCN(6mL)に溶解したブロモフラノシド2(2.24g、5.12mmol)の溶液を添加し、反応混合物を16時間に亘って65℃に加熱した後、室温まで冷却した。飽和NH4Cl水溶液(70mL)を添加し、得られた溶液をEtOAc(60mLで3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 80:20から0:100の後、60:40から20:80の勾配)によって2度精製し、白色固体として生成物3(1.56g、2.96mmol、57%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05~8.02(m,2H)、7.95~7.92(m,2H)、7.88(s,1H)、7.63~7.57(m,1H)、7.53~7.41(m,3H)、7.35~7.30(m,2H)、6.43(dd,J=22.6,9.1Hz,1H)、6.12(d,J=18.3Hz,1H)、5.34(brs,2H)、5.00(dd,J=11.9,4.5Hz,1H)、4.79~4.73(m,1H)、4.60(dd,J=11.9,5.3Hz,1H)、1.34(d,J=22.6Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -157.0。C25H22FN5O5[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値526.9;実測値527.0。
化合物3(575mg、1.09mmol)のMeOH(9mL)溶液にメチルアミン(無水EtOH中33%、1.7mL、1.81mmol)を添加した。反応混合物を16時間封管において85℃まで加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から85:15の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物4(286mg、0.91mmol、84%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H)、6.11(d,J=18.1Hz,1H)、4.41(dd,J=24.4,9.1Hz,1H)、4.07~4.01(m,2H)、3.86(dd,J=12.9,3.3Hz,1H)、3.04(brs,3H)、1.16(d,J=22.3Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.7。C12H19FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値313.1;実測値313.2。
化合物4(114mg、365μmol)の乾燥THF(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃に冷却して、10分間に亘り、t-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、0.66mL、660μmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネートの溶液、Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachak
onda, S., and Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011)、(253mg、558μmol)を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温で18時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し濾過して(Na2SO4)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物5(ジアステレオマーの混合物、101mg、174μmol、48%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.83(s,0.55H)、7.82(s,0.45H)、7.38~7.16(m,5H)、6.15(d,J=18.5Hz,0.45H)、(d,J=18.8Hz,0.55H)、4.99~4.88(H2Oと重複,m,1H)、4.65~4.36(m,3H)、4.25~4.17(m,1H)、3.97~3.85(m,1H)、3.05(brs,3H)、1.32~1.28(m,3H)、1.25~1.15(m,9H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -162.8(s)、-163.3(s)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.10(s)、3.99(s)。C24H34FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値582.2;実測値582.2。
実施例1による化合物3(500mg、0.95mmol)のMeOH(6mL)溶液にジメチルアミンヒドロクロリド(783mg、9.6mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.43mL、9.6mmol)を添加した。反応混合物を6時間封管において85℃で加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から85:15の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物6(200mg、0.61mmol、64%)
を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H)、6.14(d,J=18.1Hz,1H)、4.41(dd,J=24.4,9.2Hz,1H)、4.08~4.02(m,2H)、3.87(dd,J=12.8,2.9Hz,1H)、3.42(brs,6H)、1.16(d,J=22.0Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.8。C13H20FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値327.2;実測値327.2。
化合物6(80mg、245μmol)の乾燥THF(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃に冷却して、10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、0.64mL、640μmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、乾燥THF(4mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(167mg、367μmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し濾過して(Na2SO4)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物7(ジアステレオマーの混合物、35mg、58μmol、24%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.83(s,0.5H)、7.82(s,0.5H)、7.34~7.16(m,5H)、6.15(d,J=18.7Hz,0.5H)、6.13(d,J=18.8Hz,0.5H)、4.99~4.85(H2Oと重複,m,1H)、4.65~4.26(m,3H)、4.27~4.12(m,1H)、3.99~3.81(m,1H)、3.42,3.41(2brs,6H)、1.36~1.25(m,3H)、1.24~1.11(m,9H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -162.7(s)、-163.2(s)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.08(s)、4.00(s)。C25H36FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値596.5;実測値596.2。
℃;b)NH4OH、MeOH、100℃;ii)イソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート、tBuMgCl、THF、0℃。
化合物3(600mg、1.14mmol)のMeOH(10mL)溶液に、N-メチルシクロプロピルアミンヒドロクロリド(366mg、3.40mmol)及びトリエチルアミン(470μL、3.40mmol)を添加した。反応混合物を、15時間に亘り封管において100℃で加熱し、室温まで冷却した。30% NH4OH(4mL)を含む水溶液を添加し、反応混合物を2時間に亘り封管において100℃で加熱し、冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物8(351mg、0.99mmol、87%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H)、6.15(d,J=18.0Hz,1H)、4.40(dd,J=24.3,9.0Hz,1H)、4.06~4.02(m,2H)、3.89~3.83(m,1H)、3.32(m,3H)、3.18~3.11(m,1H)、1.16(d,J=22.2Hz,3H)、0.96~0.89(m,2H)、0.74~0.69(m,2H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.8。C15H22FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値353.2;実測値353.2。
0℃の化合物8(200mg、0.57mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、680μL、0.68mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(4mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(283mg、0.62mmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH
100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物9(2つのジアステレオ異性体の混合物、160mg、0.26mmol、45%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.85(m,1H)、7.38-7.16(m,5H)、6.18(d,J=18.6Hz)及び6.16(d,J=18.9Hz,1H)、4.95~4.90(H2Oと重複,m,1H)、4.58~4.47(m,3H)、4.22~4.19(m,1H)、3.95~3.87(m,1H)、3.36~3.34(MeOHと重複,m,3H)、3.19~3.12(m,1H)、1.32~1.22(m,12H)、0.96~0.89(m,2H)、0.74~0.69
(m,2H)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.11(s)、4.02(s)。C27H38FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値622.2;実測値622.2。
化合物2,6-ジクロロプリン(1.30g、6.86mmol)を窒素雰囲気下でt-BuOH(25mL)中に懸濁した。カリウムtert-ブトキシド(778mg、6.92mmol)を一部ずつ添加した後、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、無水MeCN(20mL)に溶解したブロモフラノシド2(1.0g、2.29mmol)の溶液を添加し、反応混合物を65℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、得られた溶液をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc
100:0から0:100の勾配)によって精製し、粘着質の固体として生成物10(148mg、0.27mmol、12%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H)、8.12~8.09(m,2H)、8.02~7.99(m,2H)、7.64~7.39(m,6H)、6.38(d,J=17.2Hz,1H)、6.02(dd,J=21.2,8.9Hz,1H)、4.90~4.68(m,3H)、1.33(d,J=22.4Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ -158.0。C25H20Cl2FN4O5[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値546.4;実測値546.3。
化合物10(148mg、0.27mmol)のメチルアミン(EtOH中33%、3
0mL)溶液を封管において130℃で4日間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から50:50の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物11(33mg、0.10mmol、37%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H)、6.12(d,J=18.5Hz,1H)、4.51(dd,J=24.4,9.5Hz,1H)、4.06~3.85(m,3H)、3.04(s,3H)、2.93(s,3H)、1.20(d,J=22.4Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.2。C13H20FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値327.2;実測値327.2。
0℃の化合物11(55mg、0.17mmol)の乾燥THF(2mL)溶液にtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1M、304 L、0.30mmol)を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(115mg、0.25mmol)の溶液を10分間に亘って滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、4日間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から50:50の勾配)によって精製し、白色固体として生成物12(ジアステレオマーの混合物、13mg、0.02mmol、13%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.78(s,1H)、7.35~7.12(m,5H)、6.13(d,J=19.1Hz,0.53H)、6.10(d,J=19.2Hz,0.47H)、4.99~4.78(H2Oと重複,m,1H)、4.72~4.46(m,3H)、4.24~4.15(m,1H)、3.79~3.92(m,1H)、3.02(brs,3H)、2.92(s+s,3H)、1.29~1.11(m,12H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -162.0(s)、-162.3(s)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 3.97(s)、3.89(s)。C25H36FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値596.6;実測値596.2。
0℃の化合物4(286mg、0.92mmol)及びイミダゾール(370mg、5.43mmol)の乾燥DMF(6mL)溶液に1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(300μL、0.94mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、懸濁液を飽和NH4Cl水溶液、及びブラインで洗浄した(各40mL)。有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 7:3から3:7の勾配)によって精製し、白色固体として生成物13(283mg、0.51mmol、56%)を得た。C24H44FN6O4Si2[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値555.8;実測値555.2。
0℃の化合物13(200mg、0.36mmol)の乾燥ピリジン(3mL)溶液にイソブチリルクロリド(38μL、0.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(500μL)を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、トルエン(10mLで3回)と同時蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:0から1:1の勾配)によって精製し、白色固体として生成物14(99mg、0.16mmol、44%)を得た。C28H50FN6O5Si2[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値625.9;実測値625.3。
-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(15)の調製。
化合物14(90mg、0.14mmol)の乾燥THF(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、38μL、0.38mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 10:0から9:1の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物15(42mg、0.11mmol、77%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H)、6.29(d,J=17.9Hz,1H)、4.70~4.60(m,1H)、4.07~3.98(m,2H)、3.89(dd,J=12.5,3.4Hz,1H)、3.10(brs,3H)、2.87(brs,1H)、1.23~1.16(m,9H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.8。C16H24FN6O4[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値383.4;実測値383.2。
0℃の化合物15(27mg、0.07mmol)の乾燥THF(1mL)溶液に、10分間に亘りt-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、130μL、0.13mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(50mg、0.11mmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温で18時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から95:5の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物16(2つのジアステレオ異性体の混合物、25mg、0.04mmol、54%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H)、7.33~7.13(m,5H)、6.27(d,J=18.6Hz)及び6.21(d,J=19.1Hz,1H)、5.10~4.95(m,1H)、4.93~4.78(H2Oと重複,m,1H)、4.60~4.42(m,2H)、4.26~4.18(m,1H)、3.90~3.80(m,1H)、3.09(brs,3H)、2.84~2.80(m,1H)、1.33~1.15(m,18H)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 3.69(s)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.11(s)、3.99(s)。C28H40FN7O8P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値652.6;実測値652.3。
化合物3(150mg、0.29mmol)のMeOH(4mL)溶液にN-メチルエチルアミン(245μL、2.90mmol)を添加した。反応混合物を15時間に亘り封管において100℃で加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物31(89mg、0.26mmol、89%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H)、6.13(d,J=18.0Hz,1H)、4.40(dd,J=24.9,8.7Hz,1H)、4.11~4.01(m,4H)、3.98~3.83(m,1H)、3.34(br.s,3H)、1.24~1.11(m,6H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.7。C14H22FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値341.2;実測値341.2。
0℃の化合物17(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、110μL、0.11mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(48mg、0.11mmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間、及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO
4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物18(2つのジアステレオ異性体の混合物、22mg、0.04mmol、40%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.69(m,1H)、7.26~7.04(m,5H)、6.05(d,J=18.6Hz)及び6.03(d,J=18.9Hz,1H)、4.86~4.79(H2Oと重複,m,1H)、4.50~4.32(m,3H)、4.12~4.06(m,1H)、3.96~3.79(m,3H)、3.25(br.s,3H)、1.24~1.02(m,15H)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.07(s)、4.00(s)。C26H38FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値609.3;実測値609.2。
化合物3(150mg、0.29mmol)のMeOH(4mL)溶液にN-メチルプロピルアミン(295μL、2.90mmol)を添加した。反応混合物を15時間に亘り封管において100℃で加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物19(80mg、0.23mmol、78%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H)、6.13(d,J=18.3,1H)、4.40(dd,J=24.2,9.2Hz,1H)、m,4.06~3.84(m,5H)、1.68(sept,J=7.5Hz,2H)、1.15(d,J=22.2Hz,3H)、0.93(t,J=7.5Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.8。C15H24FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値355.2;実測値355.2。
0℃の化合物19(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、110μL、0.11mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(1mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(46mg、0.11mmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物20(2つのジアステレオ異性体の混合物、22mg、0.03mmol、33%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.78,7.77(s+s,1H)、7.37~7.13(m,5H)、6.15(d,J=18.6Hz)及び6.13(d,J=18.9Hz,1H)、4.97~4.89(H2Oと重複,m,1H)、4.63~4.30(m,3H)、4.22~4.14(m,1H)、4.02~3.84(m,2H)、1.74~1.63(3H,m)、1.32~1.27(m,3H)、1.23~1.13(m,9H)、0.94(t,J=7.4Hz)及び0.93(t,J=7.4Hz,3H)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.05(s)、4.00(s)。C27H40FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値623.3;実測値623.2。
化合物3(150mg、0.29mmol)のMeOH(4mL)溶液にN-メチルシクロブチルアミンヒドロクロリド(105mg、0.90mmol)及びトリエチルアミン(190μL、1.00mmol)を添加した。反応混合物を15時間に亘り封管において100℃で加熱し、室温まで冷却した。30%NH4OH(1mL)を含む水溶液を添加し、反応混合物を2時間に亘り封管において100℃で加熱し、冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、淡黄色固体として生成物21(90mg、0.25mmol、86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H)、6.14(d,J=18.0Hz,1H)、5.80~5.70(m,1H)、4.44~4.33(m,1H)、4.06~4.02(m,2H)、3.88~3.84(m,1H)、3.34(s,3H)、2.38~2.19(m,4H)、1.79~1.71(m,2H)、1.17(d,J=22.2Hz,3H)。19F NMR(282MHz,CD3OD)δ -163.8。C16H24FN6O3[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値367.2;実測値367.2。
0℃の化合物21(50mg、0.14mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、210μL、0.21mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF(2mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(74mg、0.16mmol)の溶液を10分間に亘り滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)の後、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH 100:0から0:100の勾配)によって精製し、白色固体として生成物22(2つのジアステレオ異性体の混合物、24mg、0.04mmol、28%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.79(s,0.2H)、7.77(s,0.8H)、7.38~7.12(m,5H)、6.18(d,J=17.6Hz)及び6.16(d,J=17.5Hz,1H)、4.95~4.81(m,2H)、4.62~4.43(m,3H)、4.25~4.18(m,1H)、3.96~3.83(m,1H)、3.38(s)及び3.36(s,3H)、2.38~2.21(m,4H)、1.75~1.63(m,2H)、1.32~1.16(m,12H)。31PNMR(121MHz,CD3OD)δ 4.04(s)、3.97(s)。C28H40FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値636.3;実測値636.2。
当業者は、当業者によく知られている方法によって置換基を2-アミノプリン部分に付加することができる。非限定的な一プロセスがここに提供され、また他のものを容易に適合させることができる。((2R,3R,4R,5R)-3-(ベンゾイルオキシ)-5-ブロモ-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエートを、商業的に入手可能な2,6-ジクロロプリン、塩基及び有機溶媒の混合物によって
高温で処理し、(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ベンゾイルオキシメチル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートを生成する。一実施形態では、塩基はカリウムtert-ブトキシドである。一実施形態では、有機溶媒混合物は、tert-ブタノール及びアセトニトリルを含む。化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ベンゾイルオキシメチル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートを、周囲温度でアミン、塩基及び有機溶媒で処理し、2-クロロ-N6-置換プリンを生成する。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。当業者は、アミン及び塩基による処理によって、ヌクレオシドのベンゾエート基が同時に除去されて脱保護されたフラノース部分が生成されることを認識する。その後、封管において約100℃の高温にて2-クロロ-N6-置換プリンをアミン及び約有機溶媒で処理し、本発明のN2,N6-二置換プリンヌクレオシドを生成することができる。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。本発明のN2,N6-二置換プリンヌクレオシドを、低温で塩基、イソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート及び有機溶媒で処理して式I~式Vの化合物を生成することができる。一実施形態では、塩基はtert-ブチル塩化マグネシウムである。一実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
本明細書に記載される特定の活性化合物は、キラルリン部分を有する。本明細書に記載される活性化合物のうちいずれかを、当業者に知られている方法を使用して、単離したリンエナンチオマー形態、例えば、少なくとも80%、90%、95%又は98%のR又はSのエナンチオマーとして提供することができる。例えば、限定されないが、例えば、下記実施例17及びRoss, et al.に対する米国特許第8,859,756号、同第8,642,756号及び同第8,333,309号に記載されるように、カラムクロマトグラフィーを含む、かかる化合物を得る方法を記載する多くの出版物が存在する。
下記条件を使用して、Phenominex Lunaカラム上で化合物5の立体異性体を分離した。
カラム:Phenominex Luna 5ミクロン C18(2) 250×10mm 部品番号OOG-4252-BO
試料濃度:アセトニトリル中およそ50mg/ml
注入量:50μl
移動相A:HPLCグレード水
移動相B:HPLCグレードアセトニトリル
流量:5ml/分
UV:283nm
勾配:
カラム:Phenominex Luna 5ミクロン C18(2) 250×2mm
部品番号OOG-4252-BO
注入量:10μl
移動相A:HPLCグレード水
移動相B:HPLCグレードアセトニトリル
流量:0.2ml/分
UV:283nm
勾配:
.7ml容の微量遠心機チューブへ移し、温度30℃にて真空遠心分離により溶媒を蒸発させた。
1.第1溶出ピーク:化合物5 番号1(5-1)(21.7mg-97.8%ee)。2.第2溶出ピーク:化合物5 番号2(5-2)(13.2mg-95.9%ee)。
分対応する(それぞれ62.2%及び37.8%)。
化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ベンゾイルオキシメチル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエート、3(80g、140mmol)を、トリメチルアミンのメタノール(7M、800mL)溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロ-4-メチル-テトラヒドロフラン-3-オール(23)(40g、90%)を得た。
(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロ-4-メチル-テトラヒドロフラン-3-オール(2.0g、1.0当量)のジオキサン(15mL)溶液にMeNH2水溶液(5.0当量)を添加した。室温で一晩撹拌した後、TLCは、出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1から30:1)によって精製して白色粉体として(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(1.6g、81.6%)を得た。
[M+H]+=313.5
化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(1.47g、1.0当量)及びPPAL-S(2.35g、1.1当量)を、無水THF(29mL)に溶解した。混合物を-10℃まで冷却した後、t-BuMgCl(5.8mL、1.7M、2.1当量)をN2ブランケットの下でゆっくり添加した。室温で45分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水でクエンチし、EtOAc(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~20:1)によって精製し、白色粉体として((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(1.1g、40.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H)、7.33~7.16(m,5H)、6.10(d,J=18.4Hz,1H)、4.90~4.84(m
,5H)、4.55~4.46(m,3H)、4.20~4.16(m,1H)、3.91~3.87(m,1H)、3.30(m,1H)、3.03(s,3H)、1.30~1.20(m,12H)。[M+H]+=582.8。
(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロ-4-メチル-テトラヒドロフラン-3-オール(2.8g、8mmol)のジオキサン(20mL)溶液にジメチルアミン水溶液(5mL)を添加した。室温で3時間撹拌した後、TLCは、出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=60:1)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(2.2g)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H)、6.13(d,J=18.0Hz,1H)、4.43(dd,J=9.2,9.2Hz,1H)、4.06(d,J=10.8Hz,2H)、3.90(m,1H)、3.37(s,3H)、3.06(s,3H)、1.18(d,J=22Hz,3H)。
化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(8g、1.0当量)及びPPAL-S(11.1g、1当量)を、無水THF(100mL)に溶解した。混合物を-5℃~0℃に冷却し、t-BuMgCl(30.5mL、1.7M、2.1当量)をN2雰囲気下でゆっくりと添加した。2時間室温で撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(70mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)によって精製し、白色粉体としてイソプロピル((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(9.5g、65%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H)、7.35~7.19(m,5H)、6.15(d,J=18.8Hz,1H)、4.90(m,1H)、4.54~4.49(m,3H)、4.22~4.19(m,1H)、3.90(m,1H)、3.43(s,3H)、1.32(d,J=7.2Hz,3H)、1.24~1.17(m,9H)。31P NMR(160MHz,CD3OD)δ 3.89。
3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)によって精製し、白色粉体としてイソプロピル((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(2.2g、41%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.8(s,1H)、7.35~7.29(m,5H)、6.18(d,J=18.8Hz,1H)、4.92(m,1H)、4.60(m,1H)、4.51~4.23(m,3H)、3.90(m,1H)、3.44(s,6H)、1.29(d,J=6Hz,3H)、1.22~1.16(m,10H)。31P NMR(160MHz,CD3OD)δ 3.98。
K2CO3(53g、500mmol)を、N-メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドの水溶液(100mL)に添加した。室温で10分間撹拌した後、(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロ-4-メチル-テトラヒドロフラン-3-オール(35g、109mmol)のジオキサン(300mL)溶液を添加した。混合物を室温で16時
間撹拌したところ、HPLCは上記反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=60:1)によって精製して(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルシクロプロパンアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(30g、82%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H)、6.17(d,J=18.0Hz,1H)、4.41(dd,J=9.2,9.2Hz,1H)、4.06(m,2H)、3.90(m,1H)、3.37(s,3H)、3.16(m,1H)、1.18(d,J=22.4Hz,3H)、0.94(m,2H)、0.74(m,2H)。[M+H]+=353.2。
化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルシクロプロパンアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(8g、1.0当量)及びPPAL-S(10.3g、1当量)を無水THF(100mL)に溶解した。混合物を-5℃~0℃まで冷却した後、t-BuMgCl(28mL、1.7M、2.1当量)をN2雰囲気下でゆっくりと添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(70mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1から50:1)によって精製して、白色粉体としてイソプロピル((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-(メチルシクロプロパンアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(9.5g、65%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H)、7.35~7.19(m,5H)、6.17(d,J=19.2Hz,1H)、4.91(m,1H)、4.52(m,3H)、4.21(m,1H)、3.93(m,1H)、3.35(s,3H)、3.16(m,1H)、2.0(s,1H)、1.26~1.16(m,12H)、0.93(m,2H)、0.73(m,2H)。31P NMR(160MHz,CD3OD)δ 3.90
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H)、7.30~7.25(m,5H)、6.16(d,J=24.8Hz,1H)、4.84(m,1H)、4.84~4.50(m,3H)、4.22~4.19(m,1H)、3.88(m,1H)、3.33(s,3H)、3.14(m,1H)、2.0(s,1H)、1.28~1.13(m,12H)、0.92(m,2H)、0.90(m,2H)。31P NMR(160MHz,CD3OD)δ 3.99。
6(3.0g、1.0当量)のピリジン(30mL)溶液に0℃でTIPDSCl2(4.35g、1.5当量)を添加した。室温で4時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。混合物をEtOAcで希釈し、1MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油として29(6.3g、100%)を得た。
化合物29(800mg、1.0当量)、DMAP(16mg、0.1当量)、ピリジン(1.6mL)及びDCM(10mL)の混合物に0℃でイソブチリルクロリド(209mg、1.5当量)を添加した。室温で2時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。混合物を水でクエンチし、1MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の油として生成物30(563.mg、62.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H)、787(s,1H)、6.20(d,J=16.0Hz,1H)、4.32~4.07(m,4H)、3.50(s,6H)、2.3(m,1H)、1.29~1.05(m,45H)。
THF(10mL)中の30(560mg、1.0当量)の混合物に室温でEt3N・3HF(706mg、5当量)及びEt3N(890mg、10当量)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉体として31(288mg、83
%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H)、5.96(d,J=44.0Hz,1H)、5.22(m,1H)、4.13~3.99(m,4H)、3.42(s,6H)、2.83~2.63(m,2H)、1.29~1.17(m,9H)。
化合物31(280mg、1.0当量)及びPPAL-S(320mg、1当量)を無水THF(10mL)に溶解した。混合物を-5℃まで冷却した後、t-BuMgCl(0.87mL、1.7M、2.1当量)をN2雰囲気下でゆっくり添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(10mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色粉体として生成物(260mg、50%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H)、7.25(m,5H)、6.23(d,J=18.8Hz,1H)、4.52(m,3H)、4.38(m,1H)、3.81(m,1H)、3.75(m,1H)、3.48(s,6H)、2.81(m,1H)、1.32(m,18H)。[M+H=666.9.
29(2.0g、1.0当量)、DMAP(0.04g、0.1当量)、ピリジン(4mL)及びDCM(20mL)の混合物にAcCl(0.414g、1.5当量)を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。混合物を水でクエンチし、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、その後ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の油として生成物33(1.73g、80.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H)、7.74(s,1H)、6.20(d,J=20.0Hz,1H)、4.33~4.11(m,4H)、3.50(s,6H)、2.63(s,3H)、2.3(m,1H)、1.26~1.05(m,29H)。[M+H]+=611.9。
THF(20mL)中の33(1.58g、1.0当量)の混合物に室温でEt3N・3HF(2.1g、5当量)及びEt3N(2.6g、10当量)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉体として34(782mg、82%)を得た。
[M+H]+=369.6。
化合物34(136mg、1.0当量)及びPPAL-S(184mg、1.1当量)を無水THF(3mL)に溶解した。混合物を-5℃まで冷却した後、t-BuMgCl
(0.5mL、1.7M、2.1当量)をN2雰囲気下でゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(10mLで3回)で抽出した。合わせた有機相を水、ブライン(20mL)で洗浄し、無水で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1から20:1)によって精製し、白色粉体としてホスホルアミデート35(150mg、63.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H)、7.35~7.16(m,5H)、6.10(d,J=18.4Hz,1H)、4.87(m,1H)、4.52~4.46(m,3H)、4.21(m,1H)、3.91~3.87(m,1H)、3.03(s,3H)、1.30~1.13(m,12H)。31P NMR(160MHz,CD3OD)δ 3.84。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -162.79。
6-クロログアノシン(100g、332mmol)のピリジン(400mL)溶液に、TPDSCl2(110mL、1.05当量)をN2雰囲気下-5℃~5℃で滴加した。その温度で2時間撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。DCM(600mL)を添加した後、TMSCl(85mL、2当量)を0℃~5℃で滴加した。その温度で2時間撹拌した後、TLCは中間体が消費されたことを示した。
有機相を0.5NのHClで洗浄してピリジンを除去した。内容物を洗浄してpHを5~6にした後、0℃~5℃でpTSA・H2O(9.2g、484.5mmol)を添加した。その温度で1時間撹拌した後、TLCは中間体が消費されたことを示した。その後、水を添加し、有機相を水、飽和NaHCO3水、及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。その後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100から10/1)によって精製し、明黄色の固体として生成物(82g、40%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H)、8.55(s,1H)、5.91(d,J=1.6Hz,1H)、5.53(d,J=4.6Hz,1H)、4.72~4.58(m,2H)、4.16(dd,J=12.4,4.8Hz,1H)、4.00(ddd,J=7.7,4.8,2.6Hz,1H)、3.93(dd,J=12.4,2.7Hz,1H)、2.78(h,J=6.9Hz,1H)、1.26~1.12(m,3H)、1.10(d,J=6.7Hz,6H)、1.09~0.88(m,24H)。
36(10.0g、16.3mmol)のDCM(100mL)溶液に室温でデスマーチンペルヨージナンを添加し、反応物を12時間撹拌した。TLCは、出発原料が消費されたことを示した。その後、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水及びブラインで洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体として粗37(12g)を得た。粗53を精製せずに次の工程で直接使用することができる。
エチニルトリメチルシラン(18.6mL、142.7mmol)のTHF(240mL)溶液にN2雰囲気下、-15℃~-20℃でn-BuLi(46mL、2.5M、115.0mmol)を滴加した。30分間撹拌した後、反応物を-70℃まで冷却し、THF(60mL)中の37(粗、16.3mmol)をその温度で添加した。その後、内容物を0℃まで温めた。TLCは出発原料が消費されたことを示した。飽和NH4Cl水を添加し、反応物をEA(100mL)で3回抽出した。有機相を合わせた後、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で更に乾燥した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100→10/1)によって精製し、明黄色の固体(6
.0g、52%)を得た。
38(6.0g、8.4mmol)のDCM(240mL)溶液にN2雰囲気下でピリジン(4.2mL、52.9mmol)を添加した。反応物を-70℃まで冷却し、DAST(12mL、90.4mmol)を添加した。その後、内容物を-30℃まで温めた。TLCは出発原料が消費されたことを示した。反応物を飽和NaHCO3水に注いだ後、DCM(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100→10/1)によって精製し、明黄色の固体(3.8g、63%)を得た。
39(3.8g、5.3mmol)のTHF(120mL)溶液に室温でAcOH(1.3g、22mmol)及びTBAF(4.2g、15.9mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。TLCは出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(EA)によって精製し、白色固体として生成物(2.0g、95%)を得た。
40(350mg、0.88mmol)のジオキサン(20mL)溶液に室温で、メタノール又は対応するアミンの水溶液(ヒドロクロリドとして遊離塩基又は塩及びDIEA
)を添加した。内容物を室温で1時間~12時間撹拌した。TLCは、出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物を精製せずに次の工程で直接使用した。上で言及された残留物をメタノール(10mL)に溶解した。NaOH水(2.5N、10mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、TLCは出発原料が消費されたことを示した。内容物のpHを、1NのHClで7~8に調整した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100→20/1)によって精製して灰白色の固体として生成物(収率:2工程に対して40%~80%)を得た。表1は、化合物57~化合物63の構造、及び対応する質量スペクトル、及び各化合物に対する1H NMRを示す。
0℃の化合物41(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、125μL、0.13mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、乾燥THF(2mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(49mg、0.11mmol)の溶液を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物(2つのジアステレオ異性体の混合物、12mg、0.02mmol、24%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.79(s,0.45H)、7.77(s,0.55H)、7.36~7.14(m,5H)、6.28(d,J=17.4Hz)及び6.26(d,J=17.5Hz,1H)、5.00~4.44(m,5H)、4.23~4.16(m,1H)、3.69~3.81(m,1H)、3.42(bs,3H)、3.40(bs,3H)、1.32~1.26(m,3H)、1.20~1.15(m,6H)。31P NMR(121MHz,CD3OD)δ 4.04(s)、3.98(s)。C26H34FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値606.2;実測値606.2。
ノ-6-メチルアミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-エチニルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネートの調製。
0℃の化合物42(30mg、0.09mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、125μL、0.13mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、乾燥THF(2mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(49mg、0.11mmol)の溶液を10分間に亘って滴加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物(2つのジアステレオ異性体の混合物、9mg、0.02mmol、18%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.81,7.79(0.9s+0.1s,1H)、7.36~7.14(m,5H)、6.26(d,J=17.4Hz,0.1H)及び6.24(d,J=17.4Hz,0.9H)、4.93~4.89(H2Oと重複,m,1H)、4.80~4.78(m,1H)、4.53~4.49(m,2H)、4.21~4.18(m,1H)、3.95~3.84(m,1H)、3.23~3.20(m,1H)、3.04(bs,1H)、1.31~1.14(m,9H)。31P NMR(121MHz,CD3OD)δ 4.06(s)、3.97(s)。C25H32FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値592.2;実測値592.2。
0℃の化合物43(40mg、0.11mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に10分間に亘りtert-ブチル塩化マグネシウム(THF中1.0M、160μL、0.16mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、更に15分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、乾燥THF(2mL)に溶解したイソプロピル((R,S)-(ペンタフルオロフェノキシ)-フェノキシ-ホスホリル)-L-アラニネート(55mg、0.12mmol)の溶液を10分間に亘って滴加した。反応混合物
を0℃で30分間及び室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、EtOAc(5mLで3回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0から90:10の勾配)によって精製し、白色固体として生成物(2つのジアステレオ異性体の混合物、18mg、0.03mmol、26%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.84,7.82(s+s,1H)、7.35~7.14(m,5H)、6.30(d,J=17.4Hz)及び6.26(d,J=17.6Hz,1H)、4.99~4.89(H2Oと重複,m,1H)、4.82~4.69(m,1H)、4.59~4.46(m,2H)、4.21(m,1H)、3.96~3.82(m,1H)、3.24~3.22(m,1H)、3.17~3.11(m,1H)1.31~1.26(m,3H)、1.20~1.15(m,6H)、0.93~0.89(m,2H)、0.75~0.68(m,2H)。31P NMR(121MHz,CD3OD)δ 4.06(s)、3.98(s)。C28H36FN7O7P[M+H]+のMS(ESI)m/z算出値632.2;実測値632.2。
フェニルジクロロホスフェート(250g)のEtOAc(800mL)撹拌溶液に-10℃にてトリエチルアミン(120g)中のイソプロピルL-アラニネート(200g)を添加した。反応物を-10℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(120g)及びEtOAc(400mL)中の化合物2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール(220g)を、-5℃で添加し、その温度で0.5時間撹拌した。反応混合物を25℃まで温め、室温で2時間撹拌した。溶液を濾過し、EtOAc(200mLで2回)で洗浄し、合わせた有機相を真空下で蒸発させて固体のPPAL-RS(ラセミ体)を得た。
PPAL-RSのEtOAc(200mL)及びn-ヘプタン(1.4L)撹拌溶液にトリエチルアミン(6g)中の2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノール(10.1g)を添加し、約4時間~8時間撹拌を継続した。固体のR異性体が0.5%未満になった後、その固体を濾過した。該固体をEtOAc(4L)に溶解し、水(100mLで2回)、ブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、PPAL-S(350g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.42~7.40(m,2H)、7.24~7.22(m,3H)、6.87(dd,J=14.1,9.9Hz,1H)、4.90~4.84(m,1H)、3.94~3.88(m,1H)、1.27(dd,J=7.1,1.1Hz,3H)、1.15(dd,J=6.2,1.2Hz,6H)ppm。13P NMR(160MHz,DMSO-d6)δ=0.37ppm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.43~7.39(m,2H)、7.27~7.22(m,3H)、6.87(dd,J=14.1,9.9Hz,1H)、4.89~4.85(m,1H)、3.95~3.90(m,1H)、1.27(dd,J=7.1,1.1Hz,3H)、1.14(dd,J=6.2,1.2Hz,6H)。13P NMR(160MHz,DMSO-d6)δ=0.35。
48(1.81g、3.23mmol)のジオキサン(18mL)溶液に40%のCH3NH2水溶液(16.2mmol)を添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し濃縮して白色固体49(1.66g、92%)を得た。
49(1.34g、2.42mmol)及び1-メチルイミダゾール(794mg、9.68mmol)のDCM(14mL)溶液に0℃でペンチルクロロホルメート(547mg、3.63mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1から2:1)によって精製して、白色固体として50(1.01g、62%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.96(s,1H)、6.73(s,1H)、6.06~6.10(d,J=16.0Hz,1H)、4.09~4.30(m,2H)、3.97~4.09(m,4H)、3.28(s,3H)、1.39~1.46(m,2H)、1.0~1.2(m,35H)、0.73~0.76(t,J=8.0H
z,3H)。
50(1.00g、1.5mmol)のTHF(11mL)溶液に0℃でEt3N(2.0mL、15mmol)及びEt3N.3HF(1.21g、7.5mmol)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=50:1)によって精製して、白色粉体として75(460mg、72.2%)を得た。
51(460mg、1.08mmol)及びPPAL-S(538mg、1.19mmol)の無水THF(9mL)溶液に、N2下で5℃~10℃にてt-BuMgCl(2.27mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温で40分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、5%K2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=15:1)によって精製し、白色粉体として52(280mg、37.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.12(s,1H)、7.34~7.38(m,2H)、7.18~7.23(m,3H)、6.74(s,2H)、6.11~6.16(d,J=16.0Hz,1H)、5.99~6.05(m,1H)、5.84(m,1H)、4.77~4.81(m,1H)、4.30~4.41(m,3H)、4.03~4.11(m,3H)、3.78~3.80(m,1H)、3.3(s,3H)、1.44~1.51(m,2H)、1.00~1.21(m,16H)、0.76~0.80(t,J=8.0Hz,3H)。[M+H]+=696.6。
23(600mg、1当量)のピリジン(30mL)溶液に0℃にてTIPDSCl2(1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間放置した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を1MのHCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水、及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)によって精製し、白色固体の泡として48(998mg、94.4%)を得た。
DCM(20mL)中の48(800mg、1当量)、ピリジン(3.2mL)、DMAP(34.9mg、0.2当量)の混合物を室温で撹拌した。N-アミルクロロホルメート(3.2mL)を0℃で滴加し、混合物を室温で1日撹拌した。有機層を1MのHCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水、及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)によって精製し、白色固体の泡として53(255mg、26%)を得た。
53(270mg、1当量)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、40%のCH3NH2水溶液(225.7mg、5当量)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:40)に供し、白色固体の泡として54(220mg、81.7%)を得た。
トリエチルアミン(1011.9mg、10当量)及びEt3N・3HF(806.05mg、5当量)を、54(668mg、1当量)のTHF(10mL)氷冷溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:30)に供し、白色固体の泡として55(492mg、84%)を得た。
THF(4mL)中の55(113mg、1当量)及びPPAL-S(120mg、1当量)の混合物に-10℃でTHF(0.327mL、2.1当量)中の1.7Mのt-BuMgClを滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、白色固体として56(126mg、68.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.00(s,1H)、7.10~7.45(m,5H)、6.15~6.20(d,J=20.0Hz,1H)、5.00~5.25(s,1H)、4.80~4.86(m,1H)、4.45~4.70(m,2H)、4.12~4.19(m,3H)、3.80~3.85(m,1H)、3.04(s,3H)、1.60~1.75(m,2H)、1.10~1.40(m,16H)、0.76~0.80(t,J=8.0Hz,3H)。
31P NMR(160MHz,DMSO)δ 3.57.[M+H]+=696.5。
6(20g、1当量)のCH3CN(100mL)溶液に5±5℃で順にイミダゾール(16.6g)、TIPDSCl2(28.9g、1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間放置した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム水、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残留物(32g)を得た。
57(9.8g、1当量)のTHF(4mL)溶液に、THF(50mL、4.8当量
)中の1.7Mのt-BuMgClを0℃~5℃で滴加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、n-アミルクロロホルメート(2.7g、1.05当量)をゆっくりと添加した。混合物を0℃~5℃で3時間~4時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をEtOAc(200mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して油として58(10.7g)を得た。
トリエチルアミン(10.119g)及びEt3N・3HF(8.6g、5当量)を、58(7.3g、1当量)のTHF(100mL)氷冷溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:30)に供して白色固体として59(4.3g、91%)を得た。
THF(40mL)中の59(2g、1当量)及びPPAL-S(2.3g、1.1当量)の混合物に-5℃でTHF(5.6mL、2.1当量)中の1.7Mのt-BuMgClを滴加した。混合物を-20±5℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、白色固体として60(1.5g、47%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.9(s,1H)、7.1~7.2(m,5H)、6.2(d,J=20Hz,1H)、5.1(br,1H)、4.84(m,1H)、4.49(m,,2H)、4.16(m,1H)、4.13(m,2H)、3.86(m,1H)、3.45(br,6H)、1.70(m,2H)、1.26(m,4H)、1.20(m,6H)、1.14(m,6H)、0.93(m,3H)。[M+H]+=710.5。
実施例27.アッセイ方法論及び追加の生物学的データ
抗ウイルス効力(EC50)及び細胞毒性(TC50)の並行決定のため、ジシストロニックなHCV遺伝子型1bルシフェラーゼレポーターレプリコンを持つHuh-7 luc/neo ET細胞を、2連の96ウェルプレートに7.5×103細胞/mlで蒔いた。プレートを化合物の添加に先立って24時間培養した。被験物質の連続する6つの
3.2倍(one half log:1/2log)希釈系列(100.0μMの高試験濃度又は1.0μMの高試験濃度)、及びヒトインターフェロン-アルファ2b(高試験10.0U/ml)を細胞培養培地中に用意し、各希釈について3連のウェルで培養した細胞に添加した。試験プレート中6個のウェルは、処理していない対照として培地のみを加えた。化合物の存在下での72時間の培養の後、XTTで染色することによる細胞毒性の判定のためプレートの1つを使用し、その他をルシフェラーゼレポーター活性の判定による抗ウイルス効力に対し使用した。TC50及びEC50の値を決定するため、細胞毒性及び効力のデータを収集し、カスタマイズしたExcelワークブックに取り込んだ。式I~式VIIの化合物に対するデータを下記表7に示す。さらに、図2は、化合物5-2及びソホスブビルに対するHCV複製阻害曲線を示す。図2からわかるように、化合物5-2はEC50=4nMを有するのに対し、ソホスブビルはEC50=53nMを有する。y軸はウイルス対照に対するパーセントであり、x軸はμM単位の薬物の濃度である。図3は、化合物25及びソホスブビルに対するHCV複製阻害曲線を示す。化合物25はEC50=4nMを有し、ソホスブビルはEC50=53nMを有する。y軸はウイルス対照に対するパーセントであり、x軸はμM単位の薬物の濃度である。図4は、化合物5-2、化合物25、化合物27及びソホスブビルに対する抗HCV活性のアッセイ内比較を示す。y軸はウイルス対照に対するパーセントであり、x軸はμM単位の薬物の濃度である。
過性トランスフェクトアッセイを行った。Huh-7細胞を、T7プロモーターから、野生型又はS282TのHCVレプリコンプラスミドから転写されたRNAの存在下で電気穿孔した。トランスフェクトした細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地中、1ウェル当たり7.5×103細胞で96ウェルプレートに蒔いた。24時間のインキュベーションの後、培地を除去して、試験化合物を含まない、又は様々な濃度の試験化合物を含む新しい培地で置き換えた。更に96時間のインキュベーションの後、Britelite(商標)Plusルミネセンスレポーター遺伝子キット(コネチカット州シェルトンのPerkin Elmer)を用いてルシフェラーゼエンドポイントにより抗HCV活性を測定した。2連のプレートを処理し、テトラゾリウム色素XTTによって染色することによる細胞毒性の評価のため並行してインキュベートした。
よるカルバメート部分の開裂が観察された(図7)。
HCV(gt1b)NS5Bポリメラーゼの阻害を、希釈系列のTA、HCV(-)鎖3’UTR領域に相補的なin vitroで転写されたウイルスRNA、ポリメラーゼ、放射性同位体識別リボヌクレオチド、250μMの非競合rNTP、及び1μMの競合rNTPを含む反応混合物中におけるde novo重合を測定することにより、3回繰り返して判定した。50%阻害(IC50)をもたらしたTA濃度を、得られた阻害曲線から決定した。
新鮮なヒト骨髄始原細胞(Invitrogen)を、BFU-E又はGM-CSFに特異的な培養培地のいずれかに懸濁し、6ウェルプレート中、三連のTAの希釈系列に対して105細胞/ウェルで添加した。14日間のインキュベーションの後、CC50値を決定するためにコロニー数を使用した。BFU-Eコロニーをベンジジン技術を使用して確認した。
iPS心筋細胞(Cellular Dynamics)を1ウェル当たり1.5×104細胞でマイク
ロリットルプレートに蒔いた。48時間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、段階希釈したTAを含む維持培地を3連で添加した。更に3日間インキュベートした後、細胞の生存率をXTTで染色することにより測定し、CC50値を計算した。
ヒトDNAポリメラーゼα、β及びγ(CHIMERx)の阻害を、段階希釈したTA、0.05mM dCTP、dTTP、及びdATP、10μCi[32P]-α-dGTP(800Ci/mmol)、20μgの活性化仔ウシ胸腺DNA及び各ポリメラーゼに対して特異的な追加の試薬の反応混合物中において3回繰り返して判定した。30分間のインキュベーションの後、[α-32P]-GTPの組み込みを測定し、得られたインキュベーション曲線を、IC50値を計算するために使用した。
Hepregenによって確立された手順に従い、マイクロタイタープレート中に凍結保存された雌性ヒト肝細胞(単一のドナー)及び3T3 J2マウス線維芽細胞を蒔いて作製した、マイクロパターン化ヒト肝細胞共培養物(HepatoPac(商標)、Hepregen Corporation)におけるALT漏出、尿素産生、アルブミン分泌及び細胞ATPの含有量の測定を3回繰り返して、細胞毒性及び肝細胞の健康を評価した。培養培地を、TA、試験物質(0μM、1μM、10μM又は30μM)を含む新鮮な培地で16日間に亘り2日又は3日毎に交換した。ALT及び尿素含有量について2日目、5日目、7日目、9日目、12日目、16日目及び21日目に、またアルブミン含有量については2日目、5日目、7日目及び9日目に使用済み培養培地をアッセイした。細胞ATPレベルを9日目及び2
1日目に測定した。間質細胞のみ(stromal-only)の対照培養物(ネズミ科3T3線維芽細胞)中のATPシグナルをヒトHepatoPac共培養物のものから引いて、肝細胞特異的な効果を得た。下記表4、表5及び表6を参照されたい。
化合物25、化合物27及び化合物5-2の代謝を、10μMの濃度で、ヒト、イヌ及びマウスの肝細胞の新鮮な初代培養物において調査した。マトリゲルを上塗りした6ウェルプレートに播種した、ヒト(XenoTech、性別混合、10名のドナーより収集)
、雄性ビーグル犬(BioreclamationIVT)、及び雄性ICR/CD-1マウス(BioreclamationIVT、8匹のドナー)に由来する肝細胞を、10μM TAと共に、シングレット(singlet)でインキュベートした。2時間、4時間
、6時間、8時間又は24時間の後に、ヌクレオチドプロドラッグ、及びそれらの可能性のある代謝産物(プロドラッグ、モノホスフェート、トリホスフェート及びヌクレオシド)の細胞内レベルを、LC-MS/MSによって定量した。定量限界を下回る濃度(プロドラッグ、モノホスフェート及びヌクレオシドについて1.5pmol/106細胞、並びにトリホスフェートに対して12pmol/106細胞)を標準曲線から推定した。
INX-189(INX-08189/BMS-986094)及びソホスブビルを上記実施例において対照として使用した。
Antiviral Research 2008, 77, 56を参照されたい)。結果は、陽性対照、2’-C-Meシトシン{2’-C-Me-C}(Pierra, et al., Journal of Medicinal Chemistry
2006, 49, 6614.)と比較して要約することができる。
90号に記載される。
Claims (50)
- 反対のリンRエナンチオマーの含量が2%未満である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンRエナンチオマーの含量が1%未満である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンSエナンチオマーの含量が2%未満である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンSエナンチオマーの含量が1%未満である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 経口投与剤形である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が固体投与剤形である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 固体投与剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が液体投与剤形である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 液体投与剤形が懸濁液または溶液である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与製剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 非経口製剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項4~6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 経口投与剤形である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が固体投与剤形である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 固体投与剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が液体投与剤形である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 液体投与剤形が懸濁液または溶液である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与製剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 非経口製剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 反対のリンRエナンチオマーの含量が2%未満である、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンRエナンチオマーの含量が1%未満である、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンSエナンチオマーの含量が2%未満である、請求項26に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 反対のリンSエナンチオマーの含量が1%未満である、請求項26に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項23~28のいずれに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 経口投与剤形である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が固体投与剤形である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 固体投与剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が液体投与剤形である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 液体投与剤形が懸濁液または溶液である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与製剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 非経口製剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項37に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 請求項39に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 経口投与剤形である、請求項40~42のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が固体投与剤形である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 固体投与剤形が錠剤である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 固体投与剤形がカプセル剤である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 経口投与剤形が液体投与剤形である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 液体投与剤形が懸濁液または溶液である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与製剤である、請求項40~42のいずれかに記載の医薬組成物。
- 非経口製剤である、請求項40~42のいずれかに記載の医薬組成物。
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