BR112017018977B1 - Compostos nucleotídicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
Composto da estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo para o tratamento de um hospedeiro infectado com ou exposto a um vírus ou distúrbios descritos mais completamente aqui.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade para US.S.N. 62/129,319 depositado em 6 de março de 2015, US.S.N. 62/253.958 depositado em 11 de novembro de 2015 e U.S.S.N 62/276.597 depositado em 8 de janeiro de 2016, cada um dos quais é incorporado aqui na sua totalidade.
[0002] A presente invenção é direcionada a compostos nucleotídicos e composições e usos dos mesmos para tratar o vírus da hepatite C (“HCV”).
[0003] A hepatite C (HCV) é um vírus de cadeia simples de RNA e membro do gênero Hepacivirus. Estima-se que 75% de todos os casos de doença hepática são causados pelo HCV. A infecção por HCV pode levar a cirrose e câncer de fígado e, se for deixada progredir, insuficiência hepática que pode requerer um transplante de fígado. Aproximadamente 170 a 200 milhões de pessoas em todo o mundo são infectadas, com estimativa de 3-4 milhões de infecções nos Estados Unidos.
[0004] RNA polimerase é um componente chave no alvejamento de vírus de cadeia simples de RNA. A RNA polimerase dependente o RNA NS5B da proteína não estrutural de HCV é uma enzima chave responsável por iniciar e catalisar a síntese de RNA viral. Como resultado, o NS5B de HCV é um alvo atraente para a atual descoberta de fármacos e desenvolvimento de agentes anti-HCV. Existem duas principais subclasses de inibidores de NS5B: análogos de nucleosídeos, que são anabolizados para seus trifosfatos ativos - que atuam como substratos alternativos para a polimerase - e inibidores não nucleosídeos (NNIs), que se ligam a regiões alostéricas na proteína. Os inibidores de nucleosídeos ou nucleotídeos imitam o substrato de polimerase natural e atuam como terminadores de cadeia. Eles inibem o início da transcrição de RNA e o alongamento de uma cadeia de RNA nascente.
[0005] Além de alvejar RNA polimerase, outras proteínas virais de RNA também podem ser alvejadas em terapias combinadas. Por exemplo, as proteínas de HCV que são alvos adicionais para abordagens terapêuticas são NS3/4A (uma serina protease) e NS5A (uma proteína não estrutural que é um componente essencial de HCV replicase e exerce uma faixa de efeitos nas vias celulares).
[0006] Em dezembro de 2013, foi aprovado o primeiro inibidor de NS5B polimerase nucleosídeo sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead Sciences). Sovaldi® é um pró-fármaco de uridina fosforamidato que é absorvida por hepatócitos e sofre ativação intracelular para proporcionar o metabólito ativo; 2’-des0xi-2’-α-fluoro-β-C-metiluridma-5’-trifosfato; ver estruturas abaixo:
[0007] Sovaldi® é o primeiro medicamento que demonstrou segurança e eficácia para tratar certos tipos de infecção por HCV sem necessidade de coadministração de interferon. Sovaldi® é o terceiro fármaco com designação de terapia inovadora para receber a aprovação da FDA.
[0008] Em 2014, a US FDA aprovou Harvoni® (ledispasvir, um inibidor de NS5A e sofosbuvir) para tratar a infecção crônica por genótipo 1 do vírus da hepatite C. Harvoni® é a primeira pílula combinada aprovada para tratar a infecção crônica por genótipo 1 do HCV. É também o primeiro regime aprovado que não requer administração com interferon ou ribavirina. Além disso, a FDA aprovou simeprevir (OlysioTM) em combinação com sofosbuvir (Sovaldi®) como um tratamento diário, todo oral, sem interferon e ribavirina para adultos com infecção por genótipo 1 do HCV.
[0009] O FDA dos EUA também aprovou o VIEKIRA PakTM da AbbVie em 2014, uma embalagem de multipílulas contendo dasabuvir (um inibidor de NS5B polimerase não nucleosídeo), ombitasvir (um inibidor de NS5A), paritaprevir (um inibidor de NS3/4A) e ritonavir. O VIEKIRA PakTM pode ser usado com ou sem ribavirina para tratar pacientes infectados por genótipo 1 do HCV, incluindo pacientes com cirrose compensada. VIEKIRA PakTM não requer coterapia com interferon.
[00010] Em julho de 2015, a FDA dos EUA aprovou TechnivieTM e DaklinzaTM para o tratamento do genótipo 4 do HCV e do genótipo 3 do HCV, respectivamente. TechnivieTM (Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) foi aprovado para uso em combinação com ribavirina para o tratamento do genótipo 4 de HCV em pacientes sem cicatrizes e cirrose e é a primeira opção para pacientes infectados com HCV-4 que não requerem coadministração com interferon. DaklinzaTM foi aprovado para uso com Sovaldi® para tratar infecções pelo genótipo 3 do HCV. DaklinzaTM é o primeiro fármaco que demonstrou segurança e eficácia no tratamento do genótipo 3 do HCV sem necessidade de coadministração de interferon ou ribavirina.
[00011] Em outubro de 2015, a FDA dos EUA advertiu que os tratamentos para o HCV, Viekira Pak e Technivie, podem causar lesões hepáticas graves principalmente em pacientes com doença hepática avançada subjacente, e exigiu que informações adicionais sobre segurança fossem adicionadas ao rótulo.
[00012] Outras terapias atuais aprovadas para HCV incluem interferon alfa-2b ou interferon alfa-2b peguilado (Pegintron®), que pode ser administrado com ribavirina (Rebetol®), telaprevir NS3/4A (Incivek®, Vertex e Johnson & Johnson), boceprevir (VictrelisTM, Merck), simeprevir (OlysioTM, Johnson & Johnson), paritaprevir (AbbVie), Ombitasvir (AbbVie), (NNI) Dasabuvir (ABT-333) e ZepatierTM da Merck (combinação de um único comprimido dos dois fármacos, grazoprevir e elbasvir).
[00013] Inibidores de NS5B polimerase adicionais estão atualmente em desenvolvimento. A Merck está desenvolvendo o pró-fármaco de nucleotídeo de uridina MK-3682 (primeiramente Idenix IDX21437). O fármaco está atualmente em ensaios de combinação na Fase II.
[00014] Patentes dos Estados Unidos e pedidos WO que descrevem inibidores nucleosídeos de polimerase para o tratamento de Flaviviridae, incluindo HCV, incluem os depositados por Idenix Pharmaceuticals (6.812.219; 6.914.054; 7.105.493; 7.138.376; 7.148.206; 7.157.441; 7.163.929; 7.169.766; 7.192.936; 7.365.057; 7.384.924; 7.456.155; 7.547.704; 7.582.618; 7.608.597; 7.608.600; 7.625.875; 7.635.689; 7.662.798; 7.824.851; 7.902.202; 7.932.240; 7.951.789; 8.193.372; 8.299.038; 8.343.937; 8.362.068; 8.507.460; 8.637.475; 8.674.085; 8.680.071; 8.691.788; 8.742.101; 8.951.985; 9.109.001; 9.243.025; US2016/0002281; US2013/0064794; WO/2015/095305; WO/2015/081133; WO/2015/061683; WO/2013/177219; WO/2013/039920; WO/2014/137930; WO/2014/052638; WO/2012/154321); Merck (6.777.395; 7.105.499; 7.125.855; 7.202.224; 7.323.449; 7.339.054; 7.534.767; 7.632.821; 7.879.815; 8.071.568; 8.148.349; 8.470.834; 8.481.712; 8.541.434; 8.697.694; 8.715.638. 9.061.041; 9.156.872 e WO/2013/009737); Emory University (6.348.587; 6.911.424; 7.307.065; 7.495.006; 7.662.938; 7.772.208; 8.114.994; 8.168.583; 8.609.627; US 2014/0212382; e WO2014/1244430); Gilead Sciences/Pharmasset Inc. (7.842.672; 7.973.013; 8.008.264; 8.012.941; 8.012.942; 8.318.682; 8.324.179; 8.415.308; 8.455.451; 8.563.530; 8.841.275; 8.853.171; 8.871.785; 8.877.733; 8.889.159; 8.906.880; 8.912.321; 8.957.045; 8.957.046; 9.045.520; 9.085.573; 9.090.642; e 9.139.604) e (6.908.924; 6.949.522; 7.094.770; 7.211.570; 7.429.572; 7.601.820; 7.638.502; 7.718.790; 7.772.208; RE42.015; 7.919.247; 7.964.580; 8.093.380; 8.114.997; 8.173.621; 8.334.270; 8.415.322; 8.481.713; 8.492.539; 8.551.973; 8.580.765; 8.618.076; 8.629.263; 8.633.309; 8.642.756; 8.716.262; 8.716.263; 8.735.345; 8.735.372; 8.735.569; 8.759.510 e 8.765.710); Hoffman La-Roche (6.660.721), Roche (6.784.166; 7.608.599; 7.608.601 e 8.071.567); Alios BioPharma Inc. (8.895.723; 8.877.731; 8.871.737. 8.846.896. 8.772.474; 8.980.865; 9.012.427; US 2015/0105341; US 2015/0011497; US 2010/0249068; US2012/0070411; WO 2015/054465; WO 2014/209979; WO 2014/100505; WO 2014/100498; WO 2013/142159; WO 2013/142157; WO 2013/096680; WO 2013/088155; WO 2010/108135). Enanta Pharmaceuticals (US 8.575.119; 8.846.638; 9.085.599; WO 2013/044030; WO 2012/125900), Biota (7.268.119; 7.285.658; 7.713.941; 8.119.607; 8.415.309; 8.501.699 e 8.802.840), Biocryst Pharmaceuticals (7.388.002; 7.429.571; 7.514.410; 7.560.434; 7.994.139; 8.133.870; 8.163.703; 8.242.085 e 8.440.813), Alla Chem, LLC (8.889.701 e WO 2015/053662), Inhibitex (8.759.318 e WO/2012/092484), Janssen Products (8.399.429; 8.431.588; 8.481.510, 8.552.021; 8.933.052; 9.006.29 e 9.012.428) a University of Georgia Foundation (6.348.587; 7.307.065; 7.662.938; 8.168.583; 8.673.926; 8.816.074; 8.921.384 e 8.946.244), RFS Pharma, LLC (8.895.531; 8.859.595; 8.815.829; 8.609.627; 7.560.550; US 2014/0066395; US 2014/0235566; US 2010/0279969; WO/2010/091386 e WO 2012/158811) University College Cardiff Consultants Limited (WO/2014/076490; WO 2010/081082; WO/2008/062206). Achillion Pharmaceuticals. Inc. (WO/2014/169278 e WO 2014/169280), Cocrystal Pharma, Inc. (US 9.173.893), Katholieke Universiteit Leuven (WO 2015/158913), Catabasis (WO 2013/090420) e os Regentes da University of Minnesota (WO 2006/004637).
[00015] No entanto, continua a existir uma forte necessidade médica de desenvolver terapias anti-HCV que sejam seguras, eficazes e bem toleradas. A necessidade é acentuada pela expectativa de resistência à fármaco. Os antivirais de ação direta mais potentes podem reduzir significativamente a duração do tratamento e melhorar a submissão e as taxas de SVR para pacientes infectados com todos os genótipos de HCV.
[00016] É, portanto, um objeto de a presente invenção proporcionar compostos, composições farmacêuticas, e métodos e usos para tratar e/ou prevenir infecções por HCV.
[00017] Verificou-se que os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII e incluindo nucleotídeos de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-C-substituidos-N6-(mono- ou dimetil)purina, são altamente ativos contra o vírus HCV quando administrados em uma quantidade eficaz a um hospedeiro que necessite dos mesmos. O hospedeiro pode ser um humano ou qualquer animal que porta a infecção viral.
[00018] Os nucleotídeos descritos incluem aqueles com atividade nanomolar contra HCV in vitro e índices terapêuticos que variam para 25.000 ou mais.
[00019] Surpreendentemente, os nucleosídeos N6-(metil)purina originais dos compostos descritos não foram desenvolvidos ou especificamente descritos como candidatos de fármaco antes desta invenção. Por exemplo, foi relatado em 2010 que 3’-azida-N6-dimetil-2,6- diaminopurina não é substancialmente desaminado por adenosina desaminase por um longo período (120 minutos) e, por essa razão, considerou-se um composto inapropriado para derivar como um fármaco (ver, por exemplo, WO 2010/091386, página 86 e Patente correspondente US 8.609.627).
[00020] Contudo, verificou-se agora que os compostos da presente invenção são anabolizados a um 5-monofosfato da purina N6-substituída sem desaminação em N6 substancial e depois subsequentemente anabolizados na posição 6 para gerar compostos ativos de trifosfato de guanina, em uma maneira que proporciona atividade e índice terapêutico excepcionais.
[00021] Em particular, verificou-se que um pró-fármaco de fosfato estabilizado em 5’ ou derivado de nucleotídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro- 2’-β-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina, bem como o nucleotídeo de purina β- D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina e outros nucleotídeos e-D-2’-D-2’-a-fluoro-2’-e-C-substituído-2-modificado-N6- substituído como descritos abaixo, são altamente ativos contra HCV. Isto é surpreendente porque a atividade do nucleosídeo precursor de e-D-2’-desóxi- 2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina em um ensaio de replicon (EC50 = 15,7 micromolares) indica que não é adequado para uso como uma fármaco para humano devido à atividade insuficiente (em combinação com a referência WO 2010/091386, página 86 e a patente US 8.609.627 correspondente que sugere que N6-metil-2,6-diaminopurinas não são desaminadas in vivo), no entanto, o pró-fármaco de fosfato racêmico estabilizado (fosforamidato) exibe uma EC50 = 26 nanomolares (nM), em um ensaio de replicon, que é pelo menos um aumento de 600 vezes na atividade. O correspondente (S)-fosforamidato exibe um EC50 = 4 nM, que é pelo menos um aumento de atividade de 3.900 vezes; ver a estrutura abaixo e o composto 5-2 na Tabela 7. Com um TC50 maior que cem micromolar, o composto tem assim um índice terapêutico maior que 25.000. Para comparação, o Sofosbuvir tem uma EC50 = 53 nM, um TC50 maior que cem micromolar e um índice terapêutico maior que 1.920.
[00022] Da mesma forma, a atividade do nucleosídeo original β-D-2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diammopurina em um ensaio de replicon (EC50 = 10,7 micromolares, “μM”) indica que também não é adequado para uso como fármaco para humano devido a uma atividade insuficiente, no entanto, o pró-fármaco de fosfato racêmico estabilizado (fosforamidato) exibe um EC50 = 12 nM, em um ensaio de replicon, que é um aumento maior que 890 na atividade. O correspondente (S)-fosforamidato (composto 25, Tabela 7) também exibe um EC50 = 4 nM, que é pelo menos um aumento de atividade de 2.600 vezes; ver a estrutura abaixo. Além disso, o composto 25 também tem um índice terapêutico maior que 25.000.
[00023] Em outro exemplo, o composto isopropil ((((R,S)- (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil-N-ciclopropil-amino)-9H-purin-9-il)-4- fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L- alaninato exibiu um EC50 = 7 nM e o correspondente (S)-fosforamidato exibiu um EC50 = 5 nM em um ensaio de replicon; ver o composto 27 na Tabela 7 e a estrutura abaixo.
[00024] Como indicado acima, o metabolismo do nucleosídeo de β-D- 2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diammopurina como um fosforamidato envolve a produção de um 5’-monofosfato e o anabolismo subsequente da base de N6-metil-2,6-diaminopurina para gerar o nucleosídeo β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina como o 5’-monofosfato. O monofosfato é então anabolizado às espécies ativas; o 5’-trifosfato. O β-D-2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina trifosfato tem um IC50 = 0,15 μM contra a NS5B polimerase do genótipo 1b do HCV.
[00025] Assim, em uma forma de realização, a invenção é: em que: Y é NR1R2; R1 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2) (cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou - SO2R28 cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio, alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2, CF3 CH2CF3 e CF2CF3), -(alquil C0-C2) (cicloalquila C3-C6), -C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3- C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e - C(O)OC5H11, -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heterociclo), -(alquil C0C2) (heteroarila); e em que pelo menos um de R1 e R2 é metila, CH2F, CHF2 ou CF3; R3 é hidrogênio, ,difosfato, trifosfato, um aminoácido ligado a carbonila opcionalmente substituído, ou -C(O)R3C; R3A pode ser selecionado de O-, OH, uma arila opcionalmente substituída em -O-, uma heteroarila opcionalmente substituída em -O-, ou uma heterociclila opcionalmente substituída; R3B pode ser selecionado de O-, OH, um aminoácido ligado a N opcionalmente substituída ou um éster de aminoácido ligado a N opcionalmente substituída; R3C é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila) ou -O-(C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R4 é um monofosfato, difosfato, trifosfato ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, incluindo, mas não limitado a, um fosforamidato, um tiofosforamidato ou qualquer outra porção que seja metabolizada em um monofosfato, difosfato ou trifosfato in vivo no hospedeiro humano ou animal; ou R3 e R4 em conjunto com os oxigênios aos quais são ligados podem formar um pró-fármaco cíclico em 3’,5’, incluindo, mas não limitado a, um pró-fármaco de fosfato cíclico em 3’,5’; R12 é CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou etinila.
[00026] Em uma forma de realização, a invenção é: em que: Y é NR1R2; R1 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , CF2CH3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e -C(O)OC51H1, -C(S)R3D ou - SO2R28, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio, alquila C1-C5 opcionalmente substituída (incluindo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), -(alquilC0-C2)(cicloalquila C3-C6) opcionalmente substituída, - (alquil C0-C2)(arila) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(heteroarila), - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9, e -C(O)OC5H11), -C(S)R3D ou - SO2R28; e em que pelo menos um de R1 e R2 é metila, CH2F, CHF2 ou CF3; R3 é hidrogênio, difosfato, trifosfato, um aminoácido ligado a carbonila opcionalmente substituído ou -C(O)R3C; R3A pode ser selecionado de O-, OH, uma arila opcionalmente substituída em -O-, uma heteroarila opcionalmente substituída em -O-, ou uma heterociclila opcionalmente substituída; R3B pode ser selecionado de O-, OH, um aminoácido ligado a N opcionalmente substituída ou um éster de aminoácido ligado a N opcionalmente substituída; R3C é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila), -O-(C0-C2)(heteroarila), -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, - S-(C0-C2)(cicloalquila), -S-(C0-C2)(heterociclo), -S-(C0-C2)(arila), ou -S-(C0- C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R3D é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila) ou -O-(C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R4 é um monofosfato, difosfato, trifosfato ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, incluindo, mas não limitado a, um fosforamidato, um tiofosforamidato ou qualquer outra porção que seja metabolizada em um monofosfato, difosfato ou trifosfato in vivo no hospedeiro humano ou animal; ou R3 e R4 em conjunto com os oxigênios aos quais estão ligados podem formar um pró-fármaco cíclico em 3’,5’, incluindo, mas não limitado a, um pró-fármaco de fosfato cíclico em 3’,5’; R5 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9, e -C(O)OC5H11), -C(S)R3D ou - SO2R28 cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio, alquila C1-C5 opcionalmente substituída (incluindo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2 , CF3, CH2CF3 e CF2CF3), (alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), opcionalmente substituída - (alquil C0-C2)(heterociclo), opcionalmente substituída -(alquil C0-C2)(arila), opcionalmente substituída -(alquil C0-C2)(heteroarila), -C(O)R3C (incluindo - C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, - C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou -SO2R28; ou R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio que estão ligados podem formar um anel heterocíclico; R12 é CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou etinila; R22 é Cl, Br, F, CN, N3, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C1-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo C3-C6), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila); - ONHC(=O)OR23, -NHOR24, -OR25, -SR25, -NH(CH2)1-4N(R26)2, -NHNHR26, - N=NR27, -NHC(O)NHNHR27, -NHC(S)NHNHR27, -C(O)NHNHR27, - o 1AAN-R25 Mp27ÇM I?28 ÇH NTT?27p29 C^C^NTT?27p29 CM T?29 ÇM T?29 ' 'x NR SO2R , -SO2NR R , -C(O)NR R , -CO2R , -SO2R , , -P(O)H(OR ), -P(O)(OR )(OR ), -P(O)(OR )(NR R ) ou -NR R ; por exemplo, incluindo as, mas não limitado às, seguintes formas de realização, cloro, bromo, fluoro, ciano, azida, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 2,2-dimiltilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, vinila, alila, 1-butinila, 2-butinila, acetilenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, (CH2)-ciclopropila, -(CH2)-ciclobutila, -(CH2)- ciclopentila, -(CH2)-ciclo-hexila, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tiolano, pirazolidina, piperidina, oxano, tiano, -(CH2)-aziridina, -(CH2)-oxirano, -(CH2)-tiirano, - (CH2)-azetidina, -(CH2)-oxetano, -(CH2)-tietano, -(CH2)-pirrolidina, -(CH2)- tetra-hidrofurano, -(CH2)-tiolano, -(CH2)-pirazolidina, -(CH2)-piperidina, - (CH2)-oxano, -(CH2)-tiano, fenila, piridila, -ONHC(=O)OCH3, - ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, - SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, - NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, - SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, - CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, -CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, - SO2Ph, -SO2CH2PU -P(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), -P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, - NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 e -NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3; R23 é alquila C1-C5, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R24 é hidrogênio, alquila C1-C6, -(alquil C1-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C1-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2) (heteroarila), em que com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R25 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), em que com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R26 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo), - (alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R27 hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R28 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquil C0- C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R29 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2) (arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), em que com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; ou R27 e R29 em conjunto com o nitrogênio que estão ligados podem formar um anel heterocíclico; R30 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), em que com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; ou R29 e R30 podem ser ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico; x é 1, 2 ou 3.
[00027] O metabolismo do nucleotídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro- 2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina envolve a formação de β-D-2’- desóxi-2’--α-fluoro-2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina, bem como a geração do trifosfato de nucleosídeo guanina correspondente. Ver os Esquemas 2 e 3.
[00028] Os nucleotídeos de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-C-substitmdo- 2,6-diaminopurina-N6-substituído podem ser adicionalmente substituídos na posição N2 por alquilação ou acilados que podem modificar a lipofilicidade, farmacocinética e/ou alvejamento do nucleotídeo para o fígado. Verificou-se que os nucleotídeos de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-C-substituído-2,6- diaminopurina-N6-substituído modificados na posição 2 da diaminopurina podem ser desalquilados ou desacilados por enzimas hepáticas para aumentar ainda mais a especificidade dos derivados de nucleotídeos in vitro e in vivo, a menos que o grupo N2-amino seja completamente substituído por uma porção diferente, como aqui descrito, tal como fluoro. Por exemplo, o fosforamidato de nucleosídeo de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N2-metil-N6-metil-2,6- diaminopurina é desalquilado a fosforamidato de nucleosídeo de 2’-desóxi-2’- α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina quando incubado com uma fração S9 de fígado humano in vitro, até 60 minutos, estas condições imitam condições in vivo. Em uma forma de realização, as modificações em N2 aumentarão a permeabilidade celular e o alvejamento hepático.
[00029] Apesar do volume de literatura de nucleosídeos antivirais e de depósitos de patente, o derivado de fosfato estabilizado em 5’ de nucleosídeo de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-metil-2,6-diammopurina, derivado de nucleosídeo de 2 ’ -desóxi-2 ’ -α-fluoro-2 ’ - β-metil-N6-metil-2,6-diammopurina e outros derivados de nucleosídeo de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituído-2-modificado--N6-substituído como aqui descritos não foram especificamente descritos, nem as suas atividades vantajosas foram descritas.
[00030] Salvo especificação em contrário, os compostos aqui descritos são proporcionados na configuração β-D. Do mesmo modo, quando em forma de fosforamida ou tiofosforamidato, a porção de aminoácido pode estar na configuração L ou D. Em uma forma de realização alternativa, os compostos podem ser proporcionados em uma configuração β-L. Do mesmo modo, qualquer grupo substituinte que exiba quiralidade pode ser proporcionado na forma racêmica, enantiomérica, diastereomérica ou qualquer mistura dos mesmos. Onde um fosforamidato, tiofosforamidato ou outro pró-fármaco de fósforo estabilizado, em que o fósforo exibe quiralidade, é usado(a) como o pró-fármaco de fosfato estabilizado em R4, pode ser proporcionada como um derivado de fósforo quiral R ou S ou uma mistura do mesmo, incluindo uma mistura racêmica. Todas as combinações destas estereoconfigurações estão incluídas na invenção aqui descrita.
[00031] Consequentemente, a presente invenção inclui um composto de Fórmula I-VII, ou uma composição, um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito:
[00032] Em uma forma de realização específica, o nucleosídeo precursor, isto é, o nucleosídeo em que R4 é hidrogênio e a posição 5’ assim tem um grupo hidroxila, não é substancialmente desaminado por adenosina desaminase sob condições que imitam o ambiente in vivo (por exemplo, temperatura ambiente e pH fisiológico aquoso) por um período de 7 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos ou 120 minutos. Salvo indicação em contrário, o período de tempo é de 30 minutos. Nesta forma de realização, o termo “não substancialmente desaminado” significa que o composto precursor não é convertido no derivado de guanina correspondente, ou derivado de 6- oxo, em uma quantidade suficiente para proporcionar um efeito terapêutico in vivo.
[00033] São proporcionados compostos, métodos e composições para o tratamento de um hospedeiro infectado com um vírus HCV via administração de uma quantidade eficaz do composto ou do seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00034] Os compostos e as composições podem também ser usados para tratar condições relacionadas, tais como, condições positivas para antígeno e positivas para anticorpos anti-HCV e, inflamação hepática crônica baseada no vírus, câncer do fígado resultante da hepatite C avançada, cirrose, hepatite C crônica ou aguda, hepatite C fulminante, hepatite C crônica persistente e fadiga à base de HCV. O composto ou as formulações que incluem os compostos também podem ser usados de forma profilática para prevenir ou restringir a progressão da doença clínica em indivíduos que são positivos para antígeno ou anticorpo anti-HCV ou que foram expostos à hepatite C.
[00035] Em outra forma de realização, os compostos de Fórmula Ia são descritos: Fórmula Ia em que: Y, R3 e R4 são como definidos acima.
[00036] Em uma forma de realização da Fórmula Ia, R3 é hidrogênio.
[00037] Em uma forma de realização da Fórmula Ia, quando Y é NR1R2, R1 é metila e R2 é hidrogênio.
[00038] Em uma forma de realização da Fórmula Ia, quando Y é NR1R2, ambos R1 e R2 são metila.
[00039] Em uma forma de realização da Fórmula Ia, quando Y é NR1R2, R1 é metila e R2 é ciclopropila.
[00040] Em outra forma de realização, os compostos de Fórmula Ib são descritos:Fórmula Ib em que: Y, R3 e R4 são como definidos acima.
[00041] Em uma forma de realização da Fórmula Ib, R3 é hidrogênio.
[00042] Em uma forma de realização da Fórmula Ib, quando Y é NR1R2, R1 é metila e R2 é hidrogênio.
[00043] Em uma forma de realização da Fórmula Ib, quando Y é NR1R2, R1 e R2 são metila.
[00044] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula II: em que: Y, R3, R4, R12 e R22 são como definidos acima.
[00045] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IIa: em que: Y, R3, R4 e R22 são como definidos acima.
[00046] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IIb< em que: Y, R3, R4 e R22 são como definidos acima.
[00047] Em uma forma de realização, são divulgados compostos de Fórmula III: em que as variáveis Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12 e R22 são aqui descritas.
[00048] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IV: em que as variáveis Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 e R22 são descritas aqui.
[00049] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula V: em que as variáveis Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 e R22 são descritas aqui.
[00050] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula VI: em que: R41 é halogênio (em particular F ou Cl), OR3, N3, NH2 ou CN; e as variáveis Y, R3, R4 e R12 são descritas aqui.
[00051] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula VII: em que as variáveis Y, R3, R4, R12 e R41 são aqui descritas.
[00052] O fósforo em qualquer das fórmulas acima pode ser quiral e assim pode ser proporcionado como um enantiômero R ou S ou uma mistura dos mesmos, incluindo uma mistura racêmica.
[00053] O composto 5 foi separado para os compostos enantiômeros 5-1 e 5-2. O composto 5-2 também foi preparado por síntese quiral e designou o composto 24.
[00054] Em uma forma de realização, são proporcionados compostos, métodos e composições para o tratamento de um hospedeiro infectado ou exposto à hepatite C aqui descrita. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz isoladamente ou em combinação com outro fármaco anti-HCV, para tratar o hospedeiro infectado. Em certas formas de realização, é útil administrar uma combinação de fármacos que modula a mesma ou uma via diferente ou inibe um alvo diferente no vírus. Como os nucleotídeos de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C-substitmdo-2-modificado- N6- substituído são inibidores de NS5B polimerase, pode ser útil administrar o composto para um hospedeiro em combinação com um inibidor de protease, tal como, um inibidor de NS3/4A protease (por exemplo, teliprevir (Incivek®) boceprevir (VictrelisTM) simeprevir (OlysioTM), ou paritaprevir, ou um inibidor de NS5A (por exemplo, Ombitasvir). Os compostos da invenção também podem ser administrados em combinação com um inibidor de NS5B polimerase estruturalmente diferente tal como outro composto aqui descrito ou abaixo, incluindo Sovaldi® de Gilead. Os compostos da invenção também podem ser administrados em combinação com o interferon alfa-2a, que podem ser peguilados ou de outra forma modificados, e/ou ribavirina.
[00055] Os nucleotídeos de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituídos-2-modificado-N6-substituídos da invenção são tipicamente administrados oralmente, por exemplo, em forma de pílula ou comprimido, mas podem ser administrados através de uma outra via que o médico assistente considere apropriado, incluindo via intravenosa, transdérmica, subcutânea, tópica, parenteral ou outra via adequada.
[00056] A Figura 1 é um cromatograma de amostra de uma execução de semipreparação que ilustra a separação dos estereoisômeros do Composto 5 usando uma coluna Phenominex Luna como descrito no Exemplo 9. O eixo y é mostrado em mAU e o eixo x é medido em minutos.
[00057] A Figura 2 é um gráfico das curvas de inibição de replicação de HCV para Composto 5-2 (Tabela 7) e Sofosbuvir. O composto 5-2 tem um EC50 = 4 nM, um TC50 maior que cem micromolar e um índice terapêutico maior que 25.000. O sofosbuvir tem um EC50 = 53 nM, um TC50 maior que cem micromolar e um índice terapêutico maior que 1.920. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM.
[00058] A Figura 3 é um gráfico das curvas de inibição de replicação de HCV para Composto 25 (Tabela 7) e Sofosbuvir. Como descrito no Exemplo 27, o Composto 25 tem uma EC50 = 4 nM, um TC50 maior que 100 μM e um índice terapêutico maior que 25.000. O sofosbuvir tem uma EC50 = 53 nM, um TC50 maior que cem micromolar e um índice terapêutico maior que 1.920. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM.
[00059] A Figura 4 é uma comparação intra-ensaio da atividade anti- HCV dos Compostos 5-2, 25, 27 (Tabela 7) e Sofosbuvir. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM. Ver, Exemplo 27.
[00060] A Figura 5 é um gráfico que mostra a estabilidade dos compostos 5-2; o N2-acetato do composto 5-2, o N2-butirato do composto 5-2; o derivado de N2-metila do composto 5-2; e o N2-n-pentilcarbamato do composto 5-2 no sangue humano. O eixo x é o tempo de incubação medido em minutos e o eixo y é a medida do percentual do composto precursor restante.
[00061] A Figura 6 é um gráfico que mostra a desalquilação no decorrer do tempo in vitro do fosforamidato de nucleosídeo de 2’-desóxi-2’- α-fluoro-2’-β-metil-N2-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina a fosforamidato de nucleosídeo 2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diammopurina na presença de uma fração S9 de fígado humano. O eixo x é medido em minutos e o eixo y é a medida da concentração do composto restante em nM.
[00062] A Figura 7 é um gráfico que mostra a estabilidade dos compostos 5-2; o N2-acetato do composto 5-2, o o N2-butirato do composto 52; o derivado de N2-metila do composto 5-2; e o N2-n-pentilcarbamato do composto 5-2 na presença de uma fração S9 de fígado humano. O eixo x é medido em minutos e o eixo y é a medida do percentual do composto restante.
[00063] A Figura 8 mostra os metabólitos predominantes do Composto 25 gerados em hepatócitos humanos. O eixo x é o tempo de incubação em horas. O eixo y é a concentração intracelular em pmol/106 células. Ver o Exemplo 33.
[00064] A Figura 9 mostra os metabólitos predominantes do Composto 27 gerados em hepatócitos humanos. O eixo x é o tempo de incubação em horas. O eixo y é a concentração intracelular em pmol/106 células. Ver o Exemplo 33.
[00065] A Figura 10 mostra os metabólitos predominantes do Composto 5-2 gerados em hepatócitos humanos. O eixo x é o tempo de incubação em horas. O eixo y é a concentração intracelular em pmol/106 células. Ver o Exemplo 33.
[00066] A Figura 11 é um gráfico que mostra as vias de ativação para os compostos 25, 27 e 5-2. Como pode ser visto, os Compostos 25, 27 e 5-2 são convertidos nos seus análogos de monofosfato correspondentes que são subesequentemente metabolizados para um análogo MP comum; monofosfato de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina. O monofosfato é então fosforilado gradualmente para o trifosfato ativo: trifosfato de β-D-2’-des0xi- 2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina. Ver o Exemplo 33.
[00067] A invenção aqui descrita é um composto, método e composição para o tratamento de infecções ou exposição a seres humanos e outros animais hospedeiros do vírus do HCV que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I-VII como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável. Os compostos desta invenção possuem atividade antiviral, ou são metabolizados para um composto que exibe tal atividade.
[00068] Os compostos e as composições também podem ser usado(a)s para tratar condições relacionadas ou ocorrendo como resultado de uma exposição viral ao HCV. Por exemplo, o composto ativo pode ser usado para tratar condições positivas para anticorpo de HCV e para antígeno de HCV, inflamação hepática crônica baseada no vírus, câncer do fígado resultante da hepatite C avançada, cirrose, hepatite C aguda, hepatite C fulminante, hepatite C crônica persistente, e fadiga baseada em anti-HCV. Em uma forma de realização, os compostos ou formulações que incluem os compostos também podem ser usados de forma profilática para prevenir ou retardar a progressão da doença clínica em indivíduos que são positivos para anticorpo de HCV ou antígeno de HCV positivo ou que foram expostos à hepatite C.
[00069] Em particular, verificou-se que um pró-fármaco ou derivado de fosfato estabilizado em 5’ de nucleotídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’- β-metil-N6-metil-2,6-diamino purina, bem como o nucleotídeo de β-D-2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diammo purina, e outros nucleotídeos de β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6- dimetil-2,6-diamino purina, e outros de purina e-D-2’-D-2’-a-fluoro-2’-e-C-substituído-2- modificado-N6-substituído como descritos abaixo, são altamente ativos contra HCV. Isto é surpreendente porque a atividade da nucleosídeo precursor β-D- 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-metil-2,6-diamino purina em um ensaio de replicon (EC50 = 15,7 micromolar) indica que não é adequado para uso como fármaco para humano devido a atividade insuficiente, no entanto, o pró- fármaco de fosfato estabilizado (fosforamidato) exibe um EC50 = 26 nanomolar, em um ensaio de replicon, que é pelo menos um aumento de 870 vezes na atividade. Da mesma forma, a atividade do nucleosídeo prercuror de e-D-2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina em um ensaio de replicon (EC50 = 10,7 micromolar, “μM”) indica que também não é adequado para uso como fármaco para humano devido a uma atividade insuficiente, no entanto, o pró-fármaco de fosfato estabilizado (fosforamidato) exibe um EC50 = 12 nanomolar (“Nm”), em um ensaio de replicon, que é mais do que um aumento de 1.300 vezes na atividade.
[00070] Apesar do volume de literatura de nucleosídeo antiviral e pedidos de patente, o derivado de fosfato estabilizado em 5’ de nucleotídeo de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-metil-2,6-diamino purina, nucleotídeo de 2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-dimetil-2,6-diamino purina e outros nucleotídeos de purina de e-D-2’-D-2’-a-fluoro-2’-e-C-substituídos-2- modificados-N6-substituídos não foram especificamente descritos.
[00071] Salvo especificação em contrário, os compostos aqui descritos são proporcionados na configuração β-D. Em uma forma de realização alternativa, os compostos podem ser proporcionados em uma configuração β- L. Do mesmo modo, qualquer grupo substituinte que exiba quiralidade pode ser proporcionado na forma racêmica, enantiomérica, diastereomérica ou qualquer mistura dos mesmos. Onde um fosforamidato, tiofosforamidato ou outro pró-fármaco de fósforo estabilizado, em que o fósforo exibe quiralidade é usado como o pró-fármaco de fosfato estabilizado em R4, ele pode ser proporcionado como um derivado de fósforo quiral R ou S ou uma mistura dos mesmos, incluindo uma mistura racêmica. O aminoácido do fosforamidato ou tiofosforamidato pode estar na configuração D ou L, ou uma mistura das mesmas, incluindo uma mistura racêmica. Todas as combinações destas estereoconfigurações estão incluídas na invenção aqui descrita.
[00072] A presente invenção inclui as seguintes características: (a) um composto de Fórmula I-VII como aqui descrito, e sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; (b) Fórmulas I-VII como aqui descrito, e sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para uso no tratamento ou na profilaxia de uma infecção pelo vírus da hepatite C; (c) uso de fórmulas I-VII, e sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite C; (d) um método para a fabricação de um medicamento destinado ao uso terapêutico para tratar uma infecção pelo vírus da hepatite C, caracterizado por uma Fórmula I-VII como aqui descrito é usado na fabricação; (e) uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de tratamento do hospedeiro das Fórmulas I-VII ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco da mesma juntamente com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; (f) Fórmulas I-VII como aqui descritas substancialmente na ausência de estereoisômeros do composto descrito, ou substancialmente isoladas de outras entidades químicas; e, (g) processos para a preparação de produtos terapêuticos que contêm uma quantidade eficaz de Fórmulas I-VII, como aqui descrito.
[00073] Os compostos ativos da invenção são aqueles representados, por exemplo, na Fórmula I, que podem ser proporcionados em uma composição, um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: Y é NR1R2; R1 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CH2F, CH2F, CF3, CH2CF3 , CF2CH3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), (alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou - SO2R28, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio, alquila C1-C5 opcionalmente substituída (incluindo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6) opcionalmente substituída, (alquil C0-C2)(heterociclo) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(arila) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(heteroarila) opcionalmente substituída, -C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, - C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9, e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou -SO2R28; e em que pelo menos um de R1 e R2 é metila, CH2F, CHF2 ou CF3; R3 é hidrogênio , difosfato, trifosfato, um aminoácido ligado a carbonila opcionalmente substituído, ou -C(O)R3C; R3A pode ser selecionado de O-, OH, uma arila opcionalmente substituída em -O-, uma heteroarila opcionalmente substituída em -O-, ou uma heterociclila opcionalmente substituída; R3B pode ser selecionado de O-, OH, um aminoácido ligado a N opcionalmente substituída ou um éster de aminoácido ligado a N opcionalmente substituída; R3C é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila) ou -O-(C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R4 é um monofosfato, difosfato, trifosfato ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, incluindo, mas não limitado a, um fosforamidato, um tiofosforamidato ou qualquer outra porção que seja metabolizada em um monofosfato, difosfato ou trifosfato in vivo no hospedeiro humano ou animal; ou R3 e R4 em conjunto com os oxigênios aos quais são ligados podem formar um pró-fármaco cíclico em 3’,5’ incluindo, mas não limitado a, um pró-fármaco de fosfato cíclico em 3’,5’; R12 é CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou etinila.
[00074] Um pró-fármaco de fosfato estabilizado é qualquer porção que pode dispensar um mono, di ou trifosfato.
[00075] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula Ia: em que: Y, R3 e R4 são como definidos acima.
[00076] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula Ib: em que: Y, R3 e R4 são como definidos acima.
[00077] Em outra forma de realização, o composto é de acordo com a Fórmula Ic: em que: R7 é hidrogênio, alquila C1-6; cicloalquila C3-7; heteroarila, heterocíclico ou arila, que inclui, mas não está limitado a, fenila ou naftila, em que fenila ou naftila são opcionalmente substituídas com alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, F, Cl, Br , I, nitro, ciano, haloalquila C1-6, -N(R7’)2, acilamino C1-6, NHSO2alquila C1-6, -SO2N(R7’)2, COR” e - SO2alquila C1-6; (R7’ é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6; R7” é - OR11 ou -N(R7)2); R8 é hidrogênio, alquila C1-6 ou R9a ou R9b e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos N e C adjacentes; em que n é 2 a 4; R9a e R9b são (i) selecionados independentemente de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila, -(CH2)c (NR9’)2, hidroxialquila C1-6, - CH2SH, -(CH2)2S(O)(Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila, -(CH2)cCOR9, arila e aril(alquila C1-3)-, os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um grupo selecionado de hidroxila, alquila C1-6, alcóxi C1-6, halogênio, nitro e ciano; (ii) R9a e R9b ambos são alquila C1-6, (iii) R9a e R9b em conjunto são (CH2)r de modo a formar um anel espiro, (iv) R9a é hidrogênio e R9b e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos N e C adjacentes (v) R9b é hidrogênio e R9a e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui átomos N e C adjacentes, em que c é 1 a 6, n é 2 a 4, r é 2 a 5, e em que R9’ é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 e R9” é -OR11 ou -N(R11’)2); (vi) R9a é hidrogênio e R9b é hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3- ila, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2- imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (vii) R9a é CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH -Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R9b é hidrogênio; R10 é hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um alcóxi, di(alquil inferior)-amino ou halogênio, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila, aminoacila, arila, tal como fenila, heteroarila, tal como piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; R11 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, um cicloalquila opcionalmente substituída; um alquinila C2-6 opcionalmente substituída, um alquenila C2-6 opcionalmente substituída ou um acila opcionalmente substituída, que inclui, mas não está limitado a, C(O)(alquila C1-6); e Y, R3 e R12 são como aqui definidos.
[00078] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula II: em que: Y é NR1R2; R1 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , CF2CH3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou - SO2R28, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio, alquila C1-C5 opcionalmente substituída (incluindo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6) opcionalmente substituída, - (alquil C0-C2)(heterociclo) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(arila) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(heteroarila), -C(O)R3C (incluindo - C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3 , -C(O)OC2H5, - C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9, e -C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou -SO2R28; e em que pelo menos um de R1 e R2 é metila, CH2F, CHF2 ou CF3; R3 é hidrogênio, , difosfato, trifosfato, um aminoácido ligado a carbonila opcionalmente substituído ou -C(O)R3C; R3A pode ser selecionado de O-, OH, uma arila opcionalmente substituída em -O-, uma heteroarila opcionalmente substituída em -O-, ou uma heterociclila opcionalmente substituída; R3B pode ser selecionado de O-, OH, um aminoácido ligado a N opcionalmente substituída ou um éster de aminoácido ligado a N opcionalmente substituída; R3C é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila), - O-(C0-C2)(heteroarila), -S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, - S-(C0-C2)(cicloalquila), -S-(C0-C2)(heterociclo), -S-(C0-C2)(arila), ou -S-(C0- C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R3D é alquila, alquenila, alquinila, -(C0-C2)(cicloalquila), -(C0- C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arila), -(C0-C2)(heteroarila), -O-alquila, -O- alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O- (C0-C2)(arila) ou -O-(C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R4 é um monofosfato, difosfato, trifosfato ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, incluindo, mas não limitado a, um fosforamidato, um tiofosforamidato ou qualquer outra porção que seja metabolizada em um monofosfato, difosfato ou trifosfato in vivo no hospedeiro humano ou animal; ou R3 e R4 em conjunto com os oxigênios aos quais são ligados podem formar um pró-fármaco cíclico em 3’,5’ incluindo, mas não limitado a, um pró-fármaco de fosfato cíclico em 3’,5’; R5 é alquila C1-C5 (incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila), -OR25, - C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, - C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9, e -C(O)OC5H11), -C(S)R3D ou - SO2R28, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio, alquila C1-C5 opcionalmente substituída (incluindo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e pentila), haloalquila C1-C5 (incluindo CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3 e CF2CF3), (alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo) opcionalmente substituída, -(alquil C0-C2)(arila) opcionalmente substituída, - (alquil C0-C2)(heteroarila), -C(O)R3C (incluindo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3- C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9 e - C(O)OC5H11, -C(S)R3D ou -SO2R28; ou R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados podem formar um anel heterocíclico; R12 é CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou etinila; R22 é Cl, Br, F, CN, N3, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C1-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0- C2)(heterociclo C3-C6), -(alquil C0-C2)(arila), -(alquil C0-C2)(heteroarila); - ONHC(=O)OR23, -NHOR24, -OR25, -SR25, -NH(CH2)1-4N(R26)2, -NHNHR26, - N=NR27, -NHC(O)NHNHR27, -NHC(S)NHNHR27, -C(O)NHNHR27, - o MN”R25 MR27ÇO P28 Nrp27p29 rYnWP27p29 C'Cl l?29 ÇH i?29 ' 'x NR SO2R , -SO2NR R ,-C(O)NR R , -CO2R , -SO2R , -P(O)H(OR ), -P(O)(OR )(OR ), -P(O)(OR )(NR R ) ou -NR R ; por exemplo, incluindo mas não limitado às seguintes formas de realização, cloro, bromo, fluoro, ciano, azida, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2- dimiltilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, vinila, alila, 1- butinila, 2-butinila, acetilenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, -(CH2)-ciclopropila, -(CH2)-ciclobutila, -(CH2)-ciclopentila, -(CH2)- ciclo-hexila, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tiolano, pirazolidina, piperidina, oxano, tiano, -(CH2)- aziridina, -(CH2)-oxirano, -(CH2)-tiirano, -(CH2)-azetidina, -(CH2)-oxetano, - (CH2)-tietano, -(CH2)-pirrolidina, -(CH2)-tetra-hidrofurano, -(CH2)-tiolano, - (CH2)-pirazolidina, -(CH2)-piperidina, -(CH2)-oxano, -(CH2)-tiano, fenila, piridila, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, - OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, - NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, - N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, -CO2CH2Ph, o o l-VN-H N-CHo -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2PK -SO2CH2PU -P(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), - P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), - P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, - NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2, - NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 e - NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3; R23 é alquila C1-C5, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo), -(alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R24 é hidrogênio, alquila C1-C6, -(alquil C1-C2)(cicloalquila C3 C6), -(alquil C1-C2)(heterociclo C3-C6)-(alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0- C2)(heteroarila), em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R25 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2)( arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila) em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R26 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo), - (alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila) em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R27 hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R28 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquil C0- C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; R29 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2)( arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila) em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; ou R27 e R29 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados podem formar um anel heterocíclico; R30 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, -(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C6), -(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C6), - (alquil C0-C2)(arila) ou -(alquil C0-C2)(heteroarila) em que, com exceção do hidrogênio, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída; ou R29 e R30 podem ser ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico; x é 1, 2 ou 3.
[00079] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IIa: em que: Y, R3, R4 e R22 são como definidos acima.
[00080] Em outra forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IIb: em que: Y, R3, R4 e R22 são como definidos acima.
[00081] Em uma forma de realização típica, o composto é um isômero β-D com referência ao nucleosídeo correspondente (isto é, na configuração de ocorrência natural). Em uma configuração alternativa, o composto é proporcionado como um isômero β-L. O composto é tipicamente pelo menos 90% livre do enantiômero oposto, e pode ser pelo menos 98%, 99% ou mesmo 100% livre do enantiômero oposto. Salvo indicação em contrário, o composto é pelo menos 90% livre do enantiômero oposto.
[00082] Em outra forma de realização, o composto é de acordo com a Fórmula III: em que: R7 é hidrogênio, alquila C1-6; cicloalquila C3-7; heteroarila, heterocíclico ou arila, que inclui, mas não está limitado a, fenila ou naftila, em que fenila ou naftila é opcionalmente substituída com alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquila C1-6, - N(R7’)2, acilamino C1-6, NHSO2alquila C1-6, -SO2N(R7’)2, COR7” e -SO2alquila C1-6; (R7’ é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6; R7” é -OR11 ou - N(R7)2); R8 é hidrogênio, alquila C1-6 ou R9a ou R9b e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos N e C adjacentes; em que n é 2 a 4; R9a e R9b são (i) selecionados independentemente de hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila, -(CH2)c(NR9’)2, hidroxialquila C1-6, - CH2SH, -(CH2)2S(O)(Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila, -(CH2)cCOR9”, arila e aril(alquila C1-3)-, os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um grupo selecionado de hidroxila, alquila C1-6, alcóxi C1-6, halogênio, nitro e ciano; (ii) R9a e R9b são alquila C1-6, (iii) R9a e R9b em conjunto são (CH2)r de modo a formar um anel espiro, (iv) R9a é hidrogênio e R9b e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos N e C adjacentes (v) R9b é hidrogênio e R9a e R8 em conjunto são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes, em que c é 1 a 6, n é 2 a 4, r é 2 a 5, e em que R9’ é independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 e R9” é - OR11 ou -N(R11’)2); (vi) R9a é hidrogênio e R9b é hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, - CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (vii) R9a é CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R9b é hidrogênio; R10 é hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída com um alcóxi, di(alquil inferior)-amino ou halogênio, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila, aminoacila, arila, tal como, fenila, heteroarila, tal como, piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; R11 é uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, um cicloalquila opcionalmente substituída; um alquinila C2-6 opcionalmente substituída, um alquenila C2-6 opcionalmente substituída ou um acila opcionalmente substituída, que inclui, mas não está limitado a, C(O)(alquila C1-6); e Y, R3 R12 e R22 são como definidos acima.
[00083] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula IV: em que as variáveis Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 e R22 são descritas aqui.
[00084] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula V: em que as variáveis Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 e R22 são descritas aqui.
[00085] Em uma forma de realização alternativa, são proporcionados compostos, métodos e composições para o tratamento de um hospedeiro infectado ou exposto à hepatite C.
[00086] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula VI: em que: R41 é halogênio (em particular F ou Cl), OR3 (incluindo OH), N3, NH2 ou CN; e as variáveis Y, R3, R4 e R12 são descritas aqui.
[00087] Em uma forma de realização, são descritos compostos de Fórmula VII: em que as variáveis Y, R3, R4, R12 e R41 são aqui descritas. Metabolismo de nucleotídeos de β-D-2’-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituído-N6-substituído-2,6-diaminopurina substituído
[00088] O metabolismo do fosforamidato de nucleosídeo de β-D-2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diammopurina envolve a produção de um 5’-monofosfato e o subsequente anabolismo da base de N6- metil-2,6-diaminopurina para gerar o nucleosídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α- fluoro-2’-β-metil-guanina como o 5’-monofosfato. O monofosfato é então anabolizado para as espécies ativas; o 5’-trifosfato. O trifosfato de β-D-2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina tem um IC50= 0,15 μM contra a NS5B polimerase do genótipo 1b do HCV. A via metabólica para o fosforamidato de nucleosídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina é ilustrada no Esquema 1 abaixo.
[00089] O metabolismo do nucleotídeo de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro- 2’-β-metil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina envolve tanto a formação de trifosfato de nucleosídeo de e-D-2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e-metil-N6-dimetil- 2,6-diaminopurina, bem como a geração de trifosfato de nucleosídeo de guanina correspondente. Essas vias metabólicas são ilustradas nos Esquemas 2 e 3 abaixo. Pró-fármacos de Fosfato Estabilizado
[00090] As pró-fármacos de fosfato estabilizados são porções que podem dispensar um mono, di ou trifosfato in vivo. Por exemplo, McGuigan descreveu fosforamidatos na Patente US: 8.933.053; 8.759.318; 8.658.616; 8.263.575; 8.119.779; 7.951.787 e 7.115.590. Alios revelou tiofosforamidatos em US 8.895.723 e 8.87.737 aqui incorporados por referência. Alios também revelou nucleotídeos cíclicos na Patente US No 8.772.474 incorporada aqui como referência. Idenix também descreveu derivados de fosforamidatos cíclicos e derivados de fosforamidato/SATE em WO 2013/177219, incorporado aqui como referência. Idenix também descreveu compostos de carboniloximetilfosforamidato substituídos em WO 2013/039920, incorporado aqui como referência. Hostetler descreveu pró-fármacos de fosfato lipídico, ver, por exemplo, US 7.517.858. Hostetler também descreveu conjugados lipídicos de pró-fármacos de fosfonato, ver, por exemplo, US 8.889.658; 8.846.643; 8.710.030; 8.309.565; 8.008.308; e 7.790.703. Universidade de Emory descreveu derivados de esfingóides e lipídicos de nucleotídeos em WO 2014/124430. A RFS Pharma descreveu pró-fármacos de monofosfato de nucleosídeo de purina em WO 2010/091386. A Cocrystal Pharma Inc. também descreveu pró-fármacos de monofosfato de nucleosídeo de purina na Patente US N° 9.173.893 incorporada aqui como referência. A tecnologia HepDirectTM é descrita no artigo “Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver,” (J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004). As pró-fármacos de fosfato adicionais incluem, mas não estão limitados a, ésteres de fosfato, fosfatos cíclicos em 3’,5’, incluindo pró-fármacos CycloSAL, derivados de SATE (S-acil-2-tioésteres) e DTE (ditiodetila). Para revisões de literatura que descrevem exemplos não limitantes, ver: A. Ray e K. Hostetler, “Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals,” Antiviral Research (2011)277-291; M. Sofia, “Nucleotide prodrugs for HCV therapy,” Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49; e S. Peyrottes et al., “SATE Pronucleotide Approaches: An Overview,” Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395. Em uma forma de realização, um pró-fármaco 5’ descrita em qualquer um desses pedidos de patente ou literatura pode ser usada na posição R4 dos compostos apresentados.
[00091] Em uma forma de realização alternativa, as pró-fármacos de fosfato estabilizado incluem os, mas não estão limitados aos, descritos na Patente U.S. No 9.173.893 e na Patente U.S. N° 8.609.627, aqui incorporadas por referência, incluindo para processos de preparação. Por exemplo, as pró- fármacos 5’ de Fórmula I-V podem ser representadas pelo grupo:
[00092] Em uma forma de realização alternativa, as pró-fármacos 3’,5’ de Fórmula I-V podem ser representadas pelo grupo: em que: quando a quiralidade existe no centro do fósforo pode ser total ou parcialmente Rp ou Sp ou qualquer mistura dos mesmos.Z é O ou S; R33 é selecionado a partir de OR34,oue álcool graxo derivado (por exemplo, mas não limitado a: em que R34, R35 e R36 são como definidos abaixo; R31 e R32, quando administrados in vivo, são capazes de proporcionar monofosfato ou tiomonofosfato de nucleosídeo, que pode ou não ser parcial ou totalmente resistente à desaminação de 6-NH2 em um sistema biológico. R31 e R32 representativos são independentemente selecionados de: (a) OR34, em que R34 é selecionado de H, Li, Na, K, fenila e piridinila; fenila e piridinila são substituídos com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em (CH2)0-6CO2R37 e (CH2)0- 6CON(R37)2; R37 é independentemente H, alquila C1-20, a cadeia de carbono derivada de um álcool graxo (tal como álcool oleílico, octacosanol, triacontanol, álcool linoleílico e etc.) ou alquila C1-20 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, arila, tal como, fenila, heteroarila, tal como, piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; em que os substituintes são alquila C1-5 ou alquila C1-5 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10 ou cicloalquila; (c) o éster de um D-aminoácido ou L-aminoácido em que R36 é restrito às cadeias laterais que ocorrem em L- aminoácidos naturais, e R35 é H, alquila C1-20, a cadeia de carbono derivada de um álcool graxo (tal como álcool oleílico, octacosanol, triacontanol, álcool linoleílico e etc.) ou alquila C1-20 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10, cicloalquilalquila, ciclo- heteroalquila, arila, tal como fenila, heteroarila, tal como, piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; em que os substituintes são alquila C1-5 ou alquila C1-5 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)- amino, fluoro, cicloalquila C3-10 ou cicloalquila; (d) R31 e R32 podem se juntar para formar um anel em que R38 é H, alquila C1-20, alquenila C1-20, a cadeia de carbono derivada de um álcool graxo (tal como álcool oleílico, octacosanol, triacontanol, álcool linoleílico, etc.) ou alquila C1-20 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10, cicloalquil alquila, ciclo-heteroalquila, arila, tal como fenila, heteroarila, tal como, piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; em que os substituintes são alquila C1-5 ou alquila C1-5 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10 ou cicloalquila; (e) R31 e R32 podem se juntar para formar um anel selecionado de em que R39 é O ou NH e R40 é selecionado de H, alquila C1-20, alquenila C1-20, a cadeia de carbono derivada de um ácido graxo (tal como, ácido oleico, ácido linoleico e semelhantes) e alquila C1-20 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)-amino, fluoro, cicloalquila C3-10, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, arila, tal como, fenila, heteroarila, tal como, piridinila, arila substituído ou heteroarila substituído; em que os substituintes são alquila C1-5 ou alquila C1-5 substituído com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior)- amino, fluoro, cicloalquila C3-10 ou cicloalquila.
[00093] Os compostos podem ser preparados, por exemplo, preparando os análogos 5’-OH, depois convertendo-os nos análogos de monofosfato.
[00094] Em formas de realização particulares: (i) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (ii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (iii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R4 é um fosforamidato; (iv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato: (v) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R4 é um monofosfato; (vi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R4 é um difosfato; (vii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato; (viii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (ix) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (x) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato: (xii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um monofosfato; (xiii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um difosfato; (xiv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um trifosfato; (xv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (xvi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (xvii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xviii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato: (xix) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um monofosfato; (xx) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é metila e R4 é um difosfato; (xxi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato; (xxii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (xxiii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (xxiv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xxv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato; (xxvi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio, e R4 é um monofosfato; (xxvii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio, e R4 é um difosfato; (xxviii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é propila, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato; (xxix) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (xxx) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (xxxi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xxxii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato; (xxxiii) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, e R4 é um monofosfato; (xxxiv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, e R4 é um difosfato; (xxxv) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é etila, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato; (xxxvi) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (xxxvii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (xxxviii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xxxix) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato; (xl) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um monofosfato; (xli) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, e R4 é um difosfato; (xlii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é um trifosfato; (xliii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (xliv) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (xlv) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (xlvi) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um tiofosforamidato: (xlvii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um monofosfato; (xlviii) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um difosfato; (xlix) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato; (I) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, R4 é um pró-fármaco de fosfato estabilizado; (II) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio e R4 é um pró-fármaco de tiofosfato estabilizado; (III) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um fosforamidato; (1111) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio e R4 é um tiofosforamidato; (liv) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio e R4 é um monofosfato; (lv) na Fórmula Ib, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é metila e R4 é um difosfato; (Ivi) na Fórmula Ia, Y é NR1R2, R1 é metila, R2 é ciclopropila, R3 é hidrogênio, e R4 é um trifosfato.
[00095] Em formas de realização alternativas de qualquer dos anteriores, o composto tem um substituinte R22. Em algumas destas formas de realização específicas, o R22 é F, amida ou carbamato. Em outros aspectos específicos das formas de realização acima, R22 é cloro, bromo, ciano, azida, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e n- pentila 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimelilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila, 1- etilpropila, vinila, alila, 1-butinila, 2-butinila, acetilenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -(CH2)-ciclopropila, -(CH2)-ciclobutila, -(CH2)-ciclopentila, -(CH2)-ciclo-hexila, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tiolano, pirazolidina, piperidina, oxano, tiano, (CH2)-aziridina, -(CH2)-oxirano, -(CH2)-tiirano, - (CH2)-azetidina, -(CH2)-oxetano, -(CH2)-tietano, -(CH2)-pirrolidina, -(CH2)- tetra-hidrofurano, -(CH2)-tiolano, -(CH2)-pirazolidina, -(CH2)-piperidina, -(CH2)-oxano, -(CH2)-tiano, fenila, piridila, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, - SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, - NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, - NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -CO2Ph, CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, - SO2CH2PP(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), -P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHCOCH2CH3, - NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, - NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 e - NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3.
[00096] Em formas de realização alternativas dos compostos (i) a (lvi), é usado um L-nucleosídeo na Fórmula I-VII.
[00097] Em uma forma de realização alternativa, a variável R12 de Fórmula I é CH2F.
[00098] Em uma forma de realização alternativa, a variável R12 de Fórmula I é CHF2.
[00099] Em uma forma de realização alternativa, a variável de Fórmula I R12 é CF3.
[000100] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula Ia incluem:
[000101] Em uma forma de realização, é proporcionado um tiofosforamidato de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de tiofosforamidatos de Fórmula Ia incluem, mas não estão limitados a:
[000102] Em uma forma de realização, é proporcionada um pró-fármaco de fósforo estabilizado de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de pró- fármacos de fosfato estabilizado de Fórmula Ia são ilustrados abaixo:
[000103] Em outra forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula Ia incluem:
[000104] Em uma forma de realização, é proporcionado um tiofosforamidato de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de tiofosforamidatos de Fórmula Ia incluem, mas não estão limitados a:
[000105] Em uma forma de realização, é proporcionada um pró-fármaco de fósforo estabilizado de Fórmula Ia. Exemplos não limitativos de pró-fármacos de fosfato estabilizados de Fórmula Ia são ilustrados abaixo:
[000106] Em uma forma de realização, é proporcionado um compost de Fórmula II. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula II incluem:
[000107] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula I. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula I incluem:
[000108] Em uma forma de realização, é proporcionado um compost de Fórmula II. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula IIincluem:
[000109] Em uma forma de realização, e R4 é
[000110] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula II. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula II incluem:
[000111] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000112] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000113] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000114] Em uma forma de realização, é proporcionado um compost de Fórmula II. Exemplos não limitativos de compostos de Fórmula II incluem:
[000115] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000116] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000117] Em algumas formas de realização, R3 é H e R4 é
[000118] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é H, R3 é H e R4 é
[000119] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é H, R3 é H e R4 é
[000120] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é H, R3 é H eR4 é
[000121] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é CH3, R3 é H e R4 é
[000122] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é CH3, R3 é H e R4 é
[000123] Em algumas formas de realização, R1 é CH3, R2 é CH3, R3 é H e R4 é
[000124] Em algumas formas de realização, R1 é ciclopropila, R2 é CH3, R3 é H e R4 é
[000125] Em algumas formas de realização, R1 é ciclopropila, R2 é CH3,R3 é H e R4 é
[000126] Em algumas formas de realização, R1 é ciclopropila, R2 é CH3,R3 é H e R4 é
[000127] Os seguintes termos são usados para descrever a presente invenção. Nos casos em que um termo não está especificamente definido aqui, esse termo é dado um significado reconhecido pela técnica por aqueles de habilidade comum aplicando esse termo em contexto para seu uso na descrição da presente invenção.
[000128] O termo “alquila” deve significar, dentro do seu contexto, um radical hidrocarboneto ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada totalmente saturado que pode ser opcionalmente substituída (por exemplo, com halogênio, incluindo F). Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono (isto é, alquila C1-C8), 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (isto é, alquila C1-C6) ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, alquila C1-C4). Exemplos de grupos alquila adequados incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila e 2,3-dimetilbutila.
[000129] O termo “alquenila” refere-se a um grupo hidrocarboneto não aromático que contém pelo menos uma ligação dupla entre átomos de carbono adjacentes e uma estrutura semelhante a um grupo alquila como de outra forma descrito aqui. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter de 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-C8) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-C4). Exemplos de grupos alquenila adequados incluem, mas não estão limitados a, etenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), 1- butenila (-C=CH-CH2CH3) e 2-butenila (-CH2CH=CHCH2). O grupo alquenila pode ser opcionalmente substituída como aqui descrito.
[000130] O termo “alquinila” refere-se a um grupo hidrocarboneto não aromático contendo pelo menos uma ligação tripla entre átomos de carbono adjacentes e uma estrutura semelhante a um grupo alquila, como de outra forma aqui descrito. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquino C2-C8), ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, alquinila C2-C4). Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilênico ou etinila e propargila. O grupo alquinila pode ser opcionalmente substituída como aqui descrito.
[000131] O termo “acila” refere-se à porção -C(O)R, em que a porção carbonila é ligada a R, por exemplo, -C(O)alquila. R pode ser selecionado de alcóxi, alquila, cicloalquila, alquila inferior (isto é, C1-C4); alcoxialquila, incluindo metoximetila; aralquila incluindo benzila, ariloxialquila, tal como, fenoximetila; arila incluindo fenila opcionalmente substituída com halogênio, alquila C1 a C4 ou alcóxi C1 a C4. Em uma forma de realização, o termo “acila” refere-se a um mono, di ou trifosfato.
[000132] O termo “acila inferior” refere-se a um grupo acila em que a unidade carbonila é alquila inferior (isto é, C1-C4).
[000133] O termo “alcóxi” refere-se ao grupo -OR’, em que -OR’ é -O- alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-(C0-C2)(cicloalquila), -O-( C0- C2)(heterocicla), -O-(C0-C2)(arila), ou -O-(C0-C2)(heteroarila), cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída.
[000134] O termo “amino” refere-se ao grupo -NH2.
[000135] O termo “aminoácido” ou “resíduo de aminoácido” refere-se a um aminoácido D ou L natural ou não natural. Os aminoácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina, dentre outros.
[000136] O termo “azida” refere-se ao grupo -N3.
[000137] O termo “arila” ou “aromático”, em contexto, refere-se a um radical aromático monovalente substituído (como de outro modo aqui descrito) ou não substituído tendo um anel único (por exemplo, fenila ou benzila) ou anéis condensados (por exemplo, naftila, antracenila, fenantrenila, etc.) e podem ser ligados ao composto de acordo com a presente invenção em qualquer posição estável disponível no(s) anel(éis) ou como indicado de outra forma na estrutura química apresentada. O grupo arila pode ser opcionalmente substituída como aqui descrito.
[000138] “Cicloalquila”, “carbociclo” ou “carbociclila” refere-se a um anel saturado (isto é., cicloalquila) ou parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenila, cicloalcadienila, etc.) tendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo. Os carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, l-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, l-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, l-ciclo-hex-1-enila, l- ciclohex-2-enila e l-ciclo-hex-3-enila.
[000139] O termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[000140] O termo “halogênio” ou “halo” refere-se a cloro, bromo, fluoro ou iodo.
[000141] Um sistema de anel heteroarílico é um anel saturado ou insaturado com um ou mais de átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (monocíclico) incluindo, mas não se limitando a, imidazol, furil, pirrol, furanil, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, purina, pirazina, triazol, oxazol ou sistemas de anel fundidos, tais como, indol, quinolina, etc., entre outros, que podem ser opcionalmente substituídas como descrito acima. Os grupos heteroarila incluem grupos heteroarila contendo nitrogênio, tais como, pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina e piridopirimidina; heterociclos aromáticos contendo enxofre, tais como, tiofeno e benzotiofeno; heterociclos aromáticos contendo oxigênio, tais como, furano, pirano, ciclopentoterapia, benzofurano e isobenzofurano; e heterociclos aromáticos compreendendo dois ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, tais como, tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina e oxazol, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídas.
[000142] O termo “heterociclo” ou “heterociclo” refere-se a um grupo cíclico que contém pelo menos um heteroátomo, isto é, O, N ou S e pode ser aromático (heteroarila) ou não aromático. Os grupos heterocíclicos não aromáticos exemplificativos para uso na presente invenção incluem, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, imidazolinila, pirazolidinila, imidazolidinila, morfolinila, tetrahidropiranila, azetidinila, oxetanila, oxatiolanila, piridona, 2-pirrolidona, etilenoureia, 1,3- dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, ftalimida e succinimida, entre outros, todos os quais podem estar opcionalmente substituídas.
[000143] O termo “hidroxila” refere-se ao grupo -OH.
[000144] O termo “nitro” refere-se ao grupo -NO2.
[000145] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” ou “pró-fármaco” é usado ao longo da descrição para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (tal como, um éster, fosforamidato, tiofosforamidato, éster de fosfato, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um nucleotídeo de purina β-D- 2-D-2’-α-fluoro-2’-β-C-substituido-2- modificado-N6-substituído que, após a administração a um paciente, proporciona o composto ativo desejado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos, que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e α-glicerofosfato. Os sais inorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais de sulfato, nitrato, bicarbonato e carbonato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico, tal como, uma amina com um ácido adequado que proporciona um ânion fisiologicamente aceitável. Podem também ser preparados sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou alcalino terroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos.
[000146] “Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” refere-se a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro para formar o composto da presente invenção. Exemplos típicos de pró-fármacos incluem compostos que têm grupos de proteção biologicamente instáveis em uma porção funcional do composto ativo. As pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolizados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados, tiofosforamidados, destiofosforamidados, fosforamidados ou desfosforamidados para produzir o composto ativo. Os compostos desta invenção possuem atividade antiviral contra HCV, ou são metabolizados para um composto que exibe tal atividade. O nucleosídeo de purina β-2-D-2’-D-2’- α-fluoro-2’-β-C-substituido-2-modificado-N6-substitmdo também pode ser administrado como um lipídio de 5’-fosfoéter, um bisfosforamidato, um fosforamidato 3’,5’-cíclico, um tiofosforamidato cíclico em 3’,5’, um conjugado DTE, um derivado misturado de fosforamidato-SATE ou um derivado “SATE”.
[000147] O termo “ácido fosfônico” refere-se ao grupo -P(O)(OH)2.
[000148] Em uma forma de realização, o termo base de purina ou pirimidina inclui, mas não está limitado a, adenina, N6-alquilpurinas, N6- acilpurinas (em que o acila é -C(O)alquila, -C(O)(aril)alquila C0-C4, ou - C(O)(alquil C0-C4) arila), N6-benzilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilênico, N6-acilpurina, N6-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5- fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azaciostina, 2- e/ou 4-mercaptopirmidina, uracila, 5-halouracila, incluindo 5-fluorouracila, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5- vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilênica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquil purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5- aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinila, 5- azauracila, triazolpiridinila, imidazolpiridinila, pirrolpirimidinila e pirazol- pirimidinila. As bases de purina incluem, mas não estão limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina e 6-cloropurina. Grupos funcionais de oxigênio e nitrogênio na base podem ser protegidos conforme necessário ou desejado. Os grupos de proteção adequados são bem conhecidos dos versados na técnica, e incluem, benzila, trimetilsilila, dimetil-hexilsilila, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tritila, grupos alquila e grupos acila, tais como, acetila e propionila; metanossulfonila e p-toluenossulfonila. Alternativamente, a base de purina ou pirimidina pode opcionalmente ser substituída de modo a formar um pró-fármaco viável, que pode ser clivada in vivo. Exemplos de substituintes apropriados incluem uma porção acila.
[000149] O termo “substituído” ou “opcionalmente substituída” indica que a porção pode ter pelo menos um substituinte adicional incluindo, mas não limitado a, halogênio (F, Cl, Br, I), OH, fenila, benzila, N3, CN, acila , alquila, incluindo metila; alquenila, alquinila, alcóxi, haloalquila; incluindo CHF2, CH2F e CF3; etc. Em uma forma de realização, o termo “substituído” ou “opcionalmente substituída” indica que a porção pode ter pelo menos um substituinte adicional incluindo, mas não limitado a, azida, ciano, halogênio (fluoro, cloro, bromo ou iodo), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, amino, - NH(alquila C1-C6 não substituído), -NH(alquila C1-C6 substituído), -NH- (alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C8), -NH-(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C8), - NH-(alquil C0-C2)(arila), -N (alquila C1-C6 não substituído)2, -N (alquil C1-C6 não substituído)(alquila C1-C6 substituído), -N(alquila C1-C6 substituído)2, - NH-(alquil C0-C2)(cicloalquila C3-C8), -NH-(alquil C0-C2)(heterociclo C3-C8), -NH-(alquil C0-C2)(arila), acila, nitro, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato, fosfonato ou tiol.
[000150] O termo “ésteres de sulfonato”, representado pela fórmula R14S(O)2OR15, compreende R14 em que R14 é alquila, haloalquila, aralquila ou arila. R15 é alquila, arila ou aralquila.
[000151] O termo “ácido sulfônico” refere-se ao grupo -SO2OH.
[000152] O termo “tiol” refere-se ao grupo -SH.
[000153] O termo “grupo de proteção de nitrogênio”, como aqui usado, refere-se a uma porção que está afixada covalentemente ao nitrogênio e que pode ser removida, e tipicamente substituída com hidrogênio, quando apropriado. Por exemplo, um grupo de proteção de nitrogênio pode ser um grupo que é removido in vivo após administração a um hospedeiro, in vitro por uma célula, ou pode ser removido por um processo de fabricação. Os grupos de proteção de nitrogênio adequados úteis na presente invenção são descritos por Greene e Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis (1991) Nova Iorque, John Wiley e Filhos, Inc.
[000154] O termo "grupo de proteção de oxigênio", como aqui usado, refere-se a uma porção que está afixada covalentemente ao oxigênio e que pode ser removida, e tipicamente substituída por hidrogênio, quando apropriado. Por exemplo, um grupo de proteção de oxigênio pode ser um grupo que é removido in vivo após administração a um hospedeiro, in vitro por uma célula, ou pode ser removido por um processo de fabricação. Os grupos adequados de proteção de oxigênio úteis na presente invenção são descritos por Greene e Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis (1991) Nova Iorque, John Wiley e Filhos, Inc.
[000155] “Fosfato” refere-se ao grupo -OP(O)(OH)2.
[000156] “Éster de fosfato” refere-se a mono, di e trifosfatos, salvo indicação em contrário.
[000157] O termo “fosfoamidato”, “fosforamidato” ou “fosforamidato” é uma porção que tem um fósforo ligado a três grupos de oxigênio e uma amina (que pode opcionalmente ser substituído). Os fosforamidatos adequados úteis na presente invenção são descritos por Madela, Karolina e McGuigan em 2012, “Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs”, Future Medicinal Chemistry 4(5), páginas 625-650 10:1021/jm300074y e Dominique, McGuigan and Balzarini em 2004, “Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides”, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), páginas 371-381. Os fosforamidatos adicionais úteis na presente invenção estão descritos nas Patentes U.S. Nos 5.233.031, 7.115.590, 7.547.704, 7.879.815, 7.888.330, 7.902.202, 7.951.789, 7.964.580, 8.071.568; 8.148.349, 8.263.575, 8.324.179, 8.334.270, 8.552.021, 8.563.530, 8.580.765, 8.735.372, 8.759.318; EP 2120565; EP 1143995; 6.455.513; e8.334.270. Outros fosforamidatos são descritos nas patentes de nucleosídeo descritas nos Fundamentos da Invenção.
[000158] Os grupos fosforamidato para uso na presente invençãoincluem aqueles das estruturas:
[000159] Outros fosforamidatos para uso na presente invenção incluem aqueles da estrutura:em que: RP1 é um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituída, ou um grupo arila, heteroarila ou heterocíclico opcionalmente substituída ou uma sua combinação ligada; e RP2 é um grupo -NRN1RN2 ou um grupo B’; em que: RN1 e RN2 são cada um independentemente H, alquila C1-8, (cicloalquil C3-C7)alquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4, (heterociclo C3- C6)alquila C0-C4, ou (heteroaril)alquila C0-C4; que pode ser opcionalmente substituída; ou RN1 e RN2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, juntam-se para formar um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; B’ é um grupo em que: R16 é hidrogênio, alquila(C1-C8), alquenila(C2-C8), alquinila(C2-C8), (cicloalquil C3-C8)alquila C0-C4-, (aril)alquila C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquila C0-C4, (heteroaril)alquila C0-C4, ou a cadeia lateral de um aminoácido, por exemplo, uma cadeia lateral de um aminoácido (como descrito de outro modo aqui), muitas vezes selecionado do grupo que consiste em alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina (frequentemente R16 é hidrogênio, metila, isopropila ou isobutila); R17 é hidrogênio, alquila(C1-C8), alquenila C2-C8), alquinila(C2-C8), (cicloalquil C3-C8)alquila C0-C4, (arila)alquil C0-C4, (heterociclo C3-C6)alquila C0-C4, (heteroaril)alquila C0-C4, ou a cadeia lateral de um aminoácido, por exemplo, uma cadeia lateral de um aminoácido (como descrito de outro modo aqui), muitas vezes selecionado do grupo que consiste em alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina (frequentemente R17 é hidrogênio, metila, isopropila ou isobutila); R18 é hidrogênio ou alquila C1-C3; ou R16 e R17 podem formar um grupo cicloalquila(C3-C7) ou heterocíclico(C3-C7); ou R18 e R16 ou R17 podem formar um grupo heterocíclico (C3C6); e R19 é hidrogênio, alquila(C1-C6), alquenila(C3-C6), alquinila(C3-C6), (cicloalquil C3-C8)alquilquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4, (heterociclo C3-C6)alquila C0-C4, (heteroaril)alquila C0-C4; ou B’ é um grupo em que: R20 é hidrogênio, alquila(C1-C3), (cicloalquil C3-C8)alquilquila C0-C4, (aril)alquil C0-C4, (heterociclo C3-C6)alquil C0-C4, ou (heteroaril)alquila C0-C4; R21 é hidrogênio, alquila(C1-C3), (cicloalquil C3-C8)alquilquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquial C0-C4, ou (heteroaril)alquila C0-C4; e R18 e R19 são como definidos acima.
[000160] Os grupos RP1 preferidos incluem grupos fenila, naftila e heteroarila monocíclico opcionalmente substituídas, especialmente aqueles grupos (particularmente grupos lipofílicos) que intensificam a biodisponibilidade dos compostos nas células do paciente e que apresentam toxicidade reduzida, índice terapêutico intensificado e farmacocinética reforçada (os compostos são metabolizados e excretados mais devagar).
[000161] O termo fosforamidato é usado ao longo da descrição para descrever um grupo que é encontrado na posição 5’ ou 3’ do anel de furanose do composto nucleosídico e forma uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico. Em uma forma de realização, os fosforamidatos podem ser encontrados na posição 5’ e 3’ do anel de furanose do composto nucleosídico e formam uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico. Em outra forma de realização, o fosforamidato encontrado na posição 5’ do anel de furanose do nucleosídeo pode formar um composto de fosforamidato cíclico formando uma ligação com o substituinte 3’-hidroxila na posição 3’ do anel de furanose do composto nucleosídico e formam uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico.
[000162] O termo “tiofosfonoamidato”, “tiofosforamidato” ou “tiofosforoamidato” é uma porção que tem um fósforo ligado a enxofre, dois grupos de oxigênio e uma amina (que pode opcionalmente ser substituído). Os tiofosforamidatos úteis na presente invenção estão descritos na Patente US N° 8.772.474 e WO 2012/040124.
[000163] Os grupos de tiofosforamidato para uso na presente invenção incluem os das estruturas:
[000164] Outros tiofosforamidatos incluem aqueles da estrutura: em que: RP1 é um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituída, ou um grupo arila, heteroarila ou heterocíclico opcionalmente substituída ou uma combinação ligada do mesmo; e RP2 é um grupo -NRN1RN2 ou um grupo B’; em que: cada um de RN1 e RN2 é independentemente H, alquila C1-C8, (cicloalquil C3-C7)alquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4, (heterociclo C3- C6)alquila C0-C4, ou (heteroaril)alquila C0-C4; ou RN1 e RN2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, juntam-se para formar um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; B’ é um grupo em que: R16 é hidrogênio, alquila(C1-C8), alquenila(C2-C8), alquinila(C2-C8), (cicloalquil C3-C8)alquila C0-C4-, (aril)alquil C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquila C0-C4-, (heteroaril)alquila C0-C4, ou a cadeia lateral de um aminoácido, por exemplo, uma cadeia lateral de um aminoácido (como descrito de outro modo aqui), muitas vezes selecionado do grupo que consiste em alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina (frequentemente R16 é hidrogênio, metila, isopropila ou isobutila); R17 é hidrogênio, alquila(C1-C8), alquenila(C2-C8), alquinila(C2-C8), (cicloalquil C3-C8)alquilquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4, (heterociclo C3-C6) alquila C0-C4, (heteroaril)alquila C0-C4, ou a cadeia lateral de um aminoácido, por exemplo, uma cadeia lateral de um aminoácido (como descrito de outro modo aqui), muitas vezes selecionado do grupo que consiste em alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina (frequentemente R17 é hidrogênio, metila, isopropila ou isobutila); R18 é hidrogênio ou alquila C1-C3; ou R16 e R17 podem formar um grupo cicloalquila (C3-C7) ou heterocíclico (C3-C7); ou R18 e R16 ou R17 podem formar um grupo heterocíclico (C3C6); e R19 é hidrogênio, alquila(C1-C6), alquenila(C3-C6), alquinila(C3-C6), (cicloalquil C3-C8)alquilquila C0-C4, (aril)alquila C0-C4, (heterociclo C3-C6)alquila C0-C4, (heteroaril)alquila C0-C4; ou B’ é um grupo R18, R19, R20 e R21 são como definidos acima.
[000165] Os grupos RP1 preferidos incluem grupos fenila, naftila e heteroarila monocíclico opcionalmente substituídas, especialmente aqueles grupos (particularmente grupos lipofílicos) que intensificam a biodisponibilidade dos compostos nas células do paciente e que apresentam toxicidade reduzida, índice terapêutico intensificado e farmacocinética intensificada (os compostos são metabolizados e excretados mais devagar).
[000166] O tiofosforamidato pode estar na posição 5’ ou 3’ do anel de furanose do composto nucleosídico para formar uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico. Em uma forma de realização, podem ser encontrados tiofosforamidatos na posição 5’ e 3’ do anel de furanose do composto nucleosídico e formam uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico. Em outra forma de realização, o tiofosforamidato encontrado na posição 5’ do anel de furanose do nucleosídeo pode formar um composto de tiofosforamidato cíclico formando uma ligação com o substituinte 3’- hidroxila na posição 3’ do anel de furanose do composto de nucleosídico e formam uma forma de pró-fármaco do composto nucleosídico.
[000167] O termo “configuração D”, como usado no contexto da presente invenção, refere-se à configuração principal que imita a configuração natural de porções de açúcar em oposição a nucleosídeos de ocorrência não natural ou a configuração “L”. O termo “β” ou “anômero β” é usado com referência aos análogos nucleosídicos em que a base nucleosídica é configurada (disposta) acima do plano da porção furanose no análogo nucleosídico.
[000168] Os termos “coadministrar” e “coadministração” ou terapia combinada são usados para descrever a administração de pelo menos um dos compostos 2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-C-nucleosideo de acordo com a presente invenção em combinação com pelo menos um outro agente ativo, por exemplo, quando apropriado pelo menos um agente anti-HCV adicional, incluindo outros agentes de 2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-C-nucleosideo que são aqui descritos. O momento da coadministração é melhor determinado pelo médico especialista que trata o paciente. Às vezes, é preferido que os agentes sejam administrados ao mesmo tempo. Alternativamente, as fármacos selecionadas para terapia combinada podem ser administradas em diferentes momentos ao paciente. Naturalmente, quando mais de uma infecção viral ou outra infecção ou outra condição está presente, os compostos presentes podem ser combinados com outros agentes para tratar essa outra infecção ou condição como necessário.
[000169] O termo “hospedeiro”, como aqui usado, refere-se a um organismo unicelular ou multicelular, em que um vírus HCV pode replicar, incluindo linhas celulares e animais, e tipicamente um humano. O termo hospedeiro refere-se especificamente a células infectadas, células transfectadas com todo ou parte de um genoma de HCV e animais, em particular, primatas (incluindo chimpanzés) e humanos. Na maioria das aplicações em animais da presente invenção, o hospedeiro é um paciente humano. No entanto, as aplicações veterinárias, em certas indicações, são claramente antecipadas pela presente invenção (tal como em chimpanzés). O hospedeiro pode ser, por exemplo, bovino, equino, aviário, canino, felino, etc.
[000170] A presente invenção inclui compostos e a utilização de compostos com substituições isotópicas desejadas de átomos, em quantidades acima da abundância natural do isótopo, isto é, enriquecidas. Os isótopos são átomos com o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes, isto é, o mesmo número de prótons, mas um número diferente de nêutrons. A título de exemplo geral e sem limitação, podem ser usados isótopos de hidrogênio, por exemplo, deutério (2H) e trítio (3H) em qualquer lugar nas estruturas descritas. Alternativamente ou adicionalmente, podem ser usados isótopos de carbono, por exemplo, C13 e C14. Uma substituição isotópica preferida é o deutério para hidrogênio em um ou mais localizações na molécula para melhorar o desempenho do fármaco. O deutério pode ser ligado em uma localização de rompimento de ligação durante o metabolismo (um efeito de isótopo cinético a-deutério) ou ao lado ou perto do sítio de rompimento de ligação (um efeito de isótopo cinético de e—deutério). Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278 e WO/2014/169280) descreve a deuteração de nucleotídeos para melhorar a sua farmacocinética ou farmacodinâmica, incluindo na posição 5 da molécula.
[000171] A substituição com isótopos, tal como deutério, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, tal como, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. A substituição do deutério por hidrogênio em um sítio de ruptura metabólica pode reduzir a taxa ou eliminar o metabolismo dessa ligação. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo prótio (1H), deutério (2H) e trítio (3H). Assim, a referência aqui a um composto engloba todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[000172] O termo análogo “rotulado isotopicamente” refere-se a um análogo que é um “análogo deuterado”, um “análogo rotulado com C13” ou um “análogo rotulado com C13/deuterado”. O termo “análogo deuterado” significa um composto aqui descrito, pelo que um isótopo H, isto é, hidrogênio/prótio (1H), é substituído por um isótopo H, isto é, deutério (H2). A substituição do deutério pode ser parcial ou completa. A substituição parcial do deutério significa que pelo menos um hidrogênio é substituído por pelo menos um deutério. Em certas formas de realização, o isótopo é 90, 95 ou 99% ou mais enriquecido em um isótopo em qualquer localização de interesse. Em algumas formas de realização, é deutério que é 90, 95 ou 99% enriquecido em uma localização desejada. Salvo indicação em contrário, a deuteração é de pelo menos 80% na localização selecionada. A deuteração do nucleosídeo pode ocorrer em qualquer hidrogênio substituível que proporcione os resultados desejados.
[000173] O tratamento, como aqui usado, refere-se à administração de um composto ativo a um hospedeiro infectado com um vírus HCV.
[000174] O termo “profilático” ou preventivo, quando usado, refere-se à administração de um composto ativo para prevenir ou reduzir a probabilidade de ocorrência do distúrbio viral. A presente invenção inclui tratamentos de tratamento e profiláticos ou preventivos. Em uma forma de realização, o composto ativo é administrado a um hospedeiro que foi exposto e, portanto, em risco de infecção por uma infecção por vírus da hepatite C.
[000175] A invenção é direcionada a um método de tratamento ou profilaxia de um vírus da hepatite C, incluindo formas de HCV resistentes a fármacos e resistentes a múltiplas fármacos e estados de doenças, condições ou complicações relacionadas de uma infecção por HCV, incluindo cirrose e hepatotoxicidades relacionadas, bem como outras condições secundárias a uma infecção por HCV, como fraqueza, perda de apetite, perda de peso, aumento da mama (especialmente nos homens), erupção cutânea (especialmente nas palmas das mãos), dificuldade em coagulação de sangue, vasos sanguíneos semelhantes a aranha na pele, confusão, coma (encefalopatia), acúmulo de fluido na cavidade abdominal (ascite), varizes esofágicas, hipertensão portal, insuficiência renal, baço aumentado, diminuição das células sanguíneas, anemia, trombocitopenia, icterícia e câncer hepatocelular, entre outros. O método compreende administrar a um hospedeiro em necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de pelo menos um nucleotídeo de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C-substituido-2- modificado-N6-substituído, como aqui descrito, opcionalmente em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, por exemplo, um agente anti-HCV adicional, adicionalmente em combinação com um aditivo e/ou excipiente carreador farmaceuticamente aceitável.
[000176] Ainda em outro aspecto, a presente invenção é um método para prevenção ou profilaxia de uma infecção por HCV ou um estado, uma condição ou uma complicação de doença relacionada ou posterior, de uma infecção por HCV, incluindo cirrose e hepatotoxicidades relacionadas, fraqueza, perda de apetite, perda de peso, aumento do mama (especialmente nos homens), erupção cutânea (especialmente nas palmas das mãos), dificuldade em coagulação de sangue, vasos sanguíneos tipo aranha na pele, confusão, coma (encefalopatia), acúmulo de líquido na cavidade abdominal (ascite), varizes esofágicas, hipertensão portal, insuficiência renal, baço aumentado, diminuição das células sanguíneas, anemia, trombocitopenia, icterícia e câncer de hepatocelular (fígado), dentre outros, o referido método compreendendo administrar a um paciente em risco com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção como descrito acima em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com outro agente anti-HCV. Em outra forma de realização, os compostos ativos da invenção podem ser administrados a um doente após um transplante hepático relacionado com hepatite para proteger o novo órgão.
[000177] O nucleotídeo de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituído-2-modificado-N6-substituído pode ser administrado se desejado como qualquer sal ou pró-fármaco que na administração ao receptor é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, o composto precursor, ou que exibe a própria atividade. Exemplos não limitativos são os sais farmaceuticamente aceitáveis e um composto, que foi modificado em um grupo de funções, tal como uma função de hidroxila ou amina, para modificar a atividade biológica, farmacocinética, meia-vida, dispensação controlada, lipofilicidade, cinética de absorção, facilidade de fosforilação ao 5’-trifosfato ativo ou eficiência de dispensação usando uma via de administração desejada, do composto. Os métodos para modificar as propriedades de um composto ativo para atingir propriedades alvo são conhecidos dos versados na técnica ou podem ser facilmente avaliados por métodos convencionais, por exemplo, acilação, fosforilação, tiofosforamidação, fosforamidação, fosfonação, alquilação ou peguilação.
[000178] Em um aspecto da invenção, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma quantidade eficaz do vírus anti-HCV de pelo menos um de compostos nucleotídicos β-D-2’-D-2’- α-fluoro-2’-β-C-substitmdo-2-modificado- N6-substituídos descritos aqui, opcionalmente em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação ou alternância com pelo menos um outro composto ativo.
[000179] Em um aspecto da invenção, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma quantidade eficaz anti- HCV de pelo menos um de compostos nucleotídicos β-D-2’-D-2’-α-fluoro- 2’-β-C- substituído-2-modificado-N6 substituídos descritos aqui, opcionalmente em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro antiviral, tal como um agente anti-HCV.
[000180] A invenção inclui composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz para tratar uma infecção pelo vírus da hepatite C, de um dos compostos nucleotídicos β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C-substituidos-2- modificados-N6-substituídos da presente invenção ou sal ou pró-fármaco dos mesmos, em um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização alternativa, a invenção inclui composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz para prevenir uma infecção pelo vírus da hepatite C, de um dos compostos nucleotídicos β-D-2’-D-2’-α- fluoro-2’-α-fluoro-2’-β-C-modificados-N6-substituidos da presente invenção ou sal ou pró-fármaco dos mesmos, em um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000181] Um versado na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar com a infecção ou condição a ser tratada, a sua gravidade, o regime de tratamento a ser empregado, a farmacocinética do agente usado, bem como o paciente ou indivíduo (animal ou humano) a ser tratado, e tal quantidade terapêutica pode ser determinada pelo médico assistente ou especialista.
[000182] Os compostos nucleotídicos de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro- 2’-α-fluoro-2’-β-C-substitmdos-2-modificados-N6-substituidos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em uma mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em geral, é preferível administrar a composição farmacêutica na forma administrável oralmente, mas certas formulações podem ser administradas por via parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, bucal, subcutânea, supositório ou outra via, incluindo pulverização intranasal. As formulações intravenosas e intramusculares são frequentemente administradas em solução salina estéril. Um versado na técnica pode modificar as formulações para torná-las mais solúveis em água ou outro veículo, por exemplo, isso pode ser facilmente realizado por modificações menores (formulação de sal, esterificação, etc.) que estão bem dentro da habilidade comum na técnica. Também é bem dentro da habilidade rotineira de modificar a via de administração e o regime de dosagem de um composto particular, a fim de conntrolar a farmacocinética dos presentes compostos para o efeito benéfico máximo em pacientes.
[000183] Em certas formas de dosagem farmacêutica, são preferidas a forma de pró-fármaco dos compostos, especialmente incluindo derivados acilados (acetilados ou outros) e (alquil éter e relacionados), ésteres de fosfato, tiofosforamidatos, fosforamidatos e várias formas de sal dos compostos presentes. Um versado na técnica reconhecerá como modificar prontamente os compostos presentes em formas de pró-fármaco para facilitar a dispensação de compostos ativos para um sítio alvejado dentro do organismo ou paciente hospedeiro. A rotina também irá tirar proveito de parâmetros farmacocinéticos favoráveis das formas de pró-fármaco, quando aplicável, na dispensação dos presentes compostos a um sítio alvo dentro do organismo ou paciente hospedeiro para maximizar o efeito pretendido do composto.
[000184] A quantidade de composto incluída nas formulações terapeuticamente ativas de acordo com a presente invenção é uma quantidade eficaz para tratar da infecção por HCV, reduzindo a probabilidade de uma infecção por HCV ou a inibição, redução e/ou abolição do HCV ou os seus efeitos secundários, incluindo estados, condições e/ou complicações da doença que ocorrem secundariamente ao HCV. Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto na forma de dosagem farmacêutica usualmente varia de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia ou mais, mais frequentemente, ligeiramente menor que cerca de 0,1 mg/kg para mais do que cerca de 25 mg/kg por dia do paciente ou consideravelmente mais, dependendo do composto usado, da condição ou da infecção tratada e a via de administração. O composto de nucleosídico ativo de acordo com a presente invenção é frequentemente administrado em quantidades que variam de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 15 mg/kg por dia do paciente, dependendo da farmacocinética do agente no paciente. Esta faixa de dosagem geralmente produz concentrações eficazes no nível do sangue do composto ativo que pode variar de cerca de 0,001 a cerca de 100, cerca de 0,05 a cerca de 100 microgramas/cm3 de sangue no paciente.
[000185] Muitas vezes, para tratar, prevenir ou atrasar o início dessas infecções e/ou reduzir a probabilidade de uma infecção pelo vírus do HCV, ou um estado, uma condição ou uma complicação de doença secundária, do HCV, as composições serão administradas em forma de dosagem oral em quantidades que variam de cerca de 250 microgramas até cerca de 500 mg ou mais pelo menos uma vez por dia, por exemplo, pelo menos 25, 50, 100, 150, 250 ou 500 miligramas, até quatro vezes ao dia. Os presentes compostos são frequentemente administrados por via oral, mas podem ser administrados por via parentérica, tópica ou em forma de supositório, bem como intranasalmente, como um spray nasal ou como aqui descrito de outro modo.
[000186] No caso da coadministração dos presentes compostos em combinação com outro composto anti-HCV, como descrito de outro modo, a quantidade do composto de acordo com a presente invenção a ser administrada varia de cerca de 0,01 mg/kg do paciente a cerca de 500 mg/kg ou mais do paciente ou consideravelmente mais, dependendo do segundo agente a ser coadministrado e sua potência contra o vírus, a condição do paciente e a gravidade da doença ou infecção a ser tratada e a via de administração. O outro agente anti-HCV pode, por exemplo, ser administrado em quantidades variando de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. Em certas formas de realização preferidas, estes compostos podem ser frequentemente administrados em uma quantidade que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou mais (usualmente até cerca de 100 mg/kg), geralmente dependendo da farmacocinética dos dois agentes no paciente. Essas faixas de dosagem geralmente produzem concentrações eficazes de nível sanguíneo do composto ativo no paciente.
[000187] Para os propósitos da presente invenção, uma quantidade eficaz profilática ou preventiva das composições de acordo com a presente invenção está dentro da mesma faixa de concentração como estabelecido acima para uma quantidade terapeuticamente eficaz e é geralmente a mesma que uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[000188] A administração do composto ativo pode variar de contínuo (gotejamento intravenoso) para várias administrações orais ou intranasais por dia (por exemplo, Q.I.D) ou administração transdérmica e pode incluir administração oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (o que pode incluir um agente de intensificação de penetração), bucal e por supositório, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais revestidos entéricos também podem ser usados para intensificar a biodisponibilidade dos compostos para uma via oral de administração. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da biodisponibilidade/farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. As formas de dosagem oral são particularmente preferidas, devido à facilidade de administração e à adesão prospectiva favorável ao paciente.
[000189] Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção é frequentemente intimamente misturada com um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica para produzir uma dose. Um carreador pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica. Na preparação de composições farmacêuticas na forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser usado. Assim, para preparações orais líquidas, tais como, suspensões, elixires e soluções, podem ser usados carreadores e aditivos adequados, incluindo água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e semelhantes. Para preparações orais sólidas tais como pós, comprimidos, cápsulas e preparações sólidas, tais como, supositórios, carreadores e aditivos adequados, incluindo amidos, carreadores de açúcar, tais como, dextrose, diversos, lactose e carreadores, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes relacionados e semelhantes podem ser usados. Se desejado, os comprimidos ou as cápsulas podem ser revestidos entericamente ou de liberação prolongada por técnicas padrão. O uso destas formas de dosagem pode intensificar significativamente a biodisponibilidade dos compostos no paciente.
[000190] Para formulações parentéricas, o carreador compreenderá geralmente água estéril ou solução aquosa de cloreto de sódio, embora outros ingredientes, incluindo aqueles que ajudem à dispersão, também possam ser incluídos. Claro, onde a água estéril deve ser usada e mantida como estéril, as composições e os carreadores também devem ser esterilizados. Podem também ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregados carreadores líquidos, agentes de suspensão apropriados e semelhantes.
[000191] As suspensões lipossômicas (incluindo os lipossomas direcionados aos antígenos virais) também podem ser preparadas por métodos convencionais para produzir carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Isto pode ser apropriado para a dispensação de nucleosídeos livres, acil/alquil nucleosídeos ou formas de pró-fármaco de éster de fosfato dos compostos nucleosídicos de acordo com a presente invenção.
[000192] Em formas de realização típicas de acordo com a presente invenção, os compostos e as composições são usados para tratar, prevenir ou retardar uma infecção por HCV ou um estado, uma condição ou uma complicação de doença secundária por HCV.
[000193] É bem reconhecido que as variantes resistentes a fármacos dos vírus podem surgir após um tratamento prolongado com um agente antiviral. A resistência a fármaco ocorre mais tipicamente por mutação de um gene que codifica para uma enzima usada na replicação viral. A eficácia de uma fármaco contra uma infecção por HCV pode ser prolongada, aumentada ou restaurada pela administração do composto em combinação ou em alternância com outro, e talvez até dois ou três outros, compostos antivirais que induzem uma mutação diferente ou atuem através de uma via diferente, a partir do fármaco principal. Alternativamente, a farmacocinética, a distribuição biológica, a meia-vida ou outro parâmetro do fármaco podem ser alterados por essa terapia combinada (que pode incluir terapia alternada se for considerada concertada). Uma vez que os nucleotídeos de purina β-D-2’-D- 2’-α-fluoro-2’-β-C-substitmdos-2-modificados-N6-substituidos descritos são inibidores de NS5B polimerase, pode ser útil administrar o composto para um hospedeiro em combinação com, por exemplo, um: (1) Inibidor de protease, tal como, um inibidor de NS3/4A protease; (2) Inibidor de NS5A; (3) Outro inibidor de NS5B polimerase; (4) Inibidor não substrato de NS5B; (5) Interferon alfa-2a, que pode ser peguilado ou modificado de outro modo, e/ou ribavirina; (6) Inibidor sem base em substrato; (7) Inibidor de Helicase; (8) Oligodesoxinucleotídeo anti-sentido (S-ODN); (9) Aptâmero; (10) Ribozima resistente a nuclease; (11) iRNA, incluindo microRNA e SiRNA; (12) Anticorpo, anticorpo parcial ou anticorpo de domínio para o vírus, ou (13) Antígeno viral ou antígeno parcial que induz uma resposta de anticorpo do hospedeiro.
[000194] Exemplos não limitativos de agentes anti-HCV que podem ser administrados em combinação com os nucleotídeos de purina β-D-2’-D-2’-α- fluoro-2’-β-C-substitmdos-2 modificados-N6-substituídos da invenção são: (i) inibidores de protease, tais como, telaprevir (Incivek®), boceprevir (VictrelisTM), simeprevir (OlysioTM), paritaprevir (ABT-450), ACH-2684; AZD-7295; BMS-791325; danoprevir; Filibuvir; GS-9256; GS- 9451; MK-5172; Setrobuvir; Sovaprevir; Tegobuvir; VX-135; VX-222 e ALS-220; (ii) inibidor de NS5A, tal como, ACH-2928, ACH-3102, IDX-719, daclatasvir, ledispasvir e Ombitasvir (ABT-267); (iii) inibidores de NS5B, tais como, ACH-3422; AZD-7295; Clemizol; ITX-5061; PPI-461; PPI-688, Sovaldi®, MK-3682 e mericitabina; (iv) inibidores de NS5B, tais como, ABT-333, MBX-700; e, (v) Anticorpo, tal como, GS-6624.
[000195] Se o nucleotídeo de purina β- D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituído-2-modificado-N6-substituído for administrado para tratar o vírus avançado da hepatite C que leva a câncer do fígado ou cirrose, em uma forma de realização, o composto pode ser administrado em combinação ou alternância com outro fármaco que é tipicamente usada para tratar carcinoma hepatocelular (HCC), por exemplo, como descrito por Andrew Zhu em “New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma” Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), janeiro 2013, 41-50. Exemplos de compostos adequados para terapia de combinação onde o hospedeiro tem ou está em risco de HCC incluem agentes anti-angiogênicos, sunitinib, brivanib, linifanib, ramucirumab, bevacizumab, cediranib, pazopanib, TSU-68, lenvatinib, anticorpos contra EGFR, inibidores de mTor, inibidores de MEK e inibidores de histona desacetilase.
[000196] Os fármacos atualmente aprovados para a gripe são Amantadina, Rimantadina e Oseltamivir. Qualquer um destes fármacos pode ser usada em combinação ou em alternância com um composto ativo aqui proporcionado para tratar uma infecção viral susceptível a tal. A ribavirina é usada para tratar o sarampo, a Influenza A, a Influenza B, a parainfluenza, a bronquiolite por RSV grave e a SARS, bem como outras infecções virais e, portanto, é particularmente útil em combinação com o presente composto para o tratamento do hospedeiro infectado com um vírus de RNA de cadeia simples. O palivizumab é aprovado para uso em lactentes com alto risco de infecção por RSV.
[000197] Atualmente, não há fármacos aprovadas para o vírus do Oeste do Nilo. Recomenda-se aos médicos que prestem terapia de suporte intensivo, que pode envolver hospitalização, fluidos intravenosos, uso de um ventilador para auxiliar a respiração, medicamentos para controle de convulsões, inchaço cerebral, náuseas e vômitos e uso de antibióticos para prevenir infecções bacterianas por tornar a doença ainda pior. Isto destaca a importância dos compostos presentes para terapia médica viral.
[000198] Os métodos gerais para proporcionar os compostos da presente invenção são conhecidos na técnica ou aqui descritos. A síntese de 2’-cloro nucleotídeos é descrita em US 20150366888, WO 2014058801; WO 2015/066370 e WO 2015200219.
[000199] As seguintes abreviaturas são usadas nos esquemas sintéticos. CBr4: tetrabrometo de carbono DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM: Diclorometano THF: Tetra-hidrofurano (THF), anidro EtOAc: acetato de etila EtOH: Etanol Li(OtBu)3AlH: tri-terc-butoxialumínio hidreto de lítio Na2SO4: sulfato de sódio (anidro) MeCN: Acetonitrila MeNH2: Metilamina MeOH: Metanol Na2SO4: Sulfato de sódio NaHCO3: Bicarbonato de sódio NH4Cl: cloreto de amônio NH4OH: hidróxido de amônio PE: Éter de petróleo Ph3P: Trifenilfosfina Sílica gel (230 a 400 mesh, Sorvente) t-BuMgCl: Cloreto de t-butil-magnésio t-BuOK: Terc-butóxido de sódio t-BuOH: Ter-butanol
[000200] Os espectros de RMN 1H, 19F e 31P foram registrados em um espectrômetro Brücker de transformada de Fourier a 300 MHz. Os espectros foram obtidos a partir de amostras preparadas em tubos de 5 mm de diâmetro em CDCl3, CD3OD ou DMSO-d6. As multiplicidades de rotação são indicadas pelos símbolos s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto) e, br (largo). As constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hz. Os espectros de MS foram obtidos usando ionização por eletropray (ESI) em um aparelho de MS quadripolar da Agilent Technologies 6120. As reações foram geralmente realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio seco usando solventes anidros Sigma-Aldrich. Todos os produtos químicos comuns foram adquiridos de fontes comerciais.Exemplo 1. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano- 2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato
[000201] Etapa 1. Preparação de benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3- (benzoiloxi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metila (2)
[000202] A uma solução de (2R)-3,5-di-O-benzoil-2-fluoro-2-C-metil- D-ribono-Y-lactona (24,8 g, 66,6 mmol) em THF seco (333 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a -30°C, adicionou-se hidreto de tri-terc- butoxialumínio de lítio (1,0 M em THF, 22,6 mL, 22,6 mmol) em gotas. Após a conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida lentamente até -15°C por 90 min, depois adicionou-se EtOAc (300 mL) e a mistura foi extinta com uma solução aq. Saturada de NH4Cl (200 mL). A solução resultante foi filtrada sobre Celite® e o filtrado foi extraído duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi retomado em DCM seco (225 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriado a -20°C, depois adicionou-se PPh3 (19,1 g, 72,8 mmol). Após 10 minutos de agitação a -20°C, adicionou-se CBr4 (26,0 g, 78,4 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente até 0°C por 2 h. A mistura resultante foi vertida sobre uma coluna de sílica gel e eluída com PE/EtOAc (gradiente 100:0 a 80:20). As frações contendo α- bromofuranosídeo foram coletadas e concentradas para proporcionar o produto 2 (18,1 g, 41,3 mmol, 62% em duas etapas) como um óleo incolor espesso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.647.55 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 21.6 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -150.0. Etapa 2. Preparação de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H- purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofurano-3-ila (3).
[000203] 2-amino-6-cloropurina (2,63 g, 15,5 mmol) foi colocada em suspensão em t-BuOH (54 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 30°C e depois adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,69 g, 15,1 mmol). Após 45 minutos, foi dissolvida uma solução de bromofuranosídeo 2 (2,24 g, 5,12 mmol) em MeCN anidro (6 mL), a mistura reacional foi aquecida a 65°C por 16 h, depois resfriada até em temperatura ambiente. Uma solução aq. saturada (70 mL) foi adicionada e a solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (gradiente PE/EtOAc 80:20 a 0:100 e depois 60:40 a 20:80) para resultar no produto 3 (1,56 g, 2,96 mmol, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 22.6, 9.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.34 (br s, 2H), 5.00 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 22.6 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -157.0. MS (ESI) m/z calculado para C25H22FN5O5 [M+H]+ 526.9; encontrado 527.0. Etapa 3. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin- 9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (4).
[000204] A uma solução do composto 3 (575 mg, 1,09 mmol) em MeOH (9 mL) adicionou-se metilamina (33% em EtOH absoluto, 1,7 mL, 1,81 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 85°C em um tubo vedado por 16 h, resfriada até em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100: 0 a 85:15), em seguida, cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 4 (286 mg, 0,91 mmol, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 6.11 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 24.4, 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.04 (br s, 3H), 1.16 (d, J = 22.3 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ - 163.7. MS (ESI) m/z calculado para C12H19FN6O3 [M+H]+ 313.1; encontrado 313.2. Etapa 4. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)- fenóxi-fosforil)-L-alaninato (5).
[000205] A uma solução do composto 4 (114 mg, 365 μmol) em THF seco (4 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C, adicionou-se cloreto de t-butil magnésio (1,0 M em THF, 0,66 mL, 660 μmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C, depois uma solução de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila, Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachakonda, S., e Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011), (253 mg, 558 μmol) dissolvida em THF seco (1 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min seguida por 18 h em temperatura ambiente e depois extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10), em seguida, cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 5 (uma mistura de diastereômeros, 101 mg, 174 μmol, 48%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 0.55H), 7.82 (s, 0.45H), 7.38-7.16 (m, 5H), 6.15 (d, J = 18.5 Hz, 0.45 H), (d, J = 18.8 Hz, 0.55 H), 4.99-4.88 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.65-4.36 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.973.85 (m, 1H), 3.05 (br s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 9H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -162.8 (s), -163.3 (s). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.10 (s), 3.99 (s). MS (ESI) m/z calculado para C24H34FN7O7P [M+H]+ 582.2; encontrado 582.2.Exemplo 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6- (dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato (7). Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofurano -3-ol (6).
[000206] A uma solução do composto 3, do Exemplo 1, (500 mg, 0,95 mmol) em MeOH (6 mL), adicionou-se cloridrato de dimetilamina (783 mg, 9,6 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,43 mL, 9,6 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 85°C em um tubo vedado por 6 h, resfriada até em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 85:15) depois por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 6 (200 mg, 0,61 mmol, 64%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 6.14 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 24.4, 9.2 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.42 (br s, 6H), 1.16 (d, J = 22.0 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ - 163.8. MS (ESI) m/z calculado para C13H20FN6O3 [M+H]+ 327.2; encontrado 327.2. Etapa 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato de isopropila (7).
[000207] A uma solução do composto 6 (80 mg, 245 μmol) em THF seco (4 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C, adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 0,64 mL, 640 μmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e então uma solução de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (167 mg, 367 μumol) dissolvida em THF seco (4 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) e depois por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 7 (mistura de diastereômeros, 35 mg, 58 μmol, 24%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.34-7.16 (m, 5H), 6.15 (d, J = 18.7 Hz, 0. 5 H), 6.13 (d, J = 18.8 Hz, 0.5 H), 4.99-4.85 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.65-4.26 (m, 3H), 4.27-4.12(m, 1H), 3.993.81 (m, 1H), 3.42, 3.41 (2br s, 6H), 1.36-1.25 (m, 3H), 1.24-1.11 (m, 9H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -162.7 (s), -163.2 (s). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.08 (s), 4.00 (s). MS (ESI) m/z calculado para C25H36FN7O7P [M+H]+ 596.5; encontrado 596.2.Exemplo 3. Preparação de ((((R,S)-( 2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (9).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-(N-metil- ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra- hidrofurano-3-ol (8).
[000208] A uma solução do composto 3 (600 mg, 1,14 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se cloridrato de N-metilciclopropilamina (366 mg, 3,40 mmol) e trietilamina (470 μL, 3,40 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h e resfriada até em temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa contendo 30% de NH4OH (4 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 2 h, resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto 8 (351 mg, 0,99 mmol, 87%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 6.15 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 24.3, 9.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.16 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.740.69 (m,2H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.8. MS (ESI) m/z calculado para C15H22FN6O3 [M+H]+ 353.2; encontrado 353.2. Etapa 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran- 2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (9).
[000209] A uma solução do composto 8 (200 mg, 0,57 mmol) em THF seco (15 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 680 μL, 0,68 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e adicionou-se uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (283 mg, 0,62 mmol) dissolvida em THF seco (4 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) e depois por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 9 (mistura de 2 diastereoisômeros, 160 mg, 0,26 mmol, 45%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 6.18 (d, J = 18.6 Hz) e 6.16 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.95-4.90 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.58-4.47 (m, 3H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.36-3.34 (sobreposto com MeOH, m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 12H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.74-0.69 (m,2H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.11 (s), 4.02 (s). MS (ESI) m/z calculado para C27H38FN7O7P [M+H]+ 622.2; encontrado 622.2.Exemplo 4. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-bis-metilamino- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3 isopropila -hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2- il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (12).Etapa 1. Preparação de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-dicloro-9H-purin- 9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-3-ila (10).
[000210] O composto 2,6-dicloropurina (1,30 g, 6,86 mmol) foi colocado em suspensão em t-BuOH (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. O terc-butóxido de potássio (778 mg, 6,92 mmol) foi adicionado em porções, em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada uma solução de bromofuranosídeo 2 (1,0 g, 2,29 mmol) dissolvida em MeCN anidra (20 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante a noite e depois resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução aq. saturada de NH4Cl foi adicionada e a solução resultante foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente PE/EtOAc 100:0 a 0:100) para resultar no produto 10 (148 mg, 0,27 mmol, 12%) como um sólido pegajoso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.64-7.39 (m, 6H), 6.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 21.2, 8.9 Hz, 1H), 4.90-4.68 (m, 3H), 1.33 (d, J = 22.4 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ -158.0. MS (ESI) m/z calculado para C25H20Cl2FN4O5 [M+H]+ 546.4; encontrado 546.3. Etapa 2. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-bis-metilamino-9H-purin-9-il)- 4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (11).
[000211] Uma solução do composto 10 (148 mg, 0,27 mmol) em metilamina (33% em EtOH, 30 mL) foi aquecida a 130°C em um tubo vedado por 4 dias, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 50:50) seguido de cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 11 (33 mg, 0,10 mmol, 37%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 6.12 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 24.4, 9.5 Hz, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.20 (d, J = 22.4 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.2. MS (ESI) m/z calculado para C13H20FN6O3 [M+H]+ 327.2; encontrado 327.2. Etapa 3. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-bis-metilamino-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato de isopropila (12).
[000212] A uma solução do composto 11 (55 mg, 0,17 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil-magnésio (1 M em THF, 304 μL, 0,30 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada por 15 min a 0°C e depois 15 min em temperatura ambiente. A solução foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato de isopropila (115 mg, 0,25 mmol) dissolvido em THF seco (1 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura foi aquecida lentamente até em temperatura ambiente e agitada por 4 dias. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (3 vezes). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 50:50) para produzir o produto 12 (mistura de diastereômeros, 13 mg, 0,02 mmol, 13%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.35-7.12 (m, 5H), 6.13 (d, J = 19.1 Hz, 0.53H), 6.10 (d, J = 19.2 Hz, 0.47H), 4.99-4.78 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.72-4.46 (m, 3H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 3.02 (br s, 3H), 2.92 (s+s, 3H), 1.29-1.11 (m, 12H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -162.0 (s), -162.3 (s). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 3.97 (s), 3.89 (s). MS (ESI) m/z calculado para C25H36FN7O7P [M+H]+ 596.6; encontrado 596.2.Exemplo 5. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-isobutiramido-6- metilamino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2- il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (16).Etapa 1. Preparação do composto 13.
[000213] A uma solução do composto 4 (286 mg, 0,92 mmol) e imidazol (370 mg, 5,43 mmol) em DMF seco (6 mL) a 0°C adicionou-se 1,3- dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano (300 μL, 0,94 mmol). A mistura reacional foi agitada por 2 h em TA, diluída com EtOAc (50 mL) e a suspensão foi lavada com solução aq. saturada de NH4Cl e salmoura (40 mL cada). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente PE/EtOAc 7:3 a 3:7) para resultar no produto 13 (283 mg, 0,51 mmol, 56%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z calculado para C24H44FN6O4Si2 [M+H]+ 555.8; encontrado 555.2. Etapa 2. Preparação do composto 14.
[000214] A uma solução do composto 13 (200 mg, 0,36 mmol) em piridina seca (3 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de isobutirila (38 μL, 0,36 mmol). A mistura reacional foi agitada por 2 h em TA. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (500 μL). A mistura foi concentrada e coevaporada com tolueno (3 x 10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente PE/EtOAc 1:0 a 1:1) para resultar no produto 14 (99 mg, 0,16 mmol, 44%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z calculado para C28H50FN6O5Si2 [M+H]+ 625.9; encontrado 625.3. Etapa 3. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-isobutiramido-6-metilamino-9H- purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (15).
[000215] A uma solução do composto 14 (90 mg, 0,14 mmol) em THF seco (2 mL) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 38 μL, 0,38 mmol). A mistura foi agitada por 2 h em TA e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 10:0 a 9:1) seguido de cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 15 (42 mg, 0,11 mmol, 77%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 6.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.10 (br s, 3H), 2.87 (br s, 1H), 1.23-1.16 (m, 9H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.8. MS (ESI) m/z calculado para C16H24FN6O4 [M+H]+ 383.4; encontrado 383.2. Etapa 4. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-isobutiramido-6- metilamino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2- il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (16).
[000216] A uma solução do composto 15 (27 mg, 0,07 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de t-butil magnésio (1,0 M em THF, 130 μL, 0,13 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)- fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (50 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF seco (1 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min seguida por 18 h em temperatura ambiente e depois extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100: 0 a 95: 5), depois cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100: 0 a 0: 100) para resultar no produto 16 (mistura de 2 diastereoisômeros, 25 mg, 0,04 mmol, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 6.27 (d, J = 18.6 Hz) e 6.21 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.93-4.78 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.903.80 (m, 1H), 3.09 (br s, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 1.33-1.15 (m, 18H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 3.69 (s). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.11 (s), 3.99 (s). MS (ESI) m/z calculado para C28H40FN7O8P [M+H]+ 652.6; encontrado 652.3.Exemplo 6. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- etilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (18).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil-etilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (17).
[000217] A uma solução do composto 3 (150 mg, 0,29 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se N-metiletilamina (245 μL, 2,90 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h, resfriada até em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto 31 (89 mg, 0,26 mmol, 89%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 6.13 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 24.9, 8.7 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.34 (br. s, 3H), 1.24-1.11 (m, 6H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.7. MS (ESI) m/z calculado para C14H22FN6O3 [M+H]+ 341.2; encontrado 341.2. Etapa 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- etilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (18).
[000218] A uma solução do composto 17 (30 mg, 0,09 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 110 μL, 0,11 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (48 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF seco (1 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100: 0 a 90:10) para resultar no produto 18 (mistura de 2 diastereoisômeros, 22 mg, 0,04 mmol, 40%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (m, 1H), 7.26-7.04 (m, 5H), 6.05 (d, J = 18.6 Hz) e 6.03 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.86-4.79 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.50-4.32 (m, 3H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.25 (br. s, 3H), 1.24-1.02 (m, 15H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.07 (s), 4.00 (s). MS (ESI) m/z calculado para C26H38FN7O7P [M+H]+ 609.3; encontrado 609.2.Exemplo 7. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- propilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran- 2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (20).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil-propilamino)- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol (19).
[000219] A uma solução do composto 3 (150 mg, 0,29 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se N-metilpropilamina (295 μL, 2,90 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h, resfriada até em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10), em seguida, cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para resultar no produto 19 (80 mg, 0,23 mmol, 78 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 6.13 (d, J = 18.3, 1H), 4.40 (dd, J = 24.2, 9.2 Hz, 1H), m, 4.06-3.84 (m, 5H), 1.68 (sept, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.8. MS (ESI) m/z calculado para C15H24FN6O3 [M+H]+ 355.2; encontrado 355.2. Etapa 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- propilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (20).
[000220] A uma solução do composto 19 (30 mg, 0,09 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 110 μL, 0,11 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (46 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF seco (1 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100: 0 a 90:10) para resultar no produto 20 (mistura de 2 diastereoisômeros, 22 mg, 0,03 mmol, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.78, 7.77 (s+s, 1H), 7.37-7.13 (m, 5H), 6.15 (d, J = 18.6 Hz) e 6.13 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.97-4.89 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.63-4.30 (m, 3H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 1.74-1.63 (3H, m), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 9H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz) e 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.05 (s), 4.00 (s). MS (ESI) m/z calculado para C27H40FN7O7P [M+H]+ 623.3; encontrado 623.2.Exemplo 8. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (22).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil-ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetra- hidrofurano-3-ol (21).
[000221] A uma solução do composto 3 (150 mg, 0,29 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se cloridrato de N-metilciclobutilamina (105 mg, 0,90 mmol) e trietilamina (190 μL, 1,00 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h e resfriada até em temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa contendo NH4OH a 30% (1 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 2 h, resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto 21 (90 mg, 0,25 mmol, 86%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 6.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.805.70 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.38-2.19 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.17 (d, J = 22.2 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -163.8. MS (ESI) m/z calculado para C16H24FN6O3 [M+H]+ 367.2; encontrado 367.2. Etapa 2. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metil- ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2- il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (22).
[000222] A uma solução do composto 21 (50 mg, 0,14 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 210 μL, 0,21 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (74 mg, 0,16 mmol) dissolvido em THF seco (2 mL) foi adicionado em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) e depois por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para produzir o produto 22 (mistura de 2 diastereoisômeros, 24 mg, 0,04 mmol, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 0.2H), 7.77 (s, 0.8H), 7.38-7.12 (m, 5H), 6.18 (d, J = 17.6 Hz) e 6.16 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 3H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.38 (s) e 3.36 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 12H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.04 (s), 3.97 (s). MS (ESI) m/z calculado para C28H40FN7O7P [M+H]+ 636.3; encontrado 636.2.
[000223] Um versado na técnica pode adicionar um substituinte à porção de 2-amino-purina por métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Um processo não limitativo é proporcionado aqui, e outros podem ser facilmente adaptados. O benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-5-bromo- 4-fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metila, é tratado com 2,6-dicloropurina comercialmente disponível, uma base e uma mistura de solventes orgânicos a uma temperatura elevada para gerar benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6- dicloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metil-tetra-hidrofurano- 3-ila. Em uma forma de realização, a base é terc-butóxido de potássio. Em uma forma de realização, a mistura de solventes orgânicos compreende terc- butanol e acetonitrila. O composto, benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6- dicloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofurano- 3-ila é tratado com uma amina, uma base e um solvente orgânico em temperatura ambiente para gerar purinas 2-cloro-N6-substituídas. Em uma forma de realização, a amina é metilamina. Em uma forma de realização, a base é trietilamina. Em uma forma de realização, o solvente orgânico é etanol. Um versado na técnica também reconhecerá que, no tratamento com uma amina e base, os grupos benzoato no nucleosídeo serão simultaneamente removidos para gerar a porção furanose desprotegida. As purinas 2-cloro-N6- substituídas podem então ser tratadas com uma amina, e um solvente orgânico em um tubo vedado a uma temperatura elevada de cerca de 100°C para gerar nucleosídeos de purina N2,N6-dissubstituídos da presente invenção. Em uma forma de realização, a amina é metilamina. Em uma forma de realização, o solvente orgânico é etanol. Os nucleosídeos de purina N2,N6-disubstituídos da presente invenção podem ser tratados com uma base, ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila e um solvente orgânico a uma temperatura reduzida para gerar compostos de Fórmula I-V. Em uma forma de realização, a base é cloreto de terc-butil-magnésio. Em uma forma de realização, o solvente orgânico é o tetra-hidrofurano.
[000224] Certos dos compostos ativos aqui descritos têm uma porção de fósforo quiral. Qualquer um dos compostos ativos aqui descritos pode ser proporcionado como uma forma enantiomérica de fósforo isolada, por exemplo, pelo menos 80, 90, 95 ou 98% do enantiômero R ou S, usando métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, existem várias publicações que descrevem como obter tais compostos, incluindo, mas não se limitando a, cromatografia em coluna, por exemplo, como descrito no Exemplo 17 abaixo, e na Patente U.S. N° 8.859.756; 8.642.756 e 8.333.309 de Ross, et al.
[000225] Os estereoisômeros do Composto 5 foram separados em uma coluna Phenominex Luna usando as seguintes condições: Coluna: Phenominex Luna de 5 mícrons C18 (2) 250 x 10 mm parte# OOG- 4252-BO Concentração da amostra: Aproximadamente 50 mg/ml em acetonitrila Volume de injeção: 50 μl Fase móvel A: água de tipo HPLC Fase móvel B: acetonitrila de tipo HPLC. Fluxo: 5 ml/min UV: 283 nm Gradiente: Tempo de execução: 45 minutos Temperatura da coluna: 40°C
[000226] Um cromatograma de amostra de uma execução semi-prep é ilustrado na Figura 1.
[000227] As frações combinadas foram avaliadas usando uma coluna analítica com as seguintes condições: Coluna: Phenominex Luna 5 mícrons C18 (2)250 x 2mm parte # OOG-4252- BO Volume de injeção: 10 μl Fase móvel A: água de grau HPLC Fase móvel B: acetonitrila de tipo HPLC. Fluxo: 0,2 ml/min UV: 283 nm Gradiente: Tempo de execução: 45 minutos Temperatura da coluna: 40°C
[000228] As frações combinadas para cada estereoisômero foram evaporadas até à secura usando um rotovap com uma temperatura do banho de 30°C. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrila, transferidos para tubos de microcentrífuga de 1,7 ml e o solvente evaporado na centrífuga de vácuo a uma temperatura de 30°C.
[000229] Os dados das amostras finais são os seguintes: 1. Primeiro pico de eluição: Composto 5 # 1 (5-1) (21,7 mg - 97,8% ee). 2. Segundo pico de eluição: Composto 5 # 2 (5-2) (13,2 mg - 95,9% ee).
[000230] Os pesos finais dos 1° e 2° picos correspondem bem às suas porcentagens na mistura original. (62,2% e 37,8%, respectivamente).Sínteses Estereoespecíficas de Compostos de Fórmula I-VIIExemplo 10. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin- 9-il)-2-(hidroximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (23).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2- (hidroximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofurano-3 -ol (23).
[000231] O composto benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro- 9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofurano-3-ila, 3, (80 g, 140 mmol) foi adicionado a uma solução de trimetilamina em metanol (7 M, 800 mL) e agitou-se em TA durante a noite. A mistura foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1) para obter (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(hidroximetil)-4- fluoro-4-metil-tetra-hidrofurano-3-ol (23) (40 g, 90%).Exemplo 11. Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran- 2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato.Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin- 9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (4).
[000232] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H- purin-9-il)-2-(hidroximetil)-4-fluoro-4-metil-tetrahidrofuran-3-ol (2,0 g, 1,0 eq.) em dioxano (15 mL) foi adicionada solução aquosa MeNH2 (5,0 eq). Após agitação durante a noite em TA, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 40:1-30:1) para obter (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilamino)-9H-purina-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol como um pó branco (1,6 g, 81,6%).[M + H] + = 313,5Etapa 2. Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato.
[000233] O composto (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol (1,47 g, 1,0 eq) e PPAL-S (2,35 g, 1,1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (29 mL). Depois de resfriar a mistura até -10°C, adicionou-se lentamente t-BuMgCl (5,8 mL, 1,7 M, 2,1 eq) sob uma manta de N2. Após agitação em TA por 45 minutos, a mistura foi extinta com NH4Cl saturado aq. e extraído com EtOAc (20 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 50:1- 20:1) para obter ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metil-tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L- alaninato como um pó branco (1,1 g, 40,3 %).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.10 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 4.90-4.84(m, 5H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.913.87 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.30-1.20(m, 12H). [M+H]+ = 582.8.Exemplo 12. Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (25).Etapa 1. Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol.
[000234] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H- purin-9-il)-2-(hidroximetil)-4-fluoro-4-metil-tetrahidrofuran-3-ol (2,8 g, 8 mmol) em dioxano (20 mL) adicionou-se solução aquosa de dimetilamina (5 mL). Após agitação em TA por 3 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 60:1) para obter (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol (2,2 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 6.13 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.18(d, J = 22 Hz, 3H).Etapa 2. Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)- fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (25).
[000235] O composto (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol (8 g, 1,0 eq) e PPAL-S (11,1 g, 1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (100 mL). A mistura foi resfriada até -5-0°C e t-BuMgCl (30,5 mL, 1,7 M, 2,1 eq) foi adicionada lentamente sob uma atmosfera de N2. Após agitação em TA por 2 h, a mistura foi extinta com solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (70 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 50:1) para proporcionar ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato como um pó branco (9,5 g, 65%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.15 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 3H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.17(m, 9H). 31P RMN (160 MHz, CD3OD) δ 3.89.Exemplo 13. Preparação de ((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (26).
[000236] O composto (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol (3 g, 1,0 eq) e PPAL-R (4,17 g, 1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (60 mL). A mistura foi resfriada a -5-0°C e adicionou-se lentamente t-BuMgCl (11,4 mL, 1,7 M, 2,1 eq) sob uma atmosfera de N2. Após agitação à TA por 16 h, a mistura foi extinta com aq. solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 50:1) para resultar na ((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L- alaninato como um pó branco (2,2 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.8(s, 1H), 7.35-7.29 (m, 5H), 6.18 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.92 (m,1H), 4.60 (m, 1H), 4.51-4.23 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.44 (s, 6H), 1.29(d, J = 6 Hz ,3H), 1.22-1.16(m, 10H). 31P RMN (160 MHz, CD3OD) δ 3.98.Exemplo 14. Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila.Etapa 1: Preparação de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofurano-3-ol (8).
[000237] Adicionou-se K2CO3 (53 g, 500 mmol) a cloridrato de N- metilciclopropanamina em solução aquosa (100 mL). Após agitação em TA por 10 minutos, adicionou-se uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- cloro-9H-purin-9-il)-2-(hidroximetil)-4-fluoro -4-metil-tetra-hidrofurano-3-ol (35 g, 109 mmol) em dioxano (300 mL). A mistura foi agitada em TA por 16 h e HPLC indicou que a reação tinha sido concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 60:1) para obter (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilciclopropanamino)-9H-purin-9- il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofurano-3-ol (30 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 6.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (m, 1H),1.18 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). [M+H]+ = 353.2.Etapa 2: Preparação de ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato.
[000238] O composto (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-3-ol (8 g, 1,0 eq) e PPAL-S (10,3 g, 1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (100 mL). Depois de resfriar a mistura a -5-0°C, adicionou-se lentamente t-BuMgCl (28 mL, 1,7 M, 2,1 eq) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada em TA por 1 h, extinta com solução aq. saturada de NH4Cl, e extraída com EtOAc (70 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1 a 50:1) para obter ((((S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2- amino-6-(metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4- metiltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato como um pó branco (9,5 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.17 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.52 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.26-1.16 (m, 12H), 0.93 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). 31P RMN (160 MHz, CD3OD) δ 3.90Exemplo 15. Preparação de ((((R)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila.
[000239] O composto (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- (metilciclopropanamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra- hidrofuran-3-ol (3 g, 1,0 eq) e PPAL-R (2,8 g, 1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (60 mL). Depois de resfriar a mistura a -5-0°C, adicionou-se lentamente t-BuMgCl (7,6 mL, 1,7 M, 2,1 eq), sob N2. Em seguida, a mistura foi agitada em TA por 1 h e extinta com solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 100:1 a 50:1) para resultar no produto como um pó branco (3 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.16 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.84-4.50 (m, 3H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.28-1.13 (m, 12H), 0.92 (m, 2H), 0.90 (m, 2H). 31P RMN (160 MHz, CD3OD) δ 3.99.Exemplo 16. Preparação do composto 32.Etapa 1. Preparação do composto 29.
[000240] A uma solução de 6 (3,0 g, 1,0 eq) em piridina (30 mL) adicionou-se TIPDSCl2 (4,35 g, 1,5 eq) a 0°C. Após agitação em TA por 4 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução aq. de HCl a 1 M, solução aquosa de NaHCO3 saturada, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para resultar em 29 como um óleo amarelo (6,3 g, 100%).Etapa 2. Preparação do composto 30.
[000241] A uma mistura do Composto 29 (800 mg, 1,0 eq), DMAP (16 mg, 0,1 eq), piridina (1,6 mL) e DCM (10 mL) adicionou-se cloreto de isobutirila (209 mg, 1,5 eq) a 0°C. Após agitação em TA por 2 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi extinta com água, lavada com solução aq. de HCl a 1 M, solução aquosa de NaHCO3 saturada, salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para resultar no produto 30, como um óleo branco (563 mg, 62,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 787 (s, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32-4.07 (m, 4H), 3.50 (s, 6H), 2.3 (m, 1H), 1.29-1.05 (m, 45H).Etapa 3. Preparação do composto 31.
[000242] A uma mistura de 30 (560 mg, 1,0 eq) em THF (10 mL) adicionou-se EtsN- 3HF (706 mg, 5 eq) e Et3N (890 mg, 10 eq) em TA. Após agitação em TA por 1,5 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para resultar em 31 como um pó branco (288 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.96 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.83-2.63 (m, 2H), 1.29-1.17 (m,9H).Etapa 4. Preparação do composto 32.
[000243] O Composto 31 (280 mg, 1,0 eq) e PPAL-S (320 mg, 1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (10 mL). Depois de resfriar a mistura a - 5°C, adicionou-se lentamente a t-BuMgCl (0,87 mL, 1,7 M, 2,1 eq) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada em TA por 2 h, extinta com solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto como um pó branco (260 mg, 50%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.23 (d, J = 18.8Hz, 1H), 4.52 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (s, 6H), 2.81(m, 1H), 1.32 (m, 18H). [M+H]+ = 666.9.Exemplo 17. Preparação do composto 35. Etapa 1. Preparação do composto 33.
[000244] A uma mistura de 29 (2,0 g, 1,0 eq), DMAP (0,04 g, 0,1 eq), piridina (4 mL) e DCM (20 mL) adicionou-se AcCl (0,414 g, 1,5 eq) a 0°C. Após agitação em TA por 2 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi extinta com água, lavada com solução aq. de HCl a 1 M, solução aquosa saturada de NaHCO3 e depois salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para resultar no produto, 33, como um óleo branco (1,73 g, 80,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.20 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.33-4.11 (m, 4H), 3.50 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.26-1.05 (m, 29H). [M+H]+ = 611.9.Etapa 2. Preparação do composto 34.
[000245] A uma mistura de 33 (1,58 g, 1,0 eq) em THF (20 mL) adicionou-se Et3N3HF (2,1 g, 5 eq) e Et3N (2,6 g, 10 eq) em TA. Após agitação em TA por 1,5 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para resultar 34 como um pó branco (782 mg, 82%). [M + H] + = 369.6.Etapa 3. Preparação do composto 35.
[000246] O Composto 34 (136 mg, 1,0 eq) e PPAL-S (184 mg, 1,1 eq) foram dissolvidos em THF anidro (3 mL). Depois de resfriar a mistura a -5°C, adicionou-se lentamente t-BuMgCl (0,5 mL, 1,7 M, 2,1 eq) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada em TA por 30 min, extinta com solução aq. saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura (20 mL), secas sobre anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 50:1- 20:1) para proporcionar o fosforamidato 35 como um pó branco (150 mg, 63,8%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 6.10 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.30-1.13 (m, 12H). 31P RMN (160 MHz, CD3OD) δ 3.84. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ - 162.79. Síntese de nucleotídeos de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N6- substituído-2,6-diaminopurinaExemplo 18. Via geral para nucleotídeos de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’- β-etinil-N6-substituido-2,6-diaminopurinaEtapa 1. Preparação do composto 36.
[000247] A uma solução de 6-cloroguanosina (100 g, 332 mmol) em piridina (400 mL) adicionou-se TPDSCl2 (110 mL, 1,05 eq.) em gotas a - 5~5°C sob uma atmosfera de N2. Após agitação a essa temperatura por 2 h, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. Adicionou-se DCM (600 mL) e depois adicionou-se TMSCl (85 mL, 2 eq.) em gotas a 0-5°C. Após agitação a essa temperatura por 2 h, TLC mostrou que o intermediário foi consumido.
[000248] Adicionou-se cloreto de isobutirila em gotas a 0-5°C. Após agitação a essa temperatura por 2 h, a TLC mostrou que o intermediário foi consumido. Foi adicionada água, e o conteúdo foi extraído com DCM. A fase orgânica foi então lavada com HCl 0,5 N para remover piridina.
[000249] Após o pH do conteúdo ter sido lavado a 5~6, foi adicionado pTS/V1I2O (9,2 g, 484,5 mmol) a 0-5°C. Após agitação a essa temperatura por 1 h, TLC mostrou que o intermediário foi consumido. Adicionou-se então água e lavou-se a fase orgânica com água, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. Depois de se secar sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi então purificado com cromatografia em coluna (PE/EA = 10010/1) para resultar no produto como um sólido amarelo claro (82 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 -0.88 (m, 24H).Etapa 2. Preparação do composto 37.
[000250] A uma solução de 36 (10,0 g, 16,3 mmol) em DCM (100 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 12 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi então diluída com DCM (200 mL) e lavada com Na2S2O3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar 37 bruto como um sólido amarelo claro (12 g). O 53 bruto pode ser usado diretamente na próxima etapa sem purificação.Etapa 3. Preparação do composto 38.
[000251] A uma solução de etiniltrimetilssilano (18,6 mL, 142,7 mmol) em THF (240 mL) adicionou-se n-BuLi (46 mL, 2,5 M, 115,0 mmol) em gotas a -15~-20°C sob uma atmosfera de N2. Após agitação por 30 min, a reação foi resfriada até -70°C e foi adicionado 37 (bruto, 16,3 mmol) em THF (60 mL) a essa temperatura. O conteúdo foi então aquecido para 0°C. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. Adicionou-se NH4Cl aquoso saturado, e a reação foi extraída com EA (100 mL) três vezes. A fase orgânica foi combinada e depois lavada com salmoura, depois seca sobre Na2SO4. Depois de ser concentrado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 100->10/1) para proporcionar um sólido amarelo claro (6,0 g, 52%).Etapa 4. Preparação do composto 39.
[000252] A uma solução de 38 (6,0 g, 8,4 mmol) em DCM (240 mL) adicionou-se piridina (4,2 mL, 52,9 mmol) sob uma atmosfera de N2. A reação foi resfriada a -70°C, e DAST (12 mL, 90,4 mmol) foi adicionado. O conteúdo foi então aquecido até -30°C. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A reação foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado e depois extraída com DCM (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Depois de se concentrar in vacuo, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (PE/EA = 100-> 10/1) para proporcionar um sólido amarelo claro (3,8 g, 63%).Etapa 5. Preparação do composto 40.
[000253] A uma solução de 39 (3,8 g, 5,3 mmol) em THF (120 mL) adicionou-se AcOH (1,3 g, 22 mmol) e TBAF (4,2 g, 15,9 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. Depois de ser concentrado in vacuo, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (EA) para proporcionar o produto como um sólido branco (2,0 g, 95%).Procedimento Geral para Desproteção e Deslocamento de Amino:
[000254] A uma solução de 40 (350 mg, 0,88 mmol) em dioxano (20 mL) adicionou-se a solução de metanol ou água da amina correspondente (base ou sal livre como cloridrato mais DIEA) em temperatura ambiente. O conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 1-12 h. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. Depois de ser concentrado in vacuo, o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. O resíduo acima mencionado foi dissolvido em metanol (10 mL). Foi adicionado NaOH aquoso (2,5 N, 10 mL). Após a agitação durante a noite em temperatura ambiente, TLC mostrou que o material de partida foi consumido. O pH do conteúdo foi ajustado para 7-8 com HCl a 1 N. A solução foi concentrada e purificada com cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100-> 20/1) para resultar no produto como um sólido off-white (rendimento: 40-80% em duas etapas). A Tabela 1 ilustra as estruturas dos compostos 57-63 e o espectro de massa correspondente e 1H RMN para os respectivos compostos.Tabela 1Exemplo 19. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- dimetilamino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra-hidrofurano- 2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilaEtapa 1. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-dimetilamino- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)- fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila
[000255] A uma solução do composto 41 (30 mg, 0,09 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 125 μL, 0,13 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (49 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF seco (2 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto (mistura de 2 diastereoisômeros, 12 mg, 0,02 mmol, 24%) como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 0.45H), 7.77 (s, 0.55H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.28 (d, J = 17.4 Hz) and 6.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.00-4.44 (m, 5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.42 (bs, 3H), 3.40 (bs, 3H), 1.321.26 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.04 (s), 3.98 (s). MS (ESI) m/z calculado para C26H34FN7O7P [M+H]+ 606.2; encontrado 606.2.Exemplo 20. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6- metilamino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra-hidrofurano-2- il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila.Etapa 1. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metilamino-9H- purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra-hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi- fosforil)-L-alaninato de isopropila.
[000256] A uma solução do composto 42 (30 mg, 0,09 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 125 μL, 0,13 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (49 mg, 0,11 mmol) dissolvida em THF seco (2 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto (mistura de 2 diastereoisômeros, 9 mg, 0,02 mmol, 18%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.81, 7.79 (0.9s+0.1s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.26 (d, J = 17.4 Hz, 0.1H) e 6.24 (d, J = 17.4 Hz, 0.9H), 4.93-4.89 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.214.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s). MS (ESI) m/z calculado para C25H32FN7O7P [M+H]+ 592.2; encontrado 592.2.Exemplo 21. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N- metilciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra- hidrofurano-2-il) metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilaEtapa 1. Preparação de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(N-metilciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-etiniltetra- hidrofurano-2-il)metoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila.
[000257] A uma solução do composto 43 (40 mg, 0,11 mmol) em THF seco (2 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de terc-butil magnésio (1,0 M em THF, 160 μL, 0,16 mmol) em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0°C e depois outros 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e uma solução de ((R,S)- (pentafluorofenoxi)-fenóxi-fosforil)-L-alaninato de isopropila (55 mg, 0,12 mmol) dissolvida em THF seco (2 mL) foi adicionada em gotas por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min e 18 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução aq. saturada de NH4Cl (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para resultar no produto (mistura de 2 diastereoisômeros, 18 mg, 0,03 mmol, 26%) como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.84, 7.82 (s+s, 1H), 7.35-7.14 (m, 5H), 6.30 (d, J = 17.4 Hz) and 6.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.99-4.89 (sobreposto com H2O, m, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H) 1.31-1.26 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H). 31P RMN (121 MHz, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.98 (s). MS (ESI) m/z calculado para C28H36FN7O7P [M+H]+ 632.2; encontrado 632.2.Exemplo 22. Preparação de PPAL-SEtapa 1. Preparação de PPAL racêmico
[000258] A uma solução agitada de diclorofosfato de fenila (250 g) em EtOAc (800 mL) adicionou-se isopropil L-alaninato (200 g) em trietilamina (120 g) a -10°C. A reação foi agitada a -10°C por 1 h. O composto 2,3,4,5,6- pentafluorofenol (220 g) em trietilamina (120 g) e EtOAc (400 mL) foi adicionado a -5°C e agitado a essa temperatura por 0,5 h. A mistura reacional foi deixada aquecer até 25°C e agitada a essa temperatura por 2 h. A solução foi filtrada e lavada com EtOAc (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo para proporcionar o PPAL-RS sólido (racemato).Etapa 2. Preparação de PPAL-RS
[000259] A uma solução agitada de PPAL-RS em EtOAc (200 mL) e n- heptano (1,4 L) adicionou-se 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (10,1 g) em trietilamina (6 g) e continuou-se a agitação por cerca de 4-8 h. Após o isômero R do sólido ser menor que 0,5%, o sólido foi filtrado. O sólido foi dissolvido em EtOAc (4 L), lavado com água (2 x 100 mL), salmoura (1 L), seco sobre Na2SO4 anidro e filtrado. O solvente foi removido sob vácuo para proporcionar o PPAL-S (350 g).1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 6H) ppm. 13PRMN (160 MHz, DMSO- d6) δ = 0.37 ppm.Exemplo 23. Preparação de PPAL-R
[000260] A um balão de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador mecânico foram adicionados diclorofosfato de fenila (189,6 g, 0,90 mol) e EtOAc anidro (750 mL). A solução foi resfriada a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se L-alaninato de I-propila (118 g, 0,90 mmol) e trietilamina (100 g, 1,1 eq) à solução acima. Uma mistura pré- resfriada (abaixo de 10°C) de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (165 g, 1 eq) e trietilamina (90,5 g, 1 eq) em EtOAc (300 mL) foi adicionada à mistura através de um funil de adição a -5°C e a mistura resultante foi agitada entre 20-25°C por 1 hora. O precipitado branco (TEA.HCl) foi removido por filtração e rinsado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter PPAL-RS cerca de 280 g (S/R = 1/1) como um sólido branco. PPAL-RS (280 g) foi triturado em 300 mL de heptano/EtOAc (20:1) em temperatura ambiente por 5 min. A suspensão branca foi filtrada e o sólido foi rinsado com uma mistura de heptano/EtOAc (20: 1). O filtrado foi resfriado a 8°C e o sólido foi coletado por filtração. Foi obtido PPAL-R bruto (10 g) com 95% de pureza quiral. O produto bruto foi purificado após a etapa acima. O PPAL-R (5 g) foi obtido em NLT de 98% de pureza quiral.1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ = 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 6H). 13P RMN (160 MHz, DMSO- d6) δ = 0.35. Exemplo 24: Preparação do composto 52.Etapa 1. Preparação do composto 49.
[000261] A uma solução de 48 (1,81 g, 3,23 mmol) em dioxano (18 mL) foi adicionada solução aquosa a 40% de CH3NH2 (16,2 mmol). A reação foi agitada a 40°C por 2 h. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para proporcionar um sólido branco 49 (1,66 g, 92%).Etapa 2. Preparação do composto 50.
[000262] A uma solução de 49 (1,34 g, 2,42 mmol) e 1-metilimidazol(794 mg, 9,68 mmol) em DCM (14 mL) adicionou-se lentamente cloroformiato de pentila (547 mg, 3,63 mmol) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 5:1 - 2 1) para resultar em 50 (1,01 g, 62%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.06-6.10 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.09-4.30 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 35H), 0.73-0.76 (t, J= 8.0 Hz, 3H).Etapa 3. Preparação do composto 51.
[000263] A uma solução de 50 (1,00 g, 1,5 mmol) em THF (11 mL) adicionou-se Et3N (2,0 mL, 15 mmol) e Et3N.3HF (1,21 g, 7,5 mmol) a 0°C.A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (MeOH:CH2Cl2 =50:1) para resultar em 75 (460 mg, 72,2%) como um pó branco.Etapa 4. Preparação do composto 52.
[000264] A uma solução de 51 (460 mg, 1,08 mmol) e PPAL-S (538 mg, 1,19 mmol) em THF anidro (9 mL) adicionou-se lentamente t-BuMgCl (2,27 mmol) a 5-10°C sob N2. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. A mistura foi extinta com solução aq. saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc, lavada com solução aq. A 5% de K2CO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2:MeOH = 15:1) para resultar em 52 (280 mg, 37,3%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.11-6.16 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.99-6.05 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 3H), 4.03-4.11 (m, 3H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.00-1.21 (m, 16H), 0.76-0.80(t, J= 8.0 Hz, 3H). [M+H]+= 696.6.Exemplo 25: Preparação do composto 56.Etapa 1. Preparação do composto 48.
[000265] A uma solução de 23 (600 mg, 1 eq) em piridina (30 mL) adicionou-se TIPDSCl2 (1,5 eq) a 0°C. A solução resultante foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extinta com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada 1 x com solução aq. de HCl, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado para produzir o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia (MeOH:CH2Cl2 = 1:50) para resultar em 48 (998 mg, 94,4%) como uma espuma sólida branca.Etapa 2. Preparação do composto 53.
[000266] Uma mistura de 48 (800 mg, 1 eq), piridina (3,2 mL), DMAP (34,9 mg, 0,2 eq) em DCM (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Cloroformiato de N-amila (3,2 mL) foi adicionado em gotas a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de HCl a 1M, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (MeOH:CH2Cl2 = 1:50) para resultar em 53 (255 mg, 26%) como uma espuma sólida branca.Etapa 3. Preparação do composto 54.
[000267] Para a solução de 53 (270 mg, 1 eq) em 1,4-dioxano (10 mL), adicionou-se em gotas uma solução aquosa de CH3NH2 a 40% (225,7 mg, 5 eq). A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (metanol: diclorometano = 1:40) para resultar em 54 (220 mg, 81,7%) como uma espuma sólida branca.Etapa 4. Preparação do composto 55.
[000268] Adicionaram-se trietilamina (1011,9 mg, 10 eq) e Et3N3HF (806,05 mg, 5 eq) a uma solução resfriada com gelo de 54 (668 mg, 1 eq) em THF (10 mL), a mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e cromatografada em sílica gel (MeOH: CH2Cl2 = 1:30) para resultar em 55 (492 mg, 84%) como uma espuma sólida branca.Etapa 5. Preparação do composto 56.
[000269] Para a mistura de 55 (113 mg, 1 eq) e PPAL-S (120 mg, 1 eq) em THF (4 mL) foi adicionado em gotas t-BuMgCl a 1,7 M em THF (0,327 mL, 2,1 eq) a -10°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e depois extinta com solução aq. Saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para obter resíduo bruto. O resíduo foi submetido a cromatografia flash para resultar em 56 (126 mg, 68,5%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 5H), 6.15-6.20 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 5.00-5.25 (s, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.45-4.70 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.101.40 (m, 16H), 0.76-0.80(t, J= 8.0 Hz, 3H).31P RMN (160 MHz, DMSO) δ 3.57. [M+H]+= 696.5. Exemplo 26: Preparação do composto 60.Etapa 1. Preparação do composto 57.
[000270] A uma solução de 6 (20 g, 1 eq) em CH3CN (100 mL) adicionou-se imidazol (16,6 g), TIPDSCl2 (28,9 g, 1,5 eq) em sequência a 5 ± 5°C. A solução resultante foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi extinta com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para resultar no resíduo bruto (32 g).Etapa 2. Preparação do composto 58.
[000271] Para a solução de 57 (9,8 g, 1 eq) em THF (4 mL) adicionou- se em gotas t-BuMgCl a 1,7 M em THF (50 mL, 4,8 eq) a 0-5°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h, e adicionou-se lentamente cloroformiato de n-amila (2,7 g, 1,05 eq). A mistura foi agitada a 0-5°C por 3- 4 h. A mistura foi extinta com solução aq. Saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para obter 58 (10,7 g) como oleoEtapa 3. Preparação do composto 59.
[000272] Adicionou-se trietilamina (10.119 g) e Et3N•3HF (8,6 g, 5 eq) a uma solução resfriada com gelo de 58 (7,3 g, 1 eq) em THF (100 mL) e a mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e cromatografada em sílica gel (MeOH:CH2Cl2 = 1:30) para resultar em 59 (4,3 g, 91%) como um sólido branco.Etapa 4. Preparação do composto 60.
[000273] Para a mistura de 59 (2 g, 1 eq) e PPAL-S (2,3 g, 1,1 eq) em THF (40 mL) adicionou-se em gotas t-BuMgCl a 1,7 M em THF (5,6 mL, 2,1 eq) a -5°C. A mistura foi agitada a -20 ± 5°C por 1 h, e depois aqueceu-se com solução aq. Saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para obter resíduo bruto. O resíduo foi submetido a cromatografia flash para resultar em 60 (1,5 g, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.9 (s, 1H), 7.1~7.2 (m,5H), 6.2 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.1 (br,1H), 4.84 (m, 1H), 4.49 (m,, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.45 (br, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.20 (m, 6H), 1.14 (m, 6H), 0.93 (m, 3 H). [M+H]+ =710.5.
[000274] As células Huh-7 luc/neo ET que contêm de um replicon repórter de luciferase de genotipo 1b de HCV discistrônico foram plaqueadas a 7,5 x 103 células/ml em placas duplicadas de 96 poços para a determinação paralela de eficácia antiviral (EC50) e citotoxicidade (TC50). As placas foram cultivadas por 24 horas antes da adição de compostos. Seis diluições em série de meio logaritmo dos artigos de teste (concentração de teste alta de 100,0 μM ou concentração de teste alta de 1,0 μM) e interferon-alfa2b humano (teste alto de 10,0 U/ml) em meio de cultura celular foram preparadas e adicionadas às células cultivadas em poços triplicados para cada diluição. Seis poços nas placas de teste receberam meio sozinho como um controle não tratado. Após 72 horas de cultura na presença de composto, uma das placas foi usada para a determinação de citotoxicidade por coloração com XTT e a outra para eficácia antiviral por determinação da atividade repórter de luciferase. Os dados de citotoxicidade e eficácia foram coletados e importados para uma pasta de trabalho personalizada do Excel para determinação dos valores de TC50 e EC50. Os dados para os compostos de Fórmula I-VII estão ilustrados na Tabela 7 abaixo. Além disso, a Figura 2 ilustra as curvas de inibição de replicação de HCV para Composto 5-2 e Sofosbuvir. Como pode ser visto na Figura 2, o Composto 5-2 tem um EC50 = 4 nM, enquanto o Sofosbuvir possui um EC50 = 53 nM. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM. A Figura 3 ilustra as curvas de inibição de replicação de HCV para o Composto 25 e Sofosbuvir. O composto 25 tem um EC50 = 4 nM e o Sofosbuvir possui um EC50 = 53 nM. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM. A Figura 4 ilustra uma comparação intraensaio da atividade anti-HCV para os Compostos 5-2, 25, 27 e Sofosbuvir. O eixo y é o percentual de controle de vírus e o eixo x é a concentração de fármaco em μM.
[000275] Vários genótipos de HCV derivados de paciente contendo variantes de tipo selvagem e associadas à resistência foram usados para determinar sua sensibilidade de replicação relativa aos compostos de teste. Os vetores de teste de resistência a replicon (RTVs) contendo as regiões genômicas NS5B foram preparados usando RNA viral isolado do plasma de pacientes com HCV. Cada região NS5B foi amplificada por reação em cadeia de polimerase de transcrição reversa e clonada em um replicon de HCV RTV que foi então transferido por eletroporação em células Huh-7. Após a incubação na ausência e na presença de compostos de teste diluídos em série por 72-96 horas, a replicação viral foi medida pela atividade da luciferase e foram determinadas concentrações inibitórias de 50% (valores de IC50).
[000276] A Tabela 2 relata os valores IC50 e IC95 para os compostos 25, 27, 5-2 e Sofosbuvir contra vários isolados clínicos contendo variantes de tipo selvagem e associadas à resistência.
[000277] Todos os compostos foram significativamente mais eficazes contra a replicação do HCV do que o sofosbuvir e nenhum composto de 25, 27 nem 5-2 mostrou qualquer evidência de resistência cruzada aos mutantes L159F, L159F e S282T e C316N.Tabela 2: Atividade Antiviral de Compostos de Teste em Genotipos de HCV derivados de paciente
[000278] Um ensaio de transfecção transiente foi realizado para determinar a sensibilidade do mutante S282T de tipo selvagem de HCV para testar compostos. As células Huh-7 foram eletroporadas na presença de RNA transcritas a partir de plasmídeos de replicon de HCV de tipo selvagem ou S282T do promotor T7. As células transfectadas foram semeadas em placas de 96 poços a 7,5 x 103 células por poço no meio de Eagle Modificado da Dulbecco. Após 24 horas de incubação, o meio foi removido e substituído por meio fresco não contendo ou contendo várias concentrações de compostos de teste. Após uma incubação adicional de 96 horas, a atividade anti-HCV foi medida pelo ponto final da luciferase com o kit de gene repórter de luminescência BriteliteTM Plus (Perkin Elmer, Shelton, CT). As placas duplicadas foram tratadas e incubadas em paralelo para avaliação da toxicidade celular por coloração com o corante tetrazólio XTT.
[000279] A Tabela 3 informa os valores de IC50 e IC95 para os compostos 25, 27, 5-2 e Sofosbuvir contra replicons S282T e de tipo selvagem de HCV.
[000280] Todos os compostos foram significativamente mais eficazes contra a replicação do HCV do que sofosbuvir e nem 25, 27, nem compostos 5-2 mostraram qualquer evidência de resistência cruzada à variante S282T.Tabela 3: Atividade antiviral de Compostos de Teste em um Ensaio de Infecção Transiente de HCV
[000281] A estabilidade de compostos selecionados em sangue integral humano fresco e na fração S9 de fígado humano foi determinada em incubações contendo composto de teste a 10 μM. Após incubações de 0, 30, 60 min e até 120 min, as alíquotas foram removidas e imediatamente extraídas com 3 volumes de metanol/acetonitrila em gelo (1:1, v/v). Os extratos foram centrifugados e os sobrenadantes foram analisados por LC- MS/MS para concentrações de composto de teste inalterado e metabólitos potenciais.
[000282] A Figura 5 ilustra a excelente estabilidade do composto 5-2 e todos os derivados de 2-amino no sangue humano.
[000283] Interessantemente, a Figura 6 ilustra a desalquilação em tempo in vitro do fosforamidato de nucleosídeo de 2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil- N2-metil-N6-metil-2,6-diaminopurina a fosforamidato de nucleosídeo de 2’- des0xi-2’-α-fluoro-2’-β-metil-N6-metil-2,6-diammopurina com uma fração S9 de fígado humano. Além disso, observou-se uma taxa de clivagem inesperada, mais rápida e mais extensa da porção de carbamato por fração de S9 de fígado humano em comparação com o composto 5-2 e seus outros derivados de 2-amino (Figura 7).
[000284] A inibição da NS5B polimerase de HCV (gt1b) foi determinada em triplicado medindo a polimerização de novo em misturas reacionais contendo diluições em série de TA, RNA viral transcrito in vitro complementar à região 3’UTR de cadeia de HCV (-), polimerase, ribonucleotídeo radiorrotulado, rNTPs não competitivos a 250 μM e rNTP competitivo a 1 μM. As concentrações de TA que produziram inibição de 50% (IC50) foram determinadas a partir de curvas de inibição resultantes.
[000285] Células progenitoras de medula óssea humanas frescas (Invitrogen) colocadas em suspensão em qualquer meio de cultura específico de BFU-E ou GM-CSF, a 105 células/poço, para triplicar as diluições em série de TA em placas de 6 poços. Após incubações de 14 dias, as contagens de colônias foram usadas para determinar os valores de CC50. As colônias de BFU-E foram confirmadas usando a técnica do benzideno.
[000286] Os compostos 25, 27 e 5-2 não mostram citotoxicidade contra células-tronco da medula óssea in vitro.
[000287] Cardiomiócitos Ips (Cellular Dynamics) foram semeados em placas de microlitro a 1,5 x 104 células por poço. Após 48 horas de incubação, as células foram lavadas e o meio de manutenção contendo TA diluído em série foi adicionado em triplicado. Após a incubação por mais 3 dias, a viabilidade celular foi medida por coloração com XTT e os valores CC50 foram calculados.
[000288] Os compostos 25, 27 e 5-2 não apresentam citotoxicidade contra os cardiomiócitos iPS in vitro.
[000289] A inibição de DNA polimerases humanas α, β e Y (CHIMERx) foi determinada em triplicado em misturas reacionais de TA diluídas em série, Dctp A 0,05 mM, dTTP e dATP, [32P]-α-dGTP A 10 μCi (800 Ci/mmol), 20 μg de DNA de timo de bezerro ativado e reagentes adicionais específicos para cada polimerase. Após 30 min de incubações, a incorporação de [a-32P] -GTP foi medida e as curvas de incubação resultantes foram utilizadas para calcular os valores de IC50.
[000290] O trifosfato, o trifosfato de e-D-2’-desóxi-2’-a-fluoro-2’-e- metil-guanina, bem como os análogos de trifosfatos dos compostos 25, 27 e 52 não inibem as polimerases de DNA humano α, β ou y.
[000291] A citotoxicidade e a saúde dos hepatócitos foram avaliadas em triplicado, medindo o vazamento de ALT, a produção de ureia, a secreção de albumina e os teores celulares de ATP em coculturas de hepatócitos humanos micropadronizados (HepatoPac®, Hepregen Corporation), preparadas pela semeadura de hepatócitos humanos femininos criopreservados (doador único) e fibroblastos de camundongo 3T3 J2 em placas de microtitulação de acordo com os procedimentos estabelecidos por Hepregen. O meio de cultura foi substituído por meios frescos contendo TA, artigo de teste, (a 0, 1, 10 ou 30 μM) a cada 2 ou 3 dias até o dia 16. O meio de cultura usado foi ensaiado quanto ao ALT e ao teor de ureia nos dias 2, 5, 7, 9, 12, 16 e 21 e para o teor de albumina nos dias 2, 5, 7 e 9. Os níveis de ATP celular foram medidos nos dias 9 e 21. Os sinais de ATP em culturas de controle somente de estroma (fibroblastos de 3T3 murinos) foram subtraídos daqueles de coculturas HepatoPac humanas para obter efeitos específicos de hepatócitos. Ver, Tabelas 4, 5 e 6 abaixo.
[000292] O composto 5-2 em concentrações até 30 μM não apresentou sinais de citotoxicidade, como medido por vazamento de ALT, secreção de albumina, produção de ureia e o teor de ATP celular quando incubado por até 12 dias com hepatócitos humanos micromodelados e cocultivados. As pequenas indicações de citotoxicidade detectadas com exposição prolongada (até 21 dias de cultura) foram significativamente menores do que as observadas com sofosbuvir. Ver, Tabelas 4, 5 e 6 abaixo.
[000293] O INX-189 foi altamente citotóxico para hepatócitos cocultivados humanos, mostrando secreção de albumina diminuída no início do dia 2 e citotoxicidade por todas as medidas. O sofosbuvir mostrou maior citotoxicidade do que o AT-511 nas mesmas condições.Tabela 4. Efeito do artigo de teste sobre concentrações de ATP cellularTabela 5. Efeito dos Artigos de Teste em Secreção de AlbuminaTabela 6. Efeito de Artigos de Teste em Secreção de AlbuminaExemplo 33. Estudos metabólicos
[000294] O metabolismo dos compostos 25, 27 e 5-2, a uma concentração de 10 μM, foi investigado em culturas primárias frescas de hepatócitos humanos, de cães e de camundongos. Os hepatócitos plaqueados de humanos (XenoTech, gênero misto, agrupados de 10 doadores), cão Beagle masculino (BioreclamationIVT) e camundongos machos ICR/CD-1 (BioreclamationIVT, 8 doadores) em placas de 6 poços com sobreposição de Matrigel foram incubados em singleto com AT a 10 μM. Após 2, 4, 6, 8 ou 24 h, os níveis intracelulares de pró-fármacos nucleotídicas e seus metabólitos potenciais (pró-fármacos, monofosfatos, trifosfatos e nucleosídeos) foram quantificados por LC-MS/MS. As concentrações abaixo do limite inferior de quantificação (1,5 pmol/106 células para pró-fármacos, monofosfatos e nucleosídeos e 12 pmol/106 células para trifosfatos) foram extrapoladas a partir das curvas padrão.
[000295] O composto trifosfato de β-D-2’-des0xi-2’-α-fluoro-2’-β- metil-guanina é o metabólito predominante dos compostos 25, 27 e 5-2 observados em hepatócitos humanos cultivados e é um inibidor potente de NS5B polimerase de HCV (gt1b), com um IC50 de 0,15 μM.
[000296] A Figura 8 mostra os metabólitos predominantes do Composto 25 nos hepatócitos humanos.
[000297] A Figura 9 mostra os metabólitos predominantes do Composto 27 nos hepatócitos humanos.
[000298] A Figura 10 mostra os metabólitos predominantes do Composto 5-2 em hepatócitos humanos.
[000299] A Figura 11 ilustra as vias de ativação dos compostos 25, 27 e 5-2. Como pode ser visto, os compostos 25, 27 e 5-2 são convertidos nos seus análogos de monofosfato correspondentes que são subsequentemente metabolizados para um análogo MP comum; monofosfato de β-D-2’-des0xi- 2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina (Composto 61). O monofosfato é então fosforilado gradualmente para o trifosfato ativo: trifosfato de β-D-2’-des0xi- 2’-α-fluoro-2’-β-metil-guanina (Composto 62).
[000300] INX-189 (INX-08189/BMS-986094) e sofosbuvir foram usados como controles nos Exemplos acima.
[000301] As duas pró-fármacos nucleotídicas mais potentes, os compostos 25 e 27, demonstraram excelente seletividade, com valores CC50 superiores a 100 μM em células Huh-7, células-tronco da medula óssea humana e cardiomiócitos humanos. Nenhuma inibição da DNA polimerase humana α, β ou y, sem atividade contra outros RNA ou DNA de vírus, e não foi observada toxicidade em todas as linhas de células hospedeiras em concentrações até 100 μM.
[000302] A Tabela 7 é uma tabela que ilustra os compostos testados em um Ensaio de Replicon de HCV juntamente com os resultados EC50/EC95 (μM) e CC50 (μM).Tabela 7. Resultados do Ensaio de Replicon para Compostos Testados.
[000303] Os nucleotídeos de purina β-D-2’-D-2’-α-fluoro-2’-β-C- substituídos-2-modificados-N6-substituídos descritos aqui exibem atividade significativa contra o vírus HCV. Os compostos de acordo com a presente invenção são ensaiados quanto à atividade relativa desejada usando ensaios bem conhecidos e convencionais encontrados na literatura.
[000304] Por exemplo, a atividade e a citotoxicidade anti-HCV dos compostos podem ser medidas no sistema de ensaio de replicon de RNA subgenômico de HCV em células Huh7 ET. (Ver, Korba, et al., Antiviral Research 2008, 77, 56). Os resultados podem ser resumidos em comparação com um controle positivo, 2’-C-Me-citosina {2’-C-Me-C} (Pierra, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 6614.
[000305] Outro ensaio in vitro para a atividade do vírus anti-hepatite C está descrito na Patente U.S. N° 7.718.790 de Stuyver, et al., e concedido a Pharmasset, Inc.
[000306] Esta descrição foi descrita com referência a formas de realização da invenção. Dado o ensino aqui, um versado na técnica será capaz de modificar a invenção para um propósito desejado e tais variações são consideradas dentro do escopo da invenção.
Claims (34)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R3 é hidrogênio; R7 é piridina, pirimidina, fenila, benzila ou naftila; R8 é hidrogênio ou alquila C1-6; R9a e R9b são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, e cicloalquila C3-7; R10 é hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, fenila, benzila ou naftila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é fenila ou naftila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R7 é fenila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R7 é naftila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R8 é metil.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R9a é metil e R9b é metil.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R9a é hidrogênio e R9b é metila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R10 é metil, etil ou isopropil.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R10 é isopropil.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R7 é selecionado do grupo consistindo em fenila, benzila e naftila; R8 é hidrogênio; R9a é alquila C1-C6; R9b é hidrogênio; e R10 é alquila C1-C6.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: R7 é fenil; R8 é hidrogênio; R9a é metil; R9b é hidrogênio; e R10 é isopropil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ter a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ter a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ter a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ter a formula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que um deutério é substituído por hidrogênio em uma ou mais posições da molécula.
20. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em um veículo farmacêutico aceitável.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ser em uma forma para administração oral.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser um comprimido ou cápsula.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento de HCV em um hospedeiro em necessidade do mesmo.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um agente anti-HCV adicional, opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de que o HCV tem genótipo 1a ou 1b.
26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de que o HCV tem genótipo 2a.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de que o HCV tem genótipo 3 a.
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de que o HCV tem genótipo 4a ou 4d.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 90% livre do enantiômero R de fósforo oposto.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 98% livre do enantiômero R de fósforo oposto.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 99% livre do enantiômero R de fósforo oposto.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 90% livre do enantiômero S de fósforo oposto.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 98% livre do enantiômero S de fósforo oposto.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é pelo menos 99% livre do enantiômero S de fósforo oposto.
Applications Claiming Priority (7)
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