PL216525B1 - 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów - Google Patents

5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów

Info

Publication number
PL216525B1
PL216525B1 PL380846A PL38084606A PL216525B1 PL 216525 B1 PL216525 B1 PL 216525B1 PL 380846 A PL380846 A PL 380846A PL 38084606 A PL38084606 A PL 38084606A PL 216525 B1 PL216525 B1 PL 216525B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sup
group
atom
oxygen
acyl
Prior art date
Application number
PL380846A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380846A1 (pl
Inventor
Wojciech J. Stec
Janina Baraniak
Renata Kaczmarek
Ewa Wasilewska
Dariusz Korczyński
Katarzyna Pięta
Original Assignee
Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk filed Critical Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk
Priority to PL380846A priority Critical patent/PL216525B1/pl
Priority to US12/444,774 priority patent/US20100137576A1/en
Priority to EP07834897A priority patent/EP2097430A1/en
Priority to PCT/PL2007/000069 priority patent/WO2008048128A1/en
Publication of PL380846A1 publication Critical patent/PL380846A1/pl
Publication of PL216525B1 publication Critical patent/PL216525B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, 12 w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, 1
B1 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogeno1 cytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-halogenouracylu, i 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla 2 2 1 2 lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub 12 atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, 12 grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącz1 2 1 2 nie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom siarki, 1
R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranych z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH2Ph, waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, W1, W2, Z1, Z2, R1, X i Y mają wyżej podane znaczenie.
Analogi nukleozydów purynowych i pirymidynowych takie jak np.: 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidyna (AZT); 5-fluoro-2'-deoksyurydyna (5FdU); 2',3'-dideoksyinozyna (ddl); 2',3'-dideoksyadenozyna (ddA); 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyna (d4T); cytarabina (araC, Ι-β-D-arabinofuranozylcytozyna), gemcytabina (2'-deoksy-2',2'-difluorocytydyna), cladribina (2-chloro-2'-deoksyadenozyna), clofarabina (Cl-F-ara-A, 2-chloro-2'-fluoro-2'-deoksy-9-e-D-arabinofuranozyladenina), BVdU [5-(2-bromowinylo)-2'-deoksyurydyna], 3TC (2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna), FTC (2',3'-dideoksy-5-fluoro-3'-tiacytydyna), zebularyna (1-e-D-rybofuranozyl-2-pirimidon) stanowią ważną grupę związków o działaniu przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym.
Analogi nukleozydów są pobierane poprzez komórki dzięki aktywności białek pełniących funkcję transportowe dla tych molekuł, i po pokonaniu bariery błony komórkowej ulegają trójstopniowemu procesowi enzymatycznej fosforylacji tworząc pochodne 5'-trójfosforanowe (5'-NTP). Modyfikacja pierścienia cukrowego poprzez zastąpienie atomu węgla w pozycji 2' lub 3' innym heteroatomem tylko nieznacznie wpływa na proces fosforylacji tych nukleozydów.
Jednakże aktywność biologiczna w serii nukleozydów z tą samą modyfikacją części cukrowej różni się znacznie w obrębie nukleozasad, gdyż związki te z różną wydajnością ulegają metabolicznej konwersji w odpowiednie 5'-trójfosforany. Spośród trzech kolejnych procesów fosforylacji pierwszy etap odgrywa kluczową rolę, gdyż katalizujące ten proces kinazy nukleozydowe wykazują znaczną specyficzność substratową, zależną od typu aglikonu.
Aktywność cytotoksyczna 5'-NTP może występować dzięki działaniu kilku mechanizmów, które albo zaburzają normalne funkcje DNA i RNA, bądź też zakłócają proces enzymatycznej syntezy kwasów nukleinowych (Obata, T., Y. Endo, et al. The molecular targets of antitumor 2'-deoxycytidine analogues. Curr. Drug. Targets. 2003, 4, 305-13). Występuje szereg ograniczeń bezpośredniego użycia niemodyfikowanych nukleozydów purynowych i pirymidynowych jako leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych, takich jak pojawianie się oporności na działanie przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe wynikające z obniżonej aktywności białek transportujących (Spratlin, J., R. Sangha, et al. The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 is associated with reduced survival in patients with gemcitabine-treated pancreas adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2004, 10, 6956-61) bądź niedostatecznej aktywności fosforylującej kinazy tymidynowej bądź kinazy deoksycytydynowej (Galmarini, C. M., L. Jordheim, et al. Pyrimidine nucleoside analogs in cancer treatment, Expert Rev. Anticancer Ther. 2003, 3, 717-28). W celu uniknięcia i ominięcia tych trudności aktualne strategie badawcze w kierunku poszukiwania bardziej aktywnych i efektywnych leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych skupiają się na otrzymywaniu tzw. proleków nukleozydów, które wykorzystują alternatywne mechanizmy transportu dokomórkowego oraz metabolizmu wewnątrzkomórkowego.
Koncepcja proleków nukleozydowych polega na wyeliminowaniu pierwszego etapu enzymatycznej fosforylacji poprzez dokomórkowe podawanie tych związków w postaci monofosforanów z przyłączonymi nośnikami, najczęściej o charakterze lipofilowym, umożliwiającymi transport dokomórkowy. Te nukleotydy, nazywane pronukleotydami, po podaniu winny ulegać w organizmie chePL 216 525 B1 micznym i enzymatycznym przemianom mającym na celu uwolnienie odpowiedniego monofosforanu nukleozydu wywołującego pożądany efekt farmakologiczny.
Pronukleotydowe pochodne związków przeciwnowotworowych, jak i strukturalnie podobnych związków przeciwwirusowych, były obszarem niezwykle aktywnych badań ostatniego dziesięciolecia. Szczegółowe informacje o tej burzliwie rozwijającej się dziedzinie współczesnej chemii medycznej są przedmiotem wyczerpujących prac przeglądowych (Parang, Κ., L. I. Wiebe, et al. Novel approaches for designing 5'-O-ester prodrugs of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (AZT). Curr Med Chem 2000, 7, 995-1039.; Peyrottes, S., D. Egron, et al. SATE pronucleotide approaches: an overview. Mini Rev. Med. Chem. 2004, 4, 395-408).
Większość strategii fizjologicznej degradacji dotychczas zbadanych pronukleotydów opiera się na założeniu, iż niespecyficzne enzymy, między innymi takie jak fosfodiesterazy lub karboksyesterazy, będą powodowały uwolnienie leku z pronukleotydu drogą usunięcia jednej bądź dwóch grup ochronnych z funkcji 5'-fosforanowej. Karboksyesterazy przyciągały uwagę jako hydrolazy grupy karboksymetylowej. Taki mechanizm aktywacji stanowił racjonalną przesłankę dla zaprojektowania proleków o strukturze amidofosforanów nukleozydów, pochodnych karbometoksyaminokwasów. (Cahard, D.; McGuigan, C.; Balzarini, J. „Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides” Mini-Rev. Med Chem 2004, 4, 371-382; Wagner, C.R.; Iyer, V.v.; Mclntee, E.J. „Pronucleotides: towards the in vivo Delivery of Antiviral and anticancer Nucleotides” Med. Res. Rev. 2000, 20, 417-451).
Wybór takich związków opierał się na założeniu, iż enzymatyczne uwolnienie funkcji karboksylowej spowoduje wewnątrzcząsteczkowy katalityczny efekt rozszczepienia wiązania fosfor-azot.
W kontekście niniejszego zgłoszenia patentowego należy zaznaczyć, iż mechanizmy protekcji i deprotekcji funkcji fosforanowej są różne. Według przeprowadzonych badań literaturowych (Chemical Abstract i PubMed) oraz patentowych (Delphion) brak jest informacji dotyczących syntezy 5'-O-[(N-acylo)amido(tio)(ditio)(seleno)fosforano]nukleozydów jako prolekowych form nukleozydów o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwwirusowym. Obecność funkcji P-N czyni te związki podatnymi na działanie fosforamidaz, a uwalnianie w komórce odpowiedniego nukleozydo-5'-O-fosforanu pozwala ominąć najbardziej restrykcyjny etap pierwszej enzymatycznej fosforylacji. Kolejne fosforylacje pod wpływem odpowiednich kinaz powodują konwersję do docelowego nukleozydo-5'-O-trifosforanu.
Po raz pierwszy synteza N-acyloamidofosforanów została przedstawiona w 1962 roku jako wynik reakcji bezpośredniej estryfikacji kwasów N-acyloamidofosforanowych (Zioudrou C. “Reaction of N-acylphosphoamidic acid with alcohols” Tetrahedron, 1962, 18, 197-204). Kilka lat później N-acyloamidofosforany zostały otrzymane w reakcji fosforynu trialkilowego z N-halogenoamidami (Desmarchelier J., M.; Fukuto T.R. Reaction of trialkyl phosphites with haloamides. J. Org. Chem. 1972, 37, 4218-4220). Alternatywną drogą syntezy tej klasy połączeń była reakcja anionu karboksyamidowego z chlorofosforanem (Mizrahi V., Modro T.A. Phosphoric carboxylic imides. I. Preparation and fragmentation behavior of dialkylphosphoryl (and phosphinyl) acetyl (and benzoyl) imides and related systems. J. Org. Chem. 1982, 47, 3533-3539).
Jednakże żadna z tych reakcji nie posiadała ogólnego charakteru a ich cechą charakterystyczną była niska wydajność oczekiwanych produktów. Najprostszą metodą syntezy N-acylowanych amidofosforanów wydawała się być reakcja bezpośredniego acylowania amidofosforanów. Niestety, reakcji tej towarzyszyło rozerwanie wiązania P-N w N-acylowanych amidofosforanach i utworzenie karboksyamidów.
W 1995 roku (Robles J.; Pedroso E.; Grandas A. „Peptide-Oligonucleotide Hybrids with N-Acylphosphoramidate Linkages” J. Org. Chem. 1995, 60, 4856-4861) w oparciu o chemię amidofosforynową zostały zsyntezowane koniugaty peptydów z oligonukleotydami zawierającymi wiązanie N-acyloamidofosforanowe. Według analogicznego podejścia w 2000 roku (Moriguchi T.; Yanagi T.; Kunimori M.; Wada T.; Sekine M. „Synthesis and Properties of Aminoacylamido-AMP: Chemical Optimization for the Construction of an N-Acyl Phosphoramidate Linkage” J. Org. Chem. 2000, 65, 8229-8238) zostały otrzymane aminoacyloadenylany.
1
5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom 21 fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny,
2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, tyminy, 12
5-halogenouracylu, i 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 2 1 2 1 oznacza atom węgla lub W2 łącznie z A1 i A2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom 2 wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę 1 2 1 2 1 2 metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza
PL 216 525 B1 1 podwójne wiązanie, X oznacza atom siarki i Y oznacza atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranego z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie
R7 oznacza grupę -CH2Ph lub waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową.
Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1 2 1 1 1 2 1
-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, R1, W1, W2, Z1, 2
Z2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że nukleozyd o ogólnym 2 1 3 wzorze 2, w którym A2, W1 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową,
4,4'-dimetoksytrytylową [bis(4-metoksyfenylo)fenylometylową], benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza 2 2 3 2 trimetylosililową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, 2
B2 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogeno5 cytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-halogenouracylu, lub 2-pirymidonu, o wzorach 3, 4, 5 w których Z5 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzaminową, wybraną z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową lub (dialkiloamino)etylidenową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, 72
Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę adeniny,
2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, tyminy, 3
5-halogenouracylu lub 2-pirymidonu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrytylową
[bis(4-metoksyfenylo)fenylometylową], benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową, Z4 3 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 oznacza grupę fluorometylenową lub łącznie A2, A3, Z3, Z4 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R2, R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, R6 oznacza atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, albo R6 oznacza resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o ogólnym wzorze 7, wybranego z grupy obejmującej pochodne alaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH3, fenyloalaniny gdzie R7 oznacza grupę -CH2Ph lub waliny gdzie R7 oznacza grupę CH3CHCH3, R8 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, benzyloksykarbonylową, dimetoksytrifenylową lub tert-butyloksykarbonylową, X oznacza atom siarki lub selenu, a Y oznacza atom siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące zwłaszcza w reakcji solwolizy.
Jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak; imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, Ν,Ν-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O w reakcji utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1 2 1 1 1 2 1
-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, A2, B1, R1, W1, W2, Z1, 2
Z2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że kondensacji poddaje się pierwszorzędowe amidy kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym R6CONH2, w którym podstawnik R6 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza amidy aminokwasów, których reszty przedstawia wzór 7, gdzie R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, z pochodnymi nukleozydów o ogólnym wzorze 8, gdzie A2, A3, B2, R2, R3, R4, R5, W1, W2, Z3, Z4 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu, siarki lub selenu, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące funkcję alfa-aminowe aminokwasów, grupy 2' i 3'-hydroksylowe oraz grupy blokujące funkcje egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
PL 216 525 B1
Jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak; imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, Ν,Ν-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, korzystnie, otrzymuje się z wytworzonych związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O w reakcji utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej. Sposób według wynalazku ma charakter ogólny, który może służyć do bezpośredniej syntezy N-acyloamidofosforanów o ogólnym wzorze 1.
Sposobem według wynalazku wytwarza się 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)1 amidotiofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-halogenooadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-halogenocytozyny, azacytozyny, 1 tyminy, 5-halogenouracylu, lub 2-pirymidonu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylideno2 1 2 2 1 wą, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza atom siarki łub atom tlenu, Z1 oznacza 2 atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, gru1 2 1 2 1 2 pę metylową lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1 i Z2 oznacza 1 podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów.
Sposób według wynalazku zilustrowano w podanych niżej przykładach.
P r z y k ł a d I.
5'-O-[(N-benzoilo)amidotiofosforano]gemcytabina.
3'
Do roztworu 1 mmola N,O3'-dibenzoilogemcytabiny w 10 ml chlorku metylenu dodano 1 mmol
DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)benzamidu w 5 ml
CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. 40°C przez 48 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 56% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M+1) 463.
P r z y k ł a d II.
3'-Azydo-5'-O-[N-(karbonylo-4-pirydyno)]amidofosforan-3'-deoksytymidyny
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)izonikotynamidu rozpuszczonego w 5 ml CH3CN dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola AZT rozpuszczonego w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 48% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (10:6:1).
31P NMR (D2O) δ: -4.2 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 451.
P r z y k ł a d III.
5'-O-[N-(acetylo)amidoditiofosforano]cytarabina.
Do roztworu 1 mmola acetamidu w 8 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 1 mmol DBU, a na23 stępnie wkroplono roztwór N,O2',O3'-tribenzoilocytarabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 3 ml DMF. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 20 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 35% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: 103.2 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 395.2.
P r z y k ł a d IV.
5'-O-[N-(Proliloamido)amidoselenofosforano]clofarabina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml pirydyny dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-seleno-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-N-a-dimetoksytrytyloprolinoamidu w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 12 godz. (kontrola TLC,
PL 216 525 B1 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 52% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 43.1 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 542.2
P r z y k ł a d V.
5'-O-[(N-fenyloacetylo)amidotiofosforano]gemcytabina.
3
Do roztworu 1 mmola N,O3'-dibenzoilogemcytabiny w 10 ml chlorku metylenu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)fenyloacetamidu w 5 ml CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. 40°C przez 60 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 52% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.25 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 475.
P r z y k ł a d VI.
5'-O-[N-(2-hydroksybenzoilo)amidofosforano]zebularyna.
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-acetyloksybenzamidu rozpuszczonego w 5 ml CH3CN dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola 2',3'-dibenzoilozebularyny rozpuszczonej w 10 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (20 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 60% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.3 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: -4.9 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 426.2.
P r z y k ł a d VII.
5'-O-[N-((S)-2-amino-3-fenylopropionokarbonylo)amidofosforano]azacytydyna
Do roztworu 1 mmola N,2',3'-trienzoiloazacytydyny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-Boc-fenyloalanyloamidu w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. 30°C przez 36 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 44% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25), stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.20 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -5.0 ppm. FAB-MS m/z: (M+1) 471.2.
P r z y k ł a d VIII.
5'-O-[2-(6-metoksy-2-naftylo)propanokarbonylo]amidofosforano-troksacytabina
Do 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(6-metoksy-2-naftylo)propanamidu rozpuszczonego w 5 ml dioksanu dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola troksacytabiny rozpuszczonej w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 60% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroformmetanol-woda (9:6:0.5).
31P NMR (D2O) δ: -4.2 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 503.4.
P r z y k ł a d IX.
5'-O-[2-(6-metoksy-2-naftylo)propanokarbonylo]amidoditiofosforano-troksacytabina.
Do 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanylo)-2-(6-metoksy-2-naftylo)propanamidu rozpuszczonego w 5 ml acetonitrylu dodano mieszaninę składającą się z 1 mmola troksacytabiny rozpuszczonej w 7 ml CH3CN oraz 1 mmola DBU. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 53% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (9:6:0.5).
31P NMR (D2O) δ: 105.4ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 535.2.
PL 216 525 B1
P r z y k ł a d X.
5'-O-[N-(trifluoroacetylo)amidoditiofosforano]clofarabina
Do roztworu 1 mmola trifluoroacetamidu w 8 ml chlorku metylenu dodano 3 mmole imidazolu, 3' a następnie wkroplono roztwór Ν,Ο 3'-dibenzoiloclofarabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 3 ml chlorku metylenu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 42% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.6 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) δ: 104.3 ppm FAB-MS m/z: (M-1) 455.70.
P r z y k ł a d XI.
5'-O-[N-(trifluoroacetylo)amidofosforano]tezacytabina
Do roztworu 1 mmola trifluoroacetamidu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 3 mmole imidazolu,
3' a następnie wkroplono roztwór Ν,Ο -diizopropoksyacetylotezacytabino-N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu) w 5 ml tetrahydrofuranu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt został wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej z wydajnością 38% techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.45 M; pH=7.5).
31P NMR (D2O) 8. - 3.8 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 377.3.
P r z y k ł a d XII.
5'-O-[N-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetylo]amidotiofosforano]clofarabina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-[ 2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(13-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetamidu w 5 ml tetrahydrofuranu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 12 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 40% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.35 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 47.1 ppm; 47.3 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 585.7.
P r z y k ł a d XIII.
5'-O-[N-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetylo]amidoselenofosforano]cladribina.
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-triacetylocladribiny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-seleno-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)acetamidu w 5 ml acetonitrylu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 35% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.4 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 42.8 ppm, 42.95 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 613.9.
P r z y k ł a d XIV.
5'-O-[N-(S)-2-amino-propionokarbonylo)amidofosforano]troksacytabina.
Do roztworu 1 mmola troksacytabiny w 10 ml pirydyny dodano 4 mmole
4-dimetyloaminopirydyny, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-dimetoksytrifenylo-alanyloamidu) w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 40 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30 min. Produkt wyizolowano z 30% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.20 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -5.4ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 362.3.
PL 216 525 B1
P r z y k ł a d XV.
5'-O-[N-(S)-2-amino-propionokarbonylo)amidotiofosforano]cladribina
3'
Do roztworu 1 mmola O3'-acylocladribiny w 10 ml acetonitrylu dodano 4 mmole 1-metyloimidazolu, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-(N-a-Boc-alanyloamidu) w 5 ml CH3CN. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 40 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano amoniak (20 ml) (temp. pokojowa, 2 godz.), po tym czasie mieszaninę reakcyjną ponownie zatężono i następnie dodano roztwór kwasu trifluorooctowego w CH2CI2 (1:1, 30 ml); mieszanie kontynuowano przez 30min. Produkt wyizolowano z 30% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 46.8, 47.5 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 450.7.
P r z y k ł a d XVI.
5'-O-[N-(5-metylo-izoksazolo-3-karbonylo)amidotiofosforano]troksacytabina
Do roztworu 1 mmola troksacytabiny w 10 ml pirydyny dodano 1 mmole DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)-[N-(5-metylo-izoksazolo-3-amidu) w 5 ml pirydyny. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 30 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 50% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0 >0.4 M;
pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -45.8 ppm i 46.2 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 416.3.
P r z y k ł a d XVII.
5'-O-[N-(4-karbonylo-piperydyno]amidofosforano]clofarabina
Do roztworu 1 mmola N6,N6,O3'-tribenzoiloclofarabiny w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanylo)piperydyno-4-karboksy31 amidu w 5 ml acetonitrylu. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 10 godz. (kontrola TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.), po czym oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 38% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: -4,8 ppm; FAB-MS m/z: (M-1) 492.7.
P r z y k ł a d XVIII.
5'-O-[(N-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-acetylo)amidoditiofosforano]gemcytabina
3'
Do roztworu 1 mmola N,O3'-diizobutyrylogemcytabiny w 10 ml DMF dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanylo)-2-benzo[1,3]-5-yl-acetamidu w 5 ml DMF. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 48 godz. (kontrola TLC, 31P NMR).
Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodny nasycony roztwór amoniaku (30 ml) (temp. pokojowa, 48 godz.). Następnie oddestylowano amoniak pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 60% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.5 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 106.1 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 536.1.
P r z y k ł a d XIX.
5'-O-(N-(2-karbonylo-chinolino)amidotiofosforano]2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyna
Do roztworu 1 mmola 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyny (d4T) w 10 ml acetonitrylu dodano 1 mmol DBU, a następnie wkroplono roztwór 1 mmola N-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanylo)chinolino-2-karboksy amidu w 5 ml CH2CI2. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 24 godz. (kontrola
TLC, 31P NMR). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyizolowano z 68% wydajnością techniką chromatografii jonowymiennej (DEAE-Sephadex A-25) stosując jako eluent bufor TEAB (0.0>0.35 M; pH=7.5).
31P NMR (CH3OD) δ: 44.9, 45.2 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 474.2.
P r z y k ł a d XX.
5'-Azydo-5'-O-(N-benzoilo)amidofosforan 3'-deoksytymidyna
3'-Azydo-5'-O-(N-benzoilo)amidotiofosforan 3'-deoksytymidyny (1 mmol) rozpuszczono w 25 ml 3% wody utlenionej i całość mieszano 1 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowano wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej
PL 216 525 B1 z wydajnością 80% techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol (7:3).
31P NMR (D2O) δ: -4.6 ppm. FAB-MS m/z: (M-1) 449.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe 1
    1. 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]pochodne nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy,
    5-fluorouracylu, 5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-piry12 midionu, W1 oznacza atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącz1 2 2 1 nie A1, A2, W2 oznacza atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylo2 1 2 wą, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 ozna1212 cza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1, A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom 1 siarki, Y oznacza atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów.
  2. 2. Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1
    -[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 1
    5-bromouracylu, 5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidionu, W1 oznacza
    2 1 2 2 atom tlenu lub węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza 12 atom siarki lub atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wo12 doru, fluoru, grupę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową,
    1212 albo łącznie A1, A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza 1 atom tlenu lub atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszo21 rzędowych amidów aminokwasów, znamienny tym, że nukleozyd o ogólnym wzorze 2, w którym A2, W1 3 mają wyżej podane znaczenie, A3 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hy2 2 3 2 2 droksylową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A2, A3, W2 oznacza atom siarki, B2 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2- chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cyto5 zyny, o wzorach 3, 4, 5 w których Z5 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzaminową, wybraną z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową lub (dialkiloamino)etylidenową, Z6 oznacza atom wodoru albo atom chlo72 ru, fluoru, bromu lub jodu, Z7 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, bromu lub jodu, albo B2 oznacza resztę tyminy albo resztę azacytozyny, albo resztę 5-fluorouracylu, 5-chlorouracylu, 2-bromouracylu, 3
    5- jodouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, albo resztę 2-pirymidionu, a Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, lub grupę hydroksylową zablokowaną grupą wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4-dimetoksytrifenylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową, Z4 oznacza atom wodoru, fluoru, zablokowaną grupę hydroksylową lub grupę metylową, lub łącznie Z3 i Z4 oznacza grupę
    2334 fluorometylenową, albo łącznie A2, A3, Z3, Z4 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R2, R3, R4, R5 oznaczają atom wodoru, prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, natomiast R6 oznacza aromatyczny lub niearomatyczny 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki; przy czym aryl lub heterocykl są ewentualnie podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, CHF2, CF3, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio, lub R6 oznacza alkil lub fenyl lub cykloalkil ewentualnie podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, alkenyloksyl, alkinyloksyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkiloksyl, cykloalkenyloksyl, fenyl i atom chlorowca, a fenyl jest ewentualnie podstawiony 1-5 atomami chlorowca i/lub 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, chlorowcoalkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, grupę alkilotio- i grupę chlorowcoalkilotio-, przy czym grupa fenyloamidowa może być skondensowana z nasyconym lub nienasyconym 5- lub
    6- członowym pierścieniem ewentualnie podstawionym jedną lub większą liczbą grup alkilowych i/lub ewentualnie zawierającym heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siar10
    PL 216 525 B1 ki, albo R6 oznacza resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów o wzorze ogólnym 7, gdzie R7 oznacza łańcuch boczny aminokwasów, R8 oznacza atom wodoru lub znaną grupę blokującą grupę alfa-aminową aminokwasów, wybraną z grupy obejmującej grupę acylową, trifluoroacetylową, 4,4-dimetoksytrifenylową, benzyloksykarbonylową, tert-butyloksykarbonylową, a X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące w znany sposób, zwłaszcza w reakcji hydrolizy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że, związek o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, otrzymuje się z wytworzonych uprzednio związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=Se i Y=O, prowadząc reakcję utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
  6. 6. Sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]- i 5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]- i 5'-O1
    -[(N-acylo)amidoditiofosforano]- o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, A2 oznacza atom wodoru, B1 oznacza resztę adeniny, 2-chloroadeniny, 2-bromoadeniny, 2-chloroadeniny, 2-jodoadeniny, hypoksantyny, guaniny, cytozyny, 5-fluorocytozyny, 5-bromocytozyny, 5-jodocytozyny, 5-chlorocytozyny, azacytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, 2-bromouracylu, 1
    5-jodouracylu, 5-chlorouracylu, 5-(2-bromowinylo)uracylu, 2-pirymidionu, W1 oznacza atom tlenu lub
    2 1 2 2 węgla lub grupę metylidenową, W2 oznacza atom węgla lub łącznie A1, A2, W2 oznacza atom siarki lub 12 atom tlenu, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, grupę hydroksylową, Z2 oznacza atom wodoru, fluoru, gru1 2 1 pę hydroksylową, grupę metylową, lub Z1 łącznie z Z2 oznacza grupę fluorometylenową, albo łącznie A1,
    212
    A2, Z1, Z2 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Y oznacza atom tlenu lub 1 atom siarki, R1 oznacza prosty alkil lub aryl o 1 do 6 atomach węgla, lub resztę pierwszorzędowych amidów aminokwasów, znamienny tym, że kondensacji poddaje się pierwszorzędowe amidy kwasów karboksylowych, o wzorze ogólnym R6CONH2,w którym R6 ma wyżej podane znaczenie lub amidy aminokwasów, których reszty przedstawia wzór 7, gdzie R7 i R8 maja wyżej podane znaczenie, z pochodnymi nukleozydów o wzorze ogólnym 8, gdzie A2, A3, B2, R2, R3, R4, R5, W1, W2, Z3, Z4 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec aktywatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące, zwłaszcza w reakcji hydrolizy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako aktywatory reakcji kondensacji stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy, lub aminy, takie jak imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4]undec-7-en (DBU).
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że, związek o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atom tlenu, otrzymuje się z wytworzonych uprzednio związków o wzorze 1, w których X=S, Y=S lub Y=O, albo X=S i Y=O, prowadząc reakcję utlenienia za pomocą znanych odczynników utleniających, zwłaszcza wody utlenionej.
PL380846A 2006-10-17 2006-10-17 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów PL216525B1 (pl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL380846A PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2006-10-17 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
US12/444,774 US20100137576A1 (en) 2006-10-17 2007-10-16 5' o [(n acyl)amidophosphate] and 5' o [(n acyl)amidothiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidodithiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidoselenophosphate] derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof
EP07834897A EP2097430A1 (en) 2006-10-17 2007-10-16 5'-o-[(n-acyl)amidophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidothiophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidodithiophosphate]- and 5'-o-[n- acyl)amidoselenophosphate-derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof
PCT/PL2007/000069 WO2008048128A1 (en) 2006-10-17 2007-10-16 5'-o-[(n-acyl)amidophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidothiophosphate]- and 5'-o-[(n-acyl)amidodithiophosphate]- and 5'-o-[(n- acyl)amidoselenophosphate]-derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL380846A PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2006-10-17 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380846A1 PL380846A1 (pl) 2008-04-28
PL216525B1 true PL216525B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=39016029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380846A PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2006-10-17 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100137576A1 (pl)
EP (1) EP2097430A1 (pl)
PL (1) PL216525B1 (pl)
WO (1) WO2008048128A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009061894A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Pharmaessentia Corporation Novel synthesis of beta-nucleosides
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
EP2828277A1 (en) 2012-03-21 2015-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014047117A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
BR112017003898B1 (pt) * 2014-08-25 2022-10-18 Medivir Ab Composto análogo de dioxolano de uridina, combinação farmacêutica que compreende o referido composto e uso do mesmo para o tratamento de câncer
CN107427530B (zh) 2015-03-06 2020-09-08 阿堤亚制药公司 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
LT3512863T (lt) 2016-09-07 2022-03-10 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359052A (en) * 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US5856465A (en) * 1996-05-24 1999-01-05 Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives
PL184612B1 (pl) * 1997-04-25 2002-11-29 Pan Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US20120070411A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PL380846A1 (pl) 2008-04-28
WO2008048128A1 (en) 2008-04-24
EP2097430A1 (en) 2009-09-09
US20100137576A1 (en) 2010-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216525B1 (pl) 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
AU2003217863B2 (en) Nucleotide mimics and their prodrugs
AU2012223012B2 (en) Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
EP3904365B1 (en) Chemical compounds
AU757724B2 (en) Novel nucleosides having bicyclic sugar moiety
US20040132684A1 (en) Polymeric nucleoside prodrugs
AU2005254790B2 (en) Purine nucleotide derivatives
WO2006121820A1 (en) Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
JPH07103150B2 (ja) ２’―０―アルキルヌクレオチド並びにこのようなヌクレオチドを含むポリマー
WO2006130217A2 (en) Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
Raju et al. Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP
Králíková et al. Nucleoside 5′-C-phosphonates: reactivity of the α-hydroxyphosphonate moiety
JP2011512390A (ja) 可溶性担体上での合成によりヌクレオチドおよびアナログを調製する方法、ならびにこうして調製された生物学的ツール
PL211703B1 (pl) Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
Zheng et al. Synthesis of isomeric nucleoside phosphonates: Cyclic analogs of the anti-HIV active compound, PMEA
Weinschenk et al. Chemical syntheses of nucleoside triphosphates
CN111836823B (zh) β修饰磷酸化合物前体、β修饰磷酸化合物、反应阻碍剂和包含这些化合物的医药品以及反应阻碍方法
Villard et al. An original pronucleotide strategy for the simultaneous delivery of two bioactive drugs
Groaz et al. Nucleoside phosphate-conjugates come of age: Catalytic transformation, polymerase recognition and antiviral properties
Dabkowski et al. Synthesis of phosphorofluoridates and phosphorofluoridothioates via the phosphoramidite approach
Nair et al. Synthesis of the 5′-phosphonate of 4 (S)-(6-amino-9H-purin-9-yl) tetrahydro-2 (S)-furanmethanol [S, S-IsoddA]
Persson et al. Thienyl-substituted nucleosides and their triphosphates
Migaud Nucleotides and nucleic acids: mononucleotides
PL202608B1 (pl) 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów
Daverio Design, synthesis and biological evaluation of some novel phosphoramidate prodrugs