MXPA04010983A - Derivados de nucleosidos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos, composiciones y metodos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis C.

Description

DERIVADOS DE NUCLEOSIDOS PARA TRATAR INFECCIONES POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCION 5 Esta invención concierne al campo de la química farmacéutica, en particular a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis C. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (HCV) causa una infección dañina en el higado que puede conducir a la cirrosis, fallas del higado o cáncer del hígado, y eventualmente la 15 muerte. El HCV es un virus de envoltura que contiene un genoma de RNA de una sola hebra en sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb, y tiene un tamaño de virión de 30 - 60 nm1. El HCV es el principal agente causal para las i 20 hepatitis diferentes de la A, hepatitis diferentes de la \ B, esporádicas y post transfusión. La infección por HCV es insidiosa en una alta proporción de portadores infectados (e infecciosos) crónicamente que por muchos años no experimentan síntoma clínicos. 25 , El HCV es difícil de tratar y se estima que hay quinientos millones de gentes infectadas a nivel mundial. Ninguna inmunización efectiva está disponible actualmente, y la hepatitis C puede solamente ser controlada por medio de otras medidas preventivas tales como el mejoramiento de la higiene y de las condiciones sanitarias y la interrupción de la ruta de transmisión. Actualmente, el único tratamiento aceptable para la hepatitis C crónica es con el interferon (IFN-or) y ésto requiere al menos seis meses de tratamiento y/o ribavirina, la cual puede inhibir la replicación viral en células infectadas y también* mejorar la función hepática en algunas gentes . El IFN-a pertenece a una familia deín^csrote pequeñas que se encuentran de manera natural con efectos biológicos característicos tales como actividades antiviral, antihumoral e inmunoreguladora, el cual es producido y secretado por la mayoría de las células nucleadas de animales en respuesta a varias enfermedades, en particular infecciones virales. El IFN-a es un regulador importante del crecimiento y de la diferenciación que afecta la comunicación celular y el control inmunológico . El tratamiento de HCV con el inferieron, no obstante, tiene eficiencia a largo plazo limitada con una velocidad de respuesta de aproximadamente 25 . Además, el tratamiento del HCV con el interferon ha sido asociado frecuentemente con efectos colaterales adversos tales como fatiga, fiebre, escalofríos, jaquecas, mialgias, artralgias, alopecia ligera, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y trastornos asociados y mal funcionamiento tiroideo. La ribavirina (1- ß- ribofuranosil- 1- 1, 2, 4-triazol- 3- carboxamida) , un inhibidor de inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), mejora la eficiencia del IFN-a en el tratamiento del HCV. A pesar de la introducción de la ribavirina, más del 50 % de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar actual de interferon-alfa (IFN-a) y la ribavirina. Por ahora, la terapia estándar de hepatitis C crónica ha sido cambiada a la combinación de PEG-IFN más ribavirina. No obstante, numerosos pacientes aún tienen efectos colaterales significativos, primeramente relacionados con la ribavirina. La ribavirina causa hemolisis significativa en 10% a 20 % de los pacientes tratados a las dosis recomendadas actualmente, y el fármaco es tanto teratogénico como embriotóxico . Se han tomado otros procedimientos para combatir el . virus. Incluyen, por ejemplo, la aplicación de oligonucleótidos antisentido o de ribozimas para inhibir la replicación del HCV. Además, compuestos de bao peso molecular que inhiben directamente a las proteínas de HCV e interfieren con la replicación viral son consideradas como estrategias atractivas para controlar la infección por HCV. Se considera la NS3/4A serina proteasa, la ácido ribonucleico (RNA) helicasa, RNA polimerasa dependiente del RNA como objetivos potenciales para nuevos fármacos2,3.

Devos y colaboradores4, describe derivados de purina y pirimidina nucleósidos y su uso como inhibidores de la replicación del RNA del HCV. Sommadossi, y colaboradores5 describen nucleósidos 1', 2' o 3' -modificados y su uso para tratar a un huésped infectado con HCV. Carroll, y colaboradores44'45, ambos de los cuales publicados después de la presentación de la actual solicitud, describen nucleósidos como inhibidores de la RNA viral polimerasa dependiente del. RNA. Los solicitantes no pretenden cubrir cualquier compuesto específicamente descrito en estas solicitudes . Dado el hecho del nivel epidémico mundial del HCV, hay una fuerte necesidad por nuevos fármacos efectivos para el tratamiento del HCV. La presente invención proporciona derivados de nucleósidos para tratar infecciones por HCV.

SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida hacia nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento del HCV en mamíferos. Específicamente los compuestos de esta invención están representados por las fórmulas la, Ib y Ic siguientes. la Ib le en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R2, es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, acilamino, guanidino, amidino, tioacilamino, hidroxi, alcoxi, alcoxi substituido, halo, nitro, tioalquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, -NR3R4, en donde R3 y R" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclicos, heterociclicos substituidos y en donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado, un heterociclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido, -NR5NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente y R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, W, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno , fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) , fosfonato, acilo, alquilo, sulfonato éster seleccionado del grupo que consiste de alquil ésteres, alquil ésteres substituidos, alquenil ésteres, alquenil ésteres substituidos, aril ésteres, aril éstres substituidos, heteroaril ésteres, heteroarilésteres substituidos, ésteres heterociclicos y ésteres heterociclicos substituidos, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol; X, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, ¦ halo, alquilo, alquilo substituido, y -NR3R4, donde R3 y R4 son como se identificaron anteriormente; Y, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltio -NR3R4, donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente; Z, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, azido, y -NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente -NR5NR3R4, en donde R3, R4 y R5 son como se identificaron anteriormente; y en donde T, es seleccionado del grupo que consiste de a) 1- y 3- desazapurinas de las fórmulas siguientes: nucleósidos de purina de la fórmula siguiente c) nucleósidos de bencimidazol de la fórmula siguiente : d) 5-nucleósidos de pirrolopiridina de la fórmula siguiente : e) análogos de 4-pirimidopiridona sangivamicina de la fórmula siguiente: f) análogos de 2-pirimidopiridona sangivamicina de 1 fórmula siguiente: g) análogos de 4-pirimidopiridona sangivamicina fórmula siguiente: h) análogos de pirimidopiridina de la fórmul siguiente : i) pirimido-tetrahidropiridinas de la fórmula siguiente : j) furanopirimidinas (& tetrahidro furanopirimidinas) de la fórmula siguiente: pirazolopirimidinas de la fórmula siguiente 1) pirolopirimidinas de la fórmula siguiente: m) triazolopirimidinas de la fórmula siguiente: n) pteridinas de la fórmula siguiente: o) C-nucleósidos de piridina de la fórmula siguiente: p) C-nucleósidos de pirazolotriazina de la fórmula siguiente : s) una base de la fórmula siguiente: una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente y en donde adicionalmente uno de los enlaces caracterizado por es un doble enlace y el otro es un solo enlace a condición de que , cuando el entre el N y un carbono del anillo sea un doble enlace, entonces p es 0 y cuando entre Q y un carbono del anillo es un doble enlace, entonces p es 1; cada p es independientemente 0 o 1; cada n es independientemente 0 o un entero de 1 a 4; cada n* es independientemente 0 o un entero de 1 a 2; L es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo substituido. Amino, amino substituido, azido, y nitro; Q, es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, =0, -OR11, =N-R11, -NHR11, =S, -SR11, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclicos y heterociclicos substituidos; M, es seleccionado del grupo que consiste de =0, =N-R11 , y =S; Y, es como se definió anteriormente; R10 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclicos y heterociclicos substituidos, alquiltioéter, alquiltioéter substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido, con .la condición de que cuando T es b) , s) , v) , w) o x) , entonces R10 no es hidrógeno; cada R11 y R12 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclicos, heterociclicos substituidos, amino, amino substituido, alquiltioéter, alquiltioéter substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; cada R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cilcoalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, acilamino, guanidino, amidino, tioacilamino, alcoxi, alcoxi substituido, alquiltio, i nitro, halo, hidroxi, -NR3R4 donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, -NR5NR3R4, donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; Cada R21 y R22 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: -NR3R4 donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y -NR5NR3R4, donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, -C(0)NR3R4, donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y -C (O) NR5NR3R4 , donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; con la condición de que 1) para un compuesto de fórmula la, cuando Z es Y es hidrógeno, halo, hidroxi, azido, o NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente H, o alquilo; Y es hidrógeno o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; entonces R2 no es alquilo, alcoxi, halo, hidroxi, CF3, o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; 2) para un compuesto de fórmula la, cuando Z es hidrógeno, halo, hidroxi, azido, o NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente H, o alquilo; Y es hidrógeno, halo, hidroxi, o alquiltio; entonces R2 no es alquilo, alquilo substituido, en donde el alquilo substituido es substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger, halo, hidroxi, alcoxi, tioalquilo, o -NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger; 3) para un' compuesto de fórmula Ib, cuando X es hidrógeno, halo, alquilo, CF3 o -NR3R4 donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo, entonces R2 no es alquilo, alcoxi, halo, hidroxi, CF3, o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; y 4) para un compuesto de fórmula Ib, R2 no es halo, alcoxi, hidroxi, tioalquilo, o -NR3R4 (donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger) . y adicionalmente, a condición de que el compuesto de Fórmula la, Ib o Ic no sea a) 2-hidroximetil- . 5- (6- fenil- purin- 9- il)-tetrahidro- furan- 3, 4- diol; o b) 2-hidroximetil- 5- (6- tiofen- 3- il- purin- 9-il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol. En una modalidad preferida R1, es seleccionado del grupo que consiste de -CH3, -CF3/ -CH=CH2, y -C CH, más preferiblemente CH3. En otra modalidad preferida cuando T es una base de fórmula a) entonces T es una 3- desazapurina . Esta invención se dirige adicionalmente hacia un compuesto de Fórmula II: en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, halógeno, azido, amino, y amino substituido; a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; Y2 es CH2, N, S, SO, o S02; N, junto con -C(H)b y Y2 forman un grupo heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido en donde cada uno de los grupos heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido es opcionalmente fusionado para formar un sistema anular bi- o muíti- fusionado (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con uno o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclico, arilo y heteroarilo los cuales, a su vez, cada uno de las estructuras anulares es opcionalmente substituida con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, Lioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterociclico, nitro, ciano, carboxilo, carboxil ásteres, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; A, B, D, y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C-alcoxi, >C-amino, >C-alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C-{1, 3- oxazol- 2- ilo) , >C- (1, 3- tiazol- 2- ilo) y >C- (imidazol- 2- ilo); F, es seleccionado de >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CO R15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C-(1, 3- oxazol- 2- ilo), >C- (1, 3- tiazol-2- ilo), >C- (imidazol- 2- ilo), y >C-Y, ' donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter, y -NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éste, un grupo heterocíclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sean hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo al cual están fijados pueden formar un cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; W, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o profármaco de fosfato estabilizado), fosfonato, acilo, alquilo, sulfonato éster seleccionado del grupo que consiste de alquil ésteres, alquil ésteres substituidos, alquenil ésteres, alquenil ésteres substituidos, aril ésteres, aril ésteres substituidos, heteroaril ésteres, heteroaril ésteres substituidos, ésteres heterociclicos, y ésteres heterociclicos substituidos, un ¦ lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula II son representados por la fórmula IIA: IIA Donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, halógeno, azido, amino, y amino substituido; a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; Y2 es C¾, N, S, SO, o S02; N junto con -C(H)b e Y2 forman un grupo heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, en donde cada uno de los grupos heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido es opcionalmente fusionado para formar un sistema anular bi- o multi- fusionados (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con una o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclico, arilo y heteroarilo, los cuales a su vez, cada una de las estructuras anulares es opcionalmente substituida con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, tioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, nitro, ciano, carboxilo, ésteres carboxilicos, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; W, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o profármaco de fosfato estabilizado) , fosfonato, acilo, alquilo, sulfonato éster seleccionado del grupo que consiste de alquil ésteres, alquil ésteres substituidos, alquenil ésteres, alquenil ésteres substituidos, aril ésteres, aril ésteres substituidos, heteroaril ésteres, heteroaril ésteres substituidos, ésteres heterociclicos y ésteres heterocíclicos substituidos, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol; Y, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter, -NR3R4, donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, . alquilo, zido, y -NR3R4, donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituidos, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismo, un grupo heterociclico, a condición de que uno de R3 y R4 sean hidroxi, alcoxi, o alcoxi substitido; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los compuestos incluidos en el alcance de esta invención incluyen, por ejemplo, aquellos expuestos a continuación (que incluyen las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente) . 25 25 \ 25 25 25 25 25 Esta invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III, o IV o mezclas de uno o más de dichos compuestos. Esta invención es aún adicionalmente dirigida a métodos para tratar HCV en mamíferos dichos métodos comprenden administrar a un mamífero diagnosticado con HCV o en riesgo de desarrollar HCV, una composición farmacéutica que comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III, o IV o mezclas de uno o más de dichos compuestos. aún otro de sus aspectos del método esta invención está dirigida a un método para preparar los compuestos de fórmula III: W III donde R, R1 , R3, R4, W, X, Y y Z son definieron anteriormente, dicho método comprende: (a) oxidar un compuesto de fórmula IV IV donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo y arilo; (b) oxidar el grupo tio a un sulfóxido o sulfona; y Poner en contacto el compuesto oxidado preparado en (b) anterior con al menos un equivalente estequiométrico de HNR3R4 bajo condiciones que dan como resultado la formación de un compuesto de fórmula II en donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substitido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismo, un grupo heterocíclico .

DESCRIPCION DE ALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida hacia compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis C. No obstante, antes de describir esta invención en detalle se definirán primero los siguientes términos: Definiciones Como se usa en la presente "alquilo" se refiere a grupos alquilo que tienen desde 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo,, iso- propilo, n- butilo, t- butilo, n- pentilo y los similares. "Alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 a 3, y preferiblemente 1 a 2, substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterociclico substituido. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n- propoxi, iso- propoxi. N- butoxi, t- butoxi, sec- butoxi, n-pentoxi y los similares. "Alcoxi substituido", se refiere al grupo "alquil-O-substituido" . "Acilo", se refiere a los grupos H-C(O)-, alquílelo)-, alquil-C(O)- substituido, alquenil-C (0) alquenil-C(0)- substituido, alquinil-C (0) -, alquinil-C (0) -aubatituido, cicloalquil-C (0) -, cicloalquil-C (0) -substituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituido, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C (O) - substituido, heterociclico- C(0)- y heterocíclico-C (0) - substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron en la presente. "Acilamino", se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ' heterociclico, heterociclico substituido y donde cada R se junta para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterociclico o heterociclico substituido en donde alquilo, alquilo - substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido son como se definieron anteriormente. "Aciloxi", se refiere a los grupos alquil-C (O) 0-, alquile (0)0- substituido, alquenilo-C (O) 0-, alquenil-C(0)0- substituido, alquinil-C (O) O-, alquinil-C (0) 0-substituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0 substituido, cicloalquil-C (O) 0-, cicloalquilo (0) 0- substituido, heteroaril-C (0) O-, heteroaril-C (0) O- substituido, heterociclico-C (0) O-, y heterociclico-C (O) O- substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron anteriormente. "Alquenilo",. se ' refiere al grupo alquenilo, preferiblemente que tenga desde 2 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tenga al menos 1 y preferiblemente desde 1 - 2 sitios de insaturación alquenilo. "Alquenilo substituido", se refiere a los grupos alquenilo que tengan desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido. "Alquinilo", se refiere al grupo alquinilo, preferiblemente que tenga desde 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono y que tenga al menos 1 y preferiblemente de 1- 2 sitios de insaturación alquinilo . "Alquinilo substituido", se refiere a los grupos alquinilo que tienen desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílieos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, , heterociclico, y heterociclico substituido. "Amino", se refiere al grupo _NH2. "Amino substituido", se refiere al grupo -NRH donde R y H son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R y R se juntan, junto con el nitrógeno enlazado a éste para formar un grupo heterociclico o heterociclico substituido a condición de que R y R no son ambos hidrógeno. Cuando R es hidrógeno y R es alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado como alquilamino. Cuando R y R son alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado en la presente como dialquilamino . "Amidino", se refiere a grupos con la fórmula - C (=NR' ' ' ) NR' R", donde R' , R" y R" ' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R' y R" se juntan, junto con el nitrógeno enlazado a éste para formar un grupo heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo, o heteroarilo. substituido. El término amidino también se refiere a estructuras amidino invertidas de la fórmula: donde R' ' ' ' es un grupo alquilo. o alquilo substituido, como de definió anteriormente y R' ' ' y R' son como se definieron anteriormente. "Guanidino", se refiere a grupos con la fórmula -NHC (=NR' ' ' ) NR' R", donde' R' , R" y R" ' son como se definieron anteriormente para amidino. "Aminoacilo", se refiere a los grupos -NRC (O) alquilo, -NRC (O) alquilo substituido, -NRC (O) cicloalquilo, -NRC(O) cicloalquilo substituido, -NRC (O) alquenilo, -NRC (O) alquenilo substituido, -NRG (O) alquinilo, -NRC(O) alquinilo substituido, -NRC (O) arilo, -NRC(0)arilo substituido, -NRC (O) heteroarilo, -NRC (O) heteroarilo substituido, -NRC (O) heterociclico, y -NRC (O) heterociclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterociclico substituido · son como se definieron en la presente. "Arilo" o "Ar", se refiere a un grupo carboxilico aromático monovalente desde 6 a 14 átomos de carbono que tenga un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo) , dichos anillos condensados pueden ser o no ser aromáticos (por ejemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1, 4- benzoxazin-3(4H)- ona- 7- ilo, y los similares) . Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo substituido", se refiere a grupos arilo que son , substituidos con desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, arilo, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, carboxilo, ésteres carboxilicos, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido.

"Ariloxi", se refiere al grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y los similares. "Ariloxi substituido", se refiere a grupos aril-O-substituido . "Ariloxiarilo", se refiere al grupo -aril-O-arilo . "Ariloxiarilo substituido", se refiere a grupos ariloxiarilo substituidos con desde 1 a 3 substituyentes sobre ya sea uno o ambos anillos arilo como se definieron anteriormente para arilo substituido. "Carboxilo", se refiere a -COOH o sales de los mismos. "Esteres carboxílicos", se refieren a los grupos -C (O) O-alquilo, -C(0)0- alquilo substituido, C (0) Oarilo, y C(0)0 arilo substituido en donde alquilo, alquilo substituido, arilo -y arilo substituido son como se definieron anteriormente. "Cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclicos desde 3 a 10 átomos de carbono que tengan anillos cíclicos únicos o múltiples que incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y los similares. "Cicloalquenilo", se refiere a grupos alquenilo cíclicos desde 4 a 10 átomos de carbono que tengan anillos cíclicos únicos o múltiples y adicionalmente que tengan al menos 1 y preferiblemente desde 1 a 2 sitios internos de insaturación etilénica (C=C) . "Cicloalquilo substituido" y "cicloalquenilo substituido", se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, que tenga desde 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) , tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi substituido, . acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, hidroxilo, nitro carboxilo, ésteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido . "Cicloalcoxi", se refiere a grupos O-cicloalquilo . "Cicloalcoxi substituido", se refiere a grupos cicloalquilo -0- substituidos. "Halo" o "halógeno", se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es flúor o cloro. "Heteroarilo",. se refiere a un grupo aromático desde 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un anillo único (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) . Heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furilo. "Heteroarilo substituido", se refiere a grupos heteroarilo que sean substituidos con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados del mismo grupo de substituyentes definido para rilo substituido. "Heteroariloxi", se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido", se refiere al grupo heteroarilo -O-substituido . "Heterociclo" o "heterociclico", se refiere a un grupo saturado o insaturado que tenga un anillo único o • anillos múltiples condensados, desde 1 a 10 átomos de carbono y desde 1 a 40 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxigeno en el anillo, en donde, en sistemas anulares fusionados, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo. "Heterociclico substituido", se refiere a grupos heterociclos que son substituidos con desde 1 a 3 de los mismos substituyentes como se definieron para cicloalquilo substituido . Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalizina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2, 3, 4- tetrahidro-isoquinolina, 4, 5, 6, 7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también mencionado como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y los similares. "Heterocicliloxi", se refiere al grupo -0-heterociclico y "heterocicliloxi substituido", se refiere al grupo heterocíclico -O-substituído'. "Fosfato", se refiere a los grupos -0P(0)(0H)2 (monofosfato) , -0P (0) (OH) OP (0) (OH) 2 (difosfato) y OP (O) (OH) OP (O) (OH) OP (0) (OH) 2 (trifosfato) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de éstos. "Fosfonato", se refiere a los grupos -OP(OR) (OH) o -OP(OR) (OR) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de éstos. "Tiol", se refiere al grupo -SH.

"Tioalquilo" o "alquiltioéter" o "tioalcoxi", se refiere al grupo -S-alquilo. "Tioalquilo substituido" o "alquiltioéter substituido" o "tioalcoxi substituido", se refiere al grupo alquilo S-susbtituido - "Tiocicloalquilo", se refiere a los grupos -S-cicloalquilo y "tiocicloalquilo substituido", se refiere al grupo cicloalquilo -S-substituido . "Tioarilo", se refiere al grupo -S-arilo y "tioarilo substituido", se refiere al grupo arilo -S-substituido. "Tioheteroarilo", se refiere al grupo -S-heteroarilo y "tioheteroarilo substituido", se refiere al grupo heteroarilo -S-substituido. "Tioheterociclico", se refiere al grupo -S-heteroc clico y "tioheterociclico substituido", se refiere al grupo heterociclico -S-substituido. El término "aminoácido", se refiere a oí-aminoácidos de la fórmula H2NCH (R7) COOH donde R7 es alquilo, alquilo substituido o arilo. Preferiblemente, el -aminoácido es uno de los veinte . L aminoácidos como se encuentran naturalmente. El término "carbohidrato", se refiere a oligosacáridos que comprenden desde 2 a 20 unidades sacáridas . Las unidades sacáridas particulares empleadas no son criticas e incluyen, a manera de ejemplo, todos los derivados sintéticos y naturales de glucosa, galactosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, fucosa, ácido siálico, y los similares. Además de estar en su forma piranosa, todas las unidades sacáridas descritas en la presente están en la forma D excepto la fucosa que está en la forma L. El término ""lípido" es un término reconocido en el arte definido, por ejemplo, por Lehninger, Biochemistry, 1970, e las páginas 189 y sec. El cual se incorpora integramente a la presente como referencia. El término "péptido" se refiere a polímeros ade aminoácidos que comprenden desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20 unidades de aminoácidos, preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10, más preferiblemente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5. El término "profármaco de fosfato estabilizado", se refiere a grupos mono-, di- y tri- fosfato que tengan uno o más de los grupos hidroxilo suspendidos en el mismo convertido en un grupo alcoxi, alcoxi substituido, un grupo ariloxi o un ariloxi substituido , "Sales aceptables farmacéuticamente", se refiere a sales aceptables farmacéuticamente de un compuesto, dichas sales se derivan de una variedad de iones contrarios orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y los similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y los similares. Se comprende que en todos los grupos substituidos definidos anteriormente, polímeros exitosos por definir substituyentes con substituyentes adicionales por sí mismos (por ejemplo, arilo substituido que tenga un grupo arilo substituido como un substituyente que es por sí mismo substituido con un grupo arilo substituido, etc) no se pretenden para inclusión en la presente. En dichos casos, el número_ máximo de dichos substituyentes es tres. Esto quiere decir que cada una de las definiciones anteriores se restringe a una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo substituidos se limitan a arilo substituido- (arilo substituido)- arilo substituido-. De manera similar, se comprende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de substitución no permitidas (por ejemplo, metilo substituido con grupos 5 fluoro o un grupo hidroxilo alfa en la insaturación etilénica o acetilénica) . Dichos patrones de substitución no permitidas son bien conocidas por los expertos en la materia.

Métodos Sintéticos Generales Los compuestos de esta invención pueden prepararse por medio de varios métodos conocidos en el arte de química orgánica en general y de síntesis de análogos de nucleótidos y de nucleósidos en particular. Los materiales iniciales para la síntesis son ya sea fácilmente disponibles de fuentes comerciales ó son conocidos o pueden ser preparados por medio de técnicas conocidas en el arte. Revisiones generales de la preparación de análogos de nucleósidos o de nucleótidos se incluyen en los siguientes: Michelson A. M. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", academic Press, New York, 1963. Goodman L. "Basic Principies in Nucleic Chemistry", Academic Press, New York, 1974, vol . 1, Ch. 2. "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Eds. Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973, vol. 1 & 2. La síntesis de nucleósidos carboxílicos ha sido revisada por Agrofoglio y colaboradores (Tetrahedron, 1994, 50, 10611) . Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados usando métodos expuestos en la Solicitud Provisional U.S. con Número de Serie 60/378,624, incorporada íntegramente a la presente como referencia.

Las estrategias disponibles para la síntesis de compuestos de esta invención incluyen: A. Síntesis General de Nucleósidos 2' -C-Ramificados Los ribonucleósidos 2' -Oramificados ' de las siguientes estructuras: la Ib donde R1, R2, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, pueden ser preparados por medio de uno de los siguientes métodos generales. 1. Procedimiento convergente: Glicosilación de la Nucleobase con Azúcar Modificada Apropiadamente La clave del material inicial de este proceso es un azúcar substituido apropiadamente con 2' -OH y 2'-H con el grupo desplazable apropiado, por ejemplo un grupo acilo o un cloro, bromo, flúor o yodo. El azúcar puede ser adquirida o puede ser preparada por medio de cualquier medio conocido que incluya técnicas de epimerización, substitución, oxidación y reducción estándares. Por ejemplo, puede usarse 1, 3, 5- tri- O- benzoil- OÍ- D-ribofuranosa (Pfanstiel Laboratories, Inc.) . El azúcar substituido puede entonces ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar modificado en 2' . Agentes oxidantes posibles son, por ejemplo, el reactivo de per-yodo de Dess-Martin, Ac20 + DCC en DMSO, oxidación de Swern (DMSO, cloruro de oxalilo, trietilamina) , reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico) , reactivo de Collins (óxido de Cr(VI) dipiridina, reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, permanganato de potasio, MnC>2, teróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Cl2_piridina, molibdato de amonio-H202, NaBr02-CA , NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N- bromosuccinimida . El acoplamiento de un carbono organometálico nucleófilo, tal como un reactivo de Grignard, un órganolitio, dialquilcobre litio o R1-SiMe3 en TBAF con la cetona con el solvente no prótico apropiado' a una temperatura adecuada, produce el azúcar 2' -alquilado . Por ejemplo, R1MgBr/TiCl4 o R^gBr/CeCls, puede ser usado como se describe en Wolfe y colaboradores 1997, J. Org. C em. 62: 1754-1759. El azúcar alquilado puede ser opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo, alquilo substituido o sililo, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Green y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. El azúcar opcionalmente protegido puede entonces ser acoplado a la base purina o pirimidina por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en el solvente apropiado a una temperatur adecuada. De manera alternativa, un azúcar-halo puede ser acoplado a una base sililada con la presencia de trimetilsililtriflato . El Esquema de Reacción 1 siguiente, describe la síntesis alternativa de un azúcar protegido que es útil para el acoplamiento a bases en donde la conexión a la base es un átomo de carbono en vez de un átomo de nitrógeno .

Esquema de Reacción 1: Síntesis y Acoplamiento Alternativos de un Azúcar La formación del azúcar a en el Esquema de Reacción 1, anterior, se logra como se describe en Mandal, S. B., y colaboradores, Synth. Commun., 1993, 9, página 1239, comenzando desde D-ribosa comercial. La protección de los grupos hidroxilo para formar el azúcar b se describe en Witty, D. R., y colaboradores, Tet. Lett., 1990, 31, página 4787. Los azúcares c y d se preparan usando el método de Ning, J. y colaboradores, Carbohydr. Res., 2001, 330, página 165, y métodos descritos en la presente. R, en el Azúcar e puede ser hidrógeno/ alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido. Grupos R, particularmente preferidos son metilo, trifluorometilo, alquenilo y alquinilo. El azúcar e se prepara usando una modificación de la reacción de Grignard con RMgBr u otro organometálico apropiado como se describe en la presente (sin necesidad de titanio/cerio) . Finalmente el azúcar halogenado usado en la reacción de acoplamiento subsecuente se prepara usando el mismo método de protección que se usó al hacer el azúcar b, anterior. La halogenación se describe en Seela17. Subsecuentemente, cualquiera de los nucleósidos descritos pueden ser desprotegidos por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y .colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular se desea el ribonucleósido 2' -C-rami'ficado . 2. Procedimiento Lineal :Modificación de un Nucleósido pre-formado . El material inicial clave para este proceso es un nucleósido substituido apropiadamente con un 2 ' -OH y 2'-H. El nucleósido puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos incluyendo las técnicas de acoplamiento estándares. El nucleósido puede ser opcionalmente protegido con grupos protectores adecuados, preferiblemente con grupos acilo, alquilo substituido o sililo, por métodos conocidos por los expertos en la materia, como expone Green y colaboradores, Protective Groups in Organic Chemistry, John iley & Sons, Segunda Edición, 1991. El nucleósido protegido apropiadamente puede entonces ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar 2 ' -modificado. Los posibles agentes oxidantes son, por ejemplo, el reactivo de peryodo de Dess-Martin, Ac20 + DCC en DMSO, la oxidación de Swern (DMSO, cloruro de oxalilo, trietilamina) , reactivo de Jones' (una mezcla de ácido crómico y de ácido sulfúrico) , reactivo de Collins (óxido de Cr(VI) dipiridina) , reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, tetróxido de rutenio Mn02, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportado . sobre un polímero, Cl2~piridina, H2C>2-molibdato de amonio, NaBr02-CAN, NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida .

El acoplamiento de un carbono organometálico nucleófilo, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquil cobre litio o R1-SiMe3 en TBAF con la cetona con el solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, produce el núcleósido substituido apropiado. Subsecuentemente, el n cleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991'. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 2' -C-ramificado . En otra modalidad de la invención se desea el L-enantiómero . Por consiguiente, los L-enantiómeros pueden ser correspondientes a los compuestos de la invención pueden ser preparados siguiendo los mismos métodos generales anteriormente mencionados, comenzando con el L-azúcar correspondiente o el núcleósido L-enantiómero como material inicial. B. Síntesis General de Nucleósidos 3' -C-Ramificados Ribonucleósidos 3 ' -C-ramificados de la estructura siguiente: la Ib donde R, R2, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, pueden prepararse por medio de uno de los siguientes métodos generales: 1. Procedimiento Convergente: Glicosilación de la nucleobase con un azúcar modificado apropiadamente El material inicial para este proceso es un azúcar substituido apropiadamente con un 3' -OH y 3'-H, con el grupo desplazable apropiado, por ejemplo un grupo acilo, grupo metoxi, o un cloro, bromo, flúor, yodo. El azúcar puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquier medio conocido incluyendo las técnicas de epimerización, substitución, oxidación y reducción estándares. El azúcar substituido puede entonces ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar 3?-modificado. Los agentes oxidantes posibles son, por ejemplo, reactivo de peryodo de Dess-martin, reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y de ácido sulfúrico) , reactivo de Collins (óxido de Cr(VI) dipiridina, reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportados sobre un polímero, Cl2-piridina, H202- molibdato de amonio, NaOCl en HOAc, cromita de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida . Entonces, el acoplamiento de un carbono organometálico nucleófilo, tal como el reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilcobre litio o R- SiMe3 en BAF con la cetona con el solvente no-prótico apropiado a una temperatura adecuada, produce el azúcar 3'-C-ramificada. Por ejemplo, RMgBr/TiCl4 o RMgBr/CeCl3 pueden usarse como se describe en olfe y colaboradores 1997. J. Org. Chem. 62: 1754-1759. El azúcar 3' -C-ramificado puede ser opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991.

El azúcar opcionalmente protegido puede entonces ser acoplado a la base por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en el solvente adecuado a una temperatura adecuada. Alternativamente, un azúcar-halo puede ser acoplado a una base sililada con la presencia de trimetilsililtriflato . Subsecuentemente, el nucleósido puede ' ser desprotegido por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 3'-C ramificado. Alternativamente, se desea el desoxiribonucleósido . Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede opcionalmente ser protegido por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991, 1991, y luego el 2' -OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede ser activado para facilitar la reducción; es decir vía la reducción de Barton. 2. Procedimiento Lineal: Modificación de un Nucleósido pre-formado El material inicial clave para este proceso s un nucleósido apropiadamente substituido con un 3' -OH y 3'-H. El nucleósido puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos incluyendo las técnicas de acoplamiento estándares. El nucleósido puede ser protegido opcionalmente con grupos protectores adecuados,- preferiblemente con grupos acilo o sililo, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. El nucleósido protegido apropiadamente puede entonces ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar 3' -modificado . Son agentes oxidantes posibles, por ejemplo, el reactivo de peryodo de Dess-Martin, reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y de ácido sulfúrico), reactivo de Collins (óxido de Cr(VI) dipiridina) , reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, tetróxido de rutenio, Mn02, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Cl2-piridina, H202-molibdato de amonio, NaBrC^-CAN, NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida . Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, el ribonucleósido 3'-C-ramificado. Alternativamente, se desea el desoxiribonucleósido . Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede ser opcionalmente protegido por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991, y luego el 2' OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede ser activado para facilitar la reducción; es decir via la reducción de Barton. En otras modalidades de la invención, se desean los L-enantiómeros . Por consiguiente, -los L enantiómeros pueden ser correspondientes a los compuestos de la invención, pueden ser preparados siguiendo los mismos métodos generales anteriormente mencionados, comenzando con los correspondientes L-azúcar o el nucleósido L-enantiómero como material inicial. C. Síntesis General de Bases Purina de Fórmula la y Bases Pirimidina de Fórmula Ib. Las bases purina de fórmula I-Iva y las bases pirimidina de fórmula I-IVb para las reacciones de condensación anteriores pueden ser obtenidas comercialmente o pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en el arte. La preparación de bases purina de fórmula I-IVa es revisada por G. Shaw en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Vol. 5, capítulo 4.09, pág. 449 y "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" Pergamon Press, Vol. 7, capítulo 7.11, pág. 397. La preparación de bases pirimidina de fórmula I-Ivb es revisada por Brown D. "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - The Pyrimidines" 1962 y Suplemento 1, 1970, John Wiley & Sons, New York-, por Brown D. en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press Vol. 7, capítulo 4.09, página 499 y por K. Unheim y T. Benneche en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" Pergamon Press Vol. 6 capítulo 6.02, página 93. Por ejemplo, la base purina apropiada de fórmula I- IVa puede ser preparada de la purina correspondiente, en donde la posición 2, 6 u 8 de la base purina es substituida con un grupo desplazable tal como halógeno o sulfonato. Los precursores de purina que poseen grupos desplazables están disponibles comercialmente, por ejemplo, 6-cloropurina (Aldrich Chemical Company) , 2, 6-dicloropurina (Aldrich Chemical Company) , 2- cloro- 6-aminopurina (Aldrich Chemical Company) , 8- bromoadenina (Sigma-Aldrich Company Limited) o bien obtenida por medio de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo purinas 2- y 6- cloro substituidas pueden ser preparadas por cloración de las 2 y 6- hidroxipurinas correspondientes respectivamente por el uso de agentes doradores tales como oxicloruro de fósforo (Bakuni y colaboradores Indian. J. Chem., Sect. B 1984, 23, 1286; LaMontagne y colaboradores J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 295) aunque la introducción de un bromo en la posición 8 de purinas puede lograrse por bromación directa usando agentes bromadores tales como, por ejemplo, bromo (Mano y colaboradores, Chem. Pharm. Bull 1983, 31, 3454) o N-bromosuccinimida (Kelley y colaboradores Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1505) . Las purinas donde el 6-substituyente es alcoxi, ariloxi, SH, alquiltio, ariltio, alquilamino, cicloalquilamino, amino cíclico saturado, heteroaromáticos enlazados a nitrógeno, hidroxilamino, alcoxilamino, hidrazina, alquilhidrazino, pueden prepararse por tratamiento de la 6-halopurina correspondiente con los alcóxidos, tioles, aminas, heterociclos que contengan nitrógeno, hidroxilaminas e hidrazinas apropiadas, (por ejemplo, Chae y colaboradores J. Med. Chem., 1994, 37, 342; Niebch y Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chém. Org. Chem. Biochem. Biophys. Biol. 1972, 27, 675; La ontagne y colaboradores, Heterocycl. Chem. 1983, 20, 295; Estep y colaboradores J. Med. Chem. 1995, 38, 2582) . De manera similar, purinas 2- substituidas pueden prepararse de las 2-halopurinas correspondientes, por ejemplo, purinas en donde el 2- substituido es alcoxi, ariloxi, Sh, alquiltio, ariltio o NR3R4 pueden prepararse de la 2-halopurina correspondiente por medio del tratamiento con alcóxidos, tioles o aminas (por ejemplo Barlin y Fenn, Aust. J. Chem. 1983, 36, 633; Nugiel y colaboradores, J. Org. Chem., 1997, 62, 201) . De manera similar, las purinas 8-substituidas pueden ser preparadas desde las 8-halopurinas correspondientes. Por ejemplo purinas donde el 8- substituyente es alcoxi, ariloxi, SH, alquiltio, ariltio o NR3R4 pueden prepararse por medio del tratamiento de la 8-bromopurina correspondiente con los alcóxidos, tioles o aminas apropiadas (Xing y colaboradores, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5849; Mano y colaboradores, Chem. Pharm. Bull 1983, 31, 3454) . Donde el 2-, 6-, 8- substituyente es una porción amina cíclica, la purina puede ser preparada desde la 6- aminopurina por medio de la reacción con un agente dialquilante apropiado tal como dihaloalcano . En algunos casos donde el 6-substituyente es un heteroaromático que contiene nitrógeno enlazado a través del átomo de nitrógeno, la purina puede ser preparada desde la 6- aminopurina por ruedo de la reacción con un compuesto dicarbonilo o de un derivado reactivo de éste tal como un acetal . Por ejemplo, 6- (1H-pirrol- 1- il)- ,1H- purina puede ser preparada desde una 6- cloropurina por reacción con 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano como se describe en Estep y colaboradores J. Med. Chem. 1995, 38, 2582. D. Síntesis General de purinas 6- aril (heteroaril) /alquil-substituidas y de pirimidinas 4-aril (heteroaril) /alquil-substituidas La síntesis de purinas 6- aril (heteroaril) /alquil-substituidas y de pirimidinas 4- aril (heteroaril) /alquil-substituidas, se muestra en el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2 341 comercial es convertido al derivado de 2'-metil- ribosa 342 como se describe en Wolfe y colaboradores, J. Org. Chem., 1997, 62, 754. 6-Bromopurina 2'- metilribosida (343) se prepara usando el procedimiento para la síntesis de 6- cloropurina descrita en Wolfe, y colaboradores, J. Org. Chem., 1997, 62, 1754. Las purinas 2' -metilribosidas 6- aromático substituidas 344 se sintetizaron usando los protocolos reportados por Hocke y colaboradores, J. Med. Chem., 2000, 43, 1817 con ácidos bóricos disponibles comercialmente (R-M en el Esquema de Reacción 2) . Las purinas 2'- metilribosidas 6- alquil-substituidas 344 son sintetizadas usando las modificaciones de los protocolos reportados por Bergstrom y Reday, Tet. Lett., 1982, 23, 4191. 2- aminopurina 2 ' -metilribosidas 6- aromático-substituidas 345 son sintetizadas usando la modificación de los protocolos reportados por Lakshman y colaboradores, Org. Lett., 2002, 4, 1479 con ácidos bóricos disponibles comercialmente R-B(OH) 2 en el Esquema de Reacción 2) . 2-Aminopurinas 2'- metilribosidas 6- alquil substituidas 345 son sintetizadas usando modificaciones del protocolo reportado por Bergstrom y Reday, Tet. Lett., 1982, 23, 4191. De manera similar, pero usando las bases pirimidina apropiadas, son sintetizadas las pirimidinas 4- aril (heteroaril) /alquil- substituidas 348. De conformidad con este protocolo, se prepararon los nucleósidos siguientes.

No. Estructura Nombre 9-(2*-C-metil-p-D-r¡bofuranos¡l)-6 Ú -(tiofen-3-il)-pur¡na 1 HO OH O* 9-(2'-C-metil-p-D-ribofuranosil)- 6-(tiofen-2-il)-2-aminopurina 2 HO OH H 9-(2'-C-metil- -D-ribofuranosil)- (pirrol-3-il)-purina 3 * HO OH 15 25 E. Síntesis General de Adenina N6- substituida y de Citosina N-substituida La síntesis de purinas 6-aril (heteroaril) /alquil-substituidas y las · pirimidinas 4- aril (heteroaril ) /alquil- substituidas se muestran en el Esquema de Reacción 3.

?? Se efectuó la síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- metiltio- purina 49, 9- (2'- C- metil-ß- D- ribofuranosil) - uridina 347, y 9- (2'- C- metil- ß-D- ribofuranosil)- 6- metiltio- adenina 350 como se describe en R. Harry- O'Kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759. La metiltio-purina es oxidada a metilsulfonil- purina usando el procedimiento descrito por Y-Z. Xu, Tetrahedron, 1996, 52, 10737-10750; Y-Z. Xu, Q. Zheng, y P. Swann Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 929-934. Por substitución de los grupos metilsulfonilo y triazolilo por amina, pueden usarse los protocolos similares a los protocolos reportados para desoxinucleósidos por P. Srivastava, G. Revankar, R. Robins, y R. Rousseau J. Med. Chem., 1981, 24, 393-398. La síntesis de 4- triazolil- uridina y su susbtitución con aminas puede efectuarse como se describe para 2'-desoxitimidina por Y.-Z. Xu, Q. Zeng, y P." Swann J. Org. Chem. 1992, 57, 3839-3845. La bromación de nucleósidos de purina puede efectuarse como se describe en J. Gerster y colaboradores J. Org. Chem. 1968, 33, 1070-1073.

No. Estructura Nombre / 9-(2'-C-metií- ß -D-ribof uranosil)- N6-{2-dimetilaminoet¡l)-adenina 22 HO OH 9-(2'-C-metil- ß -D-ribof uranosil)- N6-(2-aminoetil)adenina 23 HO OH 9-(2'-C-metil- ß -D-ribofuranosil)- N6- [2-(3H-indol-3-il)-etil] adenina 24 HO OH 25 25 25 Siguiendo los procedimientos expuestos anteriormente y los procedimientos bien conocidos en el arte, asi como también los descritos por Li y colaboradores35, pueden prepararse derivados de 2'- C- trifluorometil- ß- D-ribofuranosil . Siguiendo los procedimientos expuestos anteriormente, asi como también los procedimientos bien conocidos en el arte, incluyendo los procedimientos expuestos por Devos , y colaboradores y Sommadossi5 y colaboradores, se elaboraron los compuestos siguientes. Pueden prepararse 1-desazapurinas y acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en Cristalli, y colaboradores en J. Med. Chem., 1987, 30(9) pág. 1686 o Seela, F. y colaboradores en Nucleosides Nucleotides, 1998, 17(4), página 729.

Pueden prepararse nucleósidos de purina y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo usando los métodos y materiales descritos en la presente.

Pueden prepararse nucleósidos de bencimidazol y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como describe Sagi, G., y colaboradores , en J. Med. Chem. 1992, 35(24), 4549.

Pueden prepararse nucleósidos de 5- pirrolopiridina pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como describe en Tetrahedron 1976, 32, 773.

Pueden prepararse Análogos de 4-Pirimidopiridona Sangivamicina y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en J. Org. Chem., 1972, 37, 3980, y J. Org.' Chem., 1977, 42, 997.

Pueden prepararse Análogos de 2- Pirimidopiridona Sangivamicina y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en J. Org. Chem., 1977, 42, 997.

Pueden prepararse Análogos de 4-Pirimidopiridona Sangivamicina y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en J. Org. Chem., 1972, 37, 3975.

Pueden prepararse Análogos de pirimidopiridina y pueden acoplarse al azúcar como se describe en Chem. Pharm. Bull-, 1968, 16, 1076, y J. Org. Chem., 1972, 37, 3975.

Pueden prepararse pirimido-tetrahidropiridinas y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en Biorog. Khim., 1979, 5, 1369. Q Pueden prepararse furanopirimidinas (& tetrahidro furanopirimidinas) y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en J. Med. Chem., 1983, 26, 661; J. Org. Chem., 1983, 48, 1854; y J. Med. Chem., 1985, 28, 1679.

Pueden preparase pirazolopirimidinas y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en Chem. Ver., 1981, 114, 1610, y J. Med. Chem., 1983, 26, 1601.

Pueden prepararse pirolopirimidinas y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se descirbe en Liebigs Ann. Chem., 1983, 1576.

Pueden prepararse triazolopirimidinas y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 237, y J. Carbohydr.

Nucleosldes Nucleotides, 1976, 3, 281 Pueden prepararse pteridinas y pueden acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 1345, y Chem. Berich., 1974, 107, 3377.

Pueden prepararse C-nucleósidos de piridina por acoplamiento con derivados de ribofuranosilo a una variedad de bases como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1968, y Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 702-709.

Pueden prepararse C-nucleósidos de pirazolotriazina por acoplamiento de derivados de ribofuranosilo a una variedad de bases como se describe en J. Heterocycl . Chem., 1976, 13, 175; -J. Hetreocycl. Chem., 1976, 13, 1305; J. heterocycl. Chem., 1980, 17, 1435; J. Org. Chem., 1977, 42, 109.

Pueden prepararse C-nucleósidos de 9-desazapurina por acoplamiento de derivados de ribofuranosilo a una variedad de bases como se describe en J. Org. Chem., 1977, 42, 109; Chem. Ber., 1968, 101, 41; Tet. Lett., 1981, 21, 1013; J.

Org. Chem., 1967, 32, 1825; J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 353: Tet. Lett., 1981, 22, 25; Tet. Lett., 1986, 27, 815; y J. Med. Chem., 1990, 33, 2750.

Pueden prepararse nucleósidos de indol por acoplamiento de derivados de ribofuranosilo a una variedad d ebases indol como se describe en Yokoyama, M., y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans . I, 1996, 2145.

Uso general, Pruebas, y Administración Uso general La presente invención proprociona nuevos compuestos que poseen actividad antiviral, incluyendo el virus de la hepatitis C. Los compuestos de esta invención inhiben la replicación del HCV al inhibir las enzimas involucradas en la replicación, incluyendo RNA polimerasa dependiente del RNA. Pueden también inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o en la proliferación del HCV. Los compuestos de la presente invención pueden usarse también como nucleósidos profármacos. Como tales son captados en las células y pueden ser ¦ fosforilados intracelularmente por quinasas al trifosfato y entonces son inhibidores de la polimerasa (NS5b) y/o actúan como terminadores de cadena. Los compuestos de esta .invención pueden ser usados solos o en combinación con otros compuestos para tratar virus . Composiciones farmacéuticas y Administración En general, los compuestos de esta invención serán" administrados en una cantidad efectiva terapéuticamente por medio de cualquiera de las modalidades de administración para agentes que tengan usos generales similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y la forma de administración, y otros factores. El fármaco puede ser administrado más de una vez al día, preferiblemente una o dos veces al dia. Cantidades efectivas terapéuticamente de compuestos de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III, o IV, pueden variar desde aproximadamente 0.05 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por dia, preferiblemente aproximadamente 0.01-25 mg/kg/dia, más. preferiblemente desde aproximadamente 0.5 ,a 10 mg/kg/dia. Asi, para administración a una persona de 70 kg, la dosificación variaría más preferiblemente de aproximadamente 35 - 70 mg por día. En general, compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las rutas: administración oral, generalizada (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o por medio de supositorios), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es oral usando 'un régimen de dosificación diaria conveniente que pueda ser ajustado de acuerdo con el grado de la aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualesquier otras composiciones apropiadas. Otra manera preferida para administrar los compuestos de esta invención es inhalación. Este es un método efectivo para liberar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio, en particular para el tratamiento de enfermedades tales como asma y similares o trastornos del tracto respiratorio relacionados (ver la Patente U. S. 5,607,915) . La selección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la substancia fármaco. Para liberar vía inhalación el compuesto puede ser formulado como solución liquida, suspensión, propelentes o polvo seco en aerosol y puede ser cargado en un distribuidor adecuado para la administración. Hay varios tipos de dispositivos de inhalación farmacéuticos - inhaladores nebulizadores, inhaladores con dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que causa que los agentes terapéuticos (los cuales están formulados en forma liquida) para pulverizar como un rocío que es conducido al interior del tracto respiratorio del paciente. Los MDIs típicamente son formulaciones empacadas con un gas comprimido. A partir de la activación, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico por medio de gas comprimido, produciendo así un método confiable de administrar una cantidad prefijada de agente. Los DPI distribuyen agentes terapéuticos en la forma de un polvo de afluencia libre que puede ser disperso en la corriente del aire inspiratorio del paciente durante la respiración por medio del dispositivo. A fin de lograr un polvo de afluencia libre, el agente terapéutico es formulado con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapéutico es almacenada en forma de una cápsula y es distribuida con cada activación. Recientemente, las composiciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad con base en el principio de que la biodisponibilidad puede ser incrementada al incrementar el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, , La Patente U.S. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas de tamaño en el intervalo desde 10 a 10,000 nm, en las cuales el material activo es soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente U.S. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la ' cual la substancia fármaco es pulverizada a nanoparticulas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego es dispersada en un medio liquido para dar una formulación farmacéutica que exhiba biodisponibilidad notablemente alta. Las composiciones comprenden en general, un compuesto de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III, o IV en combinación con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula la, Ib; Ic, II, IIA, III, o IV. Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseosos que sea generalmente disponible para un experto en la materia. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada deshidratada y los similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos pueden ser seleccionados de glicerol, propilen glicol, agua, etanol, y varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Se describen otros excipientes farmacéuticos adecuados y su formulación en Remington' s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ava ed., 1990). La cantidad del compuesto en una formulación puede variar en el intervalo total empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de por ciento en peso (% en peso) , desde aproximadamente 01 - 99.99 % en peso de un compuesto de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III, o IV con base en la formulación total, llegando al equilibrio con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente 1 -80 % en peso. Formulaciones farmacéuticas representativas que contengan un compuesto de Fórmula la, Ib, Ic, II, IIA, III o IV, son como se describen posteriormente. EJEMPLOS En los. ejemplos posteriores las siguientes abreviaciones tienen los significados siguientes. Si una abreviación no está definida, tiene el significado aceptado generalmente. % mol = por ciento molar AcOEt = acetato de etilo µ? = microlitros Arg = residuo de aminoácido arginina Boc Py = ácido N-Boc- 4- amino- 1- metil pirrol- 2- carboxilico Boc = t- butoxicarbonilo Boc- 5- Ain - Acido N- Boc- 5- Amino- Indol- 2- Carboxilico Boc- 5- Ain- HBA- AMPS = Ester del Acido (p- Hidroxi benzamida metilpoliestireno) N- Boc- 5- Amino- Indol- 2- Carboxilico BOC- Py- HBA- AMPS éster del Acido (p-Hidroxi benzamida metilpoliestireno) N- Boc- 4- Amino- 1- Metil Pirrol- 2- carboxílico Hexafluorofosfato de Benzotriazol- 1- iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio dupleto amplio multipleto amplio tripleto amplio singlete amplio grupo protector de bencilo concentrado dibenciledeno acetona diciclohexilcarbodiimida 1, 2- dicloroetano diclorometano N, N' -dicilohexilurea dupleto de dupletos 2- (Dimetilamino) etilamina Dicarboxilato de diisopropil azo N, Nr diisopropil carbodiimida diisopropiletilamina 4- N, N- dimetil amino piridina dimetiletoxietano DMF N, N- dimétilformamida DMSO dimetilsulfoxida DP 3- (Dimetilamino) propil amina DPPA difenil fosforil azida dp f 1, 1'- bis (difenilfosfino) ferroceno dt dupleto de tripletos eq. equivalentes Et radical etilo EtOH etanol Fraoc grupo protector fluorenil metoxicarbonilo g gramo Gly for residuo de aminoácido glicina h horas HBA-A PS p-hidroxibenzamida- metilpoliestireno HBTU hexafluorofosfato de 0- Benzotriazol- 1- il- N, N, N' , N' - tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC/MC cromatografía líquida/ espectroscopia de masa residuo de aminoácido lisina molar milimolar multipleto radical metilo metanol miligramo minutos mililitro milímetro milimol grupo protector monometoxi tritil (p- anisil difenil metilo) punto de fusión punto de fusión con descomposición espectro de masa normal espectro de resonancia magnética nuclear radical 4- nitrofenilo residuo ácido 4- nitro- 1-etil- 1H- pirrol- 2- carboxílico Npc (Me ) residuo ácido 4- nitro- 1- metil- 1H- pirrol- 2- carboxilico Npc (Pr) residuo ácido 4- nitro- 1- propil- 1H- pirrol- 2- carboxilico Pfp radical pentafluorofenilo Phe radical fenilo Psi libras por pulgada cuadrada Py residuo ácido 4- amino- 1- metil- 1H- pirrol- 2- carboxilico Pyr piridina Pzl-Gu- (Boc) 2 N, N'- Bis (ter- butoxicarbonil) - 1H- pirazol- 1- carboxamidina q cuarteto rpm revoluciones por minuto Rt tiempo de retención rt temperatura ambiente s singlete t tripleto t-Bu' grupo protector t- butilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina Z grupo protector bencil oxicarbonilo v/v volumen/ volumen v/v/v volumen/volumen/ volumen BSA bis- trimetilsililacetamida TMSOTf sulfonato de tri- metilsilil trifluorometano nm nanómetro RP HPLC HPLC en fase inversa NBS N- bromosuccinimida NIS. N- iodosuccinimida DI desionizada NMP N- metilpirrolidona PPA ácido polifosfórico Hex hexano DMEM Dulbecco' s Modified Eagle' s Médium Al reportar datos de MR, los desplazamientos químicos se dan en ppm y las constantes de acoplamiento ( J) se dan en Hertz (Hz) . Todos los puntos de fusión son sin corregir. En los siguientes ejemplos y procedimientos, los materiales iniciales y reactivos están comercialmente disponibles de Aldrich, Lancaster, Sigma, Specs, TCI, Maybridge Frontier Scientific and Bachem. El término "Aldrich" indica que el compuesto o reactivo usado en el procedimiento está comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI 53233 USA; el término "Lancaster", indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de Lancaster Synthesis, Inc., NH 03087 USA; el término "Sigma", indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de Sigma, St. Louis MO 63178 USA; el término "Maybridge", indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de Maybridge Chemical Co. Treviílet, Tintagel, Cornwall PL34 OHW Reino Unido; y el término "TCI", indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de TCI América, Portland OR 97203; el término "Frontier Scientific", indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de Frontier Scientific, Utah, USA; el término "Specs" indican que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de los Países Bajos; y "Bachem" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible de Bachem, Torrance, California, USA. En los ejemplos posteriores se exponen compuestos e intermediarios útiles para elaborar los compuestos de la presente invención. Ejemplo 1 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- bromopurina (41) La 9- (2'- C- metil-ß- D- ribofuranosil)- 6-bromopurina (41), puede ser sintetizada utilizando el procedimiento general descrito en R. Harry-O' kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754- 1759. Ejemplo 2 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (tiofen- 3- íl) - purina (1) Se añade tolueno (10 mi) a un matraz purgado con argón que contenia 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) -6- bromopurina (41) (1 mmol) , K2CO3 (200 mg, 1.5 mmoles) , ácido 3- tiofenbórico (1.5 mmoles) y Pd(PPh3) (59 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla se agitó bajo argón a 100 PC por 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se evaporó al vacio y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice. El residuo es entonces captado en 10 mi de MeOH saturado con NH3 y se hizo reaccionar a 55 °C por 12 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. Se aisló el producto por cromatografía de columna sobre gel dé sílice (cloroformo/metanol/amoníaco 9:1:0.5 v/v/v). Ejemplo 3 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N2- isobutiril- guanosina (42) La 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N2- isobutiril- guanosina (42), se sintetizó utilizando el procedimiento general descrito en R. Harry- O'kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759 y se aisló por HPLC. Ejemplo 4 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 2- amino- 6- fenilpurina (4) La 9- (2'- C- metil- ß- " D- ribofuranosil)- N2- isobutiril- guanosina (42) (2 mirto1) se disolvió en diclorometano (10 mi) bajo argón y se añadió 2, 6- di- ter- butil- 4- metilpiridina (3 mmoles). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (3 mmoles) y la reacción se dejó 'templar a temperatura ambiente. Después de 12 horas la reacción se concentró al vacío y se cromatografió sobre gel de- sílice (acetato de etilo/diclorometano). El producto se disolvió en tolueno (10 mi) y luego se añadieron K2CO3 (200 mg, 1.5 mmoles), ácido fenilbórico (1.5 mmoles) y PdPPh3) 4 (59 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla de agitó bajo argón a 100 °C por 8 h. Después de agitar a temperatura ambiente, .la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice. El residuo se captó en 10 mi de MeOH saturado con NH3 y se hizo reaccionar a 55 °C por 12 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol/amoníaco 9:1.0:0.5 v/v/v) . Ejemplo 5 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - uracilo (43) Se sintetizó 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) -uracilo (43) como se describe en R. Harry- O' kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754- 1759. Ejemplo 6 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- tiofen- 3- il- 1H- pirimidin- 2- ona (17) Se disolvió 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) -uracilo (43 (1 mmol) en diclorometano (10 mi) bajo argón, y se añadió 2, 6- di- ter- butil- 4- metilpiridina (3 mmoles) . La solución se enfrió a 0 °C y se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (3 mmoles) y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se concentró al vacío y se cromatografió sobre -gel de sílice (acetato de etilo/ diclorometano) . El producto se disolvió en tolueno (10 mi) y luego se añadió K2C03 (200 mg, 1.5 mmoles), ácido 3-tiofenbórico (1.5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 inmoles) y la mezcla se agitó bajo argón a 100 °C por 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre columna de gel de sílice. El residuo se captó en 10 mi de MeOH saturado de NH3 y se hizo reaccionar a 55 °C por 12 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/ naetanol/ amoníaco 9:1:0.5 v/v/v) . Ejemplo 7 Síntesis de 1- (2' -C-metil-ß-?- ribofuranosil) - 4- ciclopentil- 1H- pirimidin- 2- ona (21) Se disolvió 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) -uracilo (43) (1 mmol) en diclorometano (10. mi) bajo argón y se añadió 2, 6- di- ter- butil- 4- metilpiridina (3 mmoles) . La solución se enfrió a 0 °C ?· se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (3 mmoles) y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente. Después de 12 horas la reacción se concentró al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/ diclorometano) . El producto se disolvió en THF anhidro (10 .mi) y se añadió Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmoles) bajo atmósfera de Ar. Se añadió entonces bromuro de ciclopentilzinc (1.5 mmoles, 0.5 M en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice. El residuo se captó en 10 mi de MeOH saturado de NH3 y se hizo reaccionar a 55 °C por 12 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/ metanol/ amoníaco 9: 1: 0.5 v/v/v) . Ejemplo 8 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- metiltio- purina (49) Se sintetizó 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- metiltio- purina (49) como se describe en R. Harry-0' kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759. Ejemplo 10 Síntesis de 9- (2 ' -C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- f2- (1H- imidazol- 4- il)- etill purina (106) Se sintetizó el Compuesto 106 desde histamina y el nucleósido 51 como se describe en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 361.45 (M+H) 1H-N R (DMSO-de) : 0.80 (s, 3H, 2'-CH3), 3.25-3.45 (m, 4H, metileno) , 3.53-4.05 (m, 7H, azúcar), 5.99 (s, 1H, 1'-H) , 7.48 y 9.09 (s, 1H, purina), 8.35 y 8.65 (bs, 0.7H, imiidazol ) Ejemplo 11 Síntesis de 9-(2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2- aminoetil) adenina (23) Se disolvió el nucleósido (51) (1 mmol) en piridina (5 mi) , se añadió etilendiamina (5 mM) y la mezcla de reacción. se conservó toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente; el producto (23) se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/ metanol/ amoníaco 9:1:0.5, v/v/v) . Ejemplo 12 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- G2- (1H- indol- 3- il) etill purina (24) Se sintetizó el Compuesto 24 desde triptamina y el nucleósido 51 como se describe en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 410.38 (M+H) . ""¦H-N R (DMSO-de) : 0.76 (s, 3H, 2'-CH3), 2.60-4.10 {m, azúcar y metileno) , 5.98{s, 1H, 1 '-?), 6.80 (d, 1H, indol), 7.18 (m, 4H, indol), 8.35 y 8.68 (s, 1H, purina), 9.02 (s, H, NH) . Ejemplo 13 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- [ (pirrolidin- 1- il) - 2- carboxamida] purina (25) Se sintetizó el Compuesto 25 desde L- prolina amida y el nucleósido 51 como se describe en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 380.35 (M+H) ¦"¦H-NMR (DMSO-de) : 0.86 (8, 3H, 2'-CH3), 2.25-3.95 (m, 4H, pirrolidina) , 3.10-4.10 (m, azúcar y pirrolidina) , 5.98 (8, 1H, l'-H), 8.35 y 8.68 (8, 1H, purina) , 9.25 (8, 1H, amida) . Ejemplo 14 Síntesis de 1- (2' , 3' , 5'- Tri- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- uracilo (47) Se sintetizó 1- (2' , 3', 5'- Tri- 0- benzoil- 2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil)- uracilo (47) como se describe en R. Harry- 0' kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759. Ejemplo 15 Síntesis de 1- (2' , 3' , 5'- Tri- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- (1, 2, 4- triazol- 1- il) uracilo (52) Se suspendió 1, 2, .3-' triazol (60 inmoles) en acetonitrilo seco (70 mi) a 0 °C. se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (15 itiM) con agitación rápida seguida por adición por goteo de trietilamina (50 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 0 °C y se añadió el nucleósido (47) (15 mmoles) . En 1 hora se detuvo la reacción con 50 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con 50 mi de cloroformo. El extracto orgánico se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5 , agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) . Ejemplo 16 Síntesis de 1-' (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N4- (aminocarbonilmetil) citidina (26) Se disolvió el nucleósido (52) (1 mmol) piridina al 95 % (5 mi) , se añadió glicina amida (5 mM) y la mezcla de reacción se conservó por 16 horas a 55 °C. El solvente se evaporó. El producto (26) se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol/amoníaco 9:1:0.5 v/v/v) . Ejemplo 17 Síntesis de 1- (2 ' -C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N4- (piridin- 1- ilmetil) citidina (27) Se disolvió el nucleósido (52) en piridina al 95 % (5 mi), se añadió piridin-l-il- metilamina (5 mM) y la mezcla de reacción se conservó por 16 horas a 55 °C. Se evaporó el solvente. El producto (27) se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol/amoníaco 9:1:0.5 v/v/v) . Ejemplo 18 Síntesis de 2 ' - C- metiladenosina (50) Se preparó 2'- C- metiladenosina (50) como se describe en R. Harry-0' kuru, J. Smith, y M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759.

Ejemplo 19 Síntesis de 2' - C- metil- 8- bromoadenosina (28) Se añadió bromo (2 mi) a 50 mi de agua y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 3 minutos. Se suspendió el nucleósido (50) en 30 mi de agua y se añadió Br2-agua por medio de alícuotas a una velocidad tal que el color amarillo de la mezcla de reacción desapareciera entre cada adición. La cantidad total de Br2-agua es 45 mi. Se colectó el sólido por filtración y se lavó cuidadosamente con agua helada hasta pH de 5.5. El residuo se recristalizó desde agua caliente para producir 60 % del producto objetivo. Ejemplo 21 Síntesis de 5- ^'-C-metil- ß- D- ribofuranosil) - 5H- pirrólo [3, 2- c| piridin- 4- ilamina (80) El compuesto del título puede ser preparado por medio de métodos similares a los expuestos por Ducrocq6 en las páginas 779 a 780. Ejemplo 22 Síntesis de la amida del ácido 4- amino- 8- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil)- 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2, 3- di pirimidin- 6- carboxílico (81) El compuesto del título puede ser preparado por medio de métodos . similares a los expuestos en Rizkalla7 en la página 3985.

Ejemplo 23 Síntesis de la amida del ácido 2, 4- Diamino- 6- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido[2 , 3-dlpirimidin- 6- carboxílico (82) El compuesto del titulo puede prepararse por medio de métodos similares a los expuestos por Anderson8 página 999. Ejemplo 24 Síntesis de amida del ácido 4- amino- 8- (2' - C-metil- ß- D- ribofuranosil)- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pirido [2, 3- d] 5- carboxílico (83) El compuesto del título puede ser preparado por medio de métodos similares a los expuestos por Anderson8, página 1000. Ejemplo 25 Síntesis de amida del ácido 2, 4- diamino- 8- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil)- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pirido \2 , 3- d\ pirimidin- 5- carboxílico (84) El compuesto del título puede prepararse por medio de métodos similares a los expuestos por Anderson8, página 1000. Ejemplo 26 Síntesis de amida del ácido 8- '(2 ' - C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 2- metilsulfanil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8- te rahidropirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico (85) Etapa 1. Síntesis de éster etílico del ácido 2-metilsulfañil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8- tetrahidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico Se sintetizó el éster etílico del ácido 4, 5- dioxo-3, 4, 5, 8- tetrahidro[2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico, como se describe en B. H. Rizkalla y A. D. Broom, J. Org. Chem. 1972, 37 (25), 3980-3985. Etapa 2. Síntesis del éster etílico del ácido éster etílico del ácido 8- (3, 4- Bis- benzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro-¦ furan- 2- il)- 2-metilsulfañil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8-- tetrahidro - pirido [2, 3- d]pirimidin- 6- carboxílico A una suspensión del producto de la etapa 1 anterior (0.2 g, 0.71 mmoles) en acetonitrilo seco (3.5 mi) , se añadió BSA (0.385 mi, 1.56 mmoles) y la mezcla se reflujo bajo argón por 30 minutos. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 1, 2, 3, 5-tetra- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- furanosa (0.32 g, 0.55 mmoles) en acetonitrilo seco seguido inmediatamente por TMSOTf (0.513 mi, 2.84 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo por 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío hasta un residuo oleoso. Se captó el residuo oleoso en EtOAc y se lavó 1 X con solución saturada de NaHC03 y la capa acuosa se re-extrajo 2X con EtOAc. Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con ¾0, salmuera, y se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio. La reacción cruda se purificó, por medio de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10 % en cloruro de metilo para elución. Las fracciones apropiadas se conjuntaron, se evaporaron, y espumaron desde cloruro de metileno para dar 0.406 g (100 %) del compuesto del título. Etapa 3. Síntesis de la amida del ácido 8- (3, 4-Dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan-2- il)- 2- metilsulfañil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8-tetrahidro- pirido [2 , 3- d] pirimidin- 6- carboxílico Se disolvió el producto de la Etapa 2 anterior (0.2 g, 0.270 mmoles) en 40 mi de amoníaco líquido y se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. Se dejó evaporar el amoníaco líquido y el residuo oleoso amarillo resultante se purificó por HPLC Regulador B 0-20 % durante 30 min a un gasto de 10 ml/min. Regulador A ~ 0.1 % de acetato de trietilamonio en agua, Regulador B- acetato de trietilamonio en C¾CN. Las fracciones que contenían el nucleósido se conjuntaron y se evaporaron al vacío y se secaron por co-evaporación- con etanol absoluto para producir 27 mg (25 %) del nucleósido deseado. MS: 397.13 (M-H) . ??- NMR (DMS0-d6) : 0.8 (s, 3H, -2'- CH3) , 2.5 (s, 3H, -CH3) , 3.0-4.0 (m, 4H, azúcar), 5.0- 5.5 (m, 3H, -OH), 6.7 (s, 1H, l'-H), 7.4 (s, 1H, -Ar) , 8-8 y 9.2 (s, 2H, -NH2) . Ejemplo 27 Síntesis de 8- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 8H-pirido [2, 3- d] pirimidin- 2, 4- diona (86) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos por Rizkalla9 en la página 3979. Ejemplo 28 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 1H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 2, 4- diona (87) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos por Rizkalla9 en la página 3979. Ejemplo 29 Síntesis de 8- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metilsulfanil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- pirido [2, 3- d] pirimidina (88) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos en Biorog. Khim., 1979, 5, 1369. Ejemplo 30 Síntesis de 3- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- metil- 3, 7a- dihidro- 1H- furol [2, 3- d\ pirimidin- 2- ona (89) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos en De Clercq12, página 666. Ejemplo 31 Síntesis de 3- (2' - C- matil- ß- D- ribofuranosil) - 3, 5, 6, 7a- tetrahidro- 1H- furo [2, 3- d| pirimidin- 2- ona (90) Puede prepararse el compuesto del título haciendo las modificaciones apropiadas a los métodos expuestos por Griengl14, página 1680. Ejemplo 33 Síntesis de 7- (2/ - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metilsulfanil- 7H- pirrólo [2, 3- di pirimidina (92) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos en Seela17, página 1585. Ejemplo 34 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metilsulfanil- 1H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (93) Puede prepararse el compuesto del título por medio de. métodos similares a los expuestos por Seela17, página 1585. Ejemplo 35 Síntesis de 3- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3H- [1, 2, 41 triazol fl, 5- a] pirimidin- 7- ona (94) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos en inkley18, página 239.

Ejemplo 36 Síntesis de 3- metil- 8- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 2- metilsulfañil- 3H, 8H- pteridin- 4, 7- diona (95) Puede prepararse el compuesto del titulo por medio de métodos similares a los expuestos por Hawkin39, y colaboradores, página 2875. Ejemplo 37 Síntesis de 5- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) piridin- 2- ilamina (96) Puede prepararse el compuesto del titulo por acoplamiento del azúcar f alternativo preparado como se describe en el Esquema de Reacción 1, con la base preparada por medio de los métodos similares a los descritos previamente22-23. Ejemplo 38 Síntesis de 5- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 1H- piridin- 2- ona (97) Puede prepararse el compuesto del título por acoplamiento del azúcar f alternativo, preparado como se describe en el Esquema de Reacción 1, con la base preparada como se describió en el Esquema de Reacción 1, con la base preparada por medio de los métodos similares a los descritos previamente22-23. Ejemplo 39 Síntesis de 8- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - pirazolo [1,5-a] [1,,3,51 triazin- 4- ilamina (98) Puede prepararse el compuesto del titulo por acoplamiento del azúcar f alternativo, preparado como se describe en el Esquema de Reacción 1, con la base preparada por medio d e métodos similares a los descritos por Tam25, y colaboradores, en la página 1307. Pueden prepararse otros C- nucleósidos de pirazolotriazina, por ejemplo los compuestos 99 y 100, usando este azúcar (f) y otras técnicas bien conocidas en el arte24-27. Ejemplo 41 Síntesis de 9- (2' - C- trifluorometil- ß- D- ribo uranosil) - N6- (2- aminoetil) adenina (62) Puede prepararse el compuesto del titulo por medio de métodos similares a los expuestos por Li35, y colaboradores y métodos descritos en la presente. Pueden acoplarse derivados de ribofuranosil . trifluorometilado a una variedad de bases, por ejemplo los compuestos 63, 64, 66 y 67, pueden prepararse por medio de técnicas descritas en la presente así como también métodos bien conocidos en el arte . Ejemplo 42 Síntesis de 1- (2' - C- etenil- ß- D- ribofuranosil) - 1H- bencimidazol (73) Puede prepararse el compuesto del título por medio de métodos similares a los expuestos en Sagi38, y colaboradores y métodos descritos en la presente. Derivados de ribofuranosil etenilado pueden ser acoplados a una variedad de bases, por ejemplo los compuestos 68-70, pueden ser preparados por medio de las técnicas descritas en la presente asi como también los métodos bien conocidos en el arte. Ejemplo 43 Síntesis de 1- (2'- C- etenil- ß- D- ribofuranosil) - 1H- bencimidazol (79) Puede prepararse el compuesto del titulo por medio de métodos similares a los expuestos en Sagi38, y colaboradores y los métodos descritos en la presente. Derivados de ribofuranosil etinilados pueden ser acoplados con una variedad de bases, por ejemplo los compuestos '74 -76, pueden ser preparados por medio de las técnicas descritas en la presente asi como también los métodos conocidos en el arte. Ejemplo 44 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- nitroindol (104) Puede prepararse el compuesto del titulo por medio de métodos similares a los expuestos en Yokoyama43, y colaboradores. Otros nucleósidos de indol pueden prepararse por acoplamiento de derivados de ribofuranosilo a una variedad de indol, por ejemplo los compuestos 105, pueden ser preparados por medio de técnicas descritas en la presente asi como también métodos bien conocidos en el arte43. Ejemplo 45 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (azetidin- 1- il) purina (107) Se sintetizó el compuesto 105 desde azetidina y el nucleósido 51 como se describió en el Ejemplo 9, Etapa 4. MS 323.32 (M+H) ^-N R (DMSO-de) : 0.76 (s, 3H, 2'-CH3), 3.25-3.45 (m, 4H, metileno) , 3.14 - 4.10 (m, azúcar y azetidina), 5.98 (s, 1H, 1"-H), 8.35 y 8.68 (s, 1H, purina). Ejemplo 46 Síntesis de 9- (2^- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (pirrolidin- 1- il) purina (108) Se sintetizó el compuesto 108 desde pirrolidina y el nucleósido 51 como se describió en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 336.32 (M+H) 1H- MR (DMSO-de) : 0.77 (s, 3H, 2'-CH3), 2.00 (m, 4H, pirrolidina), 3.43 - 4.14 (m, vazúcar y pirrolidina), 5.98 (s, 1H, l'-H), 8.36 y 8.72 (s, 1H, purina). Ejemplo 47 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (piperidin- 1- il) purina (57) Se sintetizó el compuesto 57 desde pirrolidina y el nucleósido 51 como, se describió en el Ejemplo 9, Etapa 4. MS 350.37 (M+H) XH- MR (DMSO-ds) : 0.78 (s, 3H, 2'-CH3)# 1.62 (m, 6H, piperidina) , 3.43 - 3.88 (m, azúcar y piperidina) , 4.01 -4.02 (d, 1H, 3'-H) 5.97 (s, 1H, l'-H), 8.28 y 8.58 (s, 1H, purina) . Ejemplo 48 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (hidroxilamino) purina (109), 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - hipoxantina (110) Se disolvió sulfonilo 51 (0.2 mmoles) en 3 mi de etanol seco, se añadió solución de hidroxilamina (preparada como se describió en P. K. Chang, J. Med. Chem., 1965, 8, 884) (2 mM) y la mezcla se reflujo por 1 hora y luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y se purificó por HPLC 20- 100 % de B en 30 minutos, flujo de 10 ml/min. A- 0.2 % de acetato de trietilamonio en agua, B - 0.2 % de acetato de trietilamonio en CH3CN. Las fracciones que contenían la mezcla de los nucleósidos protegidos 109 y 110, se evaporaron, se disolvieron en MeOH, se trataron con HCl/ eOH por 5 minutos a 0 °C y la mezcla de nucleósidos 109 y 110 (3:1) se precipitó con éter. La mezcla se separó por HPLC, 0-20 % de B en 30 minutos, reguladores que se describieron anteriormente. Se combinaron las fracciones ¦ correspondientes, se evaporaron, se co-evaporaron con agua (3 x 10 mi) , se disolvieron en metanol (1 mi) y se precipitaron con éter (35 mi) para producir el sólido blanco. 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N6- (hidroxilamino) purina (109) MS: 283.19 (M+H) , ymax 261.5 nm, ) 1H- MR (DMSO-de) : 0.68 (8, 3H, 2'-CH3), 3.81-4.04 (m, 2H, 5'-H) 4.07 (t, 1H, ' -H) , 4.17-4.20 (d, 3*-H), 6.06 (s, 1H, 1 '-?), 8.06 y 8.53 (8, 1H, purina). 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - hipoxantina (110) MS: 298.38 (M+H) . 1H- MR (DMSO-de): 1.09. (s, 3H, 2'-CH3), 3.85-4.24 (m, 3H, azúcar), 6.16 (s, 1H, l'-H), 8.21 y 8.62 (s, 1H, hipoxantina) . Ejemplo 49 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- metoxiaminopurina (111) Se sintetizó el compuesto 111 desde metoxilamina y el nucleósido 51 como se describió en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 312.41 (M+H) ; """H- MR (DMSO-de) : 0.91 (s, 3H, 2'-CH3), 3.82-4.04 (m, 7H, azúcar), 3.95 (s, 0-CH3) , 6.01 (s, 1H, l'-H), 8.22 y 8.88 (s, 1H, adenina) . Ejemplo 50 Síntesis de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribo uranosil) - 6- hidrazinopurina (55) Se sintetizó el nucleósido 55 desde el derivado de sulfonilo 51 e hidrazina como se describió en. el Ejemplo 9, Etapa 4. MS 297.31 (M+H) """H-NMR (DMSO-de) : 0.80 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.00 (m, 7H, azúcar), 6.02 (5, 1H, l'-H), 8.47 y 8.77 (5, 1H, purina) . Ejemplo 51 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribo uranosil) - 6- N- metilhidrazinopurina (112) Se sintetizó el nucleósido 112 desde el derivado de sulfonilo 51 e hidrazina como se describió en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 313.72 (M+H) 1H- MR (DMSO-de) : 0.68 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.00 (m, 7H, azúcar), 3.88 (s, N-CH3) , 5.90 (s, 1H, l'-H), 7.68 y 8.21 (s, 1H, purina) . Ejemplo 52 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (3, 6- dihidro- 2H- piridin- 1- il) purina (113) Se sintetizó el compuesto 113 desde 3, 6-dihidropiridina y el nucleosido 51 como se describió en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 348.32 (M+H) 1H-NMR (DMSO-de) : 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 3.10-3.40 (m, 6H, CH2- tetrahidropiridina) , 3.80-4.00 (m, 7H, azúcar), 5.80-5.98 (m, 2H, CH-tetrahidropiridina) , 6.01 (s, 1H, 1'-H) , 8.23 y 8.48 (s, 1H, purina) . Ejemplo 53 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (3, 4- dihidro- 1H- isoquinolin- 2- il) purina (114) Se sintetizó el compuesto 114 desde 3, 4-dihidroisoquinolina y el nucleosido 51 como se describe en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 398.53 (M+H) 1H-NMR (DMSO-dg) : 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 2.25-2..31 y 2.90-3.00 (m, 2H, metileno) , 3.10-3.40 (m, 6H, CH2-tetrahidropiridina) , 3.80-4.00 (m, 4H, azúcar), 5.20-5.35 (m, 3H, OH-azúcar), 6.01 (s, 1H, l'-H), 7.16-7.25 (m, 4H, beceno) , 8.27 y 8.53 (s, 1H, purina) . Ejemplo 54 Preparación de 9- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (1, 3, 4, 9- tetrahidro- beta- carbolin- 2- il) purina (33) Se sintetizó el compuesto 33 desde 3, 4-di idroisoquinolina y el nucleósido 51 como se describió en el Ejemplo 9, etapa 4. MS 437.43 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-de) : 0.89 (s, 3H, 2'-CH3), 2.98 (m, 2H, metileno) , 3.40- 4.00 (m, azúcar y metileno de tetrahidropiridina) , 4.05 (d, 3'-H), 6.05 (s, 1H, 1'- H) , 6.90-7.05 (m, 2H, aromático), 7.29-7.40 (m, 2H, aromático), 8.32 y 8.65 (8, 1H, purina) , 10.99 (8, 1H, NH) . Ejemplo 55 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- pirrólo f2, 3- di pirimidina (117) Etapa 1. Síntesis de 7- (2' - C- metil- ß- D-ribofuranosil)- 4- cloro- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (141) se preparó como se describe en WO 02/057287, página 27- 30. Etapa 2. 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (117) El nucleósido 141 (300 mg, 1 mmol) se disolvió en etanol seco (10 mi) , se añadió solución de hidroxilamina (preparada como describe P. K. Chang, J. Med. Chem., 1965, 8, 884) (10 mM) y la mezcla se reflujo por 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC 0-30 % de B en 30 minutos, flujo de 30 ml/min. A ~ acetato de trietilamonio al 0.2 % en agua, B - acetato de trietilamonio al 0.2 % en CH3CN. Se combinaron las fracciones correspondientes, se evaporaron, se coevaporaron con agua (3 x 10 mi) , se disolvieron en metanol (1 mi) y se precipitaron con éter (35 mi) para producir 117 como un sólido blanco. Ejemplo 56 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- di pirimidina (118) Se preparó el nucleósido 118 desde el nucleósido 141 (Ejemplo 55, Etapa 1) substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Ejemplo 57 Síntesis de 1- (2' - O metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) Etapa 1. Síntesis de 2, 3, 5- tri- O- benzoil- 2'-metil- 1, 5- dihidro- -pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 4- ona (142) . Se sintetizó el nucleósido 142 como se describe en el Ejemplo 1, por substitución de 6- bromopurina por 1, 5-dihidro- pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 4- ona Etapa 2. Síntesis de 2, 3, 5- tri- O- benzoil- 2'-metil- 4- cloro- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (143) Se disolvió el" nucleósido 142 en tolueno; se añadieron 10 equivalentes de SOCl2 y la mezcla se calentó a, 50 °C por 2 horas. Se evaporaron los solventes al vacio, el residuo se co-evaporó con tolueno y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (tolueno - acetato de etilo, 9:1 v/v) . Se evaporaron las fracciones correspondientes, se disolvieron en 10 mi de metanol y se añadieron 5 mi de NH4OH. La mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente toda la noche y se evaporó. Se aisló el nucleósido del título por HPLC como se describe en el Ejemplo 55, Etapa 2. Etapa 3. l-(2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4-hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) Se transformó el nucleósido 143 al nucleósido 120 como se describió en el Ejemplo 55, Etapa 2. Ejemplo 58 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- me oxilamino- pirazolo [3, 4- di pirimidina (119) Se preparó el nucleósido 119 desde el nucleósido 143 (Ejemplo 57, Etapa 3) substituyendo la hidroxilamina por metoxilamina . Ejemplo 59 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- cloro- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- di pirimidina (123) Se disolvió el nucleósido 117 (0.1 mmoles) en DMF (0.5 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió entonces gota a gota N- clorosuccinimida (NCS) (0.1 mmoles) disuelto en DMF (0.5 mi) y la reacción se agitó por 30 minutos a 0 °C y 30 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con metanol (5 mi) y luego se concentró. La columna de cromatografía (Si02) con MeOH/DCM produjo 123. Ejemplo 60 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- bromo- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- 4] pírimidina (124) Se preparó el nucleósido 124 de la misma manera que para 123, substituyendo N- bromosuccinimida (NBS) por NCS. Ejemplo 61 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ft- D- ribofuranosil) - 5- metil- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (125) Etapa 1 : Se disolvió el nucleósido 141 (1 mmol) en DMF (5 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió entonces gota a gota NBS (1 mmol) disuelto en DMF y la reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con metanol (50 mi) y luego se concentró. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7-bromo- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 2: Se disolvió el nucleósido de la Etapa 1 (0.5 mmoles) en solución acuosa de dioxano al 10 % (2.5 mi) y se añadieron carbonato de potasio (1.5 mmoles) y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio , seguido por trimetilboroxina (0.5 mmoles) . La reacción se reflujo por 18 horas, luego se filtró a través de Celite y se concentró. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7-metil- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 3: Se sintetizó el nucleósido 125 como se describió en el Ejemplo 55, Etapa 2, usando hidroxilamina . Ejemplo 62 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- etil- 4- hidroxilamino- pirrólo f2, 3- di pirimidina (128) Etapa 1 : Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 61, Etapa 1 (0.1 mmoles) en THF (1 mi) y luego se añadió tetrakis . (trifenilfosfina) paladio. A esta reacción se añadió entonces dietil zinc y la reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de NH4C1 y se elaboró de manera extractiva. .La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7-etil- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 2 : Se sintetizó el nucleósido 128 como se describe en el Ejemplo 55, Etapa 2, usando hidroxilamina. Ejemplo 63 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- ciano- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- di pirimidina <126) Etapa 1 : Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 61, Etapa 1 (0.5 mmoles) e THF (5 mi) y luego se añadió tetrakis ( trifenilfosfina) paladio. A esta reacción se añadió entonces cianuro de zinc y la reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de NH4C1 y se elaboró de manera extractiva. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7-ciano- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 2 : Se sintetizó el nucleósido 126 como se describió en el Ejemplo 55, Etapa 2, usando hidroxi lamina . Ejemplo 64 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- di pirimidin- 5- carboxil amida (127) Etapa 1: Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 6, Etapa 1 (0.5 mmoles) en etanol anhidro (10 mi) y luego se saturó con HCl anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se concentró. El residuo se redisolvió en etanol (5 mi) y luego se añadió agua (1 mi) y la reacción se agitó por 2 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM que produjo la 7- carboxamida- 6-cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 2 : Se sintetizó el nucleósido 127 como se describe en el Ejemplo 55, Etapa 2, usando hidroxilamina .

Ejemplo 65 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- bromo- 4- metoxilamina- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (129) Se sintetizó el nucleósido 129 desde 118 como se describe en el Ejemplo 60. Ejemplo 66 Síntesis de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- metil- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (130) Se sintetizó el nucleósido 130 como se describe en el Ejemplo 55, Etapa 2, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Ejemplo 67 Síntesis de 7- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- ciano- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (131) Se convirtió el nucleósido del Ejemplo 61, Etapa 2 al 131, como se describe en el Ejemplo 66. Ejemplo 69 Síntesis de 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- carboxil amida (132) El nucleósido del Ejemplo 63, Etapa 1, se convirtió al 132 como se describe en el Ejemplo 66.

Ejemplo 70 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- bromo- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- di pirimidina (133) Se convirtió el nucleósido 120 al 133 como se describe en el Ejemplo 60. Ejemplo 71 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- metil- 4- hidroxilamino- pirazolo f3, 4- di pirimidina (134) Se sintetizó el nucleósido 134 desde el 143 usando las condiciones descritas en el ejemplo 61. Ejemplo 72 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- ciano- 4- hidroxilamino- pirazolo f3, 4- di pirimidina (135) Se sintetizó el nucleósido 135 desde el 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 63. Ejemplo 73 Síntesis de 1- {2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- di pirimidin- 3- carboxamida (136) Se sintetizó el nucleósido 136 desde el 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 64. Ejemplo 74 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- bromo- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (137) Se sintetizó el nucleósido 137 desde el 119 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 61. Ejemplo 75 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- metil- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (138) Se sintetizó el nucleósido 138 desde el 143 usando las condiciones descritas en el ejemplo 61, substituyendo metoxilamina por hidroxi lamina . Ejemplo 76 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- ciano- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (139) Se sintetizó el nucleósido 139 desde el 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 63, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Ejemplo 77 Síntesis de 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- di pirimidin- 3- carboxamida (140) Se sintetizó el nucleósido 140, desde el 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 64, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Ejemplo 78 Síntesis de 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- metiltio- purina (150) Etapa 1. Síntesis de 2', 3' , 5'- Tri- 0- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- metiltio- purina Se suspendió 6- metiltio- purina (1.43 g, 8.6 mmoles) en 100 mi de CH3CN seco, se añadió bis-trimetilsililacetamida (BSA) (5 mi, 20 mmoles) y la mezcla se reflujo hasta que se formó una solución clara (aproximadamente 30 minutos). Se añadió 1, 2, 3,5- tetra-0- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa (4 g, 6.9 mmoles) , seguido por sulfonato de trimetilsilil trifluorometano (TMSOTf) (5 mi) . La mezcla se reflujo por 4 horas, la desaparición del azúcar se controló por medio de TLC en acetato de etilo-hexano (1:1 v/v) . Se añadió la solución al 10 % de NaHC03 y el nucleósido benzoilado se extrajo con acetato de etilo. Se extrajo la fracción acuosa con la orgánica (2 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. Se aisló el nucleósido del título por medo de- cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en tolueno como eluyente con rendimiento de 74 %. MS: 625.72 (M+H) ; """H-NMR (CDCI3) : 1-59 (s, 3H, 2'-CH3), 2.74 (s, 3H, SCH3) , 4.70-4.80 & 5.90-5.00 (m, 3H, H-4' y H-5'a,b), 6.23 (d, 1H, H-3'), 6.80 (s, 1H, . H-l'), 7.25-8.20 (m, 15H, benzoil), 8.20 & 8.80 (s, 2H, purina) . Etapa 2. Síntesis de 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- metiltio- ¦ purina El compuesto aislado en la Etapa 1, se disolvió en metanol saturado con K2CO3. Después de 20 minutos, el solvente se evaporó y el compuesto del título se purificó por medio de cromatografía instantánea en metanol al 10 % en cloroformo. MS: 313.38 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-de) : 0.89 (s, 3H, 2'-CH3), 2.82 (s, 3H, SCH3) , 3.62-4.15 (m, 4H, azúcar), 5.23-5.31 (m, 2H, azúcar), 5.40 (s, 1H, H-3'), 6.01 (s, 1H, H-l'), 8.20 & 8.80 (s, 2H, purina) . Ejemplo 79 Síntesis de 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- feniladenina (155) Se suspendió .6- fenil- adenina (315 mg, 1.5 mmoles) en 20 mi de CH3CN seco, se añadió BSA (0.4 mi) y. la mezcla se reflujo hasta que se formó una solución clara (aproximadamente 30 minutos) . Se añadió 1, 2, 3, 5- tetra- 0- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa, seguida por ¦ sulfonato de trimetilsilil trifluorometano (0.2 mi) . La mezcla se reflujo por 4 horas, la desaparición del azúcar se controló por TLC en acetato de etilo- hexano (1:1 v/v) . Se añadió solución de NaHC03 al 10 % y se extrajo el nucleósido benzoilado con acetato de etilo. La fracción acuosa se extrajo con la orgánica (2 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron. El residuo se disolvió en 20 mi de NH3/metanol y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/isopropanol/ agua (9:1:2, fase superior) como eluyente. El nucleósido del título se disolvió en metanol y se precipitó con éter con 75 % de rendimiento . MS: 358.51 (M+H) ; """H-NMR (DMSO-de) : 0.81 (s, 3H, 2'-CH3), 2.82 (s, 3H, SCH3) , 3.80-4.20 (m, 4H, H-4', H-5'a,b, HO-5'), 5.20-5.41 (m, 3H, H-3', HO-2', HO-3'), 6.01 (s, 1H, H-l'), 6.90-7.10 (t, 1H, 4-fenilo), 7.28-7.32 (t, 2H, 3,5-fenilo), 7.90 (d, 2H, 2,6- fenilo), 8.40 & 8.62 (s, 2H, purina) , 9.90 (s, 1H, NH) . Ejemplo 80 Síntesis de 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- (2- dimetilamino- etilamino) purina Etapa 1. Síntesis de 9- (5'- O-monometoxitrifenilmetil- 2 ' - C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- (metilsulfa ilo) Se disolvió el Compuesto 150 (1.5 g, 5 mmoles) en 30 mi de piridina seca, se añadió p-anisilclorodifenilmetano (7.5 mmoles) y la reacción se conservó a temperatura ambiente por 2 días. Se evaporó el solvente y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % de NaHC03, agua, se secó con Na2S04 y se evaporó. El aceite crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 5 % en cloroformo. Se combinaron las fracciones que contenían el nucleósido del título, se evaporaron y se secaron por congelación desde benceno para producir 2.1 g (74 %) de nucleósido, el producto deseado como una espuma sólida blanca. MS: 585.96 (M+H) , 1H-NMR (CDC13) : 0.99 (s, 3H, 2'-CH3), 2.76 (s, 3H, SCH3) , 3.80 (s, 3H, CH3, trifilo) 3.50- 3.55, 4.10- 4.18 & 4.20- 4.30 (m, 4H, azúcar), 5.30 (d, 1H, H-3' ) , 6.08 (s, 1H, H-l')/ 7.20-7.50 (m, 14H, trifilo), 8.20 & 8.68 (s, 2H, purina) . Etapa 2 . Síntesis de 9- (5' - O-monometoxitrifenilmetil- 2 ' - ( metil- ß^ D-ribofuranosil) - 6- (metilsulfonil) purina Se disolvió el nucleósido preparado en la Etapa 1 anterior (2 g, 3.4 minóles) en 5 mi de acetonitrilo seco, se añadieron 8.2 mi de solución 1M de ácido 3-cloroperoxibenzoico y la mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y cloroformo. La fracción orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % de NaHC03, agua, se secó y se evaporó para producir el compuesto del titulo con 95 % de rendimiento. MS: 617.83 (M+H) . Etapa 3. Síntesis de 9- (2 - C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- (2- dimetilamino- etilamino) purina Se disolvió 9- (5'- O- monometoxitrifenilmetil- 2'-C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (metilsulfonil) purina (0.2 mmoles) en 3 mi de acetonitrilo seco y se añadió 2-dimetilamino- etilamina (2 mmoles) . La mezcla se reflujo por 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (5 mi) y se purificó por HPLC 20 - 100 % de B en 30 minutos, flujo de 10 ml/min. A - acetato de trietilamonio al 0.2 % en agua, B - acetato de trietilamonio al 0.2 % en CH3CN. Las fracciones que contenían la 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (2- dimetilamino- etilamino) purina protegida se evaporaron, se disolvieron en MeOH, se trataron con HC1/ MeOH por 5 minutos a 0 °C y el compuesto del título se precipitó con éter. El producto del título se separó por HPLC, O- 20 % de B en 30 minutos (reguladores descritos anteriormente) . Se combinaron las fracciones correspondientes, se evaporaron, se co-evaporaron con agua (3 x 10 mi), se disolvieron en metanol (1 mi) y se precipitaron con éter (35 mi) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (rendimiento: 55 % basado en 9- (5'- O- monometoxitri fenilmetil- 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- (metilsulfonil ) purina). MS 338.92 (M+H) 1H-NMR (DMSO-d5) : 0.78 (s, 3H, 2'-CH3), 1.62 (m, 6H, piperidina) , 2.76- 2.88 (s, 9H, metil-N) , 3.25-3.45 (m, 4H, metileno), 3.53-4.10 (m, 7H, azúcar), 5.98 (s, 1H, 1 '-H) , 8.35 y 8.65 (s, IH, purina). Ejemplo 81 Síntesis de 9-'<2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) bencimidazol (60) GL0 8795 El compuesto del título se preparó como se describió anteriormente en el Ejemplo 79 usando bencimidazol como base heterocíclica . MS 267.32 (M+H) """H- MR (DMSO-de) : 0.81 (s, 3H, 2'-CH3). 3.68-4.20 (m, 4H, azúcar), 5.25- 5.30 (m, -2H, azúcar), 5.40 (s, 1H, H-3'), 6.10 (s, 1H, H-l')/ 8.87,9.00 & 9.10 (3s, 3H, purina) . Ejemplo 82 Síntesis de 9- (2 - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (2- (1H- imidazol- 4- il)- etilamino) purina (156) Se sintetizó el compuesto 156 desde 2- (2H- imidazol-4- il)- etilamina y 9-(5'- O- monometoxitrifenilmetil- 2 ' -C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (metilsulfonil ) purina como se describió en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 376.78 (M+H) 'H-NMR (DMSO-d6) : 0.80 (s, 3H. 2'-CH3), 3.25-3.45 (m. 4H, metileno) . 3.53-4.05 (m, 7H, azúcar) . 5.99 (s, 1H, 1'-H) , 7.48 y 9.09 (s, 1H, purina). 8.35 y 8.65 (bs . 0.7H, imidazol ) Ejemplo 83 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (2- piperidin- 1- il- etilamino) purina (157) Se sintetizó el compuesto del titulo desde 2-piperidin- 1- il- etilamina y 9- (5'- 0-monometoxitrifenilmetil- 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- (metilsulfonil) purina como se describió en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 293.58 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 1.40 (bs, 2H, metileno), 1.65-1.82 (m, 4H, 3.25-3.45 (m, 4H, metileno), 3.10-4.15 (m, 10H, azúcar & piperidina) , 5.99 (s, 1H, 1 ·-H) , 8.35 (s, 1H, purina), 8.60 (bs, 1.5H, purina & NH) . Ejemplo 84 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (cielopropilamíno) purina (158) Se sintetizó el compuesto del " titulo desde ciclopropilamina y 9- (5'- O- monometoxitrifenilmet il- 2'-C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (metilsulfonil ) purina, como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 322.43 (M+H) ; 1H- MR (DMSO-d6) : 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 0.21-0.32 (m, 5H, ciclopropano) , 3.53-4.05 (m, 7H, azúcar), 5.99 (s, 1H, 1 '-?), 8.68 y 8.99 (s, 1H, purina) . Ejemplo 85 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (ciclopentilamino) purina (159) Se sintetizó el compuesto del titulo desde ci'clopentilamina y 9- (5'- O- monometoxitrifenilmetil- 2'-C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (metilsulfonil) purina como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 350.64 (M+H) 1H- MR (DMSO-d6) : 0.88 (5, 3H, 2'-CH3), 1.47-1.65 (m, 9H, ciclopentano) , 3.86-4.86 (m, 7H, azúcar), 6.10 (5, 1H, l'-H), 8.47 y 8.79 (5, 1H, purina), 11.5 (5, 1H, NH) . Ejemplo 86 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (cielohexilamino) purina (160) Se sintetizó el compuesto del título desde ciclohexilamina y 9- (5'- 0- monometoxitrifenilmetil- 2'-C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (metilsulfonil) purina, como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3. S 364.64 (M+H) ; !H-NMR (DMSO-de) : 0.86 (s, 3H, 2 ' -CH3) , 1.30-1.42 (m, 10H, metileno) , 2.58-2.62 (m, 1H, metina) , 3.86-4.86 (m, 7H, azúcar), 6.10 (s, 1H, 1 '-?), 8.24 y 8.98 (s, 1H, purina) , 11.5 (s, 1H, NH) . Ejemplo 87 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (6- fluoro- 1, 3, 4, 9- tetrahidro- ß- carbolin- 2- il) purina (163) Se sintetizó el compuesto del título desde 6- fluoro-2, 3, 4, 9- tetrahidro- 1H- beta- carbolina y 9- (5'- 0-monometoxitrifenilmetil- 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 6- (metilsulfonil) purina como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 455.69 (M+H) ; 1H- MR (DMSO-d6) ; 0.82 (s, 3H, 2'-CH3), 1.10-1.40 (m, 6H, metileno), 3.00-4.00 (m, 6H, azúcar), 4.18-4.21 (d, IH, H-3'), 6.05 (s, 1H, H-l*), 6.90-6.95 (m, 1H, indol), 7.30- 7.35 (m, 2H, indol), 8.36 & 8.67 (s, 1H, purine) , II.5 (s, 1H, NH) . Ejemplo 88 Síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (3, 6- dihidro- 2H- piridin- 1- il) purina (164) Se sintetizó el compuesto del titulo desde 1, 2, 3, 6- tetrahidro- piridina y 9- (5'- 0-moriometoxitrifeniimetil- 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 6- (metilsulfonil ) purina como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3. MS 348.49 (M+H) ; """H-NMR (DMSO-de) : 0.90 (s, 3H, 2'-CH3), 1.50-1.63 (m, 2H, metina) , 2.10-3.20 (m, 6H, tetrahidropiridina), 3180-4.10 (m. 3H, azúcar), 5.20-5.40 (m, 3H, azúcar), 6.00 (s, 1H, H-l'), 8,22 £ 8.55 (s, 1H, purina) . Ejemplo 89 Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- aminobencimidazol y 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- aminobencimidazol GL048950 Etapa 1. Síntesis de 1- { 2 ' - C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 5- nitrobencimidazol y 1- ( 2 ' - C- metil-ß- D- ribofuranosil)- 6- nitrobencimidazol Se preparó la mezcla de nitronucleósidos con el 82 % de rendimiento como se describió anteriormente en el Ejemplo 79, usando 5- nitrobencimidazol como base heterocíclica . MS: 310.34 (M+H) ; XH - MR (DMSO-dg) : 0.71 & 0.72 (s, 3H, 2 '-(¾)¦, 3.23-4.00 (m, 4H, azúcar)., 5.19-5.33 (m, 1H, azúcar), 5.41 & 5.50 (2s, 1H, ?-3'), 6.05 & 6.13 (2s, 1H, H-l'), 7.80-9.00 (4H, bencimidazol) . Etapa 2. Síntesis de 1- ' (2' - C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 5- aminobencimidazol y 1- (2'- C- metil-ß- D- ribofuranosil) - 6- aminobencimidazol Se disolvió la mezcla de los nitronucleósidos preparada en la Etapa 1 anterior en metanol y se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % a 25 psi por 40 min. Se filtró el catalizador y se lavó a fondo con metanol, se concentró la solución y se purificó el residuo por cromatografía de columna como se describe en el Ejemplo 79 para producir la mezcla inseparable de los nucleósidos 5- y 6-aminobencimidazol . MS 280.32 ( +H) 1H-NMR (DMSO-ds) : 0.84 & 0.87 (s, 3H, 2'-CH3), 3.23-4.00 (m, 8H, azúcar), 5.19-5.33 (m, 4H, azúcar), 4.76 & 4.99 (2s, 1H, H-3'), 5.68 & 5.75 (2s, 1H, H-l'), 6.49-7.29 (4H, bencimidazol), 8.21 & 8.29 (2s, 1H, NH2) . Ejemplo 91 Preparación de 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (tetrametil- guanidino) purina (178) Se sintetizó el compuesto del título desde tetrametilguanidina y 9- (5'- O- monometoxitrifenilmetil-2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (metilsulfonil ) purina como se describe en el Ejemplo 80, Etapa 3.

MS 380.49 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-de) : 0.90 (s, 3H, 2'-CH3), 2.90 (s, 12H, CH3) , 3.20-4.15 (m. 7H, azúcar), 6.00 (s, 1H, H-l'), 8,48 & 8.85 (8, 1H, purina) . Ejemplo 92 Síntesis de 2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil- purina- 6- carboxamida (208) Etapa 1. Síntesis de V , 2' , 3' , 5' - tetra- 0-benzoil- 2'- C- metil- 6- carbonitril- purina Se disolvió 9- (5'- O- monometoxitrifenilmetil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (metilsulfañil ) purina (Ejemplo 80, Etapa 1) (624 mg, 1 mmol) en 5 mi de acetonitrilo seco, se añadieron 3 mi de una solución 1M de ácido 3- cloroperoxibenzoxco y la mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y. cloroformo. La fracción orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % de NaHC03, agua, se secó y se evaporó para producir 6- metil-nucleósido con 95 % de rendimiento. MS: 657.83 (M+H) . El producto se disolvió en DMF y se añadió NaCN (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas para proporcionar una solución amarilla. Se evaporó el solvente al vacío para dejar un residuo, el cual fue dividido con cloroformo y agua. La porción orgánica se lavó con agua, solución al 10 % de NaHC03 y agua de nuevo. La porción de cloroformo se secó y se evaporó. El compuesto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 5 % en cloroformo para elución. Las fracciones correspondientes se evaporaron para producir el producto deseado (50 %) como espuma. MS: 604.78 (M+H) , 1H-NMR (CDC13) : 1.85 (5, 3H, 2'-CH3), 4.75-5.00 (m, 3H, azúcar), 6.07-6.09 (d, 1H, H-3'), 6.81 (5, 1H, H-l'), 7.25-8.20 (m, 15H, benzoil) , 8.60 & 9.08 (5, 2H, purina) .

Etapa 2. Síntesis de 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil- purina- 6- carboxamida Se disolvió 1', 2', 3',. 5'- tetra- O- benzoil- 2'- C-metil- 6- carbonitril- purina (105 mg) en una mezcla agua/metanol/peróxido de hidrógeno (30 %) 1:1:0.05 v/v/v (20 mi) . La solución se ajustó a pH de 9 con NH40H. La mezcla se calentó suavemente hasta que se obtuvo una solución clara y luego se conservó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por . RP HPLC como se describió ~ previamente . Se evaporaron las fracciones correspondientes, se co-evaporaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto deseado con rendimiento de 60 %.

MS: 310.78 (M+H) , ^"H-NMR (DMSO-d6) : 0.82 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.16 (m, 4H, azúcar), 5.28- 5.35 (m, 3H, azúcar), 6.17 (s, 1H,H-1')/ 8.74 & 8.86 (s, 2H, purina) . Ejemplo 94 Síntesis de 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2H- fl, 2, 4] triazin- 3, 5- diona (169) Etapa 1. Síntesis de 1, 2, 3, 5- tetra- 0- benzoil-2' - C- metil- ß- D- ribofuranosa El intermediario del título se preparó como se descrió anteriormente en la presente. Etapa 2. Síntesis de 2- (3, 4- dibenzoil- 5-benzoilmetil- 3- metil- tetrahidro- furan-2- il)- 2H- [1, 2, 4] triazin- 3, 5- diona Se disolvió 2H- [1, 2, 4] triazin- 3, 5- diona (Aldrich) 194.5 mg, 1.72 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 mi) . Se añadió BSA (0.85 mi, 3.44 mmoles) vía jeringa y se reflujo la reacción a 90 °C por 45 minutos. La reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente. Sé disolvió 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil- ß-D- ribofuranosa (500 mg, 0.861 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 mi) y se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió entonces TMSOTf (0.625 mi, 3.44 mmoles) a la reacción gota a gota vía jeringa. La mezcla de reacción se reflujo entonces a 90 °C por 2 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (200 mi) y se' lavó con 200 mi de solución saturada dé NaHC03. se extrajo la capa orgánica 2x con 100 mi de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La reacción se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (2:4:4 EtOAc: DCM:hexano) para producir un producto blanco cristalino (450 mg, 0.79 minóles, 91 %) . 1H-NMR (CDC13) : 8.13 (m, 4H) , 8.00 (dd, 2H) , 7.63 (dt 2H), 7.50 (m, 5H) , 7.35 (t, 2H),7.29 (5, 1H) , 7.11 (5, 1H), 6.04 (dd, 1H) , 4.85 (dd, 1H), 4.76 (m, 1H) , 4.54 (dd," IH) , 1.80 (5, 3H) . Etapa 3. Síntesis de .2- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 2- il)- 2H[1, 2, 4] triazin- 3, 5- diona Se disolvieron 35 mg de 2- (3, 4- dibenzoil- 5-benzoilmetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2H[1, 2, 4] triazin- 3, 5- diona en metanol saturado de amoníaco (10 mi). La reacción se selló y agitó por 48 horas. La reacción se concentró al vacío hasta un sólido amorfo y luego se precipitó desde metanol y diclorometano para obtener el producto (12 mg, rendimiento de 75 %) . MS 258.12 (M-H) , XH-NMR (DMSO-de) : 7.55 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H), 4.55 (s, .1H) , 3.80 (t, 1H) , 3.65 (dd, 2H) , 3.45 (dd, 2H), 1.02 (8, 3H) Ejemplo 95 Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (6- tiofen- 3- il- purin- 9- il) tetrahidro- furan- 3, 4- diol (1) Etapa 1. Síntesis de 2- (6- bromo- purin- 9- il)- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4-oxibenzoil Se disolvió 6- bromo- 9H- purina (Aldrich) , 342.3 mg, 1.72 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 mi). Se añadió vía jeringa BSA (0.85 mi, 3.44 mmoles) , y la reacción se reflujo a 90 ' °C por 45 minutos. La reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente. Se disolvió 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa (500 mg, 0.861 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 mi) y se añadió a- la mezcla de reacción. Se añadió entonces a la reacción gota a gota vía jeringa, TMSOTf (0.625 mi, 3.44 mmoles) . La mezcla de reacción se reflujo entonces a 90 °C por 3.5. oras. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (100 mi) y se lavó con 100 mi de solución saturada de bicarbonato. Se extrajo la capa orgánica 2x con 100 mi de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Esta mezcla se concentró entonces al vacío. La reacción se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (cargada sobre EtOAc al 5 % en DCM, eluída con EtOAc al 10 % en DCM) para producir un sólido, blancuzco (500 mg, 0.76 mmoles, 87 %) . ^"H-NMR (CDC13) : 8.75 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.12 (dd, 2H) , 8.06 (dd, 2H) , 8.00 (dd, 2H) , 7.65-7.35 (m, 10H) , 6.82(s, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 4.95 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) . Etapa 2. 5- benzoiloximetil- 3- metil- 2- (6- tiofen-3- il- purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- oxibenzoilo En un recipiente de reacción sellado, se añadieron los reactivos siguientes: 2- (6- bromo- purin- 9- il)- 5-bnenzoiloximetil- 3- metil- .tetrahidro- furan- 3, 4-oxibenzoil de la Etapa 1 anterior, (240 mg, 0.365 mmoles), ácido 3- tiofen bórico (Aldrich, 71 mg, 0.548 mmoles), carbonato de potasio (76 mg, 0.548 mmoles), Pd(PPh3)4 (42.18 mg, 0.0365 mmoles) . Los reactivos se disolvieron entonces en tolueno anhidro (9.6 mi) y se agitaron a 100, °C toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó 2x con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El producto se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:3 EtOAc: hexano) , y las fracciones se concentraron para producir un aceite marrón (220 mg, 0.33 mmoles) . Etapa 3. 5-hidroximetil- 3- metil- 2- (6- tiofen- 3-il- purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Se disolvió 5- benzoiloximetil- 3- metil- 2- (6-tiofen- 3- il- purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4-oxibenzoil, de la Etapa 2 anterior, (220 mg, 0.33 mmoles) en metanol saturado de amoniaco (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces al vacio y se purificó vía HPLC (acetonitrilo al 0 % en agua a acetonitrilo al 100 % durante 20 minutos. El producto eluyó a los 10.5 minutos) para producir un aceite amarillo (92 mg, 0.26 mmoles, 79 %) - MS 349.11 (M+H) , ^"H-NMR (DMSO-d6) : 8.90 (dd, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.24 (dd, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.18 (d, 2H) , 3.98 (dd, 1H) , 0.96 (s, 3H) . Ejemplo 96 Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (6- fenil- purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (170 Etapa 1. 5-benzoiloximetil- 3- metil- 2- (6- fenil-purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- oxibenzoil En un recipiente de reacción sellado, se añadieron los reactivos siguientes: 2- (6- bromo- purin- 9i- il)- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan-- 3, 4-oxibenzoilo (preparado como se describió anteriormente) (200 mg, 0.300 mmoles) , ácido fenil bórico (Aldrich, 54.9 mg, 0.45 mmoles), carbonato de potasio (63 mg, 0.45 mmoles), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmoles) . Los reactivos se disolvieron entonces en tolueno anhidro (6 mi) y se agitaron a 100 °C toda la noche. La reacción se diluyó entonces con EtOAc (75 mi) y se lavó 2x con solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacio. El producto se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:4 EtOAc : hexano) , y las fracciones se concentraron para producir un aceite incoloro (153 mg, 0.23 mmoles) . Etapa 2. 5-hidroximetil- 3- metil- 2- (6- fenil-purin- 9- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Se disolvió el producto de la Etapa 1 anterior (153 mg, 0.23 mmoles) en metanol saturado de amoníaco (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces al vacío y se purificó vía HPLC (acetonitrilo al 0 % en agua a acetonitrilo al 30 % durante 20 minutos. El producto eluyó a 15.3 minutos) para producir un aceite incoloro (61 mg, 0.18 mmoles, 78 %) . MS 343.15 (M+H) , 1H- MR (DMSO-d6) : 8.93 (s, 1H) , 8.68 (m, 2H) , 8.60 (s, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 6.23 (s, 1H) , 4.47 (d, 1H) , 4.15 (dd, 2H) , 3.96 (dd, 1H) , 0.85 (s, 3H) . Ejemplo 97 Síntesis de 5-amino- 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 2- il)- 2H- [1,2,4] triazin- 3- ona (174) Y. 5- amino- 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4, 5- dihidro- 2H- fl, 2, 4] triazin- 3- tiona (172) Etapa 1. Síntesis de 2- (3, 4- dibenzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 5-tioxo- 4, 5- dihidro- 2H- [1, 2, 4] triazin- 3- ona Se disolvió 2- (3, 4- dibenzoil- 5- benzoilmetil- 3-metil-tetrahidro- furan- 2- il)- 2H- [1, 2, 4] triazin- 3, 5- diona (450 mg, 0.79 minóles) en tolueno anhidro (25 mi). Se añadió reactivo de Lawesson (161 mg, 0.4 mmoles) y la reacción se reflujo a 120 °C por 4 horas. La reacción se concentró al vacío y se co-evaporó con diclorometano, y se purificó vía cromatografía de columna (3:2:3 DC :EtOAc: hexano) para producir un aceite amarillo (160 mg, 0.3 mmoles) . Etapa 2. Síntesis de 5- amino- 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2H [1, 2, 4] triazin- 3- ona El producto de la Etapa 1 anterior se disolvió en metanol saturado de amoniaco (25 mi) y se agitó a la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces al vacio y se purificó vía cromatografía de columna (1:9 MeOH:DCM) para producir un sólido amorfo blanco (5.6 mg, 0.02 mmoles) MS 259.12 (M+H) , ^-H-NMR (DMSO-d6) : 7.49 (S,1H), 6.08 (s, 1H) , 3.79 (d, 1H), 3.7 (d,lH), 3.6 [d, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 0.94 (s, 3H) Etapa 3: Síntesis de 5- amino- 2- (3, 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4, 5- dihidro- 2H- [1,2,4] triazin- 3- tiona: El compuesto del título se colectó como una fracción separada durante la purificación en la Etapa 2 anterior. MS 274.09 (M-H) , XH-NMR (DMSO-d6) : 7.73' (s,lH), 5.91 (8, 1H) , 3.81 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H) , 3.60 (d, 1H) , 3.48 (dd,lH), 1.03 (8,3H) Ejemplo 98 Síntesis de 1- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4- hidroxi- 1H- piridin- 2- ona <177) Etapa 1. Síntesis del éster del ácido 4- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil) -2- (4- hidroxi- 2- oxo- 2H- 'piridin- 1- il)- 3- metil- tetrahidro- furan- 3- il benzoico Se disolvió piridin- 2, 4- diol (Aldrich, 148 mg, 1.33 minóles) en acetonitrilo anhidro (6 mi) . Se añadió 'BSA (0.66 mi, 2.67 moles) vía jeringa, y la reacción se reflujo a 90 °C por 45 minutos. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente. Se disolvió 1, 2, 3, 5-tetra- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa (400 mg, 0.666 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 mi) y se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió entonces gota agota vía jeringa a la mezcla de reacción, TMSOTf (0.482 mi, 2.67 mmoles) . La mezcla de reacción se reflujo entonces a 90 °C por 3.5 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (200 mi) y se lavó con 200 1 de solución saturada de bicarbnonato de sodio. Se extrajo la capa orgánica 2x co 200 mi de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se concentró entonces al vacío. La reacción se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:19 eOH:DCM) y se concentró al vacío para producir un líquido incoloro (312 mg, 0.82 mmoles, 70 %) . Etapa 2. Síntesis de 1- [4- (2, 4- dicloro-benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil)- 3-hidroxi- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il]- 4- hidroxi-1H- piridin- 2- ona Se disolvió el producto de la Etapa 1 anterior (312 mg, 0.46 mmoles) en metanol saturado de carbonato de potasio (4.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (100 mi) y se lavó con 100 mi de solución saturada de bicarbonato, luego se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se separó por filtración y la solución se concentró al vacio hasta un polvo blanco (265 mg, 0.46 mmoles, 100 ¾) . MS 677.96 (M-H) . Etapa 3. Síntesis de ¦ 1- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4-hidroxi- 1H- piridin- 2- ona Se disolvió el producto de la Etapa 2 anterior (265 mg, 0.46 mmoles) en DCM (14 mi) y se redujo la temperatura a - 78 °C. Se añadió a la reacción gota a gota, tricloruro de boro (1.0 M en DCM, 4.6 mi, 4.6 mmoles) . Se agitó la reacción a 78 °C por 2 horas y luego se calentó a - 20 °C toda la noche. Se detuvo la reacción con 1: 1 de MeOH : DCM (20 mi) y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó ??,?? para neutralizar la reacción, y luego se concentró al vacío hasta un sólido marrón. Se purificó el producto vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (1: 4 de MeOH : DCM) para producir un polvo blanco (99 mg, 0.385 mmoles, 84 ) .

MS 256.10 (M-H) , 1H-NMR (DMSO-d6) : 7.86 (d, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.86 (dd, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 5.12 (dd, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 3.64 (dd, 2H) , 0.86 (s, 3H) Ejemplo 99 Síntesis de 2- (2- cloro- 6- metoxi- purin- 9- il) - 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Etapa 1. Síntesis de 2- (2- cloro- 6- metoxi- purin-9- il)- 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro-benciloximetil)- 3- metil- tetrahidro- furan- 3- ol A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ]- D- ribofuranosa (400 mg, 0.8 mmoles) , en diclorometano anhidro (13 mi) a 0 °C se añadió HBr (30 % en peso en ácido acético, 1 mi) , gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 °C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó al vacio y se co-evaporó con tolueno anhidro (3 x 20 mi) . Luego el residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo anhidro (15 mi) y se añadió a una solución de la sal sódica de 2, 6- dicloro- 9H- purina, preparada por agitación de 2, 6- dicloro- 9H- purina (455 mg, 2.4 mmoles) con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 110 mg) en acetonitrilo anhidro (50 mi) por 4 horas. Se agitó la mezcla combinada por 24 horas, luego se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (75 mi) y agua (75 mi) . Se retiró la capa acuosa y se re-extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera (100 mi) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La reacción se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:1 de EtOAc: hexano) produciendo un sólido amorfo (400 mg, 0.61 mmoles) Etapa 2. síntesis de 2- (2- cloro- 6- metoxi- purin-9- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 1 -anterior se disolvió En diclorometano (16 mi) y se redujo la temperatura a - 78 °C. Se añadió a la reacción gota a gota vía jeringa, tricloruro de boro (1.0 M en DCM, 6.1 mi, 6.1 mmoles) . Se agitó la reacción a - 78 °C por 2 horas y luego se calentó a - 20 °C toda la noche. Se detuvo la reacción con 1:1 de MeOH : DCM (30 mi) y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se neutralizó la solución con NH OH y se concentró al vacío hasta una espuma. El producto se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (1:9 de MeOH : DCM) produciendo un sólido blanco (161 mg, 0.48 mmoles, 79 % ) . MS 331.09 (M+H) , ^H-NMR (DMSO-de) : 8.76 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H), 5.24 (t, 2H), 4.09 (s, 3H) , 3.99 (m,' 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 100 Síntesis de 7- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il) - 4- oxo- 4, 7- dihidro- 3H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina- 5- carboxamidina (203) Etapa 1. Síntesis de 5- bromo- 7- (3, 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 3, 7- dihidro- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 4- ona Se disolvió 7- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 3, 7- dihidro- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 4- ona en DMF. Se añadió NBS y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción terminada se concentró entonces hasta un sólido, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró entonces al vacío hasta un sólido. Etapa 2. Síntesis de 7- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2-, il)- 4- oxo-4, 7- dihidro- 3H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5-carbonitrilo El producto de la Etapa 2 anterior se combinó con Zn(CN)2, Pd2(dba)3/ dppf, y polvo de zinc en DMF. La reacción se reflujo a 120 °C. La reacción terminada se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar como resultado el producto. Etapa 3. Síntesis de 7- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4- oxo-4, 7- dihidro- 3H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5-carboxamidina El producto de la Etapa 2 anterior se disolvió en HC1 saturado en etanol y se dejó agitar a la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces a sequedad. Etapa 4. Síntesis de 7- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4- oxo-4, 7- dihidro- 3H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5-carboxamida El producto de la Etapa 3 anterior se disolvió en amoníaco líquido y se calentó en una bomba toda la noche. La reacción se concentró entonces para producir el producto final. Ejemplo 101 Síntesis de 2- (4- amino- 5- furan- 2- il- pirrolo[2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (204) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 5- yodo- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina Se disolvió 4- cloro- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (TCN) en DMF. Se añadió NIS, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se disolvió entonces en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró hasta que disminuyó para producir un sólido naranja. Etapa 2. Síntesis de 4- cloro- 5- furan- 2- il- 7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidina El producto de la Etapa 1 anterior se disolvió en dioxano, y se añadieron los siguientes reactivos: ácido 2-furan bórico (Aldrich) , carbonato de potasio, y tetrakis de paladio. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 100 °C toda la noche. La reacción se filtró a través de celita y se purificó vía HPLC para producir un sólido amarillo. Etapa 3. Síntesis de 7- [3, 4- bis- (2, 4- dicloro-benciloxi- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil) - tetrahidro-furan- 2- il]- 4- cloro- 5- furan- 2- il- 7H- pirrolo[2, 3-d] pirimidina A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa en diclorometano anhidro a 0 °C, se añadió HBr (30 % en peso en ácido acético, 1 mi), gota a gota.. La solución resultante se agitó a 0 °C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó al vacío y se co-evaporó con tolueno anhidro. El residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo anhidro y se añadió a una solución de la sal sódica del producto de la Etapa 1 anterior,' la- cual se preparó agitándola con hidruro de sodio ( 60 % en aceite mineral) en acetonitrilo anhidro por 4 horas. La mezcla combinada se agitó por 24 horas, luego se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se retiró y se re-extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La reacción se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa 4 . Síntesis de 2- ( 4- cloro- 5- furan- 2- il-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil-tetrahidro- furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 3 anterior se disolvió en diclorometano y la temperatura se . redujo a - 78 °C. Se añadió a la reacción, gota a gota, tricloruro de boro. La reacción se agitó a - 78 °C por 2 horas, luego a - 20 °C toda la noche. La reacción se detuvo con 1:1 de MeOH:DCM y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó NH4OH para neutralizar la reacción, y luego se concentró al vacío hasta un sólido. El producto se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa 5. Síntesis de 2- ( 4- amino- 5- furan- 2- il-pirrólo [2 , 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Se disolvió el producto de la Etapa 4 anterior en amoníaco líquido y se selló en una bomba. La reacción se agitó a 80 °C toda la noche. La solución se concentró para producir el producto. Ejemplo 102 Síntesis de 2- (4- amino- 5- oxazol- 2- il- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (205) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 5- oxazol- 2- il- 7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidina Se disolvió 4- cloro- 5- yodo- · 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (como se preparó 'anteriormente) en THF. Se añadieron a la mezcla de reacción, tetrakis (trifenilfosfina) de paladio y 2- tributilestañil-oxazol (Aldrich) . Se selló el recipiente de reacción y se calentó a 100 °C toda la noche. Se purificó el compuesto vía cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa 2. Síntesis de 7- [3, 4- bis- (2, 4- dicloro-benciloxi- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil ) - tetrahidro-furan- 2- il]- 4- cloro- 5- oxazol- 2- il- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa en diclorometano anhidro a 0 °C, se añadió HBr (30 % en peso en ácido acético, 1 mi) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 °C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó al vacio y se co-evaporó con tolueno anhidro. El residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo anhidro y se añadió a una solución de la sal sódica del producto de la Etapa 1 anterior, preparada por" agitación de la misma con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en acetonitrilo anhidro por 4 horas. La mezcla combinada se agitó por 24 horas, luego se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se retiró y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La -reacción se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa 3. Síntesis de 2- (4- cloro- 5- furan- 2- il-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil-tetrahidro- oxazol- 3, 4- diol El producto de la Etapa 2 anterior se disolvió en diclorometano y la temperatura se redujo a - 78 °C. Se añadió a la reacción, gota a gota, tricloruro de boro. La reacción se agitó a - 78 °C por 2 horas, luego a - 20 °C toda la noche. La reacción se detuvo con 1:1 de MeOH:DCM y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó NHOH para neutralizar la reacción, y ésta se concentró entonces al vacío hasta un sólido. El - producto se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice. Etapa 4. Síntesis de 2- (4- amino- 5- furan- 2- il- pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- oxazol- 3, 4- diol El producto de la Etapa 3, se disolvió en amoníaco líquido y se selló en una bomba.' Se agitó la reacción a 80 °C toda la noche. Se concentró la solución para producir el producto deseado. Ejemplo 103 Síntesis de 4- ciclopropilamino- 1- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 1H- pirimidin- 2- ona (206) Etapa 1. Síntesis de 1- (3, 4- dibenzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 1H-pirimidin- 2, 4- diona Se disolvió 1H- pirimidin- 2, 4- diona (Aldrich) en acetonitrilo anhidro. Se añadió, vía jeringa, BSA, y la reacción se reflujo a 90 °G por 45 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se disolvió 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa en acetonitrilo anhidro y se añadió a la mezcla de reacción acetonitrilo anhidro. Se añadió entonces TMSOTf a la mezcla de reacción gota a gota vía jeringa. La mezcla de reacción se reflujo entonces a 90 °C por 2 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato. La capa orgánica se extrajo 2x con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre' sulfato de magnesio. La reacción se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir el producto deseado. Etapa 2. Síntesis de 1- (3, 4- dibenzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4-tioxo- 3, 4- dihidro- 1H- pirimidin- 2- ona Se disolvió el producto de la Etapa 1 anterior en tolueno anhidro. Se añadió el reactivo de La esson y la reacción se reflujo a 120 °C por 4 horas. La reacción se concentró entonces al vacío y se co-evaporó con diclorometano, y se purificó vía cromatografía de columna para producir el producto. Etapa 3. Síntesis de 4- ciclopropilamino- 1- (3, 4-dibenzoiloxi- 5- benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 2- il)- 1H- pirimidin- 2- ona Se disolvió el producto de la Etapa 2 anterior en etanol anhidro. Se añadió ciclopropilamina (Aldrich) , y la reacción se reflujo toda la noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó vía cromatografía de columna para producir el producto. Etapa 4. Síntesis de 3- ciclopropilamino- 1- (3, 4-dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 1H- pirimidin- 2- ona El producto de la Etapa 3 anterior se disolvió en metanol saturado con amoniaco y se agitó a la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces al vacio y se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice. Ejemplo 104 Síntesis de 1- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4- hidrazino- 3, 4- dihidro- 1H- pirimidin- 2- ona (207) Etapa 1. Síntesis de 1- (3, 4- dibenzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4-hidrazino- 3, 4- dihidro- 1H- pirimidin- 2- ona A una solución de 1- (3, 4- dibenzoiloxi- 5-benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4-tioxo- 3, 4- dihidro- 1H- pirimidin- 2- ona en agua, se añadió hidrazina (solución al 35 % en peso en agua) . La reacción se reflujo toda la noche, luego se concentró y se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice.

Etapa 2. Síntesis de 1- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4-hidrazino- 3, 4- dihidro- 1H- pirimidin- 2- ona El producto de la Etapa 1, anterior se disolvió en metanol saturado de amoníaco y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró entonces al vacio y se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir el producto deseado. Ejemplo 106 Síntesis de la amid del ácido 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8- tetrahidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico (161) Se captó éster etílico del ácido 8- (3, 4- bis-benzoiloxi- 5- benzoiloximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 2- il)- 2- metilsulfañil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8-tetrahidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico (0.2 g, 0.270 mmoles) en 30 mi de etanol y se añadieron níquel de Raney (0.55 g pesados húmedos y pre-tratados con agua DI, seguido por etanol y la suspensión se calentó al reflujo por 24 horas. Se añadieron 1.8 gramos adicionales de níquel de Raney (pesado húmedo y pre-tratado como anteriormente) y la reacción se reflujo por 24 horas adicionales. La suspensión se filtró caliente y se lavó el níquel de Raney con etanol caliente. El filtrado se concentró al vacío y se añadió 1 mi de DMSO para disolver el nucleósido, luego se diluyó con metanol saturado con amoníaco (30 mi) . La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró al vacío y se separó por HPLC 0- 20 % de Regulador B durante 30 minutos a un gasto de 10 ml/min. Regulador A- acetato de trietilamonio al 0.1 % en agua, Regulador B - acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Las fracciones que contenían el nucleósido se conjuntaron y se evaporaron y secaron por co-evaporación con etanol absoluto para producir 7 mg (10 %) del nucleósido deseado. MS: 351.16 (M-H) . ' ' 1H-NMR (DMSO-de) : 0.8 (s, 3H, 2 '-(¾), 3.0-4.0 (m, 4H, azúcar), 5.0-5.5 (m, 3H, OH), 6.7 (s, 1H, l'-H), 7.6 (s, 1H, -Ar) , 8.4 (s, 1H, -Ar) , 9.0 y 9.2 (s, 2H, H2) . Ejemplo 107 Síntesis de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2-metilsulfañil- 8H- pirido f2 , 3- dj pirimidin- 7- ona (165) Etapa 1. Síntesis de 4- amino- 2- metilsulfañil- 8H-pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona. Se sintetizó 4- amino- 2- metilsulfañil- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona como se describió en G. L. Anderson y S. G. Richardson J. Hetrocycl Chem. 1985, 22, 1735- 1737. Etapa 2. 4. amino- 8- [4- (2, 4- diclorobenciloxi) - 5- (2, 4- diclorobenciloximetil)- 3- hidroxi- 3- metil-tetrahidro- furan- 2- il]- 2- metilsulfañil- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa (0.5 g, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno seco (15 mi) enfriado a 0 °C, se añadió gota a gota, HBr (30 % en peso en ácido acético, 1.25 mi, 6.27 mmoles). La mezcla se dejó agitando a 0 °C por 1 hora, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales. La solución marrón translúcida resultante se concentró al vacio y se co-evaporó con toluenos seco (3 x 15 mi) dando como resultado un aceite marrón. Se captó el aceite en DMF (8 mi) y se añadió a la solución de la sal sódica de 4-amino- 2- metilsulfanil- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7-ona, generada in situ agitando el mismo (0.624 g, 3.0 mmoles) en DMF (40 mi) con NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0.132 g, 3.3 mmoles) a temperatura ambiente por 3 horas) . La reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 horas, luego se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 5 % en cloruro de metileno como el eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío, para dar 340 mg (51 %) de un aceite amarillo. Etapa 3. Síntesis de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3-. metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2-metilsulfanil- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona. A una solución del producto de la Etapa 2 anterior (0.34 g, 0.506 mmoles) en cloruro de metileno (16 mi) enfriada a - 78 °C en un baño de hielo seco/acetona, se añadió BCI3 (1 M en cloruro de metileno, 5.0 mi, 5.0 inmoles) gota a gota. La solución se agitó a - 78 °C por 1.5 horas, luego a - 20 °C por 20 horas. La reacción se colocó en un baño de hielo y se neutralizó con la adición de amoniaco acuoso y se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Las sales de boro resultantes se lavaron con cloruro de metileno y se concentraron al vacio. El residuo se captó en DMSO (3 mi) y se diluyó con H20 (2 mi) y el producto se aisló por HPLC isocrática de B al 15 % durante 30 minutos con gasto de 10 ml/min. Regulador A - acetato de trietilamonio al 0,1 % en agua, Regulador B- acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Se conjuntaron las fracciones que contenían el nucleósido, se concentraron al vacio. El residuo se precipitó entonces con cloruro de metileno y se decantó para dar 20 mg (8 %) del nucleósido deseado. MS : 355.12 (M+H) . """H-NMR (DMSO-dg) : 0.9 (m, 3H, 2'-CH3), 2.5 (m, 3H, -CH3) , 3.5-4.2 (m, 4H, azúcar), 5.0-5.5 (m, 3H, -OH), 6.3 (d, 1H, -Ar) , 7.1 (s, 1H, l'-H), 7.8 (s, 2H, -NH2) , 8.0 (d, 1H, -Ar) . Ejemplo 108 Síntesis de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 8H- pirido \2 , 3- d] pirimidin- 7- ona (182) Etapa 1. Síntesis de 4- amino- 8- (3,. 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 8H-pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona A una solución de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2-metilsulfañil- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona (15 mg, 0.042 mmoles) en EtOH (20 mi) se añadió níquel de Raney (1.0 g) pesado húmedo y pre-tratado con agua DI, seguido por etanol, y la suspensión se calentó a reflujo por 20 horas. La suspensión se filtró caliente y el níquel de Raney se lavó con etanol caliente. El filtrado se concentró al vacío. La reacción cruda se disolvió en DMSO (2 mi) y se diluyó con H20 (3 mi) y se purificó por HPLC isocrática con B al 13 % durante 30 minutos con gasto de 10 ml/min. Regulador A - acetato de trietilamonio al 0.1 % en agua, Regulador B- acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Las fracciones que contenían el nucleósido conjuntadas, se concentraron al vacío. El residuo se precipitó entonces con cloruro de metileno y se decantó para dar 2.5 mg (15 %) del nucleósido deseado. MS: 309.12 (M+H) . Ejemplo 109 Síntesis de 2- (6- amino- 8- metil- purin- 9- il) - 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Etapa 1. Síntesis de 8- metil- 9H- purin- 6- ilamina Se añadieron sulfato de 4, 5, 6- triaminopiridina (3.0 g, 13.4 mmoles) y acetamida (1.0 g, 16.9 mmoles) a una bomba de autoclave de 25 mi y se calentó a 240 °C por 6 horas. El producto crudo se hirvió entonces en H20 por 1 hora y se filtró a través de una almohadilla pequeña de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC con 0 - 10 % de Regulador B durante 30 minutos a un gasto de 10 ml/min. Regulador A - acetato de trietilamonio al 0.1 % en agua, Regulador B - acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Se conjuntaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para dar 225 mg (11 %) del compuesto del título. MS: 150.08 (M+H) . Etapa 2. Síntesis de N, N- dimetil- N' - (8- metil- 9H- purin- 6- il)- formamidina A una suspensión del producto de la Etapa 1 anterior (225 mg, 1.51 mmoles) en MeOH (14 mi) y cloruro de metileno(7 mi) se añadió N'N'- dimetilformamida dimetil acetal (0.8 mi, 4.52 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo por 24 horas. La solución amarilla resultante se concentró al vacío hasta un aceite amarillo. Este aceite se co-evaporó con cloruro de metileno (2 x 15 mi) y se retuvo bajo alto vacío por 2 horas. El producto crudo se usó directamente en la Etapa 3, sin purificación adicional . Etapa 3. Síntesis de 2- (6- amino- 8- metil- purin-9- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol) protegido con benzoilo A una solución del producto de la Etapa 2 anterior (1.51 mmoles) en 1, 2- diclorometano (10 mi) se añadió BSA (0.8 mi, 3.322 mmoles) y se calentó a reflujo por 1.5 horas bajo argón. La solución se dejó enfriar ligeramente y se añadió 2, 3, 5- benzoato- 1- acetato de ß- D-ribofuranosa (0.601 g, 1.37 mmoles) disuelta en 1, 2-diclorometano (10 mi) , seguido inmediatamente por TMSOTf (1 mi, 5.48 mmoles) . La reacción se calentó a reflujo por 24 horas, luego se añadieron 0.5 mi de TMSOTf adicionales, y la reacción se reflujo por 48 horas adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de 'metileno, se lavó con solución saturada de NaHC03 (1 x 75 mi) . La capa acuosa se retro-extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (1 x 75 mi), salmuera (1 x 70- mi) , luego se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice Usando metanol al 5 ¾ en cloruro de metileno como 'eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, ' se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado.

MS : 649.21 (M+H) . Etapa 4. Síntesis de 2- (6- amino- 8- metil- purin- 9- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Se disolvió el compuesto de la Etapa 3 en amoníaco 7 M en MeOH (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se concentró la reacción y el residuo se captó en DMSO (1 mi) y agua (4 mi) y se purificó por HPLC con 0-10 % de regulador B durante 30 minutos a un gasto de 10 ml/min. Regulador A - acetato de trietilamonio al 0.1 % en agua, Regulador B- acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Se conjuntaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para dar 60 mg (16 % de la Etapa 3) del compuesto deseado. MS: 282.09 (M+H) """H-NMR (CD30D) : 2.6 (s, 3H, -CH3, 3.6- 5.0 (m, 5H, azúcar), 5.9 (d, 1H, l'-H), 8.1 (s, 1H, -Ar) . Ejemplo 110 Síntesis de 2- (6- amino- 8- metil- purin- 9- il) - 5- · hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Etapa 1. Síntesis de 2- (6- amino- 8- metil- purin- 9- il)- 5- ' hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol protegido con 2, 3, 5- tribenzoilo A una solución de N, N- dimetil- N' - (8- metil- 9H-purin- 6- il)- formamidina (1.71 moles) (el producto crudo de la Etapa 2, en el Ejemplo 109), en 1, 2- dicloroetano 10 mi, se añadió BSA (1.0 mi, 4.05 mmoles) y se calentó a reflujo por 1.5 horas bajo argón. La solución se dejó enfriar ligeramente y se añadió 1, 2, 3, 5- tetra-O- benzoil- 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosa (0.750 g, 1.29 mmoles) disuelta en 1, 2- dicloroetano (10 mi), seguido inmediatamente por TMSOTf (1.5 mi, 8.3 mmoles) . La reacción se calentó a reflujo por 24 horas. La reacción se eírfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCC>3 (1 x 75 mi) . La capa acuosa se retro- extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas sé lavaron con H20 (1 x 75 mi), salmuera (1 x 70 mi), luego se secaron sobre Na2SO<i y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 5 % en cloruro de metileno como el eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. Etapa 2. 2- (6- amino- 8- metil- purin- 9- il)- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol Se disolvió el compuesto de la Etapa 1 anterior en amoníaco 7 M en MeOH (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se concentró y se captó el residuo en DMSO (1 mi) y agua (4 mi) y se purificó por HPLC con 0-10 % de regulador B durante 30 minutos a un gasto de 10 ml/min. Regulador A - acetato de trietilamonio al 0.1 % en agua, Regulador B- acetato de trietilamonio al 0.1 % en CH3CN. Se conjuntaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para dar 60 mg (16 %, desde la Etapa 1) del compuesto deseado. MS: 296.13 (M+H) . lH- NMR (CD3OD) : 1.05 (s, 3H, -CH3) , 2.6 (s, 3H, -CH3) , 3.6- 4.2 (m, 4H, azúcar), 6.1 (s, 1H, l'-H), 8.7 (s, 1H, -Ar) . E emplo 111 Síntesis de 2- [6- amino- 8- (?' - metil- hidrazino) - purin- 9- il]- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (185) A una solución de bromoadenosina (Aldrich, 0.1 g, 0.289 mmoles) en DMF. Se añadió metil hidrazina (0.15 mi, 2.89 mmoles) y la mezcla se calentó a 85 °C por 3 horas. Se purificó el producto crudo por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 2.5 % en cloruro de metileno para lavar y el producto se eluyó con metanol al 20 %. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío para dar 90 mg (100 % del compuesto del título.. MS:312.16 (M+H) . 1H-NMR (CD3OD) : 1.05 (s, 3H, -CH3) , 2.6 (s, 3H, -CH3) , 3.6-4.2 (ra, 4H, azúcar), 6.1 (s,lH, l'-H), 8.7 (s, 1H, -Ar) . . Ejemplo 112 Síntesis de 2- (6- amino- 8- metoxi- purin- 9- il) - 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol A una solución de 8- bromoadenosina (Aldrich, 0.1 g, 0.289 mmoles) en MeOH (25 mi) se añadió metóxido de sodio (0.1 g, 1.81 mmoles) y la mezcla se calentó a 85 °C por 2 horas. La reacción se detuvo con resina Dow-X 500 (H+) , se filtró y se lavó el Dow-X con MeOH (15 mi) seguido por amoniaco 7 M en metanol (15 mi) . Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 20 % en metileno como eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío para dar 81 mg (94 %) del compuesto del título. MS: 298.10 (M+H) ^¦H-NMR (DMSO-de) : 4.1 (s, 3H, -CH3) 3.4-4.2,4.85 (m, SH, azúcar), 5.1-5.5 (m, 3H, -OH), 5.7 (d, 1H, l'-H), 7.0 (s, 2H, -NH2) 8.0 (s, 1H, -Ar) . Ejemplo 113 Síntesis de 7- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il) - 3, 7- dihidro- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 4- ona (188) A una solución de 2- (4- amino- pirrólo [2, 3-djpirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidrofuran- 3, 4- diol (0.09 g, 0.321 mmoles) en MP (2 mi) y acetonitrilo (2 mi) se añadió cloroacetaldehido (solución al 50 % en H20, 40 µ?, 0.321 mmoles) y la mezcla se calentó a 50 °C por 24 horas. La reacción se concentró al vacio, se diluyó con ¾0 y se purificó por HPLC isocrática, Regulador B al 2 % durante 30 minutos a un gasto de 20 ml/min. Regulador A - ácido trifluoroacético al 0.1 % en agua. Regulador B- ácido trifluoroacético al 0.1 ¾ en CH3-CN. Se conjuntaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para dar 53 mg (59 %) del compuesto del título. MS : 282.10 (M+H) . 1H-1SIMR (DMSO-de) : 0.65 (s, 3H, 2'-CH3), 3.5-4.0 (m, 4H, azúcar), 6.1 (s, 1H, l'-H), 6.5 (d, 1H, -Ar) , 7.5 (d, 1H, -Ar) 7.9 (s, 1H, -Ar) , 11.95, (s, 1H, -NH) . Ejemplo 114 Síntesis de 6- amino- 9- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 7, 9- dihidro- purin- 8- ona (173) . Etapa 1. Síntesis del éster 5- [8- bromo- 6- (2, 2, 2- trifluoro- acetilamino) - purin- 9- il]- 4- metil- 3, 4-bis- (2, 2, 2- trifluoro- acetoxi)- tetrahidro- furan- 2-ilmetílico del ácido trifluoroacético A una suspensión de 8- bromoadenosina (Aldrich, 1.0 g, 2.89 mmoles) en cloruro de metileno seco (14.5 mi) se añadió anhídrido trifluoroacético (10 mi, 57.8 mmoles) y se agitó por 4 horas. Se concentró al vacío la solución clara y se co-evaporó con cloruro de metileno seco (3 x 15 mi) y se espumó para dar 2g (100 %) del compuesto deseado que fue usado directamente sin purificación adicional en la Etapa 2. Etapa 2. Síntesis de 6- amino- 9- (3, 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 7, 9- dihidro- purin- 8- ona A una solución del producto de la Etapa 1 anterior (1.05 g, 1.45 mmoles) en acetonitrilo seco (en un matraz pre-secado enfriado bajo argón) se añadió Cul (13.7 mg, 0.725 mmoles), TEA (3.67 mi, 0.4 M) , tetrakis de paladio (83 mg, 5 moles %), y trimetilsilil acetileno (0.4 mi, 2.90 mmoles) . La mezcla se calentó a 80 °C por 20 horas, se enfrió, se pasó a través de un lecho corto de celita y se concentró al vacío hasta un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una proporción de 1:1.6:4 de EtOAc: MeOH:CH2Cl2 como el eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío hasta un aceite, el cual fue precipitado con alcohol/ éter para dar 250 mg (61 ) del compuesto del título. MS: 284.11 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-dg) : 3.2-4.2, 4.85 (m, 5H, azúcar), 5.0-5.3 (m, 3H, -OH), 5.7 (d, 1H, l'-H), 6.6 (s, 2H, -NH2) , 8.0 (s, 1H, -Ar) , 10.4 (s, 1H, -NH) . Ejemplo 115 Síntesis de 2- hidroxime i1- 5- (1, 3a, 5, 6- tetraaza- as- indacen- 6- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (186) A una solución de Tubercidin (Sigma, 0.03 g, 0.113 inmoles) en DMF (2 mi) se añadió cloroacetaldehido (14 mi, 0.226 mmoles) y se calentó a 50 °C por 20 horas. La reacción se concentró al vacío y . se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 20 % en metileno como eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío para dar 30 mg (94 %) del compuesto del título. MS:291.12 (M+H) . 1H-NMR (CD30D) : 3.7-4.6 (m, 5H, azúcar), 6.25 (d, 1H, l'-H), 6.85 (d, 1H, - Ar) , 7.45 (d, 1H, -Ar) , 7.6 (d, 1H, -Ar), 7.9 (d, 1H, -Ar) , 8.95 (s, 1H, -Ar) . Ejemplo 116 Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (1, 3a, 5, 6- tetraaza- as- indacen- 6- il) - tetrahidro- furan- 3, 4- diol (166) A una solución de 2- (4- amino- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidrofuran- 3, 4- diol (0.7 g, 0.25 mmoles) en DMF (12 mi) , se añadió cloroacetaldehido (solución al 50 % en H20, 35 µ?, 0.275 mmoles) en alícuotas de 7.0 µ? cada 4 horas durante el transcurso de 20 horas. Después de la adición final, la mezcla se agitó por 2 horas, luego se concentró al vacio y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 20 % en metileno como eluyente. Se conjuntaron las fracciones apropiadas, se concentraron al vacío para dar 71 mg (94 %) del compuesto del título. MS: 305.11 (M+H) . 1H-NMR (CD30D) : 0.8 (s, 3H, 2'-CH ), 3.7-4.2 (m, 4H, azúcar), 6.4 (s, 1H, l'-H), 6.85 (d, 1H, -Ar) , 7.45 (d, 1H, -Ar) , 7.7 (d, 1H, -Ar) , 7.9(d, 1H, -Ar) , 8.95 (s, 1H, -Ar) . · Ejemplo 117 Síntesis de 2- (4- amino- 6- metil- pirrólo [2, 3- di pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (219) Etapa 1. Síntesis dé 6- metil- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 4- ilamina , .Se añadió N'N'- dimetilformamida dimetil acetal (1 equiv.) a 2, 6- diamino pirimidina en DMF y se calentó a 80 °C. El compuesto mono protegido resultante es purificado y se convirtió a la hidrazina con NaN02, HC1 6N, O °C, luego SnCl2-2H20. A la hidrazina en EtOH se añadió acetona y TEA y se reflujo. La hidrazona resultante se calentó en la presencia de PPA para formar el producto deseado . Etapa 2. Síntesis de 2- (4- amino- 6- metil- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- tetrahidro-furan- 3, 4- diol El compuesto del titulo se preparó como se describe en las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 107 usando ß- D- 1- 0-metil- 2, 3, 5,- tri(2, 4- diclorobencil ) - ribofuranosa y el compuesto de la Etapa 1 anterior. Ejemplo 118 Síntesis de 2- (4- amino- 6- metil- pirrólo [2 , 3- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (220) El producto de la Etapa 1 del Ejemplo 117 es sililado y condensado con 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-diclorobenciloxi) - 2- C- metil- ]- D- ribofuranosa como se describió en las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 107. Ejemplo 119 Síntesis de amida del ácido 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan-2- il)- 2- metilsulfañil- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6- carboxílico (230) Etapa 1. Síntesis del éster etílico del ácido 4-amino- 2- metilsul anil- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6- carboxilico El éster etílico del ácido 4- amino- 7- oxo- 7, 8-dihidro- pteridin- 6- carboxílico se sintetizó como se describe en M. Ott y W. Pfleiderer Chem. Ver. 1974, 107, 339-361. Etapa 2. Síntesis de la amida del ácido 4- amino- 8-"(3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 2- il)- 2- metilsulfanil- 7- oxo- 7, 8- dihidro-pteridin- 6- carboxílico El producto de la Etapa 1 anterior se sililó y se condensó con 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil-ß- D- ribofuranosa (Ver el Ejemplo 26, etapas 2 y 3) para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 120 Síntesis de la amida del ácido 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6- carboxílico La amida del ácido 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 2-metilsulfanil- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6-carboxílico es tratada con níquel de Raney (ver el Ejemplo 108, Etapa 1) para dar el compuesto del título. Ejemplo 121 Síntesis de la amida del ácido 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxilico (225) Etapa 1. Síntesis del éster ' etílico del ácido 4-cloro- 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2, 3- d] pirimidin-6- carboxílico El éster etílico del ácido 2- metilsulfañil- 4, 5-dioxo- 3, 4, 5, 8- tetrahidro- pirido [2, 3- d] pirimidin-6- carboxílico es tratado con níquel de Raney para remover el grupo tiometilo. El compuesto resultante se reflujo en P0C13. Etapa 2. Síntesis de la amida del ácido 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 2- il)- 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxílico El producto de la Etapa 1 anterior se sililó y se condensó con 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2 ' - C- metil-ß- D- ribofuranosa y se trató con amoníaco líquido (Ver el Ejemplo 26, Etapas 2 y 3) . Ejemplo 122 Síntesis de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 8H- pirido \2 , 3- d] pirimidin- 5- ona (226) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 5- ona Se saponificó el éster etílico del ácido 4- cloro- 5-oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6-carboxílico y luego se descarboxiló por calentamiento en quinolina en la presencia de cobre para dar el compuesto del título. Etapa 2. Síntesis de 4- amino- 8- (3, 4- dihidroxi-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 8H-pirido [2, 3- d] pirimidin- 5- ona El producto de la Etapa 1 anterior se sililó y se condensó con 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil-ß- D- ribofuranosa y se trató con amoníaco líquido (Ver el •Ejemplo 26, Etapas 2 y 3) . Ejemplo 123 Síntesis de 2- <2, 4- dicloro- 5H- pirrólo f3, 4- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (183) Etapa 1. Síntesis de 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil) - 2- (4, 6- dicloro-imidazo [4, 5- c] piridin- 1- il)- 3- metil- tetrahidro-furan- 3- ol Se sintetizó 4, 6- dicloroimidazo [4, 5- c] piridina como se describe en R. J. Rousseau y R. K. Robins, J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 196- 201. A una solución de 4, 6- dicloroimidazo[4, 5- c] piridina (400 mg, 2.1 mmoles) en 30 mi de acetonitrilo anhidro bajo argón, se añadió a temperatura ambiente hidruro de sodio (60 %, 93.2 mg, 2.3 mmoles) . La solución se dejó agitando por 4 horas. A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa (350.6 mg, 0.7 mmoles) en 15 mi de diclorometano anhidro bajo argón a 0 °C, se añadieron gota a gota 6 eq. de HBr al 30 % en ácido acético. La solución se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se evaporó entonces al vacio y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 10 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió a la solución de la sal de sodio, preparada anteriormente. La mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, y luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua. El agua se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se removió el solvente al vacio. Se uso cromatografía de columna para la purificación final para dar 252 mg (0.386 mmoles, 54.6 %) de 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, ^ dicloro-benciloximetil) - 2- (4, 6- dicloro- imidazo [4, 5- c] piridin- 1- il)- 3- metil- tetrahidro- furan- 3- ol. Etapa 2. Síntesis de 2- (2, 4- dicloro- 5H- pirrólo [3, 2- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil-tetra idro- furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 1 anterior (252 mg, 0.39 mmoles) se disolvió en diclorómetaño (10 mi) y se redujo la temperatura a - 78 °C. Se añadió a la reacción gota a gota, tricloruro de boro (1.0 M en diclorometano, 3.9 mi, 3.9 mmoles) . La reacción se agitó a -78 °C por 2 horas y luego se calentó a - 20 °C toda la noche. Se detuvo la reacción con 1:1 de metanol: diclorometano (20 mi) y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó NH40H para neutralizar la reacción, y se concentró entonces al vacio para proporcionar un sólido. Se purificó el producto vía cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir un compuesto blanco (60 mg) . MS 334.08, 336.08 ( +H) , 1H-NMR (CD30D) : 8.90 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.02-4.07 (m, 3H) , 3.84-3.89 (m, 1H) , 0.88 (s, 3H) . Ejemplo 124 Síntesis de 2- (4- amino- 2- cloro- 5H- pirrolo[3, 2- 6V| pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3f 4- diol (187) 2- (2, 4- dicloro- 5H- pirrólo [3, 2- d] pirimidin- 7-il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4-diol (183) (40 mg) se evaporó en una bomba de metal y la bomba se enfrió a - 80 °C (baño de acetona/ hielo seco) . Se condensó amoníaco desde un tanque de gas (5 mi) , hasta que la aguja de salida mostró salpicaduras y la bomba se selló. La reacción se calentó entonces a 135 °C por 2 dias. La evaporación y la TLC mostraron una reacción casi completa. Una columna ( cloroformo :metanol, 5:1) dio 20 mg de producto. MS 315.08 (M+H) , 1H-NMR (CD3OD) : 8.53 (5, 1H) , 6.99 (5, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.54 (d, 1H), 4.02-4.09 (m, 3H) , 3.84-3.89 (m, 1H) , 0.88 (5, 3H) . Ejemplo 125 Síntesis de 2- (4- amino- 5H- pirrólo [3, 2- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (201) Se disolvió el compuesto 187 (40 mg) en una mezcla 1 : 1 de acetato de etilo y metanol y se añadieron 100 mg de Pd/C al 10 %, así como también 2 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La hidrogenación a 40 psi por 3 horas dio producto, el cual se evaporó y luego se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice (2:1, cloroformo: metanol) para dar 24 mg del compuesto del título puro. MS 281.11 (M+H)', 1H- MR (CD3OD) : 8.60 (8, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H), 5.91 (8, 1H) , 4.02-4.09 (m, 3H) , 3.84-3.89 (m, 1H) , 0.88 (5, 3H) .

Ejemplo 126 Síntesis de 4- cloro- 7- flúor- 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) imidazo [4, 5- c| piridina (213) Etapa 1. Síntesis de 2- (4- cloro- 7- flúor- imidazo [4, 5- c] piridin- 1- il)- 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)-5- (2, 4- dicloro- benciloximetil ) - 3- metil- tetrahidro-furan- 3- ol Se sintetizó 4- cloro- 7- fluoroimidazo [4, 5- c] piridina como se describe en M.-C. Liu y colaboradores, Nucleosides & Nucleic Acids 2001, 20 (12), 1975-2000. A una solución de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro-benciloxi) - 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa en diclorometano anhidro a 0 °C se añadió HBr (30 % en peso en ácido acético, 1 mi) , gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 °C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó al vacío y se co-evaporó con tolueno anhidro. El residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo anhidro y se añadió a una solución de la sal sódica de 4- cloro- 7- fluoroimidazo[ , 5- c] piridina, preparada por agitación de 4- cloro- 7- fluoroimidazo[4, 5-c] piridina con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en acetonitrilo anhidro por 4 horas. La mezcla combinada se agitó por 24 horas, luego se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se removió y se re-extrajo con acetato de etilo.

Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La reacción se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. Etapa 2. Síntesis de 4- cloro- 7- flúor- 1- ( 2 ' - C-metil- ß- D- ribofuranosil) imidazo [4, 5- c] piridina. El producto dé la Etapa 1 anterior se disolvió en diclorometano y se redujo la temperatura a - 78 °C. Se añadió a la reacción gota a gota, tricloruro de boro (1.0 M en diclorometano) . La reacción se agitó a - 78 °C por 2 horas y luego se calentó a - 20 °C toda la noche. La reacción se detuvo con 1:1, metanol : diclorometano y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó NH40H para neutralizar la reacción, y se concentró entonces al vacío. Se purificó el producto vía cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. Ejemplo 127 Síntesis de 4- amino- 7- flúor- 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) imidazo [4, 5- cpirimidina (214) Una suspensión de Compuesto 213 en hidrazina anhidra se reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó entonces al vacío hasta sequedad y se co-evaporó el residuo con etanol y agua desoxigenada. El intermediario crudo se disolvió entonces en agua desoxigenada, se añadió el catalizador de níquel de Raney y la mezcla se reflujo con agitación bajo hidrógeno por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite mientras se calentaba, y se lavó el catalizador con agua caliente. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó vía cromatografía de columna para dar el compuesto del título. Ejemplo 128 Síntesis de 2- (4- amino- 5H- pirrolof3, 2- d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (215) Etapa 1. 3, 4- bis- (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil ) - 2- metoxi- 3- metil-tetrahidro- furano Se disolvieron 2. 3 g de 1- metil- 3, 5- bis- (2, 4-dicloro- benciloxi)- 2- C- metil- ß- D- ribofuranosa en 25 mi de DMF. A esta solución se añadió NaH y se calentó a 60 °C. Después de que disminuyó la evolución del hidrógeno, se añadió gota a gota a 40 °C, cloruro de 2, 4-diclorobencilo . La mezcla se agitó por otras 16 horas, luego se añadieron 5 mi de metanol. La cromatografía de columna (9:1, acetato de etilo/hexano) dio 1.77 g de producto. Etapa 2. 3, 4- bis (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil)- 3- metil- dihidro- furan- 2-ona Se disolvió el producto de la Etapa 1 anterior (1.42 g) en 40 mi de dioxano . A esta solución se añadieron 40 mi de HC1 4 N y se calentó a 100 °C. Después de 16 horas, la solución se llevó a pH de 11 con NaHCC>3 (solución saturada) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se evaporaron. La mezcla cruda se disolvió en 15 mi' de cloruro de metileno seco y se añadieron 1.466 g (1.466 eq.) de peryodinano de Dess Matin. Después de agitar por 1 día la mezcla se vertió en 40 mi de solución saturada de NaHC03 que contenía 9 g de NaHSC . La extracción con EtOAc (3 x 100 mi) , secado de las capas orgánicas y cromatografía de columna (19:1 de Hex/EtOAc) dio 0.72 g de producto . Etapa 3. N'- (7- bromo- 5H- pirrólo [3, 2- d] pirimidin- 4- il)- N, N- dimetil- formamidina Se sintetizó 5H- pirrolo[3, 2- d] pirimidin- 4-ilamina como se describió en Montgomery y Hewsoi, J. Org. Chem., 1965, 30, 1528-1531. Se disolvió 5H- pirrolo[3, 2-d] pirimidin- 4- ilamina en cloruro de metileno y se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió vía embudo de adición bromo en cloruro de metileno. Después de que se terminó la reacción, como puede verse vía TLC, se extrajo con EtOAc, se secó con sulfato de sodio y se purificó vía cromatografía de columna. Se disolvió el producto en DMF y se añadieron 1.2 eq. de DMFdimetilacetal . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C hasta que se terminó la reacción via TLC, se evaporó, y se cromatografió para proporcionar el compuesto del titulo. Etapa 4. 2- (4- amino- 5H- pirrolo[3, 2- d] pirimidin-7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- dio! A una solución del producto de la Etapa 3 anterior en THF se añadió a - 75 °C de n-BuLi . Después de 1 hora a 75 °C una solución de lactona del producto de la Etapa 2 anterior en THF, se añadió a - 75 °C, se agitó por 2 hors a esta temperatura y luego se dejó calentar a 0 °C durante las siguientes 3 horas. Se añadió solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se secó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se secó, se disolvió en CH2C12 y se añadieron gota a gota a - 75 °C trietilsilano y BF3OEt2. La mezcla de reacción se dejó templar toda la noche, se detuvo la reacción con HC1 1N y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla orgánica se neutralizó con NaOH y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se concentraron y se purificaron via cromatografía de columna. El compuesto resultante se disolvió en diclorometano y se redujo la temperatura a - 78 °C. Se añadió a la reacción gota agota, tricloruro de boro (diclorometano 1.0 M) . La reacción se agitó a - 78 °C por 2 horas y luego se calentó a - 20 °C toda la noche. La reacción se detuvo con metanol : diclorometano 1:1 y se agitó a - 20 °C por 15 minutos. Se usó NHOH para neutralizar la reacción, y luego se concentró al vacío. El producto se agitó en amoníaco en MeOH toda la noche. El producto se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice. Ejemplo 129 Síntesis de 4- amino- 1- (ß- D- ribofuranosil) imidazo[ , 5- c] piridina (216) Se sintetizó 4- amino- 7- flúor- 1- (ß^ D-ribofuranosil ) imidazo[4, 5- c] piridina (216) como se describe en R. R. J. Rousseau, L. B. Towsend, y R. K. Robins, Biochemistry 1966, 5(2), 756-760. Ejemplo 130 Síntesis de 4- cloro- 7- flúor- 1- (ß- D- ribofuranosil) imidazof4 , 5- el piridina (217) Se sintetizó 4- cloro- 7- . flúor- 1- (ß- D-ribofuranosil) imidazo[4, 5- c] piridina (217) como se describe en M.-C. Liu y colaboradores Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2001, 20(12), 1975-2000. Ejemplo 131 Síntesis de 4- amino- 7- flúor- 1- (ß- D- ribofuranosil) imidazo[ , 5- el piridina (218) Se sintetizó 4- amino- 7- flúor- 1- (ß- D-ribofuranosil) imidazo[4, 5- c] piridina (218) como se describe en M.-C. Liu y colaboradores Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2001, 20(12), 1975-2000. Ejemplo 132 Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (7- nitro-imidazo[4 , 5- b]- piridin- 3- il) - tetrahidro- furan- 3, 4- diol (168) Etapa 1. Síntesis de 7- nitro- 3H- imidazo[4, 5- b] piridina Se sintetizó 7- nitro- 3H- imidazo[4, 5- b] piridina como se describe en G. Cristalli, P. Franchetti, M. Grifantini, S. Vittori, T. Bordoni y C. Geroni J. Med. Chem.. 1987, 30, 1686- 1688. Etapa 2. Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (7- nitro- imidazo [4, 5- b]- piridin- 3- il)- tetrahidro-furan- 3, 4- diol protegido con 2' ,3-' ,5'- trisbenzoil El producto de la Etapa 1 anterior (131.1 mg, 0.8 mmoles) se disolvió en 10 mi' de acetonitrilo seco. Se añadió 0.5 mi (2.0 mmoles) de N, O- bis (trimetilsilil) acetamida, y la solución se conservó a reflujo hasta que fue clara - aproximadamente 15 min. Después, se añadieron a la solución 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil-ß- D- ribofuranosa (ribosa X) (290.3 mg, 0.5 mmoles) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo 0.3 mi, 2.0 mmoles) . La reacción se conservó a reflujo por 1 hora, después de ese' tiempo la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se detuvo la reacción por medio de la adición de bicarbonato de sodio sólido (294 mg) . La mezcla se diluyó entonces con 60 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El producto fue un sólido amarillo, grasoso, el cual se tomó inmediatamente para la siguiente etapa en forma cruda. MS: 645.23 /M+Na) . Etapa 3. Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- -(7- nitro- imidazo [4, 5- b]- piridin- 3- il)- tetrahidro-furan- 3, 4- diol El producto nucleósido de la Etapa 2 anterior, se disolvió en 100 mi de amoniaco 7 N en metanol. La mezcla de reacción se dejó reposar a 3 °C toda la noche. Al día siguiente se retiraron los líquidos al vacío. La mezcla cruda resultante se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 10 % en cloroformo. Las fracciones que contenían el nucleósido del título se combinaron y se evaporaron para dar 121.5 mg(49 %) del nucleósido deseado. MS: 311.10 (M+H) . Ejemplo 133 Síntesis de 2- (7- amino- imidazo[ , 5- b] piridin- 3- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (61) Se disolvió 5- hidroxi- 3- metil- 2- (7- nitro-imidazo [4, 5- b]- piridin- 3- il)- tetrahidro- furan- 3,, 4- diol (47.0 mg, 0.15 inmoles) en 20 mi de metanol . Se añadió a la solución una porción de paladio sobre carbón (10 %) y la mezcla de reacción se colocó bajo hidrógeno a 50 psi por 0.5 horas. El catalizador de paladio se separó por filtración, y el solvente se retiró al vacio. Se liofilizó el producto desde 1, 4- dioxano para producir el nucleósido del titulo como un polvo suelto (34.1 mg, 80 %) : MS 281.16 (M+H) . Ejemplo 134 Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (4- nitro-benzoimidazol- 1- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (175) Etapa 1. Síntesis de 4- nitro- 1H- benzoimidazol Se sintetizó 4- nitro- 1H- benzoimidazol como se' describe en Sagi, G., y colaboradores, J. Med. Chem., .35, 24, 1992, 4549- 4556. Etapa 2. Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (4- nitro- benzoimidazol- 1- il)- tetrahidro- furan-3, 4-diol protegido con 2 ' , 3', 5'- trisbenzoilo El producto de la Etapa 1 anterior (130.5 mg, 0.8 mmoles) se disolvió en 10 mi de acetonitrilo seco. Se añadieron 0.5 mi (2.0 mmoles) de N, O- bis ( trimetilsilil ) acetamida, y la solución se conservó a reflujo hasta que clarificó - aproximadamente 15 min. Después, se añadieron a la solución 1, 2, 3, 5- tetra- O- benzoil- 2'- C- metil-ß- D- ribofuranosa (ribosa X) (280.6 mg, 0.5 mmoles) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.3 mi, 2.0 mmoles) . La reacción se conservó a reflujo por 1 hora. Después de este tiempo la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se detuvo la reacción por medio de la adición de bicarbonato de sodio sólido (294 mg) . La mezcla se diluyó adicionalmente- con 60 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El producto fue un sólido grasoso que fue inmediatamente tomado para la siguiente etapa en forma cruda. MS:680.20 (M-t-CH3COO) . Etapa 3. Síntesis de 5- hidroximetil- 3- metil- 2- (4- nitro- benzoimidazol- 1- il)- tetrahidro- furan- 3f 4-diol. El producto de la Etapa 2 anterior se disolvió en 100 mi de amoníaco 7 N en metanol. La mezcla de reacción se dejó reposar a 3 °C toda la noche. Al día siguiente, se retiraron los líquidos al vacío. La mezcla cruda resultante se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 10 % en cloroformo. Las fracciones que contenían el nucleósido del título se combinaron y evaporaron para dar 120.2 mg (78 %) del nucleósido del título. MS: 368.14 (M+CH3COO) . Ejemplo 135 Síntesis de 2- (4- amino- benzoimidazol- 1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (176) Se disolvió el nucleósido 5- hidroximetil- 3- metil-2- (4- nitro- benzoimidazol- 1- il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (59.3 mg, 0.19 inmoles), en 20 mi de metanol. Se añadió a la solución una porción de paladio sobre carbón (10 %) y la mezcla de reacción se colocó bajo hidrógeno a 50 psi por 0.5 horas. El catalizador de paladio sé separó por filtración, y se retiró el solvente al vacío. El producto se evaporó desde etanol anhidro 3 veces para producir el nucleósido del título como un polvo blanco (47.5 mg, 89 %) : MS 280.15 (M+H) . Ejemplo 136 Síntesis de 2- (4- amino- pirrolo[2, 3- b] piridin- 1- il) - 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (179) Etapa 1. Síntesis de 4- nitro- 1H- pirrolo[2, 3- b] piridina Se sintetizó 4- nitro- 1H- pirrolo[2, 3- b] piridina como se describe en Antonini, I, y colaboradores, J. Med. Chem., 1982, 25, 1261-1264. Etapa 2. Síntesis de 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro-benciloximetil) - 3- metil- 2- (4- nitro-pirrolo[2, 3- b] piridin- 1- il)- tetrahidro- furan- 3- ol A una solución del producto de la Etapa 1 anterior (188.9 mg, 1.2 inmoles) en 30 mi de acetonitrilo anhidro bajo argón a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio . La solución se mantuvo agitando por 4 horas . A una solución de la - D- 1- O- metil- 2, 3, 5- tri(2, 4-diclorobencil) - ribofuranosa (azúcar Y) (191.5 mg, 0.39 inmoles) en 15 mi de diclorometano anhidro bajo argón a 0 °C se añadió gota a gota 0.46 mi de HBr (30 %) . La solución resultante se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas. Se dejó evaporar la solución al vacío y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 10 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió a la solución de la sal de sodio del producto de la Etapa 1 anterior. La mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, y- luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua. El agua se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos. orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04. Se removió el solvente al vacío. Se usó para la purificación final, cromatografía de columna con gel de sílice usando 30 % de acetato de etilo en hexano. El nucleósido del título se aisló como un aceite marrón obscuro (102.6 mg, 42 ) . MS: 686.04 (M+CH3COO) . Etapa 3. Síntesis de 5- faidroximetil- 3- metil- 2- (4- nitro- pirrólo [2, 3- b] piridin- 1- tetrahidro- furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 2 anterior (102.6 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en 10 mi de CH2CI2 bajo argón. La solución se llevó a - 78 °C, y se añadió gota a gota durante 5 minutos, BCI3 (0.164 mi, 1.6 mmoles). La solución se dejó agitando por 2.5 horas, tiempo en el cual el matraz se colocó en un ambiente a - 20 °C toda la noche. Después de ~ 20 horas, el matraz de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente, y la reacción se detuvo con 10 mi de metanol: diclorometano (proporción de 1:1, 0.016 M) . El matraz de reacción se colocó de nuevo en el ambiente a - 20 °C por 15 minutos, y luego se llevó a condiciones alcalinas con NHOH al 27 . El producto crudo neutralizado se evaporó al vacío, y el producto se aisló vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 10 % en cloroformo como el solvente de ejecución. Se aisló 37.0 mg (73 %) del nucleósido del titulo . MS: 310.13 (M+H) . Etapa 4. Síntesis de 2- (4- amino- pirrolo[2, 3- b] piridin- 1- il)- 5-hidroximetil- 3- metil- tetra idro- furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 3 anterior (24.7 mg, 0.08 mmoles) se disolvió en 10 mi de acetato de etilo. Se añadió a la mezcla, una porción de paladio sobre carbón (10 %) , la cual se colocó en una atmósfera de hidrógeno por 30 minutos. El catalizador de paladio se separó inmediatamente por filtración, y el solvente se removió al vacio. El nucleósido del titulo se aisló como un sólido rosa (20.5 mg, 92 %) . MS: 280.13 (M+H) . Ejemplo 137 Síntesis de 2- (4, 6- dicloro- pirrolo[3, 2- el piridin- 1- il)- 5- idroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (210) Etapa 1. Síntesis de 4, 4, 6- dicloro- 1H- pirrolo[3, 2-c] piridina Se sintetizó 4, 6- dicloro- 1H- pirrolo[3, 2- c] piridina como se describe en Scneller, S. W., Hosmane, R. S., J. Heterocyclic Chem., 15, 325 (1978). Etapa 2. Síntesis de 4- (2, 4- dicloro- benciloxi)-5- (2, 4- dicloro- benciloximetil) - 2- (4, 6- dicloro pirrolo[3, 2- c] piridin- 1- il)~ 3- metil- tetrahidro-furan- 3- ol A una solución de la base preparada en le Etapa 1 anterior (1.01 g, 5.4 moles) en 150 mi de acetonitrilo anhidro bajo argón a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (60 %, 260 mg, 6.5 minóles) . La solución se dejó agitando por 4 horas. A una solución de 1¡& - D-1- 0- metil- 2, 3, 5- tri(2, 4- diclorobencil) -ribofuranosa (azúcar Y) (1.11 g, 2.2 mmoles) en 75 mi de diclorometano anhidro bajo argón a 0 °C se añadió gota a gota 0.86 mi de HBr (30 %) . La solución resultante se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se evaporó luego al vacio y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 50 mi de acetonitrilo anhidro y se añadió a la solución de la sal sódica de la base preparada en la Etapa 1 anterior. La mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, y luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua. Se extrajo el agua 3 x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S04. Se removió el solvente al vacio. Se usó cromatografía de columna con gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para la purificación final. El nucleósido del título se aisló como un aceite marrón obscuro (724.3 mg, 51 %) . MS: 708.9555 (M+CH3COO) Etapa 3: Síntesis de 2- (4, 6- dicloro- pirrolo[3, 2-clpiridin- 1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 3, 4- diol El producto de la Etapa 2 anterior (724.3 mg, 1.11 mmoles) se disolvió en 22.5 mi de CH2C12 bajo argón. La solución se llevó a - 78 °C, y se añadió gota a gota durante 5 min., BC13 (0.98 mi, 1.6 mmoles). La solución se dejó agitando por 2.5 horas, tiempo en el cual el matraz se colocó en un ambiente a - 20 °C toda la noche. Después de ~ 20 horas, el matraz de reacción se dejó templar a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo con 70 mi de metanol : diclorometano (proporción de 1:1, 0.016 M) . El matraz de reacción se colocó de nuevo en ambiente a - 20 °C por 15 minutos, y se llevó a condiciones alcalinas con NH4OH al 27 %. El producto crudo neutralizado se evaporó al vacío, y el producto se aisló vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 10 % en cloroformo como el solvente de ejecución. Se aislaron 269.5 mg (73 %) del nucleósido del título aislado. MS: 333.04 (M+H) . Ejemplo 138 Síntesis de 2- (4- amino- 6- cloro- pirrolo , 2- c| piridin- 1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (211) Se colocó 2- (4, 6- dicloro-pirrolo [3, 2- c] piridin-1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (269.5 mg, 0.81 mmoles) en una bomba de reacción metálica y se disolvió en amoniaco liquido. La bomba se selló y el equipo se sumergió en un baño de aceite a 135 °C por 5 días. Después de ese tiempo, la bomba se enfrió a 78 °C, sin sellar y el amoniaco liquido se dejó evaporar. El producto de reacción crudo se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 20 % en cloroformo. El nucleósido del título se aisló a 130.0 mg (51 ) . ' ¦ Ejemplo 139 Síntesis de 2- (4- amino- pirrólo [3, 2- c] piridin- 1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (212) Se disolvió 2- (4- amino- 6- cloro- pirrolo[3, 2- c] piridin- 1- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro-furan- 3, 4- diol en 20 mi de metanol, a la cual se añadió una porción paladio sobre carbón (10 %) y se añadió 2 mi de hidróxido de sodio (1 N) . La mezcla de reacción se colocó bajo hidrógeno a 40 psi por 4 horas. Tiempo después del cual el catalizador de paladio se separó por filtración y el solvente se removió al vacío. La mezcla de reacción se purificó vía cromatografía de columna sobre gel de sílice usando metanol al 33 % en cloroformo como el solvente eluyente . Ejemplos Biológicos Ejemplo 1. Actividad anti-Hepatitis C Los compuestos pueden exhibir actividad antihepatitis C por inhibición de la polimerasa del HCV, por inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por medio de otras rutas . Se han publicado numerosos ensayos para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el incremento bruto del virus HCV en cultivo se describe en la Patente U.S. No. 5,738,985 de Miles y colaboradores. Se han reportado ensayos in vitro en Ferrari y colaboradores Jnl of Virg., 73: 1649-1654, 1999; Ishii y colaboradores, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann y colaboradores, Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; y Yamashita y colaboradores, Jnl. Of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998. WO 97/12033, registrada el 27 de Septiembre de 1996, por Emory University, listado C. Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, los cuales reclaman la prioridad para U.S.S.N. 60/004,383, registrada en Septiembre de 1995, describe un ensayo de polimerasa de HCV que puede ser usada para evaluar la actividad . de los compuestos descritos en la presente. Se ha reportado otro ensayo de la polimerasa de HCV por Bartholomeusz, y colaboradores, Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24. Se describieron cribados que midieron reducciones en la actividad quinasa de fármacos para HCV en la Párente U.S. No. 6,030,785, de Katze y colaboradores, Patente U.S. No. Delvecchio y colaboradores, y Patente U.S. No. 5,659,795 de Jubin y colaboradores. Se describieron cribados que miden la actividad inhibidora de proteasa de fármacos para HCV propuestos, en la Patente U.S. No. 5,61,267 de Su y colaboradores,? atente U.S. No. 5,739,002 de De Francesco y colaboradores, y la Patente U.S. No. 5,597,691 de Houghton y colaboradores. Ejemplo 2. ensayo de Replicón Se usó una linea celular, ET (Huh-lucubineo-ET) para el cribado de compuestos de la presente invención por medio de la RNA polimerasa dependiente del RNA de HCV. La linea celular ET es transfectada establemente con transcriptos de RNA que albergan a un I389luc-ubi-neo/Ns3-3 ' /ET; replicón con la proteina de fusión luciferasa de luciérnaga- ubiquitina- neomicina fosfotransferasa y EMCV-IRES condujo a la poliproteina BS3-5B que contenia mutaciones adaptativas del cultivo celular (E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger y colaboradores, 2001, sin publicar) . Las células Et se cultivaron en DMEM, se suplementaron con suero de ternera fetal al 10 %, 2 mM de glutamina, Penicilina ¦ (100 , IU/ml ) /Estreptomicina (100 µg/ml) , 1 x aminoácidos no esenciales, y 250 ug/ml de G418 ("Geneticin") . Están disponibles a través de Life Technologies (Bethesda, MD) . Se plaguearon la células a 0.5-1.0xl04 células/pocilio en las 96 placas y se incubaron por 24 horas antes de añadir análogos de nucleósido. Luego se añadieron a las células los compuestos cada uno a 5 y 50 uM. Se medirá la actividad luciferasa 48-72 horas después de añadir un regulador de lisis y el substrato (No. de Catálogo de regulador Glo-lisis E2661 y sistema para, luciferasa Brigth-Glo E2620 Promega, Madison, WI) . Las células no deberían tampoco confluir durante el ensayo. El por ciento de inhibición de replicación se gráfico en relación al control sin compuesto. Bajo las mismas condiciones, se determinará la citotoxicidad de los. compuestos usando el reactivo de proliferación celular, WST-1 (Roche, Alemania) . Los compuestos mostraron actividades antivirales, pero citotoxicidades no significativas serán seleccionadas para determinar las IC50 y TC50. Ejemplo 3. Clonación y Expresión Recombinante de HCV- NS5b Se clonó la secuencia codificadora de la proteína NS5b por medo de PCR desde pFKI389luc/NS3-3' /ET como describe Lohmann, V., y colaboradores (1999) Science 285, 110- 113 usando los cebadores siguientes: aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag (SEC ID NO: 1) aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac (SEC ID NO: 2) el fragmento clonado está faltante de los 21 residuos de aminoácidos del C- terminus . El fragmento clonado es insertado en un plásmido de expresión inducible-IPTG que proporciona un epitope marcado (His)6 en el terminus carboxi de la proteina. La enzima recombinante es expresada en células XL-1 y después de inducción d expresión, la proteina es purificada usando cromatografía por afinidad sobre una columna NTA- níquel. Las condición de almacenamiento es 10 mM de Tris-HCl pH 7.5, 50 mM de NaCl, 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, glicerol al 20 % a - 20 °C. Ejemplo 4. Ensayo enzimático HCV-NS5b Se ensayó la actividad polimerasa al medir la incorporación de UTP radiomarcados en un producto de RNA usando un molde poli-A (1000-10000 nucleótidos) y un cebador oligo-U12. Alternativamente, se usa una porción del genoma de HCV es usado como molde y GTP radiomarcado . Típicamente, la mezcla de ensayo 850 µ?) contiene 10 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM de MgC12, 0.2 mM de EDTA, 10 mM de KC1, 1 unidad/µ? de RNAsin, 1 mM de DTT, 10 uM de cada uno de NTP, alfa-[32P]-GTP, 10 ng/µ? del molde de poliA y 1 ng/µ? del cebador oligoU. Los compuestos de prueba se disolvieron en agua que contenia 0 a 1 % de DMSO. Típicamente, los compuestos son probados a concentraciones entre 1 nM y 100 uM. Las reacciones se iniciaron con adición de enzima y dejaron continuar a temperatura ambiente o a 30 °C por 1 a 2 horas. Las reacciones se detuvieron con 20 µ? 10 mM de EDTA y las mezclas de reacción ( 50 µ?) se tiñeron sobre disco filtrante DE81 para' capturar los productos de RNA radiomarcados . Después de lavar con 0 . 5 mM de a2HPÜ ( 3 veces), agua ( 1 vez) y etanol ( 1 vez) para remover el NTP no incorporado, los discos se secaron y se determinó la incorporación de radiocatividad por medio del contador por centelleo. Ejemplos de Formulación Las siguientes son formulaciones- farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula la, Ib, Ic, IV, IVA, V o VA. Ejemplo 1 Formulación para tableta Se mezclaron íntimamente los ingredientes siguientes y se comprimieron en tabletas de una sola entalla Ingrediente Cantidad tableta, Compuesto de esta invención 400 Almidón de maíz 50 Croscaramelosa sódica 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Ejemplo 2 Formulación para cápsula ingrediente Cantidad por cápsula, mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa, secada por aspersión 148 Estearato de magnesio 2 Ejemplo 3 Formulación para suspensión Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Acido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Az car granulada 25.0 g Sorbitol (solución al 70 %) 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Aromatizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua estilada c.b.p. 100 mi Ejemplo 4 Formulación inyectable Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar formulación inyectable Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 0.2 mg-20 mg Solución reguladora de acetato de sodio 1.0 mi HC1 (1N) o NaOH (1N) c.b.p. pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.b.p. 20 mi Ejemplo 5 Formulación para supositorios Un supositorio de peso total de 2.5 g, se preparó por mezclado del compuesto de la invención con itepsol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc. New York), y la composición siguiente: Ingrediente Cantidad Compuesto de la invención 500 mg Witepsol® H-15 equilibrio Referencias Las publicaciones y patentes siguientes son citadas en esta solicitud como número superindices : 1. C en, y colaboradores, Med. Assoc, 95(1) :6-12(1996) 2. Cornberg, y colaboradores, "Hepatitis ' C: therapeutic perspectives" Forum (Genova), 1A{2) 154-62 (2001) 3. Dymock, y colaboradores, Antivir. Chem. Chemother. 11(2) : 79-96 (2000) 4. Devos, y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/18404 A2, publicada el 7 de Marzo de 2002. 5. Sommadossi, y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 01/90121, publicada el 23 de Mayo de 2001 6. Ducrocq, C; y colaboradores, Tetrahedron, 32:773(1976) 7. Rizkalla, B. H.; Broom, A. D. J. Org. Chem. 37 (25) :3980 (1972) 8. Anderson, G. L.; Broom, A. D.; J. Org. Chem., 42 (6) :997 (1977) 9. Riskalla, B. H.; Broom, A. D. J. Org. Chem., 37 (25) :3975 (1972) . ' 10. Furukawa, Y.; Honjo, M., Chem. Pharm. Bull.', 16(6) : 1076 (1968) . 11. Ektova, L. V.; y colaboradores; Bioorg. Khim., 5: 1369 (1979) . 12. De Clercq, E . ; y colaboradores, J. Med. Chem., 26(5): 661 (1983) 13. Robins, M. J.; Barr, P. J. J. Org. Chem., 48 (11) : 1854 (1983) . 14. Griengl, H . , J. Med. Chem., 28 (11) : 1679 (1985) . 15. Lichten aler, F. W.; Cuny, E . , Chem. Ber., 114:1610 (1981) . 16. Hamilton, H. W.; Bristol, J. A. , J. Med. Chem., 26(11) : 1601 (1983) . 17. Seela, F.,; Steker, H . , Liebigs Am. C em. P. 1576 (1983) . 18. Winkley, M. W.; y colaboradores, J. Heterocyclo.

Chem. 8 : 237 (1971) . 19. Barascut, J. L.; y colaboradores, J.Carbohidr. Nucleosides Nucleotides, 3 (5&6) : 281 (1976) . 20. Kiriasis, L. ; Pfleiderer, W., Nucleosides Nucleotides, 8 (7) : 1345 (1989) . 21. Schneider, H.-J.; Pfleiderer, W. , Chem. Berich., 107:3377 (1974) . 22. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 35:1968(1996)'. 23. Hildbrand, S.; y colaboradores, Helv. Chim. Acta, 79:702 (1996) . 24. De Las Heras, F.; y colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 13:175(1976). 25. Tam, S. Y.-K y colaboradores, J. Hetrocycl. Chem., 13:1305(1976) . 26. Chu. C. K. ; y colaboradores, J. Hetrocycl. Chem., 17: 1435 (1980) . 27. De Bernardo, S . Weigele, M., J. Org. Chem., 42(1) : 109 (1977) . 28. Saureamid-Reaktionen, L.; Orthoamide, I., Chem. Ber., 101:41(1968). 29. Lim, M.-I.; Klein, R. S . ; Fox, J. J., Tet. Lett., 21:1013(1981) . 30. Yamazaki, A; y colaboradores, J. Org. Chem.; 32 : 1825 (1967) . 31. Yamazaki, A.; Okutzu, M., J. Hetrocycl. Chem., 1978, 15: 353 (1978) . 32. Lim, M.-I.; Klein, R. S., Tet. Lett., 22:25 (1981) . 33. Bhattacharya, B. K . ; y colaboradores, Tet. Lett., 27 (7) : 815 (1986) . 34. Grisis, N. S.; y colaboradores, J. Med. Chem., 33 :2750 (1990) . 35. Li, N.-S.; Tang, X.-Q.; Piccirilli, J. A., Organic Letters, 3 (7) : 1025 (2001) . 36. Cristalli, G.; y colaboradores, J. Med. Chem., 30(9) : 1686 (1987) . 37. Seela, F . ; y colaboradores, Nucelosides Nucleotides, 17 (4) : 729 (1998) . 38. Sagi, G.; y colaboradores, J. Med. Chem. 35 (24) : 4549 (1992) . 39. Hawkins, M. E . ; y colaboradores, Nucleic Acids Research, 73(15) :2872. 40. Mandal, S. B., y colaboradores, Synth. Commun.; 9: 1239 (1993) . 41. Witty, D.R., y colaboradores, Tet. Lett. 31:4787 (1990) . 42. Ning, J. y colaboradores, Carbohydr. Res., 330: 165 (2001) . 43. Yokoyoma, M., y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2145(1996) . 44. Carroll S. S., y colaboradores, International Patent Application Publication No. O 02057287, publicada el 25 de Julio de 2002. 45. Carroll, S. S., y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02057425, publicada el 25 de Julio de 2002. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan integramente a la presente como referencia, en la misma medida que si cada publicación, patente o solucitud de patente individuales fuera indicada especifica e individualmente incorporada integramente como referencia.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

1. Un compuesto de fórmula la, Ib o Ic la Ib le en _ donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R2, es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo. alquilo substituido, cicloalquilo , cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, acilamino, guanidino, amidino , tioacilamino, hidroxi, alcoxi, alcoxi substituido, halo, nitro, tioalquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, -NR3R4, en donde R3 y R4 son seleccionados ndependientemente del grupo que consiste de hidrógeno, lquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo ubstituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y en donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado, un heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido, -NR5NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente y R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, W, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, funcionalidad de fosfato, seleccionada del grupo que consiste de monofosfato, difosfato, trifosfato y un profármaco de fosfato estabilizado, fosfonato, acilo, alquilo, sulfonato éster seleccionado del grupo que consiste de alquil ésteres, alquil ásteres substituidos, alquenil ésteres, alquenil ésteres substituidos, aril ésteres, aril éstres substituidos, heteroaril ésteres, heteroarilésteres substituidos, ésteres heterociclicos y ésteres heterociclicos substituidos, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; X, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo, alquilo substituido, y -NR3R4, donde R3 y R4 son como se identificaron anteriormente; Y, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltio -NR3R4, donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente; Z, es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, azido, y -NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente -NR5NR3R4, en donde R3, R4 y R5 son como se identificaron anteriormente; y en donde T, es seleccionado del grupo que consiste de a) 3- desazapurinas de la fórmula siguiente: b) nucleósidos de purina de la fórmula siguiente c) nucleósidos de bencimidazol de la fórmula siguiente: d) nucleósidos de 5- pirrolopiridina de la fórmula iente : e) análogos de 4-pirimidopiridona sangivamicina de la fórmula siguiente: f) análogos de 2-pirimidopiridona sangivamicina de la fórmula siguiente : g) análogos de 4-pi imidopiridona sangivamicina fórmula siguiente: h) análogos de pirimidopiridina de la fórmula siguiente : i) pirimido-tetrahidropiridinas de la fórmula siguiente: j) furanopirimidinas (& tetrahidro furanopirimi'dinas) de la fórmula siguiente: k) pirazolopirimidinas de la fórmula siguiente: pirolopirimidinas de la fórmula siguiente m) triazolopirimidinas de la fórmula siguiente: pteridinas de la fórmula siguiente o) C-nucleósidos de piridina de la fórmula siguiente: p) C-nucleósidos de pirazolotriazina de la fórmula siguiente:

Nucleósidos de indol de la fórmula siguiente: r) una base de la fórmula siguiente: una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente una base de la fórmula siguiente: una base de la fórmula siguiente y en donde adicionalmente uno de los enlaces caracterizado por es un doble enlace y el otro es un solo enlace a condición de que, cuando el entre el N y un carbono del anillo sea un doble enlace, entonces p es 0 y cuando entre Q y un carbono del anillo es un doble enlace, entonces p es 1; cada p es independientemente 0 o 1; cada n es independientemente 0 o un entero de 1 a 4; cada n* es independientemente 0 o un entero de 1 a 2;

L es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo substituido, amino, amino substituido, azido, y nitro; Q, es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, =0, -0R11, =N-R1:L, - HR11, =S, -SR11, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido; M, es seleccionado del grupo que consiste de =0, =N-R11, y =S; Y, es como se definió anteriormente; R10 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido, alquiltioéter, alquiltioéter substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido, con la condición de que cuando T es b) , s) , v) , w) o x) , entonces R10 no es hidrógeno; cada R11 y R12 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, amino, amino substituido, alquiltioéter, alquiltioéter substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; cada R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, , arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cilcoalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, acilamino, guanidino, amidino, tioacilamino, alcoxi, alcoxi substituido, alquiltio, nitro, halo, hidroxi , -NR3R4 donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente , -NR5NR3R4, donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; cada R21 y R22 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: -NR3R4 donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y -NR5NR3R4, donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, -C(0)NR3R4, donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y -C (0) NR5NR3R4, donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; con la condición de que 1) para un compuesto de fórmula la, cuando Z es hidrógeno, halo, hidroxi, azido, o NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, o alquilo; Y es hidrógeno o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; entonces R2 no es alquilo, alcoxi, halo, hidroxi, CF3, ' o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; 2) para un compuesto de fórmula la, cuando Z , es hidrógeno, halo, hidroxi, azido, o NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, o alquilo; Y es hidrógeno, halo, hidroxi, o alquiltio; entonces R2 no es alquilo, alquilo substituido, en donde el alquilo substituido es substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger, halo, hidroxi , alcoxi, tioalquilo, o -NR3R4, donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger; 3) para un compuesto de fórmula Ib, cuando X es hidrógeno, halo, alquilo, CF3 o -NR3R4 donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo, entonces R2 no es alquilo, alcoxi, halo, hidroxi, CF3/ o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; y 4) para un compuesto de fórmula Ib, R2 no es halo, alcoxi, hidroxi, tioalquilo, o -NR3R4 (donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido con hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea protegidos o sin proteger) . y adicionalmente, con la condición de que el compuesto de Fórmula la, Ib o Ic no sea a) 2-hidroximetil- 5- (6- fenil- purin- 9- il)-tetrahidro- furan- 3, 4- diol; o b) 2-hidroximetil- 5- (6- tiofen- 3- il- purin- 9-il)- tetrahidro- furan- 3, 4- diol. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno y R1 es metilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (tiofen-3- il)- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (tiofen-3- il)- - 2- aminopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (pirrol-3- il ) - purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (fenil- 2-aminopurina; 9- (2'- C- metil- ß-- D- ribofuranosil)- 6- (3-cianofenil)- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (piridin-3- il)- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (benzo[b] -3- il)- 2- aminopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (lH-indol-5-il)- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (naftalen-2- il)- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6- (dibenzofuran-4- il)- 2- aminopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (tiantren-1- il) - purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6-ciclopropil-2-aminopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- etinil-purina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- tiofen- 3-il- 1H- pirimidin- 2- ona; . 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- fenil- 1H-pirimidin- 2- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-benzo[b]tiofen- 2- il- l'H- pirimidin- 2- ona 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-ciclopentil- 1H- pirimidin- 2- ona; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2-dimetilaminoetil) - adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N5- (2-aminoetil) adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- [2- (3H-indol- 3- il)- etil] adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6— [2-aminocarbonil- (pirrolidin-l-ii]- purina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N4- (aminocarbonilmetil) citidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N4- [ (piridin-1- il)- metil] citidina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- [(adenin- 8-il)- aminoetil] adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N5- [(bencen-3,4,5-triol) metil] adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N5- [1-aminocarbonil- 2- (3H-indol- 3- il)- etil] adenina; 9- {2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin- 2- il) purina; 1- (2'- C- metil- ß-' D- ribofuranosil)- N4— [1-aminocarbonil- 2- (3H- indol- 3- il)- etil] citosina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- (pentafluorofenil-hidrazino) - pirimidin- 2- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- [4^ (3,4-dihidroxi- bencil) - 6, 7-dihidroxi- 3, 4- dihidro- 1H-isoquinolin- 2- il]- pirimidin- 2- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N4- [2- (3H-indol- 3- il)- etil] citosina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N4- (2 aminoetil) citosina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N4-(aminocarbonil- isopropil- metil) citidina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - N - {[ácido (3H-indol- 3- il)- acético]- hidrazida} adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- [2- (5-fluoro- bencimidazol- 1- il)- etil] adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- hidrazino-purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropil) - adenina; 9- {2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (piperidin- 1- il) purina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 1H-bencimidazol; 3- (2'- C- metil- ß- D- ribof ranosil)- 3H-imidazo[4, 5-b] piridin- 7- ilamina; 9- ( 2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2-aminoetil) adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- N6- [2- (3H-indol- 3- il)- etil] adenina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina; 9- (2'- C- trifluorometil- ß- D- ribofuranosil ) -guanina; 1- (2'-"C- trifluorometil- ß- D- ribofuranosil)- 1H-bencimidazol ; 9- (2'- C- etenil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2- aminoetil) adenina; 9- (2'- C- etenil- ß- D- ribofuranosil) - N6- [2- (3H-indol- 3- il)- etil] adenina; 9- (2'- C- etenil- ß- D- ribofuranosil) - 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il-)]- purina; 1- (2'- C- etenil- ß- D- ribofuranosil)- 1H-bencimidazol ; 9- (2'- C- etinil- ß- D- ribofuranosil)- N6- (2-aminoetil) adenina; 9- (2'- C- etinil- ß- D- ribofuranosil)- N6 -[2- (3H-indol- 3- il)- etil] adenina; 9- (2'- C- etinil- ß- D- ribofuranosil)- 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina; 1- (2'- C- etinil- ß- D- ribofuranosil)- 1H-bencimidazol; 5- " (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 5H-pirrolo[3, 2- cjpiridin- 4- ilamina; amida del ácido 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido[2,3-d]pirimidin- 6- carboxilico; amida del ácido 2, 4- diamino- 8- (2'- C- metil- ß-D- ribofuranosil)- 5- oxo- 5, 6- dihidro- pirido [2, 3- d] pirimidin- 6- carboxilico; amida del ácido 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil)- 7- oxo- 7, 8- dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidin- 5- carboxilico; amida del ácido 2, 4- diamino- 8- (2'- C- metil- ß-D- ribofuranosil) - 7- oxo- 7, 8- dihidro- pirido [2,3-d]pirimidin- 5- carboxilico; amida del ácido 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 2- metilsulfañil- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 6-tetrahidro- pirido [2, 3-d]pirimidin- 6- carboxilico; 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 8H- pirido [2,3-d] pirimidin- 2, 4-diona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 1H- pirido [2,3-d] pirimidin- 2, 4- diona; 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-metilsulfañil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro-pirido . [2,3-d] pirimidina; 3- {2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- metil- 3, 7a-dihidro- 1H- furo [2,3-d] pirimidin- 2- ona; 3- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3, 5, 6, 7a-tetrahidro- 1H- furo [2,3-d] pirimidin- 2- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-metilsulfañil- 1H- pirrólo [2,3-d] pirimidina; 3- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3H- [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin- 7- ona; 3- metil- 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 2-metilsulfanil- 3H, 8H- pteridin- 4, 7- diona; 5- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- piridin- 2- ilamina; 5- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 1H- piridin- 2- ona; 8 (2' C- metil- ß- D- ribofuranosil)- pirazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin- 4- ilamina; 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3H- pirazolo [1,5-a] [1, 3, 5]triazin- 4- ona; 2- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3H-pirazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin- 4- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-nitroindol; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-aminoindol; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- [2- (1H-imidazol- 4- il)- etil] purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (azetidin 1- il ) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6 (pirrolidin- 1- il) purina; 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- hipoxantina; 9- (2'- C- metil- ß-- D- ribofuranosil)- 6 metilhidrazinopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (3,6 dihidro- 2H- piridin- 1- il) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (3, 4 dihidro- 1H- isoquinolin- 2- il) purina; 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- metilito-purina; 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil- 6- feniladenina; 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (2- [1H-imidazo- 1- 4- il)- etilamina) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (2-piperidin- 1- il- etilamina) purina; amida del ácido 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil)- 4, 5- dioxo- 3, 4, 5, 8- tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin- 6- carboxilico; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (6-fluoro- 1, 3, 4, 9- tetrahidro- ß- carbolin- 2- il) purina; ¦' . ¦ 9- {2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- (3, 6-dihidro- 2H- piridin- 1- il) purina; 4- amino- 8- ( 2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 2-metilsulfañil- ,8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona; 6- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 1, 3a, 5, 6-tetraaza- as- indaceno; 3- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 7- nitro-imidazo [4, 5- b] piridina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- fenil-purina; 6- amino- 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 7, 9- dihidro- purin- 8- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- nitro bencimidazol; 1- (4- amino- benzoiraidazol- 1- il)- 2 ' - C- metil- ß D- ribofuranosa; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- hidroxi 1H- piridin- 2- ona; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6 (tetrametilguanidino) purina; 1- (4- amino- pirrólo [2#3-b] piridin-l-il ) - 2'- C metil- ß- D- ribofuranosa; 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 8H pirido [2,3-d] pirimidin- 7- ona; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3, 7 dihidro- pirrólo [2,3-d] pirimidin- 4- ona; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 5 aminobencimidazol; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6 aminobencimidazol; 1- [6- amino- 8- ( ' - metil- hidrazino)- purin- 9 il]- 2 '.- C- metil- ß- D- ribofuranosa; 1- (1,3a, 5, 6- tetraaza- as- inducen- 6- il)- ß- D ribofuranosa; 1- (4- amino- 2- [1, 2, 4] triazol- 1- il-irimidin- 5 il)- ß- D- ribofuranosa; 1- (4- me'tilamino- 2- [1,2,4]' triazol- 1- il-pirimidin- 5- il)- ß- D- ribofuranosa; 1- [4- metilamino- 2- (?' - metil- hidrazino)-pirimidin- 5- il]- ß- D- ribofuranosil; 1- [4- metilamino- 2- { ' - metil- hidrazino)-pirimidin- 5- il]- ß- D- ribofuranosil; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) purin- 6-carboxamida; amida del ácido 9- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil)- 9H- purin- 6- carbotioico; l-(4, 6- dicloro- pirrólo [3, 2-c] piridin- 1- il - ß-D- ribofiuranosa; 1- (4-amino-6-cloro-pirrolo [3, 2-c] piridin-l-il ) - 2' -C-metil- ß- D- ribofuranosa; 4-cloro- 7- fluoro- 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) imidazo [4,5-c] piridina; 4- amino- 7- fluoro- 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) imidazo- [4,5-c] piridina; ' 4- cloro- 7- fluoro- 1- (ß- D- ribofuranosil) imidazo [4,5-c] piridina; 4- amino- 7- fluoro- 1- (ß- D-ribofuranosil) imidazo [4,5-c] piridina; amida del ácido 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 7- oxo- '7, 8- dihidro- pteridin- 6-carboxilico; amida del ácido 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil) -7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6- carboxilico; amida del ácido 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil ) -5- oxo- 5, 6- dihidro- pirido [2,3-d] pirimidin- 6-carboxilico; amida del ácido 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 5- oxo- 5, 8- dihidro- pirido [2,3-d] pirimidin- 6- carboxilico; 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil)- 5- oxo- 5, 8-dihidro- pirido [2,3-d] pirimidina; 4- amino- 8- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 8H-pirido [2,3-d] pirimidin- 5- ona; 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil)- 8H- pteridin- 7-ona; 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil)- 8H- pirido [2, 3-d] pirimidin- 7- ona; 4- amino- 8- (ß- D- ribofuranosil)- 2- metilsulfanil-8H- pirido [2, 3- d] pirimidin- 7- ona; amida del ácido 4- amino-8- (ß- D- ribofuranosil)- 2-metilsulfanil- 7- oxo- 7, 8- dihidro- pteridin- 6-carboxilico; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6-(ciclopropilamino) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6-(ciclopentilamino) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (ciclohexilamino) purina; 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 2- il)- 2H [1,2,4] triazin- 3, 5- diona; 5- amino- 2- {3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 4, 5- dihidro- 2H- [1, 2, 4] triazin- 3- tiona; 5- amino- 2- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furari- 2- il)- 2H- [1, 2, 4] triazin- 3-ona; 7- (3, 4- dihidroxi- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 2- il)- 3, 7- dihidro- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 4- ona; 4- ciclopropilamino- 1- (3, 4- dihidroxii- 5-hidroximetil- 3- metii- tetrahidrofuran- 2- il)- 1H-pirimidin- 2- ona; 2- (4- amino- 5H- pirrólo [3, 2- d] pirimidin- 7- il)-5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente .

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o mezcla de uno cualquiera de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o una mezcla de uno cualquiera de los compuestos de conformidad con la reivindicación 2.

6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o mezcla de uno cualquiera de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3.

7. Un método para tratar el HCV en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero diagnosticado con el HCV, o en riesgo de desarrollar el HCV, una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4. -

8. Un método para tratar el HCV. en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero diagnosticado con el HCV, o en riesgo de desarrollar el HCV, una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5.

9. Un método para tratar el HCV en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero diagnosticado con el HCV, o en riesgo de desarrollar el HCV, una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6.