CN112851719A - 一种贾斯帕霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种贾斯帕霉素的合成方法。主要解决目前合成方法步骤长，成本高的技术问题。本发明合成步骤：4‑氯‑5‑碘‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶和1‑乙酰基‑2,3,5‑三苯甲酰氧基‑1‑beta‑D‑呋喃核糖在N，O‑双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，无需提纯；化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类化合物合成领域，特别涉及到贾斯帕霉素（英文名：Jaspamycin，cas号：22242-96-2）的合成方法。
背景技术
核苷类化合物由于它们的生物学活性，广泛的应用于抗病毒药物研究。贾斯帕霉素是一种有效的PKA激活剂，最近科学家发现其是强大的细胞渗透性诱导剂（Nat Commun.2019 Mar 29;10(1):1421），可在医学上被忽视的重要病原体中探索独立于cAMP的PKA信号传导，为一些疾病的治疗带来新思路。而贾斯帕霉素目前报道的合成方法是通过四氰基乙烯（~3000元/100克）通过8步反应制得（Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 40, p.5484 – 5488; Bioorganic Chemistry, 2007, vol. 35, # 1, p. 25 - 34），多步需要柱层析纯化，总收率低，生产成本非常高，还要用到氢化，重氮化等危险反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种贾斯帕霉素的合成方法， 主要解决目前合成方法存在的反应步骤长，成本高的技术问题。
本发明技术方案如下：一种贾斯帕霉素的新合成方法，包括以下步骤：
（1）4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖在N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；
（2）化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，产物无需提纯；
（3）化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；
（4）化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目 标产物。本发明的反应路线如下：
上述反应中，步骤1，N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下加，加完后室温搅拌10分钟再升温反应，反应温度为75℃~85℃，优选反应温度为80℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤2，反应温度为20℃~30℃，优选反应温度为25℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤3，反应温度为回流，反应1-2小时，优选反应时间为1.5小时。步骤4，反应温度为100℃-115℃，优选反应温度为115℃回流，反应18-36小时，优选反应时间为24小时。
本发明的有益效果是：本发明只需4步，路线步骤短，所用试剂便宜，所用起始原料（4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，~1000元/100克），总收率达到36.5%。反应条件简单，避免了氢化，重氮化等危险反应，所有中间体和最终产品都无需柱层析提纯，只需打浆，结晶就可得到纯产品，操作简单，非常适于大量生产。
附图说明
图1为本发明产物的质谱图。
图2为本发明产物的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：贾斯帕霉素。
步骤1：
搅拌下将N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺 （34毫升，134豪摩尔）加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（34克，120毫摩尔）在乙腈（1升）的悬浮液中。10分种后向其中加入1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖（72克，140毫摩尔）和三氟甲磺酸三甲基硅酯（25.5毫升，134毫摩尔）。反应液室温搅拌15分钟后，升温至80℃反应18小时。 反应液冷却到室温，乙酸乙酯稀释倒入饱和碳酸氢钠水溶液中分液。有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩。所得残余物在甲醇中打浆，过滤得白色固体化合物1（79克，90%收率）。
步骤2：
化合物1（79克，109毫摩尔）分散于甲醇（2升）中，加入甲醇钠（60克，109毫摩尔），反应液在25℃下搅拌18小时。反应液减压浓缩干。残余物化合物2直接用于下一步无需提纯。
步骤3：
上步所得化合物2（44克，109毫摩尔）加入2N氢氧化钠水溶液（2升）中，加热回流1.5小时。反应液冷却至室温，用浓盐酸调至中性，有白色固体析出。搅拌半小时，过滤得化合物3（25克，58%收率）。
步骤4：
化合物3（25克，63.6毫摩尔）和氰化亚铜（29.5克，329毫摩尔）加入吡啶（230毫升）中，氮气保护下，115℃回流24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩干，残余物用氨水打浆过滤。所得固体用甲醇和乙酸乙酯结晶得到白色固体产品贾斯帕霉素（13克，70%收率）。 MS(ESI) M/Z: 292.9 [M+H+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.56（s，1H），8.36（s，1H），8.10（d，J= 4.0 Hz，1H），6.03（d，J= 5.6 Hz，2H），5.52-5.19 (br，3H) ，4.31（t，J = 5.2Hz，1H），4.10（t，J = 4.4 Hz，1H），3.93（q， J = 3.8 Hz，1H），3.66 (dd，J = 12.0，3.9 Hz，1H) ，3.56 (dd， J = 12.0，3.8 Hz，1H)。质谱图和核磁图谱参照图1、2。
实施例2，步骤1反应温度为75℃，反应时间24小时；步骤2反应温度为30℃，反应时间为12小时；步骤3回流1小时，步骤4反应温度为110℃，反应时间为30小时；其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为85℃，反应时间12小时；步骤2反应温度为20℃，反应时间24小时；步骤3回流2小时；步骤4反应温度为100℃，反应时间为36小时。其余同实施例1。
Claims (8)
1.一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖在N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；
（2）化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，产物无需提纯；
（3）化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；
（4）化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物；合成线路如下：
2.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第一步，N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下加，加完后室温搅拌10分钟再升温反应，反应温度为75℃~85℃，反应12-24小时。
3.根据权利要求2所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：反应温度为80℃，反应18小时。
4.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第二步，反应温度为20℃~30℃，反应12-24小时。
5.根据权利要求4所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第二步，反应温度为25℃， 反应18小时。
6.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第三步，为回流反应1-2小时。
7.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为100℃-115℃，反应18-36小时。
8.根据权利要求7所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为115℃，反应24小时。
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