CN114181132A - 尼达尼布的制备方法 - Google Patents

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CN114181132A CN202111611807.5A CN202111611807A CN114181132A CN 114181132 A CN114181132 A CN 114181132A CN 202111611807 A CN202111611807 A CN 202111611807A CN 114181132 A CN114181132 A CN 114181132A
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杨晓玉
郭小慧
王瑞
张锐
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Luohe Medical College
Luohe First Peoples Hospital
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Luohe Medical College
Luohe First Peoples Hospital
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

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Abstract

本发明涉及一种尼达尼布的制备方法，包括以下步骤，(1)式SM1化合物经还原得到式3化合物；(2)式3化合物与式SM2化合物反应得到式4化合物；(3)式4化合物与N‑甲基哌嗪反应得到尼达尼布。

Description

尼达尼布的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种尼达尼布的制备方法。
背景技术
尼达尼布经批准上市用于治疗特发性肺纤维化、一线化疗后组织学诊断为腺癌的局部晚期转移性或局部复发性非小细胞肺癌。尼达尼布是一种多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，它可以同时抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)\血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过抑制蛋白酪氨酸激酶，阻断细胞信号传导，达到抗纤维化和抗肿瘤的目的。
文献报道的尼达尼布的合成主要有用以下三个中间体SM01、SM02及INT02，通过不同化学反应、不同反应顺序、不同链接方式脱保护基团制备得到乙磺酸尼达尼布。
Figure BDA0003435714600000011
乙磺酸尼达尼布制备的专利是以SM01或是其下一步中间体INT02或是其他能制备SM01的化工原料为起始原料，经过脱去氨基保护基团，后与SM02进行缩合反应，与乙磺酸成盐得到产品；在与SM02的缩合反应中，副产物的产生多。其中有“一锅法”制备某一中间体以简化操作，但因为反应复杂中间体得不到分离，使得产品纯度降低。
发明内容
本发明提供了一种尼达尼布的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)式SM1化合物经还原得到式3化合物；
(2)式3化合物与式SM2化合物反应得到式4化合物；
(3)式4化合物与N-甲基哌嗪反应得到式1化合物，
Figure BDA0003435714600000021
其中，R1选自C1-C4的烷基，R2选自氨基保护基。
优选的，R1选自甲基或乙基。
优选的，R2选自甲酰基或乙酰基，更优选乙酰基。
优选的，步骤(1)采用催化加氢还原硝基；其中，催化剂选自钯炭或兰尼镍，氢供体选自氢气或甲酸铵。
优选的，步骤(1)采用5％Pd/C为催化剂，甲醇为溶剂，在0.1-0.2MPa氢气压力下反应。
与现有技术相比，本发明的制备方法的反应条件温和，合成方法经济，并且产品纯度和收率高适合商业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0003435714600000031
将式SM1化合物22.86g加入到甲醇200ml中，加入5％Pd/C 1g，搅拌溶解，用氢气置换三次后，加压至0.15Mpa，控制温度10-30℃，加氢反应3小时。反应完毕，滤除Pd/C，得式3化合物的甲醇溶液。取少量式3化合物甲醇溶液，进行质谱分析，MS:ESI,m/z:199.06(100.0％),201.05(32.0％),M+H+。
将式SM2-01化合物30.93g加入到上步所得式3化合物甲醇溶液中，加入DMSO50ml，搅拌下加热至70℃反应2小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加N-甲基哌嗪20.0g，碳酸钾13.8kg，10-30℃反应3h。反应完毕过滤，滤液减压蒸馏除去甲醇，加人乙酸乙酯200mL，依次用水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用无水甲醇重结晶，真空干燥得淡黄色粉末48.56g，收率90.1％。
1HNMR(400MHz,d6DMSO):12.16(s,1H,NH)，8.65(s,1H,NH)，7.57～7.52(m,4H,ArH),7.45～7.42(m,2H,ArH),7.39(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.96(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.81(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.00(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),3.86(s,3H,CH3),3.20(s,3H,CH3),2.78(s,8H,CH2),2.26(s,3H,CH3),MS:ESI,m/z,540.24,M+H+。
实施例2
检测条件：液相色谱仪为LC-2050；色谱柱为Welch Xtimate C18 4.6×150mm5μm，流动相:0.01mol/L磷酸氢二钾溶液/乙腈(V/V＝7/3～3/7),流速:1.0mL/min，检测波长:287nm。
取实施例1制备的尼达尼布样品进行检测，按照面积归一化法，最大单杂0.03％，总杂：0.08％。
实施例3
将式SM1化合物22.86g加入到甲醇200ml中，加入5％Pd/C 1g，搅拌溶解，加入甲酸铵12.0g，控制温度50-60℃，反应3小时。反应完毕，滤除Pd/C，得式3化合物的甲醇溶液。
将式SM2-01化合物30.93g加入到上步所得式3化合物甲醇溶液中，加入DMSO50ml，搅拌下加热至70℃反应2小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加N-甲基哌嗪20.0g，碳酸钾13.8kg，10-30℃反应3h。反应完毕过滤，滤液减压蒸馏除去甲醇，加人乙酸乙酯200mL，依次用水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用无水甲醇重结晶，真空干燥得淡黄色粉末40.23g。
按照实施例2的方法进行检测，最大单杂0.15％，总杂0.34％。
实施例4
将式SM1化合物22.86g加入到甲醇200ml中，加入5％Pd/C 1g，搅拌溶解，加入甲酸铵12.0g，控制温度50-60℃，反应3小时。反应完毕，滤除Pd/C，得式3化合物的甲醇溶液。减压浓缩出去大部分甲醇后，加入二氯甲烷100ml溶解，有机层用水100ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干后，在加入甲醇200ml溶解，得式3化合物甲醇溶液。
将式SM2-01化合物30.93g加入到上步所得式3化合物甲醇溶液中，加入DMSO50ml，搅拌下加热至70℃反应2小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加N-甲基哌嗪20.0g，碳酸钾13.8kg，10-30℃反应3h。反应完毕过滤，滤液减压蒸馏除去甲醇，加人乙酸乙酯200mL，依次用水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用无水甲醇重结晶，真空干燥得淡黄色粉末43.46g。
按照实施例2的方法进行检测，最大单杂0.08％，总杂0.27％。

Claims (5)

1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
(1)式SM1化合物经还原得到式3化合物；(2)式3化合物与式SM2化合物反应得到式4化合物；(3)式4化合物与N-甲基哌嗪反应得到式1化合物，
Figure FDA0003435714590000011
其中，R1选自C1-C4的烷基，R2选自氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R2选自甲酰基或乙酰基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)采用催化加氢还原硝基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)采用5％Pd/C为催化剂，甲醇为溶剂，在0.1-0.2MPa氢气压力下反应。
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