MXPA05003400A - Derivados de nucleosidos para tratar la infeccion por el virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos, composiciones y metodos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis C.

Description

DERIVADOS DE UCLEOSIDOS PARA TRATAR LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCION La invención concierne al campo de la química farmacéutica, en particular a compuestos composiciones y métodos para tratar infecciones virales de hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (HCV) causa una infección que daña al hígado que puede conducir a la cirrosis, falla hepática o cáncer de hígado, y eventualmente a la muerte. El HCV es un virus de envoltura que contiene un genoma de RNA de una sola hebra de sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb, y tiene un tamaño de virion de 30-60 nm . El HCV es un agente causal importante para hepatitis diferentes de A, B esporádicas y post- transfusión. La infección por HCV es insidiosa en una alta proporción de portadores infectados (e infecciosos) crónicamente quienes no pueden experimentar síntomas clínicos por muchos años.

El HCV es difícil de tratar y se estima que hay 500 millones de personas infectadas con él en el mundo. No hay inmunización efectiva disponible actualmente, y la hepatitis C puede solamente ser controlada por medio de las condiciones sanitarias y de higiene e interrumpir la ruta de transmisión. Actualmente, el único tratamiento aceptable para la hepatitis C es el de interferon (IFN-alfa) y esto requiere al menos seis (6) meses de tratamiento y/o ribavirina , la cual puede inhibir la replicación viral en células infectadas y también mejora la función hepática en algunas personas . El IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas que se encuentran de manera natural con efectos biológicos característicos tales como actividades antiviral, antitumoral e inmuno reguladora que son producidas y secretadas por la mayoría de las células nucleadas de animales en respuesta a varias enfermedades, en particular, infecciones virales. El IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y de la diferenciación que afectan a la comunicación celular y al control inmunológico . El tratamiento de HCV con interferon, no obstante, tiene eficiencia a largo plazo limitada con una velocidad de respuesta de aproximadamente 25 %. Además, el tratamiento de HCV con interferon ha sido asociado frecuentemente con efectos colaterales adversos tales como fatiga, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mialgias, artralgias, alopecia ligera, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y trastornos asociados y mal funcionamiento de la tiroides. La ribavirina (1- ß- D- ribofuranosil- 1- H- 1, 2- 4-triazol- 3- carboxamida) , un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), mejora la eficiencia del IFN-alfa en el tratamiento de HCV. A pesar de la introducción de ribavirina, más de 50 % de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar corriente de ínter feron-alfa (IFN) y ribavirina. Actualmente, la terapia estándar de hepatitis C crónica ha sido cambiada a la combinación de PEG-IFN más ribavirina. Sin embargo, numerosos pacientes aún tienen efectos colaterales significativos, primeramente relacionados con ribavirina. La ribavirina causa hemolisis significativa en 10 - 20 % de los pacientes tratados con dosis corrientemente recomendadas, y el fármaco es tanto teratogénico como embriotóxico . Otros procedimientos ha sido considerados para combatir el virus. Incluyen por ejemplo, la aplicación de oligonucleótidos antisentido o de ribozimas para inhibir la replicación de HCV. Además, compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente a las proteínas de HCV e interfieren con la replicación viral son consideradas estrategias atractivas para el control de la infección por HCV. La NS3/4A serina proteasa, ácido ribonucleico (RNA) helicasa, RNA polimerasa dependiente de RNA son consideradas como objetivos potenciales para nuevos fármacos2' 3. Devos y colaboradores4, describe derivados nucleósidos de purina y pirimidina y su uso como inhibidores de la replicación del RNA HCV. Sommadossi, y colaboradores5, describe nucleósidos l',2' o 3'-modificados y su uso para tratar un huésped infectado con HCV. Dado el hecho del nivel epidémico mundial de HCV, hay una fuerte necesidad por nuevos fármacos efectivos para el tratamiento de HCV. La presente invención proporciona derivados nucleósidos para tratar infecciones por HCV.

SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de HCV en mamíferos. Específicamente, en un aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula I siguiente: en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; A, B, D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo , >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C-alcoxi, >C-amino, >C-alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C-(1, 3- oxazol- 2- il) , >C-(1, 3- oxazol- 5- il), >C- (1, 3- tiazol- 2- il), >C- ( imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il) , >C- furan- 2- il) , y >C-(2H-[l,3]ditiol- 4- il), C-( furan- 2- il), y >C-(2H- [1,2,3] triazol- 4- il ) ; F es seleccionado de >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido , >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C- ( 1 , 3-oxazol-2- il), >C- (1, 3-oxazol- 5- il) , >C- ( 1 , 3-tiazol- 2- il), >C- (imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il), >C- (furan-2-il) , >C- (2H- [1,2,3] triazol- 4- il), y >C-Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Rlj y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo , arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido ; W, W2, y W3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo , un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente ; a condición de que el compuesto de Fórmula I no es: a) 9- (ß-D-ribofuranosil) - 6- hidroxilaminopurina ; b) 7- ( ß-ribofuranosil) - 4- hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina ; c) 9-(2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina; d) 9- (5'- 0- monofosfato- ß- D- ribofuranosil) - 6-hidroxilaminopurina ; y e) 9- (5'- 0- trifosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina . Preferiblemente, R y R1 no son ambos hidrógeno. En otro de sus aspectos del compuesto, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IA: IA en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alqui lo, alquilo substituido, alquenilo , alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido; a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; A, B, D, y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-NÜ2, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C- alcoxi, >C- amino, >C- alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C- (1, 3- oxazol- 2- il) , >C-(1, 3- tiazol- 2- il) y >C- (imidazol- 2- il); F es seleccionado desde >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-NHC0NH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alccxi, >C-(1, 3- oxazol- 2- il) , >C-(1, 3-tiazol- 2- il) , >C- (imidazol- 2- il) , y >C- Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterocíclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo susbtituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquiio, heterocicloalquiio substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, acilo , alquilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, a condición de que el compuesto de Fórmula IA no 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) -hidroxilaminopurina . En aún otros de sus aspectos del compuesto, es invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IB: en donde R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alqueni lo , alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno , halo, hidroxi , alquilo, alquilo substituido, alquenilo , alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, ciano, carboxilo , carboxil éter, acilamino , 1, 3- oxazol- 2- ilo, 1, 3- oxazol- 5- ilo, 1, 3- tiazol- 2- ilo, imidazol- 2- ilo, 2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- ilo, furan- 2- ilo, 2H-[1, 2, 3]triazol- 4- ilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico , heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntaron para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterocíclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, 2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; a condición de que el compuesto de Fórmula IB no es: a) 9- (ß- D- ribofuranosil ) - 6- hidroxi laminopurina ; b) 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina ; c) 9- (5'- 0- monofosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina ; y d) 9- (5'- 0- trifosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina . Preferiblemente al menos uno de R y R1 es diferentes de hidrógeno. En otro de sus aspectos del compuesto, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IC: IC en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, a condición de que R y R' no sean ambos hidrógeno; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, acilo, un sulfonato éster un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, a condición de que el compuesto de Fórmula IC no sea 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6- (-S o R Inactivo-)- hidroxilaminopurina . En otro de sus aspectos del compuesto, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IC-A: IC-A en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno , alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido, a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R2 es -NR3R4 donde R3 es hidrógeno y R4 es hidroxi o alcoxi ; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter , NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterocíclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterocíclico; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno , halo, hidroxi, y NR3R4 donde RJ y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éste, un grupo heterocíclico; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno , un fosfato, acilo, un sulfonato éster, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; a condición de que el compuesto de Fórmula IC-A no sea 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina . En otro de sus aspectos de la composición, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula ID: donde R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo , alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, ciano , carboxilo, carboxil éster, acilamino, 1, 3- oxazol- 2- ilo, 1, 3- oxazol- 5- ilo, 1, 3- tlazol- 2- ilo, imidazol- 2- ilo, 2- oxo- [l,3]ditiol- 4- ilo, Furan- 2- ilo, 2H- [1, 2, 3]triazol- 4- ilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, W2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, fosfonato, monofluorofosfato, acilo, alquilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; a condición de que el compuesto de la Fórmula ID no sea 7- ( ß-D-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina. Preferiblemente, al menos uno de R o R1 es diferente de hidrógeno. En aún otros de sus aspectos del compuesto, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula IE en donde R y R1 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter, y NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, W2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente . Preferiblemente, al menos uno de R y Rl es diferente de hidrógeno. En otro de sus aspectos de la composición, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula II: en donde R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo , alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; Y2 es CH?, N, 0, S, SO, o SO?; N, junto con -C(H)b e Y" forma un grupo heterocíclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido en donde cada uno de dichos grupos heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido es opcionalmente fusionad para formar un sistema anular bi- o multi-fusionado (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con una o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo los cuales , a su vez, cada uno de dichas estructuras anulares es opcionalmente substituida con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, tioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, nitro, ciano, carboxilo, ésteres carboxílicos, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; A, B, D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15 16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C-alcoxi, >C-amino, >C-alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C- (1, 3- oxazol- 2- il), >C-(1, 3- oxazol- 5- il) , >C- (1, 3- tiazol- 2- il), >C- ( imidazol- 2- il) , >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il), >C- furan- 2- il), y >C-(2H-[1, 3]ditiol- 4- il), C-(furan- 2- il), y >C-(2H- [1,2,3] triazol- 4- il) ; F es seleccionado de >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-alquenilo , >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2 , >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C- (1, 3-oxazol-2- il), >C- (1, 3-oxazol- 5- il) , >C- ( 1 , 3-tiazol- 2- il) , >C- (imidazol- 2- il) , >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il) , >C- (furan-2-il) , >C- (2H- [1,2,3] triazol- 4- il), y >C-Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituico; , W2, y W3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno , un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farrracéuticamente; Preferiblemente, al menos uno de R y Rl es diferente de hidrógeno. En aún un aspecto adicional del compuesto, esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula IIA: IIA en donde R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo , alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido, a condición de que R y Rl no sean ambos hidrógeno; Y2 es CH2, N, O, S, SO, o S02; N, junto con -C(H)b e Y2 forma un grupo heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido en donde cada uno de dichos grupos heterocíclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido es opcionalmente fusionado para formar un sistema anular bi- o multi-fusionado (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con una o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste del grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclico, arilo y heteroarilo, los cuales , a su vez, en cada uno de dichas estructuras anulares es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, tioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterociclico, nitro, ciano, carboxilo, ésteres carboxílicos, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, acilo, alquilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido. un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo , hidroxi , alquilo, y R3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En una modalidad preferida, R14 en la Fórmula I-IE es hidrógeno y R13 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidrógeno. En otra modalidad preferida, R14 en la Fórmula I-IE es hidrógeno y R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, y los similares. Preferiblemente, en los compuestos de esta invención, R es hidrógeno y R1 es seleccionado del grupo que consiste de metilo, vinilo, alilo, acetilenilo, propargilo, trifluorometilo y los similares. En una modalidad preferida, A es >CH, B es >N, D es >N, F es >CH o >C-Y y E es >N en los compuestos de Fórmula I . En otra modalidad preferida, A es >CH, B es >C-Q, D es >N, F es >CH o > C-Y y E es >N en los compuestos de Fórmula I donde Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, acilamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, y heteroarilo. Más preferiblemente, Q es hidrógeno, cloro, bromo, ciano, H2NC(0)-, metilo, etilo, vinilo, acetilenilo y oxazidin- 2- ilo. En otra modalidad preferida, A es >N, B es >C-Q, D es >N, F es >CH o >C-Y y E es >N en los compuestos de Fórmula I, donde Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, acilamido, alquilo, alquenilo y alquinilo. Más preferiblemente, Q es hidrógeno, cloro, bromo, ciano, H2NC(0)-, metilo, etilo, vinilo y acetilenilo . En una modalidad preferida, W es hidrógeno, acilc o trifosfato en los compuestos de esta invención. En los compuestos de Fórmula I, IB, ID, IE y II, W2 y W3 son preferiblemente hidrógeno o acilo. Más preferiblemente, W2 es hidrógeno o acilo y W3 es hidrógeno. Se prefiere de manera particular grupos acilo derivados del grupo aminoácido tal como (CH3) 2CH (NH2) C (O) -, trimetilacetilo, acetilo, y los similares. En una modalidad preferida de los compuestos de Fórmula II y IIA, N junto con -C(H)b e Y2 forma un grupo heterociclico o heterociclico substituido. Dichos grupos preferidos son ejemplificados por 2- carboxamido-pirrolidin- 1- ilo, piperidin- 1- ilo, N- morfolino, N-tiomorfolino, azetidin- 1- ilo, pirrolidin- 1- ilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidropiridin- 1- ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 2- ilo, 1, 3, 4, 9- tetrahidro-beta- carbolin- 2- ilo, y los similares. Los compuestos incluidos en el alcance de esta invención incluyen, por ejemplo, aquellos expuestos posteriormente (se incluyen sales de los mismos aceptables farmacéuticamente) . 9-{2'-C-metil- -D-ribofuranosil)- 6-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il) purina Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un conpuesto de esta invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos. Esta invención está aún adicionalmente dirigida a métodos para tratar HCV en mamíferos, dichos métodos comprenden administrar a un mamífero diagnosticado con HCV o en riesgo de desarrollar HCV una composición farmacéutica que comprenda un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de esta invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones virales de hepatitis C. No obstante, antes de describir esta invención en detalle, se definirán primero los siguientes términos : Definiciones Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a grupos alquilo que tengan desde 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n- butilo, t- butilo, n- pentilo y los similares. "Alquilo substituido", se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 a 3, y preferiblemente 1 a 2, substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílieos , cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, y heterociclico substituido. "Alcoxi", se refiere al grupo "alquil-O-", el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n- butoxi, t- butoxi, sec- butoxi, n- pentoxi y los similares. "Alcoxi substituido", se refiere al grupo "alquil-O-substituido" . "Acilo", se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C (O) - , alquenil-C (O) -, alquenil-C (O) -substituido, alquinil- C(0)-, alquinil-C (0) - substituido, cicloalquil-C (0) -, cicloalquil-C (0) - substituido, aril-C(0)-, aril-C(O)- substituido, heteroaril-C (0) - , heteroaril-C (0) - substituido, heterociclic-C (0) - , y heterociclic-C (0) - substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron en la presente. "Acilamino", se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es seleccionada independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo ' substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, y donde cada R se junta con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclico o heterociclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron en la presente.

"Aciloxi", se refiere a los grupos alquil-C (0) 0-, alquil-C (0) 0- substituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C(0)0- substituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (0) 0-substituido, aril-C(0)0-, aril-C (0) 0-substituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0-substituido, heteroaril-C(0)0-, heteroaril-C(O) 0-substituido, heterociclic-C (0) 0- , y heterociclic-C (0) 0-substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron en la presente,. "Alquenilo", se refiere al grupo alquenilo preferiblemente que tenga desde 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono y que tenga al menos 1 y preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación alquenilo. Dichos grupos son ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-l-ilo, y los similares. "Alquenilo substituido", se refiere a grupos alquenilo que tienen desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, y heterocíclico substituido con la condición de que cualquier substitución de hidroxilo no esté fijada a un átomo de carbono de vinilo (insaturado) . "Alquinilo", se refiere al grupo alquinilo preferiblemente que tenga desde 2 hasta 6 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono y que tenga al menos 1 y preferiblemente 1-2 sitios de insaturación alquinilo. "Alquinilo substituido", se refiere a grupos alquinilo que tienen 1 a 3 substituyentes , y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, y heterociclico substituido. "Amino", se refiere al grupo -NH2. "Amino substituido", se refiere al grupo -NR' R" donde R' y R" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hicrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R' y R" se juntan para formar junto con el nitrógeno enlazado a los mismos un grupo heterociclico o heterociclico substituido a condición de que R' y R" no sean ambos hidrógeno. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado en la presente como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado en la presente como dialquilamino . "Aminoacilo" , se refiere a los grupos -NRC (0) alquilo, -NRC(O) alquilo substituido, -NRC (0) cicloalquilo , -NRC(O) cicloalquilo substituido, -NRC(O) alquenilo, -NRC (O) alquenilo substituido, -NRC (0) alquinilo, -NRC (0) alquinilo substituido, -NRC (0) arilo, -NRC (0) arilo substituido, NRC (0) heteroarilo, -NRC (0) heteroarilo substituido, - NRC (0) heterociclico, y -NRC (0) heterociclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definieron en la presente.

"Arilo" o "Ar", se refiere a un grupo carboxilico aromático monovalente desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo c antrilo) dichos anillos condensados pueden ser o no aromáticos (por ejemplo, 2- benzoxazonilona, 2H- 1, 4- benzoxazin- 3(4H)-ona- 7- ilo, y los similares) a condición de que el punto de fijación esté en el átomo de carbono aromático. Arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo substituido", se refiere a grupos arilo que son substituidos con desde 1 a 3 substituyentes , y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, carboxilo, ésteres carboxilicos , ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterociclico, tioheterociclico substituido, , cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterocíclico substituido, heteroariloxi , heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, y heterocicliloxi substituido . "Ariloxi", se refiere al grupo arii-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y los similares. "Ariloxi substituido" se refiere a grupos aril-O-substituidos . "Ariloxiarilo", se refiere al grupo -aril-O-arilo . "Ariloxiarilo substituido", se refiere a grupos ariloxiarilo substituidos con desde 1 a 3 substituyentes sobre uno u otro o ambos anillos arilo como se definieron anteriormente para rilo substituido. "Carboxilo", se refiere a -COOH o sales de los mismos . "Esteres carboxílieos" , se refiere a los grupos C (O) 0-alquilo, -C (O) O-alquilo substituido, -C(0)Oarilo, y -C(0)0-arilo substituido en donde alquilo, alquilo substituido, arilo y arilo substituido son como se definieron anteriormente. "Cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclicos desde 3 a 10 átomos de carbono que tiene un solo anillo o anillos múltiples que incluyen, a manera, de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y los similares. "Cicloalquenilo", se refiere a grupos alquenilo cíclicos desde 4 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos y adicionalmente que tienen al menos 1 y preferiblemente desde 1 a 2 sitios internos de insaturación etilénica o vinílica (>C=C<) . "Cicloalquilo substituido" y "cicloalquenilo substituido", se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, que tienen desde 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) , tioC0(=S), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílieos , cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido. "Cicloalcoxi", se refiere a grupos -O-cicloalquilo . "Cicloalcoxi substituido", se refiere a grupos -0-cicloalquilo substituidos "Halo" o "halógeno", se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente es flúor o cloro. "Heteroarilo", se refiere a un grupo aromático desde 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden ser o no aromáticos y/o contener un heteroátomo a condición de que el punto de fijación es a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furilo . "Heteroarilo substituido", se refiere a grupos heteroarilo que son substituidos con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados desde el mismo grupo de substituyentes definidos para arilo substituido. ""Heteroariloxi", se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido", se refiere al grupo heteroarilo -O- substituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo", se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 a 10 átomos de carbono y desde 1 a 4 hetero átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxigeno en el anillo en donde, en sistemas anulares fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo a condición de que el punto de fijación es a través del anillo heterocíclico i "Heterocíclico substituido"" o "heterocicloalquilo substituido", se refiere a grupos heterociclo que son substituidos con desde 1 a 3 de los mismos substituyentes que se definieron para cicloalquilo substituido. Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol , indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina , acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazina, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina , imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina, 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tlazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también mencionado como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y los similares . "Heterocicliloxi", se refiere al grupo -0-heterociclico y "heterocicliloxi substituido", se refiere al grupo -O-heterociclico substituido. "Fosfato", se refiere a los grupos -0P(0) (0H)2 (monofosfato) , -OP) 0= (OH) OP (O) (OH) 2 (difosfato) y OP (0) (OH) 0P (0) (OH) OP (O) (OH) 2 (trifosfato) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de éstos.

"Fosfonato", se refiere a los grupos -0P(0) (R) (OH) o -0P(0) (R) (OR) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de éstos, en donde cada R es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, ácido carboxilico, y éster carboxilico. "Sulfonato éster", se refiere a los grupos -S02OR donde R es seleccionado del grupo que consiste de alquile, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido. "Tiol", se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltioéter" o "tioalcoxi", se refiere al grupo -S-alquilo. "Tioalquilo substituido" o "alquiltioéter substituido" o "tioalcoxi substituido", se refiere al grupo alquilo -S-substituido . "Tiocicloalquilo", se refiere a los grupos -S-cicloalquilo y "tiocicloalquilo substituido", se refiere a los grupos cicloalquilo -S-substituido. "Tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo y "tioarilo substituido" se refiere al grupo arilo -S-substituido. "Tioheteroarilo" , se refiere al grupo -S-heteroarilo y "tioheteroarilo substituido", se refiere al grupo heteroarilo -S-substituido. "Tioheterocí clico" , se refiere al grupo -S-heterocíclico y "tioheterocíclico substituido", se refiere al grupo heterociclico -S-substituido . El término "aminoácido", se refiere a a-aminoácidos de la fórmula H2NCH ( R7 ) COOH donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquilo o arilo substituido. Preferiblemente, el a-aminoácido es uno de los veinte L-aminoácidos que se encuentran de manera natural. El término "carbohidrato", se refiere a oligosacáridos que comprende desde 2 a 20 unidades sacáridas. Las unidades sacáridas particulares empleadas no son criticas e incluyen, a manera de ejemplo, todos los derivados sintéticos y naturales de glucosa, galactosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, fucosa, ácido siálico, y los similares. Además de estar en la forma de piranosa, todas las unidades sacáridas descritas en la presente están en la forma D excepto para la fucosa que está en la forma L. El término "lipido" es un términi reconocido en el arte definido, per ejemplo, por Lehnninger, Biochemistry, 1970, en las páginas 189 y siguientes, el cual es incorporado integramente a la presente como referencia. El término "péptido", se refiere a polímeros de a-aminoácidos que comprenden desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20 unidades aminoácidas, preferiblemente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10, más preferiblemente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5. El término "profármaco de fosfato estabilizado", se refiere a grupos mono-, di- y tri- fosfato que tienen uno o más de los grupos hidroxilo suspendidos a éstos convertidos a un alcoxi, un grupo alcoxi substituido, un ariloxi o un grupo ariloxi substituido. El término "profármacos aceptables farmacéuticamente", se refiere a modificaciones reconocidas en el arte a uno o más grupos funcionales cuyos grupos funcionales son metabolizados in vivo, para proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito activo del mismo. Dichos grupos funcionales son bien conocidos en el arte incluyendo grupos acilo por substitución de hidroxilo y/o amino, ésteres de mono-, di- y tri- fosfatos en donde uno o más de los grupos hidroxilo suspendidos han sido convertidos a un grupo alcoxi, un alcoxi substituido, un ariloxi o un ariloxi substituido, y los similares. "Sales aceptables farmacéuticamente", se refiere a sales aceptables farmacéuticamente de un compuesto, dichas sales se derivan de una variedad de iones contrarios orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a amanera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio , y los similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y los similares. Se comprenderá que en todos los grupos substituidos definidos anteriormente, tuvieron éxito como polímeros definiendo los substituyentes con substituyentes adicionales por ellos mismos (por ejemplo, arilo substituido que tiene un grupo arilo substituido como un substituyente el cual es por sí mismo substituido con un grupo arilo substituido, etc.) no están previstos para inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de dichos substituyentes es tres. Esto quiere decir que cada una de las definiciones anteriores es restringida por una limitación que, por ejemplo, grupos arilo substituidos se limitan a -arilo substituido- (arilo substituido) -arilo substituido. De manera similar, se comprenderá que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de substitución no permisibles (por ejemplo, metilo substituido con grupos 5-fluoro o un grupo hidroxilo alfa a insaturación acetilénica o etilénica) . Dichos patrones de substitución no permisibles son bien conocidos por el experto en la materia. Métodos Sintéticos Generales Los compuestos de esta invención pueden ser preparados por medio de varios métodos conocidos en el arte de química orgánica en general y síntesis de análogos de nucleótidos y nucleósidos en particular. Los materiales iniciales para la síntesis son ya sea fácilmente disponibles de fuentes comerciales o ser conocidos o pueden ser preparados por técnicas conocidas en el arte. Se incluyen revisiones de la preparación de nucleósidos y de análogos de nucleósidos en 1) Michelson A. M. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides" , Academic Press, New York, 1963; 2) Goodman L. "Basic Principies in Nucleic Acid Chemistry", Academic Press, New York, 1974, vol. 1, Capítulo 2; y 3) "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Eds., Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973, vol. 1 y 2. La síntesis de los compuestos de esta invención generalmente ya sea a la ruta sintética lineal o convergente que se describe posteriormente. Las estrategias disponibles para la síntesis de compuestos de esta invención incluye por ejemplo: Síntesis General de Nucleósidos 2'- C- Ramificados Ribonucleósidos 2 ' -C-Ramificados de Fórmula IV: donde R1, R13, R14, W, W2, 3, A, B, D, E y F son como se definieron anteriormente, pueden ser preparados por uno de los siguientes métodos generales. Procedimiento convergen e: Glicosilación de Nucleobase con Azúcar Modificada Apropiadamente El material inicial clave de este proceso es un azúcar substituido apropiadamente con 2' -OH y 2'-H con el grupo desplazable apropiado, por ejemplo, un grupo acilo o un grupo cloro, bromo, flúor o yodo. El azúcar puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquier medio conocido incluyendo las técnicas de epimerización, substitución, oxidación y/o reducción. Por ejemplo, pueden usarse 1, 3, 5- tri- 0- benzoil- a- D- ribofuranosa disponible comercialmente (Pfanstiel Laboratories, Inc.) . El azúcar substituido puede ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar 2'-modificado. Los agentes oxidantes posibles son, por ejemplo, el reactivo de periodo de Dess-Martin, Ac20 + DCC en DMSO, la oxidación de Swern (DMSO, cloruro de oxalilo, trietilamina) , reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico) , reactivo de Collins (óxido de dipiridina Cr(VI¡, reactivo de Corey (clorocromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetraóxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, NaBr02-Can, NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pndorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N- bromosuccinimida . Acoplamiento de un carbono organometálico nucleófilo, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilo de cobre y litio o R1-SiMe3 en TBAF con la cetona con el solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, produjo el azúcar 2' -alquilado. Por ejemplo, puede usarse R1MgBr/TiCl4 o R^gBr/CeCls como se describe en Wolfe y colaboradores 1997. J. Org. Chem. 62: 1754-1759 (donde R1 es como se define en la presente) . El azúcar alquilado puede ser protegido opcionalmente con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo, alquilo substituido o sililo, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expuso Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. El azúcar opcionalmente protegido puede luego ser acoplado a la base purina por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expuso Townsend Chemistry of Nucleotides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o triflato de trimetilsililo en el solvente apropiado a una temperatura apropiada. Alternativamente, un halo-azúcar puede ser acoplado a una base sililada con la presencia de triflato de trimetilsililo. Además de los anterior, los azúcares 2'- y 3'- C-substituido usados en los métodos sintéticos descritos en la presente son bien conocidos en el artes y se describen, por ejemplo, por Sommadossi, y colaboradores5 y por Carrol, y colaboradores6, ambos se incorporan integramente a la presente como referencia. El Esquema de Reacción 1 describe la síntesis alternativa de un azúcar protegido que es útil para acoplar las bases descritas en la presente.

Esquema de Reacción 1 : Síntesis y Acoplamiento de Azúcar Alternativa La formación del azúcar a en el Esquema de Reacción 1, anterior, se logró como se describe en Mandal, S.B., y colaboradores, Synth. Commun., 1993, 9, página 1239, iniciando desde D-ribosa comercial. La protección de los grupos hidroxilo para formar el azúcar b se describe en Witty, D. R., y colaboradores, Tet. Lett., 1990, 31, página 4787. Los azúcares c y d se prepararon usando el método de Ning, J. y colaboradores, Carbohydr. Res., 2001, 330, páginas 165, y métodos descritos en la presente. R, en el azúcar e puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido. Se prefieren de manera particular los grupos R metilo, trifluorometilo, alquenilo y alquinilo. El azúcar e se prepara usando una modificación de la reacción de Grignard con RMgBr u otro organometálico apropiado como se describe en la presente (con ninguna necesidad de titanio/cerio) . Finalmente el azúcar halogenada usada en la reacción de acoplamiento subsecuente se prepara usando el mismo método de protección que se usó al elaborar el azúcar b anterior. La halogenación se describe en Seela7. Subsecuentemente, cualquiera de los nucleósidos descritos puede ser desprotegido por métodos bien conocidos en el arte, como expone Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, Jon iley & Sons, Segunda Edición, 1991. Aún otro procedimiento alternativo para elaborar azúcares protegidos útiles para acoplarse a bases heterociclicas se detalla en el Esquema de Reacción 2 siguiente. Los detalles de síntesis pueden encontrarse en el Ejemplo 32.

Esquema de Reacción 2 Procedimiento Lineal: Modificación de un Nucleósido Pre-formado El material inicial clave para este proceso es un nucleósido substituido apropiadamente con un 2' -OH y 2'-H.

El nucleósido puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquier medio conocido incluyendo técnicas de acoplamiento estándares. El nucleósido puede ser protegido opcionalmente con grupos protectores adecuados, preferiblemente con grupos acilo, alquilo substituido o sililo, por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como expuso Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Segunda Edición, 1991. El nucléosido protegido apropiadamente puede ser oxidado con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar 2 ' -modificado. Los agentes oxidantes posibles son, por ejemplo, el reactivo de periodo de Dess-Martin, Ac20 + DCC en D SO, la oxidación de Swern (DMSO, cloruro de oxalilo, trietilamina) , reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico) , reactivo de Collins óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, tetróxido de Mn02 rutenio, catalizador de transferencia de fase tal como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, NaBr02-CAN, NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel de Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N- bromosuccinimida . El acoplamiento de un carbono organometálico nucleófilo, tal como un reactivo de Grignard un órganolitio, dialquilo d cobre y litio o R1-SiMe3 en TBAF con la cetona con el solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, produce el nucleósido substituido apropiado. Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por medio de métodos bien conocidos por los expertos en el arte, como se expone en Greene y colaboradores Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad de la invención, se prefiere el enantiómero L. Sin embargo, son también útiles en la presente los enantiómeros D. Los enantiómeros L pueden ser correspondientes a los compuestos de la invención pueden ser preparados siguiendo los mismos métodos generales anteriormente descritos, comenzando con el azúcar L o el enantiómero L del nucleósido como materiales iniciales. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 2'-C-ramificado. En otra modalidad, se desea el ribonucleósido 3' -C-ramificado . Síntesis General de Bases Heterociclicas Bases de Fórmula V: V donde A, B, D, E, y F son como se describieron anteriormente, Z es halo y M es hidrógeno o un metal alcalino tal como litio son bien conocidos en el arte y/o pueden ser obtenidos comercialmente . Ver, por ejemplo, Carroll, y colaboradores, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/057425, dicha aplicación se incorpora integramente a la presente como referencia. Además, la preparación de bases heterociclicas es revisada por G. Shaw en "Comprehensive Hetrocyclic Chemistry", Pergamon Press, Vol . 5, capitulo 4.09, pag. 449 y "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" Pergamon Press, Vol. 7, capitulo 7.11, pag. 397. Por ejemplo, la base heterociclica apropiada de Fórmula V puede ser preparada desde la base heterociclica en donde la posición 2 u 8 de la base heterociclica es substituida con un grupo desplazable adecuado tal como halógeno o sulfonato. Dichos precursores de base heterociclica poseen grupos desplazables están comercialmente disponibles, por ejemplo, 6-cloropurina (Aldrich Chemical Company) , 2, 6- dicloropurina (Aldrich Chemical Company) , 2- cloro- 6- aminopurina (Aldrich Chemical Company), 8- bromoadenina ( Sigma-Aldrich Company Limited) u obtenido por procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo purinas 2- y 6- substituidas pueden ser preparadas por cloración de las 2 y 6-hidroxipurinas respectivamente por medio del uso de agentes doradores tales como oxicloruro de fósforo ( (Bakuni y colaboradores, Indian J. Chem., Secc. B 1984, 23, 1286; La Montagne y colaboradores J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 295) mientras que la introducción de un bromo en la posición 8 de purinas puede lograrse por bromación directa usando agentes bromadores tales como, por ejemplo, bromo (Mano y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3454) o N-bromosuccinimida (Kelley y colaboradores Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1505) . Las purinas donde el substituyente 6 es hidroxilamino, alcoxilamino pueden ser preparados por tratamiento de las 6-halopurinas correspondiente con las hidroxilaminas y alcoxilaminas apropiadas, (por ejemplo, Chae y colaboradores, J. Med. Chem, 1994, 37, 342; Niebch y Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochem. Biophys. Biol . 1972, 27, 675; LaMontagne y colaboradores, Heterocycl. Chem. 1983, 20, 295; Estep y colaboradores J. Med. Chem. 1995, 38, 2582) . De manera similar purinas 2- substituidas pueden ser preparadas desde la 2-halopurina correspondiente, por ejemplo, las purinas donde el substituyente-2 es alcoxi, ariloxi, SH, alquiltio, ariltio o NR3R4 pueden ser preparados desde la 2-halopurina correspondiente por tratamiento con alcóxidos, tioles o aminas (por ejemplo Barlin y Fenn, Aust J. Chem, 1983, 36, 633; Nugiel y colaboradores, J Org Che, 1997, 62, 201). De manera similar las purinas 8-substituidas pueden ser preparadas desde las 8-halopurinas correspondientes. Por ejemplo purinas donde el 8-substituyente es alcoxi, ariloxi, SH, alquiltio, ariltio o NR3R4 pueden ser preparadas por tratamiento de la 8-bromopurina correspondiente con ios alcóxidos, tioles o aminas apropiadas (Xing y colaboradores, tetrahedron Lett, 1990, 31, 5849; Mano y colaboradores, Chem Pharm Bull 1983, 31, 3454) . En algunos casos donde el 6-substituyente es un nitrógeno que contiene grupo heteroarilo o heterociclico unido a través del átomo de nitrógeno fijado al anillo purina que puede ser preparada desde la 6-aminopurina por reacción con un compuesto carbonilo o un derivado reactivo de éste tal como un acetal. Por ejemplo, 6- (??-pirrol- 1-il)- 1H- purina puede ser preparada desde una 6-aminopurina por reacción con 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano como se describió en Estep y colaboradores J. Med Chem 1995, 38, 2582.

Síntesis General de Adenina N6-substituida y Citosina N4-substituida Se muestra la síntesis de purinas 6-hidroxamino o alcoxiamino-substituida en el Esquema de Reacción 3. La síntesis de 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-metiltio- purina 49, se efectúa como se describe en R. Harry-O' kuru, J. Smith, y M. olf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759. La metiltio-pur ina es oxidada a metilsul fono-purina, 51, usando el procedimiento descrito por Y-Z. Xu, Tetrahedron, 1996, 52, 10737-10750; Y-Z. Xu, Q, Zheng, y P. Swann Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 929-934. Por substitución de metilsulfonilo por hidroxilamino o alcoxiamino, pueden usarse los protocolos similares al protocolo reportado por desoxinucleósidos por P. Srivastava, G. Revankar, R. Robins, y R. Rousseau J. Med. Chem., 1981, 24, 393-398, y proporcionar el derivado N-hidroxi o N-alcoxí, 52, donde R13 es como se describió anteriormente. La bromación de nucleósidos de purina puede efectuarse como describen J. Gerster y colaboradores, J. Org. Chem. 1968, 33, 1070-1073.

Esquema de Reacción 3 41 49 51 52 Síntesis de derivados 4-hidroxilamino- y 4-metoxilamino de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) -pirrólo [2, 3- d] pirimidinas y 1- ( 2 ' -C-metil- ß- D-ribofuranosil ) - pirazolo [3, 4- d] pirimidinas La síntesis de los derivados 4- hidroxilamino- y 4-metoxilamino- de 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) -pirrólo [2, 3- d] pirimidinas se muestra en el Esquema de Reacción 4 hasta el Esquema de Reacción 7.

?? ?? Esquema de Reacción 6 132 25 Esquema de Reacción 7 Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- cloro- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (141) como se describe en WO 02/057287, p. 27-30. Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino- pirrólo [2 , 3- d] pirimidina (117) desde el nucleósido 141 por reacción con hidroxilamino (preparado como se describe en P.K. Chang, J. Med. Chem. , 1965, 8, 884) . Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- metoxilamino- pirrólo [2,3- d] pirimidina (118) desde el nucleósido 141 substituyendo la metoxilamina por hidroxilamina . Puede ser sinterizada 2, 3, 5- tri- O- benzoil- 2'-metil- 1, 5- dihidro- pirazolo [3, 4- d]pirimidin- 4- ona (142) por substitución de 6- bromopurina por 1, 4-dihidro-pirazolo [3, 4- d]pirimidin- 4- ona. Puede obtenerse 2, 3, 5- tri- O- benzoil- 2'- metil- 4- cloro- pirazolo [3, 4- d] pirimidin (143) desde el nucleósido 142 por reacción con S0C12. El nucleósido 143 puede ser transformado a 1- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) por reacción con hidroxilamina (preparada como se describe en P. K. Chang J. Med. Chem., 1965, 8, 88 ) . Puede prepararse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- metoxi lamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (119) desde el nucleósido 143 substituyendo hidroxilamina por metoxilamino . Puede preparase 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 5- cloro- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (123) desde el nucleósido 117 por reacción con N- clorosuccinimida (NCS) . Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- bromo- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (124) desde el nucleósido 117 por reacción con N- bromosuccinimida (NBS) . Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- metil- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (125) desde el nucleósido 141 en tres etapas (1) hacer reaccionar el nucleósido 141 con NBS para producir la 7- bromo- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida; (2) hacer reaccionar el nucleósido de la Etapa 1 con tetrakis (trifenilfosfina) paladio y trimetilboroxina que producen el 7- metil- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida; (3) hacer reaccionar el nucleósido de la Etapa 2 con hidroxilamina . Puede sintetizarse la 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- metil- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (130) substituyendo la metoxilamina por hidroxilamina.

Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- etil- 4- hidroxilami.no- pirrólo [2, 3-djpirimidina (128) por reacción de la 7- bromo- 6- cloro-7- desazapurina ribosida con tetrakis (trifenilfosfina paladio y dietil zinc que produce la 7- etil- 6- cloro- 7-desazapurina ribosida y reacción subsecuente de la 7-etil- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida con hidroxi lamina . Puede prepararse la 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- ciano- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (126) por reacción del 7- bromo- 6- cloro- 7-desazapurina ribosida con tetrakis (trifenilfosfina paladio y cianuro de zinc produciendo la 7- ciano- 6-cloro- 7- desazapurina ribosida y reacción subsecuente de la 7- ciano- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida con hidroxilamina . Puede sintetizarse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- ciano- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (131) substituyendo metoxilamina por hidroxilamina. Puede prepararse la 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- carboxil amida (127) convirtiendo la 7-ciano- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida en la 7-carboxamida- 6- cloro- 7- desazapurina y reacción subsecuente de la 7- carboxamida- 6- cloro- 7-desazapurina con hidroxilamina . Puede sintetizarse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- carboxi lamida (132), substituyendo metoxilamina por hidroxilamina. Puede prepararse 7- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 5- bromo- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3-d] pirimidina (129) desde el nucleósido 118 por reacción con N- bromosuccinimida (NBS) . Puede prepararse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosi 1 ) - 3- bromo- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (133) desde el nucleósido 120 por reacción con N- bromosuccinimida (NBS) . Puede prepararse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 3- metil- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (134) desde le nucleósido 143 en tres etapas (1) hacer reaccionar el nucleósido 143 con NBS; (2) hacer reaccionar el nucleósido de la Etapa 1 con tetrakis (trifenilfosfina) paladio y trimetilboroxina; (3) hacer reaccionar el nucleósido de la Etapa 2 con hidroxilamina . Puede sintetizarse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 3- ciano- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (135) desde el nucleósido 143 usando las condiciones descritas para síntesis del compuesto 126. Puede sintetizarse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 3- carboxamida (136) desde el nucleósido 143 usando las condiciones descritas para la síntesis del compuesto 127. Puede prepararse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 3- bromo- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (137) desde el nucleósido 119 usando las condiciones descritas para la síntesis del compuesto 125.

Puede sintetizarse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 3- metil- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (138) desde el nucleósido 143, usando las condiciones descritas para la síntesis del compuesto 125, substituyendo metoxilamino por hidroxilamino. Puede sintetizarse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 3- ciano- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4-d] pirimidina (139) desde el nucleósido 143, usando las condiciones descritas para la . síntesis del compuesto 126, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Puede sintetizarse 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- metoxilamino-pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 3- carboxamida (140) desde el nucleósido 143, usando las condiciones descritas para la síntesis del compuesto 127, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina . Siguiendo los procedimientos expuestos anteriormente y los procedimientos bien conocidos en el arte, asi como también los descritos por Li y colaboradores8, pueden prepararse derivados de 2 ' -C-trifluorometil- ß- D-ribofuranosilo . Siguiendo los procedimientos expuestos anteriormente asi como también procedimientos bien conocidos en el arte, incluyendo los procedimientos expuestos por Devos4 y colaboradores y Sommadossi5 y colaboradores, se elaboraron los compuestos siguientes. Pueden prepararse 1- desazapurinas y acoplarse a derivados de ribofuranosilo como se describe en Cristalli y colaboradores en J. Med. Chem. , 1987, 30 (9) pág. 1686 o Seela, F. y colaboradores en Nucleosides Nucleotides, 1998, 17 (4), pág. 729.

R es un grupo desplazable adecuado tal como cloro o bromo . Utilidad, Prueba, y Administración Utilidad presente invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad antiviral, incluyendo el virus de la hepatitis C. Los compuestos de esta invenció inhiben la replicación del HCV por inhibición de las enzimas involucradas en la replicación, incluyendo la RNA polimerasa dependiente del RNA. Pueden también inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o proliferación de HCV. Los compuestos de la presente invención pueden también ser usados como nucleósidos profármacos. Como tales son captados en las células y pueden ser fosforilados intracelularmente por quinasas al trifosfato y son entonces inhibidores de la polimerasa (NS5b) y/o actúan como terminadores de cadena. Los compuestos de esta invención pueden ser usados solos o en combinación con otros compuestos para tratar virus . Composiciones Farmacéuticas y Administración En general los compuestos de esta invención serán administradas en una cantidad efectiva terapéuticamente por medio de cualquiera de las modalidades de administración aceptadas para agentes que sirven para utilidades similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada , la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y la forma de administración, y otros factores. El fármaco puede ser administrado más de una vez al día, preferiblemente una vez o dos veces al dia. Cantidades efectivas terapéuticamente de compuestos de esta invención puede variar desde aproximadamente 0.05 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por dia; preferiblemente aproximadamente 0.01 - 25 mg/kg/dia, más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg/dia. Por consiguiente, para administración a una persona de 70 kg, la dosificación podría variar preferiblemente debería ser desde 25 - 70 mg por día. En general, compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticos por uno cualquiera de las siguientes rutas:- oral, generalizada (por ejemplo, administración transdérmica , intranasal, o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenoso o subcutáneo) . La manera preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ser ajustado de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación controlada, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada. Otra manera preferida para administrar compuestos de esta invención es inhalación. Este es un método efectivo para liberar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio, en particular para el tratamiento de enfermedades tales como asma y trastornos del tracto respiratorio relacionados o similares (ver la Patente U.S. No. 5,607,915) . La selección de las formulaciones depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la substancia farmacéutica. Para liberación via inhalación el compuesto puede ser formulado como solución liquida, suspensiones, propeientes en aerosol o polvo seco y cargados en un distribuidor adecuado para administración. Hay varios tipos de inhaladores nebulizadores-dispositivos para inhalación farmacéutica, inhaladores de dosis regulada (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que causa que los agentes terapéuticos (los cuales están formulados en una forma liquida) para nebulizar como un roció que es introducido en el tracto respiratorio del paciente. Típicamente, MDI's son formulaciones empacadas con un gas comprimido. A partir de la activación, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico por medio del gas comprimido, produciendo asi un método confiable de administrar una cantidad justa de agente. El DPI distribuye agentes terapéuticos en la forma de un polvo de afluencia libre que puede dispersarse en la corriente de aire de inspiración del paciente durante la respiración por medio del dispositivo. A fin de lograr un polvo de afluencia libre, el agente terapéutico es formulado con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad regulada de agente terapéutico es almacenada en una forma de cápsula y es distribuida con cada activación. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que presentan pobre biodisponibilidad basada en el principio de que la biodisponibilidad puede ser creciente al aumentar el área superficial, es decir, por disminución del tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 a 1, 000 nm en el cual el material activo es soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente U.S. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual el la substancia farmacéutica es pulverizada a nanopartículas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego dispersada en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad remarcablemente alta. En general, las composiciones comprenden, un compuesto de esta invención o una mezcla de los mismos en combinación con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico de compuesto de esta invención. Dicho excipiente pude ser cualquier sólido, liquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, el excipiente gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la materia. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y los similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos pueden ser seleccionados desde glicerol, propilen glicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, solución acuosa de dextrosa, y glicoles.

Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin ( ack Publishing Company, 18ava. Edición, 1990) . La cantidad del compuesto en una formulación puede variar en el intervalo total empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la formulación contendrá, con base en un por ciento en peso (% en peso), desde aproximadamente 0.01 - 99.99 % en peso de un compuesto de esta invención con base en la formulación total, siendo el equilibrio con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1 - 80 % en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de esta invención, se describen a continuació . EJEMPLOS En los ejemplos posteriores así como también en el transcurso de la solicitud, las siguientes abreviaciones tienen los significados siguientes. Si no se definen, los términos tienen su significado aceptado generalmente. AcOH o HOAc = ácido acético AC2O = anhídrido acético atm = atmósfera CAN = nitrato cérico de amonio cm = centímetro d = dupleto dd = dupleto de dupletos dt = dupleto de tripletos DCB = diclorobencilo DCC = N, N- diciclohexil carbodiamida DC = diclorometano DMAP = dimetilaminopiridina DMEM = medio de Eagle mínimo de Dulbecco DMF = N, N- dimetilformamida DMSO = dimetilsulfoxida DTT = ditiotreitol EDTA = ácido etilen diamino tetraacético eq. = equivalente ether = éter dietílico g = gramo h = hora HCV = virus de la hepatitis C HPLC = cromatografía líquida de alta resolución IE HPLC = cromatografía líquida de alta resolución por intercambio iónico unidades internacionales kilo base kilogramo multipleto molar metilo metanol miligramo miligramo mililitro miligramo milimolar milimol espectro de masa n-bromosuccinimida n-clorosuccinimida nanogramos nanómetros nanomolar resonancia magnética nuclear ácido nitriloacético trifosfato de nucleótido cromatografía líquida de alt resolución en fase inversa s = singuleto t = tripleto TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio THF = tetrahidrofurano µ? = microlitros v/v = volumen a volumen w/w = peso a peso % en peso = por ciento en peso Además, todas las temperaturas de reacción están en grados Celsius a menos que se reporte de otra manera y todos los porcentajes son porcentajes molares de nuevo a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 6-hidroxilamino- 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) purina y 6- hidroxilamino- 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil) purina Etapa 1. Síntesis de 6- cloro- 9- \2' - C- metil- 3', 5'- bis- 0- (2, 4- diclorofenilmetil ) - ß- D- ribofuranosil] purina Se suspendió 6- cloropurina (6 g, 38 inmoles) en 1 litro de acetonitrilo seco. Se añadieron 1.5 g de NaH (60 % en aceite) y la mezcla de agitó por 4 horas bajo una atmósfera de argón: Se disolvió 1- O- metil- 3, 5- bis- 0-(2, 4- diclorofenilmetil) - 2'- C- metil- ß- D-ribofuranosida (7 g, 14 mmoles) en 200 mi de diclorometano seco, enfriado a 0 °C y se añadió gota a gota HBr/AcOH. La reacción se conservó por 1 hora a 0 °C y 3 horas más a temperatura ambiente. El solvente se evaporo entonces. La mezcla se co-evaporó dos veces con tolueno seco en 200 mi de diclorometano seco y se añadió a la sal de sodio de la base. La mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente toda la noche y se evaporó a sequedad. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fracción acuosa con acetato de etilo (4 x 100 mi) , las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio luego se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/tolueno 3:7 v/v) para producir 5.5 g (68 %) de nucleósido protegido. MS: 525.07 (M+NH4 + ) Etapa 2. Síntesis de 6- cloro- 9- (2f- C- metil- ß-D- ribofuranosil ) purina y 6- cloro- 9- (2f- C- metil- o¡- D- ribofuranosil ) purina La solución del producto de la Etapa 1 (4.8 g, 10 mmoles) se disolvió en diclorometano (200 mi) y luego se enfrió a -78 °C. A la solución fría se añadió tricloruro de boro (1 M en diclorometano) (100 mi, 100 mmoles) . La mezcla se agitó a - 78 °C por 1 hora, luego a - 20 °C por varias horas. La reacción se detuvo con diclorometano/metanol 1:1 (100 mi), se agitó a - 20 °C por 0.5 horas y se neutralizó a 0 °C con amoniaco acuoso. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano/metanol 1:1 y los extractos combinados se evaporaron al vacio. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice con cloroformo/metanol como eluyente. Se combinaron las reacciones correspondientes, se concentraron y se recristalizaron desde metanol/éter para producir 1.6 g (70 %) del compuesto del título. MS: 301.93 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-de) : 0.90 (s, 3H, 2'- CH3) , 3.80-5.00 (m, azúcar y agua), 5.35-5.37 (d, 1H, H-3' ) , 5.45 (s, 1H, OH), 6.05 (s, 1H, H-l'), 8.81y9.03 (s, 2H, purina) . El líquido madre se re-purificó por cromatografía de columna para asilar 150 mg (10 %) de 6- cloro- 9- (2'- C-metil- a- D- ribofuranosil ) purina. MS: 301.93 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-de) : 0.90 (s, 3H, 2'-CH3), 3.98-5.00 (m, azúcar y agua), 5.42- 5.36 (t, 1H, OH), 5.45 (s, 1H, H-3'), 6.40 (s, 1H, H-l'), 8.76 y 9.36 (s, 2H, purina) . Etapa 3. Síntesis de 6- hidroxilamino- 9- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil ) purina y 6- hidroxilamino- 9-(2' - C- metil- a- D- ribofuranosil ) purina Se suspendió 6- cloro- 9- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) purina (300 mg, 1 inmoles) en 30 mi en 30 mi de etanol seco y se añadió O- trimetilsilil hidroxilamina (10 mi) . La mezcla se reflujo por 2 horas, se evaporó y la mezcla cruda se separó por RP HPLC sobre una columna Phenominex (250 x 20 mm) usando un gradiente de acetonitrilo en agua de desde 0 hasta 100 %. Las fracciones correspondientes se evaporaron para producir 200 mg (70 %) del isómero beta, Nucleósido A, 3 como espuma blancuzca.

MS: 298.17 (M+H) ; 1H-NMR (DMSO-d6): 0.84 (s, 3H, 2'-CH3), 3.82- 4.20 (m, azúcar y agua), 4.83- 4.96 (m, 2H, OH y H-3' ) , 6.05 (s, IH, H-l'), 8.05 y 9.53 (s, 2H, purina) . Se obtuvo el nucleósido B desde el anómero-a del nucleósido de 6- cloropurina desde la Etapa 2. MS: 298.13 (M+H); 1H-NMR (DMSO-de) : 1.01 (s, 3H, 2'-CH3), 3.42- 3.82 (m, azúcar), 4.50 (t, 1H, OH), 4.97 (m, 1H, H-3'), 5.32 (t, 1H, OH), 6.16 (s, 1H, H-l'), 8.40 y 9.93 (s, 2H, purina), II.03 (s, 1H, NHOH) . Ejemplo 2 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 6- metoxiaminopurina (111) .

El compuesto anterior fue sintetizado desde metoxilamina y 6- cloro- 9- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) purina como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. MS 312.41 (M+H) . 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89 (s, 3H, CH3) , 3.80-4.00 (m, 10 H, azúcar + OCH3) , 5.00-5.20 (3H, azúcar), 5.79 (s, 1H, H-1'), 7.88 y 8.21 (s, 1H, purina) . Ejemplo 3 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- pirrolo[2 , 3- dlpirimidina (117) HO OH Etapa 1. Síntesis de 7- (2' - C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- cloro- pirrólo [2, 3- di pirimidina (141) . Se preparó como se describe en WO 02/057287, págs. 27-30. Etapa 2. 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (117) . El nucleósido 141 (300 mg, 1 mM) , se disolvió en etanol seco (10 mi), se añadió una solución de hidroxilamina (preparada como se describe en P. K. Chang, J. Med. Chem., 1965, 8, 884) (10 mM) y la mezcla de reflujo por 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC 0-30 % de regulador B en regulador A, 30 minutos, flujo de 10 ml/minuto. A-acetato de trietilamonio al 0.2 % en agua, B-acetato de trietilamonio al 0.2 % en CH3CN. Se combinaron las fracciones correspondientes, se vaporaron, se co-evaporaron con agua (3 x 10 mi), se disolvieron en metanol (1 mi) y se precipitaron con éter (35 mi) para producir 117 como sólido blanco. MS 298.38 (M+H) . 1H-NMR (D SO-d6) : 0.75 (s, 3H, 2'-CH3), 3.60-4.00 (m, 4H, azúcar), 6.18 (s, 1H, l'-H), 6.75 (s, 1H, Ar-H2), 7.85 (d, 1H, Ar-H7, 8.25 (d, 1H, Ar-H8) . Ejemplo 4 6- hidroxilamino- 9- (2'- C- metil- 3' , 5- difosfito- p- D- ribofuranosil) purina (42) Etapa 1: Síntesis del compuesto de 3', 5- difosfito Se secó 6- hidroxilamino- 9- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) purina (30 mg, 0.1 mmoles) por coevaporación con DMF seco (3 x 1 mi), se disolvió en 5 mi de fosfato de trimetilo y se enfrió a 0 °C. Se añadió tricloruro de fósforo (0.12 mmoles) seguido por esponja protónica (0.1 mmoles) . La mezcla de reacción se conservó a 0 °C por 2 horas. La reacción se detuvo entonces por (But3N)HC03, seguido por evaporación. El residuo se purificó por IE HPLC y se repurificó por RF HPLC como se describe en el Ejemplo 26. 1H-NMR : 0.86 (s, 3H, CH3) , 4.00-4.28 (m, 3H, azúcar), 4.60-4.80 (m, azúcar y H20), 5.56-5.52 (d, 1H, PH) , 6.09 (s, 1H, G?), 7.68-7.78 (d, 1H, PH) , 8.56 y 8.62 (s, 1H, purina) ; 31P-NMR: 5.87 (dd, 1P, P-3 ' , JP,H=644 Hz, JP,3-H=12 HZ) , 7.60 (dt, 1P, P-51, Hz); MS=213 ( /2-H), 427 (M-H) Etapa 2. Síntesis del compuesto del título. Se co-evaporó el nucleótido de cloropurina con etanol (3 x 2 mi), se disolvió en 5 mi de etanol y se añadió 0.1 mi de O- trimetilsililhidroxilamína . La mezcla se conservó a 65 °C, se evaporó y se purificó por RP HPLC en un gradiente de acetonitrilo en agua. Las fracciones que contenían el compuesto del título se evaporaron. S: 211.55 (M/2-H) , 424.06 (M-H). Ejemplo 5 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metoxilamino- pirrólo \2 , 3- | pirimidina (118) El nucleósido 118 se preparó desde el nucleósido 141 (Ejemplo 3, Etapa 1) substituyendo la metoxilamina por hidroxi lamina . Ejemplo 6 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) Etapa 1. Síntesis de 2, 3, 5- tri- O- benzoil- 2'-metil- 1, 5- dihidro- pirazolo[3, 4- d] pirimidin- 4- ona (142) . Se sintetizó el nucleósido 143 como se describe en el Ejemplo 1 por substitución de 6- bromopurina por 1, 5-dihidro- pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 4- ona. Etapa 2. Síntesis de 2, 3, 5- tri- 0- benzoil- 2'-metil- 4- cloro- pirazolo [3, 4- d]pirimidina (143) Se disolvió el nucleósido 142 en tolueno, se añadieron 10 equivalentes de S0C12 y la mezcla se calentó a 50 °C por 2 horas. Los solventes se evaporaron al vacío, el residuo se co-evaporó con tolueno y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (tolueno-acetato de etilo, 9:1 v/v) . Se evaporaron las fracciones correspondientes, se disolvieron en 10 mi de metanol y se añadieron 5 mi de NH40H. La mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente toda la noche y se evaporó. Se aisló el nucleósido del título por HPLC como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2. Etapa 3. 1- (2'- C- metil- ß- D- r ibofuranosil ) - 4-hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) Se transformó el nucleósido 143 en el nucleósido 120 como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2. Ejemplo 7 1- (2 f - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- | pirimidina (119) Se preparó el nucleósido 119 desde el nucleósido 143 (Ejemplo 6, Etapa 3) substituyendo la hidroxilamina por metoxilamina . Ejemplo 8 7- ( 2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- cloro- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (123) Se disolvió el nucleósido 117 (0.1 mmoles) en DMF (0.5 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió entonces gota agota NCS (0.1 mmoles) disuelto en DMF (0.5 mi) y la reacción se agitó por 30 minutos a 0 °C y 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con metanol (5 mi) y luego se concentró. Cromatografía de columna (S1O2) con MeOH/DCM produjo 123. Ejemplo 9 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 5- bromo- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (124) Se preparó el nucleósido 124 en la misma manera que para 123, substituyendo NBS por NCS. Ejemplo 10 7- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 5- metil- 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- dlpirimidina (125) Etapa 1: Se disolvió el nucleósido 141 en DMF (5 mi) y se enfrió a 0 °C . Se añadió gota a gota NBS (1 mmol) disuelto en DMF (5 mi) y la reacción se agitó por 30 minutos a 0 °C y 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con metanol (50 mi) y luego se concentró. Cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7- bromo- 6- cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 2: El nucleósido de la Etapa 1 (0.5 mmoles) se disolvió en solución acuosa de dioxano al 10 % (2.5 mi) y se añadieron carbonato de potasio (1.5 mmoles) y paladio tetrakis (trifenilfosfina) y seguido por trimetilfosfina (0.5 mmoles) . La reacción se reflujo por 18 horas luego se filtró a través de Celita y se concentró. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7- metil- 6-cloro- 7- desazapurina ribosida. Etapa 3: Se sintetizó el nucleósido se sintetizó como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2 usando hidroxilamina .

Ejemplo 11 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- etil- 4- hidroxilamino- pirrólo [2 , 3- dlpirimidina (128) Etapa 1: Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 10, Etapa 1 (0.1 mmoles) en THE (1 mi) y luego se añadió paladio tetrakis ( trifenilfosfina ) . A esta reacción se añadió entonces zinc dietílico y la reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de NH4CI y se trabajó por extracción. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7- etil- 6- cloro-7- desazapurina ribosida. Etapa 2: Se sintetizó el nucleósido 128 como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando hidroxilamina . Ejemplo 12 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- ciano- 4- hidroxilamino-pirrolo [2, 3- d] pirimidina (126) Etapa 1: Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 10, Etapa 1 (0.5 mmoles) en THF (5 mi) y se añadió paladio tetrakis (trietilfosfina) . ? esta reacción se añadió entonces cianuro de zinc y la reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La reacción se detuvo con solución acuosa de NH4CI y se trabajó por extracción. La cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produjo la 7- ciano- 6- cloro- 7-desazapurina ribosida. Etapa 2: Se sintetizó el nucleósido 126 como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2 usando hidroxilamina. Ejemplo 13 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 4-hidroxilamino-pirrolo [2 , 3- d] pirimidin- 5- carboxilamida (127) Etapa 1: Se disolvió el nucleósido del Ejemplo 12, Etapa 1 (0.5 mmoles) en etanol anhidro (10 mi) y luego se saturó con HC1 anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se concentró. El residuo se redisolvió en etanol (5 mi) y luego se añadió agua (1 mi) y la reacción se agitó por 2 horas. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía de columna (Si02) con MeOH/DCM produciendo la 7- carboxamida- 6- cloro- 7-desazapurina ribosida. Etapa 2: Se sintetizó el nucleósido 127 como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2, usando hidroxilamina Ejemplo 14 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- bromo- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d]pirimidina (129) Se sintetizó el nucleósido 129 desde 118 como se describe en el Ejemplo 9. Ejemplo 15 7- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 5- metil- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d| pirimidina (130) Se sintetizó el nucleósido 130 como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2, substituyendo metoxilamina por hidroxilamina.

Ejemplo 16 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 5- ciano- 4- metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina (131) El nucleósido del Ejemplo 10, Etapa 2, se convirtió a 131 como se describe en el Ejemplo 15. Ejemplo 17 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4-metoxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- carboxilamida (132) El nucleósido del Ejemplo 12, Etapa 1, se convirtió a 132 como se describe en el Ejemplo 15. Ejemplo 18 l-(2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- bromo- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- di pirimidina (133) El nucleósido 120 se convirtió a 133 como se describe en el Ejemplo 9. Ejemplo 19 1- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- metil- 4- hidroxilamino-pirazolo [3, 4- dlpirimidina (134) Se sintetizó el nucleósido 134 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 10. Ejemplo 20 1- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- ciano- 4- hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (135) Se sintetizó el nucleósido 135 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 12. Ejemplo 21 1- (2 ' - C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4-hidroxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 3- carboxamida (136) Se sintetizó el nucleósido 136 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 13. Ejemplo 22 1- (2' -C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3- bromo- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d]pirimidina (137) Se sintetizó el nucleósido 137 desde el compuesto 119 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 10. Ejemplo 23 l-(2'-C- metil- ß- D- ribofuranosil)- 3- metil- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (138) Se sintetizó el nucleósido 138 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 10, substituyendo la metoxilamina por hidroxilamina . Ejemplo 24 1- (2 ' -C-metil- ß- D- ribofuranosil)- 3- ciano- 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (139) Se sintetizó el nucleósido 139 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 12, substituyendo metoxiamina por hidroxiamina . Ejemplo 25 1- (2' -C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- metoxilamino- pirazolo [3, 4- d] pirimidin- 3- carboxamida (140) Se sintetizó el nucleósido 140 desde 143 usando las condiciones descritas en el Ejemplo 13, substituyendo metoxiamina por hidroxiamina . Ejemplo 26 5' -trifosfato de 6- hidroxilamino- 9- ß- D- ribofuranosilpurina El Ejemplo 26 es un compuesto inactivo pero se incluye con el propósito de ilustrar la síntesis de trifosfatos de purinas substituidas con hidroxilamina .

Etapa 1:5'- trifosfato de Síntesis de 6- cloro- 9- ß-D- ribofuranosilpurina Se co-evaporó 6- cloro- 9- ß- D- ribofuranosilpurina (27 mg, 0.1 inmoles) 3 veces con DMF seco, se disolvió en 2 mi de PO(OMe)3, se enfrió a 5 °C y se añadieron P0C13 (35 µ?) y esponja protónica (64 mg) . La mezcla se agitó a 5 °C por 3 horas, luego se añadieron pirofosfato de tetrabutilamonio ( 2 inmoles, 4 mi de solución 0.5 M en DMF) y la mezcla se conservó por 2 horas más a la misma temperatura. La reacción se detuvo con regulador de (Et3N)HC03 (pH de 7.5) luego con agua. Se evaporaron los solventes, se disolvió el residuo en metanol (3 mi) y se precipitó con éter (30 mi) . El residuo sólido se purificó por IE HPLC sobre columna Vidac (250 x 10 mm) 0 a 100 % de Regulador B. El regulador A fue 25 mM de NaH2P04/Na2KP04 , pH de 3, el regulador B fue 310 mM de NaH2P04/ a2HP04, pH 3. Se colectó el último pico, se ccncentró hasta el volumen de 5 mi y se repurificó por RP HPLC en columna P enominex (250 x 20 mm) en gradiente desde 0 hasta 100 % de regulador B en regulador A. El regulador A fue solución acuosa 0.5 M de acetato de trietilamina, el regulador B fue solución en acetonitrilc 0.5 M de acetato de trietilamonio . Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto del titulo, se evaporaron, se coevaporaron 3 veces con agua y se liofilizaron desde el agua . MS 524.94 (M-H) , PJ1-NMR (DMSO-d6) : -10.31 y -11.41 (d, 1P, P-a y ?-?) , -22.66 (t, 1P, ?-ß) . Etapa 2. Síntesis de 5'- trifosfato 6- hidroxilamino- 9- (2' - C- metil- ß- D- ribofuranosil ) purina El trifosfato de la Etapa 1 se co-evaporó 3 veces con etanol seco, se disolvió en etanol seco y se añadió 0-trimetil silil hidroxilamina (10 mmoles) . La mezcla se calentó por 0.5 horas a 65 °C, se neutralizó con HCl/dioxano y se evaporó. La mezcla cruda se separó por RP HPLC sobre una columna Phenominex (250 x 20 rain) usando gradiente de acetonitrilo en agua desde 0 a 100 %. Se concentraron las funciones correspondientes y se liofilizaron desde agua. MS 260.52 (1/2M-H) , P -NMR (DMS0-d6) : -10.70 y -11.41 (d, 1P, P-a y P-y) , -23.03 (t, 1P, ?-ß) . Ejemplo 27 5' -trifosfato de 5- hidroxilamino- 9 (2'- metil- ß- D- ribofuranosilpurina (227) HO OH Se sintetizó el compuesto del titulo desde 6- cloro- 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) purina como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 1-2. MS 267.52 (1/2M-H), 535.99 (M-H) . P31-NMR (DMS0-d6) : -10.70 (2P-a y ?-? ) , -23.00 (1P, P- P ) · Ejemplo 28 l-(2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 4- hidroxilamino- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (120) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 1H- pirazolo[3, 4- d] pirimidina Se sintetizó 4-cloro- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina desde 4- hidroxipirazolo[3 , 4- d] pirimidina y POCI3 como se describe en R. Robins en J. Am. Chem. Soc, 1957, V. 79, N20, P-6407-6415. Etapa 2. Síntesis de 1- \2 ' - C- metil- 3', 5r- bis- O- (2, 4- diclorofenilmetil) - ß- D- ribofuranosil]- 4- cloro- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina Se sintetizó el compuesto del titulo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1 desde 4- cloro- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina (Etapa 1) y 1- O- metil- 3, 5- bis- O- (2, 4- diclorofenilmetil ) - 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosida . MS: 525.07 (M+NH4+) Etapa 3. Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil) - 4- cloro- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina El compuesto del título se sintetizó desde el nucleósido de la Etapa 2 como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. MS : 301.93 (M+H) . Etapa 4. Síntesis de 1- (2'- C- metil- ß- D-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- 1H- pirazolo [3, 4- d] pirimidina Se sintetizó el compuesto del titulo desde el nucleósido de la Etapa 3 como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. MS: 298.13 (M+H) . Ejemplo 29 2- (4- amino- 5- etinil-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 7- il) - 5- hidroximet.il- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (229) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 5- yodo- 7H- pirrolo[2, 3- d] piridina Se sintetizó 4- cloro- 5- yodo- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina desde 6- cloropurina (Toronto Research) como se describe en ?. Gangiee y colaboradores, J. Med. Chem. (2003) 46, 591- 600. Etapa 2. Síntesis de 4^ cloro- 5-trimetilsilaniletinil- 7H- pirrólo [2, 3- d] pirimidina Se sintetizó 4- cloro- 5- trimetilsilanil- 7H-pirrólo [2, 3- d] pirimidina desde 4- cloro- 5- yodo- 7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidina (Etapa 1) como se describe en A. Gangier y colaboradores, J. ed. Chem. (2003) 46, 591-600. Etapa 3. Síntesis de 2- (4- cloro- 5-trimetilsilanil- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 4-(2, 4- dicloro- benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro-benciloximetil) - 3- metil- tetrahidro- furan- 3- ol Se suspendió 2- (4- cloro- 5- trimetilsilaniletinil-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 7- il)- 4- (2, 4- dicloro-benciloxi)- 5- (2, 4- dicloro- benciloximetil) - 3- metil-tetrahidrofuran- 3- ol (0.440 g, 2.08 mmoles) de la Etapa 2 en 31 mi de acetonitrilo seco. Se añadió 0.063 g (2.08 mmoles) de NaH (60 % en aceite) y la mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Mientras tanto, se disolvió 1- O- metil- 3, 5- bis- O- (2, 4- diclorofenilmetil) - 2'- C- metil- ß- D- ribofuranosida (0.339 g, 0.902 mmoles) en 10 mi de diclorometano seco, se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota HBr (0.75 mi, 30 % en volumen en AcOH) . La reacción se mantuvo por 1 hora a 0 °C y por 2.5 horas adicionales a temperatura ambiente y luego se evaporó el solvente. La mezcla se co-evaporó 3 veces con tolueno seco, se disolvió en 10 mi de acetonitrilo seco y se añadió a la sal sódica de la base. La mezcla de reacción se conservó a temperatura ambiente toda la noche y se evaporó a sequedad. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fracción acuosa con acetato de etilo (4 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio luego se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano 5:100 v/v) para producir 0.215 g (33 %) de nucleósido protegido. MS: 714.08 (M+l) . Etapa 4. 2-(4- cloro- 5- trimetilsilaniletinil-pirrólo [2, 3- dlpirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3-metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol A la solución del producto de la Etapa 3 (0.215 g, 0.3 mmoles) en diclorometano (8 mi) mantenida a - 78 °C se añadió tricloruro de boro (1M en diclorometano) (2.9 mi, 3.0 mmoles) . La mezcla se agitó a - 78 °C por 1 hora, luego a - 20 °C toda la noche. Se detuvo la reacción con diclorometano/metanol 1:1 (7.5 mi), se agitó a - 20 °C por 0.5 horas y se neutralizó a 0 °C con solución acuosa amoniacal . Se filtró el sólido, se lavó con diclorometano/metanol 1:1 y se evaporaron al vacío los extractos combinados. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice con cloroformo/metanol (10:1 v/v) como eluyente. Se combinaron las fracciones correspondientes, se concentraron para producir 0.082 g (70 %) del nucleósido desprotegido. Etapa 5.2- (5- etinil- 4- hidroxiamino- pirrólo [2, 3-d] pirimídin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan-.3, 4- diol Se suspendió el compuesto de la Etapa 4 en etanol seco y se añadió O-trimetilsilil hidroxilamina (10 eq.). La mezcla se reflujo por 2 horas, se evaporó y la mezcla cruda se purificó por RP HPLC sobre una columna Phenominex (250 x 20 mm) usando un gradiente de acetonitrilo en agua desde 0 a 30 % durante 30 minutos a 10 ml/minuto. Ejemplo 30 2- (4- hidroxiamino- 5- vinil- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 7- il) - 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (230) Se disolvió el compuesto del titulo del Ejemplo 29 en THF y se colocó bajo hidrógeno (1 atm. ) en la presencia del catalizador de Lindlar hasta que se consumió un mol de hidrógeno . Ejemplo 31 2- (4- hidroxiamino- 5- oxazol- 5- il- pirrólo [2, 3-dlpirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 3, 4- diol (231) Etapa 1. Síntesis de 4- cloro- 7- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidro- furan- 2- il)- 7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 5- carbaldehido Se sintetizó 4- cloro- 7- (3, 4- dihidroxi- 5-hidroximetil- 3- metil- tetrahidrofuran- 2- il)- 7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 5- carbaldehido a través de una ruta de reacción multi-etapas de conformidad con el procedimiento descrito en S. Watanabe y T. Ueda . Nucleosides and Nucleotides (1983) 2(2), 113- 125. Sin embargo, se usó 2- (4- cloro- pirrólo [2, 3- d] pirimidin-7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil- tetrahidrofuran- 3, 4-diol en vez de tubercidin. Etapa 2. 2- (4- cloro- 5- oxazol- 5- il- pirrólo [2, 3- djpirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 3, 4- diol Al compuesto de la Etapa 1, se añadió isocianuro de tosilo (1 eq.) en MeOH que contenia K2C03 (1 eq. ) y la mezcla de calentó a reflujo hasta que se consumió el material inicial. Se eliminó el solvente al vacio y se purificó la mezcla cruda por RP HPLC sobre una columna Phenominex (250 x 20 mm) usando un gradiente de acetonitrilo en agua desde 0 a 30 % durante 30 minutos a 10 ml/minuto. Etapa 3. 2- ( 4-hidroxiamino-5-oxazol-5-il-pirrolo[2 , 3-d] pirimidin- 7- il)- 5- hidroximetil- 3- metil-tetrahidro- furan- 3, 4- diol El compuesto de la Etapa 2 es suspendido en etanol seco y se añade O-trimetilsilil hidroxilamina (10 eq. ) . La mezcla se refluja por 2 horas y la mezcla cruda se purifica por RP HPLC en una columna Phenominex (250 x 20 mm) usando un gradiente de acetonitrilo en agua desde 0 a 30 % durante 30 minutos a 10 ml/min para producir compuesto del título. Ejemplo 32 Preparación del metil- 2- metil- 3, 5- bis (DCB) - ribosa intermediario Etapa 1: Preparación de metil- 2, 3, 5- tris- 0- (2, 4- diclorobencil ) - 1- 0- metil- D- ribofuranosa Se sintetizó el compuesto del título usando los métodos descritos en Martin, P.; Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486 iniciando con D- ribosa disponible comercialmente.

Etapa 2: Preparación de metil- 3, 5- bis- 0- (2, 4-diclorobencil ) - 1- 0- metil- D- ribofuranosa A una solución del producto de la Etapa 1 (171.60 g, 0.2676 moles) en 1.8 1 de CH2C12 que se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro estanoso (31.522 mi, 0.2676 moles) en 134 mi de CH2C12 mientras se agitaba. Después, la solución se conservó a 3 °C por 27 horas, se añadieron otros 5.031 mi de SnCl4 (0.04282 moles) y la solución se conservó toda la noche a 3 °C . Después de 43 horas la reacción se detuvo añadiendo cuidadosamente la solución a 1.9 litros de solución saturada de NaHCÜ3. Se eliminaron las sales vía filtración a través de celita después de lo cual se asiló la fase orgánica, se secó con gSC y se evaporó al vacío. El producto de aceite amarillo obscuro, crudo fue de 173.6 g, el cual contenía cloruro de 2, 4- dibenzoilo. El aceite crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3: Preparación de metil- 2- O- acetil- 3, 5-bis- O- (2, 4- diclorobencil) - 1- O- metil- D-ribofuranosa A la solución de aceite crudo de la Etapa 2 (173.6 g, 0.3600 moles) en 1.379 1 de piridina, se añadió Ac20 (33.970 mi, 0.3600 moles) y D AP (1.3766 g, 0.01127 moles) . Después de 21 horas de agitación a temperatura ambiente se añadieron 1.4 litros de agua. Se acidificó la solución con 1.45 1 de HC1 concentrado. El producto acidificado se extrajo con EtOAc, se secó con MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se aisló como 85.75 g (0.1636 moles) de aceite claro. Etapa 4: Preparación de 3, 5- bis- O- (2, 4-diclorobencil ) - 1- O- metil- D- ribofuranosa Se agitó el compuesto a temperatura ambiente por 45 minutos e compuesto preparado en la Etapa 3 anterior (85.75 g, 0.1636 moles) en 20 mi de solución metanólica saturada de carbonato de potasio y luego se concentró al vacio. El residuo oleoso se suspendió en 820 mi de CH2C12, se lavó con agua (493 mi + 5 x 328 mi) y salmuera (328 mi), se secó (NaSOg) , se filtró, y se concentró para dar el producto. El aceite (75.93 g, 0.1573 moles) se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 5 : Preparación de 3, 5- bis- O- (2, 4-diclorobencil- 1- O- metil- D- eritro-pentafuranos- 2-ulosa ? una suspensión fria-helada de periodanc de Dess-Martin (106.75 g, 0.2517 moles) en 740 mi de CH2C12 anhidro, bajo argón, se añadió una solución del producto de la Etapa 4 anterior en 662 mi de CH2C12 anhidro gota a gota durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0.5 horas y luego a temperatura ambiente por 6 días. La mezcla se diluyó con 1.26 1 de Et20 anhidro y se vertió en una mezcla fría-helada de Na2S2035H20 (241.2 g, 1.5258 moles) en 4.7 1 de solución acuosa saturada de NaHC03. Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con 1.3 litros de solución acuosa saturada de NaHC03, 1.7 litros de agua y 1.3 litros de salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto objetivo. Este compuesto (72.38 g, 0.1507 moles) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. Etapa 6 : Preparación del compuesto del titulo Se añadió gota a gota una solución de MeMgBr en 500 mi de Et20 a 55 °C a una solución del producto de la Etapa 5 anterior (72.38 g, 0.1507 moles), también en 502 mi de Et20 anhidro. La mezcla de reacción se dejó calentar a -30 °C y se agitó mecánicamente por 4 horas a - 30 °C a - 15 °C, luego se vertió en 2 litros de agua helada. Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente por 0.5 horas, la mezcla se filtró a través de un colchoncillo de Celite (14 x 5 cm) , el cual fue lavado a fondo con Et20. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacio. Se disolvió el residuo en hexano (~ 1 mi por gramo crudo) , se aplicó a una columna de gel de sílice en hexano) y se eluyó con hexano y [hexano : acetato de etilo 4:1, v/v] para dar 53.58 g (0.1080 moles) del producto purificado final. La morfología del compuesto del título fue la de un aceite viscoso, amarillento. MS: m/z 514.06 (M+NH4+) . Ejemplos Biológicos Ejemplo 1. Actividad Anti-Hepatitis C Los compuestos de esta invención exhiben actividad anti-hepatitis C por inhibición de la HCV polimerasa por inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otras rutas. Se han publicado numerosos ensayos para evaluar estas actividades. Se describe un método general para evaluar el gran incremento del virus HCV en cultivo en la Patente U.S. No. 5,738,985 de Miles y colaboradores. Se han reportado ensayos in vitro en Ferrari y colaboradores Jnl. Of Vir., 73: 1649-1654, 1999; Ishii y colaboradores, Hepatology, 29: 1227- 1235, 1999; Lohmann y colaboradores, Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; y Yamashita y colaboradores, Jnl. Of Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998. O 97/12033, presentada el 27 de Septiembre de 1996 por Emory University, enlistados C. Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, los cuales reclaman prioridad a U.S.S.N. 60/004,383, presentada en Septiembre de 1995, describe un ensayo de HCV polimerasa que puede usarse para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente. Se reportó otro ensayo de HCV polimerasa en Bartholomeusz, y colaboradores, Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; antiviral Therapy 1996: 1 (Supp 4) 18-24. Se describe cribados que miden las reducciones en actividad quinasa de fármacos para HCV en la Patente U.S. No. 6,030,785, de Katze y colaboradores, Patente U.S. No.

Delvecchio y colaboradores, y Patente U.S. No. 5,759,795 de Jubin y colaboradores. Se describen cribados que miden la actividad inhibidora de proteasa de fármacos para HCV candidatos en la Patente U.S. No. 5,861,267 de Su y colaboradores, patente U.S. No. 5,739,002 de Francesco y colaboradores, y Patente U.S. No. 5,597,691 de Houghton y colaboradores . Ejemplo 2. Ensayo de Replicón Una linea celular, ET (Hub-lucubineo-ET) se usó para el cribado de compuestos de la presente invención para RNA polimerasa dependiente de RNA de HCV. La linea celular ET es transfectada establemente con RNA transcritos que albergan una I389luc-ubi-neo/NS3-3 ' /ET; el replicón con la proteina de fusión luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina fosfotransferasa y poliproteina NS3-5B activada con EMCV-IRES que contenían mutaciones adaptables de cultivo celular (E1202G; T12801; K1846T) (Krieger y colaboradores, 2001 y sin publicar) . Las células ET son desarrolladas en DMEM, suplementado con suero fetal de ternera al 10 %, 2 mM de Glutamina, Penicilina (100 Ul/ml) /Estreptomicina (100 g/ml) , 1 x aminoácidos no esenciales, y 250 ug/ml de G418 ( "Genetecin" ) . Están todos ellos disponibles de Life Technologies (Bethesda, MD) . Las células se plaquearon a 0.5 - 1.0 x 104 células /pocilio en las placas de 96 pocilios y se incubaron por 24 horas antes de añadir nucleósidos análogos. Luego se añadieron a las células cada uno de los compuestos a 5 y 50 µ?. Se midió la actividad luciferasa 48-72 horas después de añadir un regulador de lisis y el substrato (No. de Catálogo regulador de lisis-Glo E-2661 y sistema Bright-Glo luciferasa E2620 Promega, Madison, WI) . Las células no deberán ser demasiado confluentes durante el ensayo. Se gráfico el por ciento de inhibición de replicación en relación al control sin compuestos. Bajo las mismas condiciones se determinó la citotoxicidad de los compuestos usando el reactivo de proliferación celular, WST-1 (Roche, Alemania) . Los compuestos que mostraron actividades antivirales, pero no citotoxicidades significativas serán seleccionados para determinar IC50 y TC50. Ejemplo 3.Clonación y Expresión de NS5b-HCV recombinante Se clonó por PCR la secuencia codificadora de la proteína NS5b desde pFKI3891uc/NS3-3' /ET como se describe en Lohman, V., y colaboradores (1999) Sciences 285, 110-113, usando los cebadores siguientes: aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag (SEC ID NO: 1) aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac (SEC ID NO: 2) El fragmento clonado desaparecido en el C terminus de 21 aminoácidos. El fragmento clonado es insertado en un plásmido de expresión inducible por IPTG que proporciona un epitope (His)6 marcado en el terminus carboxi de la proteína . La enzima recombinante es expresada en células XL-1 y después de inducción de expresión, la proteína es purificada usando cromatografía por afinidad sobre una columna de NTA-níquel. La condición de almacenamiento es 10 mM Tris-HCl pH de 7.5, 50 mM de NaCl, 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, glicerol al 20 % a - 20 °C . Ejemplo 4. Ensayo Enzimático de HCV-NS5b Se ensayó la actividad polimerasa por medición de la incorporación de UTP radiomarcado en un producto de RNA usando un molde poli-A (1000-10000 nucleótidos) y cebador oligo-U12. Alternativamente, una porción del genoma de HCV es usado como molde y se usa GTP radiomarcado. Típicamente, la mezcla de ensayo (50 µ?) contiene 10 mM de Tris-HCl (pH de 7.5), 5 mM de MgCl2, 0.2 mM de EDTA, 10 mM de C1, 1 unidad/µ? de RNAsin, 1 mM de DTT, 10 µ? de cada uno de NTP, alfa[32P]-GTP, 10 mg/µ? de molde poliA y 1 ng/µ? de cebador oligoU. Los compuestos de prueba se disolvieron en agua que contenía 0 a 1% de DMSO. Típicamente se probaron a concentraciones entre 1 nM y 100 µ?. Se iniciaron las reacciones con adición de enzima y se continuó a temperatura ambiente o 30 °C por 1 a 2 horas. Las reacciones se detuvieron con 20 µ? de 10 mM de EDTA y las mezclas de reacción (50 µ?) se graficaron sobre el disco filtrante DE81 para capturar los productos de RNA radiomarcados . Después de lavar con 0.5 mM de Na2HP04 (3 veces), agua (1 vez) y etanol (1 vez) para eliminar el NTP no incorporado, los discos se secaron y se determinó la incorporación de radioactividad por conteo por centelleo. Ejemplos de Formulación Las siguientes, son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula IV o IVA. Ejemplo 1 Formulación para tabletas Se mezclaron intimamente los siguientes ingredientes y se comprimieron en tabletas individuales marcadas. Ingrediente Cantidad por tableta, mg compuesto de esta invención 40C almidón de maíz 5C croscaramelosa sódica 25 lactosa 12C estearato de magnesio 5 Ejemplo 2 Formulaciones para Cápsulas Se mezclaron intimamente los siguientes ingredientes y se cargaron en una cápsula de gelatina de envoltura dura . Ingrediente Cantidad por cápsula, mg compuesto de esta invención 200 lactosa, secada por aspersión 148 estearato de magnesio 2 Ejemplo 3 Formulación para Suspensión Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral. Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.0 g Sorbitol (solución al 70 %) 13.0 g Veegum K (Vandervilt Co . ) 1.0 g Aromatizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua destilada c.b.p. 100 mi Ejemplo 4 Formulación Inyectable Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 0.2 mg- 20 mg Solución reguladora de acetato de sodio, 0.4 M 2.0 mi HC1 (1N) o NaOH (1N) c.b.p. pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.b.p. 20 mi Ejemplo 5 Formulación para Supositorios Se preparó un supositorio de peso total de 2.5 g por mezcla del compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., New York), y tuvo la siguiente composición: Ingrediente Cantidad Compuesto de la invención 500 mg Witepsol H-15 equilibrio De la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en la invención anteriormente descrita podrán hacer los expertos en la materia. Todas las modificaciones tales contenidas en el alcance de las reivindicaciones anexas están previstas para incluirse en las mismas. Referencias Las publicaciones siguientes se citan en esta solicitud en los super índices : 1. Chem., y colaboradores, Med. Assoc, 95 (1) : 6-12 (1996) 2. Cornberg y colaboradores, "Hepatitis C: therapeutic perspectives" . Forum (Génova), 11(2) : 154-62 (2001) 3. Dymock y colaboradores, antivir. Chem. Chemother. 11(2) : 79-96 (2000) 4. Devos y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/18404 A2, publicada el 7 de marzo de 2002 5. Sommadossi , y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 01/90121, publicada el 23 de Mayo de 2001 6. Carroll, y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/057425 7. Seela, F.; Steker, H., Liebigs Ann . Chem., p. 1576 (1983) . 8. Li, N-.S.; Tang, X-Q.; Piccirilli, J. A., Organic Letters, 3 (7) : 1025 (2001) .

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Genelabs Technologies, Inc. Roberts, Christopher Don Dyatkina, Natalia B. <120> DERIVADOS DE NUCLEOSIDOS PARA TRATAR LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C <130> 554912000840 <140> No asignado todavía <141> 30-09-2003 <150> 60/415,222 <151> 30-09-2003 <150> 10/431,631 <151> 06-05-2003 <160> 2 <170> Patentln versión 3.2 <210> 1 <211> 34 <212> PRT <213> Cebador <400> 1 Ala Qly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Qly Ala Thr Cys Cys Gly' Cys Gly 1 5 10 15 Gly Gly Qly Thr Cys Gly Gly Gly cys Ala Cys Gly Ala Gly Ala Cys 20 25 30 Ala Gly <210> 2 <211> 35 <212> PRT <213> Cebador <400> 2 Ala Ala Gly Gly Cys Thr Gly Gly Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr 1 5 lo 15 Cys Ala Ala Thr Gly Thr Cys Cys Thr Ala Cys Ala Cys Ala Thr Gly 20 25 30 Gly Ala Cys 35

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I siguiente: en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido;

R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; A, B, D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-alquenilo , >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2 , >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C-alcoxi, >C-amino, >C-alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C-(1, 3- oxazol- 2- il) , >C-(1, 3- oxazol- 5- il) , >C- (1, 3- tiazol- 2- il), >C- ( imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il), >C- furan- 2- il) , y >C-(2H-[l,3]ditiol- 4- il) , C- (furan- 2- il), y >C-(2H- [1,2,3] triazol- 4 - il ) ; F es seleccionado de >N, >C-CN, >C-N02/ >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2 , >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C- ( 1 , 3-oxazol-2- il) , >C- (1, 3-oxazol- 5- il), >C- ( 1 , 3-tiazol- 2- il), >C- (imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il) , >C- (furan-2-il) , >C- (2H- [1,2,3] triazol- 4- il), y >C-Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo , alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; W, W2, y W3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente ; a condición de que el compuesto de Fórmula I no sea: a) 9- ( ß-D-ribofuranosil ) - 6- hidroxilaminopurina ; b) 7- ( ß-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino-pirrolo[2, 3-d]pirimidina; c) 9-(2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina ; d) 9- (5'- 0- monofosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina; y e) 9- (5'- 0- trifosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, R y R1 no sean ambos hidrógeno.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por es de Fórmula IA: en donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido; a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; A, B, D, y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COORl , >C-hidroxi, >C- alcoxi, >C- amino, >C- alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C- (1, 3- oxazol- 2- il), >C-(1, 3- tiazol- 2- il) y >C- (imidazol- 2- il) ; F es seleccionado desde >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C-(1, 3- oxazol- 2- il), >C-(1, 3-tiazol- 2- il), >C- (imidazol- 2- il) , y >C- Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo susbtituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, acilo, alquilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, a condición de que el compuesto de Fórmula IA no sea 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina .

4. Un compuesto de Fórmula IB:

IB caracterizado porque R y R1 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, ciano, carboxilo, carboxil éter, acilamino , 1, 3- oxazol- 2- ilo, 1, 3- oxazol- 5- ilo, 1, 3- tiazol- 2- ilo, imidazol- 2- ilo, 2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- ilo, furan- 2- ilo, 2H-[1, 2, 3]triazol- 4- ilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico , heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntaron para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, W2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofato, acilo , un sulfonato éster, un sulfonato éster, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; a condición de que el compuesto de Fórmula IB no es: a) 9- (ß- D- ribofuranosil ) - 6- hidroxilaminopurina ; b) 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidro ilaminopu ina; c) 9- (5'- 0- monofosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina; y d) 9- (5'- 0- trifosfato- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R y R1 es diferente de hidrógeno.

6. Un compuesto de Fórmula IC: caracterizado porque R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido, a condición de que R y R' no sean ambos hidrógeno; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterocí clico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, acilo, un sulfonato éster un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, a condición de que el compuesto de Fórmula IC no sea 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6- (-S o R Inactivo-)- hidroxilaminopurina .

7. Un com] caracterizado porque R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido, a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R2 es -NR3'R4' donde R3' es hidrógeno y R4' es hidroxi o alcoxi ; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterociclico; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éste, un grupo heterociclico; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, acilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; a condición de que el compuesto de Fórmula IC-A no sea 9- (2'- C- metil- a- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina .

8. Un compuesto de Fórmula ID:

ID donde R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno , alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter , y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo , alquinilo substituido, ciano, carboxilo , carboxil éster, acilamino, 1, 3- oxazol- 2- ilo, 1, 3- oxazol- 5- ilo, 1, 3- tiazol- 2- ilo, imidazol- 2- ilo, 2- oxo- [l,3]ditiol- 4- ilo, Furan- 2- ilo, 2H- [1, 2,3]triazol- 4- lio, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, W2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, fosfonato, monofluorofosfato , acilo, alquilo, un sulfonato éster, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol y profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente ; a condición de que el compuesto de la Fórmula ID no sea 7- ( ß-D-ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R o R~ es diferente de hidrógeno.

10. Un compuesto de Fórmula IE: caracterizado porque R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido alquinilo, y alquinilo substituido; R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; R14 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquiltioéter, y NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterocíclico , a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z3 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, ciano, carboxilo, carboxil éter, acilamino, 1, 3- oxazol- 2- ilo, 1, 3- oxazol- 5- ilo, 1, 3- tiazol- 2- ilo, imidazol- 2- ilo, 2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- ilo, furan- 2- ilo, 2H-[1, 2, 3]triazol- 4- ilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico , heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntaron para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; W, W2, y W3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; profármacos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente .

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque al menos uno de R y R1 es diferente de hidrógeno.

12. Un compuesto de Fórmula II: II caracterizado porque R y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido; Y2 es CH2, N, 0, S, SO, o S02; N, junto con -C(H)b e Y2 forma un grupo heterociclico, heterocíclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido en donde cada uno de dichos grupos heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido es opcionalmente fusionado para formar un sistema anular bi- o multi-fusionado (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con una o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclico, arilo y heteroarilo los cuales , a su vez, cada una de dichas estructuras anulares es opcionalmente substituida con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, tioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterociclico, nitro, ciano, carboxilo, ésteres carboxilicos, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; A, B, D y E son seleccionados independientemente del grupo que consiste de >N, >CH, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C-alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-hidroxi, >C-alcoxi, >C-amino, >C-alquilamino, >C-dialquilamino, >C-halógeno, >C-(1, 3- oxazol- 2- il) , >C-(1, 3- oxazol- 5- il) , >C- (1, 3- tiazol- 2- il), >C- ( imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il) , >C- furan- 2- il) , y >C-(2H-[1, 3]triazol- 4- il) , F es seleccionado de >N, >C-CN, >C-N02, >C-alquilo, >C- alquilo substituido, >C-alquenilo, >C-alquenilo substituido, >C-alquinilo, >C-alquinilo substituido, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-alcoxi, >C- ( 1 , 3-oxazol-2- il), >C- (1, 3-oxazol- 5- il), >C- ( 1 , 3-tiazol- 2- il), >C- (imidazol- 2- il), >C- (2- oxo- [1, 3] ditiol- 4- il), >C- (furan-2-il) , >C- (2H- [1,2,3] triazol- 4- il), y >C-Y, donde Y es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter , y -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados pueden formar un grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; W, W2, y W3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, un monofluorofosfato, acilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente;

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque al menos uno de R y R1 es diferente de hidrógeno.

14. Un compuesto de Fórmula IIA: caracterizado porque R y R1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo , alquenilo substituido, alquinilo, y alquinilo substituido, a condición de que R y R1 no sean ambos hidrógeno; Y2 es CH2, N, 0, S, SO, o S02; N, junto con -C(H)b e Y2 forma un grupo heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido en donde cada uno de dichos grupos heterociclico, heterociclico substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido es opcionalmente fusionado para formar un sistema anular bi- o multi-fusionado (preferiblemente no más de 5 anillos fusionados) con una o más estructuras anulares seleccionadas del grupo que consiste del grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo, los cuales, a su vez, en cada una de dichas estructuras anulares es opcionalmente substituida con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alcoxi, alcoxi substituido, tioalquilo, tioalquilo substituido, arilo, heteroarilo, heterociclico, nitro, ciano, carboxilo, ésteres carboxilicos, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, y amino substituido; b es un entero igual a 0 o 1; W es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, un fosfato, un fosfonato, aci lo, alquilo, un sulfonato éster, un lipido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, y colesterol ; Y es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi, alquiltioéter, NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterociclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; Z es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo, y NR3R4 donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, alcoxi., alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocí clico, heterociclico substituido y donde R3 y R4 se juntan para formar, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a éstos, un grupo heterocíclico, a condición de que solamente uno de R3 y R4 es hidroxi, alcoxi, o alcoxi substituido; y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque, R14 es hicrógeno y R13 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo e hidrógeno.

16. ' El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R14 es hidrógeno y R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y n-propilo.

17. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R es hidrógeno y R1 es seleccionado del grupo que consiste de metilo, vinilo, alilo, acetilenilo, propargilo y trif luorometilo .

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es >CH, B es >N, D es >N, F es >CH o >C-Y y E son >N.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es >CH, B es >C-Q, D es >N, F es >CH o > C-Y y E es >N donde Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, acilamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, y heteroarilo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación

20, caracterizado porque Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, ciano, H2NC(0)-, metilo, etilo, vinilo, acetilenilo y oxazidin- 2- ilo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es >N, B es >C-Q, D es >N, F es >CH o >C-Y y E son >N en donde Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, acilamido, alquilo, alquenilo y alquinilo.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Q es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo, ciano, H2NC(0)-, metilo, etilo, vinilo y acetilenilo.

23. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, y 14, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, acilo o trifosfato.

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 8, 10 y 12, caracterizado porque W2 y W3 son hidrógeno o acilo.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque W2 es hidrógeno o acilo y W3 es hidrógeno .

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque 2 es acilo.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el grupo acilo es seleccionado del grupo que consiste de grupos acilo derivados de aminoácidos, trimetilacetilo, y acetilo.

28. El compuesto de conformidad ya sea con la reivindicación 12 o 14 o ambas, caracterizado porque N junto con -C(H)b e Y2 forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el grupo heterociclico o heterociclico substituido es seleccionado del grupo que consiste de 2- carboxamido- pirrolidin- 1- ilo, piperidin-1- ilo, N- morfolino, N- tiomorfolino, azetidin- 1- ilo, pirrolin- 1- ilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidropiridin- 1- ilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin- 2- ilo y 1, 3, 4, 9-tetrahidro- beta- carbolin- 2- ilo.

30. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-hidroxilaminopurina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-metoxilaminopurina ; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-propoxilaminopurina; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-metoxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-metoxilamino-pirazolo[3, 4 -djpirimidina ; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilami o-pirazolo[3 , 4-d]pirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- cloro- 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosi 1 ) - 5- bromo- 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- metil- 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- ciano- 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3 -djpirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina- 5- carboxilamida; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- etil- 4-hidroxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- bromo- 4-metoxilamino-pirrolo[2 , 3 -djpirimidina,· 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- metil- 4-metoxilamino-pirrolo[2 , 3 -djpirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 5- ciano- 4-metoxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidina ; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-metoxilamino-pirrolo[2 , 3-d]pirimidin- 5- carboxil-amida; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 3- bromo- 4-hidroxilamino-pirazolo[3, 4- d]pirimidina ; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 3- metil- 4-hidroxilamino-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 3- ciano- 4-hidroxilamino-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil j - 4-metoxilamino-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-carboxamida; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 3- bromo- 4-metoxilamino-pirazolo[3 , 4-d]pirimidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 3- metil- 4-metoxilamino-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 3- ciano- 4-metoxilamino-pira zolo[3 , 4-d]pirimidina ; 1- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-metoxilamino-pirazolo[3 , 4-d]pirimidin- 3- carboxamida ; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (-S o R-) hidroxilaminopurina; 9- (2'- C- metil- 5'- 0- trifosfato- ß- D-ribofuranosil ) - 6- (-Sor R-) - hidroxilaminopurina; 7- (ß- D- ribofuranosil ) - 4- hidroxilamino- pirrólo [2, 3- d] pirimidina; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino- 5- etinil- pirrolo[2, 3- d] pirimidina; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino- 5- etenil- pirrolo[2, 3- d] pirimidina; 7- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 4-hidroxilamino- 5- (1, 3- oxazol- 5- il)- pirrolo[2, 3- d] pirimidina ; 6- hidroxilamino- 9- ( 2 ' -C-metil- 3', 5- difosfito-ß- D- ribofuranosil ) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (1, 3, 4, 9- tetrahidro- beta- carbolin- 2- il) purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil) - 6-(piperidin- 1- il) purina; 9- (2'- C- trifluorometil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-[2- aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina: 9- (2'- C-etenil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina; 9- (2'- C-etinil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- [2-aminocarbonil- (pirrolidin- 1- il)]- purina; 9- (2'- C- metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (azetidin-1- il) purina; 9- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6-(pirrolidin- 1- il)]- purina; 9- (2'- C-metil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (3, 6-dihidro- 2H- piridin- 1- il)]- purina; y 9- (2'- C-etenil- ß- D- ribofuranosil ) - 6- (3, 4-dihidro- 1H- isoquinolin- 2- il) purina;

31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o mezcla de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30.

32. Un método para tratar HCV en un mamífero, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero diagnosticado con HCV o en riesgo de desarrollar HCV una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o mezclas de compuestos de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30.

33. Un método para tratar HCV en un mamífero caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero diagnosticado con HCV o en riesgo de desarrollar HCV una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31.