TW200418498A - Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection - Google Patents

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200418498 玖、發明說明： 【相關申請案之交叉參考】 本申請案主張2〇〇3年1月29日申請之美國專利臨時申請號6〇/443，169 及2002年9月30日申請之美國專利臨時申請號6〇/415,222之優先權，該兩 申請案併入本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明有關醫藥化學領域，尤其有關用以治療C型肝炎病 毒感染之化合物、組合物及方法。 【先前技術】 參考文獻 . 下列公報以上標碼引述於本發明中： 1· Chen等人，Med· Assoc·，95(1):6-12(1996)。 2· Cornberg專人nC型肝炎：治療性保護劑”，Forum(Genova)， 11(2): 154-62(2001) 〇 3· Dymock 等人，Antivir. Chem. Chemother. 11(2):79-96 (2000)。 4· Devos等人，國際專利申請公告號w〇 02/18404 A2, 2002年5 月7日公開。 5· Sommadossi等人，國際專利申請公告號WO 01/90121，2001 年5月23日公開。 6. Carroll等人，國際專利申請公告號w〇 02/057425。 7. Seela，F·; Steker，H.，Liebigs Ann. Chem·，第 1576 頁（1983)。 8. Li，N-S·; Tang，X-Q·; Piccirilli，J.A.，有機通訊，3(7):1025 (2001)。

O:\88\88428.DOC 200418498 所有上述公報均以完整程度併入本文供參考，若個別公 報特別且個別表示以其整體併入供參考。 C型肝炎病毒（HCV)可引起肝損壞感染，其可導致硬變、 肝失調或肝癌，且最終死亡。HCVg含有約94kb之正感覺 單股RNA基因組之被膜病毒且具有3〇-6〇 nm之病毒粒子大 /J、1 〇 HC V為轉融合及偶發性非_A、非_B型肝炎之主要肇因 ^又HCV感染以咼比例隱伏於多年來未出現臨床病徵之 慢性感染（及受感染）之帶原者中。 HCV難以治療且估計全球有5億人口受感染。目前未提供 有效免疫法且C型肝炎僅可受其他預防性指標控制，如保健 及衛生條件之改善及干擾傳遞路徑。 目刖，忮性c型肝炎之唯一可接受性療法為干擾素（inf_ «)且此需要至少6個月之療程及/或需要核病毒素（dbavirin) 其可抑制叉感染細胞中之病毒複製且可改善有些人之肝功 能。 WN-o:干擾素屬於天然小蛋白質之族群，其具有特徵性 生物放果如抗病毋、免疫調節及抗腫瘤活性，係大部分 動物核化細胞反應於數種疾病所產生及分泌者，尤其是反 應無病毒感染。IFN_a為影響細胞通訊及免疫學控制之生 長及分化之重要調節劑。然而以干擾素治療hcv具有約25% 反應率之有限長期效果。此外，以干擾素治療經常伴 有不利Μ作用如疲倦、發燒、畏寒、頭痛、肌痛、關節 痛、溫和充頭、精神性影響及伴隨之失調、自動免疫現象

O:\88\88428.DOC 及伴隨之失調及曱狀腺功能失調。 核病毒素（ribavirin)(1+D_核糖吱喃㈣基4_ 二唾义緩酿胺)(-種肌苷5，-單碟酸醋二氫酶(ι_)之抑 2劑）可增進IFN-a在治療HCV時之效能。儘管導入核病毒 \但以現有干擾素-a(IFN)與核病毒素之標準療法有多於 50%之病患無法消除該病毒。現在’慢性㈣肝炎之標準療 法已改變為組合PEG-IFN加上核病毒素。然而，多數病患 仍：有明顯副作用，主要與核病毒素有關。以現有推薦之 劑量=療之H)··病患中’核病毒素引起明顯溶血作用， 且该藥物同時可形成畸胎及具殺胎性。 +其他方法以用於對抗該病毒。纟包含例如應用反意寡核 2酸或核糖酵素用以抑制HCV複製。再者，可直接抑制HCV 蛋白質並干擾病毒複製之低分子量化合物被認為可控制 HCV感染之引人策略。NS3/4A絲胺酸蛋白酶、核糖核酸 (RNA)螺旋酶、RNA-倚賴性RNA聚合酶被視為新穎藥物之 潛在標的2,3。 evos等人描述嘌呤及嘧啶核苷衍生物及其作為Rev NA複‘之抑制劑之用途。Sommadossi等人5描述1，，2,或3，_ 改質之核苷及其用以治療受HCV感染之宿主之用途。 假定全球HCV流行程度之事實，有強烈需要HCv療法之 新穎有效藥物。本發明提供用以治療HCV感染之核苷衍生 物。 【發明内容】 本發明有關可用於哺乳類中治療HCV之新穎化合物。特

O:\8S\88428.DOC 200418498 定言之，一目的中，本發明化合物由下式I表示：

其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、- 經取代烧基、 烯基、 經取代稀基、 炔基、 經取代炔基，’ R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、院基及經取代烧基所組成之組群； A、B、D及 E獨立選自 >N、>CH、>C_CN、>C-N02、>C-烷基、〉c-經取代烧基、>C-烯基、經取代烯基、〉C-炔 基、>C'經取代炔基、〉C-NHCONH2、>c-conr15r16、 >C_COOR15、羥基、>C-烷氧基、>c_胺基、>C_烷胺基、 >C-二烧胺基、>c_ _ 素、>C-(1，3-崎唾-2-基）、>C-(1，3-’ 唑-5-基）、>〇(1，3-噻唑_2-基）、>〇(咪唾-2-基）、>〇(2-氧 代-Π，3]二氫硫基甲苯基）、>C-(咬喃基）及

O:\88\88428.DOC -9- 200418498 >C-(2H-[1，2,3]三唑-4-基）所組成之組群； F係選自>N、>C-CN、>C-N02、>C-烷基、>C'經取代烷 基、>C-烯基、>C-經取代烯基、>C-炔基、>C-經取代炔基、 >C_NHCONH2、>C-CONR15R16、>C_COOR15、>c•烷氧基、 >C-(1，3-吟唑-2-基）、>C-(1，3-噚唑-5-基）、>C_(1，3-噻唑-2-基）、>C-(咪唑-2-基）、>C_(2-氧代-[1，3]二氫硫基甲苯-4-基）、>〇(呋喃-2-基）、>C-(2H-[1，2,3]三唑-4-基）及〉C-Y所 組成之組群’其中Y係選自氫、_基、經基、烧基硫醚及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氫、經基、烧 基、經取代嫁基、細基、經取代烤基、快基、經取代快基、 烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中R3 及R4與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基，但條件為…及 R僅有一個為經基、烧氧基或經取代烧氧基； R15及R16獨立選自下列所組成之組群： 氫、 烧基、 經取代烧基、 環烷基、 經取代環燒基、 J>r-h 方基、 經取代芳基、 雜芳基、 經取代雜芳基，及

0-\88\88428.DOC 200418498 R及R與其所鍵結之氮原子一起形成雜環烷基、經取代 雜環烷基、雜芳基或經取代雜芳基， W、W2及W3獨立選自下列所組成之組群·· 氫、 碟酸酉旨、 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 醯基、

績酸酯、 脂質、_ 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式I化合物不為· a) 9-M_D_核掩π夫喃糖醯基）冬經基胺基嗓呤； )7 (/5 -D-核糖咬喃糖醯基）_4_經基胺基吡咯并〇d] 核糖α夫喃糖酸基）-6-經基胺基嗓 c) 9，（2f-C-曱基·α 呤； )(5 〇單^-/3核糖呋喃糖醯基）_6_羥基胺 基嘌呤；及 e)、（5 -0-二磷酸酯u —核糖呋喃糖醯基）_6_羥基胺

O:\88\88428.DOC -11 - 200418498 基嘌呤。 較好，R及R1不同時為氫。 另一此化合物標的中，本發明有關式〗八之化合物：

其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 烯基、 經取代烯基、 炔基、 經取代快基； 但條件為R及R1不同時為氫； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； A、B、D及 E獨立選自〉N、>CH、>C_CN、〉C-N02、 烧基、〉c-經取代烧基、〉C-NHC0NH2、>c-conr15r 、 >C-COOR15、〉C-羥基、>C-烷氧基、>C-胺基、>c-烷胺基、 >C-二烷胺基、素、>〇(1，3-哼唑-2-基）、>C-(1，3-嘮 -12 -

O:\88\88428.DOC 200418498 嗤-5-基）、>C-(1，3-嗟唾-2-基）、>C-(咪嗤-2-基）所組成之組 群； F係選自〉N、>C-CN、>C-N02、>C_烷基、〉C-經取代垸 基、>ONHCONH2、>C-CONR15R16、>C-C〇〇R15、>C-jt完氧 基、〉C-(l，3_噚唑-2-基）、>c_(l，3-噻唑-2-基）、>c十米唑·2-基）及〉C-Y所組成之組群，其中γ係選自氫、鹵基、羥基、 烷基硫醚及-NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自 氫、羥基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、烧氧基、經取代烧氧基、芳基、經取代芳基、 雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群， 且其中R及R4與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基，但條 件為R3及R4僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基； R及R獨立選自下列所組成之組群： 氫、 烧基、 經取代烷基、 環烧基、 經取代環烷基、 芳基、 經取代芳基、 雜芳基、 經取代雜芳基，及 R及R16與其所鍵結之氮原子一起 四 ^成雜環烧基、經取刊 雜％烧基、雜芳基或經取代雜芳基，

O:\88\88428.DOC -13- 200418498 w係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 醯基、 烧基、 續酸S旨、 月旨質、 胺基酸、 碳水化舍物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IA化合物不為9-(2’-曱基-a -D-核糖呋喃糖醯 基）-6-經基胺基嘌呤。 另一此化合物目的中，本發明有關式IB之化合物：

其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、 O:\88\88428.DOC -14- 200418498 經取代烷基、 烯基、 經取代稀基、 炔基、及 經取代炔基； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 -NR3R4, MRjR4獨立選自氯、經基、烧基、 代烷基、烯基、經取代嬌其也甘 取代烯基、炔基、經取代炔基、 基、經取代烷氧基、关其 疋羊 代雜芳基、雜環、:取代芳基、雜芳基、經卑

^ 4 、 、、上代雜％所組成之組群，且1巾R

及與其所鍵結之氮原子 野且其中R

及R4僅有-個為羥基、产1其》成雜垓基，但條件為R z係選自下列所組成之'：；聽或經取㈣氧基； 氫、 鹵基、 羥基、 烷基、 經取代烷基、

0_8428.DOC -15- 200418498 烯基、 經取代稀基、 炔基' 經取代炔基、 氰基' 羧基、 羧基酯、 酸基胺基、 1，3-崎σ坐-2-基、 1，3-吟唉-5-基、 1，3-σ塞嗤_2_基、 17 米。坐-2 -基、 2-氧代-[1，3]二氫硫基曱苯-4-基、 呋喃-2-基、 2Η-[1，2,3]三唑 _4_基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氲、羥基、 烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代 炔基、炫氧基、經取代院氧基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜^基、雜環、經取代雜環所組成之組群， 且其中R3及R4與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基，但 條件為R3及R4僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基； W、W2及W3獨立選自下列所組成之組群： 土 氫、 鱗酸酷、 O:\88\88428.DOC -16- 200418498 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 驢基、 磺酸s旨、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式I化合物不為： a) 9-(/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-羥基胺基嘌呤； b) 9-(2f-C-甲基-D-核糖咬喃糖驢基）-6-經基胺基嗓σ令， c) 9-(5^0-早填酸i旨· /3 -D-核糖咬喃糖驢基）-6-經基胺 基嗓σ令；及 d) 9-(5f-0-二鱗酸S旨-/5 _D-核糖咬喃糖酿基）-6-經基胺 基嘌呤。 較好，R及R1之至少一個不為氫。 另一此化合物標的中，本發明有關式1C之化合物：

O:\88\88428.DOC -17- 200418498 其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、 經取代烧基、 烯基、 經取代烯基、 块基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氯； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烧基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 經基、 烷基硫醚、 -NR3R4，其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經取 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧 基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中汉3 及R與其所鍵結之氮原子_起形成雜環基，但條件為尺3 及R僅有一個為經基、烷氧基或經取代烷氧基； z係遥自下列所組成之組群： 氫、

O:\88\88428.DOC -18 - 200418498 鹵基、 經基、 烷基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3&R4獨立選自氫、羥基、 烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代 炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群， 且其中R及R與其所鍵結之氮原子_起形成雜環基，但 條件為R3及R4僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基· W係選自下列所組成之組群： ’ 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 酿基、 磺酸酯、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IC化合物不為9_(2，_甲基_a_D_核糖咬喃糖酸 基）-6_(S-或R-不活化）_羥基胺基嘌呤。 另一此化合物目的中，本發明有關式IC_A之化合物：

O:\88\S8428.DOC -19- 200418498

mc，a 其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、 經取代烧基、

烯基、_ 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； R2為_nr3r4其中R3為氫且R4為經基或院氧基; Y係選自下列所組成之組群：

氫、 鹵基、 羥基、 -NR3R4，其中 R3&r4 璉自虱、羥基、烷基、經取 代烷基、烯基、經取代、協| 二取 挪基、炔基、經取代炔基、烷 基、經取代烷氧基、关I 礼 暴、經取代芳基、雜芳基、细& 代雜芳基、雜環、經取 、、二取 代雜環所組成之組群，且其中R3

O:\88\88428.DOC -20. 200418498 及R4與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基； Z係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、及 -nr3r4所組成之組群，其中R3&R4獨立選自氫、羥基、 烧基、經取魏基、烯基、經取代烯基 '炔基、經取代 炔基、烧氧基、經取聽氧基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜芳I、雜環、經取代雜環所組成之组群， 且其中R3及R4與其所鍵結之氮原子_起形成雜環基； w係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 醯基、 確酸S旨、 月旨質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IC-A化合物不為9_(2，_曱基-α小-核糖呋喃糖 醯基）-6-羥基胺基嘌呤。 另一此化合物目的中，本發明有關式ID之化合物： O:\88\88428.DOC •21 . 200418498

其中R及R1獨立選自下列組群·· 氫、 烷基、 經取代烧基、 烯基、_ 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R係遂自氮、烧基及經取代院基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 烷基硫醚、及 -NR3R4，其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經取 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧 基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中汉3

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-22- 200418498 及R4與其所鍵結之氮屌 虱原子一起形成雜環基 及R4僅有一個為羥基、俨气甘4 仫條件為R: 土 夂虱基或經取代烷氧A· Z2係選自下列所組成之組群： 土， 氫、 鹵基、 羥基、 貌基、 經取代烷基、 嫦基、 經取代細基、 炔基、 經取代炔基、 氰基、 羧基、 羧基酯、 酸基胺基、 1，3-崎唑-2-基、 1，3-崎唑-5-基、 1，3-噻唑-2-基、 口米口坐-2 _基、 2-乳代-[1，3]二氫疏基曱苯-基、 吱喃-2 -基、 2H-[1’2,3]三唾_4·基；及 -NR3R4所組成之組群，其中“及“獨立 目虱、羥基

O:\88\88428.DOC -23- 200418498 烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、 厌I、經取代 炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳美、、 芳基、經取代雜芳I、雜環、經取代雜環所組成之:群雜 且其中R3及Μ與其所鍵結之氮原子—起形成雜環基，但 條件為R3及R4僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基； W、W2及W3獨立選自下列所組成之組群： 氫、 碟酸S旨、 膦酸酯、 單I碟酸酯、 醯基、 烷基、 磺酸酯、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 月太、及 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； /旦條件為式1D化合物不為7心-D-核糖吱喃糖醯基）_4. 經基胺基-吡咯并Od]喷咬。 較好，MRl之至少1不為氫。 又另此化口物才示的中，本發明有關式IE之化合物：

O:\88\88428.DOC 2〇〇418498

其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基' 經取代烧基、 稀基、 經取代婦基、 炔基、及 經取代炔基； H13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 烷基硫醚、及 代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中^ 及R4與其所鍵結之氮原子_起形成雜環基，但條件為^ -NR3R，其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經取 代烧基、稀基、纟！取代稀基、快基、經取代快基、烧氧 基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取

O:\88\88428.DOC -25 - 200418498 及R4僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基； Z3係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 經基、 烧基、 經取代烷基、 稀基、 經取代烯基、 炔基、. 經取代炔基、 氰基、 羧基、 羧基酯、 醯基胺基、 1，3-噚唑-2-基、 1，3-嘮唑-5-基、 1，3-噻唑-2-基、 味唾-2-基、 2 -乳代-[1，3]二氣硫基甲苯-4 -基、 咬喃-2 -基、 2H-[1，2,3]三唑-4-基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氫、羥 基、烧基、經取代烧基、稀基、經取代燦基、快基、經 O:\88\88428.DOC -26- 200418498 取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、 方基、經取代芳基、 雜芳基、經取代雜芳基、雜環、娘 ^ ^ 3 4 、、二取代雜環所組成之組 群，且中R及R與其所鍵結之气 < A原子—起形成 基，但條件為R及R4僅有一個為羥 ’ 炫氧基； ^基或經取代

W 、W2及W3獨立選自下列所組成之組群 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 單氟鱗酸酯、 醯基、 績酸醋、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽。 較好，R及R1之至少一個不為氣。 又另一此化合物標的义本發明有關式狀化合物

0.\88\88428.DOC •27- 200418498 其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 細基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； Y2為 CH2、N、〇、s、SO或 S〇2 ; N契- C(H)b_及Y —起形成雜環、經取代雜環、雜芳基咬經 取代雜芳基，其中該雜環、經取代雜環、雜芳基或經取代 雜芳基各視情況稠合形成與選自環烷基、環烯基、雜環、 芳基及雜芳基之一或多個環結構稠合之二-或多_稠合環系 統（較好不多於5個稠合環），各該等環結構又視情況經1至4 個選自下列所組成組群之取代基取代：羥基、_基、烷氧 基、經取代烷氧基、硫烷基、經取代硫烷基、芳基、雜芳 基、雜環、頌基、氰基、羧基、魏基酯、烧基、經取代炫 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、胺基及經取 代胺基； b等於0或1之整數； A、B、D及 E獨立選自〉N、>CH、>C-CN、>〇Ν02、>〇 炫基、經取代烧基、>C-烯基、>〇經取代烯基、>C-炔 基、>C'經取代炔基、〉C-NHC0NH2、>C-C〇Nr15r16、 >C-C〇〇r15、>c-經基、>c-烧氧基、>C-胺基、>C-烧胺基、 O:\88\88428.DOC -28 - 200418498 >C-二烷胺基、〉C-i 素、号唑-2-基）、’CK1，3-% 唑-5-基）、>C-(1，3-噻唑-2-基）、>C-(咪唑 _2_基）、>(>(2-氧 代-[1，3]二氫疏基甲苯·4_基）、>C-(呋喃-2-基）及 >C-(2H-[1，2,3]三唑-4-基）所組成之組群； F係選自〉N、>C-CN、>C-N02、>C-烷基、>〇經取代炫 基、>C-烯基、>C-經取代烯基、>C-炔基、〉C-經取代炔基、 >C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>c-烷氧基、 >C-(1，3-呤唑-2-基）、>C-(1，3-噚唑-5-基）、>C-(1，3-噻唑-2-基）、>C-(咪唑-2-基）、>C-(2-氧代_[1，3]二氫硫基甲苯-4-基）、>C_(呋喃-2-基）、>C-(2H_[1，2,3]三唑-4_ 基）及〉C-Y所 組成之組群，其中Y係選自氫、#基、羥基、烷基硫醚及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷 基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、 烷乳基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜方基、雜環、經跑政蚀s ^ 、工取代雜壞所組成之組群，且其中R3 及R4與其所鍵結之氮原子一 4 卞起形成雜5衣基，但條件為R3及 R僅有一個為經基、、卜$甘上 坑乳基或經取代烷氧基； R15及R16獨立選自下列 < e r列所組成之組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 環烷基、 經取代環烷基、 芳基、

O:\88\88428.DOC -29- 經取代芳基、 雜芳基、 經取代雜芳基，及 R15

雜環I @ ^ ： 挪万丞取經取代雜芳基， ' w2及w3獨立選自下列所組成之組群 一起形成雜環烷基、經取代 w、W2 及 w3 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 單氟麟酸醋、 酿基、 石黃酸酉旨、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性鹽。 較好，R及R1至少一個不為氫。 又另一此化合物標的中，本發明有關式ΠΑ之化合物：

Ι1Α O:\88\88428.DOC -30- 200418498 其中R及R1獨立選自下列組群·· 氫、 烷基、 經取代烷基、 烯基、 經取代稀基、 炔基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； Y2為 CH2、_Ν、Ο、s、SO或 S02 ; N與-C(H)b及γ2—起形成雜環、經取代雜環、雜芳基或經 取代雜芳基，纟中該雜環、經取代雜環、雜芳基或經取代 雜芳基各視情況稠合形成與選自環烷基、環烯基、雜環、 芳基及雜芳基之一或多個環結構稠合之二_或多-稠合環系 統（較好不多於5個稠合環），各該等環結構又視情況經1至4 们k自下列所組成組群之取代基取代：經基、鹵基、燒氧 基、經取代烷氧基、硫烷基、經取代硫烷基、芳基、雜芳 基、雜環、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、經取代烷 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、胺基及經取 代胺基； b等於0或1之整數； W係選自下列所組成之組群： 氫、 碟酸酯、

O:\88\88428.DOC -31- 200418498 膦酸酯、 醯基、 烷基、 磺酸酯、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； Y係選自下_列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 烷基硫醚、及 -NR R，其中R及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經取 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧 基、經取代烧氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中汉3 及=與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基，但條件為y 及R僅有一個為羥基、烷氧基或經取代烷氧基； Z係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、

O:\S8\88428.DOC -32- 200418498 烷基、及

條件為R3及R4僅有一個為羥基、 經取代雜環所組成之組群， ^原子一起形成雜環基，但 ^、烷氧基或經取代烷氧基； 及其醫藥可接受性鹽。 —較佳具體例中，式HEM“為氫及Rl3係選自烧基及氣 所組成之組群。 一較佳具體例中，式Ι-IE中R14為氫及Ru係選自氫、甲 基、乙基、正丙基等所組成之組群。 較好，本發明化合物中，R為氫及Rl係選自甲基、乙烯基、 烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基等所組成之組群。 一較佳具體例中，式I化合物中，Ag>CH，d為 ’ Fg>CH4>C-Y且 Ea>N。 另一較佳具體例中，式I化合物中，A為〉ch，b*>c_q， D為:>N，！^>CH或〉匕，其中⑽選自氫、齒基、 氰基、醯基醯胺基、烷基、烯基、炔基及雜芳基所組成之 組群。更好，Q為氫、氯、溴、氰基、H2NC(〇)·、曱基、 乙基、乙烯基、乙炔基及4 p丫咬_2-基。 另一較佳具體例中，式I化合物中，Ag>N，；8為>〇_(5， D為>N，F為>CH或>C-Y且E為>N，其中Q係選自氫、_基、 氰基基酿胺基、烧基、稀基及炔基所組成之組群。更

O:\88\88428.DOC -33- 200418498 好，Q為氫、氯、溴、氰基、h2nc(o)-、甲基、乙基、乙 烯基及乙炔基。 一較佳具體例中，本發明化合物中，w為氳、醯基或三 磷酸酯。 式I、IB、ID、IE及II化合物中，w2及W3較好為氫或醯基。 更好W2為氫或醯基且W3為氫。特佳之醯基係衍生自胺基酸 基如（CH3)2CH(NH2)C(0)-、三甲基乙醯基、乙醯基等。 式II及IIA化合物之一較佳具體例中，N與-C(H)b及Y2—起 形成雜環或經取代雜環基。此較佳基例舉為2-；5炭酸胺基比 口各σ定-1-基、痕唆-1-基、Ν-嗎琳基、Ν-硫嗎琳基、ρ丫丁唆-1-基、吡咯啉-1-基、1，2,3,4-四氫吡啶_1_基、1，2,3,4-四氫異 喹啉-2-基、1，3,4,9-四氫-点-咔啉-2-基等。 包含在本發明範圍内之化合物包含例如下述者（包含其 醫藥可接受性鹽）。 編號 結 構 名 稱 1 (109) ΡΗ M1 9-(2’-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-6-經基胺基嘌呤 2 (111) X 9-(2’-C-甲基-石-D-核糖呋喃糖醯 基)-6-曱氧基胺基嘌呤 3 _ ΗΟη^ 〜 Η〇^ 〇Η 9-(2’-C-曱基-0 -D-核糖呋喃糖醯 基>6-丙氧基胺基嘌吟 O:\88\88428.DOC -34- 200418498 4 (Π7) ,ΟΗ 0¾ U Ν HCi' 〇Η 7-(2’-C-甲基-/5 -D-核糖呋喃糖驢 基)-4-羥基胺基-吼咯并[2,3 -d]嘧 啶 5 (Π8) 咚〇、 Cu N HO ^ 〇H 7-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-4-甲氧基胺基-吼咯并[2,3-d] 嘧啶 6 (119) Λ H。分々 HO 〇H l-(2’-C-甲基-沒-D-核糖呋喃糖醯 基)-4-甲氧基胺基-吼唑并[3,4-d] σ密淀 7 (120) H〇广^〇Η l-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-4-羥基胺基-α比唑并[3,4-d]嘧 啶 8 (123) PH OH 7-(2’-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-5-鼠-4-經基胺基-°比洛弁 [2,3-d]嘧啶 9 (124) a\1 uj HO^OH 7-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)_5- >臭-4-备基胺基-^比σ各弁 [2,3-d]嘧啶 10 (125) PH H〇l°J .OH 7-(2’-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-5-曱基-4-經基胺基-〇比鳴^弁 [2,3-d]嘧啶

O:\88\88428.DOC -35- 200418498 11 (126) NC HN/〇H 〇rS Η〇^ OH 7-(2’-C-甲基-f -D-核糖呋喃糖醯 基)-5-氰基-4-¾基胺基-°比°各并 [2,3-d]嘧啶 12 (127) H十f fYj H〇T^ N HO^OH 7-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-4-羥基胺基-吼咯并[2,3-d]嘴 啶5-羧基醯胺 13 (128) PH H〇T°V HO 〇H 7-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-5-乙基-4-羥基胺基-π比咯并 [2,3-(1]。密咬 14 (129) HCi'OH 7-(2’-C-曱基-0 -D-核糖呋喃糖醯 基)_5_溴·4·甲氧基胺基-π比咯并 [2,3-d]嘧啶 15 (130) \1°" uj hCT"\h 7-(2，-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基>5-甲基-4-甲氧基胺基-吡咯 并[2,3-d]嘧啶 16 (131) % Hf0、 〇rS HO广 7-(2’-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-5-氰基-4-曱氧基胺基-吼咯 并[2,3-d]嘧啶 17 (132) • Hd^OH 7-(2’-C-甲基-/5 -D-核糖呋喃糖醯 基)冰曱氧基胺基-α比咯并[2,3-d] 嘧啶5-羧基醯胺 O:\88\88428.DOC 36- 200418498 18 (133) PH Μ HO^OH 1 | 1-(2’-C-甲基-/5 -D-核糖呋喃糖醯 基)-3-溴-4-經基胺基-σ比唾并 [3,4-d]嘧啶 19 (134) .〇H A H。飞。广/ l-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)各甲基-4-羥基胺基-σ比唑并 [3,4-d]嘧啶 20 (135) NS HN"0H HQ 〇H l-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-3-氣基-4-經基胺基-σΛσ坐并 [3,4-d]嘧啶 21 (136) 〇 h3n-^ m HO^ 〇H 1-(2^*C-甲基-/3 -D-核糖咬喃糖酸 基)-4-甲氧基胺基-吼唑并[3,4-d] ，嘧啶-3-羧醯胺 2—2 (137) HO l-(2’-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-3-溴-4-曱氧基胺基-σ比唑并 [3,4-d]嘧啶 23 (138) H。）。广 Θ ho^oh l-(2，-C-曱基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-3-曱基-4-曱氧基胺基-吼唑 并[3,4-d]嘧啶 24 (139) NS H|°^ N'^0 H〇U ^ 1-(2<-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-3-氰基-4-曱氧基胺基-吼唑 并[3,4-d]嘧啶 O:\88\88428.DOC -37- 200418498 25 (140) H2N— κΎί HO广、 l-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-4-曱氧基胺基-σ比唑并[3,4-d] 嘧啶-3-羧醯胺 26 (226) h/H H〇T°J N H〇^ 〇H 9-(2f-C-甲基-/3 -D·核糖呋喃糖醯 基)-6-(-S或R-)-羥基胺基嘌呤 27 (227) h^〇H Xhj_ 丄、，；5 扣 0 '〇h 9-(2f-C-甲基-5’-0-三磷酸酯-/3 -D-核糖呋喃糖醯基)-6-(-S或R-)-羥基胺基嘌呤 28 (228) ,OH , 0¾ HO 〇H 7-( /5 -D-核糖咬喃糖酿基)-4-經 基胺基比咯并[2,3-d]嘧啶 29 (229) HO. .&Γ i OH H§ 7-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-4-經基胺基-5·乙快基-°比口各 并[2,3-d]嘧啶 30 (230) HO. άί H^d, 〇H 7-(2’-C-甲基-石核糖呋喃糖醯 基)-4-經基胺基-5-乙稀基-σ比洛 并[2,3-d]嘧啶 O:\88\88428.DOC 38- 200418498

31 (231) 0^0 \ 7-(2LC-甲基-石-D-核糖呋喃糖醯 基)-4-羥基胺基-5·(1，3-哼唑-5-基)-σ比咯并[2,3-d]嘧啶 42 HN 5? 6-羥基胺基-9-(2’-C-甲基-3f，5-二 h-'-、 亞磷酸酯-yS-D-核糖呋喃糖醯 OH l^OsI N 基)嗓呤 Λ-6οη 、OH 編號 結 構 名 稱 32 (25) HO 0Η 9-(2’-C_甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-6-[2-胺基綠基-(°比洛咬-1 -基)]嘌呤 33 (33) Q ΗΝ〇 «η。碎 HO 0Η 9-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-6-(1，3,4,9-四氫-/3-咔啉-2-基)嗓呤 34 (57) 9 -¾ -HO 0H 9-(2f-C-甲基-/S-D-核糖吱喃糖醯 基)-6-(旅淀-1 -基)噪呤 O:\88\88428.DOC 39- 200418498 35 (¢4) Η0^； HO OH 9-(2’-C-三氟甲基-/3 -D-核糖呋喃 糖酿基)-6-[2-胺基幾基-(°比洛淀 小基)]嗓呤 36 (70) A ，。岭N HO OH 9-(2'-C-乙烯基-/3 -D-核糖呋喃糖 醯基)-6-[2-胺基羰基-〇b咯啶-1-基)]嗓呤 37 (76) ，C0 > HO OH 9-(2^>乙炔基-石-D-核糖呋喃糖 醯基)-6-[2-胺基羰基七比咯啶-1-基)]嗓呤 38 (107) Ϋ Λ 9-(2，-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-6々丫丁啶-1-基)嘌呤 39 _ ? ho^OH 9-(2'-C-甲基-/3 -D-核糖吱喃糖酿 基)-6-(°比°各唆-1-基)嗓呤 40 (113) 9 h/"\h 9-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯 基)-6-(3,6-二氫-2Η-σΛ 唉-1-基)嗓 σ令 O:\88\88428.DOC 40- 200418498 41 (114) 9 (2LC-甲,j办核糖咬喃糖酸 丫 </NtS rt0 飞。^^ HO厂" 基)-6-(3，4-一氣-1H-異噎琳基） 嘌呤 本發明亦有關醫藥組合物，包括醫藥可接受性稀釋劑及 治療有效量之本發明化合物或一或多種此化合物之混合 物。 本發明又有關治療哺乳類之HCV之方法，該方法包括對 經診斷為HCV或有發展成HCV之危險之哺乳類投予包括醫 藥可接受性稀釋劑及治療有效量之本發明化合物或一或多 種此化合物之混合物之醫藥組合物。 【實施方式】 本發明有關治療C型肝炎病毒感染之化合物、組合物及方 法。然而，詳細描述本發明之前，首先定義下列名詞·· 定義 本文所用之”烧基’’代表含1至5個碳原子且較好1至3個碳 原子之烷基。此名詞之基舉例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第三丁基、正戊基等。 n經取代烧基n代表含1至3個，較好1至2個選自下列之取 代基之烷基：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、芳基、經取代芳 基、方氧基、經取代方氧基、氰基、鹵素、經基、梢基、 羧基、羧基酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代 O:\88\88428.DOC -41 - 200418498 雜芳基、雜環及經取代雜環。 ”烷氧基’’代表’’烷基-〇-π之基，其包含例如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二 丁氧基、正戊氧基等。 ”經取代烷氧基”代表π經取代之烷基。 ”醯基”代表H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代烷基-C(O)-、 烯基-c(o)-、經取代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經取代炔基 -c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代環烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、 經取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經取代雜芳基-c(o)-、 雜環-c(o)-、及經取代雜環-c(o)-，其中烷基、經取代烷基、 烯基、經取代烯基-、炔基、經取代炔基-、環烷基、經取代 環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基-、經取代雜芳基、雜 環及經取代雜環如本文定義。 ”醯基胺基π代表-C(0)NRR之基，其中各R獨立選自氫、烷 基、經取代烷基、烯基、經取代烯基-、炔基、經取代炔基-、 芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基-、經 取代雜芳基、雜環及經取代雜環所組成之組群且其中各R 與氮原子聯合形成雜環或經取代雜環，其中烷基、經取代 烷基、烯基、經取代烯基-、炔基、經取代炔基-、環烷基、 經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基-、經取代雜芳 基、雜環及經取代雜環如本文定義。 ’’醯基’’代表烷基-C(0)0-、經取代烷基-C(0)0-、烯基 -c(o)o-、經取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經取代炔基 -c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代芳基-c(o)o-、環烷基 O:\8S\8842S.DOC -42- 200418498 C(0)0經取代環烷基-c(o)o_、雜芳基_c(〇)〇_、經取代 雜芳基部)〜、《_C(〇)Q_、及經取代雜環_c⑼〇-，其 中k基、絲錢基、烯基、經取代烯基·、炔基、經取代 快基％燒基、經取代環燒基、芳基、經取代芳基、雜芳 基…經取代雜芳基、雜環及經取代雜環如本文定義。 Π烯基’’代表含2至6個碳原子且更好2至4個碳原子且具有 至少1個且較好1β2個烯基不飽和位置之稀基。此基舉例如 乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-基等。 經取代烯基’’代表含1至3個，較好1至2個選自下列之取 代基之烯基：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、芳基、經取代芳 基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、_素、羥基、硝基、 羧基、羧基酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代 雜芳基、雜環及經取代雜環，但任何羥基不鍵結至乙烯基 (不飽和）碳原子上。 π炔基π代表含2至6個碳原子且更好2至3個碳原子且具有 至少1個且較好1-2個炔基不飽和度之炔基。 π經取代炔基”代表含1至3個，較好1至2個選自下列之取 代基之浠基：完氧基、經取代烧氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、芳基、經取代芳 基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、鹵素、經基、确基、 羧基、羧基酯、環烷基' 經取代環烷基 '雜芳基、經取代 雜芳基、雜環及經取代雜環。 ’’胺基’’代表-ΝΗ2基。 O:\88\88428.DOC -43- 200418498 π經取代胺基π代表-NR’R”基其中Rf及R”獨立選自下列所 組成之組群：氮、烧基、經取代烧基、稀基、經取代稀基-、 炔基、經取代炔基-、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代 環烷基、雜芳基-、經取代雜芳基、雜環及經取代雜環，且 其中Rf及R’’與氮原子聯合形成雜環或經取代雜環，但R’及 R’’不同時為氫。當Rf為氫且R’’為烷基時，該經取代之胺基 有時在本文中稱為烷基胺基。當以’及Rn為烷基時，該經取 代之胺基有時在本文中稱為二烷基胺基。 ”胺基醯基’’代表-NRC(O)烷基、-NRC(O)經取代烷基、 -NRC(O)環基、-NRC(O)經取代環烷基、-NRC(O)烯基、 -NRC(O)經取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)經取代炔基、 -NRC(O)芳基、-NRC(O)經取代芳基、-NRC(O)雜芳基、 -NRC(O)經取代雜芳基、-NRC(O)雜環、及-NRC(O)經取代 雜環，其中R為氫或烷基且其中烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基-、炔基、經取代炔基-、環烧基、經取代環烷基、 芳基、經取代芳基、雜芳基-、經取代雜芳基、雜環及經取 代雜環如本文定義。 ’’芳基’’或’’Ar”代表含6至14個碳原子且具有單一環（如苯 基）或多縮合環（如萘基或蒽基）之單價芳族碳環基，該縮合 環為或不為芳族（如2-苯并呤唑啉酮、2H-1，4-苯并嘮畊 -3(4H)-酮-7-基等），但鍵結點在芳族碳原子上。較佳之芳基 包含苯基及萘基。 ’’經取代芳基’’代表經1至3個且較好1至2個選自下列之取 代基取代之芳基：羥基、醯基、醯基胺基、醯氧基、烷基、 O:\88\88428.DOC -44- 200418498 經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、烯基、經取代烯基、 炔基、經取代炔基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、芳基、 經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、環烷氧基、經取代 環烷氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇基、硫烷基、經取 代硫烷基、硫芳基、經取代硫芳基、硫雜芳基、經取代硫 雜芳基、硫環烷基、經取代硫環烷基、硫雜環、經取代硫 _ 雜環、環烷基、經取代環烷基、基、硝基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環、經取代雜環、雜芳基氧基、經取代雜 芳基氧基、雜環氧基及經取代雜環氧基。 ® ”芳基氧基，代表芳基基其包含例如苯氧基、萘氧基 等。 ’’經取代芳基氧基π代表經取代之芳基基。 ’’芳基氧基芳基’’代表-芳基-0-芳基之基。 π經取代芳基氧基芳基’’代表經1至3個取代基在一或兩個 芳基環上如上述對經取代芳基所定義般取代之-芳基氧基 芳基。 · ’’羧基’’代表-COOH或其鹽。 π羧基酯”代表-c(o)o_烷基、-c(o)o-經取代烷基、-c(o)o · 芳基及-c(o)o經取代芳基，其中烷基、經取代烷基、芳基 及經取代芳基如本文定義。 · ”環烷基”代表含3至10個碳原子且具有單一或多個環狀 環之環狀烷基，例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、 環辛基等。 π環烯基’’代表含4至10個碳原子且具有單一或多個環狀 O:\88\88428.DOC -45- 200418498 環且又具有至少丨個且較好1至2個乙烯屬或乙烯基（〉c=c<) 不飽和度之内部位置之環狀烯基。 經取代之環烷基”及，，經取代之環烯基”代表具有 選自下列組群之取代基之環烷基或環烯基：氧代基（=〇)、 硫代基（=s)、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、芳基、經取代芳 基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、 羧基、羧基酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代 雜芳基、雜環基及經取代雜芳基。 ”環烷氧基”代表-0-環烷基。 ’’經取代環烷氧基"代表_CK經取代環烷基。 1基”或”齒素”代表氟、氯、漠及碘且較好為氟或氯。 卞隹^'基代表環中含1至1 〇個碳原子及1至 、 及硫之雜原子之芳族基。此雜芳基可具有單如自1基 或吱喃基）或多縮合環（如。引㈣基或苯并售吩基），其中該 縮^環為或不為芳族及/或含或不含雜原子，但鍵結點係經 由方知雜芳基之原子鍵結。較佳之雜芳基包含。比咬基、口比 咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。 經取代雜芳基”代表經丨至3個選自對經取代芳基定義之 相同族群之取代基取代之雜芳基。 土 雜芳基氧基，，代表-〇_雜芳基及"經取代之雜芳基氧基”代 表-〇-經取代之雜芳基。 -雜％”或”雜環狀”或”雜環烧基”代表具有單一或多個縮 合環之環中含H0個碳原子及⑴個選自氮、硫或氧之雜

O:\88\88428.DOC -46- 200418498 原子之飽和或不飽和基，其中稠合環系統中，一或多個環 可為環烷基、芳基或雜芳基，但鍵結點係經由雜環狀環鍵 結。 ”經取代雜環”或”經取代雜環烷基”代表經1至3個如經取 代之環烷基之相同取代基取代之雜環基。 雜環及雜芳基實例包含（但不限於）吖丁啶、吡咯、咪唑、 σ比cr坐、α比咬、σ比呼、。密σ定、塔喷、π引σ朵喷、異σ引σ朵、σ引u朵、 二氫。引σ朵、°引σ坐、σ票呤、啥琳Ρ井、異啥琳、哇琳、欧喷、 萘唆、啥吟琳、啥η坐琳、α幸琳、蝶ϋ定、σ卡嗤、a卡琳、菲淀、 口丫 ϋ定、繞菲琳、異嗟嗤、吩啡、異4嗅、吩吟喷、吩嗟Ρ井、 味嗤唆、味嗤琳、旅唆、旅ρ井、叫丨σ朵琳、酜醯亞胺、1，2，3，4 -四氫-異啥琳、4,5，6,7-四氫苯并[b]塞吩、σ塞唾、嗟嗤唆、 噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基（亦稱為硫代嗎啉 基）、旅唆基、α比嘻咬、四氫吱喃基等。 ”雜環氧基π代表-0-雜環基及’’經取代之雜環氧基’’代表 -CK經取代之雜環。 π磷酸酯’’代表-ορ(ο)(οη)2(單磷酸酯）、-ορ(ο)(οη)ορ(ο)(οη)2 (二磷酸酯）及-ορ(ο)(οη)ορ(ο)(οη)ορ(ο)(οη)2(三磷酸酯）或其 鹽，包含其部分鹽。 π膦酸酯’’代表-0P(0)(R)(0H)或-OP(0)(R)(OR)或其鹽包 含其部分鹽，其中各R獨立選自氫、烷基、經取代烷基、羧 酸及魏基S旨。 ”磺酸酯π代表-S020R基其中R係選自烷基、經取代烷 基、烯基、經取代烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 O:\88\88428.DOC -47- 200418498 取代雜芳基、雜環及經取代之雜環。 π硫醇基π代表-SH基。 石’IL烧基或燒基硫鍵’’或’’硫燒氧基”代表_ $ _院基。 Π經取代硫烷基”或”經取代烷基硫醚”或，，經取代硫烷氧基 ’代表-S-經取代之烧基。 硫ί衣烷基”代表-S-環烷基及”經取代之硫環烷基”代表 經取代環燒基。 硫芳基’’代表-S-芳基及’’經取代硫芳基”代表-s_經取代 芳基。 石7IL雜^•基·代表-S -雜务基及"經取代硫雜芳基”代表_ s _ 經取代之雜芳基。 π硫雜環’’代表-S雜環及”經取代之硫雜環”代表-s_經取代 雜環。 ’’胺基酸”代表式H2NCH(R7)C00H之α _胺基酸，其中R7 為氫、烷基、經取代烷基或芳基。較好，該α _胺基酸為20 種天然L胺基酸之一。 ’’碳水化合物”代表包括2至20個糖單位之寡糖。所用之該 特定糖單位並無限制且包含例如葡萄糖、半乳糖、ν_乙醯 基葡糖胺、Ν-乙醯基半乳糖胺、果糖、唾液酸等之所有天 然及合成衍生物。除了其吡喃糖形式以外，本文所述所有 糖單位係成D態，但果糖成l態。 ’’脂質’’為由例如 Lehninger，Biochemistry，1970 第 189 頁後 所定義之本技藝已知名詞，其併入本文供參考。 ’’肽’’代表包括約2至約20個胺基酸單位，較好約2至約1〇 O:\88\88428.DOC -48- 200418498 個，更好約2至約5個胺基酸覃朽七 早位之α胺基酸之聚合物。 ”穩定之磷酸酯前藥"代表1右 入、々 、有—或多個羥基側鏈而可轉 化成烷氧基、經取代烷氧基、关/ 方乳基或經取代芳氧基之

二-及三-磷酸酯基。 T ”醫藥可接受性前藥”代表本技藝 U犬您對一或多個官能 基之改貝’該官能基可於體内代謝而提供本發明化合物或 其活性代謝物。此官能基為本領域悉知者，包含對經基及/ 或胺基取代為酸基、其中一或多個 L基側鏈已轉化成烷氧 基、經取代院氧基、芳氧基或經取代芳氧基之單_、二-及三 -頌:酸醋基。 ，’醫藥可接受性鹽，，代表化合物之醫藥可接受性鹽，該鹽 係衍生自本技藝悉知之各種有機及無機平衡離子，僅舉例 =納、卸、舞、鎖、銨、四烧基錢等；且當該分子含驗性 官能基時，為有機或無基酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫漠酸鹽、 酒石酸鹽、甲炫石黃酸鹽、乙酸鹽、順丁稀二酸鹽、草酸臨 等。 1 需了解上述定義之所有經取代基中，藉定義本身又可具 有取代基之取代基（如具有本身被經取代之芳基取代之經 取代之芳基作為取代基之經取代芳基等）所得之聚合物不 欲包含於本文。此例中，此取代基之最大數量為3。亦即上 述各定義由一限制所约制，例如經取代之芳基限制為-經取 代芳基-(經取代芳基）_經取代芳基。 颂似地，需了解上述定義不欲包含不可能之取代圖譜（如 經5個氟取代之f基或對乙烯系或乙烯不飽和度為α之羥

O:\88\88428.DOC -49- 200418498 基）。此不可能取代圖譜為熟知本技藝所悉知者。 一般合成方法 本舍明化合物可藉—般有機化學及尤其是核苦及核脊酸 類似物合成領域已知之各種方法製備。此合成之起始物易 由商業獲得或為已知或可藉本技藝已知技術製備。製備核 苷及核苷酸類似物之一般回顧包含丨）Michds〇n ΑΜ·之，，核苷 及核苷酸之化學，，，學院出版社，紐約，1963 ; 2) Goodman L.核苷酸化學之基礎理論”，學院出版社，紐約，1974，卷 1，第2章；及3)”核苷酸化學之合成程序”，z〇rbach w. &

Tipson R_ ’ 編輯 ’ Wiley，紐約，1973，卷 1及 2。 本發明化合物之合成一般依循下述之匯集性或直線性合 成路捏。 本發明化合物合成所提供之策略包含例如： 2’分支核苷之一般合成 式IV之分支核糖核苷：

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IV 200418498 其中 R1、RU、RH、w、w2、Λπ3 , W 、A、B、D、E及 F 如前述 定義，可藉下列一般方法之一製備。 匯集性方式：以適當改質之糖使合酸驗基予以糖化 此方法之主要起始物為具2，_〇]9[及2，_η且具適當離去基 例如醯基或氯、溴 '氣或碘之適當經取代糖。此糖可購得 或可藉任何已知方法製備包含標準差向化、取代、氧化及/ 或逖原技術。例如可使用市售之苯甲醯基_ α -D_ 核糖呋喃糖（Pfanstiel實驗室公司）。該經取代之糖接著可以 適當氧化劑於可相容溶劑中在適當溫度氧化獲得2，_改質之 糖。可能之氧化劑為例如迪斯_馬汀（Dess-Martin)苯并過氧 碘（periodine)試劑、Ac2〇+DCC於 DMSO 中、史旺（Swern)氧 化（DMSO，草醯氯、三乙胺）、瓊斯（J〇nes)試劑（鉻酸及硫 酸之混合物）、科林（Collins’s)試劑（二。比唆Cr(VI)氧化物）、 科利（Corey’s)試劑（吡啶鑕氯鉻酸鹽）、吡啶鑕重鉻酸鹽、酸 性重鉻酸鹽、過錳酸鉀、Μη02、四氧化釕、相轉移觸媒如 擔持在聚合物上之鉻酸或過錳酸鹽、ci2-吡啶、h2o2-鉬酸 錢、NaBr〇2_CAN、NaOCl於HOAc中、絡鐵礦銅、氧化銅、 阮尼鎳、乙酸I巴、米溫-彭朵-伯利（Meerwin-Pondorf-Verley) 試劑（含另一酮之第三丁氧化鋁）及N-溴丁二醯亞胺。 有機金屬碳親核基如格林納（Grignard)試劑、有機鋰、二 烷基銅鋰或R^SiMes於TBAF中與酮以適當非質子性溶劑 在適當溫度下偶合，獲得2’-烷基化糖。例如可如Wolfe等 人，1997,有機化學期刊62:1754-1759所述般使用 WMgBr/TiCU或I^MgBr/CeCl〆其中R1如本文定義）。該烷基 O:\88\88428.DOC -51 - 200418498 化糖可視情況以適當保護基較好以醯基、經取代烷基或矽 I基’藉本技藝已知方法予以保護，如Greene等人，有機 合成保護基’ John Wiley and Sons，第二版，1991所述。 該視情況經保護之糖可藉本技藝已知方法如T〇wnsend， 核苷及核苷酸化學，Plenum出版社，1994所述般，偶合至嘌呤 驗基。例如1监化糖可以路易士酸如四氯化錫、四氯化鈦或 一甲基石夕烧基二氟甲院磺酸鹽在適當溶劑於適當溫度偶合 至石夕文兀化驗基上。或者，_基_糖可再三甲基石夕烧基三氟甲 烷續酸鹽偶合至矽烷化鹼基上。 除了上述以外，本文所述合成方法中所用之2，_及3,4-取 代之糖為本技藝悉知且述於例如sommadossi等人5及Caad 等人6中，其均併於本文供參考。 下列反應圖1描述可用於偶合至本文所述之鹼基之經保 護糖之另一合成。 反應圖1 a :另一糖合成及偶合

上述反應圖1&中糖a之形成係如MandaUS.B.等人，Synth C_Un.，1993,9’第1239頁所述般，自市售D·核糖起始而完 成。經基保護形成糖b述於WiUy，D· r.等人，Μ W i 99〇 O:\88\88428.DOC -52- 200418498 31，第4787頁。糖c及d使用Ning J箄人0 g，J•寺人，Carbohydr. Res_， 2001，330，第165頁之方法及豆中太 及，、中本文所述方法製備。糖e 中之R可為氫、縣、經取代院基、烯基、經取代烯基、快 基及經取代炔基。特佳轉為甲基、三氟甲基、烯基及快基。 糖e使用與RMgBr或如本文所流夕甘 +又所逑之其他適宜有機金屬（不需 含鈦/鉋）之格林納反應改質而制供 m 。又貝而衣備。取後，隨後偶合反應所 用之齒化糖係使用用以製備上述糖b之相同保護方法製 備。該鹵化述於Seela7中。 隨後:任何所述之核苦可藉本技藝悉知方法去保護，如 Greene等人，-有機合成保護基，切血d “Μ，第二 版，1991所述。 製造可用於偶合至雜環驗基之經保護糖之又另一方式述 於下列反應圖2。此合成之細節可見於實例。 反應圓2

〇

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直線性方式：預形成之核苷改質 *此>方法之车要起始物為含2，_〇11及21七之適當取代之核 苦'亥核苦可購得或可藉任何已知方法製備包含標準偶合 技術。此核普可視情況以適宜保護基，較好以醯基、經保 護烧基切絲藉本技藝悉知方法如Greene等人，有機合 成保護基，John WilevanH 十 ey and Sons，弟二版，1991所述方法予 以保護。 、，適當保護之核^:接著可以適#氧化劑在相容溶劑中在適 度氧化獲得2’_改質糖。可能之氧化劑為 <列如迪斯_馬汀 本开過氧碘試劑、AC2〇+dcc於DMs〇中、史旺氧化 (SO草氯、二乙胺）、瓊斯試劑（鉻酸及硫酸之混合 物）、科林試劑（二^定Cr(VI)氧化物）、科利試劑⑷定錯氯 釔酉夂農）' 吡σ疋鏑重鉻酸鹽、酸性重鉻酸鹽、過錳酸鉀、 Μη02、四氧化釕、相轉移觸媒如擔持在聚合物上之鉻酸或 過猛酸鹽、Cl2_t定、Η2〇』酸錄、NaBr〇2-CAN、Na〇cl 於HOAc中、鉻鐵礦鋼、氧化銅、阮尼鎳、乙酸鈀、求溫_

O:\88\88428.DOC -54- 200418498 彭朵-伯利試劑（含另-酉同之第三丁氧化紹则_漠丁二齡亞 :二機金屬碳親核基如格林納試劑、有機鐘、二 =或SiMe^TBAF中與酮以適當非質子性溶劑在適當 ，皿度下偶合，獲得適當取代之核苷。 田 隨後’任何所述之核普可藉本技藝悉知方法去保護4 如㈣等人，有機合成保護基，Wiley and S0ns，第: 版’ 19 91所述。 本發明-具體例中，以L_對映異構物較佳。然而，β對 映異構物亦可用於本文。該L-對映異構物可對應於可藉前 述相同—財法製備之本發明化合物，以對應之L-糖或核 普L-對映異構物作為起始物起始。肖定具體例巾，需要該 2'-C-分支之核糖核苷。另一具體例中，需要該3|<_核糖核 苷。 ^ 雜環鹼基之一般合成 式V之鹼基：

其中A、B、D、E及F如前述定義，z為鹵基且％為氫或鹼 金屬如鋰；為本技藝悉知及/或可商業獲得。例如參見Carr〇u 等人國際專利申請公告號W0 02/057425，該申請案併入本 文供參考。此外，雜環鹼之製備回顧於G.Shaw之”現代雜環 化學”，Pergamon出版社，卷5，第4.09章，第449頁及，，現代 O:\88\8B428.DOC -55- 200418498 雜環化學ΙΓ，Pergamon出版社，卷7，第7.11章，第397頁。 例如，式V之適當雜環鹼基可自其中雜環鹼基之2或8位置 經適宜離去基如鹵素或磺酸酯取代之雜環鹼基製備。帶有 離去基之此雜環驗基前驅物為市售，例如6-氯嘌呤（Aldrich 化學公司）、2,6-二氯嘌呤（Aldrich化學公司）、2-氯-6-胺基 嗓呤（Aldrich化學公司）、8-溴腺苷（Sigma-Aldrich有限公司） 或藉本技藝已知程序獲得。例如2-及6-氯取代之嘌呤可使用 氯化劑如磷醯氯（Bakuni 等人，Indian J· Chem.，Sect B 1984，23, 1286 ; LaMontagne等人，雜環化學期刊，1983, 20, 295)分別使對 應之2-及6-氣經基嘌呤氯化，同時於嘌呤之8-位置導入溴可 使用溴化劑如溴（Mano 等人，Chem Pharm Bull 1983, 31，3454)或 N-溴丁二醯亞胺（Kelley等人，雜環化學，1990,27, 1505)藉直 接溴化而完成。其中6-取代為羥基胺基、烷氧基胺基之嘌 呤可藉適當羥基胺及烷氧基胺處理對應之6- i基嘌呤而製 備（例如Chae等人，醫藥化學期刊，1994, 37, 342 ; Niebch及 Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochem. Biophys, 价〇/· 1972, 27, 675 ; LaMontagne 等人，雜環化學 1983, 20, 295 ; Estep 等人，醫藥化學期刊1995, 38, 2582)。類似地，2-取代之嘌呤 可自對應之2-鹵基嘌呤製備，例如其中2-取代為烷氧基、芳 氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR3R4之嘌呤可藉烷氧化物、 硫醇或胺處理而自對應之2-鹵基嘌呤製備（如Barlin及Fenn， Aust J Chem，1983, 36, 633 ; Nugiel 等人，有機化學期刊，1997, 62, 201)。類似地，8-取代之嘌呤可自對應之8-i基嘌呤製備， 例如其中8-取代為烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基 O:\88\88428.DOC -56- 200418498 或NR3R4之嘌呤可藉烷氧化物、硫醇或胺處理而自對應之8-鹵基嘌呤製備（Xing等人，四面體通訊。1990, 31，5849 ; Mano 等人，C/zem· P/zarm.执/// 1983, 31，3454) 〇 其中6-取代為經由氮原子鍵結至嘌呤環之含氮雜芳基或 雜環基之例中，可藉6-胺基嘌呤與二羰基化合物或其反應 性衍生物如縮醛反應而製備。例如6-(1Η-吡咯-1-基）-1Η-嘌 呤可藉6-胺基嘌呤與2,5-二甲氧基四氫呋喃反應而製備，如 Estep等人，醫藥化學期子U995, 38, 2582所述。 N6-取代之腺苷及N4-取代之胞苷之一般合成 6-羥基胺基或烷氧基胺基-取代之嘌呤合成示於反應圖 3。9-(2’-C-甲基_/3-D-核糖咬喃糖酿基）-6-曱硫基-嗓。令49 之合成如 R· Harry-Ofkum，J. Smith 及 M. Wolf 有機化學期刊 1997, 62, 1754-1759所述般完成。甲硫基嘌呤使用Y-Z Xu，四面體，1996, 52, 10737-10750 ; Y-Z· Xu，Q· Zheng及 P. Swann核苦核皆酸 1995, 14, 929-934所述程序氧化成甲基磺醯基嘌呤5 1。對甲基磺醯 基、羥基胺基或烷氧基胺基之取代而言，可使用類似於P. Srivastava，G· Revankar，R. Robins 及 R· Rousseau 醫藥化學期刊 1981， 24, 393-398對去氧核苷所述之方式並提供N-羥基或N-烷氧基 衍生物5 2，其中R13如前述定義。嗓吟核苦之漠化可藉J. Gerster等人，有機化學期刊1968, 33, 1070-1073所述般進行。

O:\88\88428.DOC -57- 200418498 7-(2f-C-甲基-D-核糖呋喃糖醯基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶及 1-(2’_C-甲基-召-D_核糖呋喃糖醯基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶之 4-羥基胺基-及4-甲氧基胺基-衍生物之合成 7-(2f-C -甲基-/3 -D-核糖咬喃糖酸基）-σ比洛弁[2,3-<1]0密咬 之4-羥基胺基-及4-甲氧基胺基-衍生物之合成示於反應圖4 至反應圖7。 反應圖4

O:\88\88428.DOC -58- 200418498 反應圓5

ηνλ0η

127

O:\88\88428.DOC -59- 200418498 反應圓6

O:\88\88428.DOC -60- 200418498 反應圓7

HO OH 140

O:\88\88428.DOC -61 - 200418498 7-(2f-C-甲基-y3 -D-核糖呋喃糖醯基）氣比咯并[2,3-d] 嘧啶（141)可如WO 02/〇57287第27_3〇頁所述般製備。 曱基-沒核糖呋喃糖酿基）-4_經基胺基^比咯并 [2,3-d]嘧啶（in)係自核苷141藉與羥基胺（如p_K.Chang，醫 藥化學期刊1965, 8, 884所述般製備）反應而製備。 7_(2f-C-甲基_/5 核糖呋喃糖醯基甲氧基胺基-吡咯 并[2,3_d]嘧啶（π 8)可自核苷14丨製備，但以甲氧基胺替代羥 基胺。 2.3.5- 三苯甲醯基_2’_甲基十^二氫·吡唑并[3,4_d]嘧 。疋-4-酮（142)可藉卜溴嘌呤取代丨，5-二氫吡唑并[3,引嘧啶 -4-酮而合成。 2.3.5- 三_〇_苯甲醯基_2ι_曱基_4_氯_〇比唑并[3,4介密啶冬 酮（I43)可藉核苷142與80(：12反應而製備。 核普143可藉與羥基胺（如p.K Chang，醫藥化學期刊1965, & 884所述般製備）反應而轉化成⑷,·。·甲基j心核糖咬味 糖醯基）'4·羥基胺基-吡唑并[3，4-d]嘧啶（120)。 1W-C-甲基_沒_D-核糖呋喃糖醯基）_4_曱氧基胺基-吼唑 并[3,4,咬〇19)可自核们43製借，但以甲氧基胺替代經 基胺。 7_(2,’-C-曱基1 _D_核糖呋喃糖醯基）_5_氯羥基胺基- 吡咯并[2,3-d]嘧啶（123)可自核苦117盥 甘11 N -虱丁二醯亞胺 (NCS)反應而製備。 7-(2i-C_曱基_沒_D_核糖吱喃糖酿基）_5_演+經基胺基_ 吼略并U，3_d]㈣（124)可自核*117與_丁二酿亞胺

O:\88\8842S.DOC -62- 200418498 (NBS)反應而製備。 7-(2^C-甲基-/3 核糖呋喃糖醯基）-5-曱基-4-羥基胺基 -吡咯并[2,3-d]嘧啶（125)可自核苷141以三步驟製備，（1)核 苷141與NBS反應獲得7-溴6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷；（2)步驟 1之核苷與肆（三苯基膦）鈀及三甲基硼氧烯反應獲得7_甲基 -6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷；（3)使步驟2之核苷與羥基胺反應。 7-(2’-C-甲基-/? 核糖呋喃糖醯基）-5-甲基-4-甲氧基胺 基-吼咯并[2,3-d]嘧啶（130)可以甲氧基胺替代羥基胺而合 成。 7-(2^C-甲基-y3 -D_核糖呋喃糖醯基）_5_乙基-4-羥基胺基 比咯并[2,3-d]嘧啶（128)可使7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷 與肆（三苯基膦）鈀及二乙基辞反應獲得7_乙基氯—7-去氮 °示σ令核糖皆及隨後使7 -乙基-6 -氯-7 -去氣嗓吟核糖普與經 基胺反應而製備。 7-(2’-C-甲基-/3 核糖呋喃糖醯基）-5-氰基-4-羥基胺基 咯并[2,3-d]嘧啶（126)可使7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷 與肆（三苯基膦）鈀及氰化辞反應獲得7_氰基氯_7_去氮嘌 吟核糖苷及隨後使7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷與羥基 胺反應而製備。 7-(2’-C-甲基-冷_D-核糖呋喃糖醯基）-5-氰基_4_甲氧基胺 基-吼咯并[2,3-d]嘧啶（131)可藉曱氧基胺替代羥基胺而合 成。 7-(2^C-曱基-召核糖呋喃糖醯基）-4-羥基胺基-吡咯并 [2,3-d]嘧啶5-羧基醯胺（127)可使7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤 O:\88\88428.DOC -63- 200418498 祆糖苷轉化成7_羧醯胺_6_氯-7_去氮嘌呤及隨後使羧醯胺 6-氣-7-去氮嘌呤與羥基胺反應而製備。 7 (2 甲基j 核糖呋喃糖醯基）_4_曱氧基胺基^比咯 并[2,3-引嚯啶羧基醯胺（132)可藉甲氧基胺替代羥基胺而 合成。 甲基-D-核糖呋喃糖醯基>5-溴_4-甲氧基胺基 -吡咯并[2,3-d]嘧啶（129)可藉核苷118與冰溴丁二醯亞胺 (NBS)反應而合成。 7-(2’-C-甲基-冷-D-核糖吱喃糖酿基）_3_溴-4-經基胺基_ 吨嗤并[3,4-4]嘧啶（133)可藉核苷120與N-溴丁二醯亞胺 (NBS)反應而合成。 l-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-3-曱基-4-羥基胺基 比唑并[3,4-d]嘧啶（134)可自核苷143以三步驟製備，（1)核 苷143與NBS反應；（2)步驟1之核苷與肆（三苯基膦）把及三 甲基硼氧烯反應；（3)使步驟2之核苷與羥基胺反應。 1 - (2’-C -甲基-冷-D-核糖吱喃糖驢基）-3 -氰基-4-經基胺其 -吡唑并[3,4-d]嘧啶（135)可使用化合物126之合成條件自核 苷143合成。 1 - (2 ’ - C -甲基-石 D -核糖σ夫喃糖龜基）-4 -經基胺基·。比σ坐并 [3，4-d]嘧啶-3-羧醯胺（136)可使用化合物127之合成條件自 核苷143合成。 l-(2，-C-甲基-/3 核糖呋喃糖醯基）-3-溴-4-甲氧基胺美 -吼唑并[3，4-d]嘧啶（137)可使用化合物125之合成條件自校 苷U9合成。 O:\8S\88428.DOC -64- 200418498 l-(2’-C-甲基-y5 核糖呋喃糖醯基）-3-甲基-4-甲氧基胺 基-°比唾并[3，4-d]嘧啶（π 8)可使用化合物125之合成條件以 甲氧基胺替代羥基胺自核苷143合成。 甲基-沒-D-核糖呋喃糖醯基）_3-氰基-4-甲氧基胺 基_吼嗤并[3，4-d]嘧啶（139)可使用化合物126之合成條件以 甲氧基胺替代羥基胺自核苷143合成。 甲基-石-D-核糖呋喃糖醯基>4_甲氧基胺基-吡唑 并[3,4-d]嘴唆-3-羧醯胺（140)可使用化合物127之合成條件 以甲氧基胺替代羥基胺自核苷143合成。 依循前述程序及本技藝悉知程序以及Li等人8所述程 序，可製備2’_C-三氟甲基核糖呋喃糖醯基衍生物。 依循W述程序及本技藝悉知程序包含Devos4等人及 Sommadossi5等人所述程序，可製備下列化合物。 1-去氮嘌呤可如Crista出等人於醫藥化學期刊1987,3〇⑼第 脳頁或S· F·等人於核苦核苦酸戰17(4)第729頁所述般 製備並偶合至核糖呋喃糖醯基衍生物。

r2G為適宜離去基如氣或溴。 利用性、試驗及投藥 利用性 本發明提供帶有抗病毒活性包含抗α肝炎病毒活心 新穎化合物。本發明化合物可藉抑制與複製有關之酵素α

O:\88\88428.DOC 65- 200418498 含RNA倚賴性RNA聚合酶）而抑制HCV複製。其亦可抑制 HCV活動或複製中所利用之其他酵素。 本發明化合物亦可作為核芽前藥。因此其可吸收至細胞 中.且可藉激酶經細胞内磷醯化轉化為三磷酸酯且接著可為 聚合酶（NS5b)之抑制劑及/或作為鏈_終止劑。 本發明化合物可單獨使用《與其他化合物組合使用以治 療病毒。 投藥及醫藥組合物 體之年齡及相對健康狀態、所用化合物效力、㈣路徑及 型式、及其他因素。該藥物每天可投藥_次以上，較好每 天一或兩次。 通f，本發明化合物將可以治㈣效量藉作為類似利用 性之藥劑可接受之方式投藥。本發明化合物(亦即活性成分) 之確實量將隨數種因素而定’如欲治療疾病之嚴重性、個 本發明化合物之治療有效量可在每天每公斤體重 至50¾克之範圍；較佳約〇〇1_25毫克/公斤/天 至10毫克/公斤/天。因此，對7〇公斤之個體而言 圍最好每天約35-70毫克。 約 0.05 更佳約0.5 該劑量範 通常，本發明化合物將以醫藥組合物藉下列任何一種路 :刚：口服、全身性(如經皮、經鼻或經栓劑)或非經腸道 (如肌肉二、靜脈内或皮τ)投藥。較佳投藥方式為使用便利 之日劑量療程π服投藥，其可依據感染程度調整。细人物 y乍成錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續釋出靠 〜夜、懸净液、甘甜劑、氣溶膠、或任何其他適當組

O:\88\8S428.DOC -66- 200418498 合物。投予本發明化合物之另一較 接將治療劑傳遞至呼吸道之有效方法，==此， 及類似或相關呼吸道疾病（參見US專利5,607,915) /’、如孔°而 調配物之選擇隨各種因素而 之生物未丨®# , 杈臬祆式及樂物物質 生物利用性。經吸入傳遞而言，該化合 溶液、懸浮液 '氣溶膠推㈣或乾㈣並貞載至 適宜分配劑中。有數種醫藥吸入裝置_喷霧器吸入器二 劑量之吸人器（刪)及乾粉吸人器（DPI)。噴霧器裝置產: :逮空氣流可使治療劑（可調配為液態）以霧氣喷霧，其可攜 帶入病患之呼吸道中。Mm，s典型上以壓縮氣體調配封穿： 驅動後，該裝置藉壓縮氣體排出計量劑量之治療劑，因々此 獲得投予設定量藥劑之可靠方法。肥以自由流動粉劑分配 ㈣療劑’其在藉該裝置呼吸期間可分散於病患之，吸空 乱*中。為了達到自由流動粉劑，該治療劑以賦型劑如乳 糖調配。計量劑量之治療劑以膠囊態儲存且各次驅動時分 配。 ' 近來，醫藥調配物已基於生物利用性可藉增加表面積（亦 即降低粒徑）而增加之理論，對顯示不良生物利用性之藥物 發展特定調配物。例如US專利4，1〇7,288描述具有粒徑在⑺ 至l，〇〇〇nm範圍之醫藥調配物，其中該活性物質擔持在巨分 子之父聯基質i。US專利5，145,684描述製造醫藥調配物，其 中藥物在表面改質劑存在下粉碎成奈米顆粒（平均粒徑 nm)接著分散於液體介質中，獲得產現顯著高生物利用性之 w樂調配物。

O:\88\88428.DOC -67- 200418498 該組合物一般包括本發明化合 4 具與至少一種醫藥可 接受性賦型劑之混合物。可接& * 了接又之賦型劑為無毒性、輔助 才又樂且對本發明化合物之治療 、 饮双風無不利影響。此賦型劑 可為任何固體、液體、车因雜十 -或在氣溶膠之例中為氣態賦 型劑，其為熟知本技藝者易於獲得者。 固體醫藥賦型劑包含澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 糖、蔬糖、明膠、麥牙糖、稻米、麥粉、白要、石夕膠、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、乾燥脫脂 奶粉等。液體及半固體賦型劑可選自甘油、丙二醇、水、 乙醇及各種油包含礦油、動物、植物或合成油，如花生油' 大旦油、礦油、芝麻油等。較佳之液體載體（尤其對可注射 溶液）包含水、食鹽水、含水葡萄糖及二醇。 壓縮氣體可用於以氣溶膠態分配本發明化合物。適於此 目的之惰性氣體為氮、二氧化礙等。其他適宜醫藥賦型劑 及其調配物述於雷明頓醫藥科學，E. W. Martin編輯（Mack出 版公司，第18版，1990)。 調配物中化合物量可在熟知本技藝者所用之完整範圍内 變化。典型上，該調配物以重量百分比（wt%)計，將含有約 0·01至99.99 wt%之本發明化合物（以調配物總重計），其餘為 一或多種適宜醫藥賦型劑。較好，化合物存在量約1_8〇 wt%。含本發明化合物之代表性醫藥調配物如下。 實例 下列以及說明書内之實例，下列縮寫具有下列意義。若 未定義，則名詞具有一般接受之意義。 O:\88\88428.DOC -68- 200418498

Ac〇H=乙酉复 atm=大氣壓 C AN二石肖酸飾名安 d=雙峰 DCB =二氯苄基 DCC=N，N-二環己基碳二醯胺 DCM=二氣曱烷 DMF=N，N-二曱基曱醯胺 DMSO =二甲基亞颯 eq=當量 _ =乙 feiji g=克 h=小時 HPLC=高性能液態層析儀 IE HPLO離子交換高性能液態層析儀 m=多峰 M=莫耳當量

MeOH=曱醇 mg=毫克 mL=毫升 mm=毫米 mM=毫莫耳當量 mmol^毫莫耳 MS=質譜 O:\88\88428.DOC -69- 200418498 NBS=n_溴丁二醯亞胺 NCS=n-氯丁二酸亞胺 nm=奈米 NMR=核磁共振 RP HPLO逆相高性能液態層析儀 s =單峰 t=三峰 TBAF==氣化四丁基錢 THF =四氫吱喃 // 微升. v/v=體積對體積 w/w=重量對重量 此外，所有反應溫度為攝氏度，除非另有說明，且所有 百分比為莫耳當量百分比除非另有說明。 實例1 6-羥基胺基-9-(2f-C-甲基-D-核糖呋喃糖醯基）嘌呤及6-羥基胺基甲基-a -D-核糖呋喃糖醯基）嘌呤 步驟1· 6-氣_9-[2f_C_甲基_3’，5’_雙-0-(2,4_二氣苯基甲基）-冷-D-核糖呋喃糖醯基]嘌呤之合成

O:\88\88428.DOC -70- 200418498 6_氯嘌呤（6 g，38 mmol)懸浮於丨升無水乙腈中，添加丨㈠ NaH(60/〇於油中）且混合物在氬氣中攪拌4小時。卜&甲基 /，5雙_〇_(2,4_:氯苯基甲基甲基^七_核糖吱喃糖 苷（7 g，14 mm〇i)溶於200 mL無水二氯甲烷中，冷卻至 並滴加HBr/Ac0H。反應在代維持丄小時及在周目溫度又維 持3小時接著蒸發。混合物與乾燥甲苯共同蒸發2次，溶於 2〇〇 mL無水二氯甲烷中並添加至該鹼基之鈉鹽中。反應混 合物在室溫保持隔夜並蒸發至乾。殘留物分配於乙酸乙酯 及水之間。水部分以乙酸乙酯（4xl〇〇 mL)萃取，合併之有 機部分以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水接著蒸發。殘留物藉快 速層析在矽膠上純化（乙酸乙酯/曱苯3:7 v/v)獲得5·5 g(68%) 經保護之核苷。MS:525.07(M+NH4+)。 步称2· 6-氣-9-(2’-C-甲基- 核糖呋喃糖醯基）嘌呤 GL048974及6-氣_9-(2’-<：·甲基_D-核糖呋喃糖醯 基）嘌呤之合成

HO 〇H 步驟1之產物（4.8 g，10 mmol)溶液溶於二氯甲烧（2〇〇 mL) 接著冷卻至-78°C。於冷卻之溶液中添加三氯化硼（1M於二 氯甲烷中）（100 mL，100 mmol)。混合物在-78。〇攪拌1小時 接著在-20°C攪拌數小時。反應以二氯甲烧/甲醇1: i(i〇〇 mL) 驟冷’在-2 0 C稅掉0 · 5小時並在0 C以氨水中和。過濾固體， O:\88\88428.DOC -71- 200418498 以一氣甲烧/甲醇1:1洗;:條且合併之萃取液真空蒸發。殘留物 在石夕膠管柱上以二氯甲烧/曱醇作為溶離液純化。合併對應 之溶離份，濃縮並自甲醇/乙醚再結晶，獲得g (7〇%)標題 化合物。 MS: 301.93 (M+H); H^NMR (DMSO-d6): 0.90 (s? 3H5 2’-CH3)，3.80-5.00 (m，糖及水），5.35-5.37 (d，1H, H-31)， 5.45 (s，1H，OH)，6·05 (s，1H，Η-Γ)，8·81 & 9.03 (s，2H，嘌

母液藉管柱層析純化獲得150 mg(l〇%)6-氯-9-(2，-C-甲基 -a 核糖吱喃糖醯基）嘌呤。ms: 301.93 (M+H); E^-NMR (DMSO-d6): 0·90 (s，3H，2’-CH3)，3.98-5.00 (m，糖及水）， 5.42-5.36 (t，1H，OH)，5.45 (s，1H，H-3’），6·40 (s，1H，Η-Γ)， 8·76 & 9·36 (s，2H，嘌呤）。 步驟3· 6-羥基胺基-9-(2，-C-甲基-冷-!)_核糖呋喃糖醢基）嘌 呤及6-羥基胺基-9-(2，-C-甲基_α _D-核糖呋喃糖醯 基）嘌呤之合成

6-氣-9-(2’_C-曱基U-核糖呋喃糖醯基）嘌呤（3〇〇 mg，工 mmol)懸浮於30 mL無水乙醇中並添加〇_三甲基矽烷基羥基 胺（lOmmol)。混合物回流2小時，蒸發且粗混合物藉尺卩HpLC 在Phenominex管柱（250 x 20 mm)上使用乙腈之水自〇至1 〇〇%梯 O:\88\88428.DOC •72- 200418498 度溶離純化。對應溶離份蒸發獲得200 mg(70%)灰白色固體之 GL049145。MS: 298.17 (M+H); H^NMR (DMSO-d6): 〇·84 (s， 3H，2'_CH3)，3.82-4.20 (m，糖及水），4.83-4.96 (m，2H，OH & H-3’），6·05 (s，1H，H-l’），8·05 & 9·53 (s，2H，嘌呤）。 自步驟2之6-氯嘌呤核苷之對應—對映體獲得核苷a。 MS: 298.13 (M+H); H^NMR (DMSO-d6): 1.01 (s9 3H? 2丨-CH3)，3.42_3·82 (m，糖），4.50 (t，1H，OH)，4.97 (m，1H， H-3’)，5_32 (t，1H，OH)，6.16 (s，1H，Η-Γ)，8.40 & 9.93 (s， 2H，嘌呤），11.03 (s，1H，NHOH)。 實例2 9-(2’-C-甲基-石-D-核糖吱味糖醯基）_6-甲氧基胺基嘌呤 (111)

如實例1步驟3所述般，自甲氧基胺及6-氯-9-(2’-C-甲基-/S-D-核糖呋喃糖醯基）嘌呤合成上述化合物。 MS 312.41 (M+H). H^NMR (DMSO-d6): 0.89 (s? 3H, CH3)，3.80-4.00 (m，10H，糖+〇CH3)，5.00-5.20 (3H，糖）， 5.79 (s, 1H, H-lf)，7.88 & 8.21 (s，1H, σ票吟）。 實例3 7-(2甲基-泠-D-核糖吱嚼糖醯基）_4_經基胺基-β比洛并 [2,3-d]嘧咬（117) O:\88\88428.DOC -73- 200418498

步驟1· 7-(2’-C-甲基u_核糖呋喃糖醯基氣比略并 [2,3-d]嘧啶（141)之合成··如 w〇 02/057287 第 27-30 頁所述般製備。 步驟2· 7-(2’-C-甲基-沒-D-核糖吱喃糖醯基）-4-經基胺基_ 11比洛并[2,3-d]喊咬（117) 核苷141(30_0mg，ImM)溶於無水乙醇（1〇mL)，添加羥基胺 (如Ρ· K· Cgang於醫藥化學期刊1965, 8, 884所述般製備）之溶液 (10 mM)且混合物回流1小時接著真空濃縮。殘留物藉hplc 〇-30G/〇B於30分鐘内純化，流速1〇毫升/分鐘。 Α-0·2%乙酸三乙基銨之水，Β-〇·2%乙酸三乙基銨之 CHsCN。合併對應溶離份，蒸發，與水（3χ1〇毫升）共同蒸發， 溶於曱醇（1 mL)並以乙醚（35 mL)沉澱獲得白色固體之117。 MS 298.38 (M+H) H^NMR (DMSO-d6): 〇.75 (s? 3H? 2’-CH3)，3.60-4.00 (m，4H，糖），6·18 (s，1H，6 75 (s， 1H，ApH2)，7.85 (d，1H，Ar-H7)，8.25 (d，1H，Ar_H8) 實例4 6-羥基胺基-9-(2’-C-甲基-3，，5-二亞磷酸酯_D_核糖呋喃 糖醯基）嘌呤（42) 步驟1· 3，，5-二亞磷酸酯化合物之合成 適當核苷（30 mg，0.1 mmol)藉無水以^^ χ i mL)共同蒸 O:\88\88428.DOC -74- 200418498

發而乾燥，溶於5 mL磷酸三甲酯中並冷卻至0°C。添加三氯 化碟（0· 12 mmol)接著添加質子海錦體（0.1 mmol)。反應混合 物在0°C維持2小時。反應接著以（But3N)HC03驟冷，接著蒸 發。殘留物藉IE HPLC純化並如實例26所述般以RF HPLC 純化。 W-NMR·· 0.86 (s，3H，CH3)，4.00-4.28 (m，3H，糖）， 4.60-4.80 (m，糖及 H20)，5.56-5.52 (d5 1H，PH)，6.09 (s，1H， 1Ή)，7.68-7.78 (d，1H，PH)，8·56 & 8·62 (s，1H，嘌呤）； 3 1 P-NMR: 5.87 (dd，1P，P-3，，Jp，h=644 Hz，Jp，3.h=12 Hz)，7.60 (dt，1P，P-5 > JP H=636 Hz，JP 5a H=JP 5b，H=6.0 Hz); MS=213 (M/2-H), 427 (M_H) 步称2·標題化合物之合成 氯嘌呤核苷與乙醇（3x2 mL)共同蒸發，溶於5 mL乙醇及 添加O.lmLO-三甲基矽烷基羥基胺。混合物在65t維持5小 柃，瘵發並藉RP HPLC以乙腈之水梯度純化。蒸發含標題 化合物之溶離份。 MS: 211.55(Μ/2-Η)，424·06(Μ-Η)。 實例5 7-(2、C-甲基ID·核糖料糖醯基)_4_甲氧基胺基、略并 [2,3-d]嘧啶（118) 自核香141(貝例3步驟丨）製備核㈣8，但以甲氧基胺替代 經基胺。 實例6 l-(2’-C_甲基_ ^5 !)·核糖吱味糖酿基）_4經基胺基対并

O:\88\88428.DOC -75- 200418498 [3,4_d】嘧啶（120) 步驟L 2,3,5-三_0_苯甲醯基-2，-甲基-l，5-二氫.吡唑并 [3,4-d]嘧啶_4_酮（142)之合成 如實例1所述般以6-溴嘌呤取代1，5-二氫-吡唑并[3,4-d] ’啶-4-酮而合成核苷142。 步驟2· 2,3,5-三_〇_苯甲醯基_2，_甲基一·氣-吡唑并[3,4_匀 嘲啶_4-酮（143)之合成 核苷142溶於甲苯，添加10當量SOC12且混合物在5〇°c加 熱2小時。真空蒸發溶劑，殘留物與甲苯共同蒸發並藉快速 層析在矽膠上純化（甲苯-乙酸乙酯9:1 v/v)。蒸發對應溶離 份，溶於ίο毫升甲醇及添加5毫升NH4〇H。反應混合物在室 溫維持隔夜並蒸發。藉HPLC如實例3步驟2所述般單離標題 核苷。 步驟3· l-(2’-C-甲基_D_核糖呋喃糖醯基卜4_羥基胺基_ β比峻并[3,4_d],咬（120) 如實例3步驟2所述般使核苷143轉化成核苷12〇。 實例7 1_(2’心曱基_石各核糖吱喊糖醯基）_4_甲氧基胺基_11比唾并 [3,4-d]嘧啶（119) 自核皆143(實例6步驟3)製備核们19，但以甲氧基胺 羥基胺。 實例8 7-(2’-C-甲基-yS-D·核糖吱味糖酿基）_s氣·4·經基胺基“比 咯并[2,3-d]嘧啶（123)

O:\88\88428.DOC -76- 200418498 核苷117(0.1 mmol)溶於DMF(0.5 mL)並冷卻至0°C。接著 滴加溶於DMF(0.5 mL)之NCS(0.1 mmol)且反應在0°C攪拌 30分鐘並在室溫攪拌30分鐘。反應以甲醇（5 mL)驟冷接著 蒸發。以MeOH/DCM進行管柱層析（Si02)獲得123。 實例9 7-(2’-C-甲基-yS -D-核糖呋喃糖醯基）-5-溴-4-羥基胺基-吡 咯并[2,3-d]嘧啶（124) 以合成123之相同方式製備核苷124,但以NBS替代NCS。 實例10 7-(2f-C-甲基-沒-D -核糖咬喝糖酿基）-5-甲基-4-經基胺基_ 吡咯并[2,3-d】嘧啶（I25) 步驟1 : 核苷141(1 mmol)溶於DMF(5 mL)並冷卻至0°c。接著滴加 溶於DMF(5 mL)之NBS(1 mmol)且反應在0°C攪拌30分鐘並 在室溫攪拌30分鐘。反應以曱醇（50 mL)驟冷接著蒸發。以 MeOH/DCM進行管柱層析（Si02)獲得7_溴-6-氯-7-去氮嘌呤 核糖苷。 步驟2 : 步驟1之核苷（0.5 mmol)溶於10%二噚烷水溶液（2.5 mL) 並添加碳酸鉀（1.5 mmol)及肆（三苯基膦）鈀接著添加三甲 基硼氧烯（0.5 mmol)。反應回流1 8小時接著經石夕藻土過濾並 濃縮。以MeOH/DCM進行管柱層析（Si02)獲得7-曱基-6-氯 -7-去氮嘌呤核糖苷。 步驟3 : O:\88\88428.DOC -77- 200418498 如貫例3步驟2所述般使用經基胺合成核苷125。 實例11 7_(2’-C-甲基-_D-核糖呋味糖醯基）-5_乙基_4_羥基胺基_ α比咯并[2,3-d】嘧啶（128) 步驟1 : 貫例10步驟1之核苷（0·1 mmol)溶於THF(1 mL)並添加肆 (三苯基膦）鈀。接著於此反應中添加二乙基鋅且反應回流6

小日τ。反應以NH/l水溶液驟冷接著萃取。以Me〇H/DCM 進仃官柱層析（Si〇2)獲得7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。 步驟2 : 如貫例3步驟2所述般使用羥基胺合成核苦丨28。 實例12 7-(2 甲基_!>_核糖呋喃糖醯基）_5_氰基_4_羥基胺基_ °比咯并[2,3_d】嘧啶（126) 步驟1 : 貝例10步驟1之核苷（0·5 mmol)溶於THF(5 mL)並添加肆 (一苯基恥）鈀。接著於此反應中添加氰化辞且反應回流6小 吟反應以Nt^ci水溶液驟冷接著萃取。以Me〇H/DCM進行 盲柱層析（Si〇2)獲得7-氰基_6_氯_7_去氮嘌呤核糖苷。 步驟2 : 如貫例3步驟2所述般使用羥基胺合成核苷126。 實例13 7 (2 _C•甲基_D_核糖呋喃糖醯基）_4_羥基胺基_吡咯并 [2,3-d】嘧啶5_羧基醯胺（127)

O:\8S\88428.DOC -78- 200418498 步驟1 : 實例12步驟1之核苷（0·5 mmol)溶於無水乙醇（1〇㈤“接 著以無水㈣飽矛口。反應在室溫授拌⑮夜接著濃縮。殘留物 再洛於乙醇（5 mL)接著添加水（1 mL)且反應攪拌2小時。溶 液濃縮並以MeOH/DCM進行管柱層析（Si〇2)獲得 ' 羧醯胺 6 -氣-7 -去氮嗓σ令核糖苦。 步驟2 : 如實例3步驟2所述般使用羥基胺合成核苷127。

實例14 甲基_^D-核糖呋喃糖醯基）-4-甲氧基胺基_吡洛并 【2,3_d]喷唆（129) 如實例9所述般自118合成核苷129。 實例15 7-(2’_C_甲基_D-核糖呋喃糖醯基）甲基_4_甲氧基胺基 •吡咯并[2,3-d]嘧啶（130)

如貫例3步驟2所述般合成核苷130，但以甲氧基胺替代羥 基胺。 實例16 7-(2 -C-甲基-〇_核糖呋喃糖醯基卜5-氰基-4-甲氧基胺基 比略并丨2,3_d]鳴啶（131) 自實例10步驟2之核苷如實例15所述般轉化成131。 實例17 7_(2，心甲基核糖吱味糖醯基）> 甲氧基胺基1來并 [2’3_d】’咬羧基醯胺（132)

O:\88\88428.DOC -79- 200418498 自實例12步驟丨之核#如實例i 5所述般轉化成⑴。 實例18 =，心甲基+D核糖咬味糖酿基)终4·經基胺基-吼 唾并[3,4_d]嘧啶（133) 核苷120如實例9所述般轉化成133。 實例19 1-(2 -C-甲基召_d_核糖吱喃 α A ^ r 啼糖醯基）_3_甲基_4_經基胺基- π比嗤并[3,4_d]喷咬（134) 自143如實例10所述之條件合成核苷134。 實例20 甲基+D-核糖咬喃糖醜基)…儀胺基· 11比唑并[3,4-d]嘧啶（135) 自I43如實例12所述之條件合成核苷135。 實例21 二甲基+D-核糖咬味糖酿基)_ [3,4_d]嘧啶3_羥醯胺（136) 沒开 自143如實例13所述之條件合成核苦136。 實例22 甲基—糖咬喃糖酿基)…甲 °比嗤并[3,4_(1],咬（137) 自化合物119使用如實例1〇 厅之條件合成核苷137。 實例23 甲W糖咬味糖酿基)_3_甲 -吡唑并[3,4-d】嘧啶（138) 丫礼丞胺基

O:\88\88428.DOC -80- 200418498 自143如實例10所述之條件合成核苷138，但以甲氧基胺 替代羥基胺。 實例24 l-(2f-C -甲基- 沒-D-核糖咬喊糖酿基）-3 -氮基-4-甲氣基胺基 -吡唑并[3,4_d]嘧啶（139) 自143如實例12所述之條件合成核苷139，但以甲氧基胺 替代羥基胺。 實例25 甲基-D-核糖呋喃糖醯基）-4-曱氧基胺基·吡唑并 [3,4_d]嘧啶3_羧醯胺（140) 自143如實例13所述之條件合成核苷140，但以曱氧基胺 替代羥基胺。 實例26 6-羥基胺基-9-泠核糖呋喃糖醯基嘌呤5，_三磷酸酯 實例26為不活性化合物，但其包含在說明羥基胺取代之 嘌呤之三磷酸酯之合成說明目的内。 貼原P72 步驟1· 6-氣-9-冷-D·核糖呋喃糖醯基嘌呤5匕三磷酸酯之 合成

O:\88\88428.DOC -81 - 200418498 6 -氯-9- /3 -D-核糖吱喃糖驢基嗓呤（27 mg，0.1 mmol)與無 水DMF共同蒸發，溶於2 mL PO(OMe)3中，冷卻至5°C並添 加P0C13(35 μΙ〇及質子海綿體（64 mg)。混合物在5°C攪拌3 小時，接著添加四丁基銨焦鱗酸S旨（2 mmol，4 mL之0.5 Μ 於DMF溶液）且混合物在相同溫度又攪拌2小時。反應以 ^4叫11(：03緩衝液（？117.5)驟冷接著以水驟冷。蒸發溶劑， . 殘留物溶於甲醇（3 mL)且以乙醚（30 mL)沉澱。固體殘留物 藉 IE HPLC在 Vidac 管柱（250 X 10 mm)上以 0 至 100% B 純 化。緩衝液 A為 25 mM NaH2P04/Na2HP04，pH 3，緩衝液B ® 為3 10 mM N$H2P04/Na2HP04，pH 3。收集最後峰，濃縮至 體積 5 mL 並在 RP HPLC 上於 Phenominex 管柱（250 X 20 mm) 上自0至100°/〇Β梯度再度純化。緩衝液A為0.5 Μ三乙基銨乙 酸鹽水溶液，緩衝液Β為0.5 Μ三乙基銨乙酸鹽之乙腈溶 液。合併含標題化合物之溶離份，蒸發，與水共同蒸發3次 並自水中凍乾。 MS 524.94 (M-H)，P31-NMR (DMSO-d6): -10.31 及-11.41 籲 (d，IP, Ρ-α&Ρ-γ)，-22·66(ί，1Ρ，Ρ-β)。 步驟2· 6-羥基胺基-9_卢-D-核糖呋喃糖醯基嘌呤5f-三磷 酸酯之合成 自步驟1之三磷酸酯與無水乙醇共同蒸發，溶於無水乙醇 Λ 及添加Ο-三甲基矽烷基羥基胺（10 mmol)。混合物在65 °c加 熱0.5小時，以HC1/二呤烷中和並蒸發。粗混合物藉RP HPLC 上於Phenominex管柱（250 X 20 mm)上自0至100 %之含乙腈 之水梯度純化。濃縮對應之溶離份並自水凍乾。 O:\88\88428.DOC -82- 200418498 MS 260.52 (1/2M-H)，P31-NMR (DMSO-d6): -10.70 及 -11.41 (d，1P，Ρ-α&Ρ-γ)，-23.03 (ζ1Ρ，Ρ-β)。 實例27 6-羥基胺基-9-(2’-C-甲基-沒-D-核糖呋喃糖醯基）嘌呤5’-三 磷酸酯（227)

自6-氯-9-(2f-C-甲基-/5 _D-核糖吱喃糖醯基嗓呤如實例 26步驟1-2所述般合成標題化合物。 MS 267.52 (1/2M-H)，535.99 (M-H)。P31-NMR (DMSO-d6): -10.70 (2P，Ρ_α&Ρ-γ)，-23.00 (1Ρ，Ρ-β) 〇 實例28 l-(2’-C-甲基-沒_D-核糖呋喃糖醯基）_4_羥基胺基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶（120) 步驟1· 氣-1Η_α比嗤并[3,4-d],唆之合成

自4-經基。比唑并[3,4-d]嘧啶及p〇Ci^R· R〇bins於美國 化學協會期刊1957，卷79, N20，第6407-6415頁所述般合成 4-氯-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶。 步称2· 甲基雙_〇-(2,4-二氯苯基甲基）-泠 -D-核糖呋喃糖醯基卜4-氣吡唑并[3,4-d]嘧啶 之合成

O:\88\88428.DOC •83- 200418498 DCBO- oceo

如實例1步驟1所述般自4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（步驟 1)及1-0-甲基-3,5-雙-0-(2,4-二氯苯基甲基）-2’-C-甲基_ /3 -D -核糖咬喃糖普合成標題化合物。 MS: 525·07(Μ+ΝΗ4+) 〇 步驟3· l-(2’-C_甲基_D-核糖呋喃糖醯基）-4-氣-ΙΗ-吡 唑并[3,4-d]嘧啶之合成

自步驟2所得之核苷如實例1步驟2所述般合成標題化合 物。 MS: 30L93(M+H) ° 步驟4· l-(2’-C-甲基-泠-D-核糖呋喃糖醯基）-4-羥基胺基 _1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶之合成

O:\88\88428.DOC -84- 200418498 自v 3所得之核苷如實例1步驟3所述般合成標題化合 物。 MS: 298·13(Μ+Η) 〇 實例29

2-(4-胺基-5-乙炔基-吡咯并[2,3-d】嘧啶，基）-5_羥基甲基 -3-甲基四氫吱喃_3,4-二醇（229) 步驟1· 4_氣_5_碘_7H_吡咯并[2,3_d】嘧啶之合成 自6-氯嘌呤（Toronto研究）如α· 人醫藥化學期 刊（2003)，46, 591-600所述般合成4_氯_5_碘-7H_吡咯并[2,3-d] 嘴Π定。 步驟2· 4_氣_5_三甲基矽烷基乙炔基吡咯并[2,3_d]嘧 啶之合成 自4-氣-5_碘-711-吡咯并[2,3-d]嘧啶（步驟ιμσΑ· Gangjee 等人醫藥化學期刊（2003)，46, 591-600所述般合成4-氯-5-三甲 基矽炫基乙炔基-7H-吡咯并定。 步驟3· 2-(4-氣-5-三甲基矽烷基乙炔基吡咯并i23_d]嘧 啶_7-基）-4_(2,4_二氣-苄氧基）_5_(2,4-二氣_苄氧 基甲基）-3-甲基-四氫呋喃_3_醇之合成

O:\88\88428.DOC -85- 200418498 步驟2之4-氯-5_三甲基矽烷基乙炔基_7Η^比咯并〇引 口密唆（0·44〇 g’ 2·〇8麵叫懸浮於31社無水乙猜中。添加 0·0« g(2.08 _。丨）之NaH(6〇%於油中）且混合物在周圍溫 度及氬氣中攪拌4小時。同時，甲基·3,5-雙，扣二 氯苯基甲基）-2’心甲基+D_核糖咬喃糖苷（0.339 g，0.902 mmol)溶於丨〇 mL無水二氯甲烷，冷卻至〇它並滴加HBr(〇 75 mL，30% w/wkAc〇h)。反應在〇。〇維持H、時並在周圍溫 度又攪拌2 · 5小時接著蒸發溶劑。混合物與無水甲苯共同蒸 發’溶於10 mL無水乙腈並添加至鹼之鈉鹽中。反應混合物 在至/JHL維持隔夜並蒸發至乾。殘留物分配於乙酸乙酷及水 之間。水溶離份以乙酸乙酯（4 X 1〇〇毫升）萃取，合併之有 機溶離份以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水接著蒸發。殘留物 藉快速層析在矽膠上純化（乙酸乙酯/二氯甲烷5:丨〇() ¥~)獲 得 0.215 g(33%)經保護之核苷。MS: 714.08 (M+1)。 步驟4· 2_(4-氣_5·三甲基矽烷基乙炔基-吡咯并[2,3_d】喷 咬_7_基）-5_羥基甲基_3_甲基四氫吱喃_3,4_二醇 之合成 於步驟3之產物（0.215 g，0.3 mmol)之二氯曱烧（8 mL)溶 液中，維持在-78°C下添加三氯化硼（1M於二氯甲烷中 mL·，3.0 mmol)。混合物在_78°C攪拌1小時，接著在-20°C 授拌隔夜。反應以二氯甲院/甲醇1:1(7.5 mL)驟冷，在-20 °C攪拌0·5小時並在〇°C以氨水驟冷。過濾固體，以二氣甲 烧/曱醇1:1洗條且合併之萃取物真空蒸發。殘留物在石夕膠管 柱上以氯仿/曱醇（10:1 v/v)作為溶離液純化。合併對應之溶 O:\88\88428.DOC -86- 離份濃縮獲得〇·〇82 g(70%)去保護之核普 步驟5· 2-(5-乙炔基-4-羥基胺基-吡咯并丨2,3_d】嘧啶_7- 基）-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4_二醇 步驟4之化合物懸浮於無水乙醇並添加〇_三甲基矽烷基 羥基胺（10 eq)。混合物回流2小時，蒸發且粗混合物藉Rp HPLC 在 Phenominex 管柱（250 X 20 mm)上使用 〇至 30% 之含 乙腈之水於30分鐘内以1〇毫升/分鐘梯度溶離純化。 實例30

2_(4_經基胺基-5-乙烯基-吡咯并[1,3-d】嘧啶-7-基）_5-經基 甲基_2_甲基-四氫呋喃_2,4_二醇（23〇) 實例29之標題化合物溶於THF中並在Lindlar’s觸媒存在 下置於氫氣（1 atm)中直至消耗1莫耳氫。 實例31

O:\88\88428.DOC -87- 1 _(4_羥基胺基_5^号唑_5_基吡咯并[1,2_d]嘧啶基）經 基曱基_3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇（231) 2 步驟1· 4-氣_7-(3,4-二羥基-5-羥基甲基-3-甲基·四氫呋喃 -2_基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醛之合成 200418498 4-氣-7-(3，4-二經基-5-輕基曱基-3 -甲基四氫咬喃《2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醛之合成係依據S. Watanabe 及 T· Ueda，核苷及核苷酸（1983) 2(2)，113-125所述之 程序經由多步驟反應路徑進行。然而，使用2-(4-氯-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基）-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇 替代土伯希咬（tubercidin)。 步驟2· 2-(4•氣·5_噚唑_5_基吡咯并[2,3-d】嘧啶基 經基甲基_3_甲基_四氫吱鳴_3,4_二醇 於步驟1之化合物中添加含甲苯磺醯基甲基異氰化物〇 eq)及ΚΑ〇3(丨eq)之MeOH中，且混合物回流加熱直至起始 物消耗。真空移除溶劑且粗混合物藉Rp HpLc在 Phenominex管柱（250 X 20 mm)上使用〇至3〇%之含乙腈之水 於30分鐘内以1〇毫升/分鐘梯度溶離純化。

實例32

α O:\88\88428.DOC -88 - 200418498 中間物2-甲基_3,5·雙（0(：]8)_核糖甲酯之製備 步称1·甲基-2,3,5-三-〇_(2,4_二氣节基）小〇_甲基D核 糖呋喃糖之製備 使用 Martin，P·; Helv· Chim· Acta，1995, 78, 486 所述之方法自市售 D-核糖合成標題化合物。 步驟2·甲基·3,5-雙-〇-(2,4_二氣节基）+ 〇_甲基_D核糖 呋喃糖之製備 於步‘1之產物（171.60 g，〇·2676 mol)之冷卻至〇°c之1 8 升 CH2Cl2t 滴加氯化亞錫（31·522 mL，〇·2676 m〇1)ii34 CH2Cl2溶液同時攪拌。溶液在3°C維持27小時後，又添加 5.031¾升之SnCl4(0.04282 mol)且溶液在3°C維持隔夜。43 小時後，反應藉小心添加該溶液至丄·9升飽和NaHC〇3溶液 中而驟冷。經矽藻土過濾移除鹽，隨後單離有機相，以 MgSCU脫水並真空蒸發。粗製暗黃色油產量為173 6 g，其 含2，4 - 一本曱驢氣。粗油未經進一步純化直接用於次一步 驟。 步驟3·甲基-2-0_乙醯基-3,5_雙-〇_(2,4_二氣苄基）_1-〇_ 甲基-D-核糖吱味糖之製備 於上述步驟2之粗油（173_6 g，0.3600 mol)之1.379升°比σ定之溶 液中，添加 Ac2O(33.970mL，0.3600mol)及 DMAP(1.3766g，0.01127 mol)。在室溫擾掉21小時後，添加1 ·4升dH2〇。溶液以1.45 升濃HC1酸化。酸化產物以EtOAc萃取，以MgS04脫水並真 空濃縮。殘留物單離為85.75 g(0.1636 mol)透明油。 O:\88\88428.DOC -89 - 200418498 步驟4· 3,5-雙_〇_(2,4_二氣苄基w-o·甲基_D_核糖呋喃 糖之製備 上述步驟3製備之化合物（85.75 g，0.1636 mol)之820 mL飽和 甲醇碳酸鉀在周圍溫度攪拌45分鐘並真空濃縮。油性殘留 物懸浮於820 mL CH2C12中，以水（493 mL + 5 X 328 mL)及食鹽水 (328 mL)洗滌，脫水（Na2S〇4)，過濾及濃縮獲得產物。此油 (75.93 g ’ 0.1573 mol)未經進一步純化立即使用於次一步驟。 步驟5· 3,5_雙_〇-(2,4-二氣苄基）_1_〇_子基_D_赤糖五呋 喃糖醯-2_糖之製備 於迪斯-馬汀苯過氧碘（106.75 g，0.2517 mol)之740 mL無 水CH2C12冰冷卻懸浮液中，在氬氣下以〇·5小時滴加上述步 驟4產物之662 mL無水CHAb溶液。反應混合物在〇°C攪拌 〇·5小時接著在室溫攪拌6天。混合物以ι·26升無水Et2〇稀釋 並倒入冰冷卻之他2820351120 (241.2 8，1.5258 111〇1)之4.7 升飽和NaHC〇3水溶液中。分離層且有機層以1.3升飽和 NaHC〇3水溶液、ΐ·7升水及1_3升食鹽水洗滌，以MgS04脫 水’過濾並蒸發，獲得標題化合物。此化合物（72.38 g，〇. 1507 mol)未經進一步純化用於次一步驟。 步驟6· 標題化合物之製備

MeMgBr之500 mL無水Et20溶液在55。(：滴加至上述步驟5 產物（72.38 g，0.15 07 mol)之502 mL無水Et20溶液中。反應 混合物溫至-30°C並在-30°C至-15°C機械攪拌4小時，接著倒 入2升冰冷卻之水中。在周圍溫度激烈攪拌〇·5小時後，混 合物經矽藻土墊（14 X 5公分）過濾，其以Et20充分洗滌。有

O:\88\88428.DOC •90- 200418498 機層以MgS04脫水，過濾並真空濃縮。殘留物溶於己烷（每 克粗產物約1 mL)，施加至矽膠管柱（1.5升矽膠於己烷中） 並以己烷及[4:1己烷··乙酸乙酯，v/v]溶離，獲得53.58 g (0.1080 mol)最終純產物。標題化合物之型態為灰黃色黏滯 油。 MS: m/z 514·06(Μ+ΝΗ4+)。 生物實例 實例1.抗C型肝炎活性 化合物可藉抑制HCV、藉抑制複製週期中所需之其他酵 素或藉其他路徑展現抗C型肝炎活性。以公開數種分析評估 該等活性。評估HCV病毒於培養基中顯著增加之一般方法 揭示於Miles等人之US專利號5,738,985中。Ferrari等人於Jnl. of Vir·，73:1649-1654， 1999 ; Ishii 等人，Hepatology， 29:1227-1235，1999 ; Lohmann等人，Jnl of Bio. Chem·， 274:10807-10815，1999及 Yamashita等人 Jnl. of Bio. Chem·， 273··15479-15486, 1998中已報導體外分析。 1996年9月27日由Emory大學申請列出C. Hagedorn及A. Reinoldus作為發明人之WO 97/12033(其主張1995年9月申 請之U.S.S.N. 60/004,383之優先權）描述HCV聚合酶分析， 其可用以評估本文所述化合物之活性。另一種HCV聚合酶 分析由Bartholomeusz等人，使用選瘦之HCV非結構蛋白質 之C型肝炎病毒（HCV)RNA聚合酶分析；抗病毒療法 1996:1(增補4)18-24中報導。 自HC V藥物中測量激酶活性降低之篩選揭示於Katze等 O:\88\88428.DOC -91 - 200418498 人之US專利號6,030,785 ; Delvecchio等人之US專利號及 Jubin等人之US專利號5,759,795中。測量所提之HCV藥物之 蛋白酶抑制活性之篩選揭示於Su等人之US專利號 5,861，267 ; De Francesco 等人之 US 專利號 5,739,002 及

Houghton等人之US專利號5,597,691中。 實例2·複製子分析 使用細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)篩選本發明化合物對 HCV RNA倚賴性RNA聚合酶作用。該ET細胞株以隱藏 I3 89luc-ubi-neo/NS3-37ET之RNA轉錄子穩定轉染；含螢火 蟲蟲螢光素酶-辅酶Q -新徽素構S藍轉移徽融合之蛋白質之 複製子及EMCV-IRES驅動含NS3-5B聚蛋白質之細胞培養 基適應突變作用（E1202G ; T1280I ; K1846T)(Krieger 等人 2001且未公開）。該ET細胞於DMEM(補充有10%胎牛血清、 2 mM葡糖胺、青黴素（1〇〇 IU/毫升）/鏈黴素（100微克/毫 升），lx非必須胺基酸及250微克/毫升G418(’’Geneticinn))中 生長。其均得自生命技術公司（Bethesda，MD)。細胞以 〇·5-1·0 X 1〇4細胞/洞舖於96洞盤中並培育24小時後添加核 苷類似物。接著各化合物以5及50 uM添加至細胞中。藉添 加溶胞緩衝液及受質（目錄編號Glo-lysis緩衝液E2661及 Bright-Glo蟲螢光素酶系統 E2620 Promega，Madison，WI) 測量蟲螢光素酶活性48-72小時。分析期間細胞應不會過度 融合。複製作用之抑制百分比將相對於無化合物之對照組 作圖。在相同條件下，化合物之細胞毒性將使用細胞增殖 試劑WST-1 (Roche，德國）測定。顯示抗病毒活性但無明顯 O:\88\88428.DOC -92- 200418498 細胞毒性之化合物將選擇以測定IC5G及TC50。 實例3·重組HCV-NS5b之選殖及表現 NS5b蛋白質之編碼序列藉PCR自pFKI389luc/NS3-37ET如 Lohmann，V.等人（1999) Science 285，110-113戶斤述般使用下 列引子選殖： aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(序歹丨J 編號 1) aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(序歹丨J 編號 2) 該選殖之片段流失該C端21個胺基酸殘基。該選殖之片段 插入IPTG-可誘發之表現質體中，其可在蛋白質之羧基端提 供抗原決定基tag(His)6。 重組酵素於XL-1細胞中表現且誘發表現後，該蛋白質使 用親和性層析儀在鎳-NTA管柱上純化。儲存條件為10 mM Tris_HCl pH 7.5、50 mM Naa、0.1 mM EDTA、1 mM DTT、20% 甘油 在-20°C。 實例4· HCV-NS5b酵素分析 使用聚-A模板（1000-10000核苷）及募-U12引子測量放射 標記之UTP併入RNA產物之量而分析聚合酶活性。或者， HCV基因組部分使用作為模板並使用放射標記之GTP。典 型上，該分析混合物（50微升）含10 mM Tris-HCl(pH 7.5)、5 mM MgCl2、0·2 mM EDTA、10 mM KC1、1 單位 /微升 RNAsin、1 mM DTT、 10 μΜ各NTP、a-[32P]-GTP、10奈克/微升聚A模板及1奈克/微 升募U引子。試驗化合物溶於含〇至1% DMSO之水中。典型 上，化合物在1 nM至100 μΜ間之濃度試驗。反應藉添加酵 素起始並在室溫或30 °C持續1至2小時。反應以20微升10 O:\88\88428.DOC -93- 200418498 mM EDTA終止且反應混合物（50微升）點在DE8 1過濾盤上捕 捉放射標記之RNA產物。以0.5 mM Na2HP04(3次）、水（1次） 及乙醇（1次）洗滌移除未併入之NTP後，該盤予以乾燥及藉 閃爍計數測定放射活性併入量。 調配例 下列為含式IV或IVA化合物之代表性醫藥調配物。 實例1 錠劑調配物 下列成分充分混合並壓縮成單一刻痕之鍵劑。 -成分 每錠量，毫克 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 實例2 膠囊調配物 Μ成分充分混合並負載入硬殼明膠膠囊中。 成分 每膠囊量，毫克 本發明化合物 200 乳糖，喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 實例3 懸浮液調配物 混合下列成分形成口服投藥之懸浮液。 O:\88\88428.DOC -94- 成分 量 本發明化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氯化納 2.0克 羥基苯曱酸曱酯 〇·15 克 羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 顆粒糖 25.0 克 山梨糖醇(70%溶液） 13.00 克 維耳膠(Veegum) K(Vanderbilt公司） 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸德水 適量至100毫升 200418498 實例4 可注射調配物 混合下列成分形成可注射調配物。 成分 量 本發明化合物 0.2毫克-20毫克 乙酸鈉緩衝溶液，0.4Μ 2.0毫升 HC1(1N)或 NaOH(lN) 適量至適宜pH 水(蒸顧水，殺菌） 適量至20毫升 實例5 栓劑調配物 藉混合本發明化合物與Witepsol® Η-1 5(飽和植物脂肪酸 之三酸甘油醋；Riches-Nelson公司，紐約）製備總重2.5克之 栓劑，且具有下列組成： _成分__ 本發明化合物 500毫克

Witepsol⑧ H-15__ O:\88\88428.DOC -95-

Claims (1)

1. 200418498 拾、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物， R1< /°R1$

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、~ 經取代烧基、 稀基、 經取代稀基、 炔基、 經取代炔基； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烧基及經取代烧基所組成之組群’ A、B、D及 E獨立選自 >N、>CH、>C-CN、>C_N02、 烷基、〉c-經取代烷基、>c-烯基、〉c_經取代烯基、>C-炔基、>〇經取代炔基、>c-nhconh2、>C-CONR15R16、 >C-C〇〇R15、>c-羥基、>c_烷氧基、>c_胺基、>c·烷胺 基、〉C-二烷胺基、〉鹵素、>C_(1，3-崎唑-2-基）、>C-(1，3-哼唑-5-基）、«丨，3·噻唑基）、>C-(味吐-2-基）、>C-(2_ 氧代-[1，3]二氫硫基甲苯-4-基）、>C-(呋喃-2-基）及 O:\88\8842B.DOC 200418498 >C-(2H-[1，2,3]三嗤-4-基）所組成之組群； F係選自>N、>C-CN、>C-N02、>C-烷基、>C'經取代 烷基、>C-烯基、>C-經取代烯基、>C-炔基、>C-經取代 炔基、>C_NHCONH2、>C_CONR15R16、>C_C00R15、>c- 丈元氧基、>C-(1，3_气σ坐-2-基）、>C-(1，3 -。号°坐-5-基）、 >C-(1，3-噻唑-2-基）、>〇(咪唑-2-基）、>C-(2-氧代-[1，3] 二氫硫基甲苯-4-基）、>C-(呋喃-2-基）、>C-(2H-[1，2,3]三 唑-4-基）&>C-Y所組成之組群，其中γ係選自氫、鹵基、 羥基、烧基硫醚及-NR3R4所組成之組群，其中r3及R4獨 立選自氫、_經基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯 基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜 環所組成之組群，且其中r3&r4與其所鍵結之氮原子〆 起形成雜環基，但條件為…及汉4僅有一個為羥基、烷氧 基或經取代烧氧基； R15及R16獨立選自下列所組成之組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 環烷基、 經取代環烷基 芳基、 經取代芳基、 雜芳基、 O:\88\88428.DOC 2- 200418498 經取代雜芳基，及 R及汉16與其所鍵結氮 環院基、雜環π柄輯子—起形成環炫基、經取代 雜芳基， 70 土 、、’工取代雜環烷基、雜芳基或經取代 W、W、W3獨立選自下列所組成之組群·· 氫、 麟酸酯、 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 醯基、 續酸醋、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 月太、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式I化合物不為： a) 9-(/5 -D-核糠呋喃糖醯基）-6-羥基胺基嗓吟； b) 7-( /3 -D-核糠σ夫喃糖酸基）-4-經基胺基比洛并[2,3-d] 口密口定； c) 9-(2’_C -甲基-J 核糖吱喃糖酿基）_6_經基胺基σ票呤； d) t(5’-〇-單磷酸酯-/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-羥基胺基 嘌呤；及 O:\88\88428.DOC 200418498 e) 9-(5三鱗酸酯-/5 -D-核糖咬喃糖酸基）-6-經基胺基 嘌呤。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R及R1不同時為 氫。 3. 一種式IA之化合物，

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、 經取代院基、 烯基、 經取代烯基、 快基、 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； A、B、D及 E獨立選自〉N、>CH、>C-CN、>C-N〇2、>C-烷基、>c-經取代烷基、〉c-nhconh2、>c-conr15r16、 >C-COOR15、>c-羥基、>〇烷氧基、>〇胺基、>c-烷胺 O:\88\88428.DOC -4- 200418498 基、>(^-二烧胺基、>(2-鹵素、>(1!-(1，3-1?号嗤-2-基）、>(^-(1，3-σ塞唆-2 -基）及> C - (ϋ米峻-2 -基）所組成之組群， F係選自 >N、>CH、>C-CN、>C-N02、>C-烷基、>C-經取代烷基、〉C-NHCONH2、>C-CONR15R16、 >C-COOR15、>C-烷氧基、>〇(l，3-噚唑-2-基）、>C-(1，3-。塞嗤-2-基）、>C-(味吐-2-基）及>〇丫所組成之組群，其中 Y係選自氫、鹵基、羥基、烷基硫醚及_NR3R4所組成之組 群’其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經取代烷基' 烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取 代烷氧基 '芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、 雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中“及R4與其所 鍵結之氮原子一起形成雜環基，但條件為化3及以4僅有一 個為經基、烷氧基或經取代烷氧基； Rl5及R16獨立選自下列所組成之組群： 氫、 燒基、 經取代烷基、 環烷基、 經取代環烷基、 芳基、 經取代芳基、 雜芳基、 起形成環烷基、經取代 經取代雜芳基，及 R及厌16與其所鍵結之氮原子一 O:\88\88428.DOC 200418498 環烷基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜芳基或經取代 雜芳基， w係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 醯基、 烧基、 礦酸酯、 脂質\ 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IA化合物不為9-(2’-C-甲基-a -D-核糖呋喃 糖醯基）-6-羥基胺基嘌呤。 4. 一種式IB之化合物，

   其中R及R1獨立選自下列組群： O:\88\88428.DOC 200418498 氫、 炫基、 經取代烧基、 稀基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自T列所組成之組群： 鹵基、 輕基、 玩签今Tl -NR3R4，其中113及R4獨立選 “ 谓、自虱、羥基、烷基、慈 取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔美、 跋氧基、經取代絲基、芳基、經取代芳基、雜芳土基、 經取代雜芳基、雜環、經取代雜 八雜銥所組成之組群，且 /、中R及R4與其所鍵結之氮屌 . ‘原千一起形成雜環基，但 條件為R3及R4僅有一個為羥基、 美· 也氧暴或經取代烷氧 z係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 O:\88\88428.DOC 200418498 羥基、 烧基、 經取代烷基、 烯基、 經取代浠基、 炔基、 經取代炔基、 氰基、 魏基、 羧基酯、 醯基胺基、 1，3-崎唑-2-基、 1，3-吟唾·5·基、 1，3-噻唑-2-基、 味吐-2 -基、 2-氧代-[1，3]二氫硫基曱苯-4-基、 咬喃-2 -基、 2Η-[1，2,3]三唑 _4_基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氫、羥 基、炫基、經取代烧基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、參取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取 組成之組群，且其中r3&r4與其所鍵結 長所 形成雜環基，但條件為R3及R4僅有一個為、， 〜起 ”、、避基、燒氣 ：\88\88428.D〇C 200418498 基或經取代烧氧基， W、W2及獨立選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 醯基、 磺酸酯、 脂質、 胺基酸、 破水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IB化合物不為： a) 9-(/3 核糖呋喃糖醯基）-6_羥基胺基嘌呤·， b) 曱基核糖呋喃糖醯基）羥基胺基嘌呤； 匀9-(5 單磷酸酯j _〇_核糖呋喃糖醯基）_6_羥基胺基 嘌呤；及 )(5 〇-二磷酸酯-D-核糖呋喃糖醯基）_6_羥基胺基 嘌呤。 ^申明專利範圍第4項之化合物，其中汉及…之至少一個不為 氣。 6· 一種式Ic之化合物， O:\88\88428.DOC 200418498

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、 經取代烧基、 烯基、 經取代浠基、 炔基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氮、 鹵基、 羥基、 烧基硫鍵、 -NR3R4，其中R3及R4獨立選自氫、羥基 '烷基、經 取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代快基、 烧氧基、經取代院氧基、芳基、經取代芳基、雜芳美、 O:\88\88428.DOC 10- 200418498 所組成之組群，且 起形成雜環基，但 氧基或經取代燒氧 經取代雜芳基、雜環、經取代雜環 其中R3及R4與其所鍵結之氮原子_ 條件為R3及R4僅有一個為經基、产 基； Z係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 經基、 烷基；及 -nr3r4所組成之組群，其中…及尺4獨立選自氫、羥 基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所 組成之組群，且其中R3及R4與其所鍵結之氮原子一起 形成雜環基，但條件為R3及R4僅有一個為羥基、垸氧 基或經取代烷氧基； W係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸S旨、 鱗酸S旨、 醯基、 石黃酸i旨、 脂質、 胺基酸、 O:\88\88428.DOC -11- 200418498 暖水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式1C化合物不為9-(2’-甲基 a -D-核糖呋喃糖 醯基）-6-(S-或R-不活化）-羥基胺基嘌呤。 7. —種式IC-A之化合物，

   IC-A 其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烧基、 經取代烷基、 浠基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； R2為-NR3R4其中R3為氫且R4為羥基或烷氧基； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 O:\88\88428.DOC -12- 200418498 鹵基、 羥基、 烧基硫醚、 -NR3R4,其中…及…獨立選自氫、烷基、經取代烷 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、 經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代 雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且其中R3 及R4與其所鍵結之氮原子一起形成雜環基； Z係選自下列所組成之組群·· 氫、. 鹵基、 經基、及 -NR3R4所組成之組群，其中以3及R4獨立選自氫、烷 基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代 炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、 雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之 組群，且其中R3&R4與其所鍵結之氮原子一起形成 環基； w係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 醯基、 磺酸酯、 脂質、 O:\88\88428.DOC -13- 200418498 胺基酸、 碳水化合物、 肤、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式IC-Α化合物不為9-(2，-甲基_a _D-核糖吱喃 糖醯基）-6-羥基胺基嘌呤。 8· —種式ID之化合物， ^〇R13

   其中R及R1獨立選自下列組群·· 氫、 烷基、 經取代烧基、 烯基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； R13係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： O:\88\88428.DOC -14- 200418498 氫、 鹵基、 經基、 烷基硫醚、及 -NR3R4,其中R3及R4獨立選自氫、羥基、烷基、經 取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、 烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、 經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且 其中R3及R4與其所鍵結之氮原子—起形成某 條件為R3及R4僅有一個為羥基、” 土 — ^ . 虱基或經取代烷氧 Z2係選自下列所組成之組君誉·· 氫、 鹵基、 羥基、 烷基、 經取代烧基、 烯基、 經取代烯基、 炔基、 經取代炔基、 氰基、 羧基、 羧基酯、 O:\88\88428.DOC -15- 200418498 醯基胺基、 1，3-嘮唑-2-基、 1，3-噚唑-5-基、 1，3-噻唑-2-基、 σ米唾-2 -基、 2-氧代-[1，3]二氫硫基甲苯-4-基、 咬喃-2-基、 2Η·[1，2,3]三唑-4-基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氫、羥 基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所 組成之組群，且其中R3及R4與其所鍵結之氮原子一起 形成雜環基，但條件為R3及R4僅有一個為羥基、烷氧 基或經取代烷氧基； W、W2及W3獨立選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 醯基、 烧基、 績酸酯、 月旨質、 O:\88\88428.DOC -16- 200418498 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽； 但條件為式ID化合物不為7-(/3-D-核糖呋喃糖醯基）-4_ 經基胺基-吼σ各并[2，3 -d]σ密唆。 9. 10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R及R1之至少一個 不為氯。 一種式ΙΕ之化合物，

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 炫基" 經取代烷基、 烯基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； rU係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； O:\88\88428.DOC -17- 200418498 R14係選自氫、烷基及經取代烷基所組成之組群； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羧基、 烧基硫鱗、及 -NR R，其中R3及r4獨立選自氫、羥基、院基、經 取代彡元基、浠基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、 炫氧基、經取代烧氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、 經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所組成之組群，且 其中R3及R4與其所鍵結之氮料—起形成雜環基，但 條件為R3m有-個為絲、料基或經取代貌氧 基； Z3係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 烷基、 經取代烷基、 稀基、 經取代烯基、 炔基、 經取代炔基、 氰基、 O:\88\88428.DOC -18- 200418498 羧基、 叛基酯、 酿基胺基、 1，3-嘮唑-2-基、 1，3-p号哇-5-基、 1，3-噻唑-2-基、 口米吐-2 -基、 2-氧代-[1，3]二氫硫基甲苯-4-基、 咬喃-2 -基、 2Η-[1，_2,3]三唑-4-基；及 -NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨立選自氯、声 基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、块基、 經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所 組成之組群，且其中…及尺4與其所鍵結之氮原子一起 形成雜環I ’但條件為r、r4僅有_個為經基、院氧 基或經取代烧氧基； w、W2及W3獨立選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 單I填酸醋、 醯基、 磺酸酯、 O:\88\88428.DOC -19- 200418498 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； 及其醫藥可接受性前藥及其鹽。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R及R1之至少一個不 為氫。 12. —種式II之化合物， A： C(H)b^^Y2

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 稀基、 經取代烯基、 炔基、及 經取代炔基； Y2為 CH2、N、Ο、S、SO或 S02 ; N與-C(H)b&Y—起形成雜環、經取代雜環、雜芳基或 O:\88\88428.DOC -20- 200418498 經取代雜芳基，其中該雜環、經取代雜環、雜芳基或經 取代雜芳基各視情況稠合形成與選自環烷基、環烯基、 雜環、芳基及雜芳基之一或多個環結構稠合之二-或多― 铜合環系統（較好不多於5個稠合環），各該等環結構又視情 況經1至4個選自下列所組成組群之取代基取代：經基、鹵 基、烷氧基、經取代烷氧基、硫烷基、經取代硫烷基、芳 基、雜芳基、雜環、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、 經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、胺 基及經取代胺基； b等於0或1之整數； A、B、D及 E獨立選自 >N、>CH、>C-CN、>C-N02、>〇 烷基、>c-經取代烷基、〉c-烯基、>〇經取代烯基、>C-炔基、>c-經取代炔基、>c-nhconh2、>c-conr15r16、 >C-COOR15、>c-羥基、>C_烷氧基、>C_胺基、>c-烷胺 基、>〇二烧胺基、>0-鹵素、>(^-(1，3』号峻-2-基）、>〇(1，3-噚唑-5-基）、>C-(1，3-噻唑-2-基）、>C-(咪唑-2-基）、>C-(2-氧代-[1，3]二氫硫基曱苯-4-基）、>C-(吱喃-2-基）及 >0(2H-[1，2,3]三唑-4-基）所組成之組群； F係選自〉N、>〇CN、>C-N02、>〇烷基、>c_經取代 烷基、>C-烯基、>C-經取代烯基、>C-炔基、〉C-經取代 炔基、>c-nhconh2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C- 烷氧基、>c_(l，3-咩唑-2-基）、>c-(l，3-哼唑-5-基）、 >c_(1，3-噻唑-2-基）、>〇(咪唑-2-基）、>C-(2-氧代-[1，3] 二氫硫基甲苯-4-基）、>C-(呋喃 基）、>C-(2H-[1，2,3]二 -21 - O:\88\88428.DOC 200418498 唑-4-基）&>C-Y所組成之組群，其中γ係選自氫、鹵基、 羥基、烧基硫醚及-NR3R4所組成之組群，其中R3及R4獨 立選自氫、羥基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯 基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、 Ik取代方基、雜方基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜 環所組成之組群，且其中R3及R4與其所鍵結之氮原子一 起形成雜環基’但條件為R3及R4僅有一個為經基、烧氧 基或經取代烷氧基； R15及R16獨立選自下列所組成之組群： 氫、_ 烷基、 經取代烧基、 環烷基、 經取代環烷基、 芳基、 經取代芳基、 雜芳基、 經取代雜芳基，及 R15及R與其所鍵結之氮原子一起形成環烷基、經取代 環烷基、雜環烷基、經取代雜環烷基、雜芳基或經取代 雜芳基， W、W2及W3獨立選自下列所組成之組群·· 氫、 石粦酸酯、 O:\88\8S428.DOC -22- 200418498 膦酸酯、 單氟磷酸酯、 酸基、 磺酸酯、 脂質、 胺基酸、 碳水化合物、 肽、及

   膽固醇； 及其醫藥可接受性鹽。 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中R及R1至少一個不 為氫。 14· 一種式IIA之化合物，

   其中R及R1獨立選自下列組群： 氫、 烷基、 經取代烷基、 稀基、 經取代烯基、 O:\88\88428.DOC -23 - 200418498 炔基、及 經取代炔基； 但條件為R及R1不同時為氫； Y2為 CH2、N、〇、s、8〇或8〇2 ; N與-C(HMY—起形成雜環、經取代雜環 經取代雜芳基’其中該雜環、經取代雜環、雜芳基心 取代雜芳基各視情況稠合形成與選自環燒基、環稀基、 雜裱、芳基及雜芳基之一或多個環結構稠合之二·或多_ 榈合環系統（較好不多於5個稠合環），各該等環結構又視情 況經1至4假選自下列所組成組群之取代基取代：羥基、由 基、烷氧基、經取代烷氧基、硫烷基、經取代硫烷基、芳 基、雜芳基、雜環、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、 經取代烧基、稀基、經取代烯基、炔基、經取代快基、胺 基及經取代胺基； b等於0或1之整數； W係選自下列所組成之組群： 氫、 磷酸酯、 膦酸酯、 酉篮基、 烷基、 磺酸S旨、 脂質、 胺基酸、 O:\88\88428.DOC -24- 200418498 碳水化合物、 肽、及 膽固醇； Y係選自下列所組成之組群： 氫、 鹵基、 羥基、 院基硫酸、及

   -NR3R4，其中…及R4獨立 、 珣1噠自氫、羥基、烷基、》 取代烧基、稀基、經取代檢I 代烯基、炔基、經取代炔基 烷氧基、經取代烷氧基、芳美、 方暴經取代芳基、雜芳基 經取代雜芳基、雜環、經取代 取代雜％所組成之組群，」 其中R3及R4與其所鍵結之鳟屑 虱原子一起形成雜環基，{ 條件為R3及R4僅有一個為纟其、^ ^ ^ ^ ^ ^ 知虱基或經取代烧肩 基； Z係選自下列所組成之組群： 氫、 Φ 鹵基、 羥基、 燒基、及 •NR3R4所組成之組群，其中义3及以4獨立選自氫、羥 土 燒基、經取代烧基、稀基、經取代燁基、炔基、 I取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環所 O:\88\88428.DOC -25- 200418498 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 組成之組群’且其中RjR4與其所鍵結之氮原子一起 形成雜環基，但條件為以心有一個為經基、院氧 基或經取代烷氧基； 及其醫藥可接受性鹽。 如申明專利範圍第i至丨丨項中任一項之化合物，其中 為氫及R13係選自烷基及氫所組成之組群。 T申請專利範圍第15項之化合物，為氫及RlS係選自 氫、甲基、乙基及正丙基等所組成之組群。 如申請專利範圍第丨至16項中任一項之化合物，其中尺為 氫及R係選自甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基 及二氟曱基等所組成之組群。 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中八為>Ch，b為>N， 〇為》1，且 Ea>N。 如申请專利範圍第1項之化合物，其中A為>ch，B為 >C-Q，D為〉N，F為〉CH或〉C_Y且Ea>N，其中Q係選自 氫、_基、氰基、醯基醯胺基、烷基、烯基、炔基及雜 芳基所組成之組群。 如申請專利範圍第19項之化合物，其中Q係選自氫、氯、 溴、氰基' H2NC(0)_、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基及 α号吖°定-2-基所組成之組群。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中八為>1^，8為>(3-(5， 〇為：^，卩為>(：11或>匕丫且Eg>N，其中Q係選自氫、鹵 基、氰基、酸基酿胺基、烧基、烯基及炔基所組成之組 群。 O:\88\88428.DOC •26- 200418498 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 如申凊專利範圍第21項之化合物，其中Q係選自氫、氯、 漠、氰基、H2NC(0)-、甲基、乙基、乙烯基及乙炔基所 組成之組群。 如申請專利範圍第1、3、4、6、7、8、1 〇、12及14項中 任一項之化合物，其中W係選自氫、醯基或三磷酸酯所組 成之組群。 如申請專利範圍第卜4、8、10及12項中任一項之化合物， 其中W2及w3為氫或醯基。 如申請專利範圍第24項之化合物，其中W2為氫或醯基且 W3為氫。 如申請專利範圍第25項之化合物，其中W2為醯基。 如申明專利範圍第26項之化合物，其中該醯基係選自衍 生自胺基酸基、三曱基乙醯基及乙醯基之醯基所組成之 組群。 如申請專利範圍第12或14項之化合物，其中N與_c(H)b及 γ-—起形成雜環或經取代雜環基。 如申請專利範圍第28項之化合物，其中該雜環或經取代 雜環基係選自2_碳醯胺基“比咯啶」基、哌啶小基、n_ 馬啉基、N-硫嗎啉基、吖丁啶_丨_基、吡咯啉]-基、 四氫比疋1-基、i’2,3,4-四氫異喧琳_2_基及四氮-/5-11卡琳-2-基所組成之組群。 -種化合物，係選自下列所組成之組群： 9-(2 甲基核糖σ夫喃糖酸基）_6邊基胺基嗓吟； 9(2 C 核糖。夫喃糖酿基）_6_甲氧基胺基嗓 O:\88\88428.DOC -27- 200418498 呤； 9-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-丙氧基胺基嘌 呤； 7-(2、C-甲基-/3 -D-核糖咬喃糖酉藍基）-4-經基胺基-σ比口各 并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C-甲基-召-D-核糖呋喃糖醯基）-4-甲氧基胺基-吡 咯并[2,3-d]嘧啶； l-(2f-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-4-甲氧基胺基-吡 唑并[3,4-d]嘧唆； 1 - (21 - C -甲基-/3 - D -核糖咬喃糖酿基）-4 -經基胺基-ϋ比嗤 并[3,4-d]嘧啶； 7-(2f-C -曱基-核糖11夫喃糖酸基）-5 -氯-4-經基胺基-ϋ比洛并[2,3-dp密唆； 7-(2、C -曱基-/5 -D-核糖咬喃糖驢基）-5 -漠-4-經基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2f-C-甲基- /3-D -核糖σ夫喃糖酸基）-5 -甲基-4-經基胺 基-σ比咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2f-C-曱基·冷-D -核糖σ夫喃糖酿基）-5 -氣基-4-經基胺 基-啦咯并[2,3-d]嘧啶； 7 - (2 ’ - C -甲基-/3 - D -核糖咬喃糖S藍基）-4 -基胺基-σ比洛 并[2,3-d]嘧啶5-羧基醯胺； 7-(2f-C-甲基-冷-D-核糖呋喃糖醯基）-5-乙基-4-羥基胺 基-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2f-C -甲基- /3-D -核糖σ夫喃糖酸基臭-4 -甲氧基胺 O:\88\88428.DOC -28- 200418498 基-ϋ比σ各并[2,3-d]。密。定； 7-(2f-C-甲基冷-D-核糖呋喃糖醯基）-5-甲基-4-甲氧基 胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C-甲基-/3-D-核糖呋喃糖醯基）-5-氰基-4-甲氧基 胺基比洛并[2,3-d]°密淀； 7-(2’-C-甲基，/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-4-甲氧基胺基-吡 咯并[2,3-d]嘧啶5-羧基醯胺； 1 - ( 2f - C -甲基-冷-D -核糖σ夫喃糖酸基）-3 -漠-4 -經基胺基-σ比唾并[3,4-dp密唆； 1-(2^C-甲基-/3-D -核糖咬喃糖酸基）-3 -甲基-4-經基胺 基-°比唑并[3,4-d]嘧唆； l-(2’-C-甲基- /3-D -核糖σ夫喃糖酸基）-3-氰基-4-經基胺 基-α比嗤并[3，4- d] 口密σ定； l-(2’-C-甲基-々-D-核糖呋喃糖醯基）-4-甲氧基胺基-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧醯胺； l-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-3-溴-4·甲氧基胺 基-σ比α坐并[3，4-d]。密唆； l-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-3-甲基-4-甲氧基 胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 1-(2、C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-3-氰基-4-甲氧基 胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶； l-(2’-C -曱基- y8-D -核糖咬喃糖酸基）-4 -甲氧基胺基-。比 唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧醯胺； 9-(2’-C-甲基-冷-D-核糖咬喃糖醯基）-6-(-S或R-)-經基 O:\88\88428.DOC -29- 200418498 胺基嘌呤； 9-（2’- C-甲基-5、0-二填酸酉旨-/5 -D-核糖咬喃糖酿 基）-6-(-S或R-)-羥基胺基嘌呤； 7-(点-D-核糖呋喃糖醯基）-4-羥基胺基-吼咯并[2,3-d] 嘧啶； 7_(2f-C-甲基-冷-D-核糖呋喃糖醯基）-4-羥基胺基-5-乙 炔基-吼咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C -甲基-D-核糖σ夫喃糖驢基）-4- 基胺基-5-乙 烯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2、C-甲基-冷-D-核糖咬喃糖酿基）-4-經基月安基 -5-(1，3-哼唑-5-基）-吡咯并[2,3-〇1]嘧啶； 6 -經基胺基-9-(2f-C甲基-3f，5-二亞鱗酸酉旨-/3 - D -核糖 呋喃糖醯基）嘌呤； 9-(2、C_甲基-冷麵D-核糖呋喃糖醯基）-0-[2_胺基羰基 -(吡咯咬-1-基）]嘌呤； 9-(2’-C-甲基-/3 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-(1，3,4,9_四氫-/3 -咔啉-2-基）嘌呤； 9-(2'-C-甲基-/3 _D-核糖呋喃糖醯基）-6-(哌啶_1_基）嘌 呤； 9-(2f-C-三氟甲基_/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-[2-胺基羰 基-(吡咯啶-1-基）]嘌呤； 9-(2f-C-乙烯基-/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-[2-胺基羰基 嘻咬-1-基）]嘌吟； 9-(2’-C-乙炔基-/5 -D-核糖呋喃糖醯基）-6-[2-胺基羰基 O:\88\88428.DOC -30- 200418498 -(°比咯啶-1-基）]嘌呤； 9-(2’-C-甲基_ /3 -D-核糖吱喃糖醯基）_6-(n丫丁啶-1-基） 嘌呤； 9_(2’-C-甲基-/5 _D-核糖呋喃糖醯基）_6个比咯啶+基） 嘌呤； 9_(2’-C_甲基_ /3 核糖呋喃糖醯基）_6-(3,6-二氫_2H_ °比啶_1-基）嘌呤；及 9-(2’-〇甲基-/3-0-核糖呋喃糖醯基）_6-(3,4-二氫-111- 異喹啉-2-基）嘌呤。 3 1 · —種醫藥铒合物，其包括醫藥可接受性稀釋劑及治療有 效量之如申請專利範圍第！至14項、16及18至3〇項中任一 項之化合物或該化合物之混合物。 32· —種用於對經診斷為HCV或有發展成HCV之危險之喷乳 類治療HCV之醫藥組合物，其包括治療有效量之如申請 專利範圍第1至14項、16項及18至30項中任一項之化合物 或一或多種該化合物之混合物。 3 3 ·如申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其係用於對經診 斷為HC V或有發展成HC V之危險之哺乳類治療HC V者。 O:\88\88428.DOC -31 - 200418498 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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