CN101072570A - 用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒的宿主的方法和组合物，包括施用治疗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒有效量的所述碱修饰核苷、其药学上可接受的盐或前药。

Description

用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒的方法和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年9月24日提交的美国临时专利申请第60/613,085号的优先权。
发明领域
本发明属于药物化学领域，具体为用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒，特别是丙型肝炎病毒感染的化合物、方法和组合物。
发明背景
瘟病毒和黄病毒以及丙型肝炎病毒同属于黄病毒科病毒。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型性猪发热病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)、和羊边境病病毒(BDV)(Moennig，V.等人，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。驯养家畜(牛、猪和羊)的瘟病毒感染会在世界范围内引起严重的经济损失。BVDV会引起牛粘膜病，对养殖业具有明显的经济重要性(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advances in Virus Research，1996，47，53-118；Moennig V.等人，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。
人瘟病毒还没有如动物瘟病毒那样得到广泛的表征。但是，血清学调查表明在人中存在大量的瘟病毒。几种疾病，包括先天性脑损伤、新生儿肠胃炎和人免疫缺陷病毒(HFV)阳性患者的慢性腹泻都涉及人瘟病毒感染。M.Giangaspero等人，Arch.Virol.Suppl.，1993，7，53-62；M.Giangaspero等人，Int.J.Std.Aids，1993，4(5)：300-302。
黄病毒属包括多于68个成员，基于血清学关系将这些成员分组(Calisher等人，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血性发热。Fields Virology，Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.编，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959。与人类疾病相关的全球性黄病毒包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征和日本脑炎病毒。Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.，1988，319，641-643。
在黄病毒科中，瘟病毒和肝炎病毒是密切相关的病毒组。在该科中密切相关的其它病毒包括GB病毒A、类GB病毒A因子、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为庚型肝炎病毒，HGV)。感染人类的肝炎病毒组(丙型肝炎病毒；HCV)由许多密切相关但基因型可区别的病毒组成。存在约6种HCV基因型和多于50种亚型。由于瘟病毒和肝炎病毒之间的相似性，以及肝炎病毒在细胞培养基中有效生长的能力较差，所以常常将牛病毒性腹泻病毒(BVDV)用作研究HCV病毒的替代物。
在世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.32：98-112，2000)。HCV能引起缓慢进展的病毒感染，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，ScientificAmerican，Oct.：80-85，(1999)；Boyer，N.等人J.Hepatol.32：98-112，2000)。据估计，在世界范围内有1.7亿人感染有HCV。(Boyer，N.等人J.Hepatol.32：98-112，2000)。在美国，由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化每年导致8,000-12,000人死亡，HCV感染是肝移植的主要指征。
已知HCV能引起至少80％的输血后肝炎和相当比例的散发性急性肝炎。在不涉及其它肝炎病毒如乙型肝炎病毒(HBV)的“先天性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化、和可能的肝细胞癌的许多病例中，初步证据也显示为HCV。小比例的健康人显示为慢性HCV携带者，这随着地理和其它流行病学因素而变化。所述数量可能远远超过HBV的数量，尽管信息只是初步的，不清楚在这些人中有多少人具有亚临床的慢性肝病。(The Merck Manual，第69章，第901页，第16版(1992))。
HVC是包膜病毒，包含为约9.4kb的单股正义RNA基因组。病毒基因组由5′未翻译区域(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框、和短3′UTR组成。5′UTR是HCV基因组的最高度保守部分，对于引发和控制多蛋白翻译很重要。通过称为内部核糖体进入位点的非壳依赖性机理引发HCV基因组的翻译。这种机理包括核糖体结合至称为内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列。近期确定了RNA假结结构是HCV IRES的基本结构元件。病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白质(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶：锌依赖性金属蛋白酶，其由NS2-NS3区域编码；丝氨酸蛋白酶，其在NS3区域内编码。需要这些蛋白酶将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽。非结构蛋白5的羧基半即NS5B包含RNA依赖性RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非结构蛋白质5的氨基末端半)的功能仍然是未知的。
目前抗病毒研究的重要焦点涉及开发用于治疗人慢性HCV感染的改良方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999))。
考虑到与瘟病毒和黄病毒相关的疾病严重性、以及它们在动物和人中的普遍性，本发明的目的在于提供用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒的宿主的化合物、方法和组合物。
发明概述
本发明描述了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的宿主的化合物、方法和组合物，其包括有效治疗量的式(I)-(VI)的修饰核苷、或其药学上可接受的盐或前药。在一个实施方案中，所述病毒为丙型肝炎病毒。
简要地，本发明包括下列特征：
(a)式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药；
(b)式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药，用于治疗或预防黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染，特别是治疗或预防被诊断具有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的个体，或者具有被黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的风险的个体；
(c)式(I)-(VI)的这些修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药在制备用于治疗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的药物中的用途；
(d)包括式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药以及可药用载体或稀释剂的药物制剂；
(e)基本上不存在所述核苷的对映异构体，或与其它化学实体基本上分离的式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药；
(f)用于制备式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药的方法；和
(g)用于制备基本上不存在所述核苷的对映异构体，或者与其它化学实体基本上分离的式(I)-(VI)的修饰核苷、和其药学上可接受的盐、酯和前药的方法。
在第一首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV感染的宿主的方法，该方法包括施用有效治疗量的式(I)或(II)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
其中：
R1独立地为H、任选取代的烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1独立地为H或磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯)的化合物；
每个A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，F，Cl，Br，I，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个B独立地为H、任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，-CO-O-烷氧基烷基，-CONHR4，-C(NR4)N(R4)2，-C(S)N(R4)2，-CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)、-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，F，Cl，Br，I，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个Y3独立地为H、F、Cl、Br或I；
每个R4和R5独立地为氢、酰基(包括低级酰基)、烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和环丙基)、低级烷基、烯基、炔基或环烷基；
X为O或CH；
每个R6独立地为任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个R8和R11独立地为氢、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-CH2C(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-C(O)OR4、氰基、NH-酰基或N(酰基)2；
每个R9和R10独立地为氢、OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、NO2、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)NHR4  、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、--O(芳烷基)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、-NH(芳烷基)、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个m独立地为1或2；和
或者，R6和R10、R7和R9、R8和R7或R9和R11可一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的桥连化合物；或
或者，R6和R7或R9和R10一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)或任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的螺环化合物；和
每个W独立地为O、S或CH。
在另一个首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV感染的宿主的方法，该方法包括施用有效治疗量的式(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A20058004040500251
其中：
R1、R2和R3分别独立地为H、任选取代的烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1、R2或R3独立地为H或磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯)的化合物；其中在一个实施方案中R2和/或R3不是磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；
每个R6独立地为H、OH、NO2、卤素、叠氮基、烯基和炔基、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
X和X*独立地为O或CH；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；和
或者，R6和R7可一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)或任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的螺环化合物；
每个m独立地为1或2；
并且Base独立地为：
Figure A20058004040500271
或
Figure A20058004040500272
其中A、B和W如上面所定义。
在另一个首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV感染的宿主的方法，该方法包括施用有效治疗量的式(VI)的化合物：
其中A、R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
本发明的修饰核苷可抑制黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒聚合酶活性。可以根据标准的筛选方法，在体外评价这些核苷抑制黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒聚合酶活性的能力。在一个实施方案中，根据在体外减少50％噬菌斑数量所需的化合物浓度(即化合物的EC50)来测定抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒化合物的功效。在优选实施方案中，化合物的体外EC50小于15微摩尔，或者典型地小于10微摩尔。
在另一个实施方案中，活性化合物可与另一种抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒药剂组合或交替施用。各种已知的抗病毒剂能够与本发明的化合物组合或交替使用。在组合治疗中，两种或多种药剂的有效剂量是一起施用的，而在交替治疗过程中，每种药剂的有效剂量是连续施用的。
HCV是黄病毒科成员，但是如今已将HCV放入一个新的单型属，即肝炎病毒中。因此，在一个实施方案中，黄病毒或瘟病毒不是HCV。但是，在另外的实施方案中，所述病毒为肝炎病毒，在一个实施方案中为HCV。
发明详述
本发明为用于治疗人和其它宿主动物体内黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV感染的化合物、方法和组合物，其中包括任选地在药学上可接受的载体中，施用治疗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒有效量的本文所述的修饰核苷、或其药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物或者具有抗病毒(即黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV)活性，或者能代谢成具有这种活性的化合物。
I.活性化合物
在第一首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV的宿主的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A20058004040500291
其中：
R1独立地为H、任选取代的烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1独立地为H或磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯)的化合物；
每个A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)、-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-N-芳基，-N-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，F，Cl，Br，I，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个B独立地为H、任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，-CO-O-烷氧基烷基，-CONHR4，-C(NR4)N(R4)2，-C(S)N(R4)2，-CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)、-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-N-芳基，-N-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，F，Cl，Br，I，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个Y3独立地为H、F、Cl、Br或I；
每个R4和R5独立地为氢、酰基(包括低级酰基)、烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和环丙基)、低级烷基、烯基、炔基或环烷基；
X为O或CH；
每个R6独立地为任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个R8和R11独立地为氢、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-CH2C(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-C(O)OR4、氰基、NH-酰基或N(酰基)2；
每个R9和R10独立地为氢、OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、NO2、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、--O(芳烷基)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、-NH(芳烷基)、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个m独立地为1或2；和
或者，R6和R10、R7和R9、R8和R7或R9和R11可一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)或任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的桥连化合物；或
或者，R6和R7或R9和R10可一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)或任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的螺环化合物；和
W为O、S或CH。
在一个次级实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV的宿主的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1独立地为H、任选取代的烷基；酰基；磷酸盐或酯；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能提供其中R1独立地为H或磷酸盐或酯的化合物；
A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，酰基，CONH-烷基，CON-二烷基，(CH2)mC(O)OH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2，(CH2)mCONH2；
每个B独立地为H，任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，CF3，CHmOH，(CH2)mNH2，(CH2)mC(O)OH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2，(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，或C1-6烷氧基；
每个Y3独立地为H、F、Cl、Br或I；
每个R4和R5独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基或环烷基；
X为O；
每个R6独立地为任选取代的烷基、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、或氰基；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基、或卤素；
每个R8和R11独立地为氢、任选取代的烷基；
每个R9和R10独立地为氢、OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、NO2、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、--O(芳烷基)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、-NH(芳烷基)、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个m独立地为1或2。
在一个次级实施方案中，X为O，每个B独立地为H或任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基或卤素(Cl、Br、I、F)，每个R7和R9独立地为OH或OR2，R1为H或磷酸盐或酯。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1为H或磷酸盐或酯；
A为CONHR4；和
B为H。
在第二首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV的宿主的式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A20058004040500351
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、B和W如上面所定义。
在一个次级实施方案中，提供了式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1为H或磷酸盐或酯；
每个A独立地为H、CH3、CF3或CH2CH3。
在第三首要实施方案中，提供了用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV的宿主的式(III)、(IV)或(V)化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A20058004040500352
其中：
R1、R2和R3独立地为H、任选取代的烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1、R2或R3独立地为H或磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯)的化合物；其中在一个实施方案中R2和/或R3不是磷酸盐或酯(包括单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯或三磷酸盐或酯或稳定化的磷酸盐或酯前药)；
每个R6独立地为H、OH、NO2、卤素、叠氮基、烯基和炔基、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
X和X*独立地为O或CH；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基(包括低级烷基)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基(包括卤代低级烷基)、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)、任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)、任选取代的杂芳基(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂芳环)、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；和
或者，R6和R7可一起形成选自任选取代的碳环(典型地为3-7元碳环)或任选取代的杂环(典型地为具有一个或多个O、S和/或N的3-7元杂环)的螺环化合物；
每个m独立地为1或2；
并且Base独立地为：
Figure A20058004040500371
或
Figure A20058004040500372
其中A、B和W如上面所定义。
在另一个实施方案中，提供了式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
其中：A、R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
在式(I)-(VI)中任一个的实施方案中，R2和R3独立地为氨基酸。在式(I)-(VI)中任一个的次级实施方案中，R2和R3独立地为异戊氨酰基。
在具体的实施方案中，提供了式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中：
X为O；和/或
每个R6独立地为任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3；和/或
每个R7独立地为-OH、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳烷基、-O-环烷基-、O-酰基、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH-酰基、NH-烷基、N-二烷基、NH-烯基、NH-炔基、NH-芳烷基、NH-环烷基、SH、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-芳烷基、S-酰基、S-环烷基、CO2-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、CONH-烯基、CONH-炔基、CONH-芳烷基、CONH-环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、任选取代的3-7元碳环、和任选取代的3-7元杂环，该杂环各自具有单独或组合的O、S和/或N杂原子；和/或
每个R9独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OH、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳烷基、-O-环烷基-、O-酰基、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH-酰基、NH-烷基、N-二烷基、NH-烯基、NH-炔基、NH-芳烷基、NH-环烷基、SH、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-芳烷基、S-酰基、S-环烷基、CO2-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、CONH-烯基、CONH-炔基、CONH-芳烷基、CONH-环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、任选取代的3-7元碳环、和任选取代的3-7元杂环，该杂环各自具有单独或组合的O、S和/或N杂原子；和/或
每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH；和/或
每个R8和R11独立地为H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、和N-酰基；和/或
A为CONH2；和
每个m独立地为1。
II.使用的方法
在一个实施方案中，提供了式(I)-(VI)的修饰核苷、其药学上可接受的盐、酯和前药，用于治疗或预防黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染，特别是诊断患有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染，或具有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染风险的个体中的感染。在一个实施方案中提供了一种方法，该方法包括向患有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒，特别是HCV感染或具有感染风险的宿主施用治疗有效量的式(I)-(VI)的化合物。在具体实施方案中，提供了用于治疗感染有丙型肝炎病毒的宿主的方法。在另一个实施方案中，提供了本发明化合物用于治疗感染有黄病毒、或瘟病毒的宿主的用途。在某些实施方案中，所述病毒不是HCV。
施用的化合物的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。需要注意的是，剂量值还会根据待缓解得病症的严重性而变化。进一步地还要理解，对于任何具体的个体，应该根据个体的需要，和施用的人或指导组合物施用的人的专业判断而随时间调整具体的剂量方案和时间表。在一些实施方案中，抗肝炎病毒、抗瘟病毒或抗黄病毒化合物的EC50为10-15μm，或者典型地小于1-5μm是理想的。
本发明范围内包括的黄病毒常规讨论见Fields Virology，编者：Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA第31章，1996。具体的黄病毒包括但不限于：Absettarov、Alfuy、Apoi、Aroa、Bagaza、Banzi、Bouboui、Bussuquara、Cacipacore、Carey Island、Dakar bat、Dengue 1、Dengue 2、Dengue 3、Dengue 4、Edge Hill、Entebbebat、Gadgets Gull、Hanzalova、Hypr、Ilheus、以色列火鸡脑膜炎、日本脑炎、Jugra、Jutiapa、Kadam、Karshi、Kedougou、Kokobera、Koutango、Kumlinge、Kunjin、Kyasanur森林病、Langat、Louping ill、Meaban、Modoc、Montanamyotis脑炎、墨累河谷脑炎、Naranjal、Negishi、Ntaya、Omsk出血热、Phnom-Penh bat、Powassan、Rio Bravo、Rocio、Royal Farm、俄罗斯春夏脑炎、Saboya、圣路易斯脑炎、Sal Vieja、San Perlita、Saumarez Reef、Sepik、Sokuluk、Spondweni、Stratford、Tembusu、Tyuleniy、Uganda S、U sutu、Wesselsbron、West Nile、Yaounde、黄热病、和Zika。
本发明范围内包括的瘟病毒常规讨论见Fields Virology，编者：Fields，B.N.、Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，第33章，1996。具体的瘟病毒包括但不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型性猪发热病毒(“CSFV”，也称为猪霍乱病毒)、和边境病病毒(“BDV”)。
感染人的肝炎病毒组(丙型肝炎病毒，HCV)由许多密切相关但基因型可区别的病毒组成。存在约6种HCV基因型和多于50种亚型。由于瘟病毒和肝炎病毒之间的相似性，以及肝炎病毒在细胞培养基中有效生长的能力较差，所以常常将牛病毒性腹泻病毒(BVDV)用作替代物来研究HCV病毒。
可通过任何合适的方式施用本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是口服施用的。在另一个实施方案中，该化合物是胃肠外施用的。在又一个实施方案中，该化合物是通过静脉输注施用的。
在某些实施方案中，在药学上可接受的载体或赋形剂中施用本发明的化合物。
本发明的修饰核苷可抑制黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒聚合酶的活性。可以根据本文详述的筛选方法，在体外评价核苷抑制黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒聚合酶活性的能力。通过本文所述的测定法或使用另一种经证实的测定法评价化合物，能够方便地确定活性谱。
在一个实施方案中，根据本文详述的方法，根据在体外减少50％的病毒噬菌斑数量所需的化合物浓度(即化合物的EC50)来测定抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒化合物的功效。在优选实施方案中，化合物的体外EC50小于15微摩尔，或者典型地小于10微摩尔。
活性化合物可以作为任何盐或前药施用，在施用至受体后，这些盐或前药能够直接或间接提供母体化合物，或者本身具有活性。非限制性例子为药学上可接受的盐(或者称为“生理学可接受的盐”)，和在5′-位、或在嘌呤或嘧啶碱上被烷基化或酰基化的化合物(一类“药学上可接受的前药”)。此外，修饰能影响化合物的生物学活性，在一些情况下可在母体化合物的基础上增加活性。通过制备盐或前药，然后根据本文所述的方法、或本领域技术人员已知的其它方法测定其抗病毒活性，能够容易地评价这种变化。
III.定义
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”指饱和的直链、支链或环状伯烃、仲烃、或叔烃，典型地为C1至C10，具体包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。该术语包括取代和未取代的烷基。可以用来取代烷基的一个或多个取代基部分选自：卤素(F、Cl、Br或I)(例如CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)、羟基(例如CH2OH)、氨基(例如CH2NH2、CH2NHCH3或CH2N(CH3)2)、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、叠氮基(例如CH2N3)、氰基(例如CH2CN)、磺酸、硫酸盐、磷酸、磷酸盐或酯、或膦酸盐或酯，如本领域技术人员所知，这些取代基部分或者是未保护的，或者在必要时是受保护的，该保护为本领域所公知，例如按照Greene等人，Protective Groups in Organic Svnthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，该文献被纳入本文作为参考。
当在说明书中指定范围时，该范围是指独立地包括所述范围内的单个和每种成分。作为其非限制性例子，当给出范围C1-6烷基时，是指独立地包括C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基和C6-烷基。
除非另有说明，本文所用的术语“低级烷基”指C1至C4饱和直链、支链烷基或在适当时的环状烷基(例如环丙基)，包括取代和未取代的形式。除非本发明另有说明，当烷基为合适的部分时，低级烷基是典型的。相似地，当烷基或低级烷基是合适的部分时，未取代的烷基或低级烷基是典型的。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
术语“氨基酸”包括天然和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，即甘氨酸、丙胺酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一个实施方案中，氨基酸为L-构型。或者，氨基酸可能是下列基团的衍生物：丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺基、谷氨酰胺基、天冬氨酰、谷氨酰、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺基、β-谷氨酰胺基、β-天冬氨酰、β-谷氨酰、β-赖氨酰、β-精氨酰或β-组氨酰。当使用术语“氨基酸”时，认为它特别和独立地公开了天然或合成氨基酸的每种酯，包括但不限于：D构型和L构型的α、β、γ或δ甘氨酸、丙胺酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
除非另有说明，本文所用的术语“受保护的”指为了防止其进一步反应或为了其它目的添加了氧、氮、或磷原子的基团。许多不同的氧和氮保护基团对有机合成领域的技术人员是已知的。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”指苯基、二苯基、或萘基，典型地为苯基。该术语包括取代和未取代的部分。可用选自下列的一个或多个部分取代芳基：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐或酯、磷酸、磷酸盐或酯、或膦酸盐或酯，如本领域技术人员所知，这些部分可以是未保护的，或者在必要时是受保护的，该保护为本领域所公知，例如按照Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”指具有芳基取代基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”指具有烷基取代基的芳基。
本文所用的术语“卤素”包括氯、溴、碘、和氟。
术语“酰基”指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链烷基、支链烷基、或环烷基或低级烷基、包括甲氧基甲基在内的烷氧基烷基、包括苯甲基在内的芳烷基、芳氧基烷基如苯氧基甲基、包括苯基在内的芳基，这些取代基任选地用如下基团取代：卤素、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基、磺酸酯如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基)、单磷酸酯、二磷酸酯、或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苯甲基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲硅烷基。酯中的芳基优选包括苯基。术语“低级酰基”指其中非羰基部分为低级烷基的酰基。
用于本文时，术语“基本上不含”或“基本上不存在”指如下核苷组合物，其包括至少85％重量或90％重量、典型地为95％重量至98％重量、甚至更典型地为99％重量至100％重量所述核苷的指定对映异构体。在一个实施方案中，在本发明的方法和化合物中，所述化合物基本上不含对映异构体。
类似地，术语“经分离的”指如下核苷组合物，其包括至少85％重量或90％重量、典型地为95％重量至98％重量、甚至更典型地为99％重量至100％重量所述核苷，剩余部分包括其它化学种类或对映异构体。
本文所用的术语“独立地”指被独立应用的可变部分随应用而变化。因此，在化合物如R″XYR″中，其中R″为“独立的碳或氮”，则两个R″均可为碳，两个R″均可为氮，或者一个R″可为碳，另一个R″可为氮。
本文所用的术语“宿主”指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，典型地为人。或者，宿主可携带一部分黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒基因组，所述基因组的复制或功能可被本发明的化合物改变。术语“宿主”特别指受感染的细胞、用全部或一部分黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒基因组转染的细胞和动物，特别是灵长类(包括黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主为人患者。但是，在某些描述中，本发明清楚地预期兽医应用(例如黑猩猩)。
在整个说明书中，术语“药学上可接受的盐或前药”用于描述核苷化合物的任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯或相关基团的盐)，在施用至患者后，它们能提供所述核苷化合物。药学上可接受的盐包括源自可药用无机或有机碱和酸的盐。在药学领域公知的许多其它酸中，合适的盐包括源自碱金属如钾和钠、碱土金属如钙和镁的盐。“药学上可接受的前药”指在宿主体内被代谢，例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型例子包括在活性化合物的官能部分上具有生物学不稳定保护基团的化合物。前药包括如下化合物：其可被氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰基化、去酰基化、磷酰化、去磷酰化，以制备活性化合物。本发明的化合物具有对抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒的抗病毒活性，或者被代谢成具有所述活性的化合物。
IV.核苷盐或前药剂型
在化合物足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，将化合物作为药学上可接受的盐施用是合适的。药学上可接受的盐的例子为与酸形成的有机酸加成盐，该酸形成生理学可接受的阴离子，例如：甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、D-酮戊二酸盐、和O-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐。
使用本领域公知的标准方法，例如通过使足够碱性的化合物如胺与提供生理学可接受的阴离子的合适酸反应，可以获得药学上可接受的盐。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文所述的任何核苷都可作为核苷前药施用，以增加活性、生物利用度、稳定性和以其它方式改变核苷的性质。许多核苷前药配体是已知的，通常，核苷的单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯、或三磷酸盐或酯的烷基化、酰基化或其它亲脂性修饰将增加核苷的稳定性。可代替磷酸盐或酯部分上的一个或多个氢的取代基例子为烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。许多取代基描述于R.Jones和N.Bischofberger，Antuviral Research，27(1995)1-17。这些取代基中的任何一个都可以与所公开的核苷组合使用，以获得所需的效果。
也可以将活性核苷作为5′-磷酸醚脂质或5′-醚脂质提供，如下列参考文献中所公开的，这些文献被纳入本文作为参考：Kucera，L.S.、N.Iyer、E.Leake、A.Raben、Modest E.K.、D.L.W.、和C.Piantadosi，“Novelmembrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-I productionand induce defective virus formation，”AIDS Res.Hum.Retro Viruses，1990，6，491-501；Piantadosi C、J.Marasco CJ.、S.L.Morris-Natschke、K.L.Meyer、F.Gumus、J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera、N.Iyer、CA.Wallen、S.Piantadosi、和  EJ.Modest，“Synthesis and evaluation of novel ether lipidnucleoside conjugates for anti-HIV activity，”J.Med.Chem.，1991，34，1408-1414；Hosteller K.Y.、D.D.Richman、D.A.Carson、L.M.Stuhmiller、G.M.T.van Wijk、和H.van den BoscH，“Greatly enhanced inhibition ofhumanimmunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of3，-deoxythymidine，”Antimicrob.Agents Chemother，1992，36，2025-2029；Hosetler K.Y.、L.M.Stuhmiller、H.B.Lenting、H.van den Bosch、和D.D.Richman，“Synthesis  and antiretroviral activity of phospholipid analogs ofazidothymidine and other antiviral nucleosides.”J.Biol.Chem.，1990，265，61127。
公开了合适的亲脂取代基的美国专利的非限制性例子包括以下专利，所述取代基可共价地结合在核苷中，典型地结合在所述核苷或亲脂制剂的5′-OH位置：美国专利5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等人)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等人)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人)；和5,554,728(1996年9月10日，Basava等人)，所有这些专利均被纳入本文作为参考。公开了可与本发明的核苷、或亲脂制剂结合的亲脂取代基的外国专利申请包括：WO89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4、和WO 91/19721。
V.组合和交替治疗
已经认识到，在用抗病毒剂长期治疗后可能出现HCV的耐药变种。耐药性最典型地由基因的突变引起，该基因编码病毒复制所用的酶。通过将化合物与第二种、和可能第三种抗病毒化合物组合或交替施用，能够延长、增加、或恢复药物对抗HCV感染的功效，所述第二种、和可能第三种抗病毒化合物能诱导与首要药物引起的突变所不同的突变。或者，通过这种组合或交替治疗，能够改变药物的药物动力学、生物分布或其它参数。通常，组合治疗典型地优先于交替治疗，因为它能同时诱导对病毒的多重压力。
本文描述的任何活性化合物都可与另一种抗病毒化合物组合或交替使用。
非限制性例子包括：
(1)干扰素
干扰素(IFN)是已经被出售接近十年用于治疗慢性肝炎的化合物。IFN是由免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。IFN能抑制许多病毒，包括HCV的病毒复制，当用作丙型肝炎感染的单一治疗时，IFN能将血清HCV-RNA抑制到无法检测的水平。此外，IFN能使血清氨基转移酶水平正常化。不幸地是，IFN的效果是临时的，仅在8％-9％的HCV慢性感染患者中具有持续的响应(Gary L.Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
许多专利公开了使用基于干扰素治疗的HCV治疗。例如，Blatt等人的美国专利5,980,884公开了使用复合干扰素(consensus interferon)重复治疗患有HCV的患者的方法。Bazer等人的美国专利5,942,223公开了使用羊或牛干扰素τ的抗HCV治疗。Alber等人的美国专利5,928,636公开了白介素-12和干扰素α的组合治疗，用于治疗感染性疾病，包括HCV。Glue等人的美国专利5,908,621公开了经聚乙二醇修饰的干扰素用于治疗HCV的用途。Chretien等人的美国专利5,849,696公开了单独的胸腺素或与干扰素组合用于治疗HCV的用途。Valtuena等人的美国专利5,830,455公开了使用干扰素和自由基清除剂的组合HCV治疗。Imakawa的美国专利5,738,845公开了人干扰素τ蛋白质用于治疗HCV的用途。其它基于干扰素的HCV治疗公开于Testa等人的美国专利5,676,942、Blatt等人的美国专利5,372,808、和美国专利5,849,696。
(2)病毒唑(Battaglia，A.M.等人，Ann.Pharmacother，2000，34，487-494)；Berenguer，M.等人Antivir.Ther.，1998，3(增刊3)，125-136)。
病毒唑(1-D-呋喃核糖酰基-1-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)是合成的、非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。它以商品名VirazoleTM(The Merck Index，第11版，Editor：Budavari，S.，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)；Rebetol(Schering Plough)和Co-Pegasus(Roche)出售。美国专利3,798,209和RE 29,835(ICN Pharmaceuticals)公开并主张了病毒唑。病毒唑与鸟苷的结构类似，具有对抗几种DNA和RNA病毒，包括黄病毒科的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。美国专利4,211,771(ICNPharmaceuticals)公开了病毒唑作为抗病毒剂的用途。病毒唑能将40％患者体内的血清转氨酶减少至正常，但它不能降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。因此，单独的病毒唑在减少病毒RNA水平方面是无效的。而且，病毒唑具有显著的毒性，已知能诱导贫血。
干扰素和病毒唑的组合
Schering-Plough将病毒唑作为Rebetol胶囊(200mg)出售，用于施用至具有HCV的患者。美国FDA批准Rebetol胶囊与Schering的α干扰素-2b产品IntronA和PEG-IntronTM组合，用于治疗慢性HCV感染。Rebetol胶囊未被批准用于单一治疗(即其施用独立于IntronA或PEG-Intron)，尽管Intron A和PEG-Intron被批准用于单一治疗(即无需病毒唑即可施用)。Hoffman La Roche正在欧洲和美国以名称Co-Pegasus出售病毒唑，也用于与干扰素组合以治疗HCV。其它α干扰素产品包括Roferon-A(Hoffmann-LaRoche)、Infergen(Intermune，以前是Amgen的产品)，Wellferon(WellcomeFoundation)目前被FDA批准用于HCV的单一治疗。目前开发用于HCV的干扰素产品包括：Roche的Roferon-A(干扰素α-2a)、Roche的PEGASYS(PEG化干扰素α-2a)、InterMune的INFERGEN(干扰素α-1)、Viragen的OMNIFERON(天然干扰素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)、BioMedicine的ω干扰素、AmarilloBiosciences的口服干扰素α、和InterMune的干扰素γ-1b。
已经报道在对未用过的IFN患者的治疗中，IFN和病毒唑的组合用于治疗HCV感染是有效的(例如Battaglia，A.M.等人，Ann.Pharmacother.34：487-494，2000)。组合治疗对于肝炎进展前和当出现组织学疾病时都是有效的(例如Berenguer，M.等人Antivir.Ther.3(Suppl.3)：125-136，1998)。目前，对于HCV的最有效治疗是PEG化干扰素与病毒唑的组合治疗(2002 NIHConsensus Development Conference on the Management of Hepatitis C)。但是，组合治疗的副作用可能是显著的，包括溶血、流感样症状、贫血、和疲劳(GaryL.Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
(3)已经开发出蛋白酶抑制剂用于治疗黄病毒科感染。例子包括但不限于以下蛋白酶抑制剂：
基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(参见例如Attwood等人，Antiviralpeptidederivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，Antiviral Chemistry andChemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparation and use ofaminoacid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开DE 19914474；Tung等人Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis C virus NS3 protease，PCTWO 98/17679)，包括α酮酰胺和肼基脲、以及在亲电子试剂如硼酸或膦酸盐中终结的抑制剂(参见例如Llinas-Brunet等人，Hepatitis C inhibitor peptideanalogues，PCT WO 99/07734)；
不基于底物的抑制剂，例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(参见例如Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等人，Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者用14碳链在酰胺上取代，后者具有对苯氧基苯基；
具有对抗蛋白酶活性的菲苯醌，例如在SDS-PAGE和/或放射自显影法测定中，例如从链霉菌的发酵培养基肉汤中分离的Sch 68631(参见例如ChuM.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)、和从真菌灰黄青霉中分离的Sch 351633，在闪烁亲近测定法中证实了它的活性(参见例如Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；和
选择性NS3抑制剂，例如基于从水蛭中分离的大分子elgin c(参见例如Qasim M.A.等人，Biochemistry，1997，36，1598-1607)。通过基于大分子eglinc来设计选择性抑制剂，已经获得了对抗HCV NS3蛋白酶的纳摩尔功效。从水蛭中分离的eglin c是几种丝氨酸蛋白酶如S.griseus蛋白酶A和B、D-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的有效抑制剂。
几个美国专利公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂。非限制性例子包括但不限于下列专利。Spruce等人的美国专利6,004,933公开了用于抑制HCV肽链内切酶的一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Zhang等人的美国专利5,990,276公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂。该抑制剂为NS3蛋白酶的底物或NS4A辅因子的底物的亚序列。限制酶用于治疗HCV的用途公开于Reyes等人的美国专利5,538,865。作为HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽公开于Corvas International，Inc的WO 02/008251、以及ScheringCorporation的WO 02/08187和WO 02/008256。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利6,534,523、6,410,531、和6,420,380以及Bristol Myers Squibb的WO 02/060926。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO 02/48172。作为HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑二酮公开于Schering Corporation的WO 02/08198和Bristol Myers Squibb的WO 02/48157。Vertex Pharmaceuticals的WO98/17679和Bristol Myers Squibb的WO 02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂。
(4)噻唑烷衍生物，例如在具有NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定中显示出相关抑制的噻唑烷衍生物(参见例如Sudo K.等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)，特别是具有用长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；
(5)噻唑烷和N-苯甲酰苯胺，例如按照Kakiuchi N.等人J.EBS Letters421，217-220；Takeshita N.等人Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中所鉴别的；
(6)解旋酶抑制剂(参见例如Diana G.D.等人，Compounds，compositionsandmethods for treatment of hepatitis C，美国专利5,633,358；Diana G.D.等人，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof and their use in thetreatment of hepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(7)聚合酶抑制剂，例如：
i)核苷类似物，例如胶霉毒素(参见例如Ferrari R.等人Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)；
ii)天然产物浅蓝菌素(参见例如Lohmann V.等人，Virology，1998，249，108-118)；和
iii)非核苷聚合酶抑制剂，包括例如化合物R803(参见例如WO04/018463 A2和WO 03/040112 A1，两者均属于Rigel Pharmaceuticals，Inc.)；取代的二胺嘧啶(参见例如Rigel Pharmaceuticals，Inc.的WO 03/063794 A2)；苯并咪唑衍生物(参见例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，74：119-124和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14：967-911，两者均属于Boehringer IngelheimCorporation)；N，N-二取代的苯丙胺酸(参见例如J.Biol.Chem.，2003，275：9495-98和J.Med.Chem.，2003，13：1283-85，两者均属于Shire Biochem，Inc.)；取代的噻吩-2-羧酸(参见例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14：793-796和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14：797-800，两者均属于ShireBiochem，Inc.)；DD-二酮酸(参见例如J.Med.Chem.，2004，14-17和WO00/006529 A1，两者均属于Merck & Co.，Inc.)；和罂粟酸衍生物(参见例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，3257-3261、WO 02/006246 A1和WO03/062211 A1，全部属于IRBM Merck & Co.，Inc.)；
(8)反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)，它例如与病毒的5′非编码区域(NCR)中的序列伸展(参见例如Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)，或者与包括NCR 3′端的核苷326-348和位于HCVRNA核心编码区域的核苷371-388(参见例如Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of Cellular Physiology，1999，181，251-257)是互补的；
(9)IRES-依赖性翻译的抑制剂(参见例如Dceda N等人，Agent for theprevention and treatment ofhepatitis C，日本专利公开JP-08268890；Kai Y.等人Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公开JP-10101591)；
(10)耐受核酸酶的核酶(参见例如Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，摘要995；Barber等人的美国专利6,043,077、以及Draper等人的美国专利5,869,253和5,610,054)；
(11)还开发了用于治疗黄病毒科感染的核苷类似物。
在2005年7月5日授予的美国专利6,914,054和2004年11月2日授予的美国专利6,812,219中，Idenix Pharmaceuticals，Ltd.公开了分枝的核苷、以及它们在治疗HCV、黄病毒和瘟病毒中的用途，这两个美国专利对应国际专利公开WO 01/90121和WO 01/92282。在Idenix的专利公开中，公开了用于治疗人和其它宿主动物中丙型肝炎感染(以及黄病毒和瘟病毒感染)的方法，该方法包括任选地在药学上可接受的载体中，单独或者组合施用有效量的生物学活性1′、2′、3′或4′-分枝的-D或-L核苷、或其药学上可接受的盐或前药。还参见美国专利公开2004/0006002和2004/0006007以及WO 03/026589和WO 03/026675。Idenix Pharmaceuticals，Ltd.还在美国专利公开2004/0077587中公开了药学上可接受的分枝核苷前药、以及它们作为前药在治疗HCV、黄病毒和瘟病毒中的用途。还参见PCT公开WO04/002422、WO 04/002999、WO 04/003000；WO 04/024095和WO 05/009418。
在国际专利公开WO 03/072757中，Biota Inc.公开了核苷，包括1′、2′、3′或4′-分枝的-D或-L核苷的各种磷酸盐或酯衍生物，用于治疗丙型肝炎感染。
在美国专利6,348,587中，Emory大学和University of Georgia ResearchFoundation，Inc.(UGARF)公开了2′-氟核苷用于治疗HCV的用途。还参见美国专利公开2002/0198171和国际专利公开WO 99/43691。
在美国专利6,566,365中，BioChem Pharma Inc.(现在为Shire Biochem，Inc.)公开了各种1，3-二氧戊环核苷用于治疗黄病毒科感染的用途。还参见美国专利6,340,690和6,605,614；美国专利公开2002/0099072和2003/0225037、以及国际专利公开WO 01/32153和WO 00/50424。
在美国专利公开2002/0019363  以及国际专利公开WO01/60315(PCT/CA 01/00197；2001年2月19日提交)中，BioChem PharmaInc.(现在为Shire Biochem，Inc.)还公开了各种其它2′-卤代、2′-羟基和2′-烷氧基核苷，用于治疗黄病毒科感染。
在美国专利6,495,677和6,573,248中，ICN Pharmaceuticals，Inc.公开了可用于调节免疫响应的各种核苷类似物。还参见WO 98/16184、WO01/68663、和WO 02/03997。
由F.Hoffinann-La Roche AG提交的美国专利6,660,721；美国专利公开2003/083307 A1、2003/008841 A1、和2004/0110718；以及国际专利公开WO 02/18404、WO 02/100415、WO 02/094289、和WO 04/043159公开了各种核苷类似物，用于治疗HCV RNA复制。
在美国专利公开2003/0087873、2004/0067877、2004/0082574、2004/0067877、2004/002479、2003/0225029、和2002/00555483、以及国际专利公开WO 02/32920、WO 01/79246、WO 02/48165、WO 03/068162、WO 03/068164和WO 2004/013298中，Pharmasset Ltd.公开了各种核苷和抗代谢剂，用于治疗各种病毒，包括黄病毒科，特别是HCV。
在2004年8月17日授予的美国专利6,777,395；美国专利公开2004/0072788、2004/0067901、和2004/0110717；以及相应的国际专利公开WO 02/057425(PCT/US02/01531；2002年1月18日提交)和WO02/057287(PCT/US02/03086；2002年1月18日提交)中，Merck & Co.，Inc.和Isis Pharmaceuticals公开了各种核苷，特别是几种吡咯嘧啶核苷，用于治疗其复制依赖于RNA-依赖性RNA聚合酶的各种病毒，包括黄病毒科，特别是HCV。还参见WO 2004/000858、WO 2004/003138、WO 2004/007512、和WO 2004/009020。
由Ribapharm提交的美国专利公开2003/028013 A1以及国际专利公开WO 03/051899、WO 03/061576、WO 03/062255、WO 03/062256、WO03/062257、和WO 03/061385也涉及某些核苷类似物在治疗丙型肝炎病毒中的用途。
在美国专利公开2004/0063658以及国际专利公开WO 03/093290和WO04/028481中，Genelabs Technologies公开了核苷的各种碱修饰衍生物，包括1′、2′、3′或4′-分枝的-D或-L核苷，用于治疗丙型肝炎感染。
Eldrup等人(Oral Session V.Hepatitis C Virus，flaviviridae；第16届国际抗病毒研究研讨会(2003年4月27日，Savannah，Ga.)p.A75)描述了2′-修饰核苷用于抑制HCV的结构-活性关系。
Bhat等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，flaviviridae；第16届国际抗病毒研究研讨会(2003年4月27日，Savannah，Ga.)；p A75)描述了作为HCVRNA复制的可能抑制剂的核苷类似物的合成和药物动力学性质。作者报道，在基于细胞的复制子测定中，证实了2′-修饰核苷的有效抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，flaviviridae；第16届国际抗病毒研究研讨会(2003年4月27日，Savannah，Ga.)p A76)也描述了2′-修饰核苷对HCV RNA复制的效果。
具有无环取代基的抗病毒嘌呤是已知的，已经用于治疗各种病毒感染。这类化合物的例子为阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、阿德福韦和阿德福韦二匹伏酯，所有这些化合物均可用于治疗人合胞病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、和水痘-带状疱疹病毒(参见Wellcome Foundation Ltd.，UK的EP 0 72027，用于治疗马病毒性流产病毒；Alinomoto KK的JP06227982，用于治疗各种水痘-带状疱疹病毒和巨细胞病毒；S.Vittori等人，Deaza-and Deoxyadenosine Derivatives：Synthesis and Inhibition of AnimalViruses as Human Infection Models，in  Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids(2003)22(5-8)：877-881，用于治疗牛疱疹病毒1(BHV-1)和羊魅敌病病毒(MVV)；R.Wang等人，Synthesis and biological activity of 2-aminopurinemethylenecycle-propane analogues of nucleosides，in  Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids(2003)22(2)：135-144)，用于治疗HSV-1和VZV；BioChemPharma，Inc.，Canada的美国专利6,444,656，用于治疗HIV和/或HBV感染；LG Chem Investment Ltd.的WO 02/057288涉及将无环核苷磷酸盐或酯化合物用作抗HBV剂)。
(12)其它各种化合物包括1-氨基-烷基环己烷(例如Gold等人的美国专利6,034,134)、烷基脂质(例如Chojkier等人的美国专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(例如Chojkier等人的美国专利5,922,757)、鲨烯、金刚烷、胆酸(例如Ozeki等人的美国专利5,846,964)、N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸(例如Diana等人的美国专利5,830,905)、苯二羧酰胺(例如Diana等人的美国专利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(例如Wang等人的美国专利5,496,546)、2′，3′-二脱氧肌苷(例如Yarchoan等人的美国专利5,026,687)、苯并咪唑(例如Colacino等人的美国专利5,891,874)、植物提取物(例如Tsai等人的美国专利5,837,257、Omer等人的美国专利5,725,859、和美国专利6,056,961)、和哌啶烯(例如Diana等人的美国专利5,830,905)。
(13)其它化合物包括例如：Schering-Plough的白介素-10，Interneuron的IP-501，Vertex的Merimebodib VX-497，Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)，RPI的HEPTAZYME，Idun Pharma.的IDN-6556，XTL.的XTL-002，Chiron的HCV/MF59，NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)，ICN/Ribapharm的LEVOVIRIN，ICN/Ribapharm的VIRAMIDINE，Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)，Sci Clone的胸腺素加PEG化干扰素，Maxim的CEPLENE(组胺二盐酸盐)，Vertex/Eli Lilly的VX 950/LY 570310，Isis Pharmaceutical/Elan的ISIS 14803，IdunPharmaceuticals，Inc.的IDN-6556，AKROS Pharma的JTK 003，BoehringerIngelheim的BILN-2061，Roche的CellCept(麦考酚酸吗乙酯)，Tularik的T67(一种D-微管蛋白抑制剂)，Innogenetics的一种涉及E2的治疗疫苗，Fujisawa Healthcare，Inc.的FK788，IdB 1016(Siliphos，口服水飞蓟素-磷酸胆碱植物药(silybin-phosphatdylcholine phytosome))，ViroPharma/WyetH的RNA复制抑制剂(VP50406)，Intercell的治疗疫苗，Epimmune/Genencor的治疗疫苗，Anadys的IRES抑制剂，Anadys的ANA245和ANA246，Avant的免疫治疗剂(Therapore)，Corvas/Schering的蛋白酶抑制剂，Vertex的解旋酶抑制剂，Trimeris的熔合抑制剂，CellExSys的T细胞治疗剂，Biocryst的聚合酶抑制剂，PTC Therapeutics的靶向RNA化合物，Immtech，Int.的Dication，Agouron的蛋白酶抑制剂，Chiron/Medivir的蛋白酶抑制剂，AVIBioPharma的反义治疗剂，Hybridon的反义治疗剂，Aethlon Medical的血液净化剂，Merix的治疗疫苗，Bristol-Myers Squibb/Axys的蛋白酶抑制剂，Tripep的治疗疫苗Chron-Vacc，United Therapeutics的UT 231B，GenelabsTechnologies的蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制剂，Immusol的IRES抑制剂，Rigel Pharmaceuticals的R803，InterMune的INFERGEN(干扰素α-1)，Viragen的OMNXFERON(天然干扰素)，Human Genome Sciences的ALBUFERON，Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)，BioMedicine的ω干扰素，Amarillo Biosciences的口服干扰素α，InterMune的干扰素γ，干扰素τ，和干扰素γ-1b。
VI.药物组合物
在可药用载体或稀释剂存在的情况下，通过向患者施用有效量的活性化合物、或其药学上可接受的前药或盐，能够治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒的宿主，包括人。可通过任何适当的途径，例如口服、胃肠外、静脉内、皮内、皮下、或局部以液体或固体形式施用该活性物质。
所述化合物的感染剂量的非限制性例子为1至80mg/kg、1至70mg/kg、1至60mg/kg、1至50mg/kg、或1至20mg/kg体重/天，更通常为0.1至约100mg/受体体重/天。基于待递送的母体核苷的重量，可计算出可药用盐和前药的有效剂量范围。如果该盐或前药本身具有活性，则可如上所述，使用盐或前药的重量或者通过本领域技术人员已知的其它方法估算出有效剂量。
所述化合物可以以任何合适的单位剂型方便地施用，包括但不限于每个单位包含7至3000mg、典型地为70至1400mg活性成分的剂型。50-1000mg的口服剂型通常是方便的。
理想地，应施用活性成分以使活性化合物的血浆峰浓度为约0.2至70μM，典型地为约1.0至10μM。这可以通过，例如静脉注射0.1％至5％的活性成分溶液，任选地为盐水溶液，或者施用活性成分药丸来实现。
活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于所述药物的吸收、失活、和排泄速率，以及本领域技术人员已知的其它因素。需要注意的是，剂量值还会根据待减缓病症的严重性而变化。进一步地还要理解，对于任何具体的受体，应该根据个体的需要，和施用的人或指导组合物施用的人的专业判断而随时间调整具体的剂量方案，本文所述的浓度范围仅仅是示例性的，并非用于限制所主张组合物的范围或实施。该活性成分可以一次施用，或者将其分成许多较小的剂量，而以不同的时间间隔施用。
活性化合物的一种施用模式为口服。口服组合物通常将包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包装在明胶胶囊中，或压制成片剂。为了口服治疗施用，可将活性化合物与赋形剂掺合，以片剂、药片或胶囊的形式使用。可将药学上相容的粘合剂、和/或辅助材料作为该组合物的一部分。
片剂、小丸、胶囊、药片等可包含任何下列成分、或具有类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯、或橙调料。当所述剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可包括液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可包含能改良该剂量单位物理形式的各种其它材料，例如糖衣料、虫胶、或其它肠溶试剂。
化合物可作为酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片、口香糖等的成分施用。除了活性化合物外，糖浆还可包括作为甜味剂的蔗糖、某些防腐剂、染料、着色剂和调料。
还可将化合物、其药学上可接受的前药或盐与不损害所需作用的其它活性物质混合，或与补充所需作用的物质，例如抗生素、抗真菌剂、抗炎药、或其它抗病毒药，包括其它核苷化合物混合。用于胃肠外、皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可包括下列组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖。可将胃肠外制剂包装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则典型的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。
在一个实施方案中，用能保护化合物免于体内快速消除的载体，例如控释制剂，包括植入物和微囊递药系统来制备活性化合物。可以使用可生物降解的、可生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶质、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这些制剂的方法对本领域技术人员将是显而易见的。这些材料也可以从Alza Corporation购得。
脂质体悬浮液(包括靶向至受感染细胞的脂质体，其具有对应病毒抗原的单克隆抗体)也典型地作为药学上可接受的载体。根据本领域技术人员已知的方法，例如美国专利4,522,811中所述的方法(该文献被全文纳入本文作为参考)，可以制备这些脂质体悬浮液。例如，通过将合适的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoyl磷脂酰胆碱、和胆固醇)溶于无机溶剂中，然后将无机溶剂蒸发掉，在容器表面上留下干燥脂质的薄膜，可制备脂质体制剂。然后将活性化合物或其单磷酸盐或酯、二磷酸盐或酯、和/或三磷酸盐或酯衍生物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器，以从容器侧面释放脂质材料，将脂质聚集体散开，从而形成脂质体悬浮液。
VII.用于制备活性化合物的方法
可通过本领域已知的任何方法合成本发明的核苷。具体地，通过将适当修饰的糖烷基化、然后糖基化，或者先将核苷糖基化、然后进行烷基化，可以合成本发明的核苷。下列非限制性实施方案说明了用于获得本发明核苷的一些常规方法。
1′-C-分枝核苷的常规合成
可通过下列常规方法中的一种制备具有下列结构的1′-C-分枝核糖核苷：
其中Base、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、W1、W2、W3、X、X1、X2和X3如本文所定义。
1)从内酯修饰
用于该方法的关键起始材料是适当取代的内酯。内酯可以购买获得，或者通过任何已知的方法，包括标准差向异构化、取代和环化技术制得。通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley和Sons，第二版，1991的教导，可以用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基任选地保护所述内酯。然后可以在TBAF和合适的非质子溶剂中，在合适的温度下，使受保护的内酯与合适的偶合剂，如有机金属碳亲核试剂，如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或R6-SiMe3偶合，以得到1′-烷基化的糖。
然后通过本领域技术人员公知的方法，按Townsend  Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，使任选活化的糖与BASE偶合。例如，可以在适当的溶剂和合适的温度下，用路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，使酰基化的糖与甲硅烷基化的碱偶合。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要1′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案1中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原；即通过Barton还原。
方案1
Figure A20058004040500651
2.用于制备1′-C-分枝核苷的替代方法
用于该方法的关键起始材料是适当取代的己糖。己糖可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准差向异构化(例如通过碱处理)、取代和偶合技术制得。按照Townsend  Chemistryof Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，可以选择性地保护己糖，以得到合适的六-呋喃糖。
通过酰基化或卤化，可以将1′-羟基分别任选地活化成合适的离去基团，如酰基或卤素。然后通过本领域技术人员公知的方法，按TownsendChemistryofNucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，使任选活化的糖与BASE偶合。例如，可以在适当的溶剂和合适的温度下，用路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，使酰基化的糖与甲硅烷基化的碱偶合。或者，可以在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在的情况下，将卤代-糖与甲硅烷基化的碱偶合。
如果1′-CH2-OH是受保护的，则可通过本领域公知的方法将其选择性地去保护。可将所得的伯羟基官能化，以获得各种C-分枝的核苷。例如，可以使用合适的还原剂将伯羟基还原，以得到甲基。或者，可以在还原前将羟基活化，以利于反应；即通过Barton还原。在替代实施方案中，可将伯羟基氧化成醛，然后在TBAF和合适的非质子溶剂中，在合适的温度下，与碳亲核试剂，如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或R6-SiMe3偶合。
在特定的实施方案中，需要1′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案2中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原；即通过Barton还原。
方案2
Figure A20058004040500671
此外，，可根据相同的常规方法(1或2)，用相应的L-糖或核苷L-对映异构体作为起始材料开始，制备对应本发明化合物的L-对映异构体。
2′-C-分枝核苷的常规合成
可通过下列常规方法中的一种制备具有下列结构的2′-C-分枝核糖核苷：
Figure A20058004040500672
其中Base、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、W1、W2、W3、X、X1、X2和X3如本文所定义。
(i)用适当修饰的糖将核碱糖基化
用于该方法的关键起始材料是用适当的离去基团(LG)，例如酰基或卤素适当取代的具有2′-OH和2′-H的糖。糖可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准差向异构化、取代、氧化和还原技术制得。然后在相容的溶剂和合适的温度下，用适当的氧化剂将取代的糖氧化，以获得2′-修饰的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林试剂(联吡啶氧化Cr(VI)、Corey试剂(氯铬酸吡啶盐)、吡啶重铬酸盐、重铬酸、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂如聚合物负载的铬酸或高锰酸盐、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔羟氧基铝和另一种酮)和N-溴琥珀酰亚胺。
然后可以在TBAF、酮和合适的非质子溶剂中，在合适的温度下，与有机金属碳亲核试剂，如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或R6-SiMe3偶合，以得到2′-烷基化的糖。通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基将烷基化的糖任选地保护起来。
然后通过本领域技术人员公知的方法，按Townsend  Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，将任选保护的糖与BASE偶合。例如，可以在适当的溶剂和合适的温度下，用路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，将酰基化的糖与甲硅烷基化的碱偶合。或者，可以在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在的情况下，将卤代-糖与甲硅烷基化的碱偶合。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要2′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案3中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原；即通过Barton还原。
方案3
2.预形成核苷的修饰
用于该方法的关键起始材料是具有2′-OH和2′-H的适当取代的核苷。核苷可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准偶合技术制得。通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基任选地保护核苷。
然后在相容的溶剂和合适的温度下，用适当的氧化剂将适当保护的核苷氧化，以获得2′-修饰的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林试剂(联吡啶氧化Cr(VI)、Corey试剂(氯铬酸吡啶盐)、吡啶重铬酸盐、重铬酸、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂如聚合物负载的铬酸或高锰酸盐、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔羟氧基铝和另一种酮)和N-溴琥珀酰亚胺。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要2′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案4中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原；即通过Barton还原。
方案4
Figure A20058004040500711
在本发明的另一个实施方案中，需要L-对映异构体。因此，可根据与前述相同的常规方法，用相应的L-糖或核苷L-对映异构体作为起始材料开始，制备对应本发明化合物的L-对映异构体。
3′-C-分枝核苷的常规合成
可通过下列常规方法中的一种制备具有下列结构的3′-C-分枝核糖核苷：
Figure A20058004040500721
其中Base、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、W1、W2、W3、X、X1、X2和X3如本文所定义。
1用适当修饰的糖将核碱糖基化
用于该方法的关键起始材料是用适当的离去基团(LG)，例如酰基或卤素适当取代的具有3′-OH和3′-H的糖。糖可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准差向异构化、取代、氧化和还原技术制得。然后在相容的溶剂和合适的温度下，用适当的氧化剂将取代的糖氧化，以获得3′-修饰的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林试剂(联吡啶氧化Cr(VI)、Corey试剂(氯铬酸吡啶盐)、吡啶重铬酸盐、重铬酸、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂如聚合物负载的铬酸或高锰酸盐、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔羟氧基铝和另一种酮)和N-溴琥珀酰亚胺。
然后可以在合适的温度下，在TBAF、酮和合适的非质子溶剂中，与有机金属碳亲核试剂，如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或R6-SiMe3偶合，以得到3′-C分枝的糖。通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基将3′-C分枝的糖任选地保护起来。
然后通过本领域技术人员公知的方法，按Townsend  Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，使任选保护的糖与BASE偶合。例如，可以在适当的溶剂和合适的温度下，用路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，使酰基化的糖与甲硅烷基化的碱偶合。或者，可以在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在的情况下，将卤代-糖与甲硅烷基化的碱偶合。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要3′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案5中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原；即通过Barton还原。
方案5
Figure A20058004040500741
2.预形成核苷的修饰
用于该方法的关键起始材料是具有3′-OH和3′-H的适当取代的核苷。核苷可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准偶合技术制得。通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基任选地保护核苷。
然后在相容的溶剂和合适的温度下，用适当的氧化剂将适当保护的核苷氧化，以获得2′-修饰的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林试剂(联吡啶氧化Cr(VI)、Corey试剂(氯铬酸吡啶盐)、吡啶重铬酸盐、重铬酸、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂如聚合物负载的铬酸或高锰酸盐、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔羟氧基铝和另一种酮)和N-溴琥珀酰亚胺。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要3′-C-分枝的核糖核苷。核糖核苷的合成示于方案6中。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原，即通过Barton还原。
方案6
Figure A20058004040500761
在本发明的另一个实施方案中，需要L-对映异构体。因此，可根据与前述相同的常规方法，用相应的L-糖或核苷L-对映异构体作为起始材料开始，制备对应本发明化合物的L-对映异构体。
4′-C-分枝核苷的常规合成
可通过下列常规方法中的一种制备具有下列结构的4′-C-分枝核糖核苷：
其中Base、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、W1、W2、W3、X、X1、X2和X3如本文所定义。
1.从戊二醛-呋喃糖的修饰
用于该方法的关键起始材料是适当取代的戊二醛-呋喃糖。戊二醛-呋喃糖可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准差向异构化、取代和环化技术制得。
在一个实施方案中，用适当取代的己糖制备戊二醛-呋喃糖。己糖可以购买获得，或者可通过任何已知的方法，包括标准差向异构化(例如通过碱处理)、取代和偶合技术制得。己糖可以是呋喃糖的形式，或者是通过本领域已知的任何方法，例如按照Townsend  Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导方法进行环化的，典型地通过选择性地保护己糖，以得到合适的六呋喃糖。
然后在相容的溶剂和合适的温度下，用适当的氧化剂将六呋喃糖的4′-羟基亚甲基氧化，以获得4′-醛-修饰的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸与硫酸的混合物)、科林试剂(联吡啶氧化Cr(VI)、Corey试剂(氯铬酸吡啶盐)、吡啶重铬酸盐、重铬酸、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂如聚合物负载的铬酸或高锰酸盐、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔羟氧基铝和另一种酮)和N-溴琥珀酰亚胺，尽管典型地在室温下使用H3PO4、DMSO和DCC的苯/吡啶混合物溶液。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以用合适的保护基团，典型地用酰基或甲硅烷基任选地保护戊二醛-呋喃糖。然后在碱如氢氧化钠存在的情况下，受保护的戊二醛-呋喃糖可与合适的亲电子烷基、卤代-烷基(即CF3)、烯基或炔基(即丙烯基)偶合，以获得4′-烷基化的糖。或者，在碱如氢氧化钠存在的情况下，使用适当的极性溶剂如二氧杂环乙烷，在合适的温度下，可以使受保护的戊二醛-呋喃糖与相应的羰基如甲醛偶合，然后用合适的还原剂将其还原，以得到4′-烷基化的糖。在一个实施方案中，典型地在乙腈和室温下，使用PhOC(S)Cl、DMAP来进行还原，然后处理在甲苯中回流的ACCN和TMSS。
然后通过本领域技术人员公知的方法，按Townsend  Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994的教导，将任选活化的糖与BASE偶合。例如，可以在适当的溶剂和合适的温度下，用路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，将酰基化的糖与甲硅烷基化的碱偶合。
然后，通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，可以将核苷去保护。
在特定的实施方案中，需要4′-C-分枝的核糖核苷。或者，需要脱氧核糖核苷。为了获得这些脱氧核糖核苷，可通过本领域技术人员公知的方法，按Greene等人 Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley和Sons，第二版，1991的教导，将所形成的核糖核苷任选地保护起来，然后可以用合适的还原剂将2′-OH还原。任选地，可以将2′-羟基活化以利于还原，即通过Barton还原。
在本发明的另一个实施方案中，需要L-对映异构体。因此，可根据与前述相同的常规方法，用相应的L-戊二醛-呋喃糖作为起始材料开始，制备对应本发明化合物的L-对映异构体。
下表显示使用上述方法制备的许多化合物：
Figure A20058004040500791
Figure A20058004040500801
Figure A20058004040500811
在下列实施例中，通过举例描述本发明。本领域普通技术人员将理解，这些实施例绝非限制，在不背离本发明精神和范围的情况下，可以对细节进行改变。
VIII.抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒活性
化合物通过抑制黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒聚合酶，通过抑制复制周期所需的其它酶，或通过其它途径可表现出抗黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒活性。
实施例1
核苷转化为活化的三磷酸盐或酯的磷酸化测定
为了确定化合物的细胞代谢，从American Type CultureCollection(Rockville，MD)获得HepG2细胞，使它们在225cm2组织培养瓶中、在补充有非必需氨基酸、1％青霉素-链霉素的最少必需培养基中生长。每三天更新培养基，每周将细胞分培养。在通过暴露至30mL胰岛素-EDTA 10分钟以剥离粘附的单层细胞并用培养基连续洗涤三次后，将汇合的HepG2细胞以2.5×106细胞/孔的密度接种在6-孔板中，并在特定的时间段暴露于10μM[3H]标记的活性化合物(500dpm/pmol)。将细胞保持在37℃和5％CO2的气氛中。在选定的时间点，用冰冻的磷酸盐缓冲盐水(PBS)将细胞洗涤三次。通过将细胞小团与60％甲醇在-20℃培育过夜，然后在冰浴中用另外的20μL冰甲醇萃取一小时，以萃取细胞内的活性化合物及其各自的代谢物。然后将萃取物合并，在轻柔过滤的空气流中干燥，保存在-20℃直至HPLC分析。
实施例2
在猕猴中的生物利用度测定
在研究开始前一周内，通过手术给猕猴植入慢性静脉导管和皮下静脉接入口(VAP)以利于血液收集，并进行身体检查，包括组织学和血清化学评价，记录体重。每只猴子(总共六只)通过静脉推注(3只猴子，IV)、或通过口饲法(3只猴子，PO)接受约250μCi3H活性，其中每剂量的活性化合物的剂量水平为10mg/kg，剂量浓度为5mg/mL。在给药前称取每个给药注射器的重量，以通过重量确定所施用剂型的数量。在指定的间隔(给药前约18-0小时、给药后0-4、4-8和8-12小时)，通过捕捉板收集尿样并进行处理。通过慢性静脉导管和VAP，或者如果慢性静脉导管方法为不可能，从外周血管(给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小时)同样地收集血样。分析血样和尿样的最大浓度(Cmax)、获得最大浓度的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)、剂量浓度的半衰期(T1/2)、清除率(CL)、稳态体积和分布(Vss)以及生物利用度(F)。
实施例3
骨髓毒性测定
从正常健康志愿者中收集人骨髓细胞，按照前述Sommadossi J-P，Carlisle R.“Toxicity of 3′-azido-3′-deoxythymidine and9-(1，3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoieticprogenitor cells in vitro”Antimicrobial Agent sand Chemotherapy 1987；31：452-454；和Sommadossi J-P，Schinazi RF、Chu CK、Xie M-Y.“Comparisonof cytotoxicity of the(-)-and(+)-enantiomer of 2′，3′-dideoxy-3′-thiacytidine innormal human bone marrow progenitor cells”Biochemical Pharmacology 1992；44：1921-1925所述，通过菲可帕克梯度离心分离单核群。使用双层软琼脂或甲基纤维素方法，进行CFU-GM和BFU-E培养基测定。在组织培养基介质中稀释药物并过滤。在37℃和5％CO2的潮湿空气气氛中14至18天后，使用反向显微镜计数大于50个细胞的集落。将结果表示为药物存在时的集落形成相对于溶剂对照培养物的抑制百分比。
实施例4
线粒体毒性测定
在12-孔板中如上所述培养HepG2细胞，按照Pan-Zhou X-R、Cui L、Zhou X-J、Sommadossi J-P、Darley-Usmer VM.“Differential effects ofantiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells”Antimicrob Agents Chemother 2000；44：496-503的教导，将其暴露于各种浓度的药物。在4天的药物暴露后，使用Boehringer乳酸测定试剂盒，测量培养介质中的乳酸水平。按照血球计计数所测量的细胞数量将乳酸水平标准化。
实施例5
细胞毒性测定
以5×103至5×104/孔的比率将细胞接种到96-孔板中，在37℃和潮湿的CO2(5％)气氛中，使之在生长培养基中过夜。然后添加包含药物的系列稀释物的新生长培养基。在培育4天后，将培养基固定在50％TCA中，用磺酰罗丹明B染色。在550nm读取光密度。将细胞毒性浓度表达为减少50％细胞数所需的浓度(CC50)。
实施例6
细胞保护测定(CPA)
基本上按照Baginski，S.G.；Pevear，D.C；Seipel，M.；Sun，S.C.C；Benetatos，C.A.；Chunduru，S.K.；Rice，C.M.和M.S.Collett“Mechanism ofaction of a pestivirus antiviral compound”PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986所述进行该测定。在使用前24小时，将MDBK细胞(ATCC)接种到96-孔培养板上((4,000细胞/孔)。在以0.02噬菌斑形成单位(PFU)/孔的感染复数(MOI)用BVDV(菌株NADL，ATCC)感染后，向受感染和未感染的细胞中添加测试化合物的系列稀释物，使生长培养基中的DMSO的最终浓度为0.5％。每个稀释物重复测试四次。调整细胞密度和病毒接种体，以保证细胞在整个实验过程中连续生长，并且在感染后四天，在未治疗的对照中获得大于90％的病毒诱导的细胞破坏。在四天后，用50％TCA固定板，用磺酰罗丹明B染色。在微板计数器上，以550nm读取孔的光密度。50％有效浓度(EC50)值的定义为获得病毒的细胞病变效果减少50％的化合物浓度。
噬菌斑减少测定
对于每种化合物，通过噬菌斑减少测定法在两个24-孔板中确定有效浓度。用100PFU/孔病毒感染细胞单层。然后，将测试化合物在MEM中的系列稀释物添加到单层中，该MEM补充有2％灭活血清和0.75％甲基纤维素。将培养物在37℃再培育3天，然后用50％乙醇和0.8％结晶紫固定，洗涤并空气干燥。然后将噬菌斑计数，以确定获得90％病毒抑制的浓度。
实施例7
产率减少测定
对于每种化合物，通过产率减少测定法在两个24-孔板中确定获得病毒负荷减少6个对数所需的浓度。按照Baginski，S.G.；Pevear，D.C；Seipel，M.；Sun，S.C.C；Benetatos，C.A.；Chunduru，S.K.；Rice、C.M.和M.S.Collett“Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound”PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986中所述，作少许修改，进行该测定。简言之，在用BVDV(NADL菌株)以0.1PFU/孔的感染复数(MOI)感染前24小时，将MDBK细胞接种到24-孔板上(2×105细胞/孔)。向细胞中添加测试化合物的系列稀释物，使生长培养基中的DMSO的最终浓度为0.5％。每个稀释物测试三次。在三天后，通过冷冻-解冻循环将细胞培养物(细胞单层和悬浮物)裂解，通过噬菌斑测定定量病毒产率。简言之，在使用前24小时，将MDBK细胞接种到6-孔板上(5×105细胞/孔)。用0.2mL测试裂解物将细胞培育1小时，洗涤，在生长培养基中用0.5％琼脂糖覆盖。3天后，用3.5％甲醛固定细胞单层，用1％结晶紫(50％w/v乙醇溶液)染色，以显现出噬菌斑。将噬菌斑计数，以确定获得病毒负荷减少6个对数的浓度。
已经参考某些实施方案描述了本发明。从本发明前面的详细描述中，本发明的变化和修改对本领域技术人员将变得显而易见。

Claims (27)

1.式(I)或(II)的化合物、其药学上可接受的盐或酯：
Figure A2005800404050002C1
其中：
R1独立地为H、任选取代的烷基；酰基；磷酸盐或酯；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中所述苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1独立地为H或磷酸盐或酯的化合物；
每个A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个B独立地为H，任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，-CO-O-烷氧基烷基，-CONHR4，-C(NR4)N(R4)2，-C(S)N(R4)2，-CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个Y3独立地为H、F、Cl、Br或I；
每个R4和R5独立地为氢、酰基、烷基、低级烷基、烯基、炔基或环烷基；
X为O或CH；
每个R6独立地为任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个R8和R11独立地为氢、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-CH2C(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-C(O)OR4、氰基、NH-酰基或N(酰基)2；
每个R9和R10独立地为氢、OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、NO2、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、--O(芳烷基)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、-NH(芳烷基)、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个m独立地为1或2；和
或者，R6和R10、R7和R9、R8和R7或R9和R11可一起形成选自任选取代的碳环或任选取代的杂环的桥连化合物；或
或者，R6和R7或R9和R10可一起形成选自任选取代的碳环或任选取代的杂环的螺环化合物；和
每个W独立地为O、S或CH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中化合物是式I的化合物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W为O。
4.如权利要求1所述的化合物，其中每个B独立地为H或任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中每个B为H。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R7和R9独立地为OH或OR2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H或磷酸盐或酯。
8.如权利要求1所述的化合物，其中A为CONHR4。
9.式(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，
Figure A2005800404050006C1
其中：
R1、R2和R3分别独立地为H、任选取代的烷基；酰基；磷酸盐或酯；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中所述苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1、R2或R3独立地为H或磷酸盐或酯的化合物；其中在一个实施方案中R2和/或R3不是磷酸盐或酯；
每个R6独立地为H、OH、NO2、卤素、叠氮基、烯基和炔基、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
X和X*独立地为O或CH；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；和
或者，R6和R7可一起形成选自任选取代的碳环或任选取代的杂环的螺环化合物；
每个m独立地为1或2；
并且Base独立地为：
Figure A2005800404050007C1
其中
每个A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个B独立地为H，任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，-CO-O-烷氧基烷基，-CONHR4，-C(NR4)N(R4)2，-C(S)N(R4)2，-CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-NH-芳基，-NH-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；和
每个W独立地为O、S或CH。
10.式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，
Figure A2005800404050009C1
其中：
R1独立地为H、任选取代的烷基；酰基；磷酸盐或酯；磺酸酯，包括任选取代的烷基磺酰基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苯甲基，其中所述苯基任选地用如本文芳基的定义中所述的一个或多个取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，这些基团能够提供其中R1独立地为H或磷酸盐或酯的化合物；
每个A独立地为任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，CO-O-烷氧基烷基，CONHR4，C(NR4)N(R4)2，C(S)N(R4)2，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-N-芳基，-N-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个B独立地为H，任选取代的直链烷基、支链烷基或环烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的烯基，任选取代的炔基，COOR4，COO-芳基，-CO-O-烷氧基烷基，-CONHR4，-C(NR4)N(R4)2，-C(S)N(R4)2，-CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5，-C(＝S)NH2，-C(＝NH)NH2，具有一个或多个O、S或N原子的-C-(5-元杂环)，-C-咪唑，环烷基，酰基，Br-乙烯基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-酰基，-O-环烷基，-NH-烷基，-N-二烷基，-NH-酰基，-N-芳基，-N-芳烷基，-NH-环烷基，SH，-S-烷基，-S-酰基，-S-芳基，-S-环烷基，-S-芳烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CON-二烷基，CF3，-CHmOH，-(CH2)mNH2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCONH2，C 1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6环烷基氨基，C1-4烷氧基羰基，N3或C1-6烷氧基；
每个Y3独立地为H、F、Cl、Br或I；
每个R4和R5独立地为氢、酰基、烷基、低级烷基、烯基、炔基或环烷基；
X为O或CH；
每个R6独立地为任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、  卤代炔基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、C(O)OR4或氰基；
每个R7独立地为OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)SR4-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个R8和R11独立地为氢、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、-CH2C(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-C(O)OR4、氰基、NH-酰基或N(酰基)2；
每个R9和R10独立地为氢、OH、OR2、任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤代烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的烯基、烯基、炔基、NO2、卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、卤代炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、-(CH2)mC(O)OR4-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)SR4、-O(R4)、--O(芳烷基)、-S(R4)、NO2、-NR4R5、-NH(芳烷基)、叠氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或卤素；
每个m独立地为1或2；和
或者，R6和R10、R7和R9、R8和R7或R9和R11可一起形成选自任选取代的碳环或任选取代的杂环的桥连化合物；或
或者，R6和R7或R9和R10可一起形成选自任选取代的碳环或任选取代的杂环的螺环化合物。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X为O。
12.如权利要求10所述的化合物，其中每个R6独立地为任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3。
13.如权利要求10所述的化合物，其中每个R7独立地为-OH、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳烷基、-O-环烷基-、O-酰基、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH-酰基、NH-烷基、N-二烷基、NH-烯基、NH-炔基、NH-芳烷基、NH-环烷基、SH、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-芳烷基、S-酰基、S-环烷基、CO2-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、CONH-烯基、CONH-炔基、CONH-芳烷基、CONH-环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、任选取代的3-7元碳环、和任选取代的3-7元杂环，在该杂环中具有独立地单独或组合的O、S和/或N杂原子。
14.如权利要求10所述的化合物，其中每个R9独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OH、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳烷基、-O-环烷基-、O-酰基、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH-酰基、NH-烷基、N-二烷基、NH-烯基、NH-炔基、NH-芳烷基、NH-环烷基、SH、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-芳烷基、S-酰基、S-环烷基、CO2-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、CONH-烯基、CONH-炔基、CONH-芳烷基、CONH-环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、任选取代的3-7元碳环、和任选取代的3-7元杂环，在该杂环中具有独立地单独或组合的O、S和/或N杂原子。
15.如权利要求10所述的化合物，其中每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH。
16.如权利要求10所述的化合物，其中每个R8和R11独立地为H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、和N-酰基。
17.如权利要求10所述的化合物，其中A为CONH2。
18.如权利要求10所述的化合物，其中每个m独立地为1。
19.用于治疗或预防感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的宿主的方法，该方法包括向所述宿主施用任选地在药学上可接受的载体中的有效治疗量的权利要求1、9或10的化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述感染为HCV感染。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述感染不是HCV感染。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述宿主具有被黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的危险。
23.如权利要求19所述的方法，还包括施用至少第二种抗病毒剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第二种抗病毒剂选自：干扰素；病毒唑；蛋白酶抑制剂(例如基于底物的NS3蛋白酶抑制剂、不基于底物的抑制剂、具有对抗蛋白酶活性的菲苯醌和选择性NS3抑制剂)；噻唑烷衍生物；噻唑烷和苯丙胺酸；解旋酶；聚合酶抑制剂；反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸；IRES-依赖性翻译的抑制剂；耐受核酸酶的核酶；核苷类似物；1-氨基-烷基环己烷；烷基脂质；维生素E和其它抗氧化剂；鲨烯；金刚烷；胆酸；N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸衍生物；2′，3′-二脱氧肌苷；苯并咪唑；植物提取物；和哌啶烯。
25.用于治疗感染有黄病毒、瘟病毒或肝炎病毒感染的宿主的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求1、9或10的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的载体。
26.如权利要求25所述的组合物，还包括至少第二种抗病毒剂。
27.如权利要求26所述的组合物，其中所述第二种抗病毒剂选自：干扰素；病毒唑；蛋白酶抑制剂(例如基于底物的NS3蛋白酶抑制剂、不基于底物的抑制剂、具有对抗蛋白酶活性的菲苯醌和选择性NS3抑制剂)；噻唑烷衍生物；噻唑烷和苯丙胺酸；解旋酶；聚合酶抑制剂；反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸；IRES-依赖性翻译的抑制剂；耐受核酸酶的核酶；核苷类似物；1-氨基-烷基环己烷；烷基脂质；维生素E和其它抗氧化剂；鲨烯；金刚烷；胆酸；N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸衍生物；2′，3′-二脱氧肌苷；苯并咪唑；植物提取物；和哌啶烯。
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