JP2018523665A - 抗ウイルス剤として有用なピロロピリミジンヌクレオシドおよびその類縁体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、RcおよびAが本明細書において定義される、式I、式IA、式IB、または式IIのピロロピリミジンヌクレオシド類縁体ならびにそのリン脂質結合体および薬学的組成物を提供する。同様に提示するのは、ウイルス感染症および/またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を式I、式IA、式IB、または式IIの1つまたは複数の化合物で処置および/または予防する方法である。
Description
関連出願
本出願は、2015年8月6日提出の米国特許仮出願第62/202,010号、および2016年4月15日提出の英国特許出願第1606645.8号に対する優先権およびそれらの恩典を主張し、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2015年8月6日提出の米国特許仮出願第62/202,010号、および2016年4月15日提出の英国特許出願第1606645.8号に対する優先権およびそれらの恩典を主張し、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本出願は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体ならびにその合成法に関する。ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそれらのリン脂質結合体は、ウイルス感染症を処置するための抗ウイルス剤として用いることができる。本出願は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体を含む薬学的組成物にも関する。
本出願は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体ならびにその合成法に関する。ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそれらのリン脂質結合体は、ウイルス感染症を処置するための抗ウイルス剤として用いることができる。本出願は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体を含む薬学的組成物にも関する。
背景
ウイルス感染症は、個人および社会全体に対して重篤な有害作用を有し得る。エボラなどの致死的なウイルス感染症に加えて、非致死性感染症でさえも社会的および経済的重要性を有し得る。例えば、ヒトノロウイルス(NV)は世界的な流行性急性胃腸炎の最も一般的な原因であり、米国では毎年、56,000〜71,000例の入院および570〜800例の死亡を含む、1900万〜2100万例が推定されている(Hall et al., Emerg.Infect.Dis. 2013 Aug;19(8):1198-205(非特許文献1))。
ウイルス感染症は、個人および社会全体に対して重篤な有害作用を有し得る。エボラなどの致死的なウイルス感染症に加えて、非致死性感染症でさえも社会的および経済的重要性を有し得る。例えば、ヒトノロウイルス(NV)は世界的な流行性急性胃腸炎の最も一般的な原因であり、米国では毎年、56,000〜71,000例の入院および570〜800例の死亡を含む、1900万〜2100万例が推定されている(Hall et al., Emerg.Infect.Dis. 2013 Aug;19(8):1198-205(非特許文献1))。
したがって、ウイルスに対して有効な効果的抗ウイルス処置の開発は、感染した個人の健康を改善するため、および他の病原性ウイルスの突発を防止するための公衆衛生学的手段として重要である。
Hall et al., Emerg.Infect.Dis. 2013 Aug;19(8):1198-205
概要
本開示は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体を提供する。同様に含まれるのは、それらを含む薬学的組成物およびその合成法である。
本開示は、ピロロピリミジンヌクレオシド類縁体およびそのリン脂質結合体を提供する。同様に含まれるのは、それらを含む薬学的組成物およびその合成法である。
本開示は、ウイルス感染症および/またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を本態様の1つまたは複数の化合物で処置および/または予防する方法も提供する。本開示は、新規抗ウイルス剤および送達ビヒクルを用いてウイルス誘導疾患を処置および/または予防するために用い得る、新しい治療法の必要性に取り組む。
1つの局面において、本開示は、式I:
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および混合物に関する:
式中、
Aは
であり;
X1はCR11R12またはOCH2CH2で、酸素原子はAのRI部分に対して遠位であり、ここでR11およびR12は独立に水素または置換もしくは無置換C1〜C4アルキルであり;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、酸素原子はAのRI部分に対して遠位であり;
各RIは独立に水素、置換または無置換C1〜C6アルキル、
であり;
あるいはRIはX2のカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシ、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル、置換もしくは無置換C2〜C4アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C4アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルケニル;または置換もしくは無置換非芳香族複素環であり;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、OH、SH、置換または無置換C1〜C6アルコキシ、置換または無置換アリールオキシ、置換または無置換C1〜C6アルキルチオ、置換または無置換アリールチオ、置換または無置換-O-カルボニルアルキル、置換または無置換-O-カルボニルアリール、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、および置換または無置換シクロアクレニルからなる群より選択され;
あるいは、(CRaRb)p中の任意のRaまたはRbは別のRaまたはRbと共に、それらが連結された原子およびその間の任意の介在原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合もしくは三重結合、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員非芳香族複素環構造を形成し;あるいは(CRxRy)q中の任意のRxまたはRyは別のRxまたはRyと共に、それらが連結された原子およびその間の任意の介在原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合もしくは三重結合、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員非芳香族複素環構造を形成し;あるいは任意のCRaRbまたはCRxRyは酸素、硫黄、スルフィニル(SO)またはスルホニル(SO2)で置き換えられ;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C3〜C6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C4〜C8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換C8〜C12シクロアルキニル、アジド、-OH、置換もしくは無置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは無置換アミノ、-SH、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキルチオであり;
R2、R3、R4およびR44のそれぞれは独立に水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、N3、OH、置換もしくは無置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは無置換アミノ、SH、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキルチオであり;または、R3ならびにR4およびR44のうち1つはそれらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5は水素、RI、M+、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C1〜C6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換非芳香族複素環、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;ここでM+はカチオンであり、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
Rcは置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C3〜C6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C4〜C8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換C8〜C12シクロアルキニル、または置換もしくは無置換アリールである。
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および混合物に関する:
式中、
Aは
であり;
X1はCR11R12またはOCH2CH2で、酸素原子はAのRI部分に対して遠位であり、ここでR11およびR12は独立に水素または置換もしくは無置換C1〜C4アルキルであり;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、酸素原子はAのRI部分に対して遠位であり;
各RIは独立に水素、置換または無置換C1〜C6アルキル、
であり;
あるいはRIはX2のカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシ、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル、置換もしくは無置換C2〜C4アルケニル、置換もしくは無置換C2〜C4アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルケニル;または置換もしくは無置換非芳香族複素環であり;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、OH、SH、置換または無置換C1〜C6アルコキシ、置換または無置換アリールオキシ、置換または無置換C1〜C6アルキルチオ、置換または無置換アリールチオ、置換または無置換-O-カルボニルアルキル、置換または無置換-O-カルボニルアリール、置換または無置換C1〜C6アルキル、置換または無置換C2〜C6アルケニル、置換または無置換C2〜C6アルキニル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換シクロアルキル、および置換または無置換シクロアクレニルからなる群より選択され;
あるいは、(CRaRb)p中の任意のRaまたはRbは別のRaまたはRbと共に、それらが連結された原子およびその間の任意の介在原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合もしくは三重結合、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員非芳香族複素環構造を形成し;あるいは(CRxRy)q中の任意のRxまたはRyは別のRxまたはRyと共に、それらが連結された原子およびその間の任意の介在原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合もしくは三重結合、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員非芳香族複素環構造を形成し;あるいは任意のCRaRbまたはCRxRyは酸素、硫黄、スルフィニル(SO)またはスルホニル(SO2)で置き換えられ;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C3〜C6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C4〜C8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換C8〜C12シクロアルキニル、アジド、-OH、置換もしくは無置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは無置換アミノ、-SH、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキルチオであり;
R2、R3、R4およびR44のそれぞれは独立に水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、N3、OH、置換もしくは無置換C1〜C6アルコキシ、置換もしくは無置換アミノ、SH、または置換もしくは無置換C1〜C6アルキルチオであり;または、R3ならびにR4およびR44のうち1つはそれらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5は水素、RI、M+、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C1〜C6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換非芳香族複素環、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;ここでM+はカチオンであり、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
Rcは置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、置換もしくは無置換C3〜C6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2〜C6アルケニル、置換もしくは無置換C4〜C8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2〜C6アルキニル、置換もしくは無置換C8〜C12シクロアルキニル、または置換もしくは無置換アリールである。
もう1つの局面において、本開示は、式IA:
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物に関する:
式中、
Aは
であり;
X1は-CR11R12-または-OCH2CH2-であり、ここで酸素原子はAのRIA部分に対して遠位であり;
R11およびR12は独立に水素または-C1〜C4アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、ここで酸素原子はAのRIA部分に対して遠位であり;
X3は独立に-O-または-NH-であり;
Bは独立に-C(O)NH2、アリール、またはヘテロアリールであり;
Cは独立に-OR、-NHR、または-N=CHN(R)2であり;
各RIAは独立に水素、またはアルキルが1つもしくは複数の-OH、-SH、もしくは-NH2、オキソ、Ra、もしくは-ORaで置換されていてもよい、C1〜C6アルキル;
であり、
あるいはRIAはカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、-C1〜C4アルキルチオ、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、または3〜5員非芳香族複素環であり、ここで各アルキルチオ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環は1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルからなる群より選択され、ここで各アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-OR11、-SR11、または-NR11R12で置換されていてもよく;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされてC3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてオキソ、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRaRbは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされて-C3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてオキソ、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRxRyは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは独立に1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されており;
R2、R3、R4およびR44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し得;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒に、組み合わされてC1〜C6アルキルで置換されていてもよい4〜8員シクロアルキルまたは複素環を形成し得;
R5は独立に水素、-RIA、M+、アリール、アラルキル、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、非芳香族複素環、またはヘテロアリールであり、ここでM+はカチオンであり、かつここで各アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
R11およびR12はそれぞれ独立に、各出現時に、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルであり、ここで各アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキおよびシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
Rcは-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、またはアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
ここで縮合ピリミジン環における任意の窒素原子は酸化されていてもよい。
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物に関する:
式中、
Aは
であり;
X1は-CR11R12-または-OCH2CH2-であり、ここで酸素原子はAのRIA部分に対して遠位であり;
R11およびR12は独立に水素または-C1〜C4アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、ここで酸素原子はAのRIA部分に対して遠位であり;
X3は独立に-O-または-NH-であり;
Bは独立に-C(O)NH2、アリール、またはヘテロアリールであり;
Cは独立に-OR、-NHR、または-N=CHN(R)2であり;
各RIAは独立に水素、またはアルキルが1つもしくは複数の-OH、-SH、もしくは-NH2、オキソ、Ra、もしくは-ORaで置換されていてもよい、C1〜C6アルキル;
であり、
あるいはRIAはカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、-C1〜C4アルキルチオ、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、または3〜5員非芳香族複素環であり、ここで各アルキルチオ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環は1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルからなる群より選択され、ここで各アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-OR11、-SR11、または-NR11R12で置換されていてもよく;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされてC3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてオキソ、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRaRbは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされて-C3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてオキソ、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRxRyは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは独立に1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されており;
R2、R3、R4およびR44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し得;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒に、組み合わされてC1〜C6アルキルで置換されていてもよい4〜8員シクロアルキルまたは複素環を形成し得;
R5は独立に水素、-RIA、M+、アリール、アラルキル、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、非芳香族複素環、またはヘテロアリールであり、ここでM+はカチオンであり、かつここで各アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
R11およびR12はそれぞれ独立に、各出現時に、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルであり、ここで各アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキおよびシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
Rcは-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、またはアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
ここで縮合ピリミジン環における任意の窒素原子は酸化されていてもよい。
もう1つの局面において、本開示は、式II:
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物に関する:
式中、
Yは-C(O)-、または
であり、ここでX1は独立にO、NH、またはSであり、X2は独立に結合、-O-、-S-、または-NH-であり、かつX3は独立に-OR、-NHRII、または-SRIIであり;
各RIIは独立に-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、R1、-OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ -OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1 -NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
R1およびR2はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、-R3、-R4、-OR3、-NR3R4、-SR3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-NHC(O)OR3、または-NHC(O)R3で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、-OH、-NH2、-SH、-OC(O)H、-C(O)OH、-NHC(O)OH、または-NHC(O)Hで置換されていてもよく;
Rdは独立に-Hまたは-Dであり;かつ
nは独立に0、1、2または3である。
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物に関する:
式中、
Yは-C(O)-、または
であり、ここでX1は独立にO、NH、またはSであり、X2は独立に結合、-O-、-S-、または-NH-であり、かつX3は独立に-OR、-NHRII、または-SRIIであり;
各RIIは独立に-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、R1、-OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ -OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1 -NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
R1およびR2はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、-R3、-R4、-OR3、-NR3R4、-SR3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-NHC(O)OR3、または-NHC(O)R3で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、-OH、-NH2、-SH、-OC(O)H、-C(O)OH、-NHC(O)OH、または-NHC(O)Hで置換されていてもよく;
Rdは独立に-Hまたは-Dであり;かつ
nは独立に0、1、2または3である。
もう1つの局面において、本開示は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、本開示は、化合物1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。いくつかの態様において、薬学的組成物はウイルス感染症(例えば、ノロウイルス)を処置するために用いることができる。
もう1つの局面において、本開示は、その必要がある対象に本明細書に記載の化合物(例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の有効量を投与する段階を含む、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、化合物は化合物1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルスである。
もう1つの局面において、本開示は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害、例えば、二本鎖DNA(dsDNA)または一本鎖RNA(ssRNA)ウイルス感染症の処置法または予防法における使用のための、本明細書において開示する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の薬学的製剤にも関する。いくつかの態様において、化合物は化合物1である。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルスである。
もう1つの局面において、本開示は、ウイルス感染症および/またはウイルス感染関連疾患もしくは障害、例えば、ssRNAウイルス感染症の処置または予防のための医薬の製造における、本明細書において開示する化合物もしくは薬学的製剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の使用にも関する。薬学的製剤は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を含み得る。いくつかの態様において、化合物は化合物1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルスである。
本開示は、ウイルス感染症および/またはウイルス感染関連疾患もしくは障害、例えば、ssRNAウイルス感染症の処置法または予防法にも関する。方法は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を投与する段階を含み得る。いくつかの態様において、化合物は化合物1である。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルスである。
本開示は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物にも関する。化合物は式I、式IA、式IB、または式IIの化合物であり得る。いくつかの態様において、化合物は化合物1、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルスである。
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者であれば一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が支配する。本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数も含む。本明細書に記載するものと類似または等価の方法および材料を、本開示の実施または試験において使用し得るが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用する参照文献は、特許請求する開示の先行技術であると認められるものではない。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
ヌクレオシドホスホネート(例えば、リボヌクレオシド誘導体)は、多くのRNAウイルスに対する特定のウイルスポリメラーゼおよび/またはRNA(例えば、ssRNA)もしくはDNAウイルスに対するウイルスヘリカーゼなどの、基質としてリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを用いる、ウイルスによりコードされる酵素に依存する、ウイルスを阻害するための標的となる抗ウイルス剤のクラスである。しかし、理論に縛られたくはないが、この抗ウイルス剤のクラスの有効性に対する1つの障害物は、標的細胞内で活性抗ウイルスヌクレオシド三リン酸を生成するための、投与した薬剤の生化学的改変が必要とされることである。いくつかの態様において、ヌクレオシドを送達する場合、三リン酸塩を生成するために3つのリン酸化段階が必要である。ヌクレオシドホスホネートの送達は第一のリン酸化を有効に迂回するが、細胞周囲の脂質二重層を通過して荷電薬物の臨床的に有用な量を送達するという問題を悪化させる可能性がある。
ヌクレオシドホスホネート(例えば、リボヌクレオシド誘導体)は、多くのRNAウイルスに対する特定のウイルスポリメラーゼおよび/またはRNA(例えば、ssRNA)もしくはDNAウイルスに対するウイルスヘリカーゼなどの、基質としてリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを用いる、ウイルスによりコードされる酵素に依存する、ウイルスを阻害するための標的となる抗ウイルス剤のクラスである。しかし、理論に縛られたくはないが、この抗ウイルス剤のクラスの有効性に対する1つの障害物は、標的細胞内で活性抗ウイルスヌクレオシド三リン酸を生成するための、投与した薬剤の生化学的改変が必要とされることである。いくつかの態様において、ヌクレオシドを送達する場合、三リン酸塩を生成するために3つのリン酸化段階が必要である。ヌクレオシドホスホネートの送達は第一のリン酸化を有効に迂回するが、細胞周囲の脂質二重層を通過して荷電薬物の臨床的に有用な量を送達するという問題を悪化させる可能性がある。
理論に縛られたくはないが、脂質結合を用いて、体によって容易に吸収される天然化合物として、ヌクレオシドホスホネートを含む経口薬物を偽装させることができる。具体的には、いくつかの態様において、ヌクレオシドホスホネートを部分的に代謝された(モノアシル)リン脂質に似るように修飾することができる。いくつかの態様において、通常のジアシルリン脂質とは対照的に、モノアシル脂質修飾ヌクレオシドは、腸の管腔を裏打ちしている腸細胞を容易に透過し、循環中の血液および/またはリンパ液中に入り、かつ、標準の薬物とは異なり、未変化のままでいることができる。その結果、脂質部分はヌクレオシドを血漿に送達することができるだけでなく;標的細胞への効率的取り込みを促進することができる。脂質は標的細胞の細胞質画分において切断され、ヌクレオシド類縁体結合体の場合は、対応する一リン酸塩を生じることができる。全体として、この戦略はウイルス複製部位で活性抗ウイルス剤のレベルを大幅に高めることができる。
本開示は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害、例えば、ssRNAウイルス感染症を処置または予防するための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物の合成法および使用法を提供する。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、同様に用いられる当技術分野の化合物に比べて、改善された有効性/毒性比を有する。
定義
本開示の特定の化合物および具体的な官能基の定義も、以下により詳細に記載する。
本開示の特定の化合物および具体的な官能基の定義も、以下により詳細に記載する。
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されていてもよいことが理解されよう。一般に、「置換」なる用語は、「任意に」なる用語が前にあろうとなかろうと、また置換基が本明細書において開示する式に含まれていようといなかろうと、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを意味する。任意の所与の構造の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合、置換基はあらゆる位置で同じでも、または異なっていてもよい。本明細書において用いられる「置換」なる用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の結合価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および/または任意の許容される置換基を有してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。本明細書において開示する部分(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環基)上の置換基の例には、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、-SH、および-CNが含まれるが、それらに限定されない。
本開示は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。特に、1つ、いくつか、またはすべての水素が重水素であってもよい。放射性同位体を、例えば、構造分析のため、または化合物の結末もしくは投与後のそれらの代謝生成物の追跡を容易にするために、用いてもよい。一般例として、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれ、炭素の同位体にはC-13およびC-14が含まれるが、それらに限定されない。例えば、式Iの化合物には、R1がHもしくはDであり;R2およびR3が独立にH、D、OH、OD、CH3、もしくはCD3であり;かつ/またはR4がH、D、CH3、もしくはCD3であるものが含まれる。
「独立に」なる用語は、本明細書において、独立に適用される、原子または官能基などの変数が、適用ごとに独立に変動することを示すために用いられる。例えば、複数の置換基または原子(炭素または酸素(O)、硫黄(S)、もしくは窒素(N)などのヘテロ原子)が存在する場合、それぞれの置換基または原子は別の置換基または原子と無関係で、そのような置換基または原子も交替しうる。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、特定の態様において、1〜10個の間、または1〜6個の間を含む、1〜20個の間の炭素原子を含む、飽和、直鎖または分枝炭化水素基を意味する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの1つまたは複数の低級C1〜C6アルキル基が直鎖アルキル鎖に連結していることを意味する。例示的アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、および3-ペンチルが含まれる。C1〜C6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル基が含まれるが、それらに限定されず;かつC1〜C8アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が含まれるが、それらに限定されない。C1〜C20アルキル基の例には、ヘキサデカメチル、ヘキサデカエチル、ヘキサデコプロピル、オクタデカメチル、オクタデカエチル、オクタデカプロピルなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「アルケニル」なる用語は、特定の態様において、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2〜6個、または2〜8個、または2〜20個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される一価直鎖または分枝基を意味する。二重結合は別の基への結合点であってもよく、そうでなくてもよい。C2〜C8アルケニル基の例には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、l-メチル-2-ブテン-l-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。本明細書において定義される「アルケニル」基には、シス-およびトランス-異性体の両方が含まれる。
本明細書において用いられる「アルキニル」なる用語は、特定の態様において、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、2〜6個、または2〜8個、または2〜20個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される一価直鎖または分枝基を意味する。三重結合は別の基への結合点であってもよく、そうでなくてもよい。C2〜C8アルキニル基の例には、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」なる用語は、-O-アルキル基を意味する。
「チオアルキル」または「アルキルチオ」なる用語は、-S-アルキル基を意味する。いくつかの態様において、チオ基はスルフィニル(SO)またはスルホニル(SO2)で置き換えられてもよい。
本明細書において用いられる「ハル」、「ハロ」、または「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書において用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、または「ハロアルキニル」なる用語は、1つまたは複数のハロゲンまたはハロ基で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。ハロアルキルの例には、CF3、CH2CF3、CCl3が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含むが、それらに限定されない、縮合または非縮合の、1つまたは複数の芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を意味する。アリールなる用語はインドリンを含む。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。C3〜C8-シクロアルキル(3〜8員シクロアルキル)の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されず;かつC3〜C12-シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「シクロアルケニル」なる用語は、単環式または多環式部分不飽和(すなわち、非芳香族)炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。すなわち、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。そのような基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、単環式または多環式部分不飽和(すなわち、非芳香族)炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。例には、シクロオクチンが含まれる。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、5〜10個の環原子を有し、そのうち少なくとも1個の環原子はS、O、P、およびNから選択される、少なくとも1つの芳香環を有する単環式または多環式(例えば、二環式、もしくは三環式またはそれ以上)縮合または非縮合の基または環系を意味する。すなわち、ヘテロアリールは少なくとも1個のヘテロ原子を含むアリールである。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
「5または6員ヘテロアリール」なる用語は、5〜12個の環原子を有し、そのうち少なくとも1個の環原子はS、O、P、およびNから選択される、環を意味すると理解される。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「非芳香族複素環式」環または「非芳香族複素環」なる用語は、飽和または不飽和、非芳香族単環式または多環式、縮合または非縮合系を意味し、ここで、例えば、少なくとも1つの環は酸素、硫黄、リンおよび窒素から独立に選択される1〜4個の間のヘテロ原子を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。代表的非芳香族複素環式基には、[l,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「オキソ」なる用語は、カルボニル基(すなわち、C(O))を記載すると理解される。
本明細書に記載のとおり、本開示の化合物は、上で一般に例示したものなど、または本開示の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示する、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」なる語句は、「置換または無置換」なる語句と交換可能に用いられることが理解されよう。一般に、「置換」なる用語は、「任意に」なる用語が前にあろうとなかろうと、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを意味する。特に記載がないかぎり、置換されていてもよい基は基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有していてもよく、任意の所与の構造の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合、置換基はあらゆる位置で同じでも、または異なっていてもよい。
本明細書に記載の「保護された」なる用語は、官能基(ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルなどの)が別の反応を妨害するため、その特徴的な化学を一時的にマスクするために合成中に用いる保護基を有する、本開示の官能基または化合物を意味する。反応の完了後、これらの保護基を一般的な方法により除去するか、または保護化合物をプロドラッグとして、もしくは本開示の化合物として用いる。
本明細書において用いられる「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」なる用語は、例えば、血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて親化合物を生じる化合物を意味する(T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる)。
本明細書において形容詞として用いられる場合、「薬学的」または「薬学的に許容される」なる用語は、受容者に対して実質的に非毒性かつ実質的に非有害性を意味する。本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を意味する。
「薬学的製剤」は、担体、溶媒、賦形剤および塩は製剤の活性成分(例えば、本開示の化合物)と適合性でなければならないことをさらに意味する。当業者であれば、「薬学的製剤」および「薬学的組成物」なる用語は一般に交換可能で、本出願の目的のためにそのように用いられ、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した製剤が含まれることが理解されよう。
本明細書において用いられる「薬学的組成物」は、対象への投与に適した形の本開示の化合物を含む製剤に関する。1つの態様において、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の1つのポンプまたはバイアルを含む、様々な形のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、開示する化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関与する特定の処置に応じて変動する。当業者であれば、患者の年齢および状態に依存して、用量に対し日常的変動を加えることが必要なこともあることを理解するであろう。用量は、投与の経路にも依存することになる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、所望の特定の剤形に適した、任意の、およびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含んでもよい。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的組成物を製剤する際に用いる様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の通常の担体媒質が、任意の望ましくない生物学的作用を生じる、またはそれ以外に薬学的組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用するなどにより、化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本開示の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体;トラガカント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油;紅花油、ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤;アルギン酸;発熱性物質除去水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、製剤者の判断に従い、組成物中に存在しうる。「薬学的に許容される賦形剤または担体」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤または担体にも関し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用のために許容される賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の1つおよび複数のどちらも含む。
本明細書において開示する化合物は、化合物それ自体、ならびに、該当する場合は、それらの塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグを含む。例えば、塩はアニオンと本開示の化合物上の正に荷電した基(例えば、プロトン化アミノ)との間で形成されうる。適切なアニオンには、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硫酸水素、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)が含まれる。「薬学的に許容されるアニオン」なる用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを意味する。同様に、塩はカチオンと本開示の化合物上の負に荷電した基(例えば、カルボン酸)との間でも形成されうる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。本開示の化合物は、四級窒素原子を含む塩も含む。プロドラッグの例には、対象への投与後に、本開示の活性化合物を提供可能な、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
加えて、生理学的に許容される、すなわち薬学的に適合性の塩は、本開示の化合物の無機または有機酸との塩でありうる。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、あるいは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
言及しうる他の薬学的に適合性の塩は、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)あるいは、アンモニアまたは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンもしくはメチルピペリジンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩などの、通常の塩基との塩である。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することによって改変されている、本開示の化合物の誘導体を意味し得る。薬学的に許容される塩の例には、アミン、アルカリなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩またはカルボン酸などの酸性残基の有機塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から生成される親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的なアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれ得る。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、もしくはアルカリ土類金属イオン、例えば、アルミニウムイオンで置き換えられるか;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、アルギニン、モルホリン、2-ヒドロキシエチルモルホリン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機塩基と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩も含む。
薬学的に許容される塩へのすべての言及は、同じ塩の本明細書において定義する溶媒付加型(溶媒和物)または結晶型(多形)を含むことが理解されるべきである。
本開示の化合物をプロドラッグとして調製することもできる。特定の態様において、本開示の1つまたは複数の化合物をプロドラッグとして製剤する。特定の態様において、インビボ投与後、プロドラッグは生物学的、薬学的、または治療的により活性な形へと化学的に変換される。特定の態様において、プロドラッグは対応する活性型よりも投与が容易であるため、有用である。例えば、特定の場合に、プロドラッグは対応する活性型よりも生物利用可能(例えば、経口投与を通じて)であり得る。特定の場合に、プロドラッグは対応する活性型に比べて改善された溶解性を有し得る。特定の態様において、プロドラッグは対応する活性型よりも水溶性が低い。特定の場合に、そのようなプロドラッグは細胞膜を通過してのすぐれた透過性を有し、ここで水溶性は移動性にとって有害である。特定の態様において、プロドラッグはエステルである。特定のそのような態様において、エステルは投与後に代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。特定の場合に、カルボン酸含有化合物は、対応する活性型である。特定の態様において、プロドラッグは酸基に結合した短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)を含む。特定のそのような態様において、ペプチドは投与後に切断されて対応する活性型を生成する。
特定の態様において、プロドラッグは、薬学的活性化合物を、それがインビボ投与後に再生されるように修飾することによって生成する。プロドラッグは、副作用もしくは毒性をマスクするため、薬物の香味を改善するため、または薬物の他の特性もしくは性質を変えるために、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変えるように設計することができる。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者であれば、薬学的活性化合物がいったんわかれば、化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照)。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和(無水)型のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
本開示の化合物のいくつかは、非溶媒和型ならびに、例えば、水和物などの溶媒和型で存在してもよい。
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含む、溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1つまたは複数の水分子と物質の1つとの組み合わせによって形成され、ここで水はH2Oとしてその分子状態を保持し、そのような組み合わせは1つまたは複数の水和物を形成することができる。水和物中で、水分子は第二の原子価を通じて分子間力、特に水素橋によって結合している。固体水和物は水をいわゆる結晶水として化学量論比で含み、ここで水分子はそれらの結合状態に関して等価でなければならないことはない。水和物の例はセスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同じく適切であるのは、本開示の化合物の塩の水和物である。
本開示は、本明細書に記載の化合物の代謝物も含む。化学化合物からの代謝物は、固有であろうと、薬学的であろうと、化合物を分解し、除去する自然の生化学的プロセスの一部として生成する。化合物の分解速度は、その作用の持続時間および強度の重要な決定子である。薬学的化合物の代謝物のプロファイリング、すなわち薬物代謝は、薬物発見の重要な部分で、任意の望ましくない副作用の理解につながる。
本明細書において用いられる、「処置する」、「処置すること」、または「処置」なる用語は、現在状態を有する患者においてその状態の症状、マーカー、および/または任意の負の作用を、任意の目に見える程度に低減させることを意味する。いくつかの態様において、疾患、障害、および/または状態を発生する危険度を低減させる目的のために、処置を、状態の早期徴候しか示していない対象に投与してもよい。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防」、または「予防すること」なる用語は、疾患、障害、および/または状態の1つまたは複数の症状または特徴の発症を部分的または完全に予防する、または遅延させるための任意の方法を意味する。予防処置は、疾患、障害、および/または状態の徴候を示していない対象に投与してもよい。
本明細書において用いられる「治療的有効量」なる用語は、特定された疾患もしくは状態を処置する、改善する、もしくは予防する、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示す、薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野において公知の任意の検定法によって検出することができる。本明細書において用いられる「治療的有効量」は、患者において臨床で観察される改善をもたらすのに必要な量を意味することもできる。いくつかの態様において、組成物を、1つまたは複数の望まれない副作用を引き起こさない量を含むように製剤する。薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって認められる客観的に特定可能な改善を提供するものを意味することもできる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康;状態の性質および程度;ならびに投与のために選択された治療剤または治療剤の組み合わせに依存することになる。所与の状況に対する治療的有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である、日常的実験によって決定することができる。
本明細書において用いられる「対象」とは、ヒトまたは動物(動物の場合、より典型的には哺乳動物)を意味する。1つの局面において、対象はヒトである。1つの局面において、対象は男性である。1つの局面において、対象は女性である。
本開示の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換することができる。同様に、化合物中のアルコールまたはヒドロキシル基をその対応するエステル、例えば、酢酸、プロピオン酸、または他のエステルに変換することもできる。
本開示は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIで一般に表される新しい化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにその調製法および使用を含む。
説明の全体を通して、組成物が具体的な構成要素を有する、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、組成物は列挙された構成要素から本質的になる、または列挙された構成要素からなることが企図される。
化合物
1つの局面において、本開示は、式I:
の化合物、およびその薬学的に許容される鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、混合物、溶媒和物または塩に関し、式中、RcおよびAは前述の定義のとおりである。
1つの局面において、本開示は、式I:
の化合物、およびその薬学的に許容される鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、混合物、溶媒和物または塩に関し、式中、RcおよびAは前述の定義のとおりである。
1つまたは複数の態様において、式Iの化合物は、以下の特徴の1つまたは複数のを有し得る。R4はH、置換もしくは無置換C1〜C6アルキル、NH2、OH、またはSHである。R4は1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり得る。R4はメチル、CH2X、CHX2またはCX3であり得、ここでXはハロゲンである。R4はペンチルであり得る。R1は水素であり得る。R2およびR3はそれぞれ独立に水素、CH3、CH2X、CHX2、CX3、N3、OH、またはNH2であり得、ここでXはハロゲンである。R5はH、M、C1〜C6アルキル、フェニル、またはベンジルであり得る。M+はNa+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、またはNRgRdReRf +であり得、ここでRg、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立に水素またはC1〜5アルキルである。RIはHであり得る。X2が存在しない場合、vは0であり得る。R1は水素であり得る。R45は水素であり得る。RcはC1〜C6アルキル、例えば、メチルであり得る。
式I、または式IAの化合物の、1つまたは複数の態様において、R1は-Hである。1つまたは複数の態様において、R2は-OHである。1つまたは複数の態様において、R4は-OHである。1つまたは複数の態様において、R2およびR4はそれぞれ-OHである。1つまたは複数の態様において、R3は-Hである。1つまたは複数の態様において、R44は-Hである。1つまたは複数の態様において、R3およびR44はそれぞれ-Hである。1つまたは複数の態様において、RIAは-Hである。1つまたは複数の態様において、Rcは-CH3である。1つまたは複数の態様において、vは1であり、X2は-O-であり、nは0であり、かつRIは-Hである。1つまたは複数の態様において、vは1であり、X2は-O-であり、nは0であり、かつRIAは-Hである。
式IIの化合物の1つまたは複数の態様において、RaおよびRbはいずれも-Hである。1つまたは複数の態様において、Rcは-Hである。1つまたは複数の態様において、nは0である。1つまたは複数の態様において、RIIは-Hである。1つまたは複数の態様において、Ra、Rb、およびRcは-Hである。1つまたは複数の態様において、Ra、Rb、およびRcは-Hであり、かつnは0である。1つまたは複数の態様において、Ra、Rb、およびRcは-Hである。1つまたは複数の態様において、Ra、Rb、およびRcは-Hであり、nは0であり、かつRIIは-Hである。
1つまたは複数の態様において、本開示は、式IB:
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物を提供する:
式中、
Aは
であり;
X1は-CR11R12-または-OCH2CH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
R11およびR12は独立に水素またはC1〜C4アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
各RIBは独立に水素、-C1〜C6アルキル、
であり、
あるいはRIBはカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、-C1〜C4アルキルチオ、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、または3〜5員非芳香族複素環であり、ここで各アルキルチオ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環は1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルからなる群より選択され、ここで各アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされてC3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRaRbは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされて-C3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRxRyは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは独立に1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されており;
R2、R3、R4およびR44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し得;
R5は独立に水素、-RIB、M+、アリール、アラルキル、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、非芳香族複素環、またはヘテロアリールであり、ここでM+はカチオンであり、かつここで各アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
Rcは-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、またはアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよい。
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物を提供する:
式中、
Aは
であり;
X1は-CR11R12-または-OCH2CH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
R11およびR12は独立に水素またはC1〜C4アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
各RIBは独立に水素、-C1〜C6アルキル、
であり、
あるいはRIBはカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、-C1〜C4アルキルチオ、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、または3〜5員非芳香族複素環であり、ここで各アルキルチオ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環は1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルからなる群より選択され、ここで各アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされてC3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRaRbは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされて-C3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRxRyは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは独立に1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されており;
R2、R3、R4およびR44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し得;
R5は独立に水素、-RIB、M+、アリール、アラルキル、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、非芳香族複素環、またはヘテロアリールであり、ここでM+はカチオンであり、かつここで各アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
Rcは-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、またはアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよい。
1つまたは複数の態様において、本開示の化合物は化合物1:
(化合物1;4-アミノ-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である。
(化合物1;4-アミノ-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である。
1つまたは複数の態様において、本開示の化合物は化合物1-三リン酸(化合物1-TPまたは化合物1-PPP)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物である:
。
。
いくつかの態様において、本開示は、疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の使用を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、疾患の処置のための医薬の製造における、化合物
の使用を提供する。いくつかの態様において、疾患はウイルス感染症である。いくつかの態様において、ウイルス感染症はノロウイルスである。
の使用を提供する。いくつかの態様において、疾患はウイルス感染症である。いくつかの態様において、ウイルス感染症はノロウイルスである。
いくつかの態様において、本開示は、疾患の処置における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせから選択される。
合成法
本開示の化合物は、標準の化学を含む、様々な方法によって作製してもよい。適切な合成経路を、以下に提供するスキーム中に示す。
本開示の化合物は、標準の化学を含む、様々な方法によって作製してもよい。適切な合成経路を、以下に提供するスキーム中に示す。
本明細書に記載の化合物(例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物)は、以下の合成スキームおよび実施例によって部分的に示す、有機合成の技術分野において公知の方法によって調製してもよい。以下に記載するスキームにおいて、必要があれば感受性または反応性基のための保護基を一般的原理または化学に従って用いることは周知である。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作する(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は化合物合成の都合のよい段階で、当業者には容易に明白な方法を用いて除去する。選択工程、ならびに反応条件およびそれらの実施の順は、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物の調製と一致することになる。
当業者であれば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物に立体中心が存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体を含み(合成において指定されないかぎり)、ラセミ化合物のみならず、個々の鏡像異性体および/またはジアステレオマーも同様に含む。単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとしての化合物が望まれる場合、それを立体特異的合成により、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割により得てもよい。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって行ってもよい。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen、およびL. N. Manderによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley-lnterscience, 1994)を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発原料から作製してもよく、または公知の有機、無機、および/もしくは酵素的プロセスを用いて合成してもよい。
スキーム1:本発明の化合物の一般合成
上のスキーム1に示すとおり、4-クロロ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(a:スキーム1の番号付け)をN-ヨードスクシンイミド(NIS)存在下でヨウ素化することができる。得られた4-クロロ-5-ヨード-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(b)を、段階2に示すとおり、保護フラン(c)で処理して、化合物(d)を得ることができる。(d)のラジカル置換により対応するシアノ誘導体(e)を得、これを脱保護および塩素結合炭素で求核芳香族置換にかけて、アミン誘導体(f)を得ることができる。最後に、(f)のニトリル水化により、4-アミノ-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド(1)を得る。
上のスキーム1に示すとおり、4-クロロ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(a:スキーム1の番号付け)をN-ヨードスクシンイミド(NIS)存在下でヨウ素化することができる。得られた4-クロロ-5-ヨード-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(b)を、段階2に示すとおり、保護フラン(c)で処理して、化合物(d)を得ることができる。(d)のラジカル置換により対応するシアノ誘導体(e)を得、これを脱保護および塩素結合炭素で求核芳香族置換にかけて、アミン誘導体(f)を得ることができる。最後に、(f)のニトリル水化により、4-アミノ-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド(1)を得る。
スキーム2:本発明の化合物の一般合成
段階1:4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートおよびDCEを反応器に加えた。撹拌を開始し、DBUを加えた。TMSOTf(8.01kg)をゆっくり加えた。反応混合物をDCMで希釈し、冷却しながら水でゆっくり反応停止した。反応混合物をDCM(19.90kg)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCM(19.71kg)でさらに抽出し、食塩水で洗浄した。
段階1:4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートおよびDCEを反応器に加えた。撹拌を開始し、DBUを加えた。TMSOTf(8.01kg)をゆっくり加えた。反応混合物をDCMで希釈し、冷却しながら水でゆっくり反応停止した。反応混合物をDCM(19.90kg)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をDCM(19.71kg)でさらに抽出し、食塩水で洗浄した。
段階2:反応器に(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-6-ブロモ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート、10%Pd/CおよびTHFを加えた。水素を反応器にかけ、混合物を室温、約31psiで約4時間撹拌した。
反応混合物をセライト(7.2kg)およびポリッシュフィルター(polish filter)を通してろ過し、ろ過残渣をTHFで洗浄した。合わせたろ液および洗液を100Lのジャケット付き反応器にTHF洗浄により補助しながら移した。反応器の内容物を、最高バッチ温度30.0℃で約6時間かけて減圧蒸留し、最終量27Lとした。IPAを反応器に加えた。反応器の内容物を減圧蒸留した。IPAを反応器に加えた。反応器の内容物を約60℃まで加熱し、撹拌し、約5℃までゆっくり冷却した。冷却撹拌を最低温度約1℃で約9時間続けた。スラリーをろ過し、IPAで洗浄した。残渣を窒素抽気しながら減圧下で乾燥し、0.36%のLODを得た。収率:(73.9%)。1H NMRにより構造を確認する。純度:97.78%(HPLC、AUC)。
段階3:(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートおよびTHFの溶液を加熱し、NaOHの添加を開始した。最初の添加により二相性混合物が生じ、吸熱反応が起こったが、添加を続けるにつれて、一相の澄明溶液が生成し、急速な発熱を伴った;反応温度を残りの添加中と、さらに約2.5時間維持した。IPCは、(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートが残っていないことを示した。
反応混合物を21℃まで冷却し、3N HClで外部冷却しながら中性pHまで中和した。混合物を冷却し続け、得られた中和混合物を、容器内に固体の出現が観察されるまで、減圧下で蒸留した。懸濁液を冷却し、約2℃で約2時間撹拌した。ベージュの懸濁液をろ過して、暗色ろ液を得;オフホワイトの残渣を冷水で1回洗浄した。
特定の態様において、本開示の、例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ体として調製してもよい。いくつかの態様において、本開示の、例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物は、構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何(または配座)異性体);例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何(または配座)異性体の混合物は本開示の範囲内である。特に記載がないかぎり、本明細書において開示する化合物のすべての互変異性体も本開示の範囲内である。
本開示の、例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物は、不純物を実質的に含まずに合成することができる。本開示の化合物は純度が約99重量%以上である。特定の態様において、ホスホネートエステルを大規模で、例えば、実験的/研究室規模ではなく、工業的生産規模で調製してもよい。例えば、本開示の方法によるバッチ型プロセスは、少なくとも1g、または少なくとも5g、または少なくとも10g、または少なくとも100g、または少なくとも1kg、または少なくとも100kgのホスホネートエステル生成物のバッチの調製を可能にする。さらに、この方法は、HPLCにより測定した少なくとも98%、または少なくとも98.5%の純度を有する、ホスホネートエステル生成物の調製を可能にする。好ましい態様において、これらの生成物は、任意の型のクロマトグラフィ(例えば、ガスクロマトグラフィ、HPLC、分取LC、サイズ排除クロマトグラフィなど)による精製を含まない、反応順序で得られる。
薬学的組成物および処置法
上に示すとおり、本明細書において提供するのは、本開示(例えば、式I、式IA、式IB、または式II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物である。いくつかの態様において、本開示は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、薬学的組成物として製剤された、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を錠剤として製剤する。もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を懸濁剤として製剤する。
上に示すとおり、本明細書において提供するのは、本開示(例えば、式I、式IA、式IB、または式II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物である。いくつかの態様において、本開示は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、薬学的組成物として製剤された、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を錠剤として製剤する。もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を懸濁剤として製剤する。
本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press (2012)において見出すことができる。
1つの態様において、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで、薬学的製剤において用いる。適切な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液が含まれる。化合物はそのような薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在することになる。
本開示の化合物、例えば、本明細書に記載の式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と、通常の薬学的配合技術に従って組み合わせてもよい。さらに、担体は、投与、例えば、経口、鼻、直腸、膣、非経口(静脈内注射または注入を含む)のために望まれる製剤の形態に応じて、多様な形を取ってもよい。経口剤形用の組成物を調製する際に、任意の通常の薬学的媒質を用いてもよい。通常の薬学的媒質には、例えば、経口液体製剤(例えば、懸濁剤、液剤、乳剤およびエリキシル剤などの)の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤など;エアロゾル;または経口固体製剤(例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤などの)の場合、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれる。
もう1つの態様において、本開示は、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の任意の1つを投与する段階を含む、対象、例えば、免疫不全対象におけるウイルス感染症の治療的および/または予防的処置のための方法を提供する。いくつかの態様において、塩は、対象に、91重量%以上の純度を有し、例えば、9重量%以下の不純物を有する。
本開示の化合物(例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物)を含む薬学的組成物を、任意の所望の濃度を有するように製剤してもよい。いくつかの態様において、組成物を、少なくとも治療的有効量を含むように製剤する。
薬学的組成物には、経口、舌下、鼻、直腸、膣、局所、口腔および非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、処置中の状態の性質および重症度に依存することになる。組成物を、単位剤形で都合よく提示し、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。特定の態様において、薬学的組成物を、丸剤、カプセル剤、ロゼンジまたは錠剤の形での経口投与のために製剤する。他の態様において、薬学的組成物は懸濁剤の形である。
本開示の化合物を薬剤として哺乳動物、例えば、ヒトに投与する場合、これらをそれ自体で、または、例えば、約0.1%〜99.9%、約0.2〜98%、約0.3%〜97%、約0.4%〜96%、もしくは約0.5〜95%の活性成分を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む薬学的組成物として投与することができる。1つの態様において、約0.5%〜90%の活性成分を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む薬学的組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適している。本開示のいくつかの態様は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連障害の処置、防止、または予防における使用のための、約0.1%〜99.9%、約0.2〜98%、約0.3%〜97%、約0.4%〜96%、または約0.5〜95%の式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、表7の化合物またはその薬学的に許容される塩の任意の1つを含む薬学的組成物の調製を提供する。本開示は、ウイルス感染症およびウイルス感染関連疾患の処置、防止、または予防における使用のための化合物の有効量を含む医薬の製造のための、約0.1%〜99.9%、約0.2〜98%、約0.3%〜97%、約0.4%〜96%、または約0.5〜95%の式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。化合物は、約0.1%〜99.9%、約0.2〜98%、約0.3%〜97%、約0.4%〜96%、または約0.5〜95%の式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を含む薬学的製剤中でありうる。
任意の化合物について、化合物または組成物の治療的有効量を、最初は、例えば、新生物細胞の細胞培養検定、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタのいずれかで推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも用いてもよい。次いで、そのような情報を用いて、ヒトでの投与のために有用な用量および経路を決定することができる。治療的/予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手法、例えば、ED50(集団の50%で治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用量)により決定してもよい。毒性および治療効果の用量比が治療指数であり、LD50/ED50の比で表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。用量は、用いる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
本開示の式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を含む薬学的組成物は、一般に公知の様式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水ひ、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥工程によって製造してもよい。薬学的組成物は、薬学的に使用し得る製剤への活性化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、通常の様式で製剤してもよい。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。
注射使用に適した薬学的組成物には、滅菌水性液剤(水溶性の場合)または分散剤および滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、適切な担体には、生理的食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝化食塩水(PBS)が含まれる。すべての場合に、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度に流動性であるべきである。組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらすことができる。
滅菌注射用液剤は、適切な溶媒中、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上に挙げた1つの成分、または成分の組み合わせと共に組み込み、続いて滅菌ろ過することにより調製することができる。一般に、分散剤は、活性化合物を、基礎となる分散媒および上に挙げたものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことにより調製する。滅菌注射用液剤の調製用の滅菌粉末の場合、調製法はそのあらかじめ滅菌ろ過した溶液から活性成分プラス任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる、減圧乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、一般には、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセル中に封入するか、または錠剤へと圧縮することができる。経口治療的投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形で用いることができる。経口組成物は、洗口剤として用いるための流動性担体を用いて調製することもでき、ここで流動性担体中の化合物を経口適用し、ヒュッと音を立てて吐出するか、または飲み込む。薬学的に適合性の結合剤、および/または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、任意の以下の成分、または類似の性質の化合物を含むことができる:微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(Sterote)などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などのすべり剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;または、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの着香剤。
活性化合物は、植込錠およびマイクロカプセルに封入された送達系を含む、制御放出製剤などの、体内からの急速な除去に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製法は当業者には明らかであろう。いくつかの態様において、材料は、例えば、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から市販もされている。リポソームの懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的とするリポソームを含む)も薬学的に許容される担体として使用することができる。
投与の容易さおよび用量の均一性のために、経口または非経口組成物を単位剤形に製剤することは特に有利である。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置される対象のための単位用量として適切な、物理的に分離した単位であって;それぞれ必要な薬学的担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性化合物を含む単位を意味する。本開示の単位剤形の明細は、活性化合物の固有の特徴および達成すべき特定の治療効果によって規定され、それらに直接依存する。
式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染症ならびに/またはウイルス感染関連疾患および/もしくは障害の処置のための、薬学的組成物として製剤するか、または医薬の製造において用いる。加えて、本開示は、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置における使用のための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物を提供する。式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の組成物および/または医薬は、錠剤または懸濁剤として製剤することができる。式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の錠剤は、本開示において開示し、当技術分野において周知の、薬理学的に許容される緩衝剤、賦形剤、乳化剤を含む担体、増強剤(例えば、吸収増強剤)、崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)の高度に架橋された改変体である、ポリビニルポリピロリドン(ポリビニルポリピロリドン、PVPP、クロスポビドン、クロスポリビドンまたはE1202))、および/またはポリマーを含めて製剤する。
1つの態様において、本開示は、ウイルス感染症および/またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防的処置または予防における使用のための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の錠剤製剤を提供する。本開示は、免疫不全対象、または臓器および/もしくは組織移植前もしくは後の対象を含むが、それらに限定されない、そのような処置を必要としている対象の処置における使用のための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の錠剤製剤を提供する。本開示は、免疫不全対象、または臓器および/もしくは組織移植前もしくは後の対象を含むが、それらに限定されない、そのような処置を必要としている対象の処置における使用のための医薬の製造において用いるための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1つの態様において、本開示は、ウイルス感染症ならびに/またはウイルス感染関連疾患および/もしくは障害の予防的処置または予防における使用のための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の懸濁剤製剤を提供する。本開示は、免疫不全対象、または臓器および/もしくは組織移植前もしくは後の対象を含むが、それらに限定されない、そのような処置を必要としている対象の処置における使用のための、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の懸濁剤製剤を提供する。
もう1つの態様において、さらなる賦形剤には、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸(一水和物)(約0.01〜5重量%)、クエン酸ナトリウム(約0.01〜5重量%)、ザンサンガム(約0.01〜5重量%)、メチルパラベン(ナトリウム塩)(約0.01〜5重量%)、プロピルパラベン(ナトリウム塩)(約0.01〜5重量%)、スクラロース(約0.01〜5重量%)、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(VivaPur MCG 591)(約0.5〜10重量%)、高果糖コーンシロップ(約10〜70重量%)、レモンライム香料(WONF220J15)(約0.01〜5重量%)、水酸化ナトリウムペレット、水酸化ナトリウム/塩酸、ならびに精製水(約68.93重量%)が含まれるが、それらに限定されない。
本開示の製剤を、ウイルス感染症ならびに/またはウイルス感染関連疾患および/もしくは障害の予防的処置および/または予防における医薬の製造において用いる。
もう1つの態様において、本開示は、望ましい薬物動態特性を有する組成物(例えば、薬学的組成物)を提供する。例えば、本開示の組成物は、治療的活性型(例えば、二リン酸塩等価物)への代謝後に、毒性を誘導しない代謝物の血中レベルを生じる、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の血中レベルを提供してもよい。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物(例えば、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせ)を含む薬学的組成物を提供する。
適応症
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に本開示の化合物(例えば、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせ)を投与する段階を含む、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を処置する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に本開示の化合物(例えば、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせ)を投与する段階を含む、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を処置する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、疾患(例えば、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害)を処置するための医薬の製造における、本開示の化合物(例えば、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせ)の使用を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、疾患、(例えば、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害)を処置するための、本開示の化合物(例えば、化合物1、2、3、4、5、6、71、77、76、107、111、126、133、137、139、141、143、もしくは145、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物、あるいはその任意の組み合わせ)の使用を提供する。
本開示は、本明細書において開示する化合物およびその薬学的に許容される塩によるウイルス感染症の処置および/または予防を提供する。式I、式IA、式IB、または式IIで表される化合物を、ssRNAウイルスから選択されるが、それらに限定されない、少なくとも1つのウイルスの処置、予防、ならびに/または処置および/もしくは予防用の医薬の製造において用いる。いくつかの態様において、ウイルスはノロウイルス、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、BKウイルス(BKV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、JCウイルス(JCV)、SV40、MCウイルス(MCV)、KIウイルス(KIV)、WUウイルス(WUV)、ワクシニア、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、大痘瘡、小痘瘡、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、ポリオウイルス、ピコルナウイルス科(例えば、ライノウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、呼吸器多核体ウイルス、RSV)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザ、エンテロウイルス(例えば、EV68およびEV71、パピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、口蹄疫ウイルス、リフトバレー熱ウイルスと、他のフラビウイルス、アレナウイルス、ブニアウイルス、アルファウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにその任意の組み合わせであり得る。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、免疫抑制および/または抗ウイルス剤から選択される化合物または組成物の1つまたは複数との組み合わせで経口投与することによる、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害(例えば、ノロウイルス、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、BKウイルス(BKV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、JCウイルス(JCV)、SV40、MCウイルス(MCV)、KIウイルス(KIV)、WUウイルス(WUV)、ワクシニア、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、大痘瘡、小痘瘡、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、ポリオウイルス、ピコルナウイルス科(例えば、ライノウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、呼吸器多核体ウイルス、RSV)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザ、エンテロウイルス(例えば、EV68およびEV71、パピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、口蹄疫ウイルス、リフトバレー熱ウイルスと、他のフラビウイルス、アレナウイルス、ブニアウイルス、アルファウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにその任意の組み合わせ)の処置、予防、または発症遅延法をさらに提供する。
いくつかの態様において、本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、免疫抑制および/または抗ウイルス剤から選択される化合物または組成物の1つまたは複数との組み合わせで経口投与することによる、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害(例えば、ノロウイルス、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、BKウイルス(BKV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、JCウイルス(JCV)、SV40、MCウイルス(MCV)、KIウイルス(KIV)、WUウイルス(WUV)、ワクシニア、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、大痘瘡、小痘瘡、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、ポリオウイルス、ピコルナウイルス科(例えば、ライノウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、呼吸器多核体ウイルス、RSV)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザ、エンテロウイルス(例えば、EV68およびEV71、パピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、口蹄疫ウイルス、リフトバレー熱ウイルスと、他のフラビウイルス、アレナウイルス、ブニアウイルス、アルファウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにその任意の組み合わせ)の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
いくつかの態様において、本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、免疫抑制および/または抗ウイルス剤から選択される化合物または組成物の1つまたは複数との組み合わせで経口投与することによる、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害(例えば、ノロウイルス、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、BKウイルス(BKV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、アデノウイルス、JCウイルス(JCV)、SV40、MCウイルス(MCV)、KIウイルス(KIV)、WUウイルス(WUV)、ワクシニア、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、大痘瘡、小痘瘡、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、ポリオウイルス、ピコルナウイルス科(例えば、ライノウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、呼吸器多核体ウイルス、RSV)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザ、エンテロウイルス(例えば、EV68およびEV71、パピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、口蹄疫ウイルス、リフトバレー熱ウイルスと、他のフラビウイルス、アレナウイルス、ブニアウイルス、アルファウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、ならびにその任意の組み合わせ)の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、マールブルグウイルス感染症またはマールブルグウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、マールブルグウイルス感染症またはマールブルグウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、マールブルグウイルス感染症またはマールブルグウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、エボラウイルス感染症またはエボラウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、エボラウイルス感染症またはエボラウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、エボラウイルス感染症またはエボラウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
任意の前述の態様において、化合物は化合物1であり得る。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物(例えば、化合物1)またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延法をさらに提供する。いくつかの態様において、予防的処置法は、ノロウイルスによる感染前に、対象を本開示の化合物で処置することを含む。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(例えば、化合物1)も提供する。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(例えば、化合物1)も提供する。本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延法をさらに提供する。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物の使用も提供する。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との組み合わせで経口投与することによる、エンテロウイルス感染症またはエンテロウイルス感染関連疾患もしくは障害の予防的処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
態様の1つにおいて、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物をノロウイルスを処置するために用いる。もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を、ヒトに感染することが公知のジェノグループI、IIおよびIV、VIおよびVIIにおけるものなどの特定の遺伝子型に関連するノロウイルスを処置するために用いる(Phan et al., J. Med. Virol. 2007 Sep; 79(9): 1388-1400)。
投与計画
投与の計画は、薬学的有効量を構成するものに影響をおよぼし得る。式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に、疾患の発症前または発症後のいずれかで投与することができる。さらに、いくつかの分割用量、ならびにスタガード用量(staggered dosage)を毎日もしくは逐次投与してもよく、または用量を持続的に注入してもよく、またはボーラス注射でもよい。さらに、用量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるのに比例して増量または減量してもよい。さらに、用量を、他の抗ウイルス剤と組み合わせて同時投与してもよい。
投与の計画は、薬学的有効量を構成するものに影響をおよぼし得る。式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に、疾患の発症前または発症後のいずれかで投与することができる。さらに、いくつかの分割用量、ならびにスタガード用量(staggered dosage)を毎日もしくは逐次投与してもよく、または用量を持続的に注入してもよく、またはボーラス注射でもよい。さらに、用量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるのに比例して増量または減量してもよい。さらに、用量を、他の抗ウイルス剤と組み合わせて同時投与してもよい。
化合物を用いての投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置する状態の重症度;投与経路;患者の腎および肝機能;ならびに用いる特定の化合物またはその塩を含む、様々な因子に従って選択することもできる。通常の技術を有する医師または獣医師であれば、状態の進行を防止、対抗または停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
いくつかの態様において、ウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害)を処置される対象に、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の約40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、または250mgを週に1回または2回投与する。本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩の約200mgを週に1回(QW)または約100mgを週に2回(BIW)投与することによる、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害に対する対象の処置を提供する。1つの態様において、対象を化合物の約100mgで週に2回(BIW)処置する。もう1つの態様において、対象を化合物の約200mgで週に1回(QW)、または約100mgで週に2回(BIW)処置する。
1つの態様において、約91%以上の純度を有する式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、例えば、約0.01mg/kg〜約10mg/kg以上、例えば、最大100mg/kg、または最大400mg/kg、または最大1000mg/kgの用量で、対象に経口投与する。
もう1つの態様において、約91重量%以上の純度を有する式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、約0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、もしくは10mg/kg以上またはその中の任意の範囲の用量で、対象に投与する。
好ましい局面において、処置する疾患または状態はウイルス感染症である。
用量および投与を、十分なレベルの活性物質を提供するため、または所望の効果を維持するために調節する。考慮し得る因子には、疾患状態の重症度、対象の全身の健康、対象の年齢、体重、および性別、採食、投与の時間および頻度、薬物組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐容性/反応が含まれる。長期作用型薬学的組成物を、特定の製剤の半減期および排出速度に応じて、3〜4日毎、毎週、2週間に1回、または1ヶ月ごとに投与してもよい。
いくつかの態様において、投与を合計10回続ける。例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を、約100mgを1週間に2回の用量で5週間(すなわち、合計10回)投与することができる。または、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を、約200mgの初回量と、続いて約100mgの用量を1週間に2回で続けることにより投与してもよい。いくつかの態様において、投与を合計10回続ける。例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を、約200mgの初回量と、続いて約100mgの用量を1週間に2回でさらに9回、合計10回投与してもよい。態様の1つにおいて、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を、約20〜200mg/日の範囲で毎日または約200mg〜3000mgの範囲で毎週投与することができる。
1つまたは複数の態様において、本開示の化合物は、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害などのウイルス感染症を処置する際に有用である。いくつかの態様において、感染症、例えば、ノロウイルス感染症の処置は、毎日の投与、または1日に複数回の投与を含み得る。いくつかの態様において、全処置計画はノロウイルス感染が活性である間(例えば、1〜3日の間)だけ続く。いくつかの態様において、本開示の化合物を、ノロウイルス感染症を処置するために、1日に複数回、1〜3日間投与することができる。
もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の錠剤または懸濁剤を、約40〜3000mgの用量で毎日、BID、TID、週に1回(QW)または週に2回(BIW)投与する。もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の錠剤または懸濁剤を、約40〜400mgの用量で毎日、BID、TID、週に1回(QW)または週に2回(BIW)投与する。
治療適用において、本明細書において開示する薬学的組成物の用量は、選択した用量に影響をおよぼす多くの因子の中でも、作用物質、受容患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を投与する臨床医または担当医の経験および判断に応じて変動する。用量は約0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲であり得る。好ましい局面において、用量は約0.1mg/kg〜約10mg/kgの範囲であり得る。1つの局面において、用量は、1回、分割、または連続投与で、約1mg〜約1g;約10mg〜約500mg;約20mg〜約400mg;約40mg〜約400mg;または約50mg〜約400mgの範囲である(この用量は患者の体重(kg)、体表面積(m2)、および年齢(歳)について調節してもよい)。特定の態様において、剤形あたりの量は約0.1mg〜約3000mg、例えば、約0.1mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg 、約100 mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、1500mg、約1750mg、約2000mg、約2500mg、または約3000mgであり得る。1つの態様において、量は約20mgであり得る。1つの態様において、量は約50mgであり得る。もう1つの態様において、用量は100mgであり得る。もう1つの態様において、用量は500mgであり得る。
もう1つの態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に単一用量で投与する。もう1つの態様において式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に複数用量で投与する。複数用量は定期的に、例えば、12時間毎、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、7日に1回、8日に1回、9日に1回、10日に1回、11日に1回、12日に1回、13日に1回、14日に1回または15日に1回投与することができる。例えば、用量は週に2回投与することができる。さらに、それぞれ個々の用量を同じまたは異なる用量で投与することができる。
例えば、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の任意の1つを、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)の任意の1つの約1〜20mg/kg (例えば、約1〜1.1mg/kg、約1.1〜1.2mg/kg、約1.2〜1.3mg/kg、約1.3〜1.4mg/kg、約1.4〜1.5mg/kg、約1.5〜1.6mg/kg、約1.6〜1.7mg/kg、約1.7〜1.8mg/kg、約1.8〜1.9mg/kg、約1.9〜2.0mg/kg、約2.0〜2.1mg/kg、約2.1〜2.2mg/kg、約2.2〜2.3mg/kg、約2.3〜2.4mg/kg、約2.4〜2.5mg/kg、約2.5〜2.6mg/kg、約2.6〜2.7mg/kg、約2.7〜2.8mg/kg、約2.8〜2.9mg/kg、約2.9〜3.0mg/kg、約3.0〜3.1mg/kg、約3.1〜3.2mg/kg、約3.2〜3.3mg/kg、約3.3〜3.4mg/kg、約3.4〜3.5mg/kg、約3.5〜3.6mg/kg、約3.6〜3.7mg/kg、約3.7〜3.8mg/kg、約3.8〜3.9mg/kg、約3.9〜4.0mg/kg、約4.0〜5.0mg/kg、約5.0〜6.0mg/kg、約6.0〜7.0mg/kg、約7.0〜8.0mg/kg、約8.0〜9.0mg/kg、約9.0〜10.0mg/kg、または約10〜20mg/kg)の初回用量と、続いて同じ週または翌週に式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)の任意の1つの1〜4mg/kg(例えば、約1〜1.1mg/kg、約1.1〜1.2mg/kg、約1.2〜1.3mg/kg、約1.3〜1.4mg/kg、約1.4〜1.5mg/kg、約1.5〜1.6mg/kg、約1.6〜1.7mg/kg、約1.7〜1.8mg/kg、約1.8〜1.9mg/kg、約1.9〜2.0mg/kg、約2.0〜2.1mg/kg、約2.1〜2.2mg/kg、約2.2〜2.3mg/kg、約2.3〜2.4mg/kg、約2.4〜2.5mg/kg、約2.5〜2.6mg/kg、約2.6〜2.7mg/kg、約2.7〜2.8mg/kg、約2.8〜2.9mg/kg、約2.9〜3.0mg/kg、約3.0〜3.1mg/kg、約3.1〜3.2mg/kg、約3.2〜3.3mg/kg、約3.3〜3.4mg/kg、約3.4〜3.5mg/kg、約3.5〜3.6mg/kg、約3.6〜3.7mg/kg、約3.7〜3.8mg/kg、約3.8〜3.9mg/kg、または約3.9〜4.0mg/kg)での1つまたは複数の追加の用量で投与することができる。例えば、対象に約3mg/kgの初回用量と、続いて約1mg/kgでの1つまたは複数の追加の用量で投与することができる。例えば、対象に約2mg/kgの初回用量と、続いて約3mg/kgでの1つまたは複数の追加の用量で投与することができる。例えば、対象に4mg/kgの初回用量と、続いて約4mg/kgでの1つまたは複数の追加の用量で投与することができる。
複数用量を様々な間隔で投与することもできる。例えば、最初の2、3、4、5、6、7、もしくは8またはそれ以上の用量を6日間隔で投与し、続いて追加の用量を7日間隔で投与することができる。例えば、最初の2、3、4、5、6、7、もしくは8またはそれ以上の用量を7日間隔で投与し、続いて追加の用量を3日間隔で投与することができる。
1つの態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に、週に1回約40〜3000mgの用量で、または週に2回約40〜3000mgの用量で投与する。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物を、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の約40〜3000mgで毎日、BID、TID、週に1回(QW)、または週に2回(BIW)投与する。本開示の薬学的組成物を、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の約40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、450mg、500mg、500〜600mg、600〜700mg、700〜800mg、800〜900mg、もしくは900〜1000mgで毎日、BID、TID、週に1回(QW)、もしくは週に2回(BIW)、または約40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、もしくは400mg、450mg、500mg、500〜600mg、600〜700mg、700〜800mg、800〜900mg、もしくは900〜1000mgで週に2回(BIW)投与する。
本開示は、約1〜100mg/kg(例えば、10〜20mg/kg、20〜50mg/kg、50〜75mg/kg、75〜100mg/kg)の用量で投与する、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物を提供する。
投与経路
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは誘導体を、経口、鼻、鼻内、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下腔内および非経口投与することができる。1つの態様において、化合物を経口投与する。当業者であれば、特定の投与経路の利点を理解するであろう。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは誘導体を、経口、鼻、鼻内、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、くも膜下腔内および非経口投与することができる。1つの態様において、化合物を経口投与する。当業者であれば、特定の投与経路の利点を理解するであろう。
本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。1つの態様において、活性化合物を無菌条件下、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。
吸入による投与のために、化合物を、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形で送達する。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透する障壁に適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧剤または坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与のために、活性化合物を当技術分野において一般に公知の軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤する。
本開示の薬学的組成物を、その意図される投与経路と適合性であるように製剤する。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、および経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用のために用いる液剤または懸濁剤は、以下の構成要素を含むことができる:注射水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性の調節剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの、酸または塩基で調節することができる。非経口製剤をガラスまたはプラスティック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアル中に封入することができる。
併用療法
本開示は、対象のウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症)の予防または処置法を提供する。方法は対象に本明細書に記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。化合物を単剤療法または併用療法において用いてもよい。
本開示は、対象のウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症)の予防または処置法を提供する。方法は対象に本明細書に記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。化合物を単剤療法または併用療法において用いてもよい。
本明細書において用いられる「単剤療法」とは、単一の活性または治療化合物(例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物)のその必要がある対象への投与を意味する、または示す。好ましくは、単剤療法は、活性化合物の治療的有効量の投与を含むことになる。例えば、ノロウイルスの処置を必要としている対象への、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体の1つによる、ノロウイルス単剤療法。単剤療法は併用療法と対比されてもよく、併用療法では、好ましくは組み合わせの各構成要素が治療的有効量で存在する、複数の活性化合物の組み合わせを投与する。1つの局面において、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物による単剤療法は、併用療法よりも、所望の生物学的効果を誘導する上で有効である。
本明細書において用いられる「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図する特定の処置法の一部としての、少なくとも第二の作用物質の投与を含む。組み合わせの有益な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬動力学的または薬力学的共同作用が含まれるが、それらに限定されない。これらの治療剤の組み合わせでの投与は、典型的には、規定の期間(通常は、選択する組み合わせに応じて数分、数時間、数日または数週間)にわたって実施する。「併用療法」は、偶発的かつ任意に本開示の組み合わせをもたらす、別々の単剤療法の一部としての、複数のこれらの治療剤の投与を含むことが意図されてもよいが、一般には意図されない。
「併用療法」は、各治療剤を異なる時点で投与する、逐次様式でのこれらの治療剤の投与、ならびに実質的に同時様式での、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも2つの投与を包含することが意図される。実質的に同時投与は、例えば、対象に各治療剤の固定比を有する単一のカプセル、または治療剤のそれぞれのための単一カプセルを複数で投与することにより、達成することができる。各治療剤の逐次または実質的に同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織からの直接吸収を含むが、それらに限定されない、任意の適切な経路により、達成することができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択した組み合わせの第一の治療剤を静脈内注射によって投与してもよく、その一方で組み合わせの他の治療剤を経口投与してもよい。または、例えば、すべての治療剤を経口投与してもよく、またはすべての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療剤を投与する順序は厳格に重要ではない。
「併用療法」は、他の生物学的活性成分および非薬物療法とのさらなる組み合わせでの、前述の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との組み合わせの共同作用からの有益な効果が達成されるかぎり、任意の適切な時点で行ってもよい。例えば、適切な場合に、非薬物処置が治療剤の投与から、一時的に、おそらくは数日または数週間までも除かれる場合にもなお、有益な効果は達成される。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害;インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害)の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害;インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害)の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症またはノロウイルス感染関連疾患もしくは障害;インフルエンザウイルス感染症またはインフルエンザウイルス感染関連疾患もしくは障害)の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、ピコルナウイルス科ウイルス感染症またはピコルナウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
いくつかの態様において、本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延法を提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延のための医薬の製造における、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
本開示は、その必要がある対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効用量の薬学的組成物を、1つまたは複数の抗ウイルス剤との併用で経口投与することによる、パラミクソウイルス科ウイルス感染症またはパラミクソウイルス科ウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置、予防、または発症遅延における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物も提供する。
1つの態様において、ウイルス感染症、例えば、インフルエンザウイルス感染症またはノロウイルス感染症の処置法は、少なくとも1つの追加の抗ウイルス剤を投与する段階をさらに含む。1つの態様において、式I、式II、または式IAの化合物は、追加の抗ウイルス剤との組み合わせで用いるためであり得る。1つまたは複数の態様において、追加の抗ウイルス剤との組み合わせで医薬の製造における使用のための、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物。1つの態様において、1つの追加の抗ウイルス剤はアダマンタンである。さらなる態様において、1つの追加の抗ウイルス剤はアマンタジンまたはリマンタジンである。もう1つの態様において、1つの追加の抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、およびペラミビル)である。さらなる態様において、1つの追加の抗ウイルス剤はオセルタミビルまたはザナミビルである。
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物(例えば、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物)を、ミダゾラム、シクロスポリンA、タクロリムス、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカビル、シドホビル、セカンドライン抗CMV薬、セカンドライン抗HCV薬、ホスカルネット、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、ブデソニドやベクロメタゾンなどのコルチコステロイド、および広域CYP阻害剤アミノベンゾトリアゾールまたはその組み合わせから選択される1つまたは複数の化合物または組成物との併用で投与する。
さらなる態様において、化合物は少なくとも1つの他の免疫抑制剤との併用で投与するためである。1つの態様において、免疫抑制剤を同時または逐次投与する。免疫抑制剤には、ダクリズマブ、バシリキシマブ、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸、シクロスポリンA、糖質コルチコイド、抗CD3モノクローナル抗体、抗胸腺細胞グロブリン、抗CD52モノクローナル抗体、アザチオプリン、エベロリムス、ダクチノマイシン、シクロホスファミド、白金、ニトロソ尿素、メトトレキサート、メルカプトプリン、ムロモナブ、IFNガンマ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ナタリズマブ、フィンゴリモド、およびその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において提供する化合物または組成物を、増強剤、他の活性成分、または免疫抑制剤との組み合わせで用いてもよい。特定の態様において、化合物をもう1つの治療剤または増強剤との組み合わせで、または逐次投与してもよい。そのような他の治療剤には、ウイルス感染に関連する1つまたは複数の症状の処置、予防、または改善のために公知のものが含まれる。本明細書において提供する化合物と前述の化合物の1つまたは複数および任意に1つまたは複数のさらなる薬理活性物質との任意の適切な組み合わせは、本開示の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。もう1つの態様において、本明細書において提供する化合物を、1つまたは複数の追加の活性成分の前または後に投与する。1つの態様において、本明細書において開示する複数の抗ウイルス剤を連続、または組み合わせで投与する。抗ウイルス剤のバイオアベイラビリティを増強するために、いくつかの増強剤の量を当技術分野において公知の方法を用いて選択することができる。いくつかの増強剤により所望の反応を提供する、任意の量を用いることができる。非限定例において、用量は1日に体重1kgあたり化合物0.001mg〜約3000mg、例えば、0.01〜500mg/kg、または例えば、0.1〜20mg/kgの範囲であってもよい。
組成物の薬動力学的挙動は、集団内の対象ごとに幾分変動するであろう。本明細書において開示する組成物についての前述の数値は、集団における平均の挙動に基づいている。特定の対象は範囲外でありうることが理解されるが、本開示は、平均で本開示の範囲内に入る組成物を含むことが意図される。
薬学的組成物を、容器、パック、またはディスペンサーに、投与の説明書と共に含めることができる。本開示は、本開示の化合物の任意の1つの薬学的組成物に加えて、容器、パック、またはディスペンサーを投与の説明書と共に含むキットを提供する。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体を、第二の抗ウイルス化合物との組み合わせで投与してもよい。例えば、前述のとおり、本開示の組成物は前述の化合物を、本項に記載のものなどの1つまたは複数(例えば、1、2、3)の追加の活性物質との組み合わせで、当技術分野において公知の類似の様式で含んでもよい。本方法を実施する際に本開示の化合物と共に用い得る、追加の抗ウイルス活性物質には、A型インフルエンザウイルスにおけるM2イオンチャンネルを標的とするもの(例えば、アマンタジンおよびリマンタジンなどのアダマンタン);細胞内への侵入後にウイルス脱殻を阻害するもの、感染細胞の表面から新しく生成したウイルス粒子の放出を阻止する物質(例えば、オセルタミビルおよびザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤)が含まれるが、それらに限定されない。
ウイルス再活性化による疾患または障害の予防法
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量の薬学的組成物を経口投与することによる、ウイルス感染再活性化の危険度が高い対象における疾患または障害を予防する方法も提供する。いくつかの態様において、再活性化の危険度が高いウイルスはインフルエンザ、ノロウイルス、EBV、エボラ、ピコルナウイルス科、パラミクソウイルス科、およびマールブルグウイルスであり得る。いくつかの好ましい態様において、再活性化の危険度が高いウイルスはインフルエンザであり得る。
本開示は、対象に式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量の薬学的組成物を経口投与することによる、ウイルス感染再活性化の危険度が高い対象における疾患または障害を予防する方法も提供する。いくつかの態様において、再活性化の危険度が高いウイルスはインフルエンザ、ノロウイルス、EBV、エボラ、ピコルナウイルス科、パラミクソウイルス科、およびマールブルグウイルスであり得る。いくつかの好ましい態様において、再活性化の危険度が高いウイルスはインフルエンザであり得る。
食物の効果
いくつかの態様において、本態様の薬学的組成物、例えば、錠剤または懸濁剤を対象に、対象が絶食状態または採食状態のいずれかの時に提供してもよい。1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を、胃が空の、例えば、24時間未満であるが12時間より長く、11時間より長く、10時間より長く、8時間より長く、または5時間より長く絶食後の対象に提供してもよい。
いくつかの態様において、本態様の薬学的組成物、例えば、錠剤または懸濁剤を対象に、対象が絶食状態または採食状態のいずれかの時に提供してもよい。1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を、胃が空の、例えば、24時間未満であるが12時間より長く、11時間より長く、10時間より長く、8時間より長く、または5時間より長く絶食後の対象に提供してもよい。
他の態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物を対象に、食物との組み合わせで、または食物を摂取した後に提供してもよい。1つの態様において、式I、式IA、式IB、または式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)は胃が空の対象に摂取されてもよい。
患者集団
特定の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、約1〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳、または95〜100歳の、その必要がある哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する。いくつかの態様において、哺乳動物はウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症などのssRNA感染症)を患っている。
特定の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物(またはその薬学的に許容される塩)、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、約1〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳、または95〜100歳の、その必要がある哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する。いくつかの態様において、哺乳動物はウイルス感染症(例えば、ノロウイルス感染症などのssRNA感染症)を患っている。
特定の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、ウイルス感染症を発症する危険度が高いヒトに投与する。特定の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、ウイルス感染症を有するヒトに投与する。特定の態様において、患者は約1〜6ヶ月齢、6〜12ヶ月齢、1〜5歳、5〜10歳、5〜12歳、10〜15歳、15〜20歳、13〜19歳、20〜25歳、25〜30歳、20〜65歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳または95〜100歳のヒトである。
いくつかの態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、ヒト乳児に投与する。他の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、ヒト小児に投与する。他の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、ヒト成人に投与する。さらに他の態様において、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物、式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む組成物、または式I、式IA、式IB、もしくは式IIの化合物を含む併用療法を、高齢のヒトに投与する。
本明細書において用いられるすべてのパーセンテージおよび比率は、特に記載がないかぎり、重量による。本開示の他の特徴および利点は異なる実施例から明らかである。提供する実施例は、本開示を実施する際に有用な異なる構成要素および方法論を例示する。実施例は特許請求する開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本開示を実施するために有用な他の構成要素および方法論を特定し、利用することができる。
本明細書において言及するすべての特許、特許出願、および出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。しかし、明示された定義を含む特許、特許出願、または出版物が参照により組み入れられる場合、それらの明示された定義は、それらが見出される組み入れられた特許、特許出願、および出版物に適用され、本出願の本文の残り、特に本出願の特許請求の範囲には適用されないと理解されるべきである。
HPLCプロットはZorbax Eclipse Plus C18カラム(4.6×50mm×1.8μm)で記録した。第一の移動相は水97.5%:アセトニトリル2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。第二の移動相はアセトニトリル97.5%:水2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。
1HNMRは、特に記載がないかぎり、300MHzで記録した。
抗ウイルスおよび細胞毒性検定
細胞培養およびウイルス株:ヒト包皮線維芽(HFF)細胞をヒト包皮組織から調製した。組織を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、ならびに標準濃度のL-グルタミン、ファンギゾン、およびバンコマイシンを補足したアール塩を含む最小必須培地(MEM)からなる細胞培養培地中でインキュベートした。次いで、組織をリン酸緩衝化食塩水(PBS)に入れ、細かく切断し、洗浄して赤血球を除去し、トリプシン/EDTA溶液に再懸濁した。組織懸濁液を37℃でインキュベートし、ゆっくり撹拌して細胞を分散させ、次いでこれを遠心沈降により回収した。細胞を培地に再懸濁し、組織培養フラスコに入れ、加湿CO2インキュベーター中、37℃でインキュベートした。次いで、培地を新鮮培地で置き換え、細胞成長をコンフルエントな細胞単層が生成するまで毎日モニターした。次いで、HFF細胞を、10%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMの標準成長培地中、連続継代により増殖させた。細胞を日常的に継代し、10継代以下で検定のために用いた。
細胞培養およびウイルス株:ヒト包皮線維芽(HFF)細胞をヒト包皮組織から調製した。組織を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、ならびに標準濃度のL-グルタミン、ファンギゾン、およびバンコマイシンを補足したアール塩を含む最小必須培地(MEM)からなる細胞培養培地中でインキュベートした。次いで、組織をリン酸緩衝化食塩水(PBS)に入れ、細かく切断し、洗浄して赤血球を除去し、トリプシン/EDTA溶液に再懸濁した。組織懸濁液を37℃でインキュベートし、ゆっくり撹拌して細胞を分散させ、次いでこれを遠心沈降により回収した。細胞を培地に再懸濁し、組織培養フラスコに入れ、加湿CO2インキュベーター中、37℃でインキュベートした。次いで、培地を新鮮培地で置き換え、細胞成長をコンフルエントな細胞単層が生成するまで毎日モニターした。次いで、HFF細胞を、10%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMの標準成長培地中、連続継代により増殖させた。細胞を日常的に継代し、10継代以下で検定のために用いた。
インフルエンザウイルス:インフルエンザウイルスをイヌ腎臓細胞中で継代して標準株を作製し、これを抗ウイルス検定のために用いた。
抗ウイルス検定:化合物の抗ウイルス活性を評価する各実験は、各検定の性能を確認するための陽性および陰性両方の対照化合物を含んでいた。可能であれば、細胞毒性の同時評価を等しい化合物曝露レベルで実施した。方法は、インビトロでのウイルス複製における50%減少を示す有効濃度(EC50)、細胞生存度の50%減少を生じる濃度(CC50)、および選択指数(SI、CC50をEC50で割って計算する)で表す。十分な材料が入手可能であれば、統計データを得るために、各化合物評価について複数の検定を実施した。
細胞毒性検定:すべての抗ウイルス検定は、同じ薬物曝露を提供するために、各ウイルスについて用いた同じ細胞、同じ細胞数、同じ薬物濃度、および同じインキュベーション時間による並行細胞毒性検定を含んでいた。すべての化合物の細胞毒性を確実に直接比較し得るように、すべての化合物について標準のニュートラルレッド取り込み細胞毒性検定を、コンフルエントなHFF細胞で、7日間のインキュベーション期間で実施した。
ニュートラルレッド取り込み細胞毒性検定:各化合物を標準の細胞毒性検定で、標準の方法により評価した。簡単に言うと、HFF細胞を組織培養プレートに、標準の組織培養培地中で播種した。24時間のインキュベーション後、培地を維持細胞培養培地に置き換え、化合物を加え、次いで5倍連続希釈を用いて、一連の化合物濃度を生成した。検定プレートを7日間インキュベートし、PBS中のニュートラルレッド溶液を各ウェルに加え、プレートを1時間インキュベートした。次いで、染料を除去し、プレ−トをPBSで洗浄し、生存細胞によって内部移行した色素を、50%エタノールおよび1%氷酢酸を補足したPBS中に可溶化した。次いで、光学密度を判定し、CC50値を実験データから内挿した。
HFF細胞におけるすべてのプラーク減少検定のために、ニュートラルレッド細胞毒性検定を、抗ウイルス検定に用いたのと同じ化合物濃度を加えた非感染HFF細胞を含む6穴プレートの並行セットで実施した。細胞毒性プレートを各抗ウイルス検定と同じ日にインキュベーターから取り出し、細胞単層をPBS中のニュートラルレッド溶液で染色した。次いで、色素を除去し、残存色素を細胞からPBSで洗浄し、細胞単層を毒性の任意の徴候について視覚的に検査した。細胞生存度をCell Proliferation Assayを製造者の指示に従い用いて判定した。
細胞増殖検定:いくつかの化合物の細胞毒性の推定値を精密化するためにHFF細胞増殖の阻害を用い、実験室で用いる標準の手順に従って実施した。細胞を、標準の培地を用い、低密度でプレートに播種した。24時間後、培地を吸引し、成長培地中の一連の化合物溶液を調製した。プレートを37℃で72時間インキュベートし、次いで細胞をトリプシンで除去し、計数した。細胞増殖を50%減少させる化合物濃度を、実験データから内挿した。
リンパ球における細胞毒性検定:リンパ球によるすべての検定で細胞生存度を発光Cell Viability Assayにより評価した。簡単に言うと、検定プレートを周囲温度で30分間インキュベートし、次いで発光試薬を各ウェルに加え、プレートを混合して、細胞を溶解した。次いで、プレートを周囲温度でインキュベートし、発光をルミノメーターで定量した。標準の方法を用いて、細胞の増殖を50%阻害する薬物濃度(CC50)を計算した。
マウスノロウイルス(MNV)検定:RAW細胞を細胞培養培地中、37℃、5%CO2でインキュベートした。本検定で用いたマウスノロウイルス分離株は野生マウスから分離した。
試験化合物のDMEM中の連続希釈物を、組織培養処理プレートに加えた。細胞懸濁液をプレート中の化合物希釈物に加え、37℃、5%CO2で2日間インキュベートした。各検定プレートは非感染細胞対照および非処理ウイルス対照ウェルを含んでいた。2日間のインキュベーション後、水性MTS試薬を製造者の指示に従って各ウェルに加え、非処理細胞対照が490nmで1.1〜1.8の間の吸光度を生じるまで、37℃でインキュベートした。最終吸光度を読み取り、ソフトウェアを用いて、MNV感染RAW細胞を非感染細胞対照に比べて50%保護する濃度(EC50)を計算した。
ヒトノロウイルス検定:ヒトノロウイルス(NoV)に対する抗ウイルス活性を、サブコンフルエントな培養物として維持した、ヒトノロウイルスレプリコン安定発現細胞株を用い、3日間検定で評価した。いくつかの態様において、4用量(10倍または3倍段階)を三つ組で用いることができる。抗ウイルス活性を、細胞内NoV RNAのブロットハイブリダイゼーション分析により判定した(各培養試料において細胞β-アクチンRNAのレベルに対して正規化した)。細胞毒性を、並行プレート中で維持した培養物のニュートラルレッド色素取り込みによって評価した(Korba and Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55)。
EC50、およびCC50値を、すべての処理培養物から合わせたデータを用いて、線形回帰分析により計算した(Korba & Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55;Okuse, et al., 2005, Antivir. Res. 65:23)。EC50およびEC90値の標準偏差を、回帰分析により生成した標準誤差から計算した。EC50およびEC90は、それぞれ細胞内NoV RNAの2分の1、または10分の1への低下(非処理培養物の平均レベルに比べて)が観察される薬物濃度である。CC50は、ニュートラルレッド色素取り込みの2分の1の低いレベル(非処理培養物の平均レベルに比べて)が観察される薬物濃度である。選択指数(S.I.)は、CC50/EC50として計算する。組換えヒトインターフェロン2b(PBL laboratories, Inc.)を検定対照として用いる。
VERO細胞におけるBKV EC50:組織培養プレートに、2%ハイクローン標準ウシ胎仔血清ならびに1%ハイクローンペニシリンおよびストレプトマイシンを含むDMEM中のVero細胞を播種した。細胞にBKVを接種した。試験化合物の連続希釈物を細胞に加え、プレートを5%CO2中37℃で10日間インキュベートした。10日間のインキュベーション後、上清を溶解緩衝液と混合した。各プレートをインキュベートした。上清BKV DNAを、順方向および逆方向BKV PCRプライマー、ならびにFAM標識プローブを用いての定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)により測定した。ウイルスコピー数の絶対的定量を、増幅断片に相同の配列を含むBKV DNAアンプリコンの希釈物による標準曲線を用いて実施した。
HSV-1、HSV-2、VZVおよびHCMVに対するプラーク減少検定:細胞の単層を6穴プレート中で調製し、インキュベートして、細胞をコンフルエント状態に到達させた。次いで、培地をウェルから吸引し、ウイルスを3つのウェルそれぞれに加えて、各ウェル中20〜30プラークとした。ウイルスを細胞に1時間吸着させ、プレートを15分ごとに静かに揺すって培地を再分配した。化合物を、2%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMからなる維持細胞培養培地中で希釈した。溶液を二つ組のウェルに加え、プレートを、用いるウイルスに応じて様々な時間インキュベートした。HSV-1株Fによるプラーク減少検定を、同様の様式であるが、播種の1日後に感染させたVero細胞で実施した。HSV-1および-2について、単層を20%メタノール中の1%クリスタルバイオレットで染色し、非結合色素をdH2O洗浄により除去した。HCMVおよびVZVによる検定のために、細胞単層を1%ニュートラルレッド溶液で4時間染色し、次いで染料を吸引し、細胞をPBSで洗浄した。すべての検定で、プラークは実体顕微鏡を用いて計数し、プラーク形成を50%減少させる化合物濃度(EC50)を実験データから内挿した。
MCMVに対するプラーク減少検定:マウス胚線維芽細胞をマウス胚からHFF細胞について上で概説したものと同様の手順を用いて調製し、前述のとおり組織培養培地に懸濁し、プレートに播種し、インキュベートした。培地を吸引し、細胞単層をMCMVに感染させた。次いで、感染細胞を37℃で1時間インキュベートし、プレートを時々揺すって、培地が単層全体を確実に覆うようにした。化合物を前述の組織維持細胞培養培地で連続希釈し、溶液を感染単層に加えた。感染単層を7日間インキュベートし、次いで前述のとおりニュートラルレッド溶液で染色した。プラークを計数し、EC50値を実験データから標準の方法により内挿した。
EBVおよびHHV-6Bに対するDNA定量検定:EBVに対する検定を、標準の方法によりヤギ抗ヒトIgG抗体で溶菌感染を起こすよう誘導されたAkata細胞で実施した。実験化合物をプレート中で希釈した。Akata細胞をプレートに加え、インキュベートした。HHV-6について、化合物を連続希釈し、次いで非感染HSB-2またはMolt-3細胞を各ウェルに加えた。HHV-6A感染HSB-2細胞、またはHHV-6B感染Molt-3細胞を加えることにより、感染を開始し、37℃で7日間インキュベートした。すべての検定に対し、変性緩衝液を各ウェルに加えてDNAを変性し、ナイロン膜を通して一定量を吸引した。次いで、膜を乾燥させた後、DIG中で平衡化した。各ウイルスに対し特異的ジゴキシゲニン(DIG)-標識プローブを、製造者のプロトコルに従って調製した。特異的に結合したDIGプローブの検出を、抗DIG抗体により、製造者のプロトコルを用いて実施した。写真フィルムの画像を取り込んで定量し、ウイルスDNAの蓄積を50%減少させるのに十分な化合物濃度(EC50)を実験データから内挿した。
HHV-8に対するDNA定量検定:試験化合物を二つ組のウェル中で希釈した。BCBL-1細胞を酢酸ミリスチン酸ホルボールの添加により溶菌感染を起こすよう誘導し、細胞をプレートの各ウェルに加えた。細胞を加湿CO2インキュベーター中、37℃で7日間インキュベートし、次いで全DNAを調製した。ウイルスDNAをリアルタイムPCRにより定量した。ゲノムコピー数を50%減少させるのに十分な化合物濃度を実験データから計算した。
インフルエンザに対する細胞検定:用量反応曲線のために、個々の薬物を96穴マイクロプレート中のMDCK細胞に加えた。感染細胞(ウイルス対照)および非感染細胞(細胞対照)の非処理ウェルを、各試験プレート上に含めた。感染後3日の時点で、ウイルス対照ウェルは100%の細胞病理を示した。各ウェル中のウイルス細胞病理の程度を、観察およびニュートラルレッド(NR)染色により顕微鏡検査した。簡単に言うと、細胞をMEM中で希釈したNRで染色して、細胞生存度を判定した。2時間後、生存細胞中へのNR取り込みを定量するために、プレートを処理した。細胞によって取り込まれたNRの量を分光測定により判定した。
BKVおよびJCVに対するqPCR検定:BKウイルスに対する一次検定を、HFF細胞の単層を含む96穴プレートで実施した。細胞を含むプレート中で化合物希釈物を調製し、これを続いてBKウイルスのGardner株に感染させた。7日間のインキュベーション後、全DNAを精製キットにより調製し、ゲノムコピー数をリアルタイムPCRにより定量した。本検定において陽性であった化合物を、感染の1時間後に化合物を加えた96穴プレートでの同様の検定で確認し、吸着および浸透を含む、複製の早期段階を阻害する化合物を特定した。ゲノムコピー数を前述の方法により定量した。
JCウイルスに対する化合物の一次評価も、BKウイルス一次検定と同様の方法により実施した。JCVに対する二次検定を、COS7細胞で、BKウイルスと同様の方法により実施して、ウイルスの吸着または浸透を阻害する化合物を特定した。
C型肝炎ウイルス検定:ルシフェラーゼレポーター(レプリコン)/CytoTox-1(毒性)。HCV一次検定においてルシフェラーゼ(Luc)レポーター遺伝子終点を用いて、化合物の抗HCV活性についてスクリーニングした。Lucレポーターの活性はHCV RNAレベルに直接比例するため、これをHCV複製の間接的尺度として用いた。細胞毒性の評価を並行して行う。特に記載がないかぎり、薬物標準液をDMSO中で調製し、組織培養培地で所望の高試験濃度に希釈した。次いで、各検定のために、化合物を必要に応じて組織培養培地中でさらに希釈した。インキュベーション後、細胞を、適宜、EC50およびEC90(それぞれレプリコン複製を50%および90%減少させる化合物濃度)を引き出すために処理した。CC50(細胞生存度を50%減少させる濃度)およびSI50(CC50/EC50)値を判定し、報告した。抗HCV活性を、読み取り値としてのレプリコン(遺伝子型1bまたは2a)またはHCVccウイルス由来Luc活性により評価し;その一方で細胞数を減少させる薬物の細胞毒性濃度をCytoTox-1細胞増殖検定により、製造者のプロトコルに従って評価した。検定の性能を確認するために、組換えインターフェロンアルファを陽性対照薬物として用いた。
インフルエンザウイルス、RSV、およびSARS CoVに対する検定は、CellTiter-Gloを用いての細胞変性効果/毒性検定であった。抗ウイルス細胞保護検定は、ウイルス誘導性細胞変性効果を防止する際の化合物の有効性を試験するために、特定の細胞型における指定の用量反応濃度で化合物の効果を調べる。インフルエンザおよびRSVについては陽性対照薬物としてリバビリンを含め、一方でSARS抗ウイルス検定ではカルパインIV阻害剤を用いた。細胞生存度(細胞毒性)および抗ウイルス活性(CPE)の分析のために、細胞のサブコンフルエントな培養物を96穴プレートに播種した。標準検定のために、24時間後に薬物を細胞に加えた。CPEウェルにも、滴定ウイルスの100組織培養感染用量(100 TCID50)を加えた。72時間後、細胞生存度を判定した。
ウイルス誘導性CPEの測定は、代謝的に活性な細胞の指標である、ATPの定量に基づいていた。CPE検定は市販のLuminescent Cell Viability Kitを用い、培養中の細胞毒性および細胞増殖を判定するための信頼できる方法であった。手法は、単一の試薬を、あらかじめ培養した培地中のサブコンフルエントな細胞に直接加えることを含んでいた。これは、細胞溶解、および存在するATP(生存度のバイオマーカー)の量に比例する、生物発光信号(細胞型に応じて、5時間よりも長い半減期)の生成を誘導した。
デング(DENV)、ウエストナイルウイルス(WNV)、黄熱病ウイルス(YFV)、リフトバレー熱ウイルス(RVFV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)に対する検定:一次細胞変性効果(CPE)減少検定。4濃度のCPE阻害検定を実施した。マイクロプレート中でコンフルエントまたはほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製した。各細胞株について、必要に応じて、細胞をFBSを補足したMEMまたはDMEM中で維持した。抗ウイルス検定のために、同じ培地であるが、FBSを2%以下に減少させ、ゲンタマイシンを補足したものを用いる。試験化合物を異なる濃度で調製した。ウイルス対照および細胞対照ウェルはすべてのマイクロプレートに含めた。並行して、試験化合物に対して適用したのと同じ方法を用いて、公知の活性薬物を陽性対照薬物として試験した。陽性対照を各試験実行で試験した。検定を、まず細胞の96穴プレートから成長培地を除去することにより準備した。次いで、試験化合物をウェルに適用した。ウイルスを、ウイルス感染用に指定されたウェルに加えた。ウイルスを含まない培地を毒性対照ウェルおよび細胞対照ウェルに加えた。ウイルス対照ウェルをウイルスと共に同様に処理した。プレートを、ウイルス対照ウェルで最大CPEが観察されるまで、37℃、5%CO2でインキュベートした。次いで、プレートをニュートラルレッドにより5%CO2インキュベーター内、37℃で約2時間染色した。ニュートラルレッド培地を、完全吸引により除去し、細胞をリン酸緩衝化溶液(PBS)で洗浄して、残存色素を除去することができる。PBSを完全に除去し、組み込んだニュートラルレッドを緩衝液で溶出した。各ウェル中の色素含有量を、分光光度計を用いて定量する。各組のウェル中の色素含有量を、マクロソフトエクセルコンピューター表計算ソフトを用いて、非処理対照ウェル中に存在する色素のパーセンテージに変換した。次いで、50%有効(EC50)濃度および50%細胞毒性(CC50)濃度を、線形回帰分析により計算した。CC50をEC50で割った商は、選択指数(SI)値である。
アデノウイルス(AdV)、はしか(MEV)、ポリオウイルス(POV)およびエンテロウイルス(ENTV)に対する検定:一次スクリーニングは細胞変性効果(CPE)減少検定であった。簡単に言うと、細胞の培養物を試験化合物存在下でウイルスに感染させ、4〜7日間(具体的なウイルス/細胞に応じて)インキュベートした。各ウイルスを、対照ウェルがウイルス複製により細胞生存度の約95%低下を示すように、あらかじめ滴定した。したがって、化合物がウイルス複製を防止した場合、抗ウイルス効果、または細胞保護が観察された。各検定プレートは細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞プラスウイルス)、化合物毒性対照ウェル(細胞プラス化合物のみ)、化合物比色対照ウェル(化合物のみ、細胞またはウイルスなし)、ならびに実験ウェル(化合物プラス細胞プラスウイルス)を含んでいた。細胞保護および化合物細胞毒性をMTS色素減少により評価した。ウイルスCPEの減少パーセント(抗ウイルス活性)および細胞生存度パーセント(細胞毒性)を判定し、報告した。
ワクシニアウイルス(VACV)に対する検定:一次検定は細胞変性効果(CPE)減少検定であった。低継代HFF細胞をトリプシン処理し、計数し、組織培養プレート中に播種した。次いで、細胞を37℃で24時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、2%FBSを含むMEMを一列目以外のすべてに加えた。一列目には、実験薬物(例えば、化合物1)を含む培地を三つ組のウェルに加えた。細胞およびウイルス対照ウェルの両方に培地だけを加えた。次いで、一列目のウェル中の薬物を、残りのウェルすべてを通して1:5で連続希釈した。次いで、プレートを60分間インキュベートし、ウイルス懸濁液を細胞対照ウェルを除く各ウェルに加え、細胞対照ウェルにはMEMを加えた。次いで、プレートをCO2インキュベーター内、37℃でインキュベートした。インキュベーション期間後、培地を吸引し、細胞をホルマリン中、クリスタルバイオレットで4時間染色した。次いで、染料を除去し、すべての過剰の染料が除去されるまでプレートを洗浄した。プレートを24時間乾燥させ、各列のCPEの量を判定した。EC50およびCC50値を、コンピュータープログラムを用い、薬物処理細胞と非処理細胞とを比較することにより判定した。
以下の実施例1に示すとおり、化合物1はインビトロでマウスノロウイルスに対する活性を有する。いくつかの態様において、化合物1はマウスノロウイルスに対して約2.1のEC50値および約114のCC50値を有する。加えて、化合物1は多数のDNAおよびRNAウイルスに対する活性を有する。
以下の実施例2に示すとおり、化合物1はインビボでマウスノロウイルスに対する活性を有する。実施例2に示すとおり、化合物1はマウスノロウイルスに感染したマウスで、ウイルス量を用量依存的様式で減少させることができた。結果を図1Aおよび図1Bに示し、これらはそれぞれ、試験1におけるマウスの糞便および組織中のウイルス力価の低下を示す。加えて、図2Aおよび2Bはそれぞれ、試験2におけるマウスの糞便および組織中のウイルス力価の低下を示す。図3Aおよび3Bはそれぞれ、試験1におけるマウスの組織および糞便中のウイルス力価の低下を示す。結果を線形目盛り上に示す。試験1では、マウスを化合物1の30/mg/kg/日、または100mg/kg/日、または300mg/kg/日で処置した。試験2では、マウスを化合物1の150/mg/kg/日、または300mg/kg/日で処置した。
実施例3は、化合物1がインビトロでノロウイルスポリメラーゼを阻害し得ることを示す。理論に縛られたくはないが、化合物1はノロウイルスポリメラーゼを阻害することにより、ノロウイルスに対して保護し、ノロウイルスを処置し得ることが提唱される。
実施例4に示すとおり、化合物1はインビトロで三リン酸塩に変換される。示すとおり、細胞を化合物1と共にインキュベートすると、対応する三リン酸塩(すなわち、化合物1-TP)が生成した。化合物1-TPのレベルはインキュベーション期間後に化合物1の12〜23倍高かった。
以下の実施例5は、化合物1がマウスノロウイルスの阻害において化合物2、または2'-C-メチルシチジン三リン酸よりも有効であることを示す。対照としてのDMSOとの比較を参照のために示す。実験は二つ組で行い、結果を図4(第一の二つ組)および図5(第二の二つ組)に示す。図6は、実験の第一および第二の二つ組の結果の重ね合わせを示す。図4、5および6に示すとおり、「A」はDMSOであり、「B」は化合物2であり、「C」は2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)であり、かつ「D」は化合物1である。図4〜6は、DMSOまたは2'CmeC TPのみで処理した場合、ウイルス力価がほぼ2桁増大したことを示す。しかし、化合物1存在下では、ウイルス力価の増大は1桁未満であった。
実施例6は、化合物1と式IIの他の化合物(表7)およびその類縁体との比較を示す。理論に縛られたくはないが、式Iの構造とわずかでも異なる化合物は、インビトロで実質的に低い活性を有し得る。例えば、化合物7はアリールアミンの代わりにヒドロキシ基を有し、>38μMのEC50値を有し;化合物35はアリールアミン基を欠く化合物1の類縁体を示し、>100μMのEC50値を有する。加えて、化合物11はアリールアミドの代わりにシアノ基を有し、>121μMのEC50値を有する。同様に、化合物36および37はメチル置換アミンを示し、>100μMのEC50値を有する。さらなる比較は当業者であれば理解するであろう。
図8aは、約-2〜約14ppmの化合物1の1HNMRスペクトルを示す。
図8bは、約2〜約9ppmの化合物1の1HNMRスペクトルを示す。
図8cは、約0〜約9ppmの化合物1の1HNMRスペクトルを示す。
全般的手法
HPLCプロットはZorbax Eclipse Plus C18カラム(4.6×50mm×1.8μm)で記録した。第一の移動相は水97.5%:アセトニトリル2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。第二の移動相はアセトニトリル97.5%:水2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。
HPLCプロットはZorbax Eclipse Plus C18カラム(4.6×50mm×1.8μm)で記録した。第一の移動相は水97.5%:アセトニトリル2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。第二の移動相はアセトニトリル97.5%:水2.5%:トリフルオロ酢酸0.05%であった。
1HNMRは、特に記載がないかぎり、500MHzで記録した。
実施例1−抗ウイルスおよび細胞毒性検定
細胞培養およびウイルス株。ヒト包皮線維芽(HFF)細胞を、University of AlabamaのBirmingham組織調達施設から、そのIRBによる承認を受けて入手した、ヒト包皮組織から調製した。組織を、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclon, Inc. Logan UT)、ならびに標準濃度のL-グルタミン、ファンギゾンおよびバンコマイシンを補足したアール塩を含む最小必須培地(MEM)からなる細胞培養培地中、4℃で4時間インキュベートした。次いで、組織をリン酸緩衝化食塩水(PBS)に入れ、細かく切断し、洗浄して赤血球を除去し、トリプシン/EDTA溶液に再懸濁した。組織懸濁液を37℃でインキュベートし、ゆっくり撹拌して細胞を分散させ、次いでこれを遠心沈降により回収した。細胞を4mLの培地に再懸濁し、25cm2の組織培養フラスコに入れ、加湿CO2インキュベーター中、37℃で24時間インキュベートした。次いで、培地を新鮮培地で置き換え、細胞成長をコンフルエントな細胞単層が生成するまで毎日モニターした。次いで、HFF細胞を、10%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMの標準成長培地中、連続継代により増殖させた。細胞を日常的に継代し、10継代以下で検定のために用いた。
細胞培養およびウイルス株。ヒト包皮線維芽(HFF)細胞を、University of AlabamaのBirmingham組織調達施設から、そのIRBによる承認を受けて入手した、ヒト包皮組織から調製した。組織を、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclon, Inc. Logan UT)、ならびに標準濃度のL-グルタミン、ファンギゾンおよびバンコマイシンを補足したアール塩を含む最小必須培地(MEM)からなる細胞培養培地中、4℃で4時間インキュベートした。次いで、組織をリン酸緩衝化食塩水(PBS)に入れ、細かく切断し、洗浄して赤血球を除去し、トリプシン/EDTA溶液に再懸濁した。組織懸濁液を37℃でインキュベートし、ゆっくり撹拌して細胞を分散させ、次いでこれを遠心沈降により回収した。細胞を4mLの培地に再懸濁し、25cm2の組織培養フラスコに入れ、加湿CO2インキュベーター中、37℃で24時間インキュベートした。次いで、培地を新鮮培地で置き換え、細胞成長をコンフルエントな細胞単層が生成するまで毎日モニターした。次いで、HFF細胞を、10%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMの標準成長培地中、連続継代により増殖させた。細胞を日常的に継代し、10継代以下で検定のために用いた。
EBVに潜在的に感染したAkata細胞を、John Sixbey(Louisiana State University, Baton Rouge, LA)から入手した。HHV-6AのGS株は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programを通じて入手した。HSB-2細胞およびBCBL-1細胞は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID, NIHを通じて入手した。Molt-3細胞は、Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GAのScott Schmidから入手した。すべてのリンパ球培養物は、10%FBS、L-グルタミンおよび抗生物質を含むRPMI 1640(Medatech, Inc., Herndon, VA)中で日常的に維持し、週に2回継代した。Vero細胞を、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)から入手し、10%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを補足したアール塩を含むMEMの標準成長培地中で維持した。
インフルエンザウイルス:インフルエンザA/ニューカレドニア/20/99(H1N1)およびA/シドニー/05/97(H3N2)ウイルスはCenters for Disease Control and Prevention(Atlanta, GA)により提供された。ウイルスをメイディン・ダービー・イヌ腎臓(MDCK)細胞(American Type Culture Collection, Manassas, VA)中で継代して標準株を作製し、これを抗ウイルス検定のために用いた。
HSV-1のE-377およびDM2.1株ならびにHSV-2のMSおよび13078株を用いた。HSV-1株FはATCCから入手した。HCMV株、AD169およびMerlinはAmerican Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)から入手し、C8805/37-1-1および759RD100はKaren Bironから寄贈された。VZV、株EllenはATCCから入手した。HHV-6BのZ29株はCenters for Disease Control and Prevention, Atlanta GAのScott Schmidから寄贈された。HHV-8はNIH AIDS Research and Reference Reagent Programを通じて潜在的に感染したBCBL-1細胞として入手した。
抗ウイルス検定:化合物の抗ウイルス活性を評価する各実験は、各検定の性能を確認するための陽性および陰性両方の対照化合物を含んでいた。可能であれば、細胞毒性の同時評価を等しい化合物曝露レベルで実施した。方法は、インビトロでのウイルス複製における50%減少を示す有効濃度(EC50)、細胞生存度の50%減少を生じる濃度(CC50)、および選択指数(SI、CC50をEC50で割って計算する)で表す。十分な材料が入手可能であれば、統計データを得るために、各化合物評価について複数の検定を実施した。
細胞毒性検定:すべての抗ウイルス検定は、同じ薬物曝露を提供するために、各ウイルスについて用いた同じ細胞、同じ細胞数、同じ薬物濃度、および同じインキュベーション時間による並行細胞毒性検定を含んでいた。すべての化合物の細胞毒性を確実に直接比較し得るように、すべての化合物について標準のニュートラルレッド取り込み細胞毒性検定を、コンフルエントなHFF細胞で、7日間のインキュベーション期間で実施した。
ニュートラルレッド取り込み細胞毒性検定:各化合物を標準の細胞毒性検定で、標準の方法により評価した。簡単に言うと、HFF細胞を96穴組織培養プレートに、標準の組織培養培地中2.5×104細胞/ウェルで播種した。24時間のインキュベーション後、培地を維持細胞培養培地に置き換え、化合物を最初の列に加え、次いで5倍連続希釈を用いて、最大300μMの一連の化合物濃度を生成した。検定プレートを7日間インキュベートし、100μLのPBS中0.66mg/mLニュートラルレッド溶液を各ウェルに加え、プレートを1時間インキュベートした。次いで、染料を除去し、プレ−トをPBSで洗浄し、生存細胞によって内部移行した色素を、50%エタノールおよび1%氷酢酸を補足したPBS中に可溶化した。次いで、光学密度を550nmで判定し、CC50値を実験データから内挿した。
HFF細胞におけるすべてのプラーク減少検定のために、ニュートラルレッド細胞毒性検定を、抗ウイルス検定に用いたのと同じ化合物濃度を加えた非感染HFF細胞を含む6穴プレートの並行セットで実施した。細胞毒性プレートを各抗ウイルス検定と同じ日にインキュベーターから取り出し、細胞単層をPBS中0.165mg/mLの濃度のニュートラルレッド溶液2mLで6時間染色した。次いで、色素を除去し、残存色素を細胞からPBSで洗浄し、細胞単層を毒性の任意の徴候について視覚的に検査した。Vero細胞による細胞毒性検定を1μM〜1mMの範囲の薬物濃度で実施した。細胞生存度をCellTiter 96(登録商標) Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)を製造者の指示に従い用いて判定した。
細胞増殖検定:いくつかの化合物の細胞毒性の推定値を精密化するためにHFF細胞増殖の阻害を用い、実験室で用いる標準の手順に従って実施した。細胞を、2.5×104細胞/ウェルおよび標準の培地を用い、低密度で6穴プレートに播種した。24時間後、培地を吸引し、成長培地中の一連の化合物溶液を、300μMで出発して調製し、二つ組のウェルに加えた。プレートを37℃で72時間インキュベートし、次いで細胞をトリプシンで除去し、Beckman Coulter Counterで計数した。細胞増殖を50%減少させる化合物濃度を、実験データから内挿した。
リンパ球における細胞毒性検定:リンパ球によるすべての検定で細胞生存度をCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)により評価した。簡単に言うと、検定プレートを周囲温度で30分間インキュベートし、次いで50μLのCellTiter-Glo試薬を各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して、細胞を溶解した。次いで、プレートを周囲温度でさらに10分間インキュベートし、発光をルミノメーターで定量した。標準の方法を用いて、Akata、HSB-2、BCLB-1、またはMolt-3細胞の増殖を50%阻害する薬物濃度(CC50)を計算した。
マウスノロウイルス(MNV)検定:RAW細胞(Mouse Macrophage、ATCC TIV-71)はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から受け取った。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone, Inc., Logan UT)、100U/mLペニシリンおよび100ug/mLストレプトマイシン(Hyclone)、1%MEM NEAA(Gibco)、1%GlutaMAX(Gibco)、ならびに1%HEPES(Hyclone)を補足したダルベッコ最小必須培地(DMEM)(ATCC)からなる細胞培養培地中、37℃、5%CO2でインキュベートした。本検定で用いたマウスノロウイルス分離株は野生マウスから分離し、細胞培養に適合させ、プラーク精製し、かつ遺伝子配列をChimerix, Inc.が確認した。
試験化合物のDMEM中の連続希釈物100μLを、Costar 96穴組織培養処理プレートに加えた。50,000 RAW細胞/ウェルおよびMNV(MOI=0.0005)を含む細胞懸濁液100μLを96穴プレート中の化合物希釈物に加え、37℃、5%CO2で2日間インキュベートした。各検定プレートは非感染細胞対照および非処理ウイルス対照ウェルを含んでいた。2日間のインキュベーション後、非処理ウイルス対照ウェルは100%CPEを示した。2日間のインキュベーション後、40μLのCell Titer 96(登録商標) Aqueous MTS Reagent(Promega, G111)を製造者の指示に従って各ウェル中の200μLの培地に加え、非処理細胞対照が490nmで1.1〜1.8の間の吸光度を生じるまで、37℃でインキュベートした。最終吸光度をBioTek Synergy 2を用いて読み取り、Gen 5ソフトウェア(BioTek Instruments, Inc.)を用いて、MNV感染RAW細胞を非感染細胞対照に比べて50%保護する濃度(EC50)を計算した。
ヒトノロウイルス検定:ヒトノロウイルス(NoV)に対する抗ウイルス活性を、96穴プレート上でサブコンフルエントな培養物として維持した、ヒトノロウイルスレプリコン安定発現細胞株、HG23(ジェノグループI、ゲノム長;親細胞株、HuH7)(Chang, et al., 2006, Virol. 353:463)を用い、3日間検定で評価した。典型的には、4用量(10倍または3倍段階)を三つ組で用いる。抗ウイルス活性を、細胞内NoV RNAのブロットハイブリダイゼーション分析により判定した(各培養試料において細胞β-アクチンRNAのレベルに対して正規化した)。細胞毒性を、並行プレート中で維持した培養物のニュートラルレッド色素取り込みによって評価した(Korba and Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55)。
EC50、およびCC50値を、すべての処理培養物から合わせたデータを用いて、線形回帰分析(MS EXCEL(登録商標)、QuattroPro(登録商標))により計算した(Korba & Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55;Okuse, et al., 2005, Antivir. Res. 65:23)。EC50およびEC90値の標準偏差を、回帰分析により生成した標準誤差から計算した。EC50およびEC90は、それぞれ細胞内NoV RNAの2分の1、または10分の1への低下(非処理培養物の平均レベルに比べて)が観察された薬物濃度である。CC50は、ニュートラルレッド色素取り込みの2分の1の低いレベル(非処理培養物の平均レベルに比べて)が観察される薬物濃度である。選択指数(S.I.)は、CC50/EC50として計算した。組換えヒトインターフェロン2b(PBL laboratories, Inc.)を検定対照として用いる。
VERO細胞におけるBKV EC50:Costar 96穴組織培養プレートに、2%ハイクローン標準ウシ胎仔血清(FBS、Cat SH30088.03)ならびに1%ハイクローンペニシリンおよびストレプトマイシンを含むDMEM中10,000個のVero細胞/ウェルを播種した。長期インキュベーションにより生じるエッジ効果を最小限にするために、外側のウェルは使用しなかった。細胞に115 BKV DNAコピー/細胞(ATCC、Gardner株)を接種した。試験化合物の連続希釈物を細胞に加え、プレートを5%CO2中37℃で10日間インキュベートした。10日間のインキュベーション後、上清50μLを、DEPC処理水に溶解した0.5mg/mLプロテアーゼK、50mM KCl、10mM Tris-Cl pH8.0、2.5mM MgCl2、0.45%IGEPAL、および0.45%トゥイーン-20の最終濃度を提供する2×溶解緩衝液50μLと混合した。各プレートを55℃で2時間インキュベートした。上清BKV DNAを、順方向および逆方向BKV PCRプライマー、ならびにFAM標識プローブを用いての定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)により測定した。ウイルスコピー数の絶対的定量を、増幅断片に相同の配列を含むBKV DNAアンプリコンの希釈物による標準曲線を用いて実施した。以下のqPCR増幅条件を用いた:95℃で10分間の1サイクル、続いて95℃で15秒間および60℃で60秒間の45サイクル。qPCR反応を、Applied Biosystems 7500リアルタイムPCRシステムを用いて実施した。Gen 5ソフトウェア(BioTek Instruments, Inc.)を用いて、BKV感染Vero細胞のウイルスDNAレベルを50%阻害する濃度(EC50)を計算した。
HSV-1、HSV-2、VZVおよびHCMVに対するプラーク減少検定:HFF細胞の単層を、6穴プレート中で調製し、37℃で2日間インキュベートして、細胞をコンフルエント状態に到達させた。次いで、培地をウェルから吸引し、0.2mlのウイルスを3つのウェルそれぞれに加えて、各ウェル中20〜30プラークとした。ウイルスを細胞に1時間吸着させ、プレートを15分ごとに静かに揺すって培地を再分配した。化合物を、2%FBS、L-グルタミン、ペニシリン、およびゲンタマイシンを補足したアール塩を含むMEMからなる維持細胞培養培地中で希釈した。300μM〜0.1μMの範囲の溶液を二つ組のウェルに加え、プレートを、用いるウイルスに応じて様々な時間インキュベートした。HSV-1株Fによるプラーク減少検定を、同様の様式であるが、播種の1日後に感染させたVero細胞で実施した。この検定の最終FBS濃度は5%であった。HSV-1および-2について、単層を20%メタノール中の1%クリスタルバイオレットで染色し、非結合色素をdH2O洗浄により除去した。HCMVおよびVZVによる検定のために、細胞単層を1%ニュートラルレッド溶液で4時間染色し、次いで染料を吸引し、細胞をPBSで洗浄した。すべての検定で、プラークは実体顕微鏡を用いて計数し、プラーク形成を50%減少させる化合物濃度(EC50)を実験データから内挿した。
MCMVに対するプラーク減少検定:マウス胚線維芽細胞をマウス胚からHFF細胞について上で概説したものと同様の手順を用いて調製し、前述のとおり組織培養培地に懸濁し、12穴プレートに播種し、37℃で24時間インキュベートした。培地を吸引し、三つ組の各ウェル中、最終量0.2mLで、細胞単層をMCMVのSmith株に感染させた。次いで、感染細胞を37℃で1時間インキュベートし、プレートを時々揺すって、培地が単層全体を確実に覆うようにした。化合物を前述の組織維持細胞培養培地により1:5で連続希釈し、溶液を感染単層に加えた。感染単層を7日間インキュベートし、次いで前述のとおり1%ニュートラルレッド溶液2mLで染色した。プラークを計数し、EC50値を実験データから標準の方法により内挿した。
EBVおよびHHV-6Bに対するDNA定量検定:EBVに対する検定を、標準の方法により50μg/mLのヤギ抗ヒトIgG抗体で溶菌感染を起こすよう誘導されたAkata細胞で実施した。実験化合物を丸底96穴プレート中で希釈して、20〜0.016μMの範囲の濃度を生じた。Akata細胞をプレートに4×104細胞/ウェルの濃度で加え、72時間インキュベートした。HHV-6検定のために、化合物を96穴プレート中で連続希釈し、次いで1×104の非感染HSB-2またはMolt-3細胞を各ウェルに加えた。HHV-6A感染HSB-2細胞、またはHHV-6B感染Molt-3細胞を、それぞれ非感染HSB-2細胞またはMolt-3細胞10個ごとに感染細胞約1個の割合で加えることにより、感染を開始し、37℃で7日間インキュベートした。すべての検定に対し、100μLの変性緩衝液(1.2M NaOH、4.5M 80 NaCl)を各ウェルに加えてDNAを変性し、Biodot器具(Bio-Rad, Hercules, CA)を用い、Immobilonナイロン膜(Millipore, Bedford, MA)を通して、50μLの一定量を吸引した。次いで、膜を乾燥させた後、DIG Easy Hyb(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中、56℃で30分間平衡化した。各ウイルスに対し特異的ジゴキシゲニン(DIG)-標識プローブを、製造者のプロトコル(Roche Diagnostics)に従って調製した。EBVに対し、プライマー
はEBVゲノム(AJ507799)中の座標96802-97234に対応する断片を増幅した。特異的HHV-6 DIG標識プローブを、プライマー
を用いて調製し、ORF2(X88413中の座標37820-38418)のセグメントを増幅した。EBV DNAを有する膜を56℃で終夜ハイブリダイズし、続いて0.1%SDSを含む0.2×SSCおよび0.1%SDSを含む0.1×SSC中、同じ温度で逐次洗浄した。HHV-6AおよびHHV-6Bブロットのために、プローブを42℃で終夜ハイブリダイズさせ、ブロットを0.1%SDSを含む0.2×SSCおよび0.1%SDSを含む0.1×SSCにより、同じ温度で洗浄した。特異的に結合したDIGプローブの検出を、抗DIG抗体により、製造者のプロトコル(Roche Diagnostics)を用いて実施した。写真フィルムの画像を取り込み、QuantityOneソフトウェア(Bio-Rad)で定量し、ウイルスDNAの蓄積を50%減少させるのに十分な化合物濃度(EC50)を実験データから内挿した。
はEBVゲノム(AJ507799)中の座標96802-97234に対応する断片を増幅した。特異的HHV-6 DIG標識プローブを、プライマー
を用いて調製し、ORF2(X88413中の座標37820-38418)のセグメントを増幅した。EBV DNAを有する膜を56℃で終夜ハイブリダイズし、続いて0.1%SDSを含む0.2×SSCおよび0.1%SDSを含む0.1×SSC中、同じ温度で逐次洗浄した。HHV-6AおよびHHV-6Bブロットのために、プローブを42℃で終夜ハイブリダイズさせ、ブロットを0.1%SDSを含む0.2×SSCおよび0.1%SDSを含む0.1×SSCにより、同じ温度で洗浄した。特異的に結合したDIGプローブの検出を、抗DIG抗体により、製造者のプロトコル(Roche Diagnostics)を用いて実施した。写真フィルムの画像を取り込み、QuantityOneソフトウェア(Bio-Rad)で定量し、ウイルスDNAの蓄積を50%減少させるのに十分な化合物濃度(EC50)を実験データから内挿した。
HHV-8に対するDNA定量検定:試験化合物を96穴プレートの二つ組のウェル中、最高最終濃度20μMで希釈した。BCBL-1細胞を酢酸ミリスチン酸ホルボール(Promega, Madison WI)の最終濃度100ng/mLでの添加により溶菌感染を起こすよう誘導し、2×104細胞をプレートの各ウェルに加えた。細胞を加湿CO2インキュベーター中、37℃で7日間インキュベートし、次いで全DNAをWizard SV 96穴精製キット(Promega)で調製した。ウイルスDNAを、順方向プライマー
、逆方向プライマー
、およびプローブ
を用いてのリアルタイムPCRにより定量した。ヌクレオチド14120〜14182に対応するDNA配列を含むプラスミドpMP218(AF148805.2)を用いて、ウイルスDNAの絶対的定量を提供した。ゲノムコピー数を50%減少させるのに十分な化合物濃度を実験データから計算した。
、逆方向プライマー
、およびプローブ
を用いてのリアルタイムPCRにより定量した。ヌクレオチド14120〜14182に対応するDNA配列を含むプラスミドpMP218(AF148805.2)を用いて、ウイルスDNAの絶対的定量を提供した。ゲノムコピー数を50%減少させるのに十分な化合物濃度を実験データから計算した。
インフルエンザに対する細胞検定:用量反応曲線のために、個々の薬物を96穴マイクロプレート中のMDCK細胞(8×104細胞/ウェル)に、用いる各濃度に対し3つのウェルを用いて加えた。化合物を以下の濃度で加えた:オセルタミビルカルボキシレート:0、0.000032、0.0001、0.00032、0.001、0.0032、0.01、0.032、0.1、1.0、10.0および100μg/mL;アマンタジンおよびリバビリン:0、0.001、0.0032、0.01、0.032、0.1、0.32、1、3.2、10、32および100μg/mL。感染細胞(ウイルス対照)および非感染細胞(細胞対照)の非処理ウェルを、各試験プレート上に含めた。感染後3日の時点で、ウイルス対照ウェルは100%の細胞病理を示した。各ウェル中のウイルス細胞病理の程度を、観察およびニュートラルレッド(NR)染色により顕微鏡検査した。簡単に言うと、細胞をMEM中で希釈した0.011%NRで染色して、細胞生存度を判定した。2時間後、生存細胞中へのNR取り込みを定量するために、プレートを処理した。細胞によって取り込まれたNRの量を分光測定により判定した。
BKVおよびJCVに対するqPCR検定:BKウイルスに対する一次検定を、HFF細胞の単層を含む96穴プレートで実施した。細胞を含むプレート中で化合物希釈物を調製し、これを続いてBKウイルスのGardner株に感染させた。7日間のインキュベーション後、全DNAをWizard SV 96穴精製キットにより調製し、ゲノムコピー数を、プライマー
およびプローブ
を用いてのリアルタイムPCRにより定量した。プラスミドpMP526を定量目的のためのDNA標準として有用であった。本検定において陽性であった化合物を、感染の1時間後に化合物を加えた96穴プレートでの同様の検定で確認し、吸着および浸透を含む、複製の早期段階を阻害する化合物を特定した。ゲノムコピー数を前述の方法により定量した。
およびプローブ
を用いてのリアルタイムPCRにより定量した。プラスミドpMP526を定量目的のためのDNA標準として有用であった。本検定において陽性であった化合物を、感染の1時間後に化合物を加えた96穴プレートでの同様の検定で確認し、吸着および浸透を含む、複製の早期段階を阻害する化合物を特定した。ゲノムコピー数を前述の方法により定量した。
JCウイルスに対する化合物の一次評価も、BKウイルス一次検定と同様の方法により実施したが、293TT細胞で行い、293TT細胞中のJCVの1-4株を用いた。ウイルスDNAを、プライマー
ならびにプローブ
をプラスミドpMP508と共に用いて定量し、絶対的定量のための標準曲線を提供した。JCVに対する二次検定を、COS7細胞で、BKウイルスと同様の方法により実施して、ウイルスの吸着または浸透を阻害する化合物を特定した。
ならびにプローブ
をプラスミドpMP508と共に用いて定量し、絶対的定量のための標準曲線を提供した。JCVに対する二次検定を、COS7細胞で、BKウイルスと同様の方法により実施して、ウイルスの吸着または浸透を阻害する化合物を特定した。
C型肝炎ウイルス検定:ルシフェラーゼレポーター(レプリコン)/CytoTox-1(毒性)。HCV一次検定においてルシフェラーゼ(Luc)レポーター遺伝子終点を用いて、化合物の抗HCV活性についてスクリーニングした。Lucレポーターの活性はHCV RNAレベルに直接比例するため、これをHCV複製の間接的尺度として用いた。細胞毒性の評価を並行して行う。特に記載がないかぎり、薬物標準液をDMSO中で調製し、組織培養培地で所望の高試験濃度に希釈する。次いで、各検定のために、化合物を必要に応じて組織培養培地中でさらに希釈した。インキュベーション後、細胞を、適宜、EC50およびEC90(それぞれレプリコン複製を50%および90%減少させる化合物濃度)を引き出すために処理した。CC50(細胞生存度を50%減少させる濃度)およびSI50(CC50/EC50)値を判定し、報告した。抗HCV活性を、読み取り値としてのレプリコン(遺伝子型1bまたは2a)またはHCVccウイルス由来Luc活性により評価し;その一方で細胞数を減少させる薬物の細胞毒性濃度をCytoTox-1細胞増殖検定(Promega, Madison, WI)により、製造者のプロトコルに従って評価した。検定の性能を確認するために、組換えインターフェロンアルファを陽性対照薬物として用いた。
インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、およびSARS CoVに対する検定:用いた主なウイルスおよび細胞は、MDCK細胞中のインフルエンザ株A/カリフォルニア/7/2009(H1N1)、Hep2細胞中の呼吸器多核体ウイルス株A-2およびVeroE6細胞中のSARS CoV株トロント-2であった。
インフルエンザウイルス、RSV、およびSARS CoVに対する検定は、CellTiter-Gloを用いての細胞変性効果/毒性検定であった。抗ウイルス細胞保護検定は、ウイルス誘導性細胞変性効果を防止する際の化合物の有効性を試験するために、特定の細胞型における指定の用量反応濃度で化合物の効果を調べた。インフルエンザおよびRSVについては陽性対照薬物としてリバビリンを含め、一方でSARS抗ウイルス検定ではカルパインIV阻害剤を用いた。細胞生存度(細胞毒性)および抗ウイルス活性(CPE)の分析のために、細胞のサブコンフルエントな培養物を96穴プレートに播種した。標準検定のために、24時間後に薬物を細胞に加えた。CPEウェルにも、滴定ウイルスの100組織培養感染用量(100 TCID50)を加えた。72時間後、細胞生存度を判定した。
ウイルス誘導性CPEの測定は、代謝的に活性な細胞の指標である、ATPの定量に基づいていた。CPE検定は市販のCellTiter-Glo(商標) Luminescent Cell Viability Kit(Promega, Madison, WI)を用い、培養中の細胞毒性および細胞増殖を判定するための信頼できる方法であった。手法は、単一の試薬(CellTiter-Glo(商標) Reagent)を、培地中のあらかじめ培養したサブコンフルエントな細胞に直接加えることを含んでいた。これは、細胞溶解、および存在するATP(生存度のバイオマーカー)の量に比例する、生物発光信号(細胞型に応じて、5時間よりも長い半減期)の生成を誘導した。
デング(DENV)、ウエストナイルウイルス(WNV)、黄熱病ウイルス(YFV)、リフトバレー熱ウイルス(RVFV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)に対する検定:一次細胞変性効果(CPE)減少検定。4濃度のCPE阻害検定を実施した。96穴ディスポーザブルマイクロプレート中でコンフルエントまたはほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製した。各細胞株について、必要に応じて、細胞をFBSを補足したMEMまたはDMEM中で維持した。抗ウイルス検定のために、同じ培地であるが、FBSを2%以下に減少させ、50μg/mLのゲンタマイシンを補足したものを用いた。試験化合物を4つのLog10最終濃度、通常は0.1、1.0、10、および100μg/mLまたはμMで調製した。ウイルス対照および細胞対照ウェルはすべてのマイクロプレートに含めた。並行して、試験化合物に対して適用したのと同じ方法を用いて、公知の活性薬物を陽性対照薬物として試験した。陽性対照を各試験実行で試験した。検定を、まず細胞の96穴プレートから成長培地を除去することにより準備した。次いで、試験化合物を0.1mLの量でウェルに2倍濃度で適用した。ウイルスを、通常は0.1mLの量で<100の50%細胞培養感染用量(CCID50)で、ウイルス感染用に指定されたウェルに加えた。ウイルスを含まない培地を毒性対照ウェルおよび細胞対照ウェルに加えた。ウイルス対照ウェルをウイルスと共に同様に処理した。プレートを、ウイルス対照ウェルで最大CPEが観察されるまで、37℃、5%CO2でインキュベートした。次いで、プレートを0.011%ニュートラルレッドにより5%CO2インキュベーター内、37℃で約2時間染色した。ニュートラルレッド培地を、完全吸引により除去し、細胞をリン酸緩衝化溶液(PBS)で1回洗浄して、残存色素を除去してもよい。PBSを完全に除去し、組み込んだニュートラルレッドを50%ゼーレンセンクエン酸緩衝液/50%エタノール(pH4.2)で少なくとも30分間溶出する。ニュートラルレッド色素は生存細胞中に浸透し、したがって、赤色が強いほど、ウェル中に存在する依存細胞の数が大きい。各ウェル中の色素含有量を、96穴分光光度計を用い、540nmの波長で定量する。各組のウェル中の色素含有量を、マクロソフトエクセルコンピューター表計算ソフトを用いて、非処理対照ウェル中に存在する色素のパーセンテージに変換した。次いで、50%有効(EC50)濃度および50%細胞毒性(CC50)濃度を、線形回帰分析により計算した。CC50をEC50で割った商は、選択指数(SI)値である。
アデノウイルス(AdV)、はしか(MEV)、ポリオウイルス(POV)およびエンテロウイルス(ENTV)に対する検定:一次スクリーニングは細胞変性効果(CPE)減少検定であった。簡単に言うと、細胞の96穴培養物を試験化合物存在下でウイルスに感染させ、4〜7日間(具体的なウイルス/細胞に応じて)インキュベートした。各ウイルスを、対照ウェルがウイルス複製により細胞生存度の約95%低下を示すように、あらかじめ滴定した。したがって、化合物がウイルス複製を防止した場合、抗ウイルス効果、または細胞保護が観察された。各検定プレートは細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞プラスウイルス)、化合物毒性対照ウェル(細胞プラス化合物のみ)、化合物比色対照ウェル(化合物のみ、細胞またはウイルスなし)、ならびに実験ウェル(化合物プラス細胞プラスウイルス)を含んでいた。細胞保護および化合物細胞毒性をMTS(CellTiter(登録商標)96 Reagent, Promega, Madison WI)色素減少により評価した。ウイルスCPEの減少パーセント(抗ウイルス活性)および細胞生存度パーセント(細胞毒性)を判定し、報告した。
ワクシニアウイルス(VACV)に対する検定:一次検定は細胞変性効果(CPE)減少検定であった。低継代(3〜10)HFF細胞をトリプシン処理し、計数し、10%FBSを補足したMEM 0.1mL中、96穴組織培養プレート中に播種した。次いで、細胞を37℃で24時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、2%FBSを含むMEM 100μLを一列目以外のすべてに加えた。一列目には、実験薬物(すなわち、化合物1)を含む培地125μLを三つ組のウェルに加えた。細胞およびウイルス対照ウェルの両方に培地だけを加えた。次いで、一列目のウェル中の薬物を、残りのウェルすべてを通して1:5で連続希釈した。次いで、プレートを60分間インキュベートし、ウイルス懸濁液100μLを細胞対照ウェルを除く各ウェルに加え、細胞対照ウェルにはMEM 100μLを加えた。次いで、VACVのためにプレートをCO2インキュベーター内、37℃で3日間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地を吸引し、細胞をホルマリン中、クリスタルバイオレットで4時間染色した。次いで、染料を除去し、すべての過剰の染料が除去されるまでプレートを洗浄した。プレートを24時間乾燥させ、各列のCPEの量をBioTek Multiplate Autoreaderを用いて判定した。EC50およびCC50値を、コンピュータープログラムを用い、薬物処理細胞と非処理細胞とを比較することにより判定した。
実施例2−マウスにおけるマウスノロウイルスに対する化合物1の有効性の判定
方法
2つの試験(試験No. 1および試験No. 2)は、化合物1のマウスをマウスノロウイルス感染から保護する、またはマウスノロウイルス感染を低減する能力を調べた。
方法
2つの試験(試験No. 1および試験No. 2)は、化合物1のマウスをマウスノロウイルス感染から保護する、またはマウスノロウイルス感染を低減する能力を調べた。
試験No. 1は、マウスノロウイルス(MNV)CR3の106プラーク形成単位(PFU)でのマウス感染前に開始して30mg/kg〜300mg/kgの範囲で1日2回、化合物1を投薬することの有効性を評価した。ビヒクルで処置するマウス対照群も含めた。すべての投薬を感染の2日(39時間)前に開始した。試験群を表3に示す。
化合物を経口栄養法により示した用量で1日2回送達した。ビヒクルのみで処置するマウス対照群も含めた。マウスをマウスノロウイルスに、初回投薬の2日後にウイルスを口中にピペットで注入することにより感染させた。用いたマウスは5匹の群で、約20グラム、8〜12週齢の雌BALB/cマウスであった(試験群を表3に示す)。マウスを金属格子に収容し、24時間ごとに合わせた排泄物を回収した。組織(遠位回腸および盲腸)および個々の糞塊を、接種の3日後に回収した。すべての試料をプラーク検定で滴定した。
(表3)試験No. 1:マウスにおけるマウスノロウイルス感染に対する化合物1の概念実証有効性評価のための試験デザイン
(1)マウス5匹/群
(2)化合物を感染の51、39、27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
注:30mg/kg/日(15mg/kg/投薬、bid);100mg/kg/日(50mg/kg/投薬、bid);300mg/kg/投薬、(150mg/kg/投薬、bid)。注射の2日前に薬物経口投与を開始;BID経口栄養薬物。
(1)マウス5匹/群
(2)化合物を感染の51、39、27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
注:30mg/kg/日(15mg/kg/投薬、bid);100mg/kg/日(50mg/kg/投薬、bid);300mg/kg/投薬、(150mg/kg/投薬、bid)。注射の2日前に薬物経口投与を開始;BID経口栄養薬物。
試験No. 2は、MNV CR3の104 PFUでのマウス感染前に開始して150mg/kgまたは300mg/kgで1日2回、化合物1を投薬することの有効性を評価した。ビヒクルで処置するマウス対照群も含めた。150mg/kg投薬は接種の2日(39時間)前、接種の1日(15時間)前、または接種の当日(3時間前)のいずれかに開始し;300mg/kg投薬は接種の2日(39時間)前に開始した。試験群を表4に示す。
この試験は、化合物1のマウスをマウスノロウイルス感染から保護する、またはマウスノロウイルス感染を低減する能力を試験した。接種の2日前、接種の1日前、または接種時に開始して、経口栄養法により示した用量で1日2回、化合物を送達した。ビヒクルのみで処置するマウス対照群も含めた。マウスを104 PFUのマウスノロウイルスに、第0日投薬の3時間後にウイルスを口中にピペットで注入することにより感染させた。用いたマウスは5匹の群で、約20グラム、8〜12週齢の雌BALB/cマウスであった(試験群を表4に示す)。すべての試料をプラーク検定で滴定した。
(表4)試験No. 2:マウスにおけるマウスノロウイルス感染に対する化合物1の有効性評価のための試験デザイン
(1)マウス5匹/群
(2)化合物を感染の51、39、27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
(3)化合物を感染の27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
(4)化合物を感染の3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
注:1日2回150mg/kg=合計1日用量300mg/kg;1日2回300mg/kg=1日用量600mg/kg。薬物を感染前に2日間、1日、または第0日に経口投与。マウスを第0日に104 PFU MNVで経口栄養により感染。12時間ごとに1日2回経口栄養法。
(1)マウス5匹/群
(2)化合物を感染の51、39、27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
(3)化合物を感染の27、15および3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
(4)化合物を感染の3時間前と、その後12時間ごとに投与した。
注:1日2回150mg/kg=合計1日用量300mg/kg;1日2回300mg/kg=1日用量600mg/kg。薬物を感染前に2日間、1日、または第0日に経口投与。マウスを第0日に104 PFU MNVで経口栄養により感染。12時間ごとに1日2回経口栄養法。
両方の試験について、化合物を経口栄養法により示した用量および感染前の時間に送達した。マウスをマウスノロウイルスCR3に、化合物1の最初の第0日投薬の3時間後にウイルスを口中にピペットで注入することにより感染させた。感染後、化合物を感染後第3日まで1日2回投与した。
用いたマウスは5匹の群で、約20グラム、8〜12週齢の雌BALB/cマウスであった。マウスを金属格子に収容し、合わせた排泄物を、第-1日に開始して24時間ごとに回収した。組織(遠位回腸および盲腸の約1cm)および個々の糞塊を、感染後第3日に回収し、秤量した。すべての試料をプラーク検定(力価が低すぎる場合の予備としてqRT-PCR)で滴定し;力価を組織または糞便のグラムに対して正規化した。第3日に、組織の二つ組試料(遠位回腸および盲腸の約1cm)を回収し、PBS中で洗浄して、急速凍結し;血清および二つ組の糞便試料も第3日に回収して、急速凍結し;この試料の組をMS分析にかけて、薬物バイオアベイラビリティを評価した。
結果
試験No. 1の結果は、感染の2日前に開始して投与した1日2回の化合物1処置が、図1Aおよび図1Bに示すとおり、組織および糞便の両方におけるマウスノロウイルスの力価を低下させるのに有効であり、薬物濃度が上がるにつれてウイルス力価の大きい低下が観察されたことを示す。データは、ビヒクルに比べて、300mg/kgの化合物1で1日2回処置した動物の組織および糞便の両方におけるウイルス力価の有意な低下も示している。
試験No. 1の結果は、感染の2日前に開始して投与した1日2回の化合物1処置が、図1Aおよび図1Bに示すとおり、組織および糞便の両方におけるマウスノロウイルスの力価を低下させるのに有効であり、薬物濃度が上がるにつれてウイルス力価の大きい低下が観察されたことを示す。データは、ビヒクルに比べて、300mg/kgの化合物1で1日2回処置した動物の組織および糞便の両方におけるウイルス力価の有意な低下も示している。
図1Aおよび1Bに示すとおり、マウスを、「試験No. 1」に示すとおり106 PFUのマウスノロウイルスによる感染の2日前に開始して、経口栄養法により示した用量の化合物1を1日2回投与して処置した。
試験No. 2の結果は、感染の2日前に開始した300mg/kgの化合物1による1日2回のマウスの処置が、図2Aおよび図2Bに示すとおり、組織および糞便の両方におけるマウスノロウイルスの力価を有意に低下させることを示す。これらのデータは試験#1の所見を確認し、化合物1がマウスノロウイルス感染を低減するのに有効であることを示す。
図2Aおよび2Bに示すとおり、マウスを、「試験No. 1」に示すとおり104 PFUのマウスノロウイルスによる感染前の示した日数で開始して、経口栄養法により示した用量の化合物1を1日2回投与して処置した。
図3Aおよび3Bは、試験1からのグラムあたりのプラーク形成単位数を、対数目盛の代わりに線形目盛り上に示す。図3Aに示すとおり、感染前第-2日に開始して経口でBID(1日2回)投与した化合物1(n=5/群)は、用量が増大するにつれてPFU/グラムの低減を示した。図3Aおよび3Bに示すとおり、化合物1は組織および糞便におけるマウスノロウイルスを低減する。
実施例3−ノロウイルスポリメラーゼ阻害検定
ポリメラーゼ反応(10μL)を37℃で60分間行った。ヌクレオシド三リン酸(NTP)はそれぞれ100μMで、0.05μCiのα32P-UTP(800Ci/mmol)と共に含まれた。化合物を、反応緩衝液中、NTP非存在下で、ポリメラーゼ(Pol)またはプロポリメラーゼ(ProPol)と共に、ゲノム結合ウイルスタンパク質(VPg)あり、またはなしで、氷上で10分間インキュベートした。反応をNTPの添加により開始し、同量の2×トリス/ホウ酸/EDTA(TBE)ローディング色素/緩衝液(Invitrogen, Inc.)の添加により停止した。RNA生成物(100nt)を6%TBE-尿素ゲル(Invitrogen, Inc.)中の電気泳動により分離した。RNA生成物の半定量分析を、乾燥ゲルのGE Healthcare Phosphorスクリーンへの曝露と、続くGelQuant.NETソフトウェア(BiochemLab Solutions, Inc.)を用いての相対バンド強度の測定により実施した。IC50およびIC90の計算を線形回帰を用いて行った。結果を以下の表5に示す。2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)との比較を参照のために示す。
ポリメラーゼ反応(10μL)を37℃で60分間行った。ヌクレオシド三リン酸(NTP)はそれぞれ100μMで、0.05μCiのα32P-UTP(800Ci/mmol)と共に含まれた。化合物を、反応緩衝液中、NTP非存在下で、ポリメラーゼ(Pol)またはプロポリメラーゼ(ProPol)と共に、ゲノム結合ウイルスタンパク質(VPg)あり、またはなしで、氷上で10分間インキュベートした。反応をNTPの添加により開始し、同量の2×トリス/ホウ酸/EDTA(TBE)ローディング色素/緩衝液(Invitrogen, Inc.)の添加により停止した。RNA生成物(100nt)を6%TBE-尿素ゲル(Invitrogen, Inc.)中の電気泳動により分離した。RNA生成物の半定量分析を、乾燥ゲルのGE Healthcare Phosphorスクリーンへの曝露と、続くGelQuant.NETソフトウェア(BiochemLab Solutions, Inc.)を用いての相対バンド強度の測定により実施した。IC50およびIC90の計算を線形回帰を用いて行った。結果を以下の表5に示す。2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)との比較を参照のために示す。
実施例4−RAW細胞における化合物1の三リン酸塩への変換
RAW細胞を、表6a(ng/細胞)および表6b(pmol/細胞)に示す濃度の化合物1と共にインキュベートした。
RAW細胞を、表6a(ng/細胞)および表6b(pmol/細胞)に示す濃度の化合物1と共にインキュベートした。
RAW細胞を、4つの異なる濃度の化合物1と共に、T75フラスコ中、1.2×107細胞/フラスコの密度で48時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、細胞を冷PBSで2回洗浄し、計数した。細胞ペレットを1000μLの冷メタノール:蒸留水(70:30)に懸濁し、ボルテックスにかけ、分析時まで-80℃で凍結した。表6aおよび6bに示すとおり、化合物1および化合物1-TPを、0.5μM〜10μMの濃度の化合物1で処理したRAW細胞中で検出することができた。化合物1-TPの濃度は化合物1よりも12〜23倍高かった。
実施例5−ヒトノロウイルスに対する化合物1の有効性
ノロウイルスを阻害するための化合物1の有効性を、DMSO(対照として)、化合物2、および2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)と比較した。細胞を25μMの実験化合物で2時間前処理した。ウイルス接種材料を2時間加え、非結合ウイルスを洗浄し、新鮮培地および新鮮実験化合物を加えた。
ノロウイルスを阻害するための化合物1の有効性を、DMSO(対照として)、化合物2、および2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)と比較した。細胞を25μMの実験化合物で2時間前処理した。ウイルス接種材料を2時間加え、非結合ウイルスを洗浄し、新鮮培地および新鮮実験化合物を加えた。
実験を二つ組で行い、結果を図4(第一の二つ組)および図5(第二の二つ組)に示す。図6は、実験の第一および第二の二つ組の結果の重ね合わせを示す。図4、5および6に示すとおり、「A」はDMSOであり、「B」は化合物2であり、「C」は2'-C-メチルシチジン三リン酸(2'CmeC TP)であり、かつ「D」は化合物1である。図4〜6は、DMSOまたは2'CmeC TPのみで処理した場合、ウイルス力価がほぼ2桁増大したことを示す。しかし、化合物1存在下では、ウイルス力価の増大は1桁未満であった。
実施例6−本開示の化合物およびその類縁体の有効濃度
以下の表7は、本開示のいくつかの化合物ならびにその類縁体の、マウスノロウイルスに対するEC50およびCC50値を示す。化合物を検定したが、EC50値を測定できなかった場合、EC50値はN/Aと示す。
以下の表7は、本開示のいくつかの化合物ならびにその類縁体の、マウスノロウイルスに対するEC50およびCC50値を示す。化合物を検定したが、EC50値を測定できなかった場合、EC50値はN/Aと示す。
実施例7−化合物1の合成
段階1(プロトコル#1):100Lのジャケット付き反応器に4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(6.60kg)およびDCE(18.89kg)を加えた。撹拌を開始し、DBU(3.61)kgを加えた。3時間14分の間に、TMSOTf(8.01kg)を30.6℃〜37.3℃の間で加えた。約32℃で1時間30分後、IPCは4%の4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートの残存を示した。約32℃で3時間16分後、IPCは2%の4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートの残存を示した(規格:≦3%)。反応混合物をDCM(39.81kg)で希釈し、飲用水(15.02kg)により9.5℃〜15.6℃の間で11分間かけて反応停止した。抽出処理(約22℃で)を、DCM(19.90kg)での水相の逆抽出、飽和NaHCO3(14.9kgの飲用水中1.3kgのNaHCO3)での洗浄、DCM(19.71kg)での炭酸水素塩相の逆抽出および食塩水(14.9kgの飲用水中4.5kgのNaCl)での洗浄により完了した。注:各洗浄/逆抽出後に反応器を飲用水、アセトンおよびDCMで洗浄した。
段階1(プロトコル#1):100Lのジャケット付き反応器に4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(6.60kg)およびDCE(18.89kg)を加えた。撹拌を開始し、DBU(3.61)kgを加えた。3時間14分の間に、TMSOTf(8.01kg)を30.6℃〜37.3℃の間で加えた。約32℃で1時間30分後、IPCは4%の4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートの残存を示した。約32℃で3時間16分後、IPCは2%の4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートの残存を示した(規格:≦3%)。反応混合物をDCM(39.81kg)で希釈し、飲用水(15.02kg)により9.5℃〜15.6℃の間で11分間かけて反応停止した。抽出処理(約22℃で)を、DCM(19.90kg)での水相の逆抽出、飽和NaHCO3(14.9kgの飲用水中1.3kgのNaHCO3)での洗浄、DCM(19.71kg)での炭酸水素塩相の逆抽出および食塩水(14.9kgの飲用水中4.5kgのNaCl)での洗浄により完了した。注:各洗浄/逆抽出後に反応器を飲用水、アセトンおよびDCMで洗浄した。
生成物を含むドラム缶入り有機相を、100Lのジャケット付き反応器にインラインフィルターを通して加え、続いてドラム缶およびフィルターをDCM(2.48kg)で洗浄した。反応器の内容物を最高温度50.1℃で6時間4分かけて、31Lまで減圧下で蒸留した。この時点で、粘稠懸濁液が生成した。次に、39分の間に、IPAc(41.88kg)を44.5℃〜49.5℃の間で加え、反応器の内容物を1時間25分かけて76.9℃まで加熱した。次に、反応器の内容物を4時間21分かけて9.9℃まで冷却し、最低温度1.6℃で12時間26分間撹拌した。
段階1(プロトコル#2):100Lのジャケット付き反応器に4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(3.00kg)、(3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(6.60kg)およびDCE(18.80kg)を加えた。撹拌を開始し、DBU(3.59)kgを加えた。1時間46分の間に、TMSOTf(7.90kg)を30.4℃〜34.2℃の間で加えた。約34℃で2時間49分後、IPCは1%の4-アミノ-6-ブロモ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルの残存を示した(規格:≦3%)。反応混合物をDCM(40/70kg)で希釈し、飲用水(14.97kg)により9.9℃〜18.0℃の間で4分間かけて反応停止した。抽出処理(約22℃で)を、DCM(20.34kg)での水相の逆抽出、飽和NaHCO3(14.90kgの飲用水中1.30kgのNaHCO3)での洗浄、DCM(20.65kg)での炭酸水素塩相の逆抽出および食塩水(14.96kgの飲用水中4.50kgのNaCl)での洗浄により完了した。注:各洗浄/逆抽出後に反応器を飲用水、アセトンおよびDCMで洗浄した。
生成物を含むドラム缶入り有機相を、100Lのジャケット付き反応器にインラインフィルターを通して加え、続いてドラム缶およびフィルターをDCM(1.49kg)で洗浄した。反応器の内容物を最高温度45.6℃で4時間49分かけて、減圧下で蒸留した。この時点で、粘稠懸濁液が生成した。次に、27分の間に、IPAc(41.70kg)を45.6℃〜48.2℃の間で加え、反応器の内容物を1時間20分かけて75.7℃まで加熱した。次に、反応器の内容物を4時間15分かけて9.4℃まで冷却し、最低温度2.3℃で終夜撹拌した。
段階2:反応器に(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-6-ブロモ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(10.0kg)、10%Pd/C(Degussa、Type E101NE/W)、トリメチルアミン(7.3kg)およびTHF(44.5kg)を加えた。水素を反応器にかけ、混合物を24.7℃〜19.6℃の間、約30.8psigで3時間54分間撹拌した。IPC(HPLC)は、(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-6-ブロモ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートをもはや検出し得ないことを示した。
反応混合物をセライト(7.2kg)およびポリッシュフィルターを通してろ過し、ろ過残渣をTHF(5.2kg)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を100Lのジャケット付き反応器にTHF洗浄(2.12kg)により補助しながら移した。反応器の内容物を、最高バッチ温度30.0℃で5時間38分かけて減圧蒸留し、最終量27Lとした。IPA(31.48kg)を39.7℃〜53.2℃の間で40分かけて反応器に加えた。反応器の内容物を最高バッチ温度53.2℃で3時間2分かけて減圧蒸留し、最終量33Lとした。IPA(48.99kg)を53.1℃〜57.1℃の間で43分かけて反応器に加えた。反応器の内容物を60.2℃まで加熱し、12分間撹拌し、4時間28分かけて5.4℃まで冷却した。冷却撹拌を最低温度1.1℃で8時間55分間続けた。スラリーをろ過し、IPA(9.41kg、約4.5℃で)で洗浄した。残渣を窒素抽気しながら減圧下、最高温度44.0℃で11時間44分間乾燥して、0.36%のLODを得た。収率:6.58kg(73.9%)。1H NMRにより構造を確認する。純度:97.78%(HPLC、AUC)。
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートおよびTHFの溶液を54℃まで加熱し、2.5M NaOHの添加を開始した。最初の添加により二相性混合物が生じ、吸熱反応(温度は50℃に低下した)が起こったが、添加を続けるにつれて、一相の澄明溶液が生成し、61℃までの急速な発熱を伴った;反応温度を残りの添加中と、さらに2.5時間、60℃〜61℃に維持した。IPCは(2R,3R,4R,5R)-2-(4-アミノ-5-シアノ-2-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートが残っていないことを示した。
反応混合物を21℃まで冷却し、3N HClで外部冷却しながらpH=7.06まで中和し(Sartorius P-P11 pH電極を備えたDenver Instrument UB-10 pHメーター、電極はpH=4.00およびpH=7.00の緩衝溶液でチェックした);混合物を8℃まで冷却し続けた。得られた中和混合物を、容器内に固体の出現が観察されるまで、容器温度45℃〜50℃で減圧下で蒸留した。懸濁液を冷却し、2℃で2時間撹拌した。ベージュの懸濁液をろ過して、暗色のろ液を得;オフホワイト残渣を冷水(500mL、5℃)で1回洗浄した。16時間後の最初のLODは18.73%であった。乾燥材料のHPLCは1.6%のベンゾエートの存在を示した。
化合物1(HPLCのAUCにより、1.6%の安息香酸を含む)の簡単な再処理試験を10容量の水(10mL中1g)中で行った:
・周囲環境で3時間スラリー化
・50℃で3時間スラリー化
・周囲環境で24時間スラリー化
・周囲環境で3時間スラリー化
・50℃で3時間スラリー化
・周囲環境で24時間スラリー化
3つの実験はすべて、0.1%未満の安息香酸を含む化合物1を生じた(UAC、HPLC)。スラリーは流動性で、容易に撹拌され、ろ過は速やかであった。フィルター上での短時間の乾燥により粉末様の固体を得、有機溶媒での置換洗浄は不要であることが示された。理論に縛られたくはないが、1%以下の損失が予想される(溶解度1mg/mL)。化合物1のHPLCデータは、極性化合物に適した方法により、Zorbax Eclipse Plus C18カラム(水/ACN/TFA、97.5/2.5/0.05)を用いて得た。これは段階1および2のために用いたカラムと同じである。
冷却した生成物懸濁液をろ過し、反応器および残渣を冷IPAc(約7.5℃、13.16kgおよび13.62kg)で、無色のろ液が得られるまで洗浄した。残渣を減圧および窒素抽気下、≦45℃で65時間19分間乾燥して、LOD 0%とした。収率:5.87kg(70.7%)、1H NMRにより同一性が確認された;HPLC純度98.84%(AUC)。
等価物
本開示は、その精神または基本的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の態様は、すべての点で、本明細書に記載の開示に対する制限ではなく、例示と考えるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内に入るすべての変更はその中に包含されることが意図される。
本開示は、その精神または基本的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の態様は、すべての点で、本明細書に記載の開示に対する制限ではなく、例示と考えるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内に入るすべての変更はその中に包含されることが意図される。
Claims (69)
- 式IB:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物:
式中、
Aは
であり;
X1は-CR11R12-または-OCH2CH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
R11およびR12は独立に水素またはC1〜C4アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
X2は存在しないか、-O-、-C(O)O-、または-OCH2-であり、ここで酸素原子はAのRIB部分に対して遠位であり;
各RIBは独立に水素、C1〜C6アルキル、
であり、
あるいはRIBはカルボニル基を介して結合されたアミノ酸残基であり、ここでアルキルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
vは0または1であり;
nは0、1、2、または3であり、かつX2が-C(O)O-である場合、nは0であり;
pは2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18であり;
Rzは水素、ハロゲン、-C1〜C4アルキルチオ、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、または3〜5員非芳香族複素環であり、ここで各アルキルチオ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環は1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rx、およびRyはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-OH、-SH、-C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、-C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、-OC(O)C1〜C6アルキル、-OC(O)アリール、〜C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-C3〜C8シクロアルキル、および-C4〜C8シクロアクレニルからなる群より選択され、ここで各アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは1つまたは複数のハロゲン、-OH、-SH、または-NH2で置換されていてもよく;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされてC3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRaまたはRbは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRaRbは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、それらが両方連結された原子と一緒に、組み合わされて-C3〜C8スピロシクロアルキルまたは3〜8員スピロ複素環を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてシスもしくはトランス炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を形成し得;
あるいは任意の2つのRxまたはRyは、隣接原子上にある場合、組み合わされてアリール、ヘテロアリール、-C3〜C10シクロアルキル、-C4〜C10シクロアルケニル、または5〜10員環複素環を形成し得;
あるいは任意のCRxRyは-O-、-S-、-S(O)-、または-SO2-で置き換えられ得;
R1およびR45はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは独立に1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されており;
R2、R3、R4およびR44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-N3、-OH、-NH2、-SH、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、または-C1〜C6アルキルチオであり、ここで各アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく;
あるいはR3ならびにR4およびR44のうち1つは、それらが連結された原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し得;
R5は独立に水素、-RIB、M+、アリール、アラルキル、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、非芳香族複素環、またはヘテロアリールであり、ここでM+はカチオンであり、かつここで各アリール、アラルキル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよく、かつここでR5はアミノ酸ではなく;かつ
Rcは-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C4〜C8シクロアルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C8〜C12シクロアルキニル、またはアリールであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアリールは1つまたは複数のハロゲン、-N3、-OH、-NH2、または-SHで置換されていてもよい。 - R1が-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R2が-OHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R4が-OHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R2およびR4がそれぞれ-OHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3が-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R44が-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR44がそれぞれ-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Rが-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Rcが-CH3である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- vが1であり、X2が-O-であり、nが0であり、かつRが-Hである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R5が-HまたはM+であり、ここでM+はNa+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、またはNRgRdReRf +であり、
ここでRg、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立に水素または-C1〜C5アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。 - 前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- その必要がある対象に前記請求項のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の有効量を投与する段階を含む、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を処置する方法。
- ウイルス感染症がノロウイルス感染症である、請求項26記載の方法。
- ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置のための医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の使用。
- ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害がノロウイルスである、請求項28記載の化合物。
- ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害の処置における使用のための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物。
- ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害がノロウイルスである、請求項30記載の化合物。
- 式II:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物:
式中、
Yは-C(O)-、または
であり、ここでX1は独立にO、NH、またはSであり、X2は独立に結合、-O-、-S-、または-NH-であり、かつX3は独立に-OR、-NHRII、または-SRIIであり;
各RIIは独立に-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、R1、-OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ -OR1、-NR1R2、-SR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1 -NHC(O)OR1、または-NHC(O)R1で置換されていてもよく;
R1およびR2はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、-R3、-R4、-OR3、-NR3R4、-SR3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-NHC(O)OR3、または-NHC(O)R3で置換されていてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立に、各出現時に、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、-OH、-NH2、-SH、-OC(O)H、-C(O)OH、-NHC(O)OH、または-NHC(O)Hで置換されていてもよく;
Rdは独立に-Hまたは-Dであり;かつ
nは独立に0、1、2または3である。 - Raが-Hである、請求項32記載の化合物。
- Rbが-Hである、請求項32〜33のいずれか一項記載の化合物。
- Rcが-Hである、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項32〜35のいずれか一項記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcが-Hである、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcが-Hであり、かつnが0である、請求項32〜37のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- その必要がある対象に請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の有効量を投与する段階を含む、ウイルス感染症またはウイルス感染関連疾患もしくは障害を処置する方法。
- ウイルス感染症がノロウイルスである、請求項29記載の方法。
- 疾患の処置のための医薬の製造における、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の使用。
- 疾患がウイルス感染症である、請求項62または63記載の使用。
- ウイルス感染症がノロウイルスである、請求項64記載の化合物。
- 疾患の処置における請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患がウイルス感染症である、請求項66または67記載の使用。
- ウイルス感染症がノロウイルス感染症である、請求項68記載の使用。
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