ES2646565T3 - Tratamiento local de neurofibromas - Google Patents

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Allan E. Rubenstein
Xiaodong Shen
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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un neurofibroma dérmico, un neurofibroma subdérmico o un neurofibroma plexiforme superficial en un sujeto para su administración local, composición que comprende (a) al menos un agente para disminuir el impacto negativo del neurofibroma sobre el sujeto, en el que el agente es no carcinogénico, y opcionalmente (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable que ayuda a transportar el agente al tumor y donde se mantiene preferentemente durante un periodo de tiempo suficiente para afectar negativamente al neurofibroma, en el que el agente no carcinogénico se selecciona del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un antibiótico de tetraciclina.

Description

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imagen6
Un inhibidor de topoisomerasa, como podofilotoxina,
imagen7
Un inhibidor de microtúbulos, como mebendazol,
imagen8
Un antimetabolito o un análogo de nucleósido, como cladribina
imagen9
15 Un inhibidor de topoisomerasa, tal como XK469 (ácido 2-(4-((7-cloro-2-quinoxalinil) oxi)-fenoxi) propiónico),
imagen10
Un análogo de nucleósido, como sangivamicina
imagen11
Un análogo de nucleósido, como tubercidina,
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2. Agentes esclerosantes, por ejemplo: Bleomicina, un antibiótico antineoplásico,
imagen13
Un análogo o antibiótico de tetraciclina, como doxiciclina
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15 3. Inmunomoduladores o inmunorreguladores o inmunoestimulantes o inmunosupresores, por ejemplo: Inmunoestimulantes, como Imiquimod (modificador de la respuesta inmune o ligando o agonista de TLR7/8),
imagen15
Inmunosupresores, como Tacrolimus (FK506)
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Inhibidores de isoprenil cisteína transferasa [por ejemplo, cysmethnil]
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Inhibidores de la HMG-CoA (estatinas, por ejemplo, lovastatina)
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Bisfosfonatos (por ejemplo, alendronato, como inhibidores de la vía del mevalonato)
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15 8. Agentes quimiopreventivos, por ejemplo: Retinoides sintéticos (fenretinida)
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imagen23
AG1478 (inhibidor de EGFR), 4-(3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina
imagen24
Inhibidores de múltiples tirosina quinasas, por ejemplo, inhibidores de PDGFR como KN2941 (4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazinatiocarboxamida)
imagen25
10 Inhibidores de múltiples quinasas tales como SU11652, 5-[(Z)-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) metil]-N[2-(dietilamino) etil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
imagen26
15 Inhibidores de múltiples quinasas tales como SU11248 (el nombre comercial es Sutent), 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-3H-indol-3-ilideno) metil]-N-[2-(dietilamino) etil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
imagen27
20 Inhibidores de múltiples quinasas, por ejemplo, VEGFR2 y Raf quinasas tales como Bay43-9006 (NEXAVAR o Sorafenib), 4-(4-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil] ureido} fenoxi)-N2-metilpiridin-2-carboxamida
imagen28
Inhibidores de mTOR, tales como rapamicina (también un inmunosupresor, ver a continuación) y profármacos o análogos,
imagen29
Inhibidores de Rho quinasa como Fasudil, [1-(5-isoquinolinsulfonil) homopiperazina]
imagen30
10. Nuevos antifibróticos, que pueden incluir agentes que también son inhibidores de la angiogénesis, por ejemplo:
Bromhidrato de halofuginona [bromhidrato de (+/-)-trans-7-bromo-6-cloro-343-(3-hidroxi-2-piperidinil)-2-oxopropil]-4 15 (3H)-quinazolinona]
imagen31
Pirfenidona (5-metil-N-fenil-2-1H-piridona-d5)
imagen32
11. Alquilfosfolípidos, por ejemplo:
A. Miltefosina (HePC)
B. Edelfosina (Et-18-OCH3)
C. Perifosina (D21266)
imagen33
10 12. Inhibidores de HSP90 (inhibidores de la proteína de choque térmico)
Análogos/derivados de geldanamicina tales como 17-AAG y sus derivados, 17-AAG, 17-(alilamino)-17demetoxigeldanamicina,
imagen34
Radicicol y análogos,
imagen35
imagen36
imagen37
fijación con formalina e inclusión en parafina. Las secciones tisulares se cortaron y se tiñeron con hematoxilinaeosina para su análisis histológico. El efecto del compuesto sobre xenoinjertos se determinó mediante: 1) mediciones del peso tumoral: las diferencias del peso del tumor antes y después del tratamiento en los grupos tratados y control se analizaron mediante la prueba t de Student. El resultado de una cierta dosis del compuesto se 5 considera "+" cuando la diferencia en el peso del tumor es estadísticamente significativa (p < 0,05). 2) análisis histológico: se usaron tres parámetros histológicos para puntuar las muestras. A) necrosis tisular: la imagen de cada muestra a 40X bajo un microscopio de campo brillante se tomó usando la cámara digital MagnaFire (Optronics, EE.UU.) y se almacenó en un ordenador. Las áreas de necrosis en las imágenes se midieron usando Photoshop y se calcularon como Longitud x Anchura, y luego se expresaron como porcentaje sobre el área total de la muestra. La necrosis total del tejido se puntuó utilizando una puntuación de 0 a 2+. En resumen, la ausencia de necrosis se puntúa 0 (< 5 %), 1+ indica necrosis tisular media (5-25 %), 2+ necrosis tisular alta (> 25 %). Solo los casos 2+ se consideraron positivos "+" para la puntación total final. B) Celularidad tisular: el área de baja celularidad en las muestras tratadas se definió como > 30 % menos núcleo que el área similar en la muestra de control. La imagen de cada muestra a 40X bajo un microscopio de campo brillante se tomó usando la cámara digital MagnaFire (Optronics, 15 EE.UU.) y se almacenó en un ordenador. Las áreas de baja celularidad en las imágenes se midieron usando Photoshop y se calcularon como Longitud x Anchura, y luego se expresaron como porcentaje sobre el área total de la muestra. La integridad total del tejido se puntuó utilizando una puntuación de 0 a 2+. En resumen, la buena integridad del tejido se puntúa 0 (< 5 %), 1+ indica integridad media del tejido (5-25 %), 2+ integridad baja del tejido (> 25 %). Todos los casos 1+ y 2+ se consideraron positivos "+" para la puntación total final. C) Infiltración de células inflamatorias: los portaobjetos se evaluaron mediante microscopía de campo brillante. Se contaron al menos 100 células por visualización y se calculó el número de células inflamatorias por 100 células totales como porcentaje para cada muestra. La infiltración de células inflamatorias se determinó por la diferencia entre el porcentaje de las muestras tratadas con la de la muestra de control y se puntuó semicuantitativamente usando la puntuación de 0 a 3+. En resumen, la ausencia o muy poca diferencia en la infiltración de células inflamatorias se puntúa 0 (< 5 %), 1+ 25 indica un nivel medio de infiltración de células inflamatorias (5-25 %) y 2+ indica altos niveles de infiltración de células inflamatorias (> 25 %). Todos los casos 1+ y 2+ se consideraron positivos "+" para la puntación total final. La puntuación histológica final fue la suma de las puntuaciones de los tres parámetros anteriores, expresada como "-" a "+++". Cualquier compuesto con un "+" en la medición del peso del tumor o una puntuación histológica de "+" o más serán buenos candidatos potenciales para el tratamiento local de los neurofibromas. Los compuestos que cumplen dichos criterios son: agentes alquilantes (por ejemplo, tiotepa, carboplatino), antimetabolitos o análogos de nucleósidos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, sangivimicina, tubercidina), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, podofilotoxina), inhibidores de los microtúbulos (por ejemplo, mebendazol), agentes esclerosantes (por ejemplo, bleomicina, doxiciclina), agentes antiinflamatorios o agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, diclofenaco), agentes que modulan la transcripción génica (inhibidores de la HDAC, tales como tricostatina A, ácido
35 valpróico), agentes quimiopreventivos (por ejemplo, retinoides tales como la fenretinida), alquilfosfolípidos (por ejemplo, miltefosina), inhibidores de HSP90 (por ejemplo, derivados de geldanamicina tales como 17-AAG, radicicol y análogos).
Los compuestos/agentes anteriores se analizaron usando uno o más de los ensayos anteriores para seleccionar agentes útiles en la presente invención para tratar neurofibromas: los ensayos preferentemente se ejecutan en un orden particular y cuando se obtienen "resultados positivos", entonces se realiza el siguiente ensayo y así sucesivamente. Por ejemplo, si se analiza un agente en el ensayo de proliferación celular y es positivo según los criterios descritos anteriormente, entonces este agente se analiza en el ensayo de explante, y si es positivo de acuerdo con los criterios anteriores, entonces este agente se analiza en el ensayo de xenoinjerto. Si los tres ensayos
45 dan como resultado resultados positivos basados en los criterios para un agente o compuesto específico, entonces cabe esperar que este agente sea un buen candidato para el tratamiento exitoso de neurofibromas, específicamente NF1). Además, para los compuestos que se cree que tienen mecanismos de acción no de células autónomas (por ejemplo, inmunomodulador o antiangiogénesis) o desconocidos, se espera que sean buenos candidatos para el tratamiento exitoso de neurofibromas si se obtienen resultados positivos en modelos de xenoinjerto, o en los ensayos clínicos de prueba de principio con pacientes con NF1, si es posible.
II. Estudios in vivo
Diseño de estudio general para el tratamiento local de neurofibromas con un agente o compuesto 55
A. Administración intralesional
El estudio fue un estudio de prueba de concepto, prospectivo, de seguridad y eficacia del efecto de los fármacos administrados por vía intralesional administrados una vez a la semana a 3 neurofibromas cutáneos diana durante 4 semanas consecutivas. Seis sujetos fueron inscritos. Todos los sujetos tenían el diagnóstico de NF1 y presentaban al menos 6 neurofibromas cutáneos de 0,5 a 1,5 cm, inclusive, en la espalda. Todos los sujetos tenían entre 18 y 65 años de edad, inclusive. Por lo demás, todos los sujetos gozaban de buena salud o tenían condiciones médicas concomitantes estables controladas adecuadamente por un médico de atención primaria. Los sujetos inscritos no demostraron anomalías clínicamente significativas tanto en el laboratorio como en el examen físico, aparte de las 65 características de NF1. Después del examen y la inscripción, todos los sujetos recibieron un volumen definido (basado en el tamaño de la lesión) de fármaco intralesional una vez a la semana en 3 neurofibromas cutáneos diana
imagen38

Claims (1)

  1. imagen1
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