KR20230061527A - 염증성 장 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증성 장 질환(IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 방법, 조성물 및 조합에 관한 것이다. 본 발명은 특히 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 IBD를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
식 (I)
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 4일에 출원된 PCT/CN2020/113466에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 염증성 장 질환(IBD)의 치료 방법, 및 IBD 치료에 유용한 조성물 및 의약에 관한 것이다. 상기 방법 및 조성물은 식 (I)의 레닌 억제제가 IBD의 증상 및 발현을 완화할 수 있음을 보여주는 데이터를 기반으로 한다.
염증성 장 질환은 종종 삶의 질에 극적으로 영향을 줄 수 있는 만성 질환이다. IBD는 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함한다. 이것들은, 잘 이해되지는 않지만, 일반적으로 점막 면역계의 과도하거나 비정상적인 활성화와 관련이 있는 것으로 여겨진다. IBD에 대한 현재 치료법은 항염증성 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트(예: 메살라민, 발살라지드, 올살라진), 면역 경로 억제제(아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, TNF-알파 억제제) 등을 포함한다. 그러나 일부 환자는 이용 가능한 치료제에 반응하지 않으며, 일부 환자는 초기에 알려진 치료 요법에 반응한 후 효능을 잃는다. 따라서, IBD에 대한 새로운 치료 방식에 대한 필요성이 남아 있다.
최근 레닌-안지오텐신 시스템(RAS, Renin-Angiotensin System)의 활성화가 대장염을 촉진한다고 보고된 바 있다(문헌 [Y. Shi, et al., Scientific Reports (Nature) 6, 27552; doi: 10.1038/srep27552 (2016)]). 간에서 활성 레닌을 과발현하는 RenTgMK 마우스는, 직장내 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS) 주입 후 야생형 대조군보다 더 심각한 대장염이 발생했다. 50%보다 많은 RenTgMK 마우스가 사망한 반면 모든 야생형 마우스는 회복되었다. RenTgMK 마우스는 또한 야생형 대조군에 비해 더 강력한 점막성 TH17 및 TH1/TH17 반응과 더 극심한 결장 상피 세포 사멸을 나타냈다 .
이러한 RenTgMK 마우스를, 복강내 주사로 투여되는 레닌 억제제인 알리스키 렌(aliskiren)으로 치료하면 RenTgMK 마우스에서 유도된 대장염이 개선되는 반면, 알리스키렌과 유사하게 혈압을 낮추는 평활근 이완제인 하이드랄라진으로 치료하면 대장염에 영향을 미치지 않으며, 이는 알리스키렌 치료에 의한 대장염의 완화가 알리스키렌 및 하이드랄라진에 공통적인 저혈압 효과와 무관함을 입증한다.
알리스키렌은 고혈압 치료제로 승인된 최초의 직접적인 레닌 억제제였다. 그 목적으로 광범위하게 사용되었지만 잠재적인 신장 독성으로 인해 당뇨병 및 신장 손상 환자에게 약간의 위험이 있다. 또한 상대적으로 생체이용률이 2.5%에 불과하게 낮고(Tekturna®(알리스키렌) 라벨), 확장된 선형 골격을 따라 4개의 키랄 중심이 존재하기 때문에 합성이 복잡하고 비용이 많이 든다.
알리스키렌:
Shi 연구의 저자는, 사용된 유전자 변형 시험 동물이 RAS 억제제의 효과를 증폭시키는 경향이 있기 때문에, 그들의 모델 시스템이 정상적인 대사 조건에 반드시 적용 가능한 것은 아니라는 점을 인정한다. 그들은, 이 발견이 내인성 RAS가 '정상적인 조건(normal condition)'에서 대장염 발달에 역할을 한다는 것을 의미하지 않을 수도 있다고 언급한다. "RenTg 마우스 모델은 기본적으로 조사를 위해 RAS의 효과를 증폭시키는 '인공' 시스템이다. 정상적인 조건에서 내인성 RAS가 대장염 발달에 역할을 하는지 여부는 다루어져야 한다....따라서 RAS의 대장염 효과에 관한 우리의 결론을 일반화하는 것은 신중할 필요가 있다." (Shi, 제7-8면)
본 발명은 식 (I)의 직접적인 레닌 억제제를 사용하는 새로운 IBD 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 이 화합물은 알리스키렌보다 우수한 생체이용률을 가지며 레닌 억제제로서 더 강력한다. 본 명세서의 데이터는, 식 (I)의 화합물이 '정상'(RAS 활성에 특히 민감한 유전적 경향이 없는) 래트 및 마우스 둘 다를 사용하는 모델 시스템에서 IBD를 치료하는데 효과적임을 입증한다. 또한, 식 (I)의 화합물은 궤양성 대장염을 앓는 인간 환자 유래의 결장 조직에서 염증성 사이토카인 분비를 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 래트 데이터는 식 (I)의 화합물이 경구 투여 시 IBD 치료에 효과적임을 입증한다.
식 (I)의 화합물은 레닌 억제제이지만, 본 명세서의 데이터는 IL-6를 포함한 일부 주요 전염증성 사이토카인의 분비를 억제한다는 것을 보여주기 때문에, IBD에 대한 그것의 효과가 레닌 억제로 인한 것인지는 명확하지 않으며; IBD의 작용 메커니즘은 탐구되지 않았으며 다면적일 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법은 현재 승인된 IBD 치료제와는 다른 메커니즘에 의해 작동하는 것으로 믿어지며, 따라서 이들은 현재 치료제가 효능을 상실한 경우에 사용될 수 있거나 IBD 환자에게 새롭고 더 효과적인 치료법을 제공하기 위해 현재 IBD 치료제와 병용될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 식 (I)의 화합물을 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이론에 얽매이지 않고, 화합물은 IBD의 치료 효능에 기여할 수 있는 전염증성 사이토카인의 수준을 감소시키는 레닌의 강력한 직접 억제제인 것으로 나타났다. 그것은 경구 투여를 통한 치료적 사용에 적합한 약동학적 특성을 가지고 있으며 현재 염증성 장 질환의 생체 내 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
이론에 얽매이지 않고, 식 (I)의 화합물은 현재의 요법을 보완할 수 있는 새로운 작용 메카니즘 또는 메카니즘의 조합을 통해 IBD를 치료하는 것으로 여겨진다. 현재의 IBD 요법과 함께 사용하거나, 현재의 IBD 요법에 문제를 경험한 환자 또는 현재의 IBD 요법에 적절한 반응을 얻지 못하는 환자를 위한 대안으로 사용할 수 있다. 이러한 방법으로 치료할 수 있는 IBD는 크론병과 궤양성 대장염을 포함한다. 상기 방법은 IBD, 예를 들어 궤양성 대장염 또는 크론병으로 진단된 대상체를 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 전형적으로 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투여 형태로 경구 투여된다. 다른 적합한 제형은 경구 투여용 소프트겔 및 결장에 직접 도입하기 위한 좌약을 포함한다. 투여는 단일 용량 또는 다중 용량일 수 있고, 식 (I)의 화합물의 투여량은 1일 1회 이상, 전형적으로 1개 또는 2개 또는 3개의 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있거나, 격일에 1회 또는 적어도 일주일에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 단일 용량을 1일 1회 이상 투여한다. 다른 실시양태에서, 단일 투여량은 1일 2회 또는 1일 3회 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 전형적으로 경구 투여에 의해 1일 2회 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 항염증성 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트 및 다음을 포함하되 이에 제한되지 않는 기타 IBD 치료제로부터 선택될 수 있는, 다른 IBD 치료법으로도 치료를 받고 있는 대상체에게 식 (I)의 화합물을 투여하는, 상기 기술된 방법을 제공한다:
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙(certolizumab), 골리무맙(golimumab));
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드(ozanimod));
c) 항부착(Anti-adhesion)(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙(natalizumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 에르톨리주맙(ertolizumab));
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙(ustekinumab), 리산키주맙(risankizumab));
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센(mongersen), 피르페니돈(pirfenidone));
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙(tofacitinib), 필고티닙(filgotinib));
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래(adipose-derived) 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌(tiplaxtinin));
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민(mesalamine), 발살라지드(balsalazide), 올살라진(olsalazine));
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린(azathioprine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 사이클로스포린(cyclosporine) 및 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 면역 경로 억제제.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IBD를 치료하기 위해 제형화될 수 있는 식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 고형 투여 형태는 전형적으로 경구 투여용으로 제형화된 단일 단위 용량으로 25 mg 내지 800 mg의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 이러한 일부 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 항염증성 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트 또는 다음과 같은 기타 IBD 치료제로부터 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제를 또한 포함하는, 정제, 캡슐, 소프트겔 또는 좌약과 같은 투여 형태로 제형화된다:
항-TNFα 제제;
스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
항부착(항인테그린)제;
IL-12/IL-23 억제제;
형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트);
야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙); 및
플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌).
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 지연 방출 제형을 제공한다. 전형적으로, 지연 방출 제형은, 대부분의 또는 실질적으로 모든 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체의 장 및, 특히 결장에서 방출되기 전에, 위를 통해 장으로 통과하도록 구성되거나 설계된다. 본 발명은 또한 이러한 지연 방출 제형을 IBD 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 IBD를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 염증성 장 질환의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위해 제형화된다. 일부 이러한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 대부분의 또는 실질적으로 모든 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 수용자의 장관에서 방출되기 전에, 수용자의 위를 통과하도록 설계된 지연 방출 제형으로서 제형화된다. 일부 이러한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 대부분은 치료 대상체의 결장에서 방출된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시양태에서, 의약은 경구 전달용으로 제형화된다. 일부 이러한 실시양태에서, 의약은 대부분 또는 실질적으로 모든 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체의 장에서 방출되기 전에 대상체의 위를 통과하는 지연 방출 제형으로 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 다음으로부터 선택될 수 있는 적어도 하나의 다른 IBD 치료제로 대상체를 치료하는 것에 더하여, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조합을 제공한다:
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제.
도 1은 실시예 1에 대한 실험동물(DNBS 유발 대장염 모델의 Wistar 래트)의 체중을 나타낸 것이다.
도 2는 각각의 그룹에 대한 곡선하 면적(AUC)을 효과 지수로 사용하여, 기재된 바와 같이 7일 시험에 걸쳐 점수를 매긴 대변 점조도(stool consistency)를 나타낸 것이다.
도 3은 결장 무게(CW), 결장 길이(CL) 및 궤양 면적을 포함하는 7일 치료 종료 시 실시예 1의 결장에 대한 거시적 평가를 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는, 대장염을 유발하기 위해 TNBS로 처리된 C57BL/6 마우스의 결장 사이의 전체적인 형태학적 차이를 나타낸 것이고, TNBS(트리니트로벤젠 술폰산) 노출 후 1일 2회 20mg/kg의 그의 말레이트 염("SPH-X")으로서 식 (I)의 화합물로 처리하면 TNBS로 인한 손상이 실질적으로 역전된다는 것을 보여준다.
도 5a 및 5b는 유도된 대장염 모델로부터 결장 점막 조직에 대한 손상의 현미경적 증거를 나타낸 것이고, TNBS에 노출된 후 복강내 투여로 1일 2회 5mg/kg 또는 10mg/kg의 SPH-X(말레이트 염으로서 식 (I)의 화합물)로 처리하면 이러한 손상을 치료 또는 예방한다는 것을 입증한다.
도 6은 SPH-X(말레이트 염으로서의 식 (I)의 화합물)가 TNBS에 노출된 후의 결장 점막 조직에서 사이토카인 IL-1β 및 IL-6의 과잉 생성을 현저히 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 7은 결장 조직을 TNBS로 처리하면 TNF-α 수준이 상승하고, SPH-X(10mg/kg, 1일 2회)로 처리하면 TNF-α의 형성이 감소하거나 중단됨을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 8 a-c는 궤양성 대장염(UC) 환자의 인간 결장 조직 샘플로부터의 IL-6 분비에 대한 Birb 796 및 CFN001/01(이것은, 말레이트 염으로서 식 (I)의 화합물인 SPH-X의 특정 배치를 확인함)의 효과를 나타낸 것이며, 도 8a는 공여자 A에 대한 데이터를 나타내고, 도 8b는 공여자 B에 대한 데이터를 나타내며, 도 8c는 공여자 C에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2는 각각의 그룹에 대한 곡선하 면적(AUC)을 효과 지수로 사용하여, 기재된 바와 같이 7일 시험에 걸쳐 점수를 매긴 대변 점조도(stool consistency)를 나타낸 것이다.
도 3은 결장 무게(CW), 결장 길이(CL) 및 궤양 면적을 포함하는 7일 치료 종료 시 실시예 1의 결장에 대한 거시적 평가를 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는, 대장염을 유발하기 위해 TNBS로 처리된 C57BL/6 마우스의 결장 사이의 전체적인 형태학적 차이를 나타낸 것이고, TNBS(트리니트로벤젠 술폰산) 노출 후 1일 2회 20mg/kg의 그의 말레이트 염("SPH-X")으로서 식 (I)의 화합물로 처리하면 TNBS로 인한 손상이 실질적으로 역전된다는 것을 보여준다.
도 5a 및 5b는 유도된 대장염 모델로부터 결장 점막 조직에 대한 손상의 현미경적 증거를 나타낸 것이고, TNBS에 노출된 후 복강내 투여로 1일 2회 5mg/kg 또는 10mg/kg의 SPH-X(말레이트 염으로서 식 (I)의 화합물)로 처리하면 이러한 손상을 치료 또는 예방한다는 것을 입증한다.
도 6은 SPH-X(말레이트 염으로서의 식 (I)의 화합물)가 TNBS에 노출된 후의 결장 점막 조직에서 사이토카인 IL-1β 및 IL-6의 과잉 생성을 현저히 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 7은 결장 조직을 TNBS로 처리하면 TNF-α 수준이 상승하고, SPH-X(10mg/kg, 1일 2회)로 처리하면 TNF-α의 형성이 감소하거나 중단됨을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 8 a-c는 궤양성 대장염(UC) 환자의 인간 결장 조직 샘플로부터의 IL-6 분비에 대한 Birb 796 및 CFN001/01(이것은, 말레이트 염으로서 식 (I)의 화합물인 SPH-X의 특정 배치를 확인함)의 효과를 나타낸 것이며, 도 8a는 공여자 A에 대한 데이터를 나타내고, 도 8b는 공여자 B에 대한 데이터를 나타내며, 도 8c는 공여자 C에 대한 데이터를 나타낸다.
일반 정의:
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이 항목에서 설명된 정의가 본 명세서에 원용에 의해 포함된 특허, 출원 또는 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 그렇지 않으면 일치하지 않는 경우, 이 항목에서 설명된 정의가 원용에 의해 본 명세서에 포함된 정의보다 우선한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하나(a)" 또는 "하나(an)"은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자, 예컨대 인간과 같은 포유동물에게 투여하도록 허용되는 염(주어진 투약 요법에 대해 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 반대이온이 있는 염)을 의미한다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기들 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산들로부터 유도될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 이 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 포르메이트, 타르트레이트, 말레이트, 베실레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염을 포함한다.
용어 "그의 염"은 산의 양성자가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적용 가능한 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 염이지만, 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌 중간체 화합물의 염에는 그것이 필요하지 않다. 예로서, 본 화합물의 염은, 염의 음이온 성분으로서 무기산 또는 유기산의 짝염기와 함께 화합물이 무기산 또는 유기산에 의해 양성자화되어 양이온을 형성하는 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물
식 (I)의 화합물의 구조는 다음과 같다. 화합물은 레닌 억제제로서의 강력한 활성 및 경구 투여에 적합한 약동학적 특성을 나타낸다. 래트에서의 생체이용률은 약 11.5-24.5%였으며 원숭이에서는 약 3.3-11.3%였다. 혈장 레닌 활성은, 식 (I)의 화합물이 0.28nM이지만, 알리스키렌이 0.60nM으로, 0.2 mg/kg의 저용량에서도 24시간 동안 활성이 유지되었다.
이것은 중성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 제형화 및 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 시험을 위해, 식 (I)의 화합물을 그의 말레이트 염으로서 투여하였다. 이 화합물의 합성 및 특성화는 예를 들어 미국 특허 제9,278,944호에 개시되어 있다. 말레이트 염의 제조는 미국 특허 제10,519,150호에 기재되어 있다. 본 명세서에 개시된 방법, 조성물 및 조합에서, 식 (I)의 화합물의 말레이트 염이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 말레이트 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환 치료용 의약의 제조를 위해 식 (I)의 화합물 또는 그의 말레이트 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 측면은 열거된 실시양태의 다음 목록에 요약되어 있다.
1. 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법:
바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 그의 말레이트 염으로서 사용된다.
2. 실시양태 1에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인, 방법.
4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법. 이러한 일부 실시양태에서, 화합물은 정제, 캡슐 또는 소프트겔의 형태로 투여된다.
5. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 좌제로서 투여되는, 방법.
6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 1회 이상 대상체에 투여되는, 방법. 이 실시양태의 바람직한 측면에서, 식 (I)의 화합물은 1일 2회 투여된다.
7. 실시양태 6에 있어서, 적어도 1회 용량의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 2회 대상체에 투여되는, 방법
8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 대상체에게 투여되는 양은 25mg 내지 800mg인, 방법. 이 실시양태의 특정 예에서, 투여량은 약 25 mg, 또는 50 mg, 또는 75 mg, 또는 100 mg, 또는 125 mg, 또는 150 mg, 또는 175 mg, 또는 200 mg, 또는 225 mg, 또는 250 mg, 또는 275mg, 또는 300mg, 또는 350mg, 또는 400mg, 또는 450mg, 또는 500mg, 또는 550mg, 또는 600mg, 또는 650mg, 또는 700mg, 또는 750mg, 또는 800mg이다.
9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 지연 방출 제형으로서 투여되고, 바람직하게는 하부 위장관에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 촉진하도록 구성된 제형으로서, 또는 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 감소시키도록 구성된 제형으로서 투여되는, 방법.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 또한 적어도 하나의 추가 IBD 치료제로 치료되는, 방법. 추가적인 IBD 치료제는 식 (I)의 화합물과 혼합하여 또는 식 (I)의 화합물과 별도로 투여될 수 있고, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
11. 실시양태 10 있어서, 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(Anti-adhesion)(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 방법.
12. 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 그의 말레이트 염으로서 사용된다.
13. 실시양태 12에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
14. 실시양태 12에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인, 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
15. 실시양태 12-14 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여용으로 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
16. 실시양태 12-15 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 일주일에 적어도 1회, 일반적으로 1일 1회 이상, 및 바람직하게는 1일 2회 대상체에게 투여되도록 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
17. 실시양태 16에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 이상, 바람직하게는 1일 2회 대상체에게 투여되도록 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
18. 실시양태 12-17 중 어느 하나에 있어서, 투여를 위해 준비된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 25 mg 내지 800 mg을 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. 이 실시양태의 특정 예에서, 투여량은 약 25 mg, 또는 50 mg, 또는 75 mg, 또는 100 mg, 또는 125 mg, 또는 150 mg, 또는 175 mg, 또는 200 mg, 또는 225 mg, 또는 250 mg, 또는 275mg, 또는 300mg, 또는 350mg, 또는 400mg, 또는 450mg, 또는 500mg, 또는 550mg, 또는 600mg, 또는 650mg, 또는 700mg, 또는 750mg, 또는 800mg이다.
19. 실시양태 12-18 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 지연 방출 제형으로 제조되는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
20. 실시양태 19에 있어서, 지연 방출 제형이 하부 위장관에서 화합물의 방출을 촉진하도록 구성되거나, 위에서 화합물의 방출을 감소시키도록 구성된, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
21. 실시양태 12-20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 추가의 IBD 치료제와 함께 사용하기 위해 제조되거나 구성된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
22. 실시양태 21에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제가
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(Anti-adhesion)(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
23. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 염증성 장 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도:
바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 그의 말레이트 염으로서 사용된다.
24. 실시양태 23에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 용도.
25. 실시양태 23에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병인, 용도.
26. 실시양태 23-25 중 어느 하나에 있어서, 의약이 경구 투여용으로 또는 좌약으로서 제조되는, 용도.
27. 실시양태 23-26 중 어느 하나에 있어서, 의약이 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 25 mg 내지 800 mg를 함유하는, 환제, 캡슐제, 정제 또는 소프트겔과 같은 투여 단위로서 제조되는, 용도.
28. 실시양태 23-27 중 어느 하나에 있어서, 의약이 지연 방출 제제로서, 바람직하게는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 하부 위장관에서 촉진하거나, 방출을 위에서 감소시키는 제제로서 제조되는, 용도.
29. 실시양태 23-28 중 어느 하나에 있어서, 의약이 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제와 함께 사용하기 위해 제조되거나 구성된, 용도.
30. 실시양태 29에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(Anti-adhesion)(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 용도.
31. 추가적인 IBD 치료제와 혼합된, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 그의 말레이트 염으로서 사용된다.
32. 실시양태 31에 있어서, 경구 투여를 위한 고체 투여 형태, 소프트겔 또는 좌제인, 약제학적 조성물.
33. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 25 mg 내지 800 mg의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
34. 실시양태 31-33 중 어느 하나에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 지연 방출 제형으로 제조되는, 약제학적 조성물.
35. 실시양태 31-34 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하부 위장관에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 촉진하도록 구성되거나, 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 감소시키도록 구성된, 약제학적 조성물.
36. 실시양태 31-35 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
b) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
c) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제 (예를 들어, 아프리멜라스트);
d) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
e) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
f) 아미노살리실레이트(예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
g) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
h) 면역 경로 억제제(예를 들어, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, TNF-α 억제제)
로부터 선택되는 약제학적 조성물.
임의의 전술한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 말레이트 염으로서 사용되거나 투여될 수 있다.
약제학적 조성물, 조합 및 기타 관련 용도
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 IBD 치료에 사용하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 IBD 치료에 유용한 추가적인 치료제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 지연시키도록 조정되며, 특히, 주로 하부 위장관에서 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 촉진하고/촉진하거나 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 감소시키도록 조정된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화합물은 그것의 말레이트 염으로 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 염증성 장 질환 치료용 의약의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 식 (I)의 화합물의 말레이트 염이 사용된다.
제형
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물의 임의의 적합한 제형이 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857]을 참조한다. 제형은 적절한 투여 경로에 적합하도록 선택된다. 화합물이 안정적인 비독성 산 또는 염기 염을 형성하도록 충분히 염기성이거나 산성인 경우, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로 네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트로 형성된 유기산 부가염이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함하는, 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 공정을 사용하여, 예를 들어 생리학적으로 허용되는 음이온을 제공하는, 적절한 산을 갖는 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물에 의해 얻어진다. 카르복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염도 제조된다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 전형적으로 정제 또는 캡슐제로서 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서 식 (I)의 화합물의 말레이트 염이 사용된다.
고려되는 화합물이 약리학적 조성물로 투여되는 경우, 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 혼합하여 제형화될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 고려되는 화합물은 중성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 경구 투여되거나 생리식염수 중에 정맥내 투여될 수 있다. 인산염, 중탄산염 또는 구연산염과 같은 통상의 완충액을 이러한 목적으로 사용할 수 있다. 물론, 통상의 기술자는 특정 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 변형할 수 있다. 특히, 고려되는 화합물은 변형되어 물 또는 다른 비히클에 더 잘 용해되도록 변형될 수 있으며, 이것은 예를 들어 당업계의 통상의 기술 범위 내에서 약간의 변형(염 제형, 에스테르화 등)으로 쉽게 달성될 수 있다. 환자에게 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해서, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것도 역시 당업계의 통상의 기술 범위 내에 있다.
본 방법에 사용하기 위한 수용성 유기 용매의 예시적인 예는 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않습니다.
CREMOPHOR® EL, 폴리에틸렌 글리콜 개질된 CREMOPHOR® (폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35), 수소화된 CREMOPHOR® RH40, 수소화된 CREMOPHOR® RH60, PEG-숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SOLUTOL® HS(폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트), 소르비탄 모노올리에이트, 폴록사머, LABRAFIL® (에톡시화 퍼식오일), LABRASOL® (카프릴-카프로일 마크로골-8-글리세라이드), GELUCIRE® (글리세롤 에스테르), SOFTIGEN® (PEG 6 카프릴산 글리세라이드), 글리세린, 글리콜-폴리소르베이트 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 방법에 사용하기 위한 수용성 지질의 예시적인 예는 베지터블 오일(vegetable oil), 트리글리세리드, 식물성 오일(plant oil) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지질 오일의 예는 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 코코넛 오일의 트리글리세리드, 팜씨 오일, 및 이들의 수소화된 형태, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 방법에서 사용하기 위한 지방산 및 지방산 에스테르의 예시적인 예는 올레산, 모노글리세리드, 디글리세리드, PEG의 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 방법에서 사용하기 위한 시클로덱스트린의 예시적인 예는, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 방법에서 사용하기 위한 인지질의 예시적인 예는 대두 포스파티딜콜린, 또는 디스테아로일 포스파티딜글리세롤, 및 이들의 수소화된 형태 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
지연 방출 제형(Delayed Release Formulation)
식 (I)의 화합물은 즉시 방출 및 신속 흡수를 위해 제형화될 수 있거나 지연 방출을 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 투여된 제제가 위를 통과한 후 하부 위장관에서 활성 성분의 전달을 촉진하는 방법 및 조성물을 사용하여, 지연 방출을 위해 제형화된다. 이러한 방법은 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 늦추거나 방지하여, 활성 약물이 주로 장에서 방출되도록 하여 IBD의 영향을 가장 많은 영향을 받는 조직으로의 직접적인 전달을 강화하는, 공지된 장용 코팅을 포함한다. 지연 방출 제형에 대한 일부 유용한 방법은 예를 들어 문헌 [B. Singh, Modified-release solid formulations for Colonic Delivery, Recent Patents on Drug Delivery and Formulations 2007, Vol. 1(1), 53-63]에 기술되어 있다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 표적 조직에서 활성 약물의 가용성을 증가시키기 위해, 위에서 용해를 감소시키고/시키거나 하부 위장관(GI)에서 용해 및 흡수를 증가시키는 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
지연 방출을 달성하기 위한 방법은 다음 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 사용할 수 있다: pH 제어(또는 지연 방출) 시스템, 시간 제어(또는 시간 종속) 시스템, 미생물 제어 시스템 및 압력 제어 시스템.
통상의 기술자는 특정 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 변형할 수 있다. 특히, 화합물은 물이나 다른 비히클에 더 잘 용해되도록 변형될 수 있다. 환자에게 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해서, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 변형하는 것도 역시 당업계의 통상의 기술 범위 내에 있다.
약물 조합
실시양태의 방법은 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 염증성 장 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 식 (I)의 화합물은 중성 화합물로서 투여할 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이것은 말레이트 염으로서 투여한다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 제제로서 투여하거나 추가적인 치료제와 병용할 수 있다. 선택적으로, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가적인 치료제, 특히 염증성 장 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 여기에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다:
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트(aprimelast));
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트(예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
상기 방법은, 대변 세균총 이식 및 줄기 세포 이식과 같은 치료 방법을 포함하여 IBD를 치료하기 위한 다른 치료법과 조합된, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.
다른 IBD 치료제 또는 치료법과 조합된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 사용은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 다른 IBD 치료제와 공동 투여하는 것을 포함할 뿐만 아니라, 서로 다른 치료제 모두가 대상체에게 치료적 이점을 동시에 제공할 것으로 예상되는 순서와 시간 창에서 투여되는 조건하에, 다른 IBD 치료제 또는 치료법이 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로, 심지어 식(I)의 화합물의 투여와 다른 날에 투여되는, 주어진 환자에서 다른 IBD 치료제 또는 치료법의 동시 사용을 포함한다. 따라서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 대상체가 일정 기간 동안 식 (I)의 화합물 및 다른 IBD 치료제 또는 치료법으로부터 IBD 치료의 치료적 효과를 받을 것으로 예상될 때마다 IBD 치료제 또는 치료법과 조합하여 사용된다.
추가적인 IBD 치료제는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 추가적인 IBD 치료제는 그들의 투여 경로 및 투여 시기가 단일 약제학적 조성물에 포함하기에 적합할 때 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 포함될 수 있다. 추가적인 IBD 치료제는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 사용하는 방법
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 투여 경로 및 적합한 제형의 선택은, 본 명세서에 제공된 정보와 조합된 식 (I)의 화합물의 약동학적 특성 및 화학적 특성에 대해 당업계에서 이용가능한 정보를 고려하여 의사의 통상의 기술 범위 내에 있다. 의사는 이러한 치료의 효과를 모니터링하고 알려진 방법을 사용하여 투여량과 투여 빈도를 조정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 이식된 저장소를 통해 또는 기타 약물 투여 방법으로 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내(intrasynovial), 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다. 경구 투여를 위한 조성물은 정제, 캡슐제, 유제 및 수성 현탁제, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있다. 경구용 정제의 경우 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가할 수도 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 현탁제 또는 유제가 경구 투여되는 경우, 화합물은 유화제 또는 현탁화제와 조합된 유상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요한 경우 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 식염수, 적절한 방부제(예를 들어, 벤질 알코올), 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제 중에서 용액제로서 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 전형적으로 투여량당 25mg 내지 800mg의 화합물 (또는 화합물의 말레이트 염)을 포함하여, 정제, 캡슐제, 소프트겔 또는 좌제의 형태로 경구 투여된다. 단일 투여량은 환제 또는 캡슐제와 같은 단일 투여 형태로 함유될 수 있거나, 단일 투여량은 환제 또는 캡슐제와 같은 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 단일 투여 형태의 사용을 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환제, 정제 또는 캡슐제와 같은 단일 투여 형태는, 단일 투여를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 말레이트 염의 적절한 양, 예를 들어 약 25 mg, 또는 50 mg 또는 75 mg, 또는 100mg, 또는 125mg, 또는 150mg, 또는 175mg, 또는 200mg, 또는 225mg, 또는 250mg, 또는 275mg, 또는 300mg, 또는 350mg, 또는 400mg, 또는 450mg, 또는 500 mg, 또는 550 mg, 또는 600 mg, 또는 650 mg, 또는 700 mg, 또는 750 mg, 또는 800 mg을 함유한다. 일부 실시양태에서, 성인을 위한 원하는 투여량을 함유하는 단일 환제, 정제, 소프트겔, 좌약 또는 캡슐제가 IBD에 대한 치료가 필요한 대상체에게 1일 1회 이상 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 투여량은 1일 2회 투여된다.
또한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 치료법은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 IBD의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 약제학적 활성 성분의 1회 이상의 투여량의 투여를 포함한다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 약제학적 활성제의 투여량은 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 시기는 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
하기 실시예는 대장염 모델 시스템에서 식 (I)의 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1. 유도된 대장염에 대한 식 (I) 말레이트 염의 효과
대장염은 DNBS의 결장내 투여에 의해 Wistar 래트에서 유발되었다. 래트를 하기 기술된 바와 같이 6개의 그룹으로 분류하였다. 제1 그룹은 DNBS-나이브(naive)이었고, 제2-6 그룹은 각각 첫날에만 DNBS로 처리하였다. 치료제 없이 DNBS로 처리된 제2 그룹은 병에 걸린 대조군 역할을 했다. 제3 그룹은, 양성 치료 대조약으로서 궤양성 대장염에 대해 알려진 치료제인 토파시티닙으로 처리하였다. 제4 및 제5 그룹은 식 (I)의 화합물의 말레이트 염의 상이한 용량으로 처리하였고, 제6 그룹은 식 (I)의 화합물의 말레이트 염 및 토파시티닙의 조합으로 처리하였다. DNBS를 투여한 직후부터 시작하여 하기 기술된 바와 같이 동물을 매일 처리하였다. 치료는 7일 동안 계속되었으며, 이 기간 동안 대변 점조도를 모니터링했다. 7일 후, 동물을 안락사시키고 각 동물의 결장을 무게, 길이 및 궤양 부위에 대해 평가하였다.
시험 방법 및 결과는 다음과 같다.
총 82마리의 수컷 Wistar 래트를 Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd 에서 입수했다. 동물은 특정 병원균이 없었고 도착한지 약 4-5주였다.
치료 그룹의 할당
1일째 유사한 그룹 평균 체중을 달성하기 위해 BioBook 소프트웨어를 사용하여 무작위화하여 동물들을 치료 그룹으로 할당했으며, 이는 편향성의 제어를 제공하였다.
표 1 - 치료 그룹
1일째에 그룹 2-6에서 0.5mL DNBS 용액(30% 에탄올 중 50mg/mL DNBS)을 결장내 투여하여 Wistar 래트에서 대장염을 유도했다. 동시에 그룹 1은 에탄올 대조군으로서 30% 에탄올(0.5mL)을 결장내 투여했다.
총 82마리의 수컷 Wistar 래트를 다음과 같이 6개 그룹으로 무작위적으로 할당했다.
그룹 1: 나이브(에탄올 단독 대조군), N=12
그룹 2: 비히클(DNBS 대조군), N=14
그룹 3: 토파시티닙, 30 MPK, P.O., BID, N=14
그룹 4: 식 (I) 말레이트 염, 30 MPK, P.O., QD, N=14
그룹 5: 식 (I) 말레이트 염, 100 MPK, P.O., QD, N=14
그룹 6: 식 (I) 말레이트 염(100 MPK, QD) + 토파시티닙(30 MPK, BID), P.O., N=14
모든 대상 동물에 대해 체중 및 대변 점조도를 매일 기록하였다. 7일째에 동물을 희생시켰다. 각 결장을 수집했다. 궤양 면적, 원위 결장 무게, 결장 길이 및 관련 결장 부위의 사진을 기록했다. 결장 조직을 세로로 세 조각으로 나누고 한 조각의 결장을 즉시 10% 중성 완충 포르말린에 고정했다. 나머지 두 조각의 결장을 수집하여 액체 질소에서 급속 냉동하고 -80℃에서 보관했다.
약어:
DNBS: 2,4-디니트로벤젠술폰산,
IBD: 염증성 장 질환
CMC-Na: 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨,
시험 물품은 다음과 같이 준비하였다: 식 (I) 말레이트 염을 전자 저울로 칭량하고 증류수에 용해한 다음 완전히 와동시켜(vortexed) 용해했다.
비교 화합물로서, 토파시티닙이 식 (I) 말레이트 염의 시험에 포함되었다. 토파시티닙은 류마티스성 관절염의 치료 및 중등도 내지 중증 궤양성 대장염의 치료 용도로 승인되었다.
0.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스에 3 mg/mL 토파시티닙 현탁액을 제조했다: 품질을 보장하기 위해 신선한 샘플을 매주 두 번 제조했다.
DNBS는 50 mg/mL의 농도로 30% 에탄올에 용해시켰다.
참조 약물 용액: 토파시티닙을 0.5% CMC-Na에서 3 mg/mL의 농도로 희석했다.
대장염의 유도
1일째, 동물을 무작위로 6개의 그룹으로 나누었고(표 1의 치료 그룹 참조), 40시간 동안 금식시켰다. 에너지 섭취를 위해 식염수 중 5% 포도당(10 mL/kg, s.c.)을 단식 중에 공급했다.
연구 1일차에, 금식 동물을 졸레틸(i.p., 25 mg/kg), 졸라제팜(i.p., 25 mg/kg) 및 자일라진(i.p., 5mg/kg)으로 마취시켰다.
그룹 2-6의 경우, 항문을 통해 비장 만곡부(항문에서 8 cm)까지 결장에 삽입된 카테터를 삽입하여, DNBS 0.5 mL를 결장내 투여하여 대장염을 유도하였다. 그룹 1은 역시 결장내 투여를 통해 30% 에탄올을 투여받았다. DNBS 또는 에탄올에 노출된 동물은 15분 동안 머리를 숙이게 한 다음 역류를 피하기 위해 회복할 때까지 트렌델버그(Trendelenburg) 자세를 유지시켰다.
치료
그룹 1: 동물에게 1일부터 7일까지 1일 1회 30% 에탄올 투여 4시간 후에 증류수를 경구 투여하였다.
그룹 2: 동물에게 1일부터 7일까지 1일 1회 30% 에탄올 투여 4시간 후에 증류수를 경구 투여하였다.
그룹 3: 동물에게 1일부터 7일까지 1일 2회 DNBS 투여 4시간 후에, 30 mg/kg(mpk) 토파시티닙을 경구 투여하였다.
그룹 4-5: 동물에게 1일부터 7일까지 1일 1회 DNBS 투여 4시간 후에 다양한 투여량의 식 (I) 말레이트 염을 경구 투여하였다.
그룹 6: 동물에게 1일부터 7일까지 DNBS 투여 4시간 후에, 1일 1회 100 mpk의 식 (I)의 화합물의 말레이트 염(본 명세서에서는 식 (I) 말레이트 염이라고 함) 및 1일 2회 30mpk의 토파시티닙을 경구 투여하였다.
대장염의 평가
체중
체중은 연구 내내 매일 기록하였다. 초기 체중과 관련하여 매일의 체중 변화 백분율은 다음 공식을 사용하여 계산하였다.
[(X일의 중량 - 초기 중량)/초기 중량] × 100
치료 과정에 걸친 시험 동물의 체중은 도 1에 요약한다.
대변 점조도에 대한 점수
실험 동안, 대변을 매일 모니터링하고 대장염 중증도의 지표로서 점조도(0 = 형성됨, 1 = 축축함/끈적임, 2 = 느슨함, 3 = 액상)를 기록했다.
치료 과정에 걸쳐 동물에 대한 대변 점조도 점수는 상기 점수를 사용하여 7일 실험 동안 그래프로 작성하였고, 그래프는 각 치료 그룹에 대한 곡선하 면적(AUC)을 계산하는 데 사용하였다. 각 치료 그룹과 대조 그룹의 AUC는 도 2에 나타낸다.
결장 무게와 길이 및 궤양 면적
7일째 모든 동물을 CO2 질식시킨 다음, 경추 탈구로 희생시켰다. 복부는 정중선 절개로 개복하였다. 결장은 내용물을 비우고 헹구고 칭량하였다. 결장의 길이(맹장 끝에서 항문까지)와 결장 내부의 궤양된 표면적을 측정했다. 결장 길이(CL), 결장 무게(CW) 및 궤양 정도(면적)의 거시적인 평가를 모든 치료 그룹과 대조 그룹에 대해 판단하고, 그 결과를 CW/CL, CW/BW(체중) 및 CW/CL/BW와 함께 도 3에 나타낸다.
참고: 궤양의 모양이 불규칙한 경우, 궤양 부위를 잘라 맞추어서 직사각형을 형성한 다음 직사각형의 면적을 측정했다(면적=길이*너비).
샘플 수집
결장 길이와 무게를 평가한 후, 전체 결장을 세로로 3등분하여 결장 2 조각을 액체 질소에서 급속 냉동하고(snap-frozen) -80℃에 보관하였다. 또 다른 조각은 조직병리학 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정하였다.
임상적 관찰
질병의 징후와 수술 및 치료에 대한 일반적인 반응에 대해 동물을 매일 관찰하였다. 정상적인 건강한 외모와 행동에 대한 모든 예외사항은 기록하였고 표준 PharmaLegacy Laboratories 임상 관찰 양식에 자세히 설명되어 있다.
통계
그룹 평균 ± S.E.M.은 체중, 결장 길이, 결장 무게, 결장 무게/길이, 결장 무게/체중, 궤양 면적 및 기타 미결 매개변수에 대해 계산하였다. Graphpad Prism, SPSS 또는 Sigmaplot을 사용하여 통계 분석을 수행했다. 사용된 특정 통계 시험은 도면 설명문에서 확인된다. p < 0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과
비히클(에탄올)로만 처리한 대조군과 비교했을 때, DNBS로 처리한 모든 그룹에서 유의한 체중 감소, 대변 점조도 점수 및 대변 점조도 점수의 AUC의 증가, 결장 길이의 감소, 결장 무게의 증가 및 궤양 면적의 증가를 관찰하였다. 이것은 모델 시스템이 대장염 증상을 유발했음을 입증한다. CW/CL, CW/BW 및 CW/CL/BW 비율도 DNBS-나이브 그룹에 비해 치료 그룹에서 더 높았다.
토파시티닙은, 대장염 효과를 감소시키지만 식 (I) 말레이트 염과는 다른 메커니즘을 통해 작용할 것으로 예상되는 양성 대조군으로서 포함되었다. 30mg/kg BID를 투여한 토파시티닙 치료 그룹에서 CW/CL, CW/BW 및 CW/CL/BW 비율은 각각 37%, 9% 및 14% 향상되었다.
1일 1회 30 mg/kg의 식 (I) 말레이트 염을 투여받은 치료 그룹의 동물에서, 결장 길이가 현저히 증가한 것으로 나타났다. CW/CL, CW/BW 및 CW/CL/BW 억제 비율은 DNBS-처리 대조 그룹에 비해 각각 30%, 6% 및 29% 향상되었다.
1일 100 mg/kg의 식 (I) 말레이트 염으로 처리된 그룹의 동물에서 CW/CL, CW/BW 및 CW/CL/BW 비율은 각각 44%, 29% 및 39% 향상되었다. 이것은 식 (I)의 화합물이 2가지 투여량 모두에서 대장염에 의해 유발된 병변의 정도 및/또는 중증도를 감소시켰음을 입증하며, 더 높은 투여량에서, 식 (I) 말레이트 염이 유도된 대장염을 치료하는 데 비교 약물인 토파시티닙보다 더 효과적인 것으로 나타난다.
토파시티닙과 조합된 식 (I) 말레이트 염은 대변 점조도 점수의 AUC를 유의하게 감소시켰다. 이것은 식 (I) 말레이트 염 및 토파시티닙의 조합이 IBD 치료에 유리할 수 있음을 시사한다.
실시예 2. C57BL/6 마우스에서 TNBS-유도된 대장염에 대한 식 (I) 말레이트 염의 효과
통상적인 방법에 따라 결장에 트리니트로벤젠 술폰산(TNBS)을 점적 주입하여(instillation) C57BL/6 마우스에서 대장염을 유도하였다. 문헌 [Antoniou, et al., Ann. Medicine and Surgery, vol. 11, 9-15 (2016)]을 참조한다. 그 후 마우스를 각각의 연구에 대해 표시된 바와 같이 5-20 mg/kg의 식 (I) 말레이트 염("SPH-X") 또는 PBS(대조군)로 처리하였다.
육안 관찰(Macroscopic Observation)
도 4A는 복강내 전달에 의해 20 mg/kg SPH-X로 1일 2회 처리된 마우스의 결장을, 그 대신 비히클(PBS)을 투여받은 마우스의 결장과 비교하기 위해, TNBS의 점적 주입 7일 후 마우스 결장의 전체 형태(gross morphology)를 나타낸 것이다. 비히클(PBS) 처리된 마우스의 결장은 더 짧고 부풀어 있으며, 뚜렷한 대변 펠릿 형성을 보이지 않았다; 이것은 궤양성 대장염 모델에 대해 예상한 바와 같다. SPH-X(20 mg/kg BID)로 처리된 마우스의 결장은 더 정상인 것으로 나타난다; 그것들은 비히클 처리된 마우스의 결장보다 더 길고 더 얇으며, 뚜렷한 대변 펠릿을 나타낸다. 이는, SPH-X 처리로 인해, TNBS가 대장염 모델에서 중대한 신체적 수준에서 다르게 야기할 수 있는 부상이 치료되거나 예방된다는 것을 보여준다.
도 4B는 TNBS 처리된 결장을 세로로 절개하여 결장의 내부를 노출시킨 모습을 나타낸 것이다. 상기 기재된 바와 같이 TNBS로만 처리된 결장은 원위 말단에서 출혈을 나타내는 반면, TNBS 점적 주입 후 복강내로 10 mg/kg의 SPH-X를 투여받은 동물의 결장은 그러한 손상을 보이지 않았다. 외부 및 내부의 육안 관찰 모두는, TNBS 처리가 대장염과 일치하는 명확하고 중대한 형태학적 손상을 야기하며, 이러한 손상은 SPH-X(식(I) 말레이트 염)를 사용한 복강내 치료에 의해 실질적으로 예방되거나 역전됨을 보여준다.
현미경 관찰
도 5A-B는 C57BL/6 마우스의 결장 박편에 대한 조직학적 관찰을 보여준다. TNBS 점적 주입 후 3일째에 모든 동물을 희생시켜 전술한 바와 같이 대장염을 유도하고 조직을 H&E(헤마톡실린 및 에오신) 염색으로 가시화하였다.
도 5A의 첫 번째 패널은 기준선 역할을 하는 에탄올만 점적 주입된(TNBS 없음) 결장 조직을 보여준다. 도 5A의 두 번째 패널은 TNBS의 점적 주입 후, PBS(대장염 대조군)로 1일 2회 복강내 처리된 결장을 보여주며, 이는 TNBS로 인한 대장염 손상에 대해 전형적인 조직 손상을 나타낸다.
도 5B는 TNBS 주입 마우스에서 5 또는 10mg/kg BID에서 SPH-X의 효과를 나타낸다. 도 5B의 첫 번째 패널은 TNBS가 점적 주입되고 5mg/kg SPH-X BID로 처리된 결장 조직이다; 이것은, 이러한 투여량의 SPH-X가 TNBS 주입으로 인한 부상을 실질적으로 예방하거나 치료한다는 것을 보여준다. 도 5B의 두 번째 패널은 TNBS가 점적 주입되고 10mg/kg SPH-X로 1일 2회 처리된 결장 조직이다. 또한 이것은 SPH-X를 사용한 치료가 TNBS로 인한 손상으로부터 결장을 실질적으로 보호한다는 것을 보여준다. 이들 이미지는, SPH-X가 현미경 수준으로 마우스 대장염 모델에서 TNBS로 인한 손상을 치료하거나 예방한다는 것을 보여준다.
생화학적 관찰
분자 수준에서 이 모델에서 SPH-X의 효과를 평가하기 위해 대조군으로 에탄올을 사용하여 TNBS 점적 주입(치료 그룹당 3)에 의해 마우스에서 대장염을 다시 유도했다. 시험 동물을 TNBS 손상 후 3일 동안 비히클(PBS) 또는 SPH-X(10 mg/kg 복강내, 1일 2회)로 처리한 후 희생시켰다. 각각의 시험 동물로부터 결장 점막을 분리하여 mRNA를 제조하는데 사용하였다. mRNA를 역전사하여 cDNA를 제공하였다. 사이토카인 IL-1β 및 IL-6을 qRT-PCR로 정량하였다. 표 2는 에탄올 대조군(TNBS 처리 없음)으로 표준화된 qRT-PCR의 데이터를 보여주고, 그 결과는 도 6에 그래프로 나타낸다.
표 2.
TNBS 점적 주입은, 대장염 모델에 대해 예상되는 바와 같이, 에탄올 대조군에 비해 사이토카인 IL-1β 및 IL-6 모두의 현저한 상승을 야기했다. SPH-X 마우스의 샘플은 이러한 사이토카인 수준의 현저한 감소를 보여주었다. 대장염 손상은 이러한(및 기타) 사이토카인에 의해 매개되는 것으로 생각되기 때문에, 이것은 SPH-X가 생화학적 수준에서 TNBS로 인한 조직 손상을 감소시키고 적어도 부분적으로는 사이토카인 분비를 감소시켜 작용할 수 있음을 입증한다.
마지막으로, SPH-X가 대장염 모델에서 TNF-α 단백질 수준에 미치는 영향을 확인하기 위해 사이토카인 분석에 대해 설명된 대로 처리된 시험 동물의 점막 용해물을 제작하고 웨스턴 블롯으로 분석했다. 도 7은 분석 결과를 보여준다; 각 레인은 한 마리의 마우스를 나타내며 베타-액틴은 대조군으로 포함되었다. 에탄올 대조군 동물에서 검출가능한 TNF-α 단백질이 보이지 않았다. 대조적으로, TNBS 대장염 모델 동물은 쉽게 검출할 수 있는 수준의 TNF-α를 나타냈다. 10 mg/kg SPH-X(3일 동안 1일 2회, 도면에서 Sph로 표시됨)로 처리하면, SPH-X로 처리된 마우스로부터의 점막 분리물에서 TNF-α 단백질이 보이지 않았기 때문에, TNBS 점적 주입의 이러한 효과가 역전되었다.
실시예 3. 인간 궤양성 대장염 및 정상 점막 결장 조직에 대한 식 (I) 말레이트 염(CFN001/01)의 효과
건강한 공여자 및 궤양성 대장염(UC) 공여자로부터의 인간 결장 조직을 사이토카인 생산을 유도하도록 설계된 조건 하에 시험하여, 식 (I)의 화합물이 궤양성 대장염을 가진 공여자로부터의 조직에서 사이토카인 생성을 감소시키는지 여부를 결정하였다.
6명의 공여자(정상 3명, 궤양성 대장염 3명)의 외과적 잔류 공급원으로부터 고지에 입각한 동의를 얻어 인간 UC 및 정상 위장관 조직을 얻었다. 공여자는 지난 한 달 이내에 임의의 항-사이토카인 치료제를 받은 피험자를 제외하기 위해 사전 선별되었다. 평활근을 점막으로부터 분리하고 각 샘플에 대해 점막하 조직을 부착하였다. 약 5mm x 5mm 크기의 18개의 전체 두께 점막 생검을 생성하기 위해 메스를 사용하여 각 샘플을 해부했다. 샘플을 세척하고 배양 플레이트를 준비하는 동안 약 10분 동안 배양 배지에 두었다.
시험 물품의 준비
황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 엔테로톡신 B(SEB)(100 μg/mL 원액)를 인산염 완충 식염수(PBS)에 준비했다. 그런 다음 100 μg/mL 원액을 PBS에서 10 μg/mL의 농도로 희석하여 이 용액 50μL를 배양 배지 9.95mL에 첨가하여 50 ng/mL SEB의 최종 웰 농도를 산출했다. SEB를 추가하여 사이토카인 생산의 일정한 기준선 수준을 제공했다.
Birb 796(양성 대조군, Selleck Chemicals 카탈로그 번호: S1574)은 분말로 구입했다. Birb 796은 사이토카인 형성을 억제하는 것으로 알려진 p38 MAP 키나아제의 광범위한 스펙트럼 억제제이다. DMSO에서 10 mM 원액을 준비했다. 그런 다음 이 용액을 배지 10mL당 1μL의 부피로 배양 배지에 첨가하여 1μM Birb796의 적절한 농도와 0.01%의 DMSO 농도를 달성했다.
CFN001/01(식(I) 말레이트 염)은 분말로 제공되었고, 증류수에 10 mM의 원액을 준비하여 -20℃에서 보관하였다. 각 실험일에 신선한 10 mM 분액을 사용했다. 작업 용액은 증류수에서 10 mM 분액을 300, 100, 30 및 10 μM의 농도로 희석하여 준비했다.
그 후 각 작업 농도를 배지 1mL당 1μl로 배지에 추가하여 웰에서 300, 100, 30 및 10 nM의 최종 농도를 산출했다.
CMRL 배양 배지는 표준 방법으로 제조하였다. 비히클은 증류수였으며 대조군에 대한 시험 화합물과 일치하도록 1 mL당 1 μl로 배양 배지에 첨가하였다.
샘플은 액체-공기 경계면에서 Netwell 필터의 정점(점막) 면이 위를 향하도록 배치하였다. 이어서, 생검 샘플을 적절한 대조군 또는 시험 물품, 식 (I) 말레이트 염("CFN001/01")으로 강화된 배양 배지에서 높은 O2 분위기에서 대략 37℃에서 인큐베이션하였다. p38 MAP 키나제 억제제 Birb 796(CAS 285983-48-4)을 양성 대조군으로 사용하였다. 각 시험 조건은 공여자당 3회 생검으로 평가하였다. 각 샘플에 대한 시험 배지는 또한 50ng/mL의 황색포도상구균 엔테로톡신 B(SEB)를 포함하여 사이토카인 생산의 일정한 기본선 수준을 제공하였다. 각 시험 조건은 공여자당 3회 생검으로 평가하였다.
시험 조건:
1. 비히클 제어
2. BIRB 796 - 1 μM
3. CFN001/01 - 300 nM
4. CFN001/01 - 100 nM
5. CFN001/01 - 30 nM
6. CFN001/01 - 10 nM
배양 시작 후 약 18시간에, 배지 샘플을 수집하고 액체 질소에서 급속 냉동하고 ELISA 분석을 위해 준비될 때까지 약 -80℃에서 보관했다.
그 후 배양 배지 샘플을 멀티플렉스 ELISA를 사용하여 IL-1β, IL-17A, TNF-α, IL-6 및 IL-23에 대해 분석했다. 사용된 멀티플렉스 ELISA 플랫폼은 Luminex xMAP® 호환 마그네틱 비드 기술을 사용한 Luminex Magpix® 시스템이었다. 각 분석 물질은 동일한 96웰 분석 플레이트상에서 생성된 표준 곡선에 대한 보간법(interpolation)에 의해 정량하였다. 각 샘플은 도 8의 그래프에 사용된 평균값으로 이중으로 분석하였다.
선택된 ELISA 결과는 도 8에 그래프 형식으로 표시하고, 여기서 각 그래프는 하나의 UC 피험자에 대한 데이터를 나타낸다; 그래프는 점막 조직 샘플에 의한 IL-6 분비에 대한 CFN001/01의 효과를 보여준다. 도 8의 각 그래프는 단일 UC 피험자로부터의 결과를 요약하고 각 점은 3개의 복제 조직 샘플 중 하나로부터의 사이토카인 분비를 나타낸다. 각 시험 조건에 대한 수평 실선은 비히클 대조군의 백분율로 표시되는, 해당 시험 조건에 대한 3개의 개별 공여자 평균값의 평균을 나타낸다.
도 8A-C의 그래프가 보여주는 바와 같이, CFN001/01 치료는, 3명의 피험자 중 2명, 공여자 A(도 8A) 및 공여자 B(도 8B)에 대해, 양성 대조군 Birb 796의 효과와 동등하거나 그 이상으로 IL-6 생산에서 유의미한 용량 관련 감소를 가져왔다. 공여자 C의 샘플(도 8C)은 Birb-796(양성 대조군)에 의한 IL-6의 감소를 나타내지만, SPH-X를 사용한 치료 시 IL-6의 감소를 나타내지 않는다.
생물학적 치료제를 사용한 IBD의 효과적인 치료는 IL-6 수준의 감소를 수반하며, 생물학적 IBD 치료제로 치료 10주차에 감소(p=0.022)하는 것은 치료 12개월 후 지속적인 임상 반응과 관련이 있었던 것으로 보고되었다(문헌[Caviglia, et al., J. Clin. Med., vol. 9, 800 (2020)]). 반응이 없는 환자는, 보고된 첫 번째 치료 후 시험인 10주 마크(10-week mark)에서 더 낮은 IL-6 생산을 나타내지 않았다. 따라서 이 보고서에서 제시된 바와 같이, 모든 IBD 환자가 모든 치료법에 대해 혹은 동일한 방식으로 반응하는 것은 아니다. 마찬가지로, 도 8의 공여자 C는 CFN001/01에 반응하지 않는 UC의 피험자일 수 있지만, 피험자는 Birb 796에 반응하는 것으로 보인다. CFN001/01은 또한 일부 UC 환자에서 염증성 사이토카인 IL-17A 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 분비에서 용량 관련 감소를 초래했다.
전술한 상세한 설명은 통상의 기술자가 본 발명을 실시하는 데 도움을 주기 위해 제공된다. 그러나, 본 명세서에 기술되고 청구된 발명은 본 명세서에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는데, 이는 이들 실시양태가 본 발명의 여러 측면의 예시로서 의도되기 때문이다. 동등한 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본 명세서에 도시되고 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 본 발명의 발견의 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 전술한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 참고문헌은, 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 참고문헌이 모든 목적을 위해 그 전문이 원용에 의해 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 참고문헌의 인용은, 그 문헌이 본 발명의 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Claims (36)
- 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법으로서,
유효량의 식 (I)의 화합물:
식 (I)
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 크론병인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 좌제로서 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 1회 이상 대상체에 투여되는, 방법. - 제6항에 있어서,
적어도 1회 용량의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 2회 대상체에 투여되는, 방법 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 대상체에 투여되는 양은 25mg 내지 800mg인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 지연 방출 제형으로서 투여되고, 바람직하게는 하부 위장관에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 촉진하도록 구성된 제형으로서, 또는 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 감소시키도록 구성된 제형으로서 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제로 더 치료되는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트);
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 방법. - 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물:
식 (I)
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 크론병인, 염증성 장 질환의 치료를 위해 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여용으로 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 이상 대상체에게 투여되도록 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회 대상체에게 투여되도록 제조된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
투여를 위해 준비된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 25 mg 내지 800 mg을 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 지연 방출 제형으로 제조되는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제19항에 있어서,
상기 지연 방출 제형이 하부 위장관에서 화합물의 방출을 촉진하도록 구성되거나, 위에서 화합물의 방출을 감소시키도록 구성된 것이, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 추가적인 IBD 치료제와 조합해서 사용하기 위해 제조되거나 구성된 것인, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 제21항에 있어서,
적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제가
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트);
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염. - 식 (I)의 화합물:
식 (I)
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 염증성 장 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도. - 제23항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 용도. - 제23항에 있어서,
상기 염증성 장 질환이 크론병인, 용도. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약이 경구 투여용으로 또는 좌약으로서 제조되는, 용도. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약이 25 mg 내지 800 mg의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, 환제, 캡슐제, 정제 또는 소프트겔과 같은 투여 단위로서 제조되는, 용도. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약이 지연 방출 제형으로서 제조되며, 바람직하게는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 하부 위장관에서 촉진하거나, 방출을 위에서 감소시키는 제형으로서 제조되는, 용도. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약이 적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제와 함께 사용하기 위해 제조되거나 구성된, 용도. - 제29항에 있어서,
적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 항-TNFα 제제(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙);
b) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
c) 항부착(항인테그린)제(예를 들어, 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에르톨리주맙);
d) IL-12/IL-23 억제제(예를 들어, 우스테키누맙, 리산키주맙);
e) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
f) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제(예를 들어, 아프리멜라스트);
g) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
h) 줄기 세포 이식(예를 들어, 조혈 줄기 세포, 지방 유래 줄기 세포);
i) 대변 세균총 이식(FMT);
j) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
k) 아미노살리실레이트 (예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
l) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
m) 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 경로 억제제
로부터 선택되는, 용도. - 추가적인 IBD 치료제와 혼합된, 식 (I)의 화합물:
식 (I)
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물. - 제31항에 있어서,
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 또는 좌제인, 약제학적 조성물. - 제31항에 있어서,
25 mg 내지 800 mg의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 지연 방출 제형으로 제조되는, 약제학적 조성물. - 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 하부 위장관에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 촉진하도록 구성되거나, 위에서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 감소시키도록 구성된, 약제학적 조성물. - 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 추가적인 IBD 치료제는,
a) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-수용체 조절제(예를 들어, 오자니모드);
b) 형질전환 성장인자 베타(TGFβ) 억제제(예를 들어, 몬게르센, 피르페니돈);
c) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제 (예를 들어, 아프리멜라스트);
d) 야누스 키나제(JAK)/신호변환자 및 전사활성자(STAT) 억제제(예를 들어, 토파시티닙, 필고티닙);
e) 플라스미노겐 활성 억제인자-1(PAI-1) 억제제(예를 들어, MDI-2268, 티플락스티닌);
f) 아미노살리실레이트(예를 들어, 메살라민, 발살라지드, 올살라진);
g) 항염증성 코르티코스테로이드; 및
h) 면역 경로 억제제(예를 들어, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, TNF-α 억제제)
로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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