CN116209447A - 治疗炎性肠病的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD)的药物方法、组合物和组合。本发明特别涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用于治疗IBD的方法和组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月4日提交的PCT/CN2020/113466的优先权权益,出于所有目的将其内容并入本文。
技术领域
本发明涉及治疗炎性肠病(IBD)的方法,以及可用于治疗IBD的组合物和药物。该方法和组合物基于显示式(I)的肾素抑制剂可以减轻IBD的症状和表现的数据。
背景技术
炎性肠病通常是一种慢性疾病,会极大地影响生活质量。IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。虽然对它们还不是很清楚,但通常认为它们涉及粘膜免疫系统的过度或异常激活。目前用于IBD的疗法包括抗炎皮质类固醇、氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦)、免疫通路抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂)等。然而,一些患者对可用的治疗剂没有反应,而一些患者最初对已知的治疗方案有反应,然后就失去了疗效。因此,仍然需要针对IBD的新治疗方式。
最近有报道称,肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活会促进结肠炎。Y.Shi,et al.,Scientific Reports(Nature)6,27552;doi:10.1038/srep27552(2016)。在直肠内滴注2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)后,肝脏过度表达活性肾素的RenTgMK小鼠比野生型对照发展出更严重的结肠炎。超过50%的RenTgMK小鼠死亡,而所有野生型小鼠均恢复。与野生型对照相比,RenTgMK小鼠还表现出更强的粘膜TH17和TH1/TH17反应以及更严重的结肠上皮细胞凋亡。
用阿利吉仑(一种通过腹膜内注射给药的肾素抑制剂)治疗这些RenTgMK小鼠,改善了RenTgMK小鼠中这种诱发的结肠炎,而用肼屈嗪(一种与阿利吉仑类似的降低血压的平滑肌松弛剂)治疗不影响结肠炎,表明利用阿利吉仑治疗的结肠炎缓解与阿利吉仑和肼屈嗪常见的降压作用无关。
阿利吉仑是第一个被批准用于治疗高血压的直接肾素抑制剂。虽然它已被广泛用于该目的,但由于潜在的肾毒性,它对患有糖尿病和肾功能不全的患者构成一些风险。它还具有相对较低的生物利用度,仅为2.5%((阿利吉仑)标签),并且由于沿着延伸的线性主链存在四个手性中心,因此合成复杂且昂贵。
该Shi研究的作者承认他们的模型系统不一定适用于正常代谢条件,因为使用的转基因试验动物倾向于放大RAS抑制剂的作用。他们指出,这些发现可能并不意味着内源性RAS在“正常情况下”在结肠炎发展中发挥作用。“RenTg小鼠模型基本上是一个‘人工’系统,其放大RAS的作用以用于进行研究。在正常情况下,内源性RAS是否在结肠炎发展中发挥作用需要解决……因此,需要谨慎概括我们关于RAS致结肠炎作用的结论。”Shi,第7-8页。
发明内容
本发明提供了使用式(I)的直接肾素抑制剂的新的IBD治疗方法和组合物。该化合物具有优于阿利吉仑的生物利用度,并且作为肾素抑制剂更有效。本文的数据表明,式(I)化合物可有效治疗使用“正常”(遗传上不倾向于对RAS活性特别敏感)大鼠和小鼠的模型系统的IBD。此外,式(I)化合物已经显示减少来自患有溃疡性结肠炎的人类患者的结肠组织中的炎性细胞因子释放。此外,大鼠数据证明式(I)化合物在口服给药时可有效治疗IBD。
式(I)化合物是肾素抑制剂,但尚不清楚其对IBD的作用是否是由于肾素的抑制,因为本文的数据表明它抑制了一些关键的促炎细胞因子(包括IL-6)的释放;IBD的作用机制尚未探索,可能是多方面的。然而,本发明的方法被认为通过与当前批准的IBD治疗不同的机制起作用,因此它们可以用于当前疗法已经失效的地方,或者它们可以与当前IBD疗法联合以为患有IBD的患者提供新的且更有效的治疗。
一方面,本公开提供了使用式(I)化合物治疗炎性肠病的方法。不受理论的束缚,该化合物已被证明是一种有效的肾素直接抑制剂,可降低促炎细胞因子的水平,这可能有助于其治疗IBD的有效性。其具有适合通过口服给药用于治疗用途的药代动力学特性,现已证明可有效用于炎性肠病的体内治疗。
不受理论的束缚,式(I)化合物被认为通过新的作用机制或可以补充当前疗法的机制的组合来治疗IBD。它可以与当前的IBD疗法一起使用,或者作为对当前IBD疗法有问题的患者或对当前IBD疗法没有充分反应的患者的替代方案。可以用这些方法治疗的IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。该方法可用于治疗被诊断患有IBD,例如溃疡性结肠炎或克罗恩病的受试者。
在一些实施方案中,式(I)化合物通常以固体剂型例如片剂或胶囊剂,经口服给药。其他合适的制剂包括用于口服给药的软胶囊和用于直接引入结肠的栓剂。给药可以是单剂量或多剂量,并且式(I)化合物的剂量可以每天至少给药一次,通常以一个或两个或三个片剂或胶囊的形式给药,或者可以每隔一天给药一次,或至少每周一次。在一些实施方案中,每天至少一次向需要治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的受试者施用单一剂量。在其他实施方案中,每天两次或每天三次向受试者施用单一剂量。在一个优选的实施方案中,通常通过口服给药,一个剂量每天给药两次。
在另一方面,本发明提供了一种如上所述的方法,其中将式(I)化合物施用于还正在接受另一种IBD疗法治疗的受试者,所述另一种IBD疗法可以选自例如,抗炎皮质类固醇、氨基水杨酸盐和另外的IBD疗法,包括但不限于:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
另一方面,本发明提供了包含式(I)化合物的固体剂型,其可以配制用于治疗IBD。固体剂型在配制用于口服给药的单个单位剂量中通常含有25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些这样的实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制成例如片剂、胶囊剂、软胶囊或栓剂的剂型,其还包含至少一种另外的IBD治疗剂,其选自抗炎皮质类固醇、氨基水杨酸盐或另外的IBD疗法,例如:
抗-TNFα剂;
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
抗粘连(抗整合素)剂;
IL-12/IL-23抑制剂;
转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);和,
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin)。
在另一方面,本公开提供了用于口服给药的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的延迟释放制剂。通常,延迟释放制剂被配置或设计成在受试者肠道中且特别是在结肠中释放大部分或基本上所有的式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前通过胃并进入肠中。本发明还提供了一种通过向需要治疗IBD的受试者施用此类延迟释放制剂来治疗IBD的方法。
在另一方面,本公开提供用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐被配制用于向需要治疗炎性肠病的受试者口服给药。在一些这样的实施方案中,化合物或其药学上可接受的盐被配制为延迟释放制剂,其被设计为在大部分或基本上所有的式(I)化合物或其药学上可接受的盐被释放到接受者的肠道之前通过该接受者的胃。在一些这样的实施方案中,大部分式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗受试者的结肠中释放。
另一方面,本发明提供了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗炎性肠病的药物的方法。在一些这样的实施方案中,药物被配制用于口服递送。在一些这样的实施方案中,药物被配制为延迟释放制剂,其在大部分或基本上所有的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在受试者的肠中释放之前通过受试者的胃。
在又一方面,本公开提供了用于治疗和/或预防炎性肠病的组合,其包括除了用至少一种另外的IBD疗法治疗受试者之外还施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
附图说明
图1显示实施例1的试验动物(DNBS诱导的结肠炎模型中的Wistar大鼠)的体重。
图2显示所描述的7天测试中大便稠度评分,使用每组的曲线下面积(AUC)作为效果指标。
图3显示实施例1中在7天治疗结束时结肠的宏观评价,包括结肠重量(CW)、结肠长度(CL)和溃疡面积。
图4A和4B显示用TNBS处理引发结肠炎的C57BL/6小鼠结肠之间的大体形态学差异,并显示在暴露于三硝基苯磺酸(TNBS)后,每天两次以20mg/kg的苹果酸盐形式的式(I)化合物(“SPH-X”)治疗显著逆转由TNBS造成的损害。
图5A和5B显示来自诱导性结肠炎模型的结肠粘膜组织损伤的显微镜证据,并证明暴露于TNBS后通过腹膜内给药每天两次用5mg/kg或10mg/kg的SPH-X(苹果酸盐形式的式(I)化合物)处理治疗或预防此类损害。
图6显示暴露于TNBS后,SPH-X(苹果酸盐形式的式(I)化合物)显著减少结肠粘膜组织中细胞因子IL-1β和IL-6的过量产生。
图7是蛋白质印迹图,显示用TNBS处理结肠组织导致TNF-α水平升高,并且用SPH-X(10mg/kg每天两次)处理减少或停止TNF-α的形成。
图8A-C显示Birb 796和CFN001/01(这确定了特定批次的SPH-X,苹果酸盐形式的式(I)化合物)对溃疡性结肠炎(UC)患者的人结肠组织样品释放IL-6的影响:图8A显示供体A的数据,图8B显示供体B的数据,图8C显示供体C的数据。
具体实施方式
一般定义:
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入。如果本节中阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或其他出版物中阐述的定义相反或不一致,则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
如本文所用,“一”或“一个”是指“至少一个”或“一个或多个”。
术语“药学上可接受的盐”是指对患者,如哺乳动物,如人,施用可接受的盐(对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的具有抗衡离子的盐)。这样的盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐,该盐衍生自本领域熟知的多种有机和无机抗衡离子,并且仅作为示例,包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等;且当分子含有碱性官能团时,有机或无机酸的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“其盐”是指当酸的质子被阳离子例如金属阳离子或有机阳离子等取代时形成的化合物。在适用的情况下,该盐是药学上可接受的盐,尽管这对于不打算给予患者的中间化合物的盐不是必需的。例如,本发明化合物的盐包括其中化合物被无机酸或有机酸质子化以形成阳离子的盐,其中无机酸或有机酸的共轭碱作为该盐的阴离子组分。
式(I)化合物
式(I)化合物的结构如下所示。该化合物显示出作为肾素抑制剂的有效活性和适合口服给药的药代动力学特征。大鼠的生物利用度约为11.5-24.5%,猴子的生物利用度约为3.3-11.3%。式(I)化合物的血浆肾素活性为0.28nM,而阿利吉仑的血浆肾素活性为0.60nM,即使在0.2mg/kg的低剂量下活性也能维持24小时。
它可以以中性化合物或药学上可接受的盐进行配制和给药。对于本文所述的实验,式(I)化合物以其苹果酸盐形式给药。该化合物的合成和表征公开于例如美国专利号9,278,944中。苹果酸盐的制备在美国专利号10,519,150中有所描述。在本文公开的方法、组合物和组合中,式(I)化合物的苹果酸盐是优选的。
另一方面,本公开提供用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其苹果酸盐。
在另一方面,本发明提供了使用式(I)化合物或其苹果酸盐来制备用于治疗炎性肠病的药物的方法。
本发明的一些方面总结在以下列举的实施方案列表中。
1.一种在需要炎性肠病治疗的受试者中治疗炎性肠病的方法,其包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物
或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中,式(I)化合物以其苹果酸盐形式使用。
2.实施方案1所述的方法,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
3.实施方案1所述的方法,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
4.实施方案1-3中任一项所述的方法,其中,所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以口服给药。在一些这样的实施方案中,所述化合物以片剂、胶囊或软胶囊的形式给药。
5.实施方案1-3中任一项所述的方法,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以栓剂给药。
6.实施方案1-5中任一项所述的方法,其中,每天至少一次向所述受试者施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案的优选方面,每天两次施用所述式(I)化合物。
7.实施方案6所述的方法,其中每天两次向所述受试者施用至少一个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中,向所述受试者施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为25mg至800mg。在该实施方案的特定实例中,剂量为约25mg,或50mg,或75mg,或100mg,或125mg,或150mg,或175mg,或200mg,或225mg,或250mg,或275mg,或300mg,或350mg,或400mg,或450mg,或500mg,或550mg,或600mg,或650mg,或700mg,或750mg,或800mg。
9.实施方案1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以延迟释放制剂施用,优选为被配置为促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中释放的制剂,或被配置为减少所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中释放的制剂。
10.实施方案1-9中任一项所述的方法,其中还用至少一种另外的IBD疗法治疗所述受试者。所述另外的IBD疗法可以与所述式(I)化合物混合给药或与所述式(I)化合物分开给药,并且可以通过相同或不同的给药途径给药。
11.实施方案10所述的方法,其中,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
12.用于治疗炎性肠病的式(I)化合物
或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中,式(I)化合物以其苹果酸盐形式使用。
13.根据实施方案12所述的用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
14.根据实施方案12所述的用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
15.根据实施方案12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成用于口服给药。
16.根据实施方案12-15中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成每周至少一次,通常至少每天一次,优选地每天两次施用于受试者。
17.根据实施方案16所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成每天至少一次,优选每天两次施用于受试者。
18.根据实施方案12-17中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,制备用于给药的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量包括25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案的特定实例中,剂量为约25mg,或50mg,或75mg,或100mg,或125mg,或150mg,或175mg,或200mg,或225mg,或250mg,或275mg,或300mg,或350mg,或400mg,或450mg,或500mg,或550mg,或600mg,或650mg,或700mg,或750mg,或800mg。
19.根据实施方案12-18中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述化合物被制备为延迟释放制剂。
20.根据实施方案19所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述延迟释放制剂被配置为促进所述化合物在下胃肠道中的释放,或被配置为减少所述化合物在胃中的释放。
21.根据实施方案12-20中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,制备或配置所述化合物以便与另外的IBD疗法联合使用。
22.根据实施方案21所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
23.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
在优选的实施方案中,所述式(I)化合物以其苹果酸盐形式使用。
24.实施方案23所述的用途,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
25.实施方案23所述的用途,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
26.实施方案23-25中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为用于口服给药或为栓剂。
27.实施方案23-26中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为剂量单位,例如含有25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药丸、胶囊、片剂或软胶囊。
28.实施方案23-27中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为延迟释放制剂,优选促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中释放或减少在胃中释放的制剂。
29.实施方案23-28中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备或配置用于与至少一种另外的IBD疗法一起使用。
30.实施方案29所述的用途,其中所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
31.一种药物组合物,其包含与另外的IBD治疗剂混合的式(I)化合物
或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中,式(I)化合物以其苹果酸盐形式使用。
32.实施方案31所述的药物组合物,其为用于口服给药的固体剂型、软胶囊剂或栓剂。
33.实施方案31或32所述的药物组合物,其包含25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据实施方案31-33中任一项所述的药物组合物,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为延迟释放制剂。
35.根据实施方案31-34中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配置为促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中的释放,或被配置为减少所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中的释放。
36.根据实施方案31-35中任一项所述的药物组合物,其中,所述至少一种另外的IBD治疗剂选自:
a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
b)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
c)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
d)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
e)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
f)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
g)抗炎皮质类固醇;和,
h)免疫通路抑制剂,(例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂)。
在任何前述实施方案中,式(I)化合物可以作为苹果酸盐使用或给药。
药物组合物、组合和其他相关用途
在另一方面,本公开提供了一种药物组合物,其包含与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中该组合物被配置用于治疗IBD。在一些实施方案中,所述组合物进一步包含可用于治疗IBD的另外的治疗剂。在一些实施方案中,所述药物组合物适于延迟式(I)化合物或其药学上可接受的盐的释放,特别是促进式(I)化合物或其药学上可接受的盐主要在下胃肠道中的释放和/或减少式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中的释放。
在另一方面,本公开提供用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可以其苹果酸盐形式使用。
在还一方面,本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。在这些实施方案的一些中,使用式(I)化合物的苹果酸盐。
制剂
可以制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合的任何合适的制剂。一般参见Remington's Pharmaceutical Sciences,(2000)Hoover,J.E.editor,20th edition,Lippincott Williams and WilkinsPublishing Company,Easton,Pa.,pages 780-857。选择适合于适当给药途径的制剂。在化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下,以盐的形式施用化合物可能是合适的。药学上可接受的盐的实例是与构成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐,例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机盐,包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。使用本领域公知的标准程序获得药学上可接受的盐,例如,通过足够碱性的化合物如胺与合适的酸,提供生理学上可接受的阴离子。还制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
优选地,式(I)化合物或其药学上可接受的盐被配制成用于口服给药,通常为片剂或胶囊。在一些实施方案中,使用式(I)化合物的苹果酸盐。
当预期的化合物以药理学组合物的形式给药时,则可考虑将化合物与药学上可接受的赋形剂和/或载体混合配制。例如,预期的化合物可以作为中性化合物或作为药学上可接受的盐口服给药,或在生理盐水溶液中静脉内给药。常规缓冲液如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于此目的。当然,本领域的普通技术人员可以在说明书的教导范围内修饰制剂以提供用于特定给药途径的多种制剂。特别地,可对预期的化合物进行修饰以使其更易溶于水或其他载体,例如,这可以通过本领域普通技术人员熟知的微小修饰(盐制剂、酯化等)容易地实现。改变特定化合物的给药途径和给药方案以控制本发明化合物的药代动力学以在患者中获得最大有益效果也在本领域的普通技术范围内。
用于本方法的水溶性有机溶剂的说明性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、醇类、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或其组合。醇类的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、甘油或丙二醇。
用于本方法的水溶性非离子表面活性剂的说明性实例包括但不限于EL、聚乙二醇改性的/>(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35)、氢化的/>RH40、氢化的/>RH60、PEG-琥珀酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、/>HS(聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯)、山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆、/>(乙氧基化桃仁油(ethoxylated persic oil))、/>(辛基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯)、/>(甘油酯)、/>(PEG 6辛酸甘油酯)、甘油、二醇-聚山梨醇酯或它们的组合。
用于本方法的水溶性脂质的说明性实例包括但不限于植物油(vegetable oil)、甘油三酯、植物油(plant oil)或其组合。脂质油的实例包括但不限于蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油(hydrogenated vegetable oil)、氢化大豆油、椰子油的甘油三酯、棕榈籽油,及其氢化形式或其组合。
用于本方法的脂肪酸和脂肪酸酯的说明性实例包括但不限于油酸、甘油单酯、甘油二酯、PEG的单脂肪酸酯或二脂肪酸酯,或其组合。
用于本方法的环糊精的说明性实例包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
用于本方法的磷脂的说明性实例包括但不限于大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰甘油,和它们的氢化形式,或它们的组合。
延迟释放制剂
式(I)化合物可被配制为立即释放和快速吸收,或者可以配制为延迟释放。在一些实施方案中,使用在施用的制剂已经通过胃之后促进活性成分在下胃肠道中递送的方法和组合物,将化合物配制为延迟释放。此类方法包括已知的肠溶包衣,其减缓或防止式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中的释放,从而使活性药物主要在肠中释放,以增强向受IBD影响最严重的组织的直接递送。用于延迟释放制剂的一些有用方法描述于例如B.Singh,Modified-release solid formulations for Colonic Delivery,RecentPatents on Drug Delivery and Formulations 2007,Vol.1(1),53-63中。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以使用这样的方法配制以减少在胃中的溶出,和/或增加在下胃肠道(GI)道中的溶出和吸收,以增加活性药物在靶组织中的利用度。
实现延迟释放的方法可以利用以下一种或两种或更多种的组合:pH控制(或延迟释放)系统、时间控制(或时间依赖性)系统、微生物控制系统和压力控制系统。
本领域的普通技术人员可以在说明书的教导范围内修饰制剂以提供用于特定给药途径的多种制剂。特别地,可以修饰化合物以使得它们更易溶于水或其他载体。改变特定化合物的给药途径和给药方案以控制本发明化合物的药代动力学以在患者中获得最大有益效果也在本领域的普通技术范围内。
药物组合
实施方案的方法包括向需要治疗炎性肠病的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物可以作为中性化合物给药,或者可以作为药学上可接受的盐给药。在一些实施方案中,其以苹果酸盐给药。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以作为单一药剂给药,或者可以与另外的治疗剂组合。任选地,式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种另外的治疗剂(特别是已知可用于治疗炎性肠病的治疗剂)联合给药。这些包括但不限于:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab));
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
该方法还包括使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其他疗法联合用于治疗IBD,其他疗法包括诸如粪便微生物群移植和干细胞移植的治疗方法。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐与另一种IBD治疗剂或疗法联合的用途包括下述各项的共同给药:式(I)化合物或其药学上可接受的盐与另一种IBD治疗剂以及在给定患者中同时使用另一种IBD治疗剂或疗法,其中另一种IBD治疗剂或疗法与式(I)化合物或其药学上可接受的盐分开施用,甚至其施用日与式(I)化合物不同,前提是不同的治疗以预期同时为受试者提供治疗益处的顺序和时间窗施用。因此,每当受试者预期在任何时间段内接受来自式(I)化合物和其他IBD治疗剂或疗法的IBD治疗疗效时,则将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与IBD治疗剂或疗法联合使用。
另外的IBD治疗剂可以在与式(I)化合物或其药学上可接受的盐分开的药物组合物中给药,或者当该另外的IBD治疗剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药途径和给药时间相容时,则该另外的IBD治疗剂可以与式(I)化合物或其药学上可接受的盐一起包含在单一药物组合物中。另外的IBD治疗剂可以与式(I)化合物或其药学上可接受的盐同时给药、在其之前或在其之后给药。
使用式(I)化合物及其药物组合物的方法
鉴于本领域可获得的有关式(I)化合物的药代动力学性质和化学性质的信息结合本文提供的信息,选择用于给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药途径和合适的制剂在医师的普通技能范围内。医师将能够使用已知方法监测此类治疗的有效性并调整给药剂量和频率。
为实施本发明的方法,式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物可以以以下方式给药:口服、肠胃外、吸入、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道、经植入储库,或其他给药方法。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
在本发明方法的一个特定实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐以口服给药。用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型,包括但不限于片剂、胶囊剂、乳剂和水性混悬剂、分散剂和溶液。在口服使用的片剂的情况下,常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可以添加润滑剂,例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药,有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。
当将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的水性悬浮液或乳剂口服给药时,可将该化合物悬浮或溶解在与乳化剂或助悬剂结合的油相中。如果需要,可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备鼻气雾剂或吸入组合物,并且使用合适的防腐剂(例如苯甲醇)、提高生物利用度的吸收促进剂,和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂,可将其制备成例如盐水中的溶液。
在优选的实施方案中,将式(I)化合物或其药学上可接受的盐以每剂量通常包含25mg至800mg的化合物(或化合物的苹果酸盐)的片剂、胶囊、软胶囊或栓剂的形式口服给药。单一剂量可以包含在单一剂型例如丸剂或胶囊中,或者单一剂量可能需要使用2个、3个、4个或更多个单一剂型例如丸剂或胶囊。在一些实施方案中,单一剂型例如丸剂、片剂或胶囊含有适量的式(I)化合物或其苹果酸盐以用于单一剂量,例如约25mg,或50mg,或75mg,或100mg,或125mg,或150mg,或175mg,或200mg,或225mg,或250mg,或275mg,或300mg,或350mg,或400mg,或450mg,或500mg,或550mg,或600mg,或650mg,或700mg,或750mg,或800mg。在一些实施方案中,每天至少一次向需要治疗IBD的受试者施用含有成人所需剂量的单一药丸、片剂、软胶囊、栓剂或胶囊。在优选的实施方案中,包含式(I)化合物的剂量每天给药两次。
此外,如本文公开的,式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药或与其他治疗剂联合给药。根据本发明的联合疗法包括施用至少一个剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗IBD的其他药学活性成分。剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其他药物活性剂可以分开或一起给药。选择式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其他药学活性剂的量和相对给药时间以实现期望的联合治疗效果。
提供以下实施例用以说明其式(I)化合物在结肠炎模型系统中的生物学活性,它们并不用于限制本发明的范围。
实施例
实施例1.式(I)的苹果酸盐对诱发性结肠炎的影响
通过结肠内给予DNBS在Wistar大鼠中诱发结肠炎。如下所述将大鼠分为六组。第一组未接受DNBS处理(DNBS-),而第2-6组,每组仅在第一天用DNBS处理。第二组用DNBS处理,没有治疗剂,作为患病对照。第三组用托法替尼治疗,托法替尼是一种已知的溃疡性结肠炎治疗药物,作为阳性治疗对照。第四组和第五组用不同剂量的式(I)化合物的苹果酸盐治疗,第六组用式(I)化合物的苹果酸盐和托法替尼的组合治疗。如下所述每天对动物进行处理,在给予DNBS后不久开始。治疗持续7天,在此期间监测粪便稠度。7天后,将动物安乐死,并评估每只动物的结肠的重量、长度和溃疡面积。
测试方法和结果总结如下。
动物
动物种类及品系: Wistar大鼠
治疗史: 未接受过治疗
性别、年龄和体重: 雄性,5–6周龄,140-160g
育种者/供应商: 上海斯莱克实验动物有限公司
测试设施: PharmaLegacy Laboratories Vivarium
适应期: 不少于7天
房间: SPF房间
室温: 19-26℃
房间相对湿度: 40-70%
光照周期: 12小时光照的荧光灯(08:00-20:00)和12小时黑暗
动物托管: 治疗组2-3只大鼠/笼
食物: 自由获得食物(辐照,上海斯莱克实验动物有限公司,中国)
水: 自由取水(经净水系统过滤的市政自来水)
从上海斯莱克实验动物有限公司获得共82只雄性Wistar大鼠。这些动物无特定病原体并且到达时大约4-5周龄。
分配给治疗组
使用BioBook软件随机化将动物分配到治疗组以在第1天达到相似的组平均体重,控制偏差。
表1-治疗组
a:供试品的溶媒为蒸馏水。b:溶媒是0.5%CMC-Na
Wistar大鼠在第1天在第2-6组中通过结肠内给药0.5mL DNBS溶液(50mg/mL DNBS溶于30%乙醇)诱导结肠炎。同时,第1组结肠内接受30%乙醇(0.5mL)作为乙醇对照。
共82只雄性Wistar大鼠被随机分为6组,如下:
第1组:未接受过治疗(仅乙醇对照),N=12
第2组:溶媒(DNBS对照),N=14
第3组:托法替尼,30MPK,P.O.,BID,N=14
第4组:式I的苹果酸盐,30MPK,P.O.,QD,N=14
第5组:式I的苹果酸盐,100MPK,P.O.,QD,N=14
第6组:式I的苹果酸盐(100MPK,QD)+托法替尼(30MPK,BID),P.O.,N=14
每天记录所有受试动物的体重和粪便稠度。在第7天处死动物。收集每个结肠。记录溃疡面积、远端结肠重量、结肠长度和相关结肠区域的照片。将结肠组织纵向分成三块,立即将一块结肠固定在10%中性缓冲福尔马林中。另取两块结肠,液氮速冻,-80℃保存。
缩写:
DNBS:2,4-二硝基苯磺酸,
IBD:炎性肠病
CMC-Na:羧甲基纤维素钠,
供试品制备如下:用电子天平称取式(I)的苹果酸盐,用蒸馏水溶解后涡旋充分溶解。
作为比较化合物,在式I苹果酸盐的测试中包括托法替尼。托法替尼被批准用于治疗类风湿性关节炎和治疗中度至重度溃疡性结肠炎。
参考化合物: 托法替尼
供应商: 南京药石科技股份有限公司
储存条件: 2~8℃
货号: PBN2011586
批号: PB0000461-169-01
在0.5%羧甲基纤维素钠中制备3mg/mL托法替尼的悬浮液:每周制备两次新鲜样本以确保质量。
将DNBS溶解在30%乙醇中,浓度为50mg/mL。
参考药物溶液:将托法替尼在0.5% CMC-Na中稀释至浓度为3mg/mL。
诱发结肠炎
第1天,将动物随机分为6组(见治疗组表1),禁食40小时。对于能量摄入,在禁食期间提供5%葡萄糖盐水(10mL/kg,s.c.)。
在研究的第1天,用舒泰(Zoletil)(i.p.,25mg/kg)、唑拉西泮(Zolazepam)(i.p.,25mg/kg)和赛拉嗪(i.p.,5mg/kg)麻醉禁食动物。
对于第2-6组,结肠炎是通过结肠内施用0.5mL DNBS而诱发的,其中使用经由肛门直至脾曲(距离肛门8cm)而插入结肠的导管。第1组接受30%乙醇,也通过结肠内给药。将暴露于DNBS或乙醇的动物保持低头15分钟,然后保持特伦德伦堡体位(Trendelenburgposition),直到它们苏醒以避免反流。
治疗
第1组:从第1天到第7天,在30%乙醇后4小时,给动物口服蒸馏水,q.d.
第2组:从第1天到第7天,在30%乙醇后4小时,给动物口服蒸馏水,q.d.
第3组:从第1天到第7天,在DNBS后4小时,给动物口服30mg/kg(mpk)托法替尼,b.i.d.
第4-5组:从第1天到第7天,在DNBS后4小时,给动物口服不同剂量的式I的苹果酸盐,q.d.
第6组:从第1天到第7天,在DNBS后4小时,给动物口服100mpk式(I)化合物的苹果酸盐(本文称为式I的苹果酸盐)q.d.和30mpk托法替尼,b.i.d.。
结肠炎的评估
体重
在整个研究过程中每天记录体重。使用以下公式计算每天相对于起始重量的重量变化百分比:
[(第X日的体重-初始体重)/初始体重]×100
图1总结了治疗过程中试验动物的体重。
粪便稠度评分
在实验期间,每天监测粪便并对稠度进行评分(0=成型,1=潮湿/粘稠,2=松散,3=液体)作为结肠炎严重程度的指标。
使用上述评分为7天实验绘制治疗过程中动物粪便稠度评分的图,并使用该图计算每个治疗组的曲线下面积(AUC)。每个治疗组和对照组的AUC如图2所示。
结肠重量和长度以及溃疡面积
在第7天,通过CO2窒息随后颈椎脱位处死所有动物。通过中线切口打开腹部。清空结肠中的内容物、冲洗并称重。测量结肠的长度(从盲肠端到肛门)和结肠内部的溃疡表面积。对所有治疗组和对照组测量了结肠长度(CL)、结肠重量(CW)和溃疡程度(面积)的宏观评估,并且这些结果与CW/CL、CW/BW(体重)和CW/CL/BW如图3所示。
注:如果破溃的形状不规则,则将破溃的部分拼成一个长方形,然后测量长方形的面积(面积=长*宽)。
样本采集
评估结肠长度和重量后,对整个结肠进行纵向三等分,将两块结肠液氮速冻,-80℃保存。另一块固定在10%中性缓冲福尔马林中用于组织病理学评估。
临床观察
每天观察动物的疾病体征以及对手术和治疗的一般反应。在标准PharmaLegacyLaboratories临床观察表中记录并详述了正常健康外表和行为之外的所有异常情况。
统计数据
对于体重、结肠长度、结肠重量、结肠重量/长度、结肠重量/体重、溃疡面积和其他未决参数计算组的平均值±S.E.M.。使用Graphpad Prism、SPSS或Sigmaplot进行统计分析。使用的特定统计测试在图例中标识。p<0.05的值被认为具有统计学意义。
结果
与仅用溶媒(乙醇)处理的对照组相比,用DNBS处理的所有组均观察到体重显著减轻、粪便稠度评分和粪便稠度评分的AUC增加、结肠长度缩短、结肠重量增加和溃疡面积增加。这表明模型系统诱发了结肠炎症状。与未接受DNBS处理组相比,处理组CW/CL、CW/BW和CW/CL/BW比率也更高。
托法替尼作为阳性对照被包括在内,预期会减少结肠炎的影响,但通过与式I的苹果酸盐不同的机制起作用。在接受30mg/kg BID的托法替尼治疗组中,CW/CL、CW/BW和CW/CL/BW比率分别提高了37%、9%和14%。
接受30mg/kg q.d.的式I的苹果酸盐的治疗组中的动物显示显著增加的结肠长度。相对于DNBS处理的对照组,CW/CL、CW/BW和CW/CL/BW抑制率分别提高了30%、6%和29%。
在每天用100mg/kg式I的苹果酸盐治疗的动物组中,CW/CL、CW/BW和CW/CL/BW比率分别改善了44%、29%和39%。这表明式I的化合物在两种剂量下都降低了由结肠炎引起的损伤的程度和/或严重性,并且在较高剂量下,式I的苹果酸盐似乎比对比物托法替尼治疗诱发性结肠炎更加有效。
式I的苹果酸盐联合托法替尼显著降低粪便稠度评分的AUC。这表明式I的苹果酸盐和托法替尼的组合可能有利于治疗IBD。
实施例2.式(I)的苹果酸盐对C57BL/6小鼠中TNBS诱导的结肠炎的作用
根据常规方法,通过在结肠中滴注三硝基苯磺酸(TNBS)在C57BL/6小鼠中诱导结肠炎。参见Antoniou,et al.,Ann.Medicine and Surgery,vol.11,9-15(2016)。然后如每项研究所示,用5-20mg/kg的式(I)苹果酸盐(“SPH-X”)或PBS(对照)处理小鼠。
宏观观察
图4A显示了TNBS滴注后7天小鼠结肠的总体形态,将每天两次腹膜内递送20mg/kgSPH-X治疗的小鼠的结肠与接受溶媒(PBS)的小鼠的结肠进行比较。来自溶媒(PBS)处理的小鼠的结肠较短且肿胀,并且未显示明显的粪便颗粒形成;这符合溃疡性结肠炎模型的预期。用SPH-X(20mg/kg BID)处理的小鼠的结肠看起来更正常;它们比溶媒处理小鼠的结肠更长更薄,并且显示出明显的粪便颗粒。这表明SPH-X处理治疗或预防了TNBS在结肠炎模型中在大体物理水平上会造成的损伤。
图4B显示了纵向解剖的TNBS处理的结肠,以暴露结肠的内部。如上所述仅用TNBS处理的结肠表现出远端出血,而在滴注TNBS后腹膜内接受10mg/kg SPH-X的动物的结肠没有表现出这种损害。外部和内部宏观观察均表明,TNBS处理造成与结肠炎一致的明显、粗略的形态学损伤,并且这些损伤通过用SPH-X(式(I)的苹果酸盐)腹膜内治疗基本上得到预防或逆转。
显微镜观察
图5A-B显示了C57BL/6小鼠结肠切片的组织学观察结果。如上所述,在TNBS滴注以诱导结肠炎后第3天处死所有动物,并通过H&E(苏木精和伊红)染色观察组织。
图5A中的第一幅图显示了仅滴注乙醇(无TNBS)的结肠组织,用作基线。图5A中的第二幅图显示了滴注TNBS,随后每天两次用PBS进行腹膜内处理的结肠(结肠炎对照),其表现出典型的由TNBS引起的结肠炎损伤的组织损伤。
图5B显示了5或10mg/kg BID的SPH-X在TNBS滴注小鼠中的作用。图5B中的第一幅图是滴注TNBS并用5mg/kg SPH-X BID处理的结肠组织;它表明该剂量的SPH-X基本上可以预防或治疗由TNBS滴注引起的任何损伤。图5B中的第二幅图是滴注TNBS并用10mg/kg SPH-X每天两次腹膜内给药进行处理的结肠组织。它也表明,SPH-X治疗显著保护结肠免受TNBS引起的损伤。这些图像显示SPH-X在微观水平上治疗或预防小鼠结肠炎模型中由TNBS引起的损伤。
生化观察
为了在分子水平上评估SPH-X在该模型中的作用,再次通过TNBS滴注(每个治疗组三个)在小鼠中诱导结肠炎,使用乙醇作为对照。试验动物在TNBS损伤后用溶媒(PBS)或SPH-X(10mg/kg i.p.,每天两次)处理三天,然后处死。从每只试验动物分离结肠粘膜并用于制备mRNA。逆转录mRNA以提供cDNA。通过qRT-PCR定量细胞因子IL-1β和IL-6。表2显示了来自qRT-PCR的数据,以乙醇对照(无TNBS处理)标准化,结果在图6中以图形示出。
表2
SEM | |||
0.412269 | 5.378737 | 0.816367 | |
0.437348 | 4.274689 | 2.231583 |
正如结肠炎模型所预期的那样,相对于乙醇对照,TNBS滴注导致细胞因子IL-1β和IL-6显著升高。来自SPH-X小鼠的样本显示这些细胞因子水平显著降低。由于结肠炎损伤被认为是由这些(可能还有其他)细胞因子介导的,这表明SPH-X在生化水平上减轻了由TNBS引起的组织损伤,并且可能至少部分地通过减少细胞因子释放起作用。
最后,制备如细胞因子分析所述处理的试验动物的粘膜裂解物,并通过蛋白质印迹进行分析,以了解SPH-X如何在结肠炎模型中影响TNF-α蛋白水平。图7显示分析结果;每条泳道代表一只小鼠,包含β-肌动蛋白作为对照。乙醇对照动物未显示可检测的TNF-α蛋白。相反,TNBS结肠炎模型动物表现出易于检测水平的TNF-α。用10mg/kg SPH-X处理(每天两次,持续三天;图中标记为Sph)逆转了TNBS滴注的这种效果,因为在用SPH-X处理的小鼠的粘膜分离物中未观察到TNF-α蛋白。
实施例3.式(I)的苹果酸盐(CFN001/01)对人类溃疡性结肠炎和正常粘膜结肠组织的影响
在设计用于引发细胞因子产生的条件下测试来自健康供体和来自患有溃疡性结肠炎(UC)的供体的人结肠组织以确定式(I)化合物是否减少来自患有溃疡性结肠炎的供体的组织中细胞因子的产生。
人类UC和正常胃肠道组织是在知情同意的情况下获自6名供体(其中3名正常,3名患有溃疡性结肠炎)的手术残留来源。对供体进行预筛选,以排除在过去一个月内接受过任何抗细胞因子治疗的受试者。对于每个样本,将平滑肌与粘膜分离并附着粘膜下层。使用手术刀解剖每个样本以产生18个全层粘膜活检组织,大小约为5mm x 5mm。清洗样本并在培养基中保持约10分钟,同时准备培养板。
供试品准备
在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)(100μg/mL储备液)。然后将100μg/mL储备液在PBS中稀释至浓度为10μg/mL,以便将50μL该溶液添加到9.95mL培养基中,得到50ng/mL SEB的最终孔浓度。添加SEB以提供一致的细胞因子产生基线水平。
购买了粉末形式Birb 796(阳性对照,Selleck Chemicals目录号:S1574)。Birb796是一种广谱p38 MAP激酶抑制剂,已知可抑制细胞因子形成。在DMSO中制备10mM储备液。然后将该溶液以每10mL培养基1μL的体积添加到培养基中,以达到1μM Birb 796的适当浓度和0.01%的DMSO浓度。
CFN001/01(式(I)的苹果酸盐)以粉末提供,用蒸馏水配成10mM的储备液,-20℃保存。在每个实验日使用新鲜的10mM等分试样。通过在蒸馏水中将10mM等分试样稀释至300、100、30和10μM的浓度来制备工作液。
然后将每个工作浓度以1μl/1mL培养基添加到培养基中,以在孔中产生300、100、30和10nM的最终浓度。
通过标准方法制备CMRL培养基。溶媒是蒸馏水,并以1μl/1mL的量添加到培养基中,以匹配对照的测试化合物。
将样本放置在Netwell过滤器的液-气界面的面朝上的顶端(粘膜)侧。然后将活检样本在约37℃、高O2气氛中在用适当的对照或测试物、式I的苹果酸盐(“CFN001/01”)强化的培养基中孵育。p38 MAP激酶抑制剂Birb 796(CAS 285983-48-4)用作阳性对照。对每个供体进行三份活检来评估每个测试条件。每个样本的测试培养基还含有50ng/mL金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB),以提供一致的细胞因子产生基线水平。对每个供体进行三份活检来评估每个测试条件。
测试条件:
1.溶媒对照
2.BIRB 796–1μM
3.CFN001/01–300nM
4.CFN001/01–100nM
5.CFN001/01–30nM
6.CFN001/01–10nM
在培养开始后大约18小时,收集培养基样本并在液氮中快速冷冻并储存在大约-80℃下,直到将它们准备用于ELISA分析。
然后使用多重ELISA分析培养基样本的IL-1β、IL-17A、TNF-α、IL-6和IL-23。使用的多重ELISA平台是使用Luminex兼容磁珠技术的Luminex/>系统。每种分析物都通过对同一96孔分析板上生成的标准曲线进行插值来量化。每个样本一式两份进行分析,平均值用于绘制图8的图。
选定的ELISA结果在图8中以图形格式显示,其中每个图代表一个UC受试者的数据;该图显示了CFN001/01对粘膜组织样本释放IL-6的影响。图8中的每幅图总结了单个UC受试者的结果,每个点代表3个重复组织样本之一的细胞因子释放。每个测试条件的水平实线表示该测试条件的3个个体供体平均值的平均,表示为溶媒对照的百分比。
如图8A-C中的图所示,CFN001/01治疗导致三名受试者中的两名受试者的IL-6产生显著剂量相关减少,即供体A(图8A)和供体B(图8B),等效达到或大于阳性对照Birb796的作用。来自供体C的样本(图8C)显示Birb-796(阳性对照)降低了IL-6,但未显示用SPH-X治疗IL-6的减少。
据报道,用生物治疗剂有效治疗IBD伴随着IL-6水平的降低,并且在第10周用生物IBD治疗剂(p=0.022)治疗的降低与12个月治疗后的持续临床反应相关。Caviglia,etal.,J.Clin.Med.,vol.9,800(2020)。无反应患者在10周标记时并未表现出较低的IL-6产生,这是首次报告的治疗后测试。因此,正如本报告所建议的,并非所有IBD患者都对所有疗法或以相同方式作出反应。类似地,图8中的供体C可能是其UC对CFN001/01没有反应的受试者,而该受试者似乎确实对Birb 796有反应。在一些UC患者中,CFN001/01还在炎性细胞因子IL-17A和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放中产生剂量相关的减少。
提供上述详细描述以帮助本领域技术人员实施本发明。然而,本文描述和要求保护的发明的范围不受本文公开的具体实施例的限制,因为这些实施例旨在说明本发明的几个方面。任何等同的实施例旨在在本发明的范围内。实际上,对于本领域的技术人员来说,除了本文所示和描述的那些之外,根据前述描述对本发明进行各种修改将变得显而易见,这不脱离本发明发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献均出于所有目的通过引用整体并入本文,其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他参考文献被明确且单独地指明要出于所有目的通过引用整体并入。本文引用的参考文献不应被解释为承认这是本发明的现有技术。
Claims (36)
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以口服给药。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以栓剂给药。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中,每天至少一次向所述受试者施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,每天两次向所述受试者施用至少一个剂量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,向所述受试者施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为25mg至800mg。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以延迟释放制剂施用,优选被配置为促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中释放的制剂,或被配置为减少所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中释放的制剂。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,还用至少一种另外的IBD疗法治疗所述受试者。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗、瑞莎珠单抗);
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
13.根据权利要求12所述的用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
14.根据权利要求12所述的用于治疗炎性肠病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备用于口服给药。
16.根据权利要求12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成每天至少一次施用于受试者。
17.根据权利要求12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成每天两次施用于受试者。
18.根据权利要求12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,制备用于施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量包括25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求12-14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述化合物被制备为延迟释放制剂。
20.根据权利要求19所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述延迟释放制剂被配置为促进所述化合物在下胃肠道中的释放,或被配置为减少所述化合物在胃中的释放。
21.根据权利要求12-24中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,制备或配置所述化合物以与另外的IBD疗法联合使用。
22.根据权利要求21所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗、瑞莎珠单抗);
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
24.根据权利要求23所述的用途,其中,所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
25.根据权利要求23所述的用途,其中,所述炎性肠病是克罗恩病。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为用于口服给药或为栓剂。
27.根据权利要求23-25中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为剂量单位,例如含有25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药丸、胶囊、片剂或软胶囊。
28.根据权利要求23-25中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备为延迟释放制剂,优选促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中释放或减少在胃中释放的制剂。
29.根据权利要求23-25中任一项所述的用途,其中,所述药物被制备或配置为与至少一种另外的IBD疗法一起使用。
30.根据权利要求29所述的用途,其中,所述至少一种另外的IBD疗法选自:
a)抗TNFα剂(例如,英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗);
b)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
c)抗粘连(抗整合素)剂(例如,那他珠单抗、维多珠单抗、ertrlizumab);
d)IL-12/IL-23抑制剂(例如,乌司奴单抗、瑞莎珠单抗);
e)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
f)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
g)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
h)干细胞移植(例如,造血干细胞、源自脂肪的干细胞);
i)粪便微生物群移植(FMT);
j)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
k)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
l)抗炎皮质类固醇;和,
m)免疫通路抑制剂,例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤。
32.根据权利要求31所述的药物组合物,其为用于口服给药的固体剂型或栓剂。
33.根据权利要求31所述的药物组合物,其包含25mg至800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的药物组合物,其中,所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为延迟释放制剂。
35.根据权利要求31-33中任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物被配置为促进所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在下胃肠道中的释放,或被配置为减少所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在胃中的释放。
36.根据权利要求31-33中任一项所述的药物组合物,其中,所述至少一种另外的IBD治疗剂选自:
a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体调节剂(例如,奥扎莫德);
b)转化生长因子β(TGFβ)抑制剂(例如,mongersen、吡非尼酮);
c)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(例如,阿普司特);
d)Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)抑制剂(例如,托法替尼、菲戈替尼);
e)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂(例如,MDI-2268、tiplaxtinin);
f)氨基水杨酸盐(例如,美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦);
g)抗炎皮质类固醇;和,
h)免疫通路抑制剂,(例如,硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂)。
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