CN101203222A

CN101203222A - 用于治疗湿疹的丙嗪或紧密相关的化合物

Info

Publication number: CN101203222A
Application number: CNA2006800109440A
Authority: CN
Inventors: 莫滕·斯洛斯·韦德纳
Original assignee: Astion Development AS
Current assignee: Astion Development AS
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2008-06-18
Also published as: CN101189008A; ZA200708279B; CN101189009A; ZA200708065B; ZA200708278B

Abstract

本发明涉及一种治疗皮肤疾病的新原理，其包括抑制炎症级联反应中的某些关键步骤，其包括至少抑制蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP－70和磷酸二酯酶IV(PDE－IV)中的一种或者多种酶。本发明提供了用于治疗炎症皮肤疾病(特别是湿疹)的药物和方法，其包含丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

Description

用于治疗湿疹的丙嗪或紧密相关的化合物

技术领域

本发明涉及药物发明。本发明提供了用于治疗皮肤病的方法和药物，特别是湿疹例如接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和手部湿疹，其通过抑制多种酶，特别是蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的一种或者多种酶。

背景技术

目前，没有可以利用的治疗接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和有关湿疹的有效和安全的药物。即使使用强类固醇也不能有效地缓解与这类疾病相关的瘙痒症，也不能减少在长时间内潜在的炎症。为了控制发瘁，许多皮肤科医生对患者采用抗组织胺剂，不幸的是其也表现出镇静的作用。而且，在某些遗传性过敏皮炎、接触性皮炎和其他湿疹中，瘙瘁症不是组织胺介导的，并且其对组织胺阻断不会有良好的响应。因此，对大部分接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和有关湿疹患者没有有效的治疗，特别是关于治疗瘙痒，因此在这些指征中有很大未满足的需求。

目前，丙嗪(Oxaprozin)已经被认可为非固醇类抗炎药物(NSAID)，其在接触性皮炎的动物模型中以药理相关的剂量有效抑制酶蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)。

通常公认的是，术语“非固醇类抗炎药物”被用于描述一种具有基于被取代的苯酚或者苯环的分子式的化合物，其药理作用主要涉及抑制酶环氧合酶-1(Cox-1)，在某些程度上还涉及抑制环氧合酶-2(Cox-2)(参见Greaves MW.非固醇类抗炎药物在皮肤病治疗方面的药理和意义(Pharmacology andsignificance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skindiseases).JAm Acad Dermatol 1987年4月；16(4)：751-64)。然而在皮肤中不会生成Cox-1衍生的前列腺素，Cox-2酶在发炎的位点会生成前列腺素，由于这个原因，所以过去药物抗炎治疗的目的是抑制Cox-2衍生的前列腺素的。

然而，正如本发明的发明人所发现的，丙嗪与其他已知的NSAID相比具有不同的药物动力学和安全性特征。

蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中每种酶的酶学活性在炎症过程中都是关键步骤，并且以比环氧合酶通路高得多的等级水平发挥作用。因此，丙嗪会干扰炎症级联反应中的多条关键通路，这使得该药与目前所期望的相比非常有前途的抗炎候选物，特别是就治疗炎症皮肤疾病例如湿疹。

蛋白质酪氨酸激酶Syk和ZAP-70是一类酶，它们催化磷酸基团从ATP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基。它们通过激活肥大细胞、T-细胞和B-细胞介导炎症过程中最早可检测的信号响应，其引起炎症前的多级级联反应。蛋白质酪氨酸激酶Syk参与炎症细胞中细胞对脱粒的细胞响应、脂质介质的合成以及细胞因子的生成，并预期蛋白质酪氨酸激酶Syk通过控制肥大细胞、嗜碱细胞和嗜曙红细胞的功能参与过敏或炎症反应。蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70对于T-细胞的发育和T-细胞抗原受体功能是必需的。

PDE-IV酶属于磷酸二酯酶家族(PDE)，其对应于细胞内环状单磷酸腺嘌呤和单磷酸鸟嘌呤(分别为cAMP和cGMP)的水解。IV型磷酸二酯酶是cAMP-特异性的酶，其位于气道平滑肌细胞中以及免疫和炎症细胞中。IV型磷酸二酯酶是肥大细胞、嗜碱细胞、嗜曙红细胞、单核细胞核淋巴细胞中cAMP水解的关键酶。

而且，除了本发明所认可的酶系统外，丙嗪还在神经元中抑制花生四烯酸乙醇胺(anandamide)水解酶(一种脂肪酸酰胺水解酶)，在炎症细胞中抑制NF-κB的激活。丙嗪还以依赖剂量的模式诱导激活的单细胞的凋亡(Dallegri，Franco.Areview of the emerging profile of the anti-inflammatory drugOxaprozin.Expert Opin Pharmacother 2005年5月；6(5)：777-85)。

显而易见的，本发明的发明人已经认可丙嗪非常强大的药理学能力，至少关于治疗皮肤疾病，其中这种单一的化合物能够在体内修饰免疫响应中的许多至关重要和主要的通路，其通常需要给药多种化合物以获得同样的效果。

尽管丙嗪和NSAID已经被长期用于治疗系统性炎症疾病例如骨关节炎和风湿性关节炎，但丙嗪在治疗皮肤炎症疾病例如湿疹中的应用在治前还没有被强调或者证明。

为了治疗具体的皮肤疾病，已经建议和开发了某些NSAID。需要提到的是乙酰水杨酸、茚甲新和丁氧基羟基苯乙酰胺(以皮炎灵上市)，其已经被用于长期治疗皮肤疾病。乙酰水杨酸已经被用于治疗遗传性过敏皮炎中的瘙瘁；茚甲新已经被用于治疗晒黑的皮肤；丁氧基羟基苯乙酰胺已经被用于治疗湿疹、皮炎和肛门周瘙瘁(Greaves MW.Pharmacology and significance ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases，J Am AcadDermatol 1987年4月；16(4)：751-64)。

水杨酸已经被用于治疗牛皮癣(Going SM，Guyer BM，Jarvie DR，Hunter JA.Salicylic acid gel for scalp psoriasis.Clin Exp Dermatol 1986年5月；11(3)：260-2)和治疗瘙痒(Thomsen JS，Simonsen L，Benfeldt E，Jensen SB，Serup J.The effect oftopically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviourin hairless rats.Exp Dermatol 2002年8月；11(4)：370-5)。

通常采用的茚甲新已经在动物模型中表现出对接触性皮炎的反应(LoweNJ，Virgadamo F，Stoughton RB.Anti-inflammatory properties of a prostaglandinantagonist，a corticosteroid and indomethacin in experimental contact dermatitis.Br J Dermatol 1977年4月；96(4)：433-8)和使用氟比洛芬进行局部治疗会缓解人皮肤发炎(Black AK，Hensby CN，Greaves MW.The effect of topical flurbiprofenon human skin inflammation[proceedings].Br J Clin Pharmacol 1980年1月；9(1)：125P)。

然而，某些NSAI无法表现出对某些皮肤疾病的完全能力。例如，一项研究证明局部施加的茚甲新在缓解中度到严重的炎症在冷冻疗法后的红斑和水肿中具有不足的作用。相比较，局部施加类固醇、丙酸氯倍他索被证明具有作用(Humphreys F，Spiro J.The effects of topical indomethacin and clobetasolpropionate on post-cryotherapy inflammation.Br J Dermatol 1995年5月；132(5)：762-5)。Green和Shuster证明局部1％的茚甲新对人类研究中的慢性稳定斑块型银屑病没有作用(Green CA，Shuster S.Lack of effect of topicalindomethacin on psoriasis.Br J Clin Pharmacol 1987年9月；24(3)：381-4)。

不幸的是，局部应用各种NSAID与显著的皮肤副作用有关。例如，皮炎灵在市场上是用于治疗瘙痒和接触性过敏，但该化合物被报道其本身会造成接触性过敏。而且，据报道阿司匹林和茚甲新可能会诱导荨麻疹，而吡罗昔康则会导致光线损害的或者光过敏性皮炎。酮基布洛芬和皮炎灵被认为是重要的接触性过敏原(Gebhardt M and Wollina U.Cutaneous side-effects of nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAID)in Z Rheumatol 1995年11月；54(5)：405-12)。双氯酚酸纳是另一种NSAID，其与皮肤副作用有关，当局部施加时，可能会引起刺激接触性皮炎(Rivers JK and McLean DI.An open study to assess theefficacy and safety of topical 3％ diclofenac in a 2.5％ hyaluronic acid gel for thetreatment of actinic keratoses.Arch Dermatol 1997年10月；133(10)：1239-42)。

这样，本发明的发明人的发现是相当令人吃惊的，因为与其它所使用的NSAID不同，丙嗪被发现在治疗皮肤疾病中非常有效和安全。在本发明中，考虑到治疗皮肤的炎症组织，丙嗪不应该被认为是典型的NSAID，因为它与发炎皮肤相关的主要药物动力学特征不包括抑制环氧合酶(Cox-1/Cox-2)。事实上，丙嗪是具有抑制Cox-2最差活性以及对Cox-2最差抑制选择性的NSAID之一(Kawai S.Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastrointestinalcomplications of various non-steroidal anti-inflammatory drugs. A clinicalconsideration.In Inflamma.Res.9月2日(1998)S102-S106)。这样，本发明的发明人相信丙嗪不属于Cox-2抑制剂组。

专利申请US2005014729和WO05009342(都属于Pharmacia Corporation)涉及用于治疗皮肤疾病的方法，优选痤疮，其通过给药Cox-2抑制剂。从中所获得的技术教导涉及通过给药Cox-2抑制剂治疗皮肤疾病。其还教导任何具有Cox-2抑制功能的化合物都能够被使用，并且这些化合物优选是选择性的Cox-2抑制剂，但是NSAID也能被采用。在US2005014729和WO05009342所提到的穷尽式NSAID列表包括丙嗪。然而，US2005014729和WO05009342中所公开的不清楚，并且不明确，而且所述申请没有教导丙嗪用于治疗皮肤疾病的具体应用。而且，在US2005014729和WO05009342中所限定的发明是非常宽泛地限定的，并且是概念上的而不是实质的，在其中所有的Cox-2抑制功能的物质都被宣称能够有效治疗所有的皮肤疾病，而不管它们中的某些已经在市场上已经被用于治疗皮肤疾病，而其他的还没有表现出在治疗皮肤疾病中的作用。

下面的专利申请也涉及通过给药各种NSAID治疗皮肤疾病，但它们都没有直接和明确地公开丙嗪对于该目的的应用。

专利申请JP7316075A2(POLA CHEM IND INC)公开含有消炎止痛药和10～20％的保水剂的皮肤病制剂。这些制剂是用于治疗皮肤干燥或者用于治疗与皮肤疾病相关的皮肤干燥，例如遗传性过敏皮炎。建议了各种药物作为消炎止痛药即NSAID包括丙嗪，但特别是丁氧基羟基苯乙酰胺(皮炎灵)、茚甲新、布洛芬和滕诺息卡；类固醇例如地塞米松、氯倍他松、氢化泼尼松和氢化可的松；以及维生素A衍生物，例如托考维甲酸酯。这样，许多消炎止痛药物被建议，而不管它们的药物特征非常不同而且在本质上没有关联。

Katz K的US2005232957A1(2005年10月20日公开)涉及药物组合物用于治疗皮肤干燥，例如在患有遗传性过敏皮炎和接触性皮炎的受治者中。该组合物包含特异性(例如罗非克西)或者非特异性的Cox抑制剂(提到了包括丙嗪的穷尽式Cox抑制剂列表)。该发明的药理学原理基于预计Cox抑制剂能够增强氯化钠在汗中的含量，以及/或者增强表皮中角蛋白结合水的能力，进而使皮肤潮湿。

WO9735573A2(THE BOOTS COMPANY PLC)涉及通过给药选自苄达酸、苄达明、双氯芬酸、芬布芬、茚甲新、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康和舒林酸的一种或者多种NSAID治疗瘙痒。

WO9511017A1(THE BOOTS COMPANY PLC)涉及通过给药布洛芬或者氟比洛芬治疗瘙痒。

WO02074290(AGIS INDUSTRIES(1983)LTD)涉及通过局部给药一种NSAID治疗皮肤疾病红斑痤疮的方法。

这样，本发明提供了有效和安全地治疗湿疹。这是相当令人吃惊的，因为过去已经做出了很多尝试以在治疗皮肤疾病中采用NSAID，但迄今为止，其成功是有限的，因为作用低并且皮肤刺激显著。

发明内容

令人吃惊的是，本发明的发明人发现，与其他NSAID不同，丙嗪在治疗皮肤疾病中具有强治疗能力，其中皮肤中蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)的至少一种酶的抑制将导致皮肤疾病炎症的减轻、抑制或者去除。特别的，这类皮肤疾病被认为包括各种形式的湿疹例如接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和手部湿疹。而且，这类抑制也会去除、减轻或者减少这些疾病的主要症状，即瘙瘁和其他的症状例如红斑和水肿。

这里的实验数据清楚地证实对与各种形式的湿疹相关的典型炎症症状显著的立刻和完全缓解(参见实施例2(刺激接触性皮炎和遗传性过敏皮炎)、实施例3(昆虫叮咬发炎)、实施例4(银屑病)和实施例5(唑酮在小鼠中诱导的接触性皮炎))。这里的所示出的人类数据清楚地证明对患有接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和牛皮癣的患者的瘙痒显著的立刻和完全缓解。而且，在前1～2周的治疗过程中，红斑和皮肤剥落也得到了改善，这说明对造成瘙痒的本质疾病的治疗作用。丙嗪以临床相关的剂量表现出强抑制作用，至少可以和使用强类固醇倍他米松-17-戊酸盐相当。

本发明提出假设，丙嗪的有力作用是与丙嗪优秀的药理学特性有关，即以微摩尔的浓度抑制蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的一种或者多种酶。这些微摩尔浓度的丙嗪被认为在局部给药后出现在皮肤细胞中，但在系统性给药后也希望出现药理活性的剂量。

与现有用于治疗炎症皮肤疾病如湿疹的治疗药物不同，本发明的治疗具有的优点是不可能与各种严重的副作用相关，因为丙嗪已经表现为安全，并能够以药理相关的剂量被生物体很好的耐受。例如，丙嗪(以其单乙醇胺的形式)不会以感光度增强、光线损害反应或者急性皮肤刺激的形式产生任何影响皮肤的副作用。

从而，本发明的一个方面涉及治疗皮肤疾病的炎症。本发明提供了一种方法用于治疗受治者中的炎症皮肤疾病，特别是湿疹，其包括为受治者的皮肤局部给药或者为受治者系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

另一个方面涉及丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐在制备药物中的应用，其中所述药物被配制成用于为皮肤局部给药或者系统性给药，以治疗受治者的炎症皮肤疾病，例如治疗皮肤疾病的炎症，特别是湿疹。

根据本发明，需要被治疗的炎症皮肤疾病包括蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的至少一种酶在介导炎症皮肤疾病中发挥作用的炎症皮肤疾病。通常期望的是，这类炎症皮肤疾病是由皮肤中的超敏反应造成的，例如皮肤中的I型过敏或者IV型过敏反应。

因此，本发明的另一个方面涉及一种方法用于抑制被诊断为患有炎症皮肤疾病的受治者中选自蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的一种或者多种酶。该方法包括为所述受治者的皮肤局部给药或者为所述受治者系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

本发明的另一个方面涉及丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐在制备药物中的应用，其中所述药物被配制成用于为皮肤局部给药，或者进行系统性给药，以抑制被诊断为患有炎症皮肤疾病的受治者中选自蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的一种或者多种酶。

根据本发明根本的药理学原理，系统性给药或者局部给药丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐会有效地缓解、去除或者预防被诊断或者患有炎症皮肤疾病的受治者中由炎症或者超敏反应所引起的特异性症状。例如，瘙瘁是许多炎症疾病的主要和高度令人不愉快的症状。

因此，本发明的一个重要的方面涉及治疗或者预防瘙瘁，并根据情况治疗或者预防与炎症皮肤疾病相关的其他显著症状例如特别的水肿、红斑和皮肤剥落。从而，本发明提供了一种用于缓解、去除或者预防患有炎症皮肤疾病的受治者的皮肤中选自瘙痒、红斑、水肿和/或皮肤剥落的一种或者多种症状，例如特别是患有湿疹的受治者。该方法包括为受治者的皮肤局部给药，或者为受治者系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

本发明的另一个方面涉及丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐在制备药物中的应用，其中所述药物被配制成用于进行系统性给药或者用于为皮肤局部给药，以缓解、去除或者预防患有炎症皮肤疾病的受治者的皮肤中选自瘙瘁、红斑、水肿和/或皮肤剥落的一种或者多种症状，例如特别是患有湿疹的受治者。

通过丙嗪达到的技术效果也可以通过给药药剂而达到，其中所述药剂抑制上述酶中的至少两种，或者抑制上述全部三种酶。这些药剂被至少认为包括具有与丙嗪紧密相关的分子结构的化合物。另外，享有同样药物动力学特征的其他药剂，无论是作为单独的药剂还是作为两种或者三种药剂的组合，都能够提供在治疗皮肤疾病方面与丙嗪相同的作用。

因此，本发明的另一个方面涉及用于治疗炎症皮肤疾病的方法，在所述炎症皮肤疾病中，蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的至少两种或者三种在介导该疾病中发挥重要作用。该方法包括对需要的受治者系统性给药或为皮肤局部给药，有效量的两种选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制剂所组成组的抑制剂，用于治疗炎症皮肤疾病。所述抑制可以通过一次单独的药剂完成，或者通过共同发挥作用的两种或者三种药剂的组合完成。

本发明的另一个方面涉及选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组的至少两种抑制剂在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗受治者中的炎症皮肤疾病。所述抑制可以通过一次单独的药剂完成，或者通过联合发挥作用的两种或者三种药剂的组合完成。

在本发明的各个方面中，治疗或预防炎症皮肤疾病包括：

1)治疗湿疹；

2)治疗皮肤中的超敏反应；

3)治疗皮肤中的IV型过敏；

4)治疗皮肤中的I型过敏；

5)治疗或者预防接触性皮炎；

6)治疗或者预防过敏性接触性皮炎；

7)治疗或者预防过敏性刺激性皮炎；

8)治疗遗传过敏性皮炎；

9)治疗手部湿疹；

10)缓解、去除或者预防患有炎症皮肤疾病的受治者中一种或者多种下列选自由瘙瘁、红斑、水肿和/或皮肤剥落所组成组的症状，

发明的详细描述

提供了一种对炎症皮肤疾病的安全和有效的治疗，特别是湿疹，其通过选择药剂或者根据情况选择要记的组合，所述药剂或者药剂组合抑制参与皮肤细胞中炎症级联反应的重要酶体系。已经发现了一种具体的药剂具有这些有利的性能。因此，本发明的一个方面提供丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中所述药物被配制成用于对皮肤进行局部给药以治疗受治者中的炎症皮肤疾病，其中所述紧密相关的化合物是被下面所提供的进行定义的。根据可以替换的方面，丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐可以为受治者进行系统性给药。

根据本发明的药理学原理，另一个方面涉及丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中所述药物被配制为对皮肤进行局部给药或者进行系统性给药，以抑制患有炎症皮肤疾病的受治者中选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制剂所组成的组中的至少两种酶。需要理解的是，所述酶的抑制发生在皮肤细胞中。

因此本发明还包括：

-一种用于治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者的皮肤进行局部给药或者为受治者进行系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐；以及

-一种抑制选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制剂所组成的组的至少两种酶的方法，其包括为受治者的皮肤进行局部给药或者为受治者进行系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐。

根据本发明更宽的范围，丙嗪的作用可以通过给药与丙嗪具有相似药物动力学特征的药剂，或者两种或者三种与丙嗪共同具有相似的药物动力学特征的组合来达到。因此，本发明还涉及选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶所组成组的至少两种抑制剂用于制备治疗受治者中炎症皮肤疾病的药物的应用。

换句话说，本发明包括一种治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者系统性给药或者为受治者的皮肤进行局部给药治疗有效量选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制剂所组成组的至少两种抑制剂。

也就是说，下列抑制剂可以达到期望的作用：

1)蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70的抑制剂；

2)蛋白质酪氨酸激酶Syk和PDE-IV酶的抑制剂；

3)蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂；或者

4)蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂，

其中一种单独的药剂或者两种或者三种不同药剂的组合可以作为上述的抑制剂。

本文中，使用下列定义：

术语“紧密相关的化合物”是为了定义在其分子结构上与丙嗪类似的化合物，后面对其进行进一步地限定。

术语“蛋白质酪氨酸激酶Syk的抑制剂”是指在体外抑制蛋白质酪氨酸激酶Syk的催化活性的试剂。在Shichijo M，Yamamoto N，Tsujishita H，Kimata M，Nagai H，Kokubo T.Inhibition of syk activity and degranulation of human mastcells by flavonoids.Biol Pharm Bull 2003年12月；26(12)：1685-90中，和在ZhangJ，Berenstein E，Siraganian RP.Phosphorylation of Tyr 342 in the linker region ofSyk is critical for Fc epsilon RI signalling in mast cells.Mol Cell Biol 2002年12月；22(23)：8144-54中对这类体外检验进行了评估。蛋白质酪氨酸激酶Syk的抑制活性可以在MDS药物中心使用测试方法No.155761进行确定。Syk抑制剂的例子包括但不限于：NVP-QAB205(Novartis)、嘌呤-2-苯沙明衍生物例如在美国专利No.6,589,950中所描述的；嘧啶-5-甲酰胺衍生物例如在PCT公开No.WO99/31073中所描述的，1，6-二氮杂萘衍生物例如在美国专利公开No.2003/0229090中所描述的；BAY 61-3606(Bayer)；白皮杉醇；3，4-二甲基-10-(3-氨基丙基)-9-吖啶酮草酸盐)；及其组合。

术语“蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70的抑制剂”是指任何在体外抑制蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70催化活性的试剂，其可以通过在Huckle WR，Dy RC，EarpHS.Calcium-dependent increase in tyrosine kinase activity stimulated byangiotensin II Proc Natl Acad Sci USA 1992年9月15；89(18)：8837-41和在Isakov N，Wange RL，Watts JD，Aebersold R，Samelson LE.Purification andcharacterization of human ZAP-70 protein-tyrosine kinase from a baculovirusexpression system.J Biol Chem 1996年6月28；271(26)：15753-61中所描述的方法进行确定。蛋白质酪氨酸激酶ZAP的抑制活性可以在MDS药物中心使用使用测试方法No.155987进行确定。

术语“PDE-IV酶的抑制剂”是指任何体外抑制PDE-IV酶催化活性的试剂，其通过在Nicholson CD，Challiss RA，and Shahid M Differential modulationof tissue function and therapeutic potential of selective inhibitors of cyclicnucleotide phosphodiesterase isoenzymes.Trends Pharmacol Sci 1991年1月；12(1)：19-27和在Cortijo J，Bou J，Beleta J，Cardelus I，Llenas J，Morcillo E et al.Investigation into the role of phosphodiesterase IV in bronchorelaxation，includingstudies with human bronchus.Br J Pharmacol 1993年2月；108(2)：562-8中所描述的方法进行确定。磷酸二酯酶PDE IV的抑制活性可以在MDS药物中心使用使用测试方法No.154000进行确定。

PDE-IV抑制剂的例子已知其INN名称为：阿那格雷、氨利农(也被称作氨利酮(inamrinone))、阿罗茶碱、阿替唑仑、苯芬群、希洛马斯(Cilomast音译)、西洛他唑、西潘茶碱、登布茶碱、地西泮茶碱(Dipamfylline)、恩丙茶碱、非明司特、羟基普马芬群(hydroxypumafentrine)(Altana)、吲哚利旦、异丁司特、利沙齐农、利米司特、梅普拉姆(Mesopram)、莫哌达醇、莫他匹酮、硝喹宗、奥普力农、氧格雷酯、吡拉米司特、匹莫苯、丙戊茶碱(Propentophylline)、普马芬群、硫苯司特、托拉芬群、曲喹嗪、罗氟司特(Roflumilast)和罗列普拉(rolipram)。

根据本发明，这些抑制剂的意思是包括有机小分子例如通常分子量最高达到800道尔顿。

术语“药剂”是为了限定有机小分子，其通常具有最高达到800道尔顿的分子量，其具有药理活性，特别是作为蛋白质激酶Syk和Za-70和PDE-IV酶中一种或者多种的抑制剂。

术语“抑制(inhibition)”和“抑制(inhibits)”是可以交换的术语，其意思是限定通过以500μM的摩尔浓度加入丙嗪或者其他抑制剂，蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶在体外的酶活被降低至少30％，例如至少40％。优选提供50％抑制的丙嗪或者其他抑制剂的浓度(IC50％)不超过500μM，优选不超过300μM，例如不超过250μM、200μM、150μM、100μM或者50μM。

在本发明中，术语“炎症皮肤疾病”是为了限定一种皮肤疾病，其中从由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶所组成的组中选择的至少一种酶在介导该皮肤疾病中发挥作用。

术语“从由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶所组成的组中选择的至少一种酶在介导该皮肤疾病中发挥作用”是为了限定各种皮肤疾病，其中过表达或者过量的这些酶发挥作用。下面的皮肤疾病被认为是这类皮肤疾病的非限制性实施例：寻常痤疮、成人湿疹、脱发症、过敏接触性皮炎、过敏皮炎、过敏接触性湿疹、乏皮脂性湿疹、遗传性过敏湿疹、手部湿疹、遗传性过敏皮炎、儿童湿疹、手部或足部慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿疹、硬块型湿疹、药物诱导的皮肤反应、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、大疱性表皮松解症、红皮病、结节性红斑、多形红斑、手部湿疹、手部足皮炎、寻常鳞癣、婴儿湿疹、昆虫叮咬炎症、圆锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯性苔藓、扁平苔藓、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱疮、光线性皮肤病、玫瑰糠疹、坏疽性脓皮症、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、酒渣鼻、疥疮、白屑风、头皮癣、硬皮病、Sjogren氏疾病、停滞性皮炎、亚急性皮肤型红斑狼疮、晒斑、系统性红斑狼疮、白癫风和风疹。

术语“治疗皮肤疾病的炎症”是为了限定这里所描述的治疗，减轻、去除或者预防与皮肤疾病相关的炎症。皮肤疾病中典型的炎症是水肿、红斑和剥落，这是本发明所减轻、去除或者预防的。

术语“配制成对皮肤进行局部给药”是为了限定可以交换使用的术语，其包括本发明的活性成分(丙嗪或紧密相关的化合物)被配制成可以用于受治者皮肤的剂型，其达到在皮肤上局部出现活性成分。术语“在皮肤上局部出现活性成分”是要包括为皮肤局部给药活性成分，假设活性成分的系统性摄入有限或者为零。因此，希望低于25重量％，例如低于20重量％，例如低于15重量％，例如低于10重量％、8重量％、5重量％和3重量％的局部给药的活性成分进入血流，并在回收到尿液和粪便中。为皮肤进行局部应用的剂型通常包括乳剂(霜剂)、药膏、凝胶、擦剂、粉剂和溶液。

术语“配制成进行系统性给药”是为了限定本发明的活性成分(丙嗪或紧密相关的化合物)被配制成可以用于一种剂型，其在为受治者给药时会达到活性成分被系统性摄入进入血液。术语“系统性摄入活性成分”或“系统性给药”是可以交换使用的术语，其意思是包括所有活性成分的给药形式，其达到活性成分进入血流。因此，所述活性成分可以被经口、经皮肤、经粘膜或者其他肠胃外途径，优选通过口服途径。

术语“皮肤细胞”的意思是包括在角质层、真皮和表皮中出现的细胞。在考虑到炎症皮肤疾病时，这些细胞可以包括构成皮肤中炎症的细胞，例如T细胞、巨噬细胞、肥大细胞、郎罕细胞(Langerhans cell)和嗜中性粒细胞。

术语“皮肤”的意思是包括整个身体的皮肤包括头皮、前额、头部、手部臂、腿、胸部等。术语“皮肤”的意思还包括各种皮肤层，例如角质层、真皮和表皮。

为了达到治疗目的，术语“受治者”包括任何受治者，但优选需要治疗炎症皮肤疾病的受治者。为了达到预防的目的，所述受治者是任何受治者，但优选具有发展为炎症皮肤疾病的风险或者倾向的个体。该受治者典型地为动物，更典型地为不如动物。这里所使用的“哺乳动物”被分类为哺乳动物包括人、家畜和农业动物(farm animal)、动物园、运动或者宠物动物例如狗、马、猫、牛等。优选，所述哺乳动物是人。典型的，受治者为被诊断为或者患有各种形式的湿疹的人，例如接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和手部湿疹。在优选的实施方式中，所述受治者是人、狗、猫或马。

这里所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treating)”的意思是包括缓解或者消除炎症皮肤疾病或者其伴随的症状并缓解或者根除这些疾病本身的病因。

这里所使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指延迟或者排除炎症皮肤疾病症状启动的方法，例如预防重现炎症或者瘙瘁。

术语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物或人的研究者、兽医、医生或临床医生所追求的生物或医学响应的丙嗪或相关化合物的量。术语“治疗有效量”包括化合物的量，在被给药时，其足以防止被治疗的瘙痒的发针，或者某些程度上的缓解。所述的治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度或者被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。关于为皮肤局部给药有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐，被认为是每日为受到影响的皮肤区域应用皮肤疾病制剂，其包括0.1重量％～10重量％的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。在丙嗪或其衍生物被系统给药的本发明方法或应用中，每日的剂量水平为1-200mg/(kg体重)被采用，其依赖于治疗的持续时间、需要被治疗的病症、制剂以及生物可利用度。在本发明的优选实施方式中，日常的剂量水平为5-100mg/(kg体重)。在本发明更优选的实施方式中，每日的剂量水平为10-50mg/(kg体重)。

在本发明目前令人感兴趣的实施方式中，对炎症皮肤疾病的治疗或者预防包括抑制目标中蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶中的一种或者多中，例如在所述受治者的皮肤细胞中。正如本发明人所认可的，通过抑制多个目标而不是单个目标，炎症皮肤疾病的治疗得到了改善，其原因是本发明改善的实施方式优选包括抑制上述酶中的至少两种，例如蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70、蛋白质酪氨酸激酶Syk和PDE-IV酶、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶。为了提供治疗的皮肤疾病的通用治疗原理，例如湿疹，有利的是抑制上述所有的三种酶。

在目前本发明优选的实施方式中，对炎症皮肤疾病的治疗包括超敏反应是病理一部分的那些疾病例如特别是IV型或I型过敏反应。目前令人感兴趣的这类皮肤疾病的实施例示湿疹包括皮炎，例如接触性皮炎、遗传性过敏皮炎和手部湿疹。

词语“湿疹”的意思是“出血(flowing over)”，其描述某些上述的炎症变化。词语湿疹的意思包括皮炎，在某些情况下这两个术语是可以交换使用的，因为在皮肤中出现两种相似的炎症病症。

湿疹通常指在皮肤表面有一部分变化的某些病症。湿疹作为皮肤炎症的事件出现，其可以出现皮肤发痒、剥落和红斑。如果其发展成长期病症(慢性湿疹)，其导致皮肤变厚、剥落、片状剥落、干燥和颜色变化。存在多种湿疹类型，其依赖于皮疹的病因、外形和位置。大部分湿疹与过敏或者与刺激性化学制品的接触有关。术语“皮炎”的意思是限定影响上皮和浅层真皮的炎症，其特征在于具有发红发烫的皮肤。某些时候，皮炎还表现出产生水肿的皮内血管；液体流到皮肤上、结痂、剥落和裂缝。

湿疹被分成内源湿疹和外源湿疹。内源性湿疹包括至少遗传性过敏皮炎，其包括其所有类型；婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、汗疱、硬块型湿疹和钱币状湿疹。内源性湿疹包括至少过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎和手部湿疹。

在本发明的实施方式中，本发明包括治疗或者预防与皮肤中IV-型过敏相关的炎症皮肤疾病，例如典型的为接触性皮炎。接触性皮炎是一种皮肤炎症，其由直接与刺激性或者引起过敏的物质(刺激物或过敏原)在相同的个体中长时间接触造成，其意思是包括刺激接触性皮炎、过敏接触性皮炎和过度治疗性皮炎。

刺激接触性皮炎是最常见的接触性皮炎类型，并包括来自与酸、碱性材料例如肥皂、去污剂、溶剂或其他化学制品的接触而造成的炎症。该反应通常类似灼烧。

过敏接触性皮炎是由于将人被暴露到已经对其超敏或过敏的材料而造成的，例如镍、植物、药物、橡胶、洗衣店的去污剂、漆树油、化妆品、织物和衣服、溶剂、粘合剂、芳香剂、香水和化学制品。接触性皮炎中的炎症会从轻微发炎和红斑到疮口变化，这依赖于刺激物的类型、所影响的身体部分以及个体的敏感度。

过度治疗性皮炎是一种接触性皮炎形式，其在为另一种皮肤疾病治疗造成刺激时发生。

患有接触性皮炎的皮肤表现出下列典型症状：暴露区域中皮肤的发痒；暴露区域中的皮肤红斑或者炎症；暴露区域中皮肤的敏感；皮肤的局部肿胀；暴露区域的发热(可能出现)；暴露位点的皮肤损伤或者皮疹；任何类型的损伤：红斑、皮疹、丘疹(丘疹样)、疱和大水泡(水泡)。

这样，医学术语“治疗或者预防接触性皮炎”是指治疗或者预防接触性皮炎的典型症状，例如瘙瘁、皮肤红斑；皮肤炎症、局部皮肤肿胀、皮肤皮疹、丘疹、疱和水泡，以及治疗或者预防各种类型的接触性皮炎，例如刺激皮炎、过敏接触性皮炎以及过度治疗性皮炎。

在另一个感兴趣的实施方式中，应用和方法包括治疗或者预防遗传性过敏皮炎(即湿疹)，其为通常在幼年开始的慢性瘙痒皮肤症状。主要的症状是剧烈的瘙痒。遗传性过敏皮炎也是狗的过敏皮肤疾病，其是由于对环境中的通常物质的免疫超敏反应所造成的，例如房间的尘土微粒。遗传性过敏皮炎可以作为婴儿湿疹、儿童湿疹和成人湿疹出现。

根据疾病的阶段，遗传性过敏皮炎的皮肤可以表现出各种典型的体症。急性疾病的特征在于被液体分泌液腐蚀或者红斑底部剧烈发瘁的丘疹和疱。亚急性阶段的特征是剥落、破皮的丘疹或者红斑皮肤上的色斑。慢性阶段的特征是出现苔藓样硬化斑和颜色变化(提高或者降低)以及破皮的丘疹和结节。由于抓挠，损伤可以变成次级感染，。

遗传性过敏皮炎的另一种表现是在三分之一患有遗传过敏性皮炎的患者中所发现的寻常鱼鳞病。其典型的特征是掌纹和足纹症和多边鱼状剥落，特别是在小腿上。

另一种表现是角化症，其特征是在前臂、臀部和后大腿伸肌表面上的无症状坚硬囊丘疹。

遗传性过敏皮炎的另一种表现是手部和足部皮炎，其可以是在成年人和青少年中唯一的表现。通常出现手部掌、足底和手部指的裂隙。

遗传性过敏皮炎的另一种表现是圆锥形角膜，其在严重的病例中被观察到。圆锥形角膜(需要角膜移植)可能在受治者生命中的第二十年或者三十年发展出来。

遗传性过敏皮炎可以与下列特征相关：面部红斑、口周苍白、眶下皱襞(即丹尼氏线)、皮肤干燥、增强的掌纹线、白色糠疹(在脸上和肩部的色素减少无症状区域)和毛发糠疹。

因此，医学术语“治疗或者预防遗传过敏性皮炎”的意思是限定治疗或者预防上述遗传性过敏皮炎各阶段的典型症状，例如瘙痒症、红斑皮肤上发痒的丘疹、剥落的红斑皮肤、苔藓样硬化斑、丘疹和结节的颜色变化，以及治疗相关的表现例如寻常鱼鳞病、毛发角化病症、手部和足部皮炎和圆锥形角膜。

因此，治疗或者预防遗传过敏性皮炎的意思是包括治疗或者预防婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、寻常鱼鳞病、毛发角化病、手部和足部皮炎和圆锥形角膜。

本发明的另一个令人感兴趣的实施方式包括治疗或者预防手部湿疹。限于手部，这种类型的湿疹可以涉及遗传过敏性湿疹，或者由于反复洗手或者暴露到强去污剂下而出现。这样，手部湿疹也能够涉及刺激接触性皮炎。有时，手部湿疹是由于过敏而引起的，例如对乳胶过敏。

另一个令人感兴趣的实施方式涉及治疗钱币状湿疹，其是指在表现出经刺激的皮肤上钱币大小的斑点，通常在腿、手臂或者胸膛上。其通常出现在成人中。其可以涉及遗传性过敏皮炎，不太常见的是过敏接触性皮炎。在某些情况中，其代表对真菌感染的过敏反应，例如足癣。在这种情况中，钱币状湿疹仍然通常出现在腿、手臂或者胸膛上，即使真菌感染出现在身体的其他部位。

另一个实施方式是指治疗或者预防通常包含超敏反应的湿疹，例如乏皮脂性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、牛皮癣、皮脂溢性皮炎和头皮癣(seborrhea)。

这样，在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述皮肤疾病是指各种类型的湿疹，其至少包括下列病症：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿重湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎和圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎、过度治疗性皮炎、乏皮脂性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、皮脂溢性皮炎、头皮癣和牛皮癣。

在本发明更优选的实施方式中，所述皮肤疾病是指遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎和圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎、过度治疗性皮炎和手部湿疹。

根据本发明本质的药理学原理，本发明的方法和应用包括在被诊断为或者患有或者有发展为炎症皮肤疾病风险的受治者的发炎皮肤细胞中，抑制选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶所组成的组的一种或者多种酶。

上述湿疹的主要症状是瘙痒(皮肤发痒)，本发明的发明人已经证明对患有各种类型的上述湿疹特别是接触性皮炎和遗传过敏性皮炎的受治者中这种症状的完全减轻。而且，发现其他的症状也被减轻，其意味着这里的应用和方法涉及缓解、去除或者预防选患有炎症皮肤疾病例如湿疹的受治者中自由瘙痒、红斑、剥落和水肿的一种或者多种症状。

因此，本发明的另一个方面涉及治疗或者预防受治者中选自由瘙痒、红斑、剥落和水肿所组成组的的一种或者多种症状，其中所述受治者患有湿疹或者受湿疹折磨，例如优选选自下列的湿疹：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎、过度治疗性皮炎和/或手部湿疹。

在另外的实施方式中，治疗瘙瘁是在患有乏皮脂性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、皮脂溢性皮炎、头皮癣和牛皮癣的受治者中。

术语“瘙痒”是与术语“发痒”可以交换使用的，其限定与希望抓挠相关的熟知感觉状态。与抓挠相关的感觉状态与疼痛不同，尽管瘙痒与疼痛可以由各种化学、机械、热或者电刺激产生。发瘁和疼痛的区别在于：(1)与疼痛不同，发痒可以仅仅从皮肤、粘膜和结膜的表层引起，以及(2)发瘁和疼痛通常不会在相同的皮肤区域同时出现。而且，发痒和疼痛市被药理上不同的原理治疗的，其中发痒似乎对鸦片制剂和非类固醇抗炎药物(NSAID)治疗不敏感，而这两类药物都有效地治疗疼痛。最后，发瘁仅在皮肤中出现，而疼痛则会也在更深层的结构中出现。瘙痒可以位于皮肤中各种明确限定的位置，例如踝部、腕、嘴唇、手部、胸膛等的皮肤，或者其可以是不定位在皮肤具体部分的全面瘙痒。

需要理解的是，瘙痒的皮肤学病因通常涉及过敏反应，例如皮肤中的I型过敏或者IV型过敏。另一个实施方式是指治疗或者预防湿疹，其通常不包括超敏反应，例如乏皮脂性湿疹包括老年瘙痒、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、结节性痒疹、牛皮癣、脂溢性皮炎和头皮癣。

本发明的另一个方面涉及用于检测可以用于治疗炎症皮肤疾病例如特别是湿疹的方法，所述方法包括：i)根据药剂对蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中至少两种或者三种酶的抑制活性的，筛选药剂；以及为需要治疗的受治者给药一种单独的药剂或者药剂的组合，其作为：

1)蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70的抑制剂；

2)蛋白质酪氨酸激酶Syk和PDE-IV酶的抑制剂；

3)蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂；或者

4)蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂。

丙嗪和紧密相关的化合物

正如所提到的，在本发明目前感兴趣的实施方式中，蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制剂是丙嗪或其盐。

丙嗪在化学上被称作：4，5-二苯基-2-唑-丙酸，并且其具有下列化学结构：

需要理解的是，在优选的实施方式中，丙嗪是以非衍生物的形式被应用的，或者作为其药物上可以被接受的盐，或者作为可水解的酯或酰胺的形式。

预计，丙嗪的新型药物动力学作用也能够被丙嗪的结构上紧密相连的化合物和生物等排物所表现出来。某些这类具有抗炎作用的化合物已经被描述在专利文献中。通用的衍生物及其制造方法被描述在US3,578,671中。具体的衍生物及其制造方法被描述在US5,380,738(4-氟苯基和4-甲磺酰苯基)、US4,659,728(羟基取代的衍生物)、US6,090,834(磺酰基衍生物)、US3,506679(4，5-二芳基噻唑衍生物)中。

因此，正如这里所使用的，术语“紧密相关的化合物”包括通式I的化合物：

及其生物等排物。

丙嗪的衍生物包括R碳链的各种长度，这意味着丙嗪的丙酸被乙酸或者丁酸所代替。其羧酸基团可以衍生为酰胺和酯，优选衍生为可水解的酰胺和酯，通过为人和动物给药，其能够提供(直接或者间接)这里所述的丙嗪或者丙嗪的活性代谢物或其残基或衍生物。而且，R链和两个苯环可以被进行取代，其通过将一个或者两个氢替换为这里所限定的取代基。最后，术语“其衍生物”包括生物等排物，其中唑环的氧被硫(S)替换以提供噻唑环。也可以同过将羧酸基团替换为硫代羧酸来提供生物等排物，优选以通过适当选择R⁵获得的生物等排物的形式。

这里所使用的，基团R主要限定直链或支链、饱和或不饱和脂肪族碳链，其含有两个碳原子，一个末端被连接到唑环的2-位，另一个末端被连接到COR⁵。这样，R联合COR⁵-基团形成正丙酸、异丙酸和丙酸(propionenic acid)、其酯和酰胺。在紧密相关的实施方式中，基团R限定为含有1～3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂肪族基团。这样也期望乙酸、丙烯酸和丁酸、其酯和酰胺。

这样，R可以选自C_1-3-烷基、C_2-3-烯基和C_2-3-炔基。可选择的，基团C_1-3-烷基、C_2-3-烯基和C_2-3-炔基可以通过一个氢原子被氰基(CN)、卤素(Br、Cl、F和I)、羟基(OH)、氨基(NH₂)或者硝基(NO₂)取代而被衍生。

在优选的实施方式中，R基团与COR⁵一起构成了自由的酸侧链(其中R⁵是羟基(OH)或者巯基)例如以乙酸、丙烯酸、丙酸、丁酸的形式，包括其不饱和、几何异构体和立体异构体。然而，在其他实施方式中，所述自由酸(R⁵是OH或SH)被转化为适当的酯(R⁵是OR⁶或者SR⁶)、伯胺(NHR′)或者仲胺(NR′R″)。

这样，R⁵可以选自OH、OR⁶、NH₂、NHR′、NR′R″、SH或者SR⁶。

R⁶表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基和芳基的基团。

R′和R″限定选自C_1-6-烷基和C_2-6-烯基的相同或者不同基团。

术语“芳基”的意思是苯基、单取代或者双取代苯基，其中一个或者两个氢原子被取代基所替换，其中所述取代基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、羰基(CO)、羰基衍生物(COR′)、醛(CHO)、羧酸(COOH)、羧基衍生物(COOR′)、氰(CN)、卤素(Br、Cl、F、I)、羟基(OH)、胺(NH₂)、伯胺(NHR′)、仲胺(NR′R″)和硝基(NO₂)。优选术语“芳基”的意思是苯基、单取代苯基，其中一个氢原子被取代基所替换，其中所述取代基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、CO、CHO、CN、卤素、OH、NH₂和NO₂。

术语“R¹、R²、R³和R⁴”是为了限定式I的苯环的取代以限定未取代、单取代或者双取代苯环，其中R¹、R²、R³和R⁴可以相同或者不同。术语“单取代或者双取代苯基团”表示每个苯环中的一个或者两个氢的取代是一个环中的R¹和/或R³，并且独立地第二个苯环中为R²和/或R⁴。

R¹和/或R²独立地表示选自下列的基团：氢、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、羰基(CO)、醛(CHO)、羧酸(COOH)及其衍生物(CO-Me、CO-Et)、氰(CN)、卤素(Br、Cl、F、I)、羟基(OH)、羟基衍生物(OR′)、胺(NH₂)、伯胺(NHR′)、仲胺(NR′R″)、硝基(NO₂)、磺酰基(HSO₂)和磺酰基衍生物(R⁷-SO₂)，其中R⁵、R⁶、R′和R″是上面所限定的。R⁷表示一种取代基，其选自C_1-6-烷基、芳基NH₂、NHR′、NR′R″，其中芳基和R′和R″是如上面所限定的。

R³和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、COR⁵、卤素、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′R″和NO₂，的基团，其中R⁵、R⁶、R′和R″为如上限定。在优选的实施方式中，R³和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基和C_2-6-烯基。在更优选的实施方式中，每个R³和R⁴都表示氢。

在本文中，C_1-3-烷基被指定为限定具有1～3个碳原子的直链或直链碳链，其中该碳链被定位于唑环和COOR⁵基团之间，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-，包括其异构体。类似的C_2-3-烯基、C_2-3-炔基的意思是含有2或3个碳原子的不饱和脂肪碳链例如-CHCH-、-CC-、-CHCHCH₂-、-CCCH₂-，包括其异构体。

C_1-6-烷基的意思是限定饱和直链或支链烷基基团，其含有所指定的碳原子数目，例如“1～6”，其意思是从甲基到己基，包括其异构体的所有烷基基团，例如异-丁烯基。在应用时，所述烷基可以是换装形式，例如环己烷。

C_2-6-烯基限定不饱和直链或者支链烯基基团，其含有所指定的碳原子数目，例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等及其异构体。

C_2-3-炔基限定不饱和直链或者支链炔基基团，其含有所指定的碳原子数目，例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基及其异构体。

C_1-6-烷氧基的意思是烷氧基基团，其含有最高达到6个碳原子，优选最高达到4个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

可选择得，基团C_1-6-烷基和C_2-6-烯基可以被CN、CO、CHO、COR⁵、卤素、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′R″和硝基单取代，其中R⁵、R⁶、R′和R″为如上所述。

术语卤素限定溴、氯、氟和碘。术语“氢(hydrido)”表示单个氢原子(H)。

本发明的丙嗪衍生物可以含有不对称的碳原子，因此本发明可以还包括每种非对映异构体和旋光对映异构体，其可以通过本领域技术人员已知的方法进行制备或分离。

如上所述，在本发明目前感兴趣的实施方式中，丙嗪或其药物上可以接受的盐是治疗活性成分。

在另一个感兴趣的实施方式中，所述治疗活性的成分是根据式I的紧密关联地化合物。在一组被指定为A的实施方式中，A是一CH₂-。在另一组被指定为B的实施方式中，B选自C₂-烷基、C₂-烯基和C₂-炔基，例如-CH₂CH₂-、-CHCH-和-CC-。在另一组实施方式中(被指定为C)，R选自C₃-烷基、C₃-烯基和C₃-炔基，例如-CH₂CH₂CH₂-、-CHCHCH₂-、-CCCH₂-和其几何异构体和立体异构体。在所有的实施方式(A、B和C)，R可以被取代，其中一个氢原子被替换为CN、卤素、OH、NH₂、NO₂，优选OH。而且，在这些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″如上所限定。

在A、B和C的进一步感兴趣的实施方式中(被指定为AA、BA和CA)，R²和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基、卤素、OH和OR′的基团，其中R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″如上所限定。

在A、B和C的进一步另一个感兴趣的实施方式中(指定为AB、BB和CB)，R²和R⁴是氢，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″如上所限定。

在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的进一步感兴趣的实施方式中，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″是如在实施方式中对每个基团所限定的，但是术语″芳基″的意思是为了表示苯基或者单取代芳基，其中一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、CN、CO、CHO、COOH、卤素、OH、NH₂、NHR′、NR′R″和NO₂的取代基所替换。

在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更进一步感兴趣的实施方式中，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″是如在实施方式中对每个基团所限定的，但是术语″芳基″的意思是为了表示苯基或者单取代芳基，其中一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、CN、CHO、COOH、卤素、OH、NH₂和NO₂的取代基所替换。

在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更进一步感兴趣的实施方式中，基团R²和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、CN、COOH、卤素、OH、NH₂、NHR、NR′R″、NO₂、HSO₂、R⁷-SO₂，R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″是如在实施方式中对每个基团所限定的。在这些实施方式中，术语″芳基″的意思是为了表示苯基或者单取代芳基，其中一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、CN、CHO、COOH、卤素、OH、NH₂和NO₂的取代基所替换。

在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更进一步感兴趣的实施方式中，基团C_1-6-烷基、C_1-9-烷基、C_2-6-烯基、C_2-9-烯基、C_2-6-炔基和C_2-9-炔基可选择地可以被CN、卤素、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′R″和硝基单取代，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′和R″是如在实施方式中对每个基团所限定的。在这些实施方式中，术语“芳基”的意思是为了表示苯基或者单取代芳基，其中一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、CN、CHO、COOH、卤素、OH、NH₂和NO₂的取代基所替换。

需要理解的是，在上面所提到的所有进一步感兴趣的实施方式中，R是-CH₂-或C₂-烷基或者C₂-烯基。

紧密相关的化合物的典型实施例是：

4，5-二苯基噻唑-2-基-丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

4，5-二苯基唑-2-基-丙烯酸；

4，5-二苯基唑-2-基-乙酸；

4，5-二-(4’-氯苯基)-唑-2-基-丙酸；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙酰胺；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙烯酸乙酯；

4-(4’-溴苯基)-5-苯基唑-2-基-丙酸，可选择的以其甲酯的形式；

4-(4-羟苯基-5-苯基-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-唑丙酸，可选择的以其甲酯的形式；

4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)-苯基]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯的形式；

4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-唑丁酸，可选择的以其甲酯的形式；

4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰)苯基)-2-唑丙酰胺；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，4-二氯苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-氨基磺酰基苯基-5-(3，4-二氟苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

4-[4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-唑基].α.-溴乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

5-(4-硝基苯基-4-苯基-2-唑-2-基丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

5-(4’-氟苯基)-4-苯基唑-2-基-丙酸，可选择的以其甲酯的形式；

5-(4-羟苯基-4-苯基-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰)苯基]-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[5-(4-氯苯基)-4-苯基噻唑]2-基丙酸；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯。

总结一下，丙嗪或其紧密相关的化合物的意思是包括根据式1所表示的衍生物，其包括丙嗪的代谢物和其适当的前药、其生物等排物及其药物上可以接受的盐包括盐的溶剂化物。丙嗪的代谢物的例子是羟基取代的丙嗪，即5-(4-羟苯基)-4-苯基-2-唑丙酸、4-(4-羟苯基)-5-苯基-2-唑丙酸、以及4-(4-羟苯基)-5-(4-羟苯基)-2-唑丙酸，如在US4,659,728中所描述的。

在考虑提供包含高含量完全溶解的丙嗪或其紧密相关的化合物的皮肤疾病制剂时，活性成分的溶解度需要得到提高。达到这种作用的一种方法是提高丙嗪的溶解度，其通过形成这里所限定的丙嗪或其紧密相关的化合物的水溶性盐。因此，在本发明的某些R⁵是羟基(OH)是实施方式中，可选择的，丙嗪或其紧密相关的化合物可以作为药物上可以接受的水溶性盐被提供。

术语“水溶”是为了限定丙嗪或其衍生物被修饰，获得了比丙嗪本身高得多的水溶解度，例如高5、10、20、25、40、50、75、100、200、250、400、500、750和1000倍。丙嗪在25℃下水中的溶解度是大约1.7mg/ml。因此，对丙嗪或其衍生物的水溶性修饰达到丙嗪或其相关化合物在25℃下水中的溶解度至少为10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml，优选至少75mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml，或者甚至至少300mg/ml。

术语“紧密相关的化合物”也是为了限定丙嗪或其紧密相关的化合物的药物上可以接受的盐。这样可以以单一盐的形式提供R⁵是羟基(OH)的丙嗪和其紧密相关的化合物，其作为碱加成盐或者作为酸加成盐，或者在羧酸和唑环的硝基都形成盐的情况下以双盐的形式。

在本文中，术语“药物上可以接受的盐”包括通过自由丙酸部分与无机碱(氢氧化物)或者有机碱的反应所得到的碱加成盐，或者/和通过唑环的碱性氮与药物上可以接受的酸的反应所得到的酸加成盐。因此，可以理解的是，可以以酸加成盐的形式或碱加成盐的形式或者以酸加成和碱加成盐的混合双盐的形式提供丙嗪。

碱加成盐的例子包括Na、K、Ca、Mg、Cu、Zn和Mn盐。通常，用于制备碱加成盐的有机碱是伯胺、仲胺或季胺包括烷基苯基胺、氨水、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基砒啶、精氨酸、苯胺、苯乙二胺、三甲铵乙内酯、咖啡因、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙撑二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、甘氨酸、哈胺(hydrabamine)、咪唑、异丙胺、甲葡胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、吡咯烷、可可碱、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇和亚精胺等。而且，碱加成盐可以来自于天然氨基酸的反应例如与甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸，以及与非天然氨基酸的反应例如D-异构体或者被取代的氨基酸，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或被取代的铵盐和铝盐。

酸加成盐的例子包括来自无机酸的盐例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸氢盐、碘化氢或者磷酸等，以及来自相对无毒的有机酸的盐例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、苯基乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等，和有机酸的盐例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的盐等。

如果以盐的形式提供丙嗪或其紧密相关的化合物，其意味着包括药物上可以接受的溶剂化物，其可以是水合物(每摩尔盐含有0.5molH₂O，最高达到大约10molH₂O)或者可以包括其他溶剂的结晶例如乙醇。

正如所提到的，本发明的活性成为可以通过任何给药途径为受治者进行给药以达到皮肤中兴奋的局部出现或者系统性摄取。

在本发明目前感兴趣的实施方式中，为受治者的皮肤进行局部给药丙嗪或紧密相关地化合物。也就是说，丙嗪或其药物优选被配制成用于为皮肤进行局部施加，例如配制成液体或半固体形式(包括例如药膏、乳剂包括微乳化剂和脂质体、凝胶、擦剂、粉末或者喷剂)，或者其可以与“有限的”载体结合提供，例如保持其形状的非扩展性材料例如药膏、生物粘合剂、敷料或者绷带。丙嗪或紧密相关的化合物可以以含水形式或者不含水的形式被配制例如溶液、乳剂、分散剂、悬浮液或者药膏。

局部给药涉及施加一种皮肤病组合物，其包括含量是0.01-50.0％(w/w)的丙嗪或紧密相关的化合物。皮肤病组合物的施加量依赖于治疗的持续时间、需要治疗的病症和制剂。在优选的实施方式中，在该皮肤病组合物中丙嗪或紧密相关的化合物的含量是0.1-20.0％(w/w)。在本发明更优选的实施方式中，该制剂中的含量是0.5-10.0％(w/w)。

考虑到采用更有效量的本发明活性化合物、药物例如皮肤病制剂、局部给药治疗有效量的方法需要包含丙嗪或紧密相关的化合物，其量为至少0.5重量％，更优选至少1重量％，更优选至少1.5重量％，更加优选至少2重量％，例如大约2.5重量％、大约3重量％、大约3.5重量％、大约4重量％、大约4.5重量％、大约5重量％、大约5.5重量％、大约6重量％或者大约7重量％。

尽管皮肤可以很好地耐受丙嗪或紧密相关的化合物，但可以认为采用放心安全治疗的量的活性成分。因此药物例如皮肤病制剂以及局部给药治疗有效量的方法应该包括丙嗪或紧密相关的化合物，其量为低于7重量％，更优选低于6.5重量％，更加优选低于6重量％，更加优选低于5.5重量％，更加优选低于5重量％，例如低于4.5重量％，例如低于4重量％，或者例如低于3.5重量％。

因此，在本发明的优选实施方式中，药物例如皮肤病制剂以及局部给药治疗有效量的方法应该包括丙嗪或紧密相关的化合物或其盐，其量为在0.5重量％～10重量％之间的范围内，例如在0.5重量％～8重量％之间的范围内，优选0.5重量％～7重量％之间的范围内，例如0.5重量％～6重量％、0.5重量％～5.5重量％、0.5重量％～5重量％、0.5重量％～4.5重量％、0.5重量％～4重量％、0.5重量％～3.5重量％，例如0.5重量％～3重量％。在本发明更优选的实施方式中，药物例如皮肤病制剂以及局部给药治疗有效量的方法应该包括丙嗪或紧密相关的化合物或其盐，其量为在1重量％～7重量％的范围内，优选1重量％～6.5重量％，例如1重量％～6重量％、1重量％～5.5重量％、1重量％～5重量％、1重量％～4.5重量％、1重量％～4重量％、1重量％～3.5重量％，例如1重量％～3重量％。在本发明更优选的实施方式中，药物例如皮肤病制剂以及局部给药治疗有效量的方法应该包括丙嗪或紧密相关的化合物或其盐，其量为在1.5重量％～7重量％，优选1.5重量％～6.5重量％，例如1.5重量％～6重量％、1.5重量％～5.5重量％、1.5重量％～5重量％、1.5重量％～4.5重量％、1.5重量％～4重量％、1.5重量％～3.5重量％，例如1.5重量％～3重量％。

在本发明目前感兴趣的实施方式中，药物例如皮肤病制剂以及局部给药治疗有效量的方法应该包括丙嗪或紧密相关的化合物，其量是大约1重量％、大约1.5重量％、大约2重量％、大约2.5重量％、大约3重量％、大约3.重量％、大约4重量％、大约4.5重量％、大约5重量％或者大约6重量％，优选2.5重量％、3重量％、3.5重量％或者4重量％。

需要理解的是，在本发明优选的应用和方法中，丙嗪或紧密相关的化合物是主要的治疗活性成分。

然而，在其他应用和方法中，丙嗪或紧密相关的化合物或其盐是与皮肤病治疗药物一起给药的。这可以是对皮肤疾病的有效治疗，在优选的实施方式中，两种药物组合给药比基于单独使用任何一种药物所获得的结果要优越。例如，联合治疗能有效降低被称作单一疗法的传统皮肤病药物的剂量。给药较低剂量的传统治疗药物提供了这类传统药物的副作用的降低。

因此，本发明的应用和方法还包括给药皮肤病治疗药物。

皮肤病治疗药物的典型例子是抗组织胺剂、抗细菌药物、抗真菌药物、抗瘙痒药物、抗病毒药物、用于杀寄生虫的药物、类固醇抗炎症药物、非类固醇抗炎症药物、麻醉剂、促成脱皮的药物、用于消除游离基团的药物、金属螯合剂、除头屑药物、抗痤疮药物、底物P或血管舒缓激肽拮抗剂或者NO-合成酶抑制剂。

通过实施例对本发明进行进一步描述。

实施例1描述丙嗪以其水溶性的盐(单乙醇胺盐)形式的皮肤病组合物的典型配制，以及形成丙嗪的水溶性盐。

实施例2、3和4分别说明局部使用丙嗪(作为水溶性盐)在治疗与接触性皮炎、遗传过敏性皮炎、昆虫叮咬炎症和牛皮癣相关的瘙瘁中的有利的作用。

实施例5说明丙嗪的新药理学特征，该新药理学特征对于皮炎灵(Bufexamac)则证明没有，皮炎灵仅能够抑制PDE-IV酶。

实施例6说明丙嗪在预防和治疗实验接触性皮炎的显著作用，其以剂量相关的方式，并具有比通过倍他米松17-戊酸盐所观察到的强的效果。

实施例7说明丙嗪能够抑制接触性皮炎实验模型中耳水肿的形成，而皮炎灵则没有观察到作用。

实施例8说明如果被局部施加给皮肤，丙嗪是安全的，并且即使以高剂量施加也不会引起敏感化反应、光损害或者急性皮肤过敏。

实施例9说明丙嗪的乳剂(实施例1)具有良好的皮肤忍受力，即使在以5％的含量持续施加28天。

实施例10和11分别涉及丙嗪在治疗手部湿疹和接触性皮炎中的作用的临床检验。

实施例

实施例1

根据本发明制备了一种局部药物组合物，其通过将2.5％或者5.0％的丙嗪的单乙醇胺盐溶解在具有下列组分(w/w)的局部乳剂的水相中：

疏水相

Tween 80^TM(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯) 1％

Span 60^TM(失水山梨醇酯型乳剂) 2％

中等链甘油三酸酯(MCT) 20％

凡士林，白色 10％

石蜡，轻 10％

鲸蜡醇 4％

亲水相

丙嗪单乙醇胺盐 2.5％

水 42.5％

黄原胶 0.5％

甘油 2％

丙二醇 2％

苯甲醇 0.5％

制备该乳剂通过首先将亲脂相和某些亲水相(黄原胶和水)加热到70℃，并将它们进行混合。将其余的亲水相加热到50℃并加入，随后将它们在搅拌下进行冷却。

根据下面有利的方法制备单乙醇胺盐：

在缓慢加热的条件下，将10.0g丙嗪溶解在230ml乙酸乙酯中。

将2.3g单乙醇胺溶解在30ml乙酸乙酯中，并在搅拌条件下加入到丙嗪溶液中。几分钟后，可以观察到显著的沉淀。将该溶液进行冷却60分钟，通过过滤进行收集并干燥盐。

实施例2

一位71岁的男性受治者已经患有刺激接触性皮炎5年以上。其皮炎通常定位于腿部。该皮炎的症状是红斑、剥落和显著的瘙瘁。

在过去5年中，该受治者已经有规律地经强局部类固醇治疗，该类固醇具有对红斑具有相对好的治疗作用，但对于瘙痒没有短期的作用。在与剧烈发瘁相关的皮炎的加重过程中，该受治者开始接受根据实施例1的乳剂的治疗，该乳剂含有5.0％的丙嗪单乙醇胺盐。在使用实施例1的乳剂之后20分钟，该受治者经历了瘙痒的立刻和完全缓解。为了维持这种效果水平，该受治者需要第一天每日使用这种乳剂三次，在接下来的两个星期中每日两次，这样红斑和剥落被逐步减少。在治疗14天后，红斑已经完全消失，并停止治疗。两个星期后，红斑仍没有再出现。这说明令人吃惊的良好治疗效果不仅是对于瘙痒，也对于本质的疾病。

一名31/2岁的女性已经患有遗传性过敏皮炎至少两年。其皮炎出现在脸部以及不超过30％的身体上，其特征是红斑和广泛的瘙痒。该受治者已经周期性地接受了氢化可的松药膏或者吡美莫司霜剂的治疗，它们对于红斑具有某些作用，但对于瘙痒不具有短期作用。

在具有广泛瘙痒的皮炎的加重过程中，该受治者接受根据实施例1的乳剂的治疗，该乳剂含有2.5％的丙嗪单乙醇胺盐。在使用这种乳剂后15分钟，该受治者经历了瘙痒的立刻和完全缓解，该缓解持续了8个小时。在接下来的一个星期中，在需要时重复该治疗，每日1～3次，每次都观察到从瘙痒中完全恢复过来。在治疗的一个星期中，还观察到了红斑的显著改善，这说明令人吃惊的良好治疗效果不仅是对于瘙痒，也对于本质的疾病。

实施例3

一名37岁的女性，其之前已经经历了昆虫叮咬的皮肤炎症，其主要症状是瘙痒和水肿，在被蚊子进行昆虫叮咬后，该受治者接受了根据实施例1的乳剂的治疗，该乳剂含有2.5％的丙嗪单乙醇胺盐。在施用该乳剂后20分钟，这种治疗完全缓解了瘙瘁，水肿通宵消失。相反，之前使用氢化可的松药膏对于蚊子袭击的治疗没有令人满意地减轻瘙瘁和水肿。

实施例4

一名32岁的男性受治者，已经患有斑块状银屑病超过两年。这种疾病在肘部是明显的，其具有红斑、剥落和显著的瘙瘁。在这些症状的加剧过程中，该受治者开始了一周每日两次接受根据权利要求1的乳剂的治疗，该乳剂含有5.0％的丙嗪单乙醇胺盐。在第一次治疗后，该受治者经历了瘙痒的立刻和显著减轻。这种水平的效果在整个治疗的一个星期中得到了维持。而且，观察到了红斑和剥落的显著减轻。这再次说明令人吃惊的良好治疗效果不仅是对于瘙痒，也对于本质的疾病。

实施例5

通过评估丙嗪抑制酶—磷酸二酯酶PDEIV、蛋白质酪氨酸激酶Syk和蛋白质酪氨酸激酶ZA70(ZAP-70)的抑制活性，确定丙嗪的抗炎能力。由MSD药物中心(MSD Pharma Service)进行这些酶检验。

下列浓度的丙嗪(作为单乙醇胺盐)获得了下列酶的50％抑制(IC₅₀)；

酶 MDS药物中心No： IC₅₀

磷酸二酯酶PDE IV 154000 22μM

蛋白质酪氨酸激酶，SYK 155761 28μM

蛋白质酪氨酸激酶，ZA70(ZAP-70) 155987 38μM

比较起来，皮炎灵仅表现出对PDE-IV酶的抑制作用。

实施例6

在唑酮诱导的小鼠耳水肿检验中筛选抗炎作用。

通过为唑酮诱导的小鼠耳炎症进行局部给药丙嗪，对丙嗪的抗炎活性进行检验。这种筛选方法通常用于筛选和评估抗炎药物，特别是针对接触性皮炎中所观察到的炎症。倍他米松-17戊酸盐被用作阳性对照。

单乙醇胺盐形式的丙嗪作为丙酮中稀释液以250-1000μg/耳的量进行局部给药。倍他米松以20μg/耳的量进行局部给药。倍他米松被以商业的形式Celeston戊酸盐0.1％进行使用。

测试步骤

第0天

使用溶解在96％的乙醇(w/v)中浓度为1.6％的唑酮20μl对所有的组在左耳和右耳进行免疫处理。

第7天

通过电子检测标准尺对所有小鼠左边和右边的耳厚度进行检测。所有的组在左耳和右耳都受到了20μl唑酮(96％的乙醇(w/v)中浓度为1.6％)的攻击。在唑酮攻击后20分钟和前20分钟，都给药载体(丙酮)或者测试药品的溶液。

第8天

在唑酮攻击后24小时消失，所有小鼠的耳厚度被使用电子检测标准尺进行检测。

这些组、剂量和动物数目如下：

组	药物	剂量	动物数目
组	药物	剂量	动物数目	1	载体，丙酮	-	1-10
2	丙嗪单乙醇胺盐	1000μg/耳	11-20	1	载体，丙酮	-	1-10
2	丙嗪单乙醇胺盐	1000μg/耳	11-20	3	丙嗪单乙醇胺盐	500μg/耳	21-30
4	丙嗪单乙醇胺盐	250μg/耳	31-40	3	丙嗪单乙醇胺盐	500μg/耳	21-30
4	丙嗪单乙醇胺盐	250μg/耳	31-40	5	倍他米松17-戊酸盐	20μg/耳	41-50

计算这些耳的平均厚度和标准偏差。通过第7天和第8天耳厚度之间的差别计算耳的肿胀。根据组1的平均耳肿胀和组2～5的平均耳肿胀之间的差别检验耳肿胀的抑制百分比，并以百分比表示。

统计

测试载体处理组和其他组之间耳肿胀的差别以检测显著性，其采用非参数统计分析方法，曼恩-惠特尼(Mann-Whitney)U测试。显著性的必需水平是p＜0.05。

结果

唑酮攻击造成耳的炎症，这在载体处理组中24小时后是显著的，因为耳肿胀并且鲜红。所测试的药品在某些程度上预防了这种反应。没有观察到所测试药品的任何不利反应。

耳肿胀

下表中表示了抑制耳肿胀的测试药品的各种浓度：

药物	剂量	％耳肿胀的抑制率	曼恩-惠特尼U测试
药物	剂量	％耳肿胀的抑制率	曼恩-惠特尼U测试	载体，丙酮	-	-	-
丙嗪单乙醇胺盐	1000μg/耳	95	P＜0.001	载体，丙酮	-	-	-
丙嗪单乙醇胺盐	1000μg/耳	95	P＜0.001	丙嗪单乙醇胺盐	500μg/耳	77	P＜0.001
丙嗪单乙醇胺盐	250μg/耳	53	P＜0.001	丙嗪单乙醇胺盐	500μg/耳	77	P＜0.001
丙嗪单乙醇胺盐	250μg/耳	53	P＜0.001	倍他米松17-戊酸盐	20μg/耳	66	P＜0.001

结果

本发明的丙嗪单乙醇胺盐表现出了剂量依赖和高度显著地抑制耳肿胀。所观察到的使用最高剂量的抑制比使用倍他米松17-戊酸盐以其临床上使用的剂量水平所得到的抑制要显著地强。

这些数据说明本发明的丙嗪单乙醇胺盐对接触性皮炎具有强抑制作用。

实施例7

丙嗪和皮炎灵在唑酮诱导的小鼠耳水肿检验中的比较。

与皮炎灵相比的丙嗪的抗炎活性被使用实施例6中所描述的相同测试方法进行检验。两种测试药品(article)都被以500μg/耳的剂量(溶解在96％的乙醇中)进行使用。倍他米松作为阳性对照被以20μg/耳的量进行局部给药。

结果：

丙嗪表现出对耳水肿形成的统计学显著的抑制，但皮炎灵根本不会抑制耳水肿的形成。

实施例8

急性皮肤刺激

通过用水稀释制备两种浓度(2.5重量％和5重量％)以单乙醇胺盐形式的丙嗪例子，并进行对于急性皮肤刺激的测试。

步骤：

以0.5mL的剂量将该样品应用于每个动物右侧未受到损伤的皮肤区域。药膏被外科粘合条带进行原位保护。

在左侧未受到损伤的皮肤区域被用作对照。

在去除药膏后1小时，接着24、48和72小时后，根据下面的分级标准评估皮肤反应。

分级标准：

红斑(0：没有红斑；1：轻微(刚刚可以观察到)的红斑；2：明显的红斑；3：中等到严重的红斑；4：严重的红斑(紫色)，其形成了焦痂(深层损害)以防止红斑加重)。

水肿(0：没有水肿；1：非常轻微(刚刚可以观察到)的水肿；2：轻微(轮廓清楚地分辨)的水肿；3：中等的水肿(厚度)；4：严重的水肿(厚度超过1mm)，表面大于施用区域)。

结果：

对于丙嗪(2.5重量％)，不管测试时间，都没有观察到影响皮肤的反应(红斑和水肿)。

对于丙嗪(5重量％)，仅在读取时间1小时时在处理区域观察到了轻微的红斑。在测试的第2天和第3天之间这种反应完全被恢复。

光毒性：：

进行光毒性测试以评估在暴露到紫外线后影响皮肤的反应对几内亚猪的风险。

步骤：

将在水中稀释的丙嗪(以其单乙醇胺盐形式提供)以产生含有2.5重量％或者5重量％的丙嗪盐。对每头几内亚猪的左手侧面施加0.5mL剂量的该溶液。治疗30分钟后，这些动物被进行紫外线照射(首先是UV-B，接着是UV-A)。

是用射线源VLX 3W(Biotronic，Vilbert Lourmat)以最大无红斑剂量(M.N.E.D)7000J/cm²的UV-A和150 J/cm²的UV-B对动物进行射线刺激。

结果：

在射线照射24小时和48小时后，对影响皮肤的反应(红斑和水肿)进行宏观观察。没有观察到由于光线刺激所引起的宏观影响皮肤的反应，而在对照位点(8-甲氧基补骨脂素：阳性对照；仅产品：阴性对照)则观察到了这些反应。所以，丙嗪不是光毒性的(phototoxic)。

皮肤敏感性

根据Magnusson和Kligman法(J.Invest.Dermatol.1969.52，268-276)并根据O.E.C.D.指南No.406，1992年7月17日和测试方法96/54 E.E.C指导的B.6，对皮肤的敏感性进行测试。

步骤：

将丙嗪(以其单乙醇胺盐形式提供)在水中进行稀释以获得含有2.5重量％的丙嗪盐。

在至少5天的驯化时间后，将Dunkin-Hartley株白化几内亚猪暴露于到测试材料。

通过皮内途径注射在生理盐水溶液中稀释的下列浓度，确定最大无坏死浓度(M.N.N.C.)：2.5％、1.25％、0.625％、0.3125％、0.1562％和0.078％。

通过在封闭的包装下在24小时内以在生理盐水溶液中稀释的下列浓度施加所述测试材料确定前最大无坏死浓度(pre-M.N.N.C.)：2.5％、1.25％、0.625％和0.3125％。

最大无刺激含量(M.N.I.C.)是通过开始利用皮内注射生理盐水溶液和利用局部施加蒸馏水建立诱导期，接着进行18天的休息期而确定的。在攻击期，测试材料在封闭包装中持续24小时，将测试材料以在生理盐水溶液中稀释的下列含量施加给白化几内亚猪：2.5％、1.25％、0.625％和0.3125％。

结果：

在从处理组的动物中去除封闭包装后(攻击期)的测试过程中，没有记录到由于过敏引起的宏观影响皮肤的反应。在来自阴性对照组的动物中没有记录不能耐受的影响皮肤的反应。因此，丙嗪单乙醇胺盐被发现不会引起敏感化反应。

实施例9

分别含有2.5重量％和5重量％的丙嗪的乳剂(实施例1)的皮肤耐受，通过每日以每只动物每日2ml的剂量为兔子的未损伤皮肤进行施加，连续持续28天。

在28天中，每日施加乳剂之前，进行宏观的皮肤测试。检测皮肤红斑、水肿、干燥、弹性和皮折厚度。

所得到的结果表明在处理几天后有轻微的红斑和水肿，但分别在第19天和第10天前被完全回复。也在处理的开始观察到了干燥，并且也观察到了轻微的皮折变厚。调查人得出结论在重复施加28天后，浓度2.5％和5％的乳剂都表现出了良好的皮肤耐受性。

实施例10

丙嗪或相关的化合物对于治疗和预防手部湿疹的效果可以在盲处理中被测试，该处理在患有慢性手部湿疹的两个处理组中，使用研究制剂或者载体每日两次持续4个星期。一半的患者将受到丙嗪霜剂的处理例如含量为2.5％的丙嗪单乙醇胺盐，另一半被使用霜剂载体处理。在第一天的第一次处理之前(基线)以及接下来的第1、2、3、4个星期的处理中，进行临床检验。另外，这些患者将需要回答调查表以确定皮肤病生活质量指数，患者的全身检测也将进行。用于施加的剂量为每天大约25mg，全部的剂量达到大约700mg。

根据HECSI评分体系可以完成临床检验，这是手部湿疹严重程度的客观和精确的检验。其引入了疾病的范围和强度。将每只手分成五个部分(指尖、手指(除了指尖)、手掌、手背和手腕)。对于每个区域，红斑、硬化/丘疹、疱、裂缝、剥落和水肿的每一种临床症状的强度被按照下面的四点标准进行分级：

0＝无皮肤变化；1＝轻微疾病；2＝中等；3＝严重。

对于每个位置(所有的两只手)，提供了0～4的评分用于表示临床症状的程度关于所影响区域的百分比：

0＝0％，1＝1-25％；2＝26-50％；3＝51-75％；4＝76-100％。

最后，在每个位置所提供的程度的评分乘以每个临床特征强度的和(红斑(E)、渗透/丘疹(I)、疱(V)、裂缝(F)、剥落(S)、水肿(O))。

实施例11

在随机、控制的双盲研究中使用已知对镍过敏和在测试区域健康的测试人，在人中进行对丙嗪或相关的化合物治疗和预防接触性皮炎的效率进行检验。根据标准的程序，在每个测试人上，至少三个位于背上的健康皮肤测试区域被指定，其中区域的过敏是通过施加镍II硫酸盐凡士林刺激的，并施加测试药物以检测效率。所述测试药物可以是丙嗪的霜剂例如浓度为2.5％或者5％的丙嗪单乙醇胺盐，其中为测试区域施加的每日剂量分别是大约15mg和40mg。作为阳性对照可以使用倍他米松17-戊酸盐霜剂0.1％，其中所施加的每日剂量为大约0.6mg倍他米松/天。而且，无活性成分的载体也被测试。在第1天，研究药物、阳性对照和载体都被施加给测试区域(＝预治疗)，其中大约200μl的每种研究制剂将被施加给每个测试区域，例如使用特殊的测试室(Finn Chambers，Epitest Ltd.Oy，芬兰，内径18mm)。

在连续的几天，预先处理的测试区域将被两种浓度的镍II硫酸盐凡士林刺激以诱导过敏反应，或者使用凡士林处理1个小时。使用不同浓度的镍II硫酸盐凡士林刺激进行的处理将在所限定的预处理的测试区域中较小的区域内进行，其使用较小的测试室例如Finn Chambers，Epitest Ltd.Oy，芬兰，内径12mm。将使用大约30μl镍II硫酸盐或者凡士林。在这种诱导之后，将检验使用这种研究之际的预防性治疗的效率。在第4～7天，测试区域将被按照第一天所描述的进行治疗，其每日使用研究制剂一次以检验治疗接触性皮炎的效率。通过TWEL检测的表皮屏障损害的程度、通过比色所检测的皮肤红色以及通过评分所评估的临床皮肤病症将被确定。此外，将进行成像。根据下面的评分进行临床检验：

0＝没有反应；1＝红斑，但没有硬化；2＝红斑，硬化，可能有不连续的丘疹；3＝红斑，硬化，丘疹，疱；4＝红斑，硬化，疱融合。

透过表皮的水损失(水蒸发)是广泛使用的用于评估皮肤损伤的非侵入方法。健康的无损害的皮肤的表皮作为屏障，其将外部的水损失最小化。这种屏障的任何损害都会导致水渗透型的提高，这相应于TEWL的提高。在通过镍II硫酸盐凡士林处理诱导的过敏受治者中测试区域的损伤会期望有提高的TEWL值。

Claims

1.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤局部给药，以治疗受治者中的炎症皮肤疾病，

其中，所述的紧密相关的化合物由通式I所限定：

其中，R选自C_1-3-烷基、C_2-3-烯基和C_2-3-炔基，可选择的，R可以通过一个氢原子被CN、卤素、OH、NH₂和NO₂取代而被衍生；

R¹和R²独立地表示选自下列的基团：氢、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、卤素、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′R″、NO₂、HSO₂和R⁷-SO₂；

R³和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基和C_2-6-烯基的基团；

R⁵表示选自OH、OR⁶、NH₂、NHR′、NR′R″、SH和SR⁶的基团；

R⁶表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基和芳基的基团；

R⁷表示选自C_1-6-烷基、芳基、NH₂、NHR′和NR′R″的基团；

R′和R″表示选自C_1-6-烷基和C_2-6-烯基的相同或者不同的基团；以及

“芳基”的意思是苯基或者单取代的苯基，其中一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、CO、CHO、CN、卤素、OH、NH₂和NO₂的取代基所替换；

以及其中唑环的氧可选择地被硫(S)所替换以提供噻唑环。

2.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于系统性给药，以治疗受治者中的炎症皮肤疾病，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

3.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤局部给药，以抑制患有炎症皮肤疾病的受治者中选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组中的至少两种酶，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

4.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤系统性给药，以抑制患有炎症皮肤疾病的受治者中选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组的至少两种酶，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

5.选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组中的至少两种抑制剂用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤局部给药，以治疗受治者中的炎症皮肤疾病，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

6.选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组中的至少两种抑制剂用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤系统性给药，以治疗受治者中的炎症皮肤疾病，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

7.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其中，对炎症皮肤疾病的所述治疗包括抑制蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶PDE-IV中的一种或者多种酶。

8.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的超敏反应有关。

9.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的IV型过敏反应有关。

10.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的I型过敏反应有关。

11.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是湿疹。

12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述的湿疹选自由下列所组成的组中：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎、过度治疗性皮炎和手部湿疹。

13.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病选自由乏皮脂性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、皮脂溢性皮炎、头皮癣和牛皮癣所组成的组中。

14.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是接触性皮炎。

15.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是过敏接触性皮炎。

16.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是刺激接触性皮炎。

17.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是手部湿疹。

18.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述的炎症皮肤疾病是遗传过敏性皮炎。

19.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于为皮肤局部给药，以缓解、去除或预防患有湿疹的受治者中选自由瘙痒、红斑、剥落和水肿所组成的组中的一种或者多种症状，其中所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

20.丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐用于制备药物的应用，其中，所述药物被配制成用于系统性给药，以缓解、去除或预防患有湿疹的受治者中选自由瘙痒、红斑、剥落和水肿所组成的组中的一种或者多种症状，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求1所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求1中所限定的。

21.根据权利要求19或20任一项所述的应用，其中，所述湿疹选自由下列所组成的组中：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎和过度治疗性皮炎。

22.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述被配制成用于为皮肤进行局部给药的药物包含丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐，其量在0.5重量％～10重量％的范围内。

23.根据权利要求1～21中任一项所述的应用，其中，所述药物包含丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐，其量为大约2.5重量％。

24.根据权利要求1～21中任一项所述的应用，其中，所述药物包含丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐，其量为大约5重量％。

25.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，以水溶性盐的形式提供所述丙嗪或其紧密相关的化合物。

26.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述紧密相关的化合物选自由下列所组成的组中：

4，5-二苯基唑-2-基-丙烯酸；

4，5-二苯基唑-2-基-乙酸；

4，5-二-(4’-氯苯基)-唑-2-基-丙酸；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙酰胺；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙烯酸乙酯；

4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰)苯基)-2-唑丙酰胺；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[5-(4-氯苯基)-4-苯基噻唑]2-基丙酸；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯。

27.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述的受治者是人、狗、猫或马。

28.一种治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者的皮肤局部给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，

其中，所述紧密相关的化合物是由通式I所限定的：

R³和R⁴独立地表示选自氢、C_1-6-烷基和C_2-6-烯基的基团；

R⁶表示选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基和芳基的基团；

R⁷表示选自C_1-6-烷基、芳基、NH₂、NHR′和NR′R″的基团；

“芳基”的意思是苯基或者单取代的苯基，其中，一个氢原子被选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、CO、CHO、CN、卤素、OH、NH₂和NO₂的取代基所替换；

以及其中，唑环的氧可选择地被硫(S)所替换以提供噻唑环。

29.一种用于治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

30.一种用于抑制患有炎症皮肤疾病的受治者中选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组中的至少两种酶的方法，该方法包括为受治者局部给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

31.一种用于抑制患有炎症皮肤疾病的受治者中选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成组中的至少两种酶的方法，其包括为受治者系统性给药治疗有效量的丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

32.一种用于治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者的皮肤局部给药治疗有效量的至少两种抑制剂，所述抑制剂选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成的组中，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

33.一种用于治疗受治者中炎症皮肤疾病的方法，其包括为受治者系统性给药治疗有效量的至少两种抑制剂，所述抑制剂选自由蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的抑制剂所组成的组中，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

34.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述治疗炎症皮肤疾病包括抑制蛋白质酪氨酸激酶Syk、蛋白质酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶PDE-IV中的一种或者多种酶。

35.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的超敏反应有关。

36.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的IV型过敏反应有关。

37.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病的特征在于与皮肤中的I型过敏反应有关。

38.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是湿疹。

39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述的湿疹选自由下列所组成的组：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎、过度治疗性皮炎和手部湿疹。

40.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病选自由乏皮脂性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯性苔藓、皮脂溢性皮炎、头皮癣和牛皮癣所组成的组。

41.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是接触性皮炎。

42.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是过敏接触性皮炎。

43.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是刺激接触性皮炎。

44.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是手部湿疹。

45.根据权利要求28或29任一项所述的方法，其中，所述的炎症皮肤疾病是遗传过敏性皮炎。

46.一种用于缓解、去除或防止患有湿疹的受治者中选自由瘙痒、红斑、剥落和水肿所组成的组中的一种或者多种症状的方法，该方法包括局部给药丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

47.一种用于缓解、去除或防止患有湿疹的受治者中选自由瘙痒、红斑、剥落和水肿所组成的组中的一种或者多种症状的方法，该方法包括系统性给药丙嗪或其紧密相关的化合物或其药物上可以接受的盐，其中，所述紧密相关的化合物是由权利要求28所述的通式I所限定的，其中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R′、R″、芳基和生物等排物是根据权利要求28中所限定的。

48.根据权利要求46或47所述的方法，其中，所述的湿疹选自由下列所组成的组：遗传过敏性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手部和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘状湿疹、钱币状湿疹、过敏接触性皮炎、刺激接触性皮炎和过度治疗性皮炎。

49.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，所述为皮肤局部给药包括在0.5重量％～10重量％的范围内的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

50.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，所述为皮肤局部给药包括大约2.5重量％的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

51.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，所述为皮肤局部给药包括大约5重量％的丙嗪或其紧密相关的化合物或其盐。

52.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，以水溶性盐的形式提供所述丙嗪或其紧密相关的化合物。

53.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，所述紧密相关的化合物选自由下列所组成的组中：

4，5-二苯基唑-2-基-丙烯酸；

4，5-二苯基唑-2-基-乙酸；

4，5-二-(4’-氯苯基)-唑-2-基-丙酸；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙酰胺；

4，5-二苯基唑-2-基)-丙烯酸乙酯；

4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰)苯基)-2-唑丙酰胺；

5-(4’-氟苯基)-4-苯基唑-2-基-丙酸，可选择的以其甲酯的形式；5-(4-羟苯基-4-苯基-2-唑丙酸，可选择的以其乙酯或甲酯的形式；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2--唑丁酸酯；

乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

乙基[5-(4-氯苯基)-4-苯基噻唑]2-基丙酸；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-唑丙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑乙酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丁酸酯；

甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-唑丙酸酯。

54.根据权利要求28、29、46或47中任一项所述的方法，其中，所述受治者是人、狗、猫或马。