TW201521727A - 使用巴比妥酸鹽衍生物來降低尿酸位準的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關使用莫巴酮(merbarone)之代謝產物作為活性劑來降低受治療者之血液或血清內之尿酸位準的方法。亦提供用於治療或預防尿酸代謝障礙的方法。該等代謝產物可經調配成含該等代謝產物及一藥學上可接受載劑之適用於這些方法的藥學組成物。
Description
本發明係有關於使用莫巴酮之代謝產物作為活性劑來降低受治療者之血液或血清內之尿酸的方法。
痛風折磨超過8百萬名美國患者,且其係與血液內之尿酸(UA)的慢性提高有關。在過去10年,本病症之發生率已增加一倍。當UV超溶度限值,其會形成沈降入關節及腎臟內之晶體,導致劇痛,破壞性關節炎、及腎衰竭。用於慢性痛風的治療法需要集中於降低UA產生或增加其排洩的長效(即便非終生)療法。照顧標準(standard-of-care)為異嘌呤醇(Allopurinol),其係為可抑制黃嘌呤氧化酶(XO,其係為一主要生產酵素)的藥物。在2010年投入市場內之Uloric®(福避痛(febuxostat);Takeda)具有類似的活性及改良的安全特性。黃嘌呤氧化酶抑制劑係用在超過90%之痛風患者作為初治療法,但是達成之治療目標小於50%。該等藥物具有多種副作用且過敏反應係常見。
自2000年以來,在已知為傳運體(transporters)之
蛋白質的生物學之急速進步已提供一系列新藥物目標。該酵素URAT1為可再吸收原先藉腎臟而自血液過濾入尿內的該UA之大部份的高容量腎傳運體。某些尿酸鹽傳運體可防止此再吸收作用且因此增加UA排洩。已知現在有數種抑制URAT1的藥物,其包括苯溴香豆酮(benzbromarone)(於2003年經Sanofi批准但被撤回)、丙磺舒(probenecid)、及雷辛諾德(lesinurad)(AstraZeneca)、及一目前屬於第3期研發中的藥物。
這些藥物全部具單功能性。亦即其等僅抑制可降低血液內之UA位準的兩平衝路徑中之一者(亦即減少的產量或增加的排泄)。異嘌呤醇為可藉抑制黃嘌呤氧化酶而減少UA產生,但是其對於腎排洩並無影響的藥物實例。如所預期,異嘌呤醇並不會影響URAT1或其他腎尿酸鹽傳運體的活性。苯溴香豆酮、雷辛諾德及丙磺舒主要係經由URAT1之抑制而增加UA排泄(亦即其等可促進尿酸尿,但是這藥劑對UA產生並無影響,因為其等對黃嘌呤氧化酶並沒有實質影響)。由於黃嘌呤氧化酶抑制作用為用於高尿酸血症之治療的主要且基本形式,所以可促進尿酸尿的藥劑典型上係用於第二線(second-line)且通常係併用黃嘌呤氧化酶抑制劑,而非呈單一藥劑形式。
巴比妥酸鹽之5-甲醯苯胺(5-carboxanilide)衍生物,其包括莫巴酮(5-(N-苯基羧醯胺基)-2-硫-巴比妥酸)業經評估作為潛在的細胞毒性抗癌藥物。接著,已發現使用莫巴酮的臨床治療係與血液中之UA位準的顯著減少有
關。儘管這些發現,該莫巴酮之細胞毒性活性可完全地排除其作為一用於UA代謝之慢性終身障礙之治療的用途,因為此用途之安全性(主要係為其致癌可能性)可對人類健康之其它方面產生一嚴重風險。若該細胞毒性活性可化學性自各種低尿酸血症性活性解離,則此臨床效用才有可能。然而,尚無莫巴酮之非細胞毒性(或低細胞毒性)低尿酸血症性衍生物業經報告。
該等莫巴酮之尿代謝產物起初係藉一由發明者(R.P.Warrell,Jr.)(見J.J.Dimaggio,等人,1990.Cancer Res.50:1151)及J.G.Supko等人(1991,Drug Metabolism and Disposition.19:263-273)中之一者所領導的團隊而描述特性。這些代謝產物中之三者被確認為4’-羥基莫巴酮[1,2,3,4-四氫-6-羥基-2-硫酮基-4-氧基-N-(4’-羥苯基)-5-嘧啶羧醯胺或5-(N-(4’-羥苯基)胺甲醯基)-2-硫酮基巴比妥酸]、2-氧基-脫硫莫巴酮[1,2,3,4-四氫-6-羥基-2,4-二氧基-N-苯基-5-嘧啶羧醯胺或5-(N-苯基胺甲醯基)巴比妥酸]、及4’-羥基-2-氧基-脫硫莫巴酮[1,2,3,4-四氫-6-羥基-2,4-二氧基-N-(4’-羥苯基)-5-嘧啶羧醯胺或5-(N-(4’-羥苯基)胺甲醯基)巴比妥酸]。亦發現數種微量代謝產物,但是其等並未經確認。
對於可降低血液中的UA位準且可以使受痛風折磨的患者得到更佳治療之新藥物有迫切需求。UA之降低一般被公認為對痛風及其它高尿酸血症的患者有利,且降低的血清UA被國際藥物管理局(例如美國食品及藥物管理局(FDA)、歐洲藥物管理局(EMA)等)視為一用於這些疾病之
商業藥物許可的目標。如先前所強調,可克服黃嘌呤氧化酶抑制劑之有限臨床活性的藥物係可得或目前正被研究,但僅作為用於合併使用的”附加物(add-ons)”。下文,具有有效雙功能活性(亦即藉抑制黃嘌呤氧化酶而減少UA生產及藉抑制腎尿酸鹽傳運體而增加UA排泄)及低毒性之單一藥物的使用尚未成為可能。現在業經發現莫巴酮的某些代謝產物可處理各該需求。
在該先前技術內藉其它人進行的預試調查研究表示莫巴酮為黃嘌呤氧化酶之一合適的抑制劑。然而,藉該等發明者而進行的最近之研究現在已證明即使該藥物之細胞毒性活性可能業經去除,莫巴酮之本效用不僅很小,且不足以維持用於尿酸代謝之障礙的治療用途。反倒是,本發明者已發現莫巴酮為一用於某些(但是並非全部)於等於或超過異嘌呤醇之效力的濃度下可高強力地抑制黃嘌呤氧化酶之代謝產物的前藥。而且,該等發明者已進一步發現莫巴酮可藉抑制該URAT1腎傳運體而增加尿的UA排洩,且發現某些(但並非全部)莫巴酮代謝產物為比目前用於臨床或調查研究用途之許多其它前促尿酸排泄劑的效力大很多的URAT1抑制劑。據我們所知,使用單一化合物以兼抑制UA產生及降低UA排洩的本雙功能活性先前尚未經描述。最後,該等發明者亦已非可預期地發現這些雙功能性代謝產物中之某些不再具細胞毒性、或其等顯示允許其等
用於罹患尿酸代謝障礙的患者之長期治療的夠低之細胞毒性。
本發明之第一方面係有關於用於降低受治療者之血液或血清內之尿酸位準的方法,其包含對有需要的受治療者投與數量能有效降低血液或血清尿酸位準之2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者。在一特定實施例內,該等用於降低一受治療者之血液或血清內的尿酸位準之方法包含對有需要的受治療者投與數量能有效降低血液或血清尿酸位準之4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合。該發明之本方面的一修飾版係有關於用於防止一受治療者之血液或血清內的尿酸位準上升之方法,其包含對有需要的受治療者投與數量能有效防止血液或血清尿酸位準上升之2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者。在本方面之一特定實施例中,該等用於防止一受治療者之血液或血清內的尿酸位準上升之方法包含對有需要的受治療者投與數量能有效防止血液或血清尿酸位準上升之4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合。
在這些方法之某些實施例中,係對一罹患痛風、高尿酸血症、腎臟病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能過旺、牛皮癬、先天遺傳性代謝異常、肉狀瘤病或心血管疾病的受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一
或多者以降低尿酸位準。在特定實施例中,係對罹患痛風或高尿酸血症的受治療者投與該藥物(群)以降低尿酸位準。在其它實施例中,係對一罹患痛風、高尿酸血症、腎臟病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能過旺、牛皮癬、先天遺傳性代謝異常、肉瘤狀病或心血管疾病的受治療者投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合以降低尿酸位準。
在上述方法中之任一者的某些實施例中,2-氧基-去硫莫巴酮,4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮係藉注射、輸注、鼻內、直腸內、或口服方式而投與。在其它實施例中,4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合係藉注射、輸注、或口服方式而投與。
在上述方法中之任一者的某些實施例中,係呈可受控性釋放的調配物形式投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者。在特定實施例中,該受控性釋放調配物為口服控制性釋放調配物。在上述方法中之任一者的其它實施例中,係呈可受控性釋放的調配物形式投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合。
在上述方法中之任一者的某些實施例中,與在投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者前的血液或血清尿酸位準比較,血液或血清尿酸位準降低至少約25%。在特定實施例中,與投藥前的位準比較,該受治療者之血液或血清尿酸位準降
低至少約50%。在一特定實施例中,甚至於1500毫克/米2/天或更小的每日劑量下,尿酸位準降低約75%。在上述方法中之任一者的替代實施例中,與投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等的組合比較,血液或血清尿酸位準之降低數如上述。
在上述方法中之任一者的某些實施例中,係每天至高四次、每天一次、每週一次、兩次或三次或每個月一次對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者。在上述方法中之任一者的其它實施例中,係每天至高四次、每天一次、每週一次、兩次或三次或每個月一次對該受治療者投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合。
本發明之第二方面係有關於用於治療與血液或血清內之升高的尿酸有關或藉其而導致之尿酸代謝障礙的方法,其包含對有需要的受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,其數量能有效降低血液或血清尿酸位準或防止血液或血清尿酸位準升高,因此可治療尿酸代謝障礙。一此種實施例係有關於用於治療與血液或血清內之升高的尿酸有關或藉其而導致之尿酸代謝障礙的方法,其包含對有需要的受治療者投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合,其數量能有效降低血液或血清尿酸位準,因此可治療尿酸代謝障礙。第二此種實施例係有關於用於治療與血液或血清中之尿酸的升高有關或藉其而導致
之尿酸代謝障礙的方法,其包含對有需要的受治療者投與4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合,其數量能有效防止血液或血清尿酸位準之升高,因此可治療尿酸代謝障礙。這些用於治療尿酸代謝障礙之方法的特定實施例係如上述用於降低血液或血清內之尿酸位準。
本發明之另一方面係提供一含2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者與一藥學上可接受載劑的藥學組成物。在一特定實施例中,該藥學組成物包含4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合。在另一特定實施例中,2-氧基-去硫莫巴酮並未包含在該藥學組成物內,亦即該藥學組成物本質上係由4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮或4’-羥基莫巴酮、或其等之組合所組成。
在該藥學組成物的某些實施例中,該藥學上可接受載劑係選自溶劑、分散劑、塗覆物、表面活性劑、防腐劑、醇、多元醇、及等滲壓劑中之一或多者所組成的群組。
在上述藥學組成物中之任一者的某些實施例中,該組成物係經調配用於藉注射、輸注或口服方式而投藥。
在上述藥學組成物中之任一者的某些實施例中,該組成物係經調配成溶液、乳液、膠囊、或錠劑。
在上述藥學組成物中之任一者的某些實施例中,該組成物係經調配用於受控性釋放該2-氧基-去硫莫巴
酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及/或4’-羥基莫巴酮。
圖1A闡明該2-氧基-去硫莫巴酮的化學結構。圖1B闡明該4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮的化學結構。圖1C闡明該4’-羥基莫巴酮的化學結構。
在描述本發明之數種代表性實施例之前,應瞭解本發明不受限於在以下說明文內所揭示的構造或製程步驟的詳述。本發明可包含其它實施例且係以各種方式實踐或進行。
本專利說明書從頭至尾凡提到“一實施例”、“某些實施例”、“一或多種實施例”係意指參考該包括在本發明之至少一實施例內之實施例而說明之一特定部件、結構、材料、或特徵。因此,出現在本專利說明書從頭至尾之各處內的該等辭句,諸如“在一或多種實施例內”、“在某些實施例內”、“在一實施例內”未必係指本發明之相同實施例。而且,在一或多種實施例內,該等特定部件、結構、材料、或特徵可以任何方式合併。
如文中使用,就所揭示化合物而言,該名詞“雙功能性”係意指該化合物兼可抑制腎傳運體(其包括但不限於URAT1)、及黃嘌呤氧化酶。任一目標的抑制效力可不同,但是就黃嘌呤氧化酶及腎傳運體(諸如URAT1)而言,通常小於約100微莫耳濃度(μM)之IC50被視為具雙功能性。就
黃嘌呤氧化酶及URAT1而言,小於約50μM之IC50被視為一具特定活性的雙功能性化合物,而小於10μM之IC50被視為一具高效力的雙功能性化合物。
如文中使用,就所揭示化合物而言,該“單功能性”係意指該化合物可抑制一腎傳運體(其包括,但不限於URAT1)、或黃嘌呤氧化酶,但非兩者同時。單一目標之抑制效力可不同,但是就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之任一者而言,通常大於約100μM之IC50,且就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之另一者而言,小於約100μM之IC50被視為具單功能性。就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之任一者而言,小於約50μM之IC50、及就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之另一者而言,大於約100μM之IC50被視為一具特定活性的單功能性化合物。就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之任一者而言,小於10μM之IC50、及就黃嘌呤氧化酶或URAT1中之另一者而言,大於約100μM之IC50被視為一具高效力的單功能性化合物。
如文中使用,該名詞“治療法”係指降低血液或血清內之上升尿酸位準,較佳藉將位準降低至正常、低正常或正常度以下之範圍,以達到減輕症狀及/或防止疾病的復發之總目標。例如用於治療升高的血清尿酸之典型“治療目標”為一位準6.0毫克/分升(mg/dL)。“升高的”尿酸位準通常係指高正常及越過正常的尿酸位準,因為長期升高的位準會導致需要額外治療的病症。
如文中使用,該名詞“防止”血液或血清內之尿酸
位準的升高係指維持受治療者之血液或血清內之正常或治療上可接受尿酸位準,否則該受治療者會經歷尿酸位準的增加,其總目標為防止症狀之形成或復發及/或防止活動性疾病之復發。可知尿酸位準升高之防止為下文論述的維持療法之目標。
該等化學名稱2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮在文中係用於大多數實例中以確認用於本發明該等方法內之該等化合物。應瞭解另外化學名稱亦可用於本申請案及本項技藝內,且瞭解用於本申請案內之該術語係有意涵蓋這些用於該經確認化合物(群)之另外化學名稱。例如2-氧基-去硫莫巴酮亦稱為1,2,3,4-四氫-6-羥基-2,4-二氧基-N-苯基-5-嘧啶羧醯胺或5-(N-苯基胺甲醯基)巴比妥酸(圖1A);4'-羥基莫巴酮亦稱為1,2,3,4-四氫-6-羥基-2-硫酮基-4-氧基-N-(4’-羥苯基)-5-嘧啶羧醯胺或5-(N-(4’-羥苯基)胺甲醯基)-2-硫酮基巴比妥酸(圖1C);及4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮,亦稱為1,2,3,4-四氫-6-羥基-2,4-二氧基-N-(4’-羥苯基)-5-嘧啶羧醯胺、或5-(N-(4’-羥苯基)胺甲醯基)巴比妥酸(圖1B)。
如文中所示及說明,莫巴酮之代謝產物的化學名稱及其等的化學結構亦有意涵蓋這些化合物之任何及所有互變異構物。
雖然該等2-氧基-去硫莫巴酮-4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮作為莫巴酮之代謝產物的存在先前業經確認,先前並不知其等具有可用於降低血液或血清
內之尿酸位準的任何特定用途或好處。現在業經非可預期地發現在降低血液內之尿酸位準以及治療與血液或血清內之升高尿酸位準有關或藉其而導致的尿酸代謝障礙之治療領域內,這些化合物符合某些需求。已發現2-氧基-去硫莫巴酮為一比該母化合物莫巴酮更有效力的URAT1之單功能性抑制劑,雖然其仍保有細胞毒性。已非可預期地發現4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮為URAT1及黃嘌呤氧化酶之特別有效的雙功能性抑制劑。在黃嘌呤氧化酶之抑制上,其比異嘌呤醇更有效力,且在URAT1之抑制上,其比莫巴酮更有效力,且具有實質上無細胞毒性之額外優點。已發現4’-羥基莫巴酮亦為URAT1及黃嘌呤氧化酶之特別有效的雙功能性抑制劑。雖然4’-羥基莫巴酮之URAT1抑制作用稍微低於莫巴酮,但是其黃嘌呤氧化酶抑制作用高於4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮,且實質上高於異嘌呤醇。4’-羥基莫巴酮亦實質上無細胞毒性。
莫巴酮之該等代謝產物的改良生物活性特性及其等的效力使這些化合物能成為用於降低血液中之尿酸位準且用於治療與血液或血清內之升高尿配位準有關或藉其而導致的尿酸代謝障礙(其包括痛風)之有用新藥物。特別重要的優點在該等雙功能性化合物可有效地作為用於降低血液中之尿酸位準、用於治療尿酸代謝障礙,且特別地,係用於治療痛風之單一療法。此外,該等無細胞毒性代謝產物可以使安全顧慮減至最低,且因此比莫巴酮更適於長期投藥。
在第一方面內,本發明係提供用於降低一受治療者之血液或血清內之尿酸位準的方法,其包含對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,其數量能有效降低血液或血清尿酸位準。典型上,當該受治療者之血液內的尿酸位準升高時,亦即在正常或高於正常位準之上範圍內,可投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。熟悉本項技藝者可進一步瞭解為了維持尿酸位準在該正常範圍內且為了降低尿酸之總身體負荷量(其係由於先前持續的高尿酸血症而發生),亦涵蓋在獲得正常尿酸位準後之持續投藥。因此,用於防止血液或血清內之尿酸位準的升高之方法亦為本發明之一方面。血液中之正常尿酸位準通常係在4.3毫克/分升至8.0毫克/分升之範圍內。在某些實施例中,係對一血液尿酸位準為至少約6毫克/分升之受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。可持續投藥,直到達到約6.0毫克/分升或較小之血液尿酸位準為止;然而,通常被認為有利的是,使罹患尿酸代謝障礙之患者的尿酸位準維持在本目標以下。
在某些實施例中,本發明提供治療藉血液或血清內之升高的尿酸位準而導致或與其有關之尿酸代謝障礙(高尿酸血症)的方法。該治療此等障礙的方法包含對一有需
要的受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合,其數量能有效降低血清尿酸位準,因此可治療該受治療者之尿酸代謝障礙。這些障礙係與血液或血清內之升高的尿酸位準(其係在正常或超過正常的上範圍位)有關或藉其而導致,且包括痛風、高尿酸血症、腎臟病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能過旺、牛皮癬、先天遺傳性代謝異常、肉狀瘤病或心血管疾病。這些藥物特別可用於治療痛風及腎臟病(其包括急性尿酸腎病、慢性尿酸鹽腎病、及尿酸腎石病)。此外,某些使用化療法進行之癌症的治療會導致大量尿酸釋放入血液內,其會損害腎臟。根據本發明該等方法,亦可治療、防止或改善經化療誘發的高尿酸血症。對罹患高尿酸血症之受治療者,諸如罹患痛風、腎臟病、或若由於化療而誘發升高的尿酸位準之風險的受治療者,投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者(例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合)可藉降低血液內之尿酸位準、或預防或控制其等之增加位準而治療、防止或改善這病症。在特定實施例中,藉投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多種而治療之尿酸代謝障礙為痛風。
對該受治療者投與的2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者的劑
量(例如該4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合的劑量)可以是在投藥的時間過程內足以使血液或血清內之尿酸位準獲得所欲的減少之任何劑量。在某些實施例中,係投與約20至約1,500毫克/米2/天之每日劑量。在其它實施例中,係投與約20至約500毫克/米2/天、約20至約250毫克/米2/天、約20至約150毫克/米2/天或約20至約100毫克/米2/天之每日劑量。在其它實施例中,係投與約50至約1,500毫克/米2/天之每日劑量。在其它實施例中,係投與約50至約500毫克/米2/天、約50至約150毫克/米2/天、約50至約100毫克/米2/天、或約20至約100毫克/米2/天之每日劑量。
在上述方法中之任一者的某些實施例內,係以非經腸、腹膜內、靜脈內、鼻內、直腸內、其口服方式對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。尤其有用的投藥方式包括注射、輸注、或口服。每一劑量所投與的該藥物數量為一足以降低血液或血清內的尿酸位準、足以防止血液或血清內的尿酸位準升高、或足以在治療過程中治療或防止尿酸代謝障礙之數量。熟悉本項技藝者可知根據一患者之身體的綜合狀態或他/她對治療法的血尿酸過少反應之劑量的個體化可具醫學必要性或所欲性。
可在一段時間內,對該受治療者間歇性或連續性投與該藥物(群)以使血液或血清內的尿酸位準獲得所欲的
降低、或治療尿酸代謝障礙。例如可每天數次、每週一次、兩次或三次、或以每個月為間隔,間歇性地投與劑量。在一特定實施例中,可在24小時內藉連續靜脈內輸注而對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,費時約5天。或者,可在約1至約5小時內,藉靜脈內輸注而對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,費時約5天。在一特定實施例中,可在約10分鐘內,藉靜脈內輸注而對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,費時約5天。在另外特定實施例中,可藉每日大量注射對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮,費時約5天。亦可使用這些投藥方案中之任一者以投與4’-羥基-2-氧基去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。在上述方案中之任一者內的投藥時期可經修飾以使尿酸位準獲得所欲的降低,其包括約2天、約3天、約4天、約一週或約兩週的投藥時間,且可以以每2至每10週的間隔重複這些治療。
除了連續靜脈內輸注或大量注射外,可使用口服方式對該受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者,其包括4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。在本實施例內,可每日一、二、三或四次投與如上述之口服劑量,費時1、2、3、4、或5天以使尿酸位準獲得所欲的降低。在
另外實施例中,可每日一次、或每日一、二、三或四次投與如上述之口服劑量,費時一週或兩週以使尿酸位準獲得所欲的降低。
可知血液或血清內的尿酸位準必需降低、或需要治療尿酸代謝障礙的受治療者首先可更積極地經治療以使尿酸位準獲得所欲的降低。在經初步治療且尿酸位準降低至正常或常度下的位準後,可進一步治療該受治療者,費時一段時間、或一輩子以維持血液或血清內之尿酸的正常或常度下的位準,且防止在該初步治療後,尿酸位準的升高,維持或預防方案可包含如維持血液或血清內之正常或常度以下之尿酸位準所必需或所欲的降低之劑量及/或2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮(或4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合)中之一或多者的較少的投藥頻率。例如在一維持方案中,可每日、每週或每個月投與該藥物(群)。尿酸位準自高於正常或高正常初步降低至正常或常度以下,以及正常或常度以下之尿酸位準的維持皆為尿酸代謝障礙之治療法所包括的特徵。已預期在某些實施例中,一典型的患者可需要不同持續時間的每日治療法,且此種每日治療法可間歇性提供,費時一輩子或長時期。
在上述方法中之任一者的某些實施例中,與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者的投藥前之尿酸位準比較,該受治療者之血液或血清尿酸位準降低至少25%。在某些另外實施例
中,與先前之投藥的位準比較,該受治療者之血液或血清尿酸位準降低50%或更多。在一特定實施例中,甚至於500毫克/米2/天或較小的每日劑量下,尿酸位準降低約75%。
本發明之第二方面係有關於治療與血液或血清內之升高的尿酸有關或藉其而導致的尿酸代謝障礙,其包含對有需要的受治療者投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者(例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合),其數量能有效降低血液或血清尿酸位準,因此可治療該尿酸代謝障礙。有關於給藥、投藥方式、初步療法及維持療法之該等用於治療尿酸代謝障礙之方法的特定實施例係如上述之用於降低血液或血清內之尿酸位準。尿酸位準之初步降低典型上快速,且通常在1-3天內發生。一旦尿酸位準降低至正常或常度以下的位準時,持續的維持或預防療法可在升高的尿酸之至少一症狀得到可察覺的改善,例如降低的發炎、降低的疼痛、變形的發展緩慢、腎結石的形成降低、或心血管疾病的改善。熟悉本項技藝者可知由於升高的血清尿酸位準之復發而導致的復發性症狀(因此需要長期的治療)之預防為使患者利益最大化的高理想。
本發明之另一方面係提供一包含2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者、以及一藥學上可接受載劑的藥學組成物。在另一實施例中,該藥學組成物包含4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合。在本實施例中,2-氧基-去硫
莫巴酮並非該組成物之一組份。在上述藥學組成物中之任一者的某些實施例中,該組成物係經調配成一溶液或錠劑。可在水或鹽液內製成該藥物(群)之溶液或分散液。在該藥學組成物之某些實施例中,該藥學上可接受載劑為一或多種選自以下所組成之群組的組份:溶劑、分散劑、塗覆物(例如卵磷脂)、表面活化劑(例如羥基丙基纖維素)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、酚、乙汞硫柳酸鈉、山梨酸、氯丁醇)、乳劑、醇(例如乙醇)、多元醇(丙三醇、丙二醇)、及等滲壓劑(例如糖、氯化鈉)中之一或多者。
在上述藥學組成物中之任一者的某些實施例中,該組成物經調配用於受控性釋放該2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮(或4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合)。在上述方法中之任一者的某些實施例中,係以用於受控性釋放的形式投與2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮中之一或多者(例如4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮或其等之組合)。該等受控性釋放組成物可包括可延遲吸收之藥學上可接受載劑或賦形劑(例如單硬脂酸鋁、明膠、天然或合成親水性樹膠)。或者,該藥學組成物的受控性釋放可使用一裝置,諸如泵、植入物或經皮貼片。
如J.G.Supko,等人在1991.Drug Metabolism and Disposition.19:263-273內所述,獨立合成該等代謝產
物,2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮,且完全描述特性。
以下述3種分析法評估2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮之生物活性:黃嘌呤氧化酶活性、URAT1活性及活體外小鼠小核分析(一用於細胞毒素之試驗)。以類似方法評估莫巴酮以用於比較。雷辛諾德及異嘌呤醇之數據係得自用於比較之已公開實驗數據,且為了確保分析可比較性,亦獨立評估黃嘌呤氧化酶分析內之異嘌呤醇活性。
使用一用於黃嘌呤氧化酶活性之標準的以螢光為主之分析法(McHale A,Grimes H,Coughlan MP:Int J Biochem.10:317-9,1979)測定黃嘌呤氧化酶抑制作用,其變異很小。使用異嘌呤醇及DPI作為用於其等之最佳抑制濃度的測定後之所有實驗的對照物以使該程序經內部標準化。使用10種濃度(其係在3倍稀釋的範圍內)之各化合物,在多井平皿內重複三次進行試驗化合物的實驗。
在一使用具有經穩定性轉移感染之URAT-1/CHO細胞的96井平皿之細胞性吸收分析內評估URAT1(SLC22A12)活性。使用3H-乳清酸性(orotate)作為該試驗傳送劑,其係使用苯溴馬隆(benzbromarone)作為正性對照物、並使用DMSO及未經轉移感染之CHO細胞作為負性對照物在一液體閃爍計數器(Solvo Biotechnology,Boston,MA)內經測定。在7種濃度(範圍為0.01至150微莫耳濃度(μM))內,產生半對數標繪圖(乳清酸鹽之相對傳送%對時間
之比較)以測定可發現50%抑制作用的濃度(亦即該IC50)。
在已接種於96井平皿內且經試驗化合物處理,費時24小時(不含S9)以及費時4小時(含S9)之CHO-K1細胞內進行該活體外小鼠小核分析,24小時後添加細胞弛緩素Cytochalasin)B,且培育該等細胞,再費時24小時,其後,固定該等細胞並進行小核之評分。使用6種濃度重複兩次(62-1000μM)進行該分析,且報告未具毒胞毒性之最高5種濃度的數據。將細胞核及小核染色,且使用一自動化螢光顯微偵檢系統以評分每一濃度約2,000個有兩個核仁的細胞內之小核。
這3種分析的結果係示於下表內:
這3種分析的結果證明2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮為比莫巴酮更有效力的URAT1抑制劑。4’-羥基莫巴酮亦具有抗URAT1之抑制活性的有用位準。該等結果確認雷辛諾德及異嘌呤醇皆不具有任何抗URAT1之活性的有用位準。
4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮亦為黃嘌呤氧化酶之有效抑制劑,然而莫巴酮基本上不具有抑制效用。2-氧基-去硫莫巴酮,其係與莫巴酮類似,亦不能抗黃嘌呤氧化酶。
特別有趣的是發現與2-氧基-去硫莫巴酮及莫巴酮相反,4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮及4’-羥基莫巴酮不具細胞毒性。其係為有意對一受治療者投與,費時長時期的藥物之重要及珍貴的特性。
雖然2-氧基-去硫莫巴酮具單功能性且保有細胞毒性。但是在短期治療方案內,其仍可用於降低尿酸位準且治療尿酸代謝障礙,因為這3種代謝產物中最有效力的URAT1抑制劑,且其抗URAT1之效力顯著高於雷辛諾德。作為一實例,2-氧基-去硫莫巴酮可被視為用於短期用途以防止或降低可得自癌化療之投藥的升高之尿酸位準。
非可預期地發現莫巴酮之某些代謝產物具有雙功能性活性且無細胞毒性,然而該母體化合物兼具單功能性及細胞毒性。用於降低尿酸位準之其它先前技藝化合物亦具單功能性。用於降低血液或血清內之尿酸位準以及治療與高尿酸位準有關或藉其而導致的尿酸代謝障礙之雙功能性藥物的可用性代表一朝向這些病症之治療法邁進的重要步驟。而且,雙功能性藥物的該可用性可使用一臨床上有效的單一藥劑作為尿酸代謝障礙的第一線治療法,其係藉排除對於標準單功能性黃嘌呤氧化酶抑制劑(其已知係與嚴重(有時係致命的)不良反應有關)的需求。該等代謝產
物中之某些的增加效力允許劑量的降低,且仍可以使受治療者獲得正常或常度以下的尿酸位準。細胞毒性的消除可提供一安全、長期的治療方案。
雖然本發明在文中業經參考特定實施例加以說明,但是應瞭解這些實施例僅用於闡明本發明之原理及應用。熟悉本項技藝者可知只要不違背本發明之精神及範圍,本發明之該方法及裝置可以有各種修飾及變異。因此,本發明有意包括屬於該等附加申請專利範圍的修飾物及變異物、以及其等的同等物。
Claims (10)
- 一種4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮:
- 如請求項1之用途,其係用於降低或防止升高的血液或血清尿酸位準。
- 如請求項2之用途,其係用於降低或防止與痛風、高尿酸血症、腎臟病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能過旺、牛皮癬、先天遺傳性代謝異常、肉狀瘤病或心血管疾病有關之升高的血液或血清尿酸位準。
- 如請求項2之用途,其中血液或血清尿酸位準與投藥前之血液或血清位準比較,係降低至少25%或至少50%。
- 如請求項1-4中任一項之用途,其中該劑量為約20至約1500毫克/米2/天、或約20至約500毫克/米2/天。
- 如請求項1-5中任一項之用途,其係用於治療與血液或血清內之升高的尿酸有關或藉其而導致之尿酸代謝障礙。
- 一種藥學組成物,其含4’-羥基-2-氧基-去硫莫巴酮、4’-羥基莫巴酮、或其等之組合,以及一藥學上可接受載劑。
- 如請求項7之藥學組成物,其中該藥學上可接受載劑係選自以下之一或多者所組成的群組:溶劑、分散劑、塗覆物、表面活化劑、防腐劑、乳劑、醇、多元醇、及等滲壓劑。
- 如請求項7或8之藥學組成物,其係經調配以供藉注射、輸注或口服途徑來投藥。
- 如請求項7-9中任一項之藥學組成物,其係經調配為溶液、錠劑、控制性釋放劑型、或口服控制性釋放劑型。
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