KR20220035156A - 베리누라드를 포함하는 과량 방출 저항성 약제학적 조성물 - Google Patents

베리누라드를 포함하는 과량 방출 저항성 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20220035156A
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Abstract

알코올-유발 과량 방출에 저항성이며 치료적 및/또는 예방적 방법에서 사용될 수 있는 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제형이 본 명세서에 개시된다.

Description

베리누라드를 포함하는 과량 방출 저항성 약제학적 조성물
베리누라드(verinurad)는 화학명 2-((3-(4-사이아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 및 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
요산 수송체 1(URAT1) 저해제의 저해제로서의 베리누라드 및 베리누라드의 활성을 합성하는 방법은 국제 특허 출원 공개 WO 2011/159839에 기재되어 있다. URAT1의 저해제로서, 베리누라드는 상승된 혈청 요산(sUA) 수준에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개된 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.
알코올-유발 과량 방출(alcohol-induced dose dumping: ADD)은 환자가 약제학적 조성물에 의한 치료를 받고 있는 동안에 환자에 의한 에탄올 섭취에 의해 야기되는 경구 투여된 약제학적 조성물로부터의 활성 약제학적 제제의 조기 및/또는 지나친 방출이다. ADD는 위험하게 고수준의 활성 약제학적 제제에 환자를 노출시켜, 유해효과 및/또는 약물-유발 독성을 잠재적으로 초래할 수 있다. 따라서, ADD에 저항성이며 치료적 또는 예방적 방법에서 사용될 수 있는 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 존재한다.
앞서 언급한 필요는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 의해 충족된다. 특히, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이고, 각각의 펠릿은 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 코어는 미정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, API 층은 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, API 층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, API 층은 잔틴 옥시다제 저해제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 잔틴 옥시다제 저해제는 알로푸리놀(allopurinol)이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산(glucuronic acid) 함량과 25% 내지 35%의 만누론산(mannuronic acid) 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 25 wt%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서의 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서의 고요산혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 재발성 통풍 발작, 적혈구증가증, 골수섬유증, 염증성 관절염, 신장 결석증(신장 결석), 관절염, 요로결석증(요로결석의 형성), 관절 내 요산 결정의 침착, 신장 실질조직에서의 요산 결정의 침착, 납 중독, 부갑상선기능항진증, 건선, 사르코이드증, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 통풍 발작, 결절성 통풍, 만성 신부전, 신부전, 심부전, 고혈압, 심혈관계 질환, 관상동맥 심장병 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 만성 신부전을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서의 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
도 1은 25 wt% 층 코팅에서 상이한 알긴산나트륨 등급을 포함하는 다양한 예시적 제형으로부터 0% 에탄올을 갖는 매질에 대한 20% 에탄올 매질에서의 베리누라드의 방출된 양의 비를 나타낸다.
도 2는 상이한 양의 LFR 5/60 알긴산나트륨 층을 포함하는 다양한 예시적 제형으로부터 0% 에탄올을 갖는 매질에 대한 20% 에탄올 매질에서의 베리누라드의 방출된 양의 비를 나타낸다.
본 발명의 실시형태를 나타내고 본 명세서에 기재하지만, 이러한 실시형태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 이제 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 실시형태에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 표제 부문은 단지 구성적 목적을 위한 것으로, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 물질의 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 기타 문법적 동등물은 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상을 완화, 약화 또는 개선시키거나, 증상의 기저 대사 원인을 개선하거나, 질환 또는 병태를 저해하거나, 질환 또는 병태를 완화하거나, 질환 또는 병태의 억제를 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기되는 병태를 완화하거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 및 이들의 문법적 동등물은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 생물학적 작용의 목적하는 부위까지 전달하기 위해 사용되는 방법을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "공동-투여", "와 병용하여 투여된" 및 이들의 문법적 동등물은 단일 개체에 대한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 달리 구체화되지 않는 한, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 본다. 이들은 별개의 조성물로 동시 투여, 별개의 조성물로 상이한 시간의 투여 또는 1종 이상의 치료제가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 베리누라드의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 상대적으로 비독성, 즉, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 베리누라드의 유리 산 및 유리 염기의 생물학적 효능을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 베리누라드는 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여, 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 최종 단리 및 정제 동안에 인시추로, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 각기 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
제형
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이고, 각각의 펠릿은 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 코어는 미정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, API 층은 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, API 층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 50% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 50%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 55% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 45%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 60% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 40%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 50% 내지 70%의 글루쿠론산 함량과 30% 내지 50%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 55% 내지 70%의 글루쿠론산 함량과 30% 내지 45%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 50% 내지 65%의 글루쿠론산 함량과 35% 내지 50%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 50% 내지 60%의 글루쿠론산 함량과 40% 내지 50%의 만누론산 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 60% 내지 70%의 글루쿠론산 함량과 30% 내지 40%의 만누론산 함량을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 알긴산나트륨 층은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함한다. PROTANAL® LFR 5/60은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖는다. 20℃의 온도에서 PROTANAL® LFR 5/60의 10% 수용액은 2번 스핀들을 갖는 Brookfield 점도계의 사용에 의해 20 rpm의 전단속도에서 측정될 때 300 내지 700 MPas의 점성도를 가진다.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 상이한 양의 알긴산나트륨을 포함한다. 약제학적 조성물에서 알긴산나트륨의 양은 전체 약제학적 조성물의 중량 백분율인 중량 백분율(wt%)로서 본 명세서에서 표현된다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 10 wt% 내지 30 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 30 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 25 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 20 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 20 wt% 내지 25 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 20 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 25 wt%이다.
일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 10 wt% 내지 30 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 15 wt% 내지 30 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 15 wt% 내지 25 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 15 wt% 내지 20 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 20 wt% 내지 25 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 15 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 20 wt%이다. 일부 실시형태에서, 알긴산나트륨 층의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 25 wt%이다.
일부 실시형태에서, 코어는 복수의 펠릿의 총중량의 40 wt% 내지 75 wt%이다. 일부 실시형태에서, 코어는 복수의 펠릿의 총중량의 50 wt% 내지 70 wt%이다. 일부 실시형태에서, 코어는 복수의 펠릿의 총중량의 50 wt% 내지 60 wt%이다.
다양한 실시형태에서, 코어는 미정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미정질 셀룰로스의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 40 wt% 내지 75 wt%이다. 일부 실시형태에서, 미정질 셀룰로스의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 50 wt% 내지 70 wt%이다. 일부 실시형태에서, 미정질 셀룰로스의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 50 wt% 내지 60 wt%이다.
일부 실시형태에서, API 층은 복수의 펠릿의 총중량의 1 wt% 내지 10 wt%이다. 일부 실시형태에서, API 층은 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 5 wt%이다.
다양한 실시형태에서, API 층은 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 베리누라드의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 5 wt%이다. 일부 실시형태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 0.3 wt% 내지 0.5 wt%이다.
일부 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 복수의 펠릿의 총중량의 10 wt% 내지 30 wt%이다.
다양한 실시형태에서, 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 에틸 셀룰로스의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 8 wt% 내지 18 wt%이다. 일부 실시형태에서, 폴리비닐피롤리돈의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 8 wt%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은 복수의 펠릿의 총중량의 40 wt% 내지 75 wt%의 양으로 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 5 wt%의 양으로 베리누라드 및 선택적으로 복수의 펠릿의 총중량의 0.3 wt% 내지 0.5 wt%의 양으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 복수의 펠릿의 총중량의 8 wt% 내지 18 wt%의 양으로 에틸 셀룰로스 및 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 8 wt%의 양으로 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 15 wt% 내지 30 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은 복수의 펠릿의 총중량의 40 wt% 내지 80 wt%의 양으로 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 5 wt%의 양으로 베리누라드 및 선택적으로 복수의 펠릿의 총중량의 0.3 wt% 내지 0.5 wt%의 양으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 복수의 펠릿의 총중량의 8 wt% 내지 18 wt%의 양으로 에틸 셀룰로스 및 복수의 펠릿의 총중량의 3 wt% 내지 8 wt%의 양으로 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 복수의 펠릿의 총중량의 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하는, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 15 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 20 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 약제학적 조성물이 개시되되, 약제학적 조성물은 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이며, 각각의 펠릿은: 미정질 셀룰로스를 포함하는 코어; 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드를 포함하는, API 층; API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 알긴산나트륨은 PROTANAL® LFR 5/60을 포함하고, 알긴산나트륨의 양은 25 wt%인, 알긴산나트륨 층을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제 중 한 가지 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 한 가지 이상의 추가적인 비활성 희석제, 충전제, 과립화제, 붕괴제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 의도된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 알약 형태이다.
제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 2 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 3 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 4 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 5 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 6 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 7 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 8 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 9 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 10 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 11 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 12 ㎎의 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 2 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 3 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 4 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 5 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 6 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 7 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 8 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 9 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 10 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 11 ㎎의 베리누라드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 12 ㎎의 베리누라드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 잔틴 옥시다제 저해제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 알로푸리놀을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 페북소스타트를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1일 3회 투여된다.
질환
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 상기 질환을 앓고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한 상기 질환의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 질환이 발생될 위험에 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질환의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법이 본 명세서에 기재된다.
요산의 상승된 수준이 어떤 역할을 하는, 고요산혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 재발성 통풍 발작, 적혈구증가증, 골수섬유증, 염증성 관절염, 신결석증(신장 결석), 관절염, 요로결석증(요로결석의 형성), 관절 내 요산 결정의 침착, 신장 실질조직에서의 요산 결정의 침착, 납 중독, 부갑상선기능항진증, 건선, 사르코이드증, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 통풍 발작, 결절성 통풍, 만성 신부전, 신부전, 심부전, 고혈압, 심혈관계 질환, 관상동맥 심장병 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법이 본 명세서에 추가로 기재된다. 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 이러한 용도로 확장된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료되는 개체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물로 치료되는 인간은 당뇨병을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물로 치료되는 인간은 2형 당뇨병을 앓고 있다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 요법과 병용하여 공동 투여된다. 치료 중인 질환, 장애 또는 병태와 상관없이, 개체에 의해 경험되는 전반적인 이점은 요법에 더해질 수 있거나, 개체는 상승적 이점을 경험할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 치료제와 상이한 경로에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 치료제와 동일한 경로에 의해 투여된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가적인 치료제에 대해 병행하여(예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 순차적으로 투여되거나 또는 별도로 투약될 수 있다.
1종 이상의 추가적인 치료제의 특정 선택은 담당 의사의 진단 및 이들의 개체 상태의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 다를 것이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 제제는 URAT 1 저해제, 잔틴 옥시다제 저해제, 잔틴 탈수소효소, 잔틴 산화환원효소 저해제, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제(PNP) 저해제, 요산 수송체 저해제, 글루코스 수송체(GLUT) 저해제, GLUT-9 저해제, 용질 운반체 패밀리 2(촉진된 글루코스 수송체), 구성원 9(SLC2A9) 저해제, 유기 음이온 수송체(OAT) 저해제, OAT-4 저해제, 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-1-나프탈렌일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)티오)아세트산, 알로푸리놀, 페북소스타트(2-(3-사이아노-4-아이소뷰톡시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복실산), FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)피리딘-2-카보니트릴), 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 아세트아미노펜, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 부신피질자극 호르몬(ACTH), 콜히친, 글루코코르티코이트, 안드로겐, cox-2 저해제, PPAR 작용제, 나프록센, 세베라머, 시부트라민, 트로글리타존, 프로글리타존, 다른 요산 저하제, 로사르탄, 피브르산, 벤지오다론, 살리실레이트, 암로디핀, 비타민 C, 다파글리플로진 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
실시예
이하에 제공되는 실시예 및 제제는 본 발명을 추가로 설명하고 예시하며, 본 발명의 범주에 의해 임의의 방법으로 제한하지 않는다.
실시예 1: 알긴산나트륨-코팅된 약제학적 제형의 제조
다음의 표에 기재하는 알긴산나트륨-코팅된 약제학적 제형을 제조하기 위해 다음의 절차를 사용하였다.
API 코팅 단계
미정질 셀룰로스 구체(JRS Pharma, 0.5 내지 0.7 ㎜)를 출발 물질로서 사용하였다. 미정질 셀룰로스 구체를 코팅하기 위해 사용한 API 현탁액은 MilliQ 워터, 미분화된 베리누라드(API) 및 HPMC 6 cps로 이루어졌다. 현탁액의 건조물 함량은 10%, 9% API 및 1% HPMC 6 cps였다. 밤새 자기 교반바를 이용하여 정제수에 HPMC를 먼저 용해시킴으로써 API 현탁액을 제조하였다. 이후에, API를 첨가하고, 사용 전에 현탁액을 교반하였다. 코팅 공정 동안에 현탁액을 계속해서 교반하였다. 하부 분무된 유동층 기기(Mini-Glatt(Glatt GmbH) 또는 labCC(Graniten Engineering AB))에서 미정질 셀룰로스 구체 API 현탁액으로 코팅하여 API 코팅된 펠릿을 생산하였다. 공정 파라미터를 표 1에 나타낸다. 57 내지 58 ㎎/g의 API 농도로 API 코팅 펠릿을 제조하였다.
EC/PVP 코팅 단계
상기 기재한 절차에 따라 제조한 API 코팅된 펠릿을 다음의 절차에 따라 에틸 셀룰로스(EC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 코팅하였다. EC 및 PVP를 95% 에탄올에 교반하면서 첨가함으로써 EC/PVP 코팅을 위한 에탄올계 용액을 제조하였다. 물질을 밤새 두어서 용해시켰다. 용액의 건조물 함량은 6%였다. API 코팅된 펠릿을 하부 분무된 유동층 기기(Mini-Glatt(Glatt GmbH) 또는 labCC(Graniten Engineering AB))에서 EC 및 PVP로 코팅하였다. 공정 파라미터를 표 1a 및 표 1b에 나타낸다. EC/PVP 코팅된 API 펠릿을 22.5 내지 25.0%의 중합체 농도로 제조하였다.
알긴산나트륨 코팅 단계
교반하면서 MilliQ 워터에 알긴산염을 첨가함으로써 알긴산나트륨 코팅 단계를 위한 수계 용액을 제조하였다. 물질을 밤새 두어서 용해시켰다. 용액의 건조물 함량은 3 내지 8%였다. EC/PVP 코팅된 API 펠릿을 하부 분무 유동층 기기(MiniGlatt(Glatt GmBH))에서 코팅하였다. 알긴산나트륨 코팅된 펠릿을 5 내지 25%의 알긴산나트륨 농도로 제조하였다. 공정 파라미터를 표 1a 및 표 1b에 나타낸다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
[표 1a]
Figure pct00008
[표 1b]
Figure pct00009
실시예 2: 알코올 유발 과량 방출의 저해에 대한 다양한 알긴산나트륨 코팅의 평가
베리누라드의 ADD를 저해하는 다양한 알긴산나트륨 코팅의 능력을 다음의 절차에 따라 평가하였다.
코팅된 펠릿으로부터의 베리누라드(API) 방출을 USP Apparatus 2를 이용하여 75 rpm에서 측정하였다. 500 ㎖의 용해 매질을 37℃에서 사용하였다. 대조군 매질은 0.1M HCl(pH 1.1)이었다. 알코올-함유 매질은 20 vol% 에탄올과 함께 0.1 M HCl(pH 1.1)이었다. 대략 100 ㎎의 코팅된 펠릿을 각 용기에 첨가하였다. 방출된 API를 파장 303 ㎚에서 온라인 UV-가시광선 분광광도계 시스템을 이용하여 정량화하였다. 프로파일이 평준화되었을 때 100% 방출로 가정하는 정규화된 용해 프로파일로부터 %로서 표현하는 방출된 양을 계산하였다. 2시간에 0% EtOH에 비한 20% 에탄올(EtOH) 중 베리누라드의 방출량의 비를 시험 제형 각각에 대해 계산하였다. 결과를 표 2 및 도 1에 요약한다.
[표 2]
Figure pct00010
표 2 및 도 1의 결과는 Protanal LFR 5/60 및 매질-점성도 알긴산나트륨이 베리누라드의 ADD를 저해하는 데 가장 효과적이었다는 것을 입증한다.
실시예 3: 알코올 유발 과량 방출의 저해에 대한 PROTANAL LFR 5/60 알긴산나트륨 층의 평가
실시예 2에 기재한 절차에 따라 베리누라드의 ADD 저해에 대한 Protanal LFR 5/60 알긴산나트륨 층의 양의 영향을 평가하였다. 결과를 표 3 및 도 2에 요약한다.
[표 3]
Figure pct00011

Claims (24)

  1. 약제학적 조성물로서, 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이되, 각각의 펠릿은:
    코어;
    상기 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드(verinurad) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층;
    상기 API 층 상의 속도-제어 중합체 층; 및
    상기 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 속도-제어 중합체 층은 에틸 셀룰로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 속도-제어 중합체 층은 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 속도-제어 중합체 층은 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 미정질 셀룰로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 층은 베리누라드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 층은 잔틴 옥시다제 저해제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 잔틴 옥시다제 저해제는 알로푸리놀(allopurinol)인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 잔틴 옥시다제 저해제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 잔틴 옥시다제 저해제는 알로푸리놀인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 약제학적 조성물.
  14. 약제학적 조성물로서, 복수의 펠릿을 포함하는 다중미립자 조성물이되, 각각의 펠릿은:
    미정질 셀룰로스를 포함하는 코어;
    상기 코어 상의 API 층으로서, 베리누라드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, API 층;
    상기 API 층 상의 속도-제어 중합체 층으로서, 에틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 속도-제어 중합체 층; 및
    상기 방출-속도 제어 중합체 층 상의 알긴산나트륨 층으로서, 상기 알긴산나트륨은 65% 내지 75%의 글루쿠론산 함량과 25% 내지 35%의 만누론산 함량을 갖는, 알긴산나트륨 층
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알긴산나트륨 층의 양은 15 wt% 내지 25 wt%인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 API 층은 베리누라드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 층은 잔틴 옥시다제 저해제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 잔틴 옥시다제 저해제는 알로푸리놀인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 잔틴 옥시다제 저해제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 잔틴 옥시다제 저해제는 알로푸리놀인, 약제학적 조성물.
  21. 인간에서의 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 인간의 고요산혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 재발성 통풍 발작, 적혈구증가증, 골수섬유증, 염증성 관절염, 신결석증(신장 결석), 관절염, 요로결석증(요로결석의 형성), 관절 내 요산 결정의 침착, 신장 실질조직에서의 요산 결정의 침착, 납 중독, 부갑상선기능항진증, 건선, 사르코이드증, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시그밀러 증후군, 통풍 발작, 결절성 통풍, 만성 신부전, 신부전, 심부전, 고혈압, 심혈관계 질환, 관상동맥 심장병 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 인간의 만성 신부전을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 인간의 심부전을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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