JP2022541482A - ベリヌラドを含む用量ダンピング耐性医薬組成物 - Google Patents

ベリヌラドを含む用量ダンピング耐性医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本明細書では、アルコール誘導性用量ダンピングに耐性である、並びに治療方法及び／又は予防方法において使用できるベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が開示される。

Description

ベリヌラドは、化学名２－（（３－（４－シアノナフタレン－１－イル）ピリジン－４－イル）チオ）－２－メチルプロパン酸及び次の構造を有する：
Figure 2022541482000001
ベリヌラドを合成する方法及び尿酸輸送体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤の阻害剤としてのベリヌラドの活性については、特許文献１に記載されている。ＵＲＡＴ１の阻害剤として、ベリヌラドは、血清尿酸（ｓＵＡ）濃度上昇単独によって、又は部分的に媒介される疾患若しくは医学的状態を治療又は予防するために有用である。
アルコール誘導性用量ダンピング（ＡＤＤ）は、患者が医薬組成物を用いた治療を受けている間の患者によるエタノール摂取によって誘発される、経口投与された医薬組成物からの医薬品有効成分の早期及び／又は過度の放出である。ＡＤＤは、危険なほど高濃度の医薬品有効成分に患者を暴露させ得、有害作用及び／又は薬物誘発性毒性を生じさせる可能性がある。従って、ＡＤＤに耐性である、及び治療方法又は予防方法において使用できるベリヌラド及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が必要とされる。
国際公開第２０１１／１５９８３９号パンフレット
上記の必要は、本明細書に記載する医薬組成物によって満たされる。詳細には、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：コア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層を含む、医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロースを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマーは、ポリビニルピロリドンを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。幾つかの実施形態では、コアは、微結晶セルロースを含む。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、ベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む。幾つかの実施形態では、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウムは、６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１５重量％～２５重量％である。
幾つかの実施形態では、本明細書では、ヒトにおける血清尿酸濃度を低減させる方法であって、本明細書に開示した医薬組成物をそのヒトに投与することを含む方法が開示される。幾つかの実施形態では、本明細書で開示されるのは、ヒトにおける高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、赤血球増加症、骨髄様化生、炎症性関節炎、腎石症（腎臓結石）、関節炎症、尿石症（尿路内の結石の形成）、関節内の尿酸結晶の沈着、腎実質内の尿酸結晶の沈着、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、痛風フレア、結節性痛風、慢性腎疾患、腎不全、心不全、高血圧、心臓血管疾患、冠動脈性心疾患又はその組み合わせを治療又は予防する方法であって、本明細書に開示した医薬組成物をそのヒトに投与することを含む方法である。
幾つかの実施形態では、本明細書では、ヒトにおける慢性腎疾患を治療若しくは予防するための方法であって、本明細書に開示した医薬組成物をそのヒトに投与することを含む方法が開示される。幾つかの実施形態では、本明細書では、ヒトにおける心不全を治療又は予防する方法であって、本明細書に開示した医薬組成物をそのヒトに投与することを含む方法が開示される。
２５重量％の層コーティングで様々な等級のアルギン酸ナトリウムを含む、様々な実施例製剤からの２０％エタノール媒質対０％エタノール媒質中のベリヌラドの放出量の比率を示す図である。 様々な量のＬＦＲ ５／６０アルギン酸ナトリウム層を含む様々な実施例製剤からの２０％エタノール媒質対０％エタノール媒質中のベリヌラドの放出量の比率を示す図である。
本明細書では本発明の実施形態を提示及び記載してきたが、当業者には、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないことは明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には、多数の変形、変更及び代用が思い浮かぶであろう。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する種々の代替物を使用できることは理解されよう。本明細書で使用するセクションの見出しは、単に構成を目的とするものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
定義
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤等を含むがそれらに限定されない少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を指す。
本明細書で使用する用語である「治療する」、「治療すること」又は「治療」及び文法的に同義の他の用語は、疾患若しくは病態又はそれらの１つ以上の症状を緩和、軽減若しくは改善すること、症状の根底にある代謝的原因を改善すること、疾患若しくは病態を阻害すること、疾患若しくは病態を緩和すること、疾患若しくは病態の後退をもたらすこと、疾患若しくは病態に起因する状態を緩和すること、又は疾患若しくは病態の症状を停止させることが含まれる。
本明細書で使用する用語「投与する」、「投与すること」、「投与」及び文法的に同義の他の用語は、望ましい生物学的作用部位に本明細書に開示した医薬組成物を送達するために使用する方法を指す。
本明細書で使用する用語「共投与」、「～と組み合わせて投与される」及び文法的にこれらと同義の用語は、単一個体への本明細書に開示した医薬組成物の投与を包含することが意味され、他に規定されない限り、薬剤が、同一又は異なる投与経路で、又は同時若しくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むものとする。それらの治療レジメンには、別個の組成物の同時投与、別個の組成物の異なる時間での投与、又はその中に１種以上の治療薬が存在する組成物中での投与が含まれる。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、ベリヌラドの生物学的活性若しくは性質を阻害せず、比較的無毒性である、担体若しくは希釈剤等の物質を指しており、即ち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、又はその物質を含有する組成物の構成成分のうち何れとも有害に相互作用することなく、個体に投与することができる。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、ベリヌラドの遊離酸及び遊離塩基の生物学的効果を保持し、生物学的に又はそれ以外についても望ましい塩を指す。ベリヌラドは、無機塩基若しくは有機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、最終単離及び精製中に、又は精製した化合物をその遊離塩基形態で、好適な有機酸又は無機酸と個別に反応させ、このようにして形成される塩を単離することにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。
製剤
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：コア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、コアは、微結晶セルロースを含む。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、ベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む。
幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロースを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、ポリビニルピロリドンを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５０％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～５０％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～４５％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、６０％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～４０％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５０％～７０％のグルクロン酸含量及び３０％～５０％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５５％～７０％のグルクロン酸含量及び３０％～４５％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５０％～６５％のグルクロン酸含量及び３５％～５０％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、５０％～６０％のグルクロン酸含量及び４０％～５０％のマンヌロン酸含量を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、６０％～７０％のグルクロン酸含量及び３０％～４０％のマンヌロン酸含量を有する。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物のアルギン酸ナトリウム層は、ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む。ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０は、６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する。温度２０℃でのＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０の１０％水溶液は、Ｎｏ．２のスピンドルを備えるブルックフィールド粘度計を使用して、２０ｒｐｍの剪断速度で測定して３００～７００ＭＰａの粘度を有する。
様々な実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、様々な量のアルギン酸ナトリウムを含む。医薬組成物中のアルギン酸ナトリウムの量は、本明細書では医薬組成物全体の重量パーセントである重量％（ｗｔ％）として表示する。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１０重量％～３０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１５重量％～３０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１５重量％～２５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１５重量％～２０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、２０重量％～２５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、１５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、２０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、２５重量％である。
幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の１０重量％～３０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の１５重量％～３０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の１５重量％～２５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の１５重量％～２０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の２０重量％～２５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の１５重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の２０重量％である。幾つかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム層の量は、複数のペレットの総重量の２５重量％である。
幾つかの実施形態では、コアは、複数のペレットの総重量の４０重量％～７５重量％である。幾つかの実施形態では、コアは、複数のペレットの総重量の５０重量％～７０重量％である。幾つかの実施形態では、コアは、複数のペレットの総重量の５０重量％～６０重量％である。
様々な実施形態では、コアは、微結晶セルロースを含む。幾つかの実施形態では、微結晶セルロースの量は、複数のペレットの総重量の４０重量％～７５重量％である。幾つかの実施形態では、微結晶セルロースの量は、複数のペレットの総重量の５０重量％～７０重量％である。幾つかの実施形態では、微結晶セルロースの量は、複数のペレットの総重量の５０重量％～６０重量％である。
幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、複数のペレットの総重量の１重量％～１０重量％である。幾つかの実施形態では、ＡＰＩ層は、複数のペレットの総重量の３重量％～５重量％である。
様々な実施形態では、ＡＰＩ層は、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。幾つかの実施形態では、ベリヌラドの量は、複数のペレットの総重量の３重量％～５重量％である。幾つかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、複数のペレットの総重量の０．３重量％～０．５重量％である。
幾つかの実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、複数のペレットの総重量の１０重量％～３０重量％である。
様々な実施形態では、放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。幾つかの実施形態では、エチルセルロースの量は、複数のペレットの総重量の８重量％～１８重量％である。幾つかの実施形態では、ポリビニルピロリドンの量は、複数のペレットの総重量の３重量％～８重量％である。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する放出速度制御ポリマーを含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する放出速度制御ポリマーを含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する放出速度制御ポリマーを含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する放出速度制御ポリマーを含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む放出速度制御ポリマー；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：複数のペレットの総重量の４０重量％～７５重量％の量にある微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、複数のペレットの総重量の３重量％～５重量％の量にあるベリヌラド及び任意選択的に複数のペレットの総重量の０．３重量％～０．５重量％の量にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、複数のペレットの総重量の８重量％～１８重量％の量にあるエチルセルロース及び複数のペレットの総重量の３重量％～８重量％の量にあるポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が複数のペレットの総重量の１５重量％～３０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：複数のペレットの総重量の４０重量％～８０重量％の量にある微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、複数のペレットの総重量の３重量％～５重量％の量にあるベリヌラド及び任意選択的に複数のペレットの総重量の０．３重量％～０．５重量％の量にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、複数のペレットの総重量の８重量％～１８重量％の量にあるエチルセルロース及び複数のペレットの総重量の３重量％～８重量％の量にあるポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が複数のペレットの総重量の２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を含み、アルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド及びその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウム層がＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、アルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％～２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が１５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２０重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書では、複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：微結晶セルロースを含むコア；コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラドを含むＡＰＩ層；ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む放出速度制御ポリマー層；及び放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、アルギン酸ナトリウムがＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ ５／６０を含み、そのアルギン酸ナトリウムの量が２５重量％である医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤の内の１種以上を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の不活性希釈剤、増量剤、顆粒化剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤を含む。本明細書に開示した医薬組成物は、経口投与が意図されている。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、錠剤の形態にある。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、カプセル剤の形態にある。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、ピル剤の形態にある。
製剤は、好都合には、単位剤形で提示され得、当分野において公知の方法の何れかによって調製され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、正確な用量を単回投与するために好適な単位剤形にある。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、２ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、３ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、４ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、５ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、６ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、７ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、８ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、９ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１０ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１１ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１２ｍｇのベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、２ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、３ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、４ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、５ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、６ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、７ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、８ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、９ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１０ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１１ｍｇのベリヌラドを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１２ｍｇのベリヌラドを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬を更に含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、アロプリノールを更に含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、フェブキソスタットを更に含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１日１回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１日２回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１日３回投与される。
疾患
本明細書では、ある疾患を罹患している個体における前記疾患を治療又は予防する方法であって、前記個体に本明細書に記載した医薬組成物を投与することを含む方法が記載される。更に本明細書では、前記疾患を発症するリスク状態にある個体における疾患の発症を予防又は遅延させる方法であって、前記疾患の発症を予防又は遅延させるために本明細書に記載した医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法が記載される。
更に本明細書では、尿酸濃度の上昇が重要な役割を果たす、制限なく：高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、赤血球増加症、骨髄様化生、炎症性関節炎、腎石症（腎臓結石）、関節炎症、尿石症（尿路内の結石の形成）、関節内の尿酸結晶の沈着、腎実質内の尿酸結晶の沈着、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、痛風フレア、結節性痛風、慢性腎疾患、腎不全、心不全、高血圧、心臓血管疾患、冠動脈性心疾患又はそれらの組み合わせを含む何れかの疾患又は障害を予防又は治療するための方法が記載される。本明細書に開示した方法は、このような疾患又は障害を治療又は予防するための本明細書に開示した医薬組成物のそのような使用に拡大される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載した方法に従って治療される個体は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物を用いて治療されるヒトは、糖尿病に罹患している。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物を用いて治療されるヒトは、２型糖尿病に罹患している。
組み合わせ療法
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の療法と組み合わせて共投与される。治療されている疾患、障害又は状態とは無関係に、個体が経験する全体的利点は、療法にとって付加的であるか、又は個体は相乗的利点を経験し得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬として異なる経路によって投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬と同一の経路によって投与される。本明細書に開示した医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬と比較して同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、又は同一治療プロトコル内で）、連続的に又は別個に投与される。
１種以上の追加の治療薬の特定の選択は、主治医の診断及び個体の状態に関する彼らの判定並びに適切な治療プロトコルによって決まるであろう。幾つかの実施形態では、追加の作用物質は、ＵＲＡＴ１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤、尿酸輸送体阻害剤、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）阻害剤、ＧＬＵＴ－９阻害剤、溶質キャリアファミリー２（促進グルコース輸送体）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）阻害剤、有機アニオン輸送体（ＯＡＴ）阻害剤、ＯＡＴ－４阻害剤又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、２－（（５－ブロモ－４－（４－シクロプロピル－１－ナフタレニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオ）酢酸、アロプリノール、フェブキソスタット（２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸）、ＦＹＸ－０５１（４－（５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボニトリル）、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルヒチン、グルコルチコイド、アンドロゲン、ｃｏｘ－２阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ナプロキセン、セベラマー、シブトマイン（ｓｉｂｕｔｍａｉｎｅ）、トログリタゾン、プログリタゾン、又別の尿酸値低下剤、ロサルタン、フィブリン酸、ベンズヨーダロン、サリシレート（ｓａｌｉｓｙｌａｔｅ）、アンロジピン（ａｎｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ビタミンＣ、ダパグリフロジン及びそれらの組み合わせから選択される。
以下に提供する実施例及び製剤は、本発明を更に具体的に説明且つ例示するものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：アルギン酸ナトリウムコーティング医薬製剤の調製
下記の手順を使用して、下記の表に記載したアルギン酸ナトリウムコーティング医薬製剤を調製した。
ＡＰＩコーティング工程
出発物質として微結晶セルロース球（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ、０．５～０．７ｍｍ）を使用した。微結晶セルロース球をコーティングするために使用したＡＰＩ懸濁液は、ＭｉｌｌｉＱ水、微粒状ベリヌラド（ＡＰＩ）及びＨＰＭＣ ６ｃｐｓから構成された。懸濁液の乾燥含量は、１０％、９％のＡＰＩ及び１％のＨＰＭＣ ６ｃｐｓであった。ＡＰＩ懸濁液は、磁気スターラーを一晩用いて最初に精製水中にＨＰＭＣを溶解させることによって調製した。その後、ＡＰＩを加え、懸濁液を使用前に撹拌した。コーティングプロセス中の懸濁液の撹拌を維持した。微結晶セルロース球は、ＡＰＩコーティングペレットを生成するために、ボトムスプレー式流動床装置（Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）又はｌａｂＣＣ（Ｇｒａｎｉｔｅｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＢ））中のＡＰＩ懸濁液を用いてコーティングした。プロセスパラメーターを表１に示す。ＡＰＩコーティングペレットは、５７～５８ｍｇ／ｇのＡＰＩ濃度となるように製造した。
ＥＣ／ＰＶＰコーティング工程
上記に記載した手順に従って調製したＡＰＩコーティングペレットは、下記の手順に従ってエチルセルロース（ＥＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いてコーティングされた。ＥＣ／ＰＶＰコーティングのためのエタノール系溶液は、撹拌しながらＥＣ及びＰＶＰを９５％のエタノールに添加することによって調製した。これらの物質を溶解させるために一晩静置した。溶液の乾燥含量は、６％であった。ＡＰＩコーティングペレットは、ボトムスプレー式流動床装置（Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）又はｌａｂＣＣ（Ｇｒａｎｉｔｅｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＢ））においてＥＣ及びＰＶＰを用いてコーティングした。プロセスパラメーターは、表１ａ及び１ｂに示した。ＥＣ／ＰＶＰコーティングＡＰＩペレットは２２．５～２５．０％のポリマー濃度に製造した。
アルギン酸ナトリウムコーティング工程
アルギン酸ナトリウムコーティング工程のための水性溶液は、撹拌しながらＭｉｌｌｉＱ水にアルギン酸塩を添加することによって調製した。これらの物質を溶解させるために一晩静置した。溶液の乾燥含量は３～８％であった。ＥＣ／ＰＶＰコーティングＡＰＩペレットは、ボトムスプレー式流動床装置（Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）においてコーティングした。アルギン酸ナトリウムコーティングペレットは、５～２５％のアルギン酸ナトリウム濃度に製造した。プロセスパラメーターは、表１ａ及び１ｂに示した。
Figure 2022541482000002
Figure 2022541482000003
Figure 2022541482000004
Figure 2022541482000005
Figure 2022541482000006
実施例２：アルコール誘導性用量ダンピングの阻害への様々なアルギン酸ナトリウムコーティングが及ぼす作用についての評価
様々なアルギン酸ナトリウムコーティングがベリヌラドのＡＤＤを阻害する能力について下記の手順に従って評価した。
コーティングペレットからのベリヌラド（ＡＰＩ）の放出はＵＳＰ装置２を用いて７５ｒｐｍで測定した。５００ｍＬの溶出溶媒は、３７℃で使用した。コントロール溶媒は、０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．１）であった。アルコール含有溶媒は、２０体積％のエタノールを含む０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．１）であった。各容器におよそ１００ｍｇのコーティングペレットを加えた。放出されたＡＰＩは、波長３０３ｎｍでのオンライン紫外可視分光光度計を使用して定量した。％として表示される放出量は、プロファイルが平均化した時点に１００％が放出されたと仮定して、正規化溶出プロファイルから計算した。試験した製剤各々について、２時間後の０％のエタノール（ＥｔＯＨ）に比較した２０％のＥｔＯＨ中のベリヌラドの放出量の比率を計算した。これらの結果を、表２及び図１に要約する。
Figure 2022541482000007
表２及び図１の結果は、Ｐｒｏｔａｎａｌ ＬＦＲ ５／６０及び中等度の粘度のアルギン酸ナトリウムがベリヌラドのＡＤＤを阻害することに最も効果的であることを証明している。
実施例３：アルコール誘導性用量ダンピングの阻害にＰＲＯＴＡＮＡＬ ＬＦＲ ５／６０アルギン酸ナトリウムの量が及ぼす作用についての評価
Ｐｒｏｔａｎａｌ ＬＦＲ ５／６０アルギン酸ナトリウム層の量がベリヌラドのＡＤＤの阻害に及ぼす作用について実施例２に記載した手順に従って評価した。これらの結果を、表３及び図２に要約する。
Figure 2022541482000008

Claims (24)

  1. 複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：
    コア；
    前記コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む前記ＡＰＩ層；
    前記ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層；及び
    前記放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層
    を含む、医薬組成物。
  2. 前記放出速度制御ポリマー層は、エチルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記放出速度制御ポリマー層は、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記放出速度制御ポリマー層は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  5. 前記コアは、微結晶セルロースを含む、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＡＰＩ層は、ベリヌラドを含む、請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ＡＰＩ層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記ＡＰＩ層は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む、請求項１～７の何れか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む、請求項１～７の何れか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記アルギン酸ナトリウムは、６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有する、請求項１～１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記アルギン酸ナトリウムの量は、１５重量％～２５重量％である、請求項１～１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
  14. 複数のペレットを含む多粒子組成物である医薬組成物であって、各ペレットが：
    微結晶セルロースを含むコア；
    前記コア上のＡＰＩ層であって、ベリヌラド若しくはその薬学的に許容される塩を含む前記ＡＰＩ層；
    前記ＡＰＩ層上の放出速度制御ポリマー層であって、エチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む前記放出速度制御ポリマー層；及び
    前記放出速度制御ポリマー層上のアルギン酸ナトリウム層であって、前記アルギン酸ナトリウムが６５％～７５％のグルクロン酸含量及び２５％～３５％のマンヌロン酸含量を有するアルギン酸ナトリウム層
    を含む、医薬組成物。
  15. 前記アルギン酸ナトリウム層の量は、約１５重量％～約２５重量％である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記ＡＰＩ層は、ベリヌラドを含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＡＰＩ層は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む、請求項１４～１６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を更に含む、請求項１４～１６の何れか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. ヒトにおける血清尿酸濃度を低減させる方法であって、請求項１～２０に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
  22. ヒトにおける高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、赤血球増加症、骨髄様化生、炎症性関節炎、腎石症（腎臓結石）、関節炎症、尿石症（尿路内の結石の形成）、尿路内の尿酸結晶の沈着、腎実質内の尿酸結晶の沈着、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、痛風フレア、結節性痛風、慢性腎疾患、腎不全、心不全、高血圧、心臓血管疾患、冠動脈性心疾患又はその組み合わせを治療又は予防する方法であって、請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
  23. ヒトにおける慢性腎疾患を治療又は予防する方法であって、請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
  24. ヒトにおける心不全を治療又は予防する方法であって、請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む方法。
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