CN114126610A - 含维立诺雷的抗剂量倾泻药物配制品 - Google Patents

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Abstract

本文披露了药物配制品，这些药物配制品包含维立诺雷或其药学上可接受的盐，维立诺雷或其药学上可接受的盐对乙醇诱导的剂量倾释具有抗性并且可以在治疗性和/或预防性方法中使用。

Description

含维立诺雷的抗剂量倾泻药物配制品
背景技术
维立诺雷(verinurad)的化学名称为2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸并且具有以下结构：
Figure BDA0003466941630000011
国际公开号WO 2011/159839中描述了合成维立诺雷的方法以及维立诺雷作为尿酸盐转运蛋白1(URAT1)抑制剂的抑制剂的活性。作为URAT1的抑制剂，维立诺雷可用于治疗或预防单独或部分由升高的血清尿酸(sUA)水平介导的疾病或医学病症。
乙醇诱导的剂量倾释(ADD)是活性药剂从口服施用的药物组合物中过早和/或过分释放，这是由于患者在接受药物组合物治疗时由患者摄入的乙醇引起的。ADD可使患者暴露于活性药剂的高危险水平，从而可能导致不良反应和/或药物诱导的毒性。因此，对包含维立诺雷或其药学上可接受的盐的药物组合物存在需求，所述药物组合物对ADD具有抗性并且可以在治疗性或预防性方法中使用。
发明内容
本文所述的药物组合物满足上述需求。特别地，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：药芯(core)；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层。
在一些实施例中，速率控制聚合物层包含乙基纤维素。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含羟丙基纤维素。在一些实施例中，药芯包含微晶纤维素。在一些实施例中，API层包含维立诺雷。在一些实施例中，API层进一步包含羟丙甲基纤维素。在一些实施例中，API层进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。在一些实施例中，黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。在一些实施例中，海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了降低人的血清尿酸水平的方法，该方法包括向人施用本文披露的药物组合物。在一些实施例中，本文披露了治疗或预防人的高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、复发性痛风发作、红细胞增多症、髓样化生、炎症性关节炎、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿石病(在泌尿道形成结石)、在关节中沉积尿酸盐晶体、在肾实质中沉积尿酸盐晶体、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病、莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhansyndrome)、凯利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)综合征、痛风发作、痛风石性痛风、慢性肾病、肾衰竭、心力衰竭、高血压、心血管疾病、冠心病、或其组合的方法，该方法包括向该人施用本文披露的药物组合物。
在一些实施例中，本文披露了治疗或预防人的慢性肾病的方法，该方法包括向人施用本文披露的药物组合物。在一些实施例中，本文披露了治疗或预防人的心力衰竭的方法，该方法包括向人施用本文披露的药物组合物。
附图说明
图1示出了在20％乙醇介质(相对于含有0％乙醇的介质)中维立诺雷从多种实例配制品中释放的量的比，所述实例配制品包含在25wt％层包衣下的不同的海藻酸钠等级。
图2示出了在20％乙醇介质(相对于含有0％乙醇的介质)中维立诺雷从多种实例配制品中释放的量的比，所述实例配制品包含不同量的LFR 5/60海藻酸钠层。
具体实施方式
虽然在本文示出并描述了本发明的实施例，但是对本领域技术人员而言应当清楚的是此类实施例仅以示例性的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员能想到众多变化、改变和取代。应该理解，可以采用本文所述的实施例的各种替代方案。在此使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
定义
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指包含维立诺雷或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂(包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等)的物质的组合物。
如本文所使用的，术语“治疗(treat、treating或treatment)”和其他语法等同物，包括缓解、消除或改善疾病或病症或其一个或多个症状，改善症状的基础代谢病因，抑制疾病或病症，减轻疾病或病症，引起疾病或病症的消退，减轻由疾病或病症引起的状况，或终止疾病或病症的症状。
如本文所使用的，术语“施用(administer、administering、administration)”和它们的语法等同物是指用于将本文披露的药物组合物递送至所希望的生物作用位点的方法。
如本文所使用的，术语“共同施用”、“组合施用”和它们的语法等同物意在涵盖将本文披露的药物组合物施用至单一个体，并且(除非另外说明)包括如下治疗方案，其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用这些药剂。它们包括以分开的组合物同时施用、以分开的组合物在不同的时间施用、或以一种组合物(其中存在一种或多种治疗剂)施用。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指不消除维立诺雷的生物学活性或性质且相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即可以向个体施用所述物质，而不会引起不希望的生物效应或者不会引起以有害的方式与包含所述物质的组合物的任何组分相互作用。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留了维立诺雷的游离酸和碱的生物有效性且不是在生物学上或其他方面所不希望的盐。维立诺雷可以与无机或有机碱，以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。这些盐可以在最终分离和纯化期间原位制备，或通过使纯化的化合物以其游离碱形式与合适的有机或无机酸单独反应并且分离因此形成的盐来制备。
配制品
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层。
在一些实施例中，药芯包含微晶纤维素。在一些实施例中，API层包含维立诺雷。在一些实施例中，API层进一步包含羟丙甲基纤维素。
在一些实施例中，速率控制聚合物层包含乙基纤维素。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含羟丙基纤维素。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施例中，速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在50％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和50％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在55％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和45％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在60％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和40％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在50％和70％之间，并且甘露糖醛酸含量在30％和50％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在55％和70％之间，并且甘露糖醛酸含量在30％和45％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在50％和65％之间，并且甘露糖醛酸含量在35％和50％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在50％和60％之间，并且甘露糖醛酸含量在40％和50％之间。在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层的葡糖醛酸含量在60％和70％之间，并且甘露糖醛酸含量在30％和40％之间。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物的海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000051
LFR5/60。
Figure BDA0003466941630000052
LFR 5/60的葡糖醛酸含量在65％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。
Figure BDA0003466941630000053
LFR 5/60的10％水溶液在20℃温度下具有300-700MPas的粘度，这是通过使用带有2号转子的布氏粘度计(Brookfield viscometer)在20rpm的剪切速率下测量的。
在各种实施例中，本文披露的药物组合物包含不同量的海藻酸钠。药物组合物中的海藻酸钠的量在本文中表示为重量百分比(wt％)，其是整个药物组合物的重量百分比。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在10wt％和30wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在15wt％和30wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在15wt％和25wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在15wt％和20wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在20wt％和25wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是15wt％。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是20wt％。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是25wt％。
在一些实施例中，海藻酸钠层的量在多种丸剂的总重量的10wt％和30wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在多种丸剂的总重量的15wt％和30wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在多种丸剂的总重量的15wt％和25wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在多种丸剂的总重量的15wt％和20wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量在多种丸剂的总重量的20wt％和25wt％之间。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是多种丸剂的总重量的15wt％。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是多种丸剂的总重量的20wt％。在一些实施例中，海藻酸钠层的量是多种丸剂的总重量的25wt％。
在一些实施例中，药芯是在多种丸剂的总重量的40wt％和75wt％之间。在一些实施例中，药芯是在多种丸剂的总重量的50wt％和70wt％之间。在一些实施例中，药芯是在多种丸剂的总重量的50wt％和60wt％之间。
在各种实施例中，药芯包含微晶纤维素。在一些实施例中，微晶纤维素的量在多种丸剂的总重量的40wt％和75wt％之间。在一些实施例中，微晶纤维素的量在多种丸剂的总重量的50wt％和70wt％之间。在一些实施例中，微晶纤维素的量在多种丸剂的总重量的50wt％和60wt％之间。
在一些实施例中，API层是在多种丸剂的总重量的1wt％和10wt％之间。在一些实施例中，API层是在多种丸剂的总重量的3wt％和5wt％之间。
在各种实施例中，API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素。在一些实施例中，维立诺雷的量在多种丸剂的总重量的3wt％和5wt％之间。在一些实施例中，羟丙甲基纤维素的量在多种丸剂的总重量的0.3wt％和0.5wt％之间。
在一些实施例中，速率控制聚合物层在多种丸剂的总重量的10wt％和30wt％之间。
在各种实施例中，速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施例中，乙基纤维素的量在多种丸剂的总重量的8wt％和18wt％之间。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮的量在多种丸剂的总重量的3wt％和8wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000081
LFR 5/60。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000091
LFR 5/60。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000092
LFR 5/60。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000093
LFR 5/60并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000094
LFR 5/60并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000101
LFR 5/60并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000102
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000103
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000104
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000111
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000112
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000113
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000114
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000121
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和羟丙甲基纤维素；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和羟丙基纤维素；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000122
LFR 5/60并且海藻酸钠的量是25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯，该微晶纤维素的量在多种丸剂的总重量的40wt％和75wt％之间；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和任选地羟丙甲基纤维素，所述维立诺雷的量在多种丸剂的总重量的3wt％和5wt％之间，所述羟丙甲基纤维素的量在多种丸剂的总重量的0.3wt％和0.5wt％之间；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，所述乙基纤维素的量在多种丸剂的总重量的8wt％和18wt％之间，所述聚乙烯吡咯烷酮的量在多种丸剂的总重量的3wt％和8wt％之间；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量在多种丸剂的总重量的15wt％和30wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯，所述微晶纤维素的量在多种丸剂的总重量的40wt％和80wt％之间；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷和任选地羟丙甲基纤维素，所述维立诺雷的量在多种丸剂的总重量的3wt％和5wt％之间，所述羟丙甲基纤维素的量在多种丸剂的总重量的0.3wt％和0.5wt％之间；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，所述乙基纤维素的量在多种丸剂的总重量的8wt％和18wt％之间，所述聚乙烯吡咯烷酮的量在多种丸剂的总重量的3wt％和8wt％之间；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量是多种丸剂的总重量的25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间，并且海藻酸钠的量为25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000161
LFR 5/60。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠层包含
Figure BDA0003466941630000162
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000163
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000164
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000171
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是25wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000172
LFR 5/60。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000173
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量在15wt％和25wt％之间。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000174
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是15wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000181
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是20wt％。
在一些实施例中，本文披露了药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：包含微晶纤维素的药芯；在药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷；在API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠包含
Figure BDA0003466941630000182
LFR 5/60，并且海藻酸钠的量是25wt％。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含一种或多种另外的惰性稀释剂、填充剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂、和润滑剂。本文披露的药物组合物旨在用于口服施用。在一些实施例中，本文披露的药物组合物呈片剂的形式。在一些实施例中，本文披露的药物组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中，本文披露的药物组合物呈药丸的形式。
这些配制品可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过本领域已知的任何方法来制备。在一些实施例中，本文披露的药物组合物呈适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含2mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含3mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含4mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含5mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含6mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含7mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含8mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含9mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含10mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含11mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含12mg维立诺雷或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含2mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含3mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含4mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含5mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含6mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含7mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含8mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含9mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含10mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含11mg维立诺雷。在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含12mg维立诺雷。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，本文披露的药物组合物进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。在一些实施例中，本文披露的药物组合物进一步包含别嘌呤醇。在一些实施例中，本文披露的药物组合物进一步包含非布索坦。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物每天施用一次。在一些实施例中，本文披露的药物组合物每天施用两次。在一些实施例中，本文披露的药物组合物每天施用三次。
疾病
本文描述了治疗或预防患有所述疾病的个体的疾病的方法，该方法包括向所述个体施用本文所述的药物组合物。本文进一步描述了预防或延迟处于所述疾病发展的风险的个体的疾病的发作的方法，该方法包括向所述个体施用本文所述的药物组合物以预防或延迟所述疾病的发作。
本文进一步描述了用于预防或治疗其中升高的尿酸水平在起作用的任何疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍包括但不限于：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、复发性痛风发作、红细胞增多症、髓样化生、炎症性关节炎、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿石病(在泌尿道形成结石)、在关节中沉积尿酸盐晶体、在肾实质中沉积尿酸盐晶体、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病、莱施-奈恩综合征、凯利-西格米勒综合征、痛风发作、痛风石性痛风、慢性肾病、肾衰竭、心力衰竭、高血压、心血管疾病、冠心病、或其组合。本文所披露的方法延伸至本文披露的药物组合物用于治疗或预防此类疾病或障碍的用途。在一些实施例中，根据本文所述的方法治疗的个体是人。在一些实施例中，用本文披露的药物组合物治疗的人患有糖尿病。在一些实施例中，用本文披露的药物组合物治疗的人患有2型糖尿病。
组合疗法
在一些实施例中，本文披露的药物组合物与一种或多种另外的疗法组合共同施用。不管所治疗的疾病、障碍或病症如何，个体所经历的整体益处可以是这些疗法的叠加或所述个体可以经历协同益处。
在一些实施例中，将本文披露的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂通过不同的途径施用。在一些实施例中，将本文披露的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂通过相同的途径施用。将本文披露的药物组合物同步地(例如，同时、基本上同时、或相同治疗方案内)、顺序地或相对于一种或多种另外的治疗剂单独给药地施用。
一种或多种另外的治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对个体病症和适当治疗方案的判断。在一些实施例中，另外的药剂是URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质载体家族2(促进型葡萄糖转运蛋白)、成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运蛋白(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸、别嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、对乙酰氨基酚、类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、秋水仙碱、糖皮质激素、雄激素(adrogen)、cox-2抑制剂、PPAR激动剂、萘普生、司维拉姆、西布曲明(sibutmaine)、曲格列酮、吡格列酮(proglitazone)、另一种尿酸降低剂、氯沙坦、纤维酸、苯碘达隆、水杨酸盐、氨氯地平、维生素C、达格列净或其组合。
实例
以下提供的实例和制备进一步说明和例证了本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实例1：海藻酸钠包衣的药物配制品的制备
使用以下程序来制备如下表中所述的海藻酸钠包衣的药物配制品。
API包衣步骤
使用微晶纤维素球(JRS制药公司(JRS Pharma)，0.5-0.7mm)作为起始物质。用于包衣微晶纤维素球的API悬浮液由MilliQ水、微粉化的维立诺雷(API)和HPMC 6cps组成。悬浮液的干物质含量为10％、9％API和1％HPMC 6cps。通过首先使用磁力搅拌器过夜将HPMC溶解在净化水中来制备API悬浮液。之后添加API并在使用前搅拌悬浮液。在包衣过程中将悬浮液保持搅拌。在底部喷雾式流化床设备(Mini-Glatt(格拉特集团(Glatt GmbH))或labCC(Graniten Engineering AB))中用API悬浮液对微晶纤维素球进行包衣，以产生API包衣的丸剂。工艺参数示于表1中。将API包衣的丸剂制造成API浓度在57和58mg/g之间。
EC/PVP包衣步骤
根据以下程序，将根据以上所述程序制备的API包衣的丸剂用乙基纤维素(EC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)进行包衣。通过边搅拌边将EC和PVP添加至95％乙醇中来制备用于EC/PVP包衣的基于乙醇的溶液。将这些材料静置过夜以溶解。溶液的干物质含量为6％。在底部喷雾式流化床设备(Mini-Glatt(格拉特集团)或labCC(Graniten Engineering AB))中用EC和PVP对API包衣的丸剂进行包衣。工艺参数示于表1a和表1b中。将EC/PVP包衣的API丸剂制造成聚合物浓度在22.5％-25.0％之间。
海藻酸钠包衣步骤
通过边搅拌边将海藻酸盐添加至MilliQ水中来制备用于海藻酸钠包衣步骤的基于水的溶液。将这些材料静置过夜以溶解。溶液的干物质含量为3％-8％。在底部喷雾式流化床设备(MiniGlatt(格拉特集团)中对EC/PVP包衣的API丸剂进行包衣。将海藻酸钠包衣的丸剂制造成海藻酸钠浓度为5％-25％。工艺参数示于表1a和表1b中。
实例配制品A
Figure BDA0003466941630000221
实例配制品B
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 4.65 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.52 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 72.3 JRS制药公司
EC 10cps 16.0 陶氏化学公司
PVP K30 6.53 巴斯夫公司
实例配制品C
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 54.3 JRS制药公司
EC 10cps 11.9 陶氏化学公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸钠Manucol LB 25.0 杜邦公司(Dupont)
实例配制品D
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 54.3 JRS制药公司
EC 10cps 11.9 陶氏化学公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸钠Protanal CR8133 25.0 杜邦公司
实例配制品E
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 54.3 JRS制药公司
EC 10cps 11.9 陶氏化学公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸钠Manucol DH 25.0 杜邦公司
实例配制品F
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 54.3 JRS制药公司
EC 10cps 11.9 陶氏化学公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸钠Manucol LKX 25.0 杜邦公司
实例配制品G
Figure BDA0003466941630000241
实例配制品H
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 54.3 JRS制药公司
EC 10cps 11.9 陶氏化学公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸钠Protanal LFR5/60 25.0 杜邦公司
实例配制品I
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 4.50 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.50 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 70.00 JRS制药公司
EC 10cps 17.75 陶氏化学公司
PVP K30 7.25 巴斯夫公司
实例配制品J
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 4.28 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.48 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 66.5 JRS制药公司
EC 10cps 16.9 陶氏化学公司
PVP K30 6.89 巴斯夫公司
海藻酸钠Protanal LFR5/60 5.00 杜邦公司
实例配制品K
Figure BDA0003466941630000251
Figure BDA0003466941630000261
实例配制品L
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.83 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.43 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 59.5 JRS制药公司
EC 10cps 15.1 陶氏化学公司
PVP K30 6.16 巴斯夫公司
海藻酸钠Protanal LFR5/60 15.0 杜邦公司
实例配制品M
组分 量(wt％) 供应商
维立诺雷 3.60 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.40 陶氏化学公司
微晶纤维素球0.5-0.7mm 56.0 JRS制药公司
EC 10cps 14.2 陶氏化学公司
PVP K30 5.80 巴斯夫公司
海藻酸钠Protanal LFR5/60 20.0 杜邦公司
实例配制品N
Figure BDA0003466941630000262
Figure BDA0003466941630000271
表1a.用于包衣实例配制品A-H中的丸剂的工艺参数。
Figure BDA0003466941630000272
表1b.用于包衣实例配制品I-N中的丸剂的工艺参数。
Figure BDA0003466941630000273
实例2：评估各种海藻酸钠包衣对乙醇诱导的剂量倾释的抑制
根据以下程序评估各种海藻酸钠包衣抑制维立诺雷的ADD的能力。
用USP设备2在75rpm下测量维立诺雷(API)从包衣丸剂的释放。在37℃下使用500mL溶出介质。对照介质是0.1M HCl(pH 1.1)。含有乙醇的介质是含20vol％乙醇的0.1MHCl(pH 1.1)。将大约100mg包衣的丸剂添加至每个容器中。使用在线的UV可见分光光度计系统在波长303nm处对释放的API进行定量。假定曲线水平时100％释放，从标准溶出曲线计算释放的量，表示为％。对于每种测试的配制品，计算了维立诺雷在20％乙醇(EtOH)与0％EtOH中2小时的释放量的比例。这些结果总结在表2和图1中。
表2.各种海藻酸盐包衣对抑制乙醇诱导的剂量倾释的影响的评估结果。
Figure BDA0003466941630000281
Figure BDA0003466941630000291
表2和图1中的结果表明，Protanal LFR 5/60和中等粘度海藻酸钠在抑制维立诺雷的ADD方面最有效。
实例3：评估PROTANAL LFR 5/60海藻酸钠层的量对乙醇诱导的剂量倾释的抑制
根据实例2中所述的程序评估了Protanal LFR 5/60海藻酸钠层的量对抑制维立诺雷的ADD的影响。这些结果总结在表3和图2中。
表3.不同量的LFR 5/60海藻酸钠层对乙醇诱导的剂量倾释的影响的评估结果。
Figure BDA0003466941630000292

Claims (24)

1.一种药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：
药芯；
在该药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；
在该API层上的速率控制聚合物层；以及
在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该速率控制聚合物层包含聚乙烯吡咯烷酮。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该速率控制聚合物层包含羟丙基纤维素。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药芯包含微晶纤维素。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该API层包含维立诺雷。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该API层进一步包含羟丙甲基纤维素。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该API层进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。
10.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。
12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。
13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该海藻酸钠层的量在15wt％和25wt％之间。
14.一种药物组合物，其中该药物组合物是包含多种丸剂的多颗粒组合物，其中每种丸剂包含：
包含微晶纤维素的药芯；
在该药芯上的API层，其中该API层包含维立诺雷或其药学上可接受的盐；
在该API层上的速率控制聚合物层，其中该速率控制聚合物层包含乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及
在释放速率控制聚合物层上的海藻酸钠层，其中该海藻酸钠的葡糖醛酸含量在65％和75％之间，并且甘露糖醛酸含量在25％和35％之间。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该海藻酸钠层的量在15wt％和25wt％之间。
16.如权利要求14或15所述的药物组合物，其中该API层包含维立诺雷。
17.如权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，其中该API层进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。
19.如权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。
21.一种降低人的血清尿酸水平的方法，该方法包括向该人施用如前述权利要求中任一项所述的药物组合物。
22.一种治疗或预防人的高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、复发性痛风发作、红细胞增多症、髓样化生、炎症性关节炎、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿石病(在泌尿道形成结石)、在关节中沉积尿酸盐晶体、在肾实质中沉积尿酸盐晶体、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病、莱施-奈恩综合征、凯利-西格米勒综合征、痛风发作、痛风石性痛风、慢性肾病、肾衰竭、心力衰竭、高血压、心血管疾病、冠心病、或其组合的方法，该方法包括向该人施用如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
23.一种治疗或预防人的慢性肾病的方法，该方法包括向该人施用如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
24.一种治疗或预防人的心力衰竭的方法，该方法包括向该人施用如权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
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