JP2020125335A - コルヒチンの徐放性製剤およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１日１回経口投与のためのコルヒチンの医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩と（ｂ）遅延剤と（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コルヒチンを有効成分とする徐放性製剤。【選択図】図１

Description

[関連出願]
本出願は、２０１３年４月１６日に出願された米国仮出願第６１／８１２，５１４号お
よび２０１３年１１月２６日に出願された欧州特許出願第１３１９４５０５．７号の利益
を主張するものであり、ここに引用することによりそれらの全体を本明細書の一部となす
ものとする。

コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、化学名（−）−Ｎ−［（７Ｓ，１２ａＳ）−１
，２，３，１０−テトラメトキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［
ａ］ヘプタレン−７−イル］−アセトアミドは、イヌサフラン（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ ａ
ｕｔｕｍｎａｌｅ）、キツネユリ（Ｇｌｏｒｉｏｓａ ｓｕｐｅｒｂａ）などの植物の抽
出物中で見られるアルカロイド（ａｌｋａｌｏｉｄ）である。コルヒチンは、抗炎症処置
における治療、緩和または予防され得る状態の治療に使用される微小管形成阻害剤（ｍｉ
ｃｒｏｔｕｂｕｌｅ-ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である。

コルヒチンは、痛風性関節炎の急性発赤、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ベーチェット病
における有効な治療薬として十分に認識されている。コルヒチンは、線維症にかかりやす
い多くの炎症性障害の治療にも使用されてきた。近年では、コルヒチンが心血管疾患の療
法に有効であることが提案されている。

特に、コルヒチンは、心膜疾患の管理に関する２００４年欧州ガイドラインにおいて、
再発性心膜炎（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ）の第一選択薬（クラス
Ｉ適応症）および急性心膜炎（ａｃｕｔｅ ｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ）の選択薬（クラ
スＩＩａ適応症）として提案されてきた（Ｍａｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉ
ｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐ
ｅｒｉｃａｒｄｉａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２００４，２５
，９１６−９２８）。

Ｉｍａｚｉｏら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２（１３），２０１２−２
０１６）は、急性心膜炎（特発性、ウイルス性、心膜切開後症候群、および結合組織病）
の初発患者１２０例をアスピリンによる既存治療、または既存治療＋コルヒチン（初日に
１．０〜２．０ｍｇ、その後３カ月間０．５〜１．０ｍｇ／日）群に無作為に割り付けた
前向き無作為化オープンラベルデザイン試験（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ, ｒａｎｄｏｍ
ｉｚｅｄ, ｏｐｅｎ-ｌａｂｅｌ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｓｔｕｄｙ）において、コルヒチ
ンが再発性心膜炎の治療および予防に有効であったことを示した。主要評価項目は、再発
率（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｒａｔｅ）であり、コルヒチン群において１８カ月経過時で
３２．３％から１０．７％に有意に低下した（ｐ＝０．００４）。

さらに、同群は、既存治療により急性心膜炎を管理できなかった後であっても、コルヒ
チンが有効である可能性があることを示した（Ｉｍａｚｉｏ ａｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ
ＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００５，１６５（１７），１９８７−９１）。前向き無作為化オ
ープンラベルデザインにおいて、再発性心膜炎の初発（ｆｉｒｓｔ ｅｐｉｓｏｄｅ）の
治療継続患者８４例を、アスピリン単剤による既存治療または既存治療＋コルヒチン（初
日に１．０〜２．０ｍｇ、その後６カ月間０．５〜１．０ｍｇ／日）のいずれかの治療に
無作為に割り付けた。主要評価項目は、再発率であり、コルヒチン群において有意に低下
した（１８カ月経過時で保険統計上の率（ａｃｔｕａｒｉａｌ ｒａｔｅ）は、既存治療
で５０．６％であったのに対し、２４．０％であった）。

コルヒチンが、再発性心膜炎の二次予防に有効であることも示されている（Ｉｍａｚｉ
ｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０１１，１５５（７），４０９
−１４）。コルヒチンはまた、心膜炎として明らかになる、心膜切開後症候群反応を抑制
することも提案されている（Ｉｍａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２
０１１，１６２（３），５２７−５３２；Ｍｅｕｒｉｎ ａｎｄ Ｔａｂｅｔ，Ａｒｃｈ
．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，２０１１，１０４（８−９），４２５−４２７）。

心膜切開後症候群（ｐｏｓｔ-ｐｅｒｉｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐ
ＰＳ）の治療のためのコルヒチンを、心臓手術を受けた患者１６３例を対象に、術後３日
目を開始日とする、プラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）と比較したコルヒチン（１．５ｍｇ／日
）の予備的な、前向きオープンラベル無作為化試験で初めて試験した（Ｆｉｎｋｅｌｓｔ
ｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｒｚ，２００２ ２７，７９１−１９４）。

ＰＰＳの予防のためのコルヒチンの有効性はまた、多施設二重盲検無作為化試験（ｍｕ
ｌｔｉｃｅｎｔｒｅ, ｄｏｕｂｌｅ-ｂｌｉｎｄ, ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ
）においても示されている。術後３日目に、患者３６０例（平均年齢６５．７±１２．３
歳、６６％男性）について、各治療群に１８０例ずつ、プラセボ群およびコルヒチン群（
体重７０ｋｇ以上の患者の場合、初日１．０ｍｇを１日２回、その後０．５ｍｇを１日２
回１カ月維持投与、体重７０ｋｇ未満または最大用量に忍容性のない患者の場合、半量投
与）のいずれかに無作為に割り付けた（Ｉｍａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０，３１，２７４９−２７５４）。

別の試験では、コルヒチンの有効性が、心血管疾患について示されている。前向き無作
為化観察者盲検評価項目デザイン（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ, ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ,
ｏｂｓｅｒｖｅｒ-ｂｌｉｎｄｅｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｄｅｓｉｇｎ）による本臨床試験
において、アスピリンおよび／またはクロピドグレル（９３％）ならびにスタチン（９５
％）の投与を受けた安定冠動脈疾患の患者５３２例を、コルヒチン０．５ｍｇ／日投与ま
たはコルヒチン非投与に無作為に割り付け、中央値で３年間の経過観察調査を行った（Ｎ
ｉｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＣ，２０１３，６１（４），４０４−４１０）。本試
験は、スタチンおよび他の標準的な二次予防療法に追加して投与されたコルヒチン０．５
ｍｇ／日が、安定冠動脈疾患の患者の心血管事象の予防において有効であると思われるこ
とを示した。

痛風の治療のための、コルヒチン（ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標））の推奨用量は、１．
８ｍｇ／日を単回投与または１時間以内に複数回の分割投与である。成人の痛風患者の場
合、治療は、症状の最初の徴候時に１．２ｍｇの用量で開始し、次いで１時間後に０．６
ｍｇを投与する。（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６８ｔｈ
ｅｄ．，（２０１４））。

ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標）は、即時放出製剤である。ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標）の
投与に伴う有害作用としては、以下に限定されないが、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、脱毛、
脱力感、神経過敏、重症貧血、白血球減少、および血小板減少を含む（Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ６８ｔｈ ｅｄ．，（２０１４））。

本発明は、有効成分の徐放により特徴付けられるコルヒチンの改良型製剤を提供するこ
とにより、それらおよび他の必要性に対処する。本発明は、追加的に、コルヒチンまたは
その塩の有効な１日１回の剤形を提供し、それは患者の適合性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ：
服薬遵守）を改善し得、現行のまたは高用量な一日量の即時放出性コルヒチン製剤に比べ
て、コルヒチンの副作用の一部を抑制し得る。

本明細書に例示の本発明の態様によると、コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩
と遅延剤と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コルヒチンを有効成分
とする徐放性製剤が提供される。

本明細書に例示の本発明の態様によると、対象における心血管疾患を治療および／また
は予防するための方法であって、対象にコルヒチンの徐放性製剤の治療有効量を投与する
ことを含む方法が提供される。

本明細書に例示の本発明の態様によると、対象における炎症性疾患を治療および／また
は予防するための方法であって、対象にコルヒチンの徐放性製剤の治療有効量を投与する
ことを含む方法が提供される。

本明細書に例示の本発明の態様によると、（Ａ）全組成物の０．２５〜０．７５重量％
のコルヒチンを溶解することによって造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を
形成するステップと、（Ｂ）ステップＡに充填剤および結合剤を添加して湿顆粒（ｗｅｔ
ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を形成するステップと、（Ｃ）ステップＢの湿顆粒を乾燥す
るステップと、（Ｄ）ステップＣで乾燥した顆粒を、遅延剤、充填剤、滑剤、および滑沢
剤とブレンドするステップと、（Ｅ）ステップＤで得られた最終顆粒を錠剤に圧縮するス
テップとを含む、コルヒチン徐放性錠剤を調製するプロセスが提供される。

本明細書に例示の本発明の態様によると、投与時に、コルヒチンの持続的な緩徐かつ比
較的一定の漸増的な放出により特徴付けられる、マトリックス中に組み合わせられたコル
ヒチンおよび賦形剤を含む成形および圧縮された徐放性治療組成物であって、賦形剤がヒ
プロメロースを含み、賦形剤の総量が、徐放性固形マトリックス中のコルヒチンを結合す
るのに有効であり、前記成形および圧縮された組成物の重量の９９％以上である、徐放性
治療組成物が提供される。

本明細書に例示の本発明の態様によると、全組成物の約０．２５から約０．７５％を含
むのに十分な量のコルヒチンを賦形剤を用いて湿式造粒（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｎ
ｇ）することにより作製された、成形および圧縮されたコルヒチン徐放性錠剤であって、
賦形剤が、全組成物の約１０から約８０％のラクトース一水和物（ｌａｃｔｏｓｅ ｍｏ
ｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、全組成物の約５から約５０％のアルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅ
ｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、全組成物の約１から約３０％のヒプロメロース（
Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）６ｍＰａ^＊ｓ、精製水（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗａｔｅｒ、（
ｑ．ｓ．））、全組成物の約５から約４０％のＲｅｔａｌａｃ、全組成物の約０．５から
約５％のタルク、全組成物の約０．５から約５％のステアリン酸を含む、コルヒチン徐放
性錠剤が提供される。

特許または出願のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含んでいる
。カラー図面による本特許または特許出願公開の写しは、請求に応じて、必要な手数料が
支払われた場合に、米国特許商標庁により提供される。

例示的な遅延剤をそれぞれ１０％、１５％および２０％含有するコルヒチン徐放性製剤の溶解プロファイルを示す。 例示的な遅延剤３０％を含有し、錠剤の硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ）がそれぞれ５０Ｎおよび１３０Ｎである、コルヒチン徐放性製剤の溶解プロファイルを示す。 図１および２による、コルヒチン徐放性製剤の溶解プロファイルを示す。 例示的な遅延剤０％を含有するコルヒチン徐放性製剤の溶解プロファイルを示す。

Ｉ．定義
本発明の目的上、「コルヒチン」という用語は、コルヒチンまたはその任意の薬学的に
許容可能な塩を含む。

「薬学的に許容可能な」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にも他の点において
も不適切ではないことを意味し、獣医学的およびヒト医薬的用途において許容可能である
ことを含む。

「薬学的に許容可能な塩」とは、コルヒチンの誘導体を含み、ここで、コルヒチンは、
その酸付加塩または塩基付加塩を作製することにより変更され、さらに、水和物、ならび
にそのような化合物およびそのような塩の共結晶を含む、薬学的に許容可能な溶媒和物を
指す。薬学的に許容可能な塩の例は、以下に限定されないが、ミネラルまたはアミンなど
の塩基性残基の有機酸付加塩；アルカリまたは酸性残基の有機付加塩；など、ならびに、
上記塩のうちの１つまたは複数を含む組合せを含む。薬学的に許容可能な塩は、コルヒチ
ンの非毒性塩（ｎｏｎ-ｔｏｘｉｃ ａｃｉｄ）および第四級アンモニウム塩を含む。例
えば、非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、窒素などの無機
酸に由来するものを含み；他の許容可能な無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウ
ム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、上記の塩
のうちの１つまたは複数を含む組合せを含む。薬学的に許容可能な有機塩は、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、べシル酸、スルファニル酸、２−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎが０〜４）な
どの有機酸；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩などの有機アミン塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミ
ノ酸塩；ならびに上記の塩のうち１つまたは複数を含む組合せ；トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；アルギン酸塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ならびに；上記の塩のうち１つ
または複数を含む組合せから調製される塩を含む。すべての結晶性、アモルファスおよび
多形の形態を含む、コルヒチンのそのような誘導体のすべての形態が、本明細書において
企図されている。具体的なコルヒチン塩は、コルヒチン塩酸塩、コルヒチン二塩酸塩、お
よびそれらの共結晶、水和物または溶媒和物を含む。

「薬物動態パラメータ」は、血漿中濃度（ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
）（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣなどの、活性剤（ａｃｔｉ
ｖｅ ａｇｅｎｔ）（または活性剤の代謝産物もしくは代替マーカー）の経時的なインビ
ボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）特性を表す。「Ｃｍａｘ」は、最高またはピーク濃度で測定された
活性剤の血漿中濃度である。「Ｃｍｉｎ」は、最小濃度で測定された活性剤の血漿中濃度
である。「Ｃｎ」は、投与後約ｎ時間で測定された活性剤の血漿中濃度である。「Ｃ２４
」は、投与後約２４時間で測定された活性剤の血漿中濃度である。「Ｔｍａｘ」という用
語は、測定された活性剤の血漿中濃度が、活性剤の投与後、最も高くなる時間を指す。「
ＡＵＣ」は、ある時点から別の時点までの測定された時間に対する測定された活性剤の血
漿中濃度のグラフの曲線下の面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）である
。例えば、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの時間に対する血漿中濃度の曲線下の
面積であり、ここで、ｔは、個々の製剤の測定可能な血漿中濃度に対応する最終時点とす
ることができる。ＡＵＣ０−∞またはＡＵＣ０−ＩＮＦは、時間０から時間無限までの時
間に対する血漿中濃度の算出される曲線下の面積である。定常状態試験において、ＡＵＣ
０−τは、投与間隔（すなわち、時間０から時間τ（タウ）であって、ここでタウは投与
間隔の長さである）にわたる血漿中濃度の曲線下の面積である。他の薬物動態パラメータ
は、パラメータＫｅまたはＫｅｌ、血漿中濃度対時間曲線の片対数プロットから算出され
た終末相の消失速度定数；ｔ１／２終末相の消失半減期、０．６９３／Ｋｅｌとして算出
；であり、ＣＬ／Ｆは、投与後の見かけの全身クリアランス（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔｏｔ
ａｌ ｂｏｄｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を表し、全用量／全ＡＵＣ∞として算出；ならび
に、Ｖａｒｅａ／Ｆは、投与後の見かけの総分布体積を表し、全用量／（全ＡＵＣ∞×Ｋ
ｅｌ）として算出される。

「有効性」とは、患者に投与された活性剤がその患者において治療効果を発揮する能力
を意味する。

「生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」とは、活性剤が生体系に吸収
される程度または速度を意味し、あるいは、生理学的活性の部位において入手可能となる
。血流中に吸収されることが意図されている活性剤については、所与の製剤の生物学的利
用率のデータは、投与用量の体循環中に吸収される相対的割合の概算を提供し得る。「生
物学的利用率」は、１つまたは複数の薬物動態パラメータによって特徴付けられ得る。

「剤形」とは、活性剤の投与のユニットを意味する。剤形の例は、錠剤、カプセル剤、
注射剤、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入用剤形、経皮的剤形など
を含む。

「即時放出製剤」とは、約３０分以内に薬剤の約８０％以上を放出する製剤を指す。

本出願の目的上、賦活剤（「エンハンサー」）とは、製剤の治療可能性を改善する任意
の非医薬品有効成分として定義される。

「徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、本明細書において、延長さ
れた時間（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅ）にわたる持続的な薬剤
の放出として定義される。

「延長された時間」は、約１時間超の、約４時間超の、約８時間超の、約１２時間超の
、約１６時間超の、または約２４時間超までの、持続的な時間を意味する。

本明細書において使用される場合、別段の記載がないかぎり、「放出の速度」もしくは
「放出速度」または「溶解速度」は、単位時間毎に剤形から放出される薬物の量、例えば
、毎時放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）または毎時放出される薬物の総用量の
パーセンテージを指す。剤形の薬物放出速度は典型的には、薬物放出のインビボにおける
速度、すなわち、適切な条件の下で、好適な体液中で測定された単位時間毎の剤形から放
出された薬物の量として測定される。本明細書において、放出速度は、適切な溶解槽内の
培養液中に、試験対象の剤形を置くことにより求められる。あらかじめ設定した間隔で採
取した培養液の一定分量を、その後、適切な検出器を取り付けられたクロマトグラフィー
システムに注入し、試験間隔の間の放出される薬物の量を定量化する。

本明細書において、副作用は、薬物の二次的および通常は有害作用として定義される。

「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」もしくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」もしくは
「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」または「緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」
もしくは「緩和すること（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」等の用語は、１）診断された病
態もしくは障害を治癒する、遅延させる、症状を軽減する、反転させる、および／または
進行を停止する治療的処置、ならびに、２）標的の病態もしくは障害の発生を予防するお
よび／または遅延する予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）もしくは予防的（ｐｒｅｖｅ
ｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指す。したがって、治療を必要とする者は、すでに障害の
ある者；障害を有する傾向にある者；その障害が予防されるべき者を含む。有益なまたは
所望の臨床結果は、以下に限定されないが、検出可能または検出不可能のいずれを問わず
、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、病勢
進行（ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）の遅延もしくは緩徐化（ｓｌｏｗｉｎ
ｇ）、病態の回復もしくは緩和、ならびに寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）（一部寛解もしく
は全寛解を問わず）を含む。「治療」はまた、治療を受けない場合に想定される生存と比
べた、生存の延長も意味する。治療を必要とする者は、すでに状態または障害のある者に
加えて、状態または障害を有する傾向にある者；当該状態または障害が予防されるべき者
を含む。

「対象」もしくは「個人」もしくは「動物」もしくは「患者」もしくは「哺乳動物」は
、診断、予後、または療法が所望の任意の対象、特に哺乳類の対象を意味する。哺乳類の
対象は、ヒト、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、乳牛、
クマなどの飼育動物、家畜、動物園の動物、スポーツ用の動物もしくは愛玩動物を含む。
「真核生物（ｅｕｋａｒｙｏｔｅ）」、「動物」、「哺乳動物」などの用語の意味は、当
技術分野においてよく知られており、例えば、Ｗｅｈｎｅｒ ｕｎｄ Ｇｅｈｒｉｎｇ
（１９９５； Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）から推定することができる。本発明におい
て、動物が、経済的、農学的または科学的に重要であるものとして取り扱われるべきこと
も想定されている。科学的に重要な生物は、以下に限定されないが、マウス、ラット、お
よびウサギを含む。農学的に重要な動物の非限定例は、ヒツジ、ウシおよびブタであり、
一方、例えば、ネコおよびイヌは、経済的に重要な動物として考えられ得る。一実施形態
では、対象／患者は哺乳動物であり；別の実施形態では、対象／患者はヒトまたはヒト以
外の哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ
、ウマ、サル、類人猿、マーモーセット（ｍａｒｍｏｓｅｔ）、ヒヒ、ゴリラ、チンパン
ジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタなど）であり；最も好ま
しくは、対象／患者はヒトである。

ＩＩ．コルヒチン
以下、本発明に従って使用されるコルヒチンが詳細に説明される。コルヒチン（Ｃｈｅ
ｍＩＤ２０１０）の化学構造は、以下の通りである：

コルヒチンの化学名は、Ｎ［５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３，１０−テト
ラメトキシ ９−オキソベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］，（Ｓ）−アセトアミド（
Ｎ［5,6,7,9-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-1,2,3,10-ｔｅｔｒａｔｍｅｔｈｏｘｙ 9-ｏｘｏｂ
ｅｎｚｏ［ａ］ｈｅｐｔａｌｅｎ-7-ｙｌ］,（ｓ）-ａｃｅｔａｍｉｄｅ）であり、分子
式：Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_６；ＣＡＳ番号：６４−８６−８である。

コルヒチンは、炎症性疾患、最も顕著には痛風の対症治療薬として使用される、ヒト医
薬における長い歴史のある抗炎症薬である。それは、ユリ科の２つの植物である、イヌサ
フランおよびキツネユリから抽出され得る天然物である。コルヒチンは、三環系アルカロ
イドであり、３９９．４３７の分子量を有する。有効成分コルヒチンならびにその錠剤製
剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）などの国内外の様々な薬局方に列記されている。

リウマチおよび腫脹の治療における、その植物源のポジティブな作用は、およそ紀元前
１５００年にエジプトにおいて初めて記述されていた。痛風におけるその使用は、およそ
１５００年前に初めて記述されていた（Ｇｒａｈａｍ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９５
３，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １２（１）：１６−９）。今日では、コルヒチンの治
療的価値は、いくつかの炎症性疾患において十分に確立され、急性痛風発赤および家族性
地中海熱（ＦＭＦ）の予防および治療について、ＦＤＡにより承認されている。確立され
た他の重要なものは、適応外使用であるが、とりわけ、ベーチェット病および再発性心膜
炎である。知られているすべての適応症について、一般にコルヒチンを０．５〜０．６ｍ
ｇ／錠剤（例えば、それぞれ、欧州および米国）の強度で、固形錠剤として経口投与する
。多様な障害におけるコルヒチンの薬物療法的な作用機序は完全には理解されていないが
、薬物が白血球、特に好中球に優先的に蓄積し、このことが、その治療効果にとって重要
であることが知られている。特異的なタンパク質を含有するコルヒチンの３つの主要な相
互作用は、その薬物動態：チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）、チトクロムＰ４５０３Ａ４
（ＣＹＰ３Ａ４）、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）を調節する。薬
物の最大の治療効果は、β−チューブリンに結合する能力に関係し、したがって、微小管
の自己組織化および重合を抑制することが想定される。チューブリンを利用できることは
、有糸分裂などのいくつかの細胞機能にとってきわめて重要である。したがって、コルヒ
チンは、「有糸分裂毒性」または「紡錘体毒性」として有効に機能する。微小管自己組織
化を抑制することによって、コルヒチンは、ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）およびプ
ロスタノイド（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ）の産生の調節ならびに好中球および内皮細胞接着
分子の抑制などの免疫反応に関わる多くの細胞機能に干渉する。最終的に、それ（ｉｔ）
は、好中球脱顆粒（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、走化性（ｃ
ｈｅｍｏｔａｘｉｓ）および食作用（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）を低下させ、したがっ
て、炎症の開始および増幅を減少させる。コルヒチンはまた、尿酸結晶沈着（ｕｒｉｃ
ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）（痛風の起因にとって重要なプロセ
ス）を抑制し、それは、おそらくはグルコースの酸化およびそれに続く白血球中の乳酸減
少を抑制することによって、組織中の低ｐＨによって高められる（Ｉｍａｚｉｏ，Ｂｒｕ
ｃａｔｏ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，３０（５）：５３２−９；
Ｃｏｃｃｏ，Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２１
（６）：５０３−８；Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｇｅｒｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｍｅｄ
Ｒｅｓ Ｒｅｖ，３１（３）：４４３−８１）。心膜炎の管理において、コルヒチンは
急性心膜炎症を抑制することにより、その治療効果を発揮する。しかしながら、コルヒチ
ンがどのようにして急性心膜炎における疼痛および炎症を緩和し、再発を予防するのかに
関する正確な細胞および分子作用機序は十分に理解されていない。

本発明におけるコルヒチンは、心血管疾患および／または炎症性疾患の予防および／ま
たは治療に使用され得る。

ＩＩＩ．徐放性製剤
本発明は、追加的に、対象における心血管疾患および／または炎症性障害の治療または
予防のための徐放性コルヒチン製剤を提供し、ここで、コルヒチンが、所定のもしくは所
望の放出プロファイルに沿って持続的な速度で製剤から放出される。そのような放出は、
持続放出成分（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および任意選
択の即時放出成分（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を製剤
中に組み入れることによって達成される。本発明のコルヒチン製剤は、錠剤、丸剤（ｐｉ
ｌｌ）、カプセル剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、トローチ剤、サシェ、カシェ剤（ｃ
ａｃｈｅｔ）、ポーチ（ｐｏｕｃｈ）、散剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、または経口投与に好
適な任意の他の形態から選択される剤形で製剤化され得る。

本発明によると、本明細書に記載のコルヒチン（すなわち、とりわけ、（医薬）組成物
の形態で）は、徐放性調製物の形態で投与される。「持続放出」「制御放出」「調整放出
」もしくは「遅延放出」「調製物」または「製剤」などの他の表現は、本明細書において
「徐放性調製物」と同じ意味を有すると理解される。そのような調製物は、原則として、
徐放が確保されるかぎり、当業者に想起可能な任意の形態とすることができ、経口（固形
、半固形、液体）、経皮的な（経皮パッチ）、舌下の、非経口的な（注射）、点眼用の（
点眼剤、ゲルもしくは軟膏剤）または直腸内（坐剤）投与のための医薬形態を含む。

本発明によると、徐放性調製物（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎ）は、患者への適用後、持続的な時間にわたって原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ、原体）が利用可能である、定常の薬物放出プロファイルを実現するすべての医
薬形態を包含する。そのような持続的な時間とは、１０、２０、３０、４０、５０もしく
は６０分から、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４時間の間であっても
よい。持続放出はまた、約１０、２０、３０、４０、５０もしくは６０分後、および約２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４時間後、５０、５５、６０、６５、７０
、７５、８０、８５、９０、９５もしくは９９％超のコルヒチンの放出として機能的（ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ）に定義され得る。本明細書において使用される場合、持続放出
はまた、取り込みにもかかわらず、一部のコルヒチンが患者に全く吸収され得ない場合、
コルヒチンが患者に対して利用可能である状態にするとして定義され得る。様々な持続放
出剤形は、肝臓および／もしくは小腸と大腸の両方に、小腸のみ、または大腸のみに対し
て、コルヒチンの送達および／または持続放出を達成するように、本明細書中に開示され
るように当業者によって容易にデザインされ得る。

一部の実施形態では、徐放性調製物は、ｐＨに非依存的であってもよい。これにより、
そのような調製物が、ほぼ任意の環境中で溶解することが可能になる。他の実施形態では
、徐放性調製物は、ｐＨに依存的であってもよい。これにより、遅延放出性に変更がなけ
れば達成されていたと思われる部位よりも遠位（ｄｉｓｔａｌ）にある下部の腸管内の概
ねある程度予測可能な部位における放出の実現が可能になる。放出の遅延のための方法は
、例えば、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが約５未満
のｐＨの胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するように十分な厚さで塗布さ
れる必要がある。ｐＨに依存的な溶解プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーが、
本発明の実践において下部の腸管への送達を達成するために腸溶性コーティングとして使
用され得ることが予想される。ポリマーと適合するその混合物は、有効成分の遅延または
持続放出のためのコーティングを提供するために使用されてもよく、それらの特性の一部
は、以下に限定されないが：精製ラック（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｌａｃ）とも呼ばれるシェ
ラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、昆虫の樹脂分泌物から得られる精製物（ｒｅｆｉｎｅｄ ｐ
ｒｏｄｕｃｔ）を含む。本コーティングは、ｐＨが７超の媒質中で溶解する。

一部の実施形態では、徐放性製調製物は、体内のアルコールの存在により影響を受け得
る。患者の体内にアルコールが存在することで、組成物の溶解が増強され、全用量の即時
放出を引き起こし得る。この作用は、「過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）」として
知られており、物質のアルコール溶解度に依存する。例えば、２４時間にわたる緩徐な放
出を想定した高用量を含有する徐放性調製物の場合、この作用は、安全への懸念を有し得
、生命を危うくする可能性すらある。

一定のまたは持続的な放出速度を達成するために、時間放出の親水性マトリックス（ｔ
ｉｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を使用して、徐
放性調製物を調製してもよい。それらの時間放出の親水性マトリックスは、製剤の分野に
おいて知られている。例えば、１つのそのような親水性マトリックスは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロースである。親水性マトリックスは
、マトリックス錠剤の表面の急速な膨潤によって主に引き起こされる最初の段階での製剤
の最初（ｉｎｉｔｉａｌ）の放出を与え、侵食（ｅｒｏｓｉｏｎ）プロセスと組み合わせ
られて、錠剤の表面付近に分布される原薬の即時放出をもたらす。ある実施形態では、原
薬の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５
％、または約１０％が、所望の放出プロファイルに応じて、即時に放出され得る。ある実
施形態では、原薬の少なくとも約２０％が即時に放出され得る。別の実施形態では、原薬
の少なくとも約２０％が、最初の約３０分以内に放出され得る。本明細書において使用さ
れる場合、「約」または「およそ」という用語は、表示された値（例えば、５０％、４５
％、４０％など）から１０％の差分を指し、値の範囲の場合、その範囲の下限および上限
の両方から１０％の差分を意味する。例えば、「約５０％」は、４５％から５５％の間の
範囲を指す。錠剤表面の最初の膨潤において、親水性マトリックスのゲル形成が開始する
。このゲル化は、錠剤のコアが即時に溶解および崩壊することを防ぎ、これにより、原薬
の主要部分が、本ゲル構造において時間をかけて緩徐に溶解し、Ｆｉｃｋの法則のルール
に従って溶液中に拡散することを可能にする。この拡散自体は、ヒプロメロースの分子量
から明確に定められた、ヒプロメロースの濃度と形成されたゲルの粘度により、本製剤ア
プローチ（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈ）において引き起こされ得る。し
たがって、薬物放出プロファイルは、ヒプロメロースまたはその混合物の様々に異なる粘
度のグレードにより変更され得る。予想される放出プロファイルを達成するすべての対応
する製剤およびプロセスパラメータは、公知であり、実際の開発技法、例えば、製剤スク
リーニング、統計的臨床試験デザインを使用して調整することができる。

ある実施形態において、制御放出製剤の徐放に関わる物質はさらに、結合剤と混ざり合
うことができる。結合剤は、製剤化の際に顆粒および錠剤の機械的強度を増加させるため
に添加される。結合剤は、異なる方法：（１）湿式造粒（ｗｅｔ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔ
ｉｏｎ）の前に他の成分と混ぜ合わせられた乾燥粉末として、（２）湿式造粒中に、溶液
結合剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｂｉｎｄｅｒ）と呼ばれる凝集液（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉ
ｏｎ ｌｉｑｕｉｄ）として使用される溶液として、および（３）圧縮前に他の成分と混
ぜ合わせられた乾燥粉末として、製剤に添加され得る。この形態において、結合剤は乾燥
結合剤（ｄｒｙ ｂｉｎｄｅｒ）と呼ばれる。溶液結合剤は、結合剤を顆粒に組み入れる
一般的な方法である。特定の実施形態では、製剤に使用される結合剤は、乾燥粉末の結合
剤の形態である。コアに有用な結合剤の非限定例は、水素化植物油、ヒマシ油、パラフィ
ン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール
、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、水素化脂肪、炭化水素、ノルマルワックス、ステ
アリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を持つ疎水性および親水性ポリマーなど
のワックス様材料、ならびにそれらの混合物を含む。水溶性ポリマーの結合剤の具体的な
例は、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）など）、ポリビニルアルコールならびにそれらの混合物を含む。ある実施形態で
は、結合剤はＨＰＭＣである。別の実施形態では、結合剤は、ヒプロメロース６ｍＰａ^＊
ｓである。ある実施形態では、結合剤は、製剤の約１重量％から約３０重量％までの量で
存在し得る。

本発明の別の実施形態では、徐放性製剤は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤は、錠剤の
医薬調製物において使用され、水分との接触により、それらの薬用物質を崩壊および放出
させる薬剤を指す。ある実施形態では、崩壊剤は、胃での錠剤の崩壊を支持するために水
溶性であってもよい。製剤で使用される崩壊剤の非限定例は、スクロース、ラクトース、
特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール
、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム
、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋ＰＶＰ、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物を含む
。少なくとも一実施形態では、崩壊剤は、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ Ｐ
Ｈ１０１）、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ）
、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（商標））
、デンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプンもしくはデンプン誘導体（例えば、Ｅ
ＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、またはデンプンとの組合せ（例えば、ＰＲＩＭＯＪＥＬ
（商標））、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標） ＩＲＰ ８８などの膨潤性イオン交換樹脂、
ホルムアルデヒドカゼイン（例えば、ＥＳＭＡ ＳＰＲＥＮＧ（商標））、およびそれら
の混合物から選択される。

本発明の別の実施形態では、徐放性製剤は、充填剤またはフィラーを含んでもよい。充
填剤は、錠剤の調製における所望のバルク、流動特性、および圧縮特性を生じさせるため
のフィラーとして使用される不活性な物質を指す。製剤における使用のための充填剤の非
限定例は、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトー
ス、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋ＰＶＰ、微結晶セルロ
ース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化
デンプンおよびそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ラクトース一水和物が、錠剤
の重量の約１０％〜約８０％、好ましくは約５９％の量で、充填剤として含まれる。ある
実施形態では、アルファ化デンプンが、錠剤の約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約
７．５重量％の量で、充填剤として含まれる。

別の実施形態では、本発明の徐放性製剤は、薬物の一定の放出速度を維持するための放
出遅延剤を含んでもよい。放出遅延剤の例は、以下に限定されないが、セルロースエーテ
ル、セルロースエステル、アクリル酸コポリマー、ワックス、ガム、グリセリン脂肪酸エ
ステルおよびショ糖脂肪酸エステルを含む。一実施形態では、遅延剤は、ＲＥＴＡＬＡＣ
（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ）、５０部のラクトース一水和物と５０部のヒプロメロース
との噴霧凝集ブレンド（ｓｐｒａｙ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ ｂｌｅｎｄ）である。
本明細書中で使用されるヒプロメロースの粘度は、６ｍＰａ^＊ｓ〜１００，０００ｍＰａ
^＊ｓの範囲であってもよい。ある実施形態では、使用されるヒプロメロースの粘度は、４
０００Ｐａ^＊ｓである。組成物中の遅延剤の量を調整することで、薬物の放出速度を変更
してもよい。一実施形態では、本発明の製剤の遅延剤が、持続的かつ一定にコルヒチンを
放出し、有効成分の約８０％が所定の時間にインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において放
出されるような方法で調整される。例示の目的で、本発明の範囲を制限する目的ではなく
、時間は、最終産物の所望の性質に応じて、２４時間を超えない、１６時間を超えない、
１２時間を超えない、８時間を超えない、６時間を超えない、４時間を超えない、３．５
時間を超えない、または１．５時間を超えない時間であってもよい。実験がインビトロま
たはインビボのいずれで行われるのかに基づいて、放出速度が変化し得ることが理解され
ている。したがって、所望の放出速度がインビトロにおいて約１．５〜約３．５時間の間
である場合、またはインビトロにおいて約１．５〜約６時間の間である場合、インビボ条
件下での放出速度は、実験条件に応じて、実際に異なり得る。ある実施形態では、本発明
の徐放性製剤は、有効成分の約８０％が約１．５時間と約３．５時間の間でインビトロに
おいて放出されるように、持続的かつ一定にコルヒチンを放出する。

別の実施形態では、本発明の徐放性製剤は、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含んでもよい。
滑剤は、錠剤化前または錠剤化中に、粉末流動特性を改善し、固化を抑制するために使用
することができる。好適な滑剤は、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末
セルロース、タルク、リン酸三カルシウムなどを含む。一実施形態では、錠剤の約０．０
５重量％〜約５重量％、好ましくは約１重量％の量で、タルクを滑剤として含んでもよい
。

別の実施形態では、本発明の徐放性製剤は、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）を含んでも
よい。滑沢剤は、錠剤製造中の固形物とダイの壁面（ｄｉｅ ｗａｌｌ）との間に生じる
摩擦を軽減するために、医薬製剤中に添加され得る。錠剤化中の高度の摩擦は、不適切な
錠剤品質（駆出（ｅｊｅｃｔｉｏｎ）中の錠剤のキャップ形成（ｃａｐｐｉｎｇ）または
均等な断片化（ｅｖｅｎ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、および錠剤の縁の鉛直のひっ
かき傷）を含む一連の問題を引き起こす可能性があり、製造を中止する場合すらある。し
たがって、滑沢剤が、本明細書に記載の製剤の特定の実施形態を含む、本発明の特定の錠
剤製剤に添加される。コアに有用な滑沢剤の非限定例は、ベヘン酸グリセリル、ステアリ
ン酸、水素化植物油、（水素化綿実油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標））、水素化大豆油
（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）ならびに水素化大豆油およびヒマシワックス（Ｓ
ＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）Ｋ）、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリ
コール（ＭＷ １４５０、好適には１４５０、好適には４０００以上）、ステアリン酸マ
グネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド
ポリマー（例えば、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎ
．から、登録商標ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）で入手可能）、ラウリル硫酸ナトリウム
、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、
ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、それらの混合物および当技術分野で知られている他
のものを含む。一実施形態では、ステアリン酸が、錠剤の約０．０５重量％〜約５重量％
、好ましくは約１重量％の量で、滑沢剤として含まれる。

マトリックス剤形の特定の実施形態の味覚マスキングコーティングにおいても使用され
得る甘味料は、グルコース（コーンシロップ）、ブドウ糖、転化糖、フルクトース、およ
びそれらの混合物（担体として使用されない場合）；サッカリン、およびナトリウム塩な
どのサッカリンの様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン
化合物、グリチルリジン；ステビアレバウジアナ（ステビオシド）；クロロ誘導体または
スクラロースなどのスクロース；ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールな
どの糖アルコールを含む。さらに、予測される（ｃｏｎｔｅｍｐｌａｔｅｄ）ものとして
は、水素化されたデンプン加水分解産物（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｓｔａｒｃｈ ｈ
ｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ）および３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オ
キサチアジン−４−１−２，２−ジオキシドなどの人工甘味料、特にカリウム塩（アセス
ルファム−Ｋ）、ならびにそれらのナトリウムおよびカルシウム塩を含む。甘味料は、単
独またはそれらの任意の組合せで使用することができる。

本発明の制御放出製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むこ
とができる。造粒助剤もしくは造粒剤、着色剤、香料、ｐＨ調整剤、抗粘着剤、滑剤なら
びに医薬組成物中で慣例的に使用される同様の賦形剤を含有し得る。ある実施形態では、
着色賦形剤は、誤用を避ける視覚的変化を生じるので、添加するのが有利であり得る。着
色賦形剤は、液体もしくは粒子を同時に、または他方とは独立して一方を着色することが
できる。好適な着色賦形剤の中で、以下のもの：インジゴチン、コチニールカルミン酸、
イエローオレンジＳ、アルラレッドＡＣ、酸化鉄、クルクミン、リボフラミン、タートラ
ジン、キノリンイエロー、アゾルビン、アマランス、カルミン、エリスロシン、レッド２
Ｇ、パテンテッドブルーＶ、グリッタリングブルーＦＣＦ、クロロフィル、クロロフィル
の銅錯体、グリーンＳ、キャラメル、グリッタリングブラックＢＮ、カーボメディシナル
ベジタビリス、ブラウンＦＫおよびＨＴ、カロチノイド、アナトー抽出物、パプリカ抽出
物、リコピン、ルチン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、アントシアニン、炭酸
カルシウム、二酸化チタン、アルミニウム、銀、金もしくはリソールルビンＢＫまたは経
口投与に好適な任意の他の着色賦形剤が挙げられ得る。

ある実施形態では、徐放性製剤はコーティングされてもよい。コーティングは、様々な
機能を提供し得る。一部の実施形態では、例えば、遅延放出、酸耐性、下部ＧＩ管中の標
的放出を達成し、口に広がる悪い味覚を避けるためにコーティングが使用され得る。一部
の実施形態では、ＡＰＩ／錠剤を光から保護し、良好な機械的耐性をもたらすためにコー
ティングが使用され得る。当然のことながら、コーティングが他の機能も果たし得、当業
者が錠剤コーティングの目的を知っていることが理解されるべきである。

医薬組成物および／または固体担体粒子は、１つまたは複数の腸溶性コーティング、密
封コーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速崩
壊性コーティングまたは酵素分解性コーティングを用いてコーティングすることができる
。所望の性能を得るために、複数のコーティングを塗布してもよい。さらに、活性物質の
うちの１つまたは複数が、即時放出、拍動性放出、制御放出、持続放出、遅延放出、標的
放出（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、同期化放出（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ）、または標的遅延放出（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅ
ａｓｅ）のために提供され得る。実際には、製剤は、典型的な医薬的活性物質（例えば、
プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｅｐｈｅｄｒｉｎ））およびビタミン（例えば、ビタ
ミンＣ）、ミネラル（Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｋ）または他のサプリメント（例えば、セント
ジョーンズワート（Ｓｔ. Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）、エキナセア（ｅｃｈｉｎａｃａ
ｅ）、アミノ酸）の組合せを含み得る。放出／吸収制御のために、固体担体が、有効成分
を用いてまたは用いることなく、様々な成分タイプおよびレベルもしくは厚さのコートか
ら作製され得る。そのような多種多様な固体担体は、所望の性能を達成する剤形でブレン
ドすることができる。液剤は、経口の、経鼻の、頬側の、眼内の、尿道の、経粘膜的な、
膣の、局所的なまたは直腸内送達用に送達および適合され得るが、主として経口送達が使
用される。

微小粒子またはナノ粒子を用いて製剤化する場合、薬物放出プロファイルは、コーティ
ング、例えば、硬質もしくは軟質ゼラチンコーティング、デンプンコーティング、樹脂も
しくはポリマーコーティングおよび／またはセルロースコーティングを加えることにより
、容易に適合され得る。微小粒子またはナノ粒子（例えば、マイクロカプセルまたはナノ
カプセル中のような）に限定されないが、そのような剤形は、例えば、密封コーティング
、腸溶性コーティング、持続放出コーティング、または標的遅延放出コーティングを用い
てさらにコーティングされてもよい。本明細書において使用される場合、「腸溶性コーテ
ィング」という用語は、担体または組成物に適用される、組み合わせられる、混ぜ合わせ
られる、あるいは添加される薬学的に許容可能な賦形剤の混合物に関する。コーティング
は、圧縮された、成形された、押出された活性物質に適用され得、また、担体または組成
物のゼラチン、および／またはペレット、ビーズ、顆粒または粒子を含んでもよい。コー
ティングは、水性分散（ａｑｕｅｏｕｓ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を通じてまたは適切な
溶媒中での溶解後に適用され得る。担体は、全部または一部、生分解性であってもよいし
、生分解性でなくてもよい。

ある実施形態では、ポリメタクリル酸アクリルポリマーをコーティングポリマーとして
用いることができる。少なくとも１つの実施形態では、コーティングは、Ｒｏｈｍ Ｐｈ
ａｒｍａから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）として、または、ＢＡＳＦから商品名
ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）として市販されているような、水性分散の形態で使用さ
れるアクリル樹脂塗料である。より好ましい実施形態では、メタアクリル酸ジメチルアミ
ノエチルと中性メタアクリル酸エステルに基づくカオチン性コポリマーであり、平均分子
量が約１５０，０００であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００が、コーティングポ
リマーとして使用される。特定の実施形態の異なるコーティングポリマーは、最終的に望
ましい薬物溶解プロファイルを有するコーティングを得るために、任意の所望の比率で一
緒に混ぜ合わせることができる。コーティング方法は、パン型コーティング装置（ｐａｎ
ｃｏａｔｅｒ）または流動床コーティング装置（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ
ａｐｐａｒａｔｕｓ）のいずれかで、錠剤にポリマーの溶液を噴霧することでなり得る
。溶媒は、使用されるポリマーの性質に応じて、有機または水性であり得る。好ましい実
施形態では、溶媒はアルコールである。コーティング方法は当技術分野においてよく知ら
れている。

本発明の組成物はまた、腸溶性コーティングした遅延放出性の経口剤形、すなわち、下
部胃腸管での放出をもたらす腸溶性コーティングを使用する本明細書に記載の医薬組成物
の経口剤形として製剤化され得る。腸溶性コーティング剤形は、一般に、それら自体がコ
ーティングされたもしくはコーティングされていない有効成分および／または他の組成成
分の、微小粒子、微粒剤、マイクロペレットまたはマイクロビーズを含む。腸溶性コーテ
ィングした経口剤形はまた、それら自体がコーティングされたもしくはコーティングされ
ていない固形担体または組成物の、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセル（コ
ーティングされているもしくはコーティングされていない）であってもよい。

本発明とともに使用される担体は、製剤の放出特性を制御する透過性および半透過性マ
トリックスまたはポリマーを含む。そのようなポリマーは、例えば、セルロースアシレー
ト（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｙｌａｔｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸、および米国特許第
４，２８５，９８７号（引用することにより本明細書の一部となすものとする）に記載さ
れているものなどの他の半透過性ポリマー、ならびに、米国特許第３，１７３，８７６号
；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第
３，５４６，１４２号（関連部分が引用することにより本明細書の一部となすものとする
）に開示されるようなポリカチオンおよびポリアニオンの共沈殿（ｃｏｐｒｅｃｉｐｉｔ
ａｔｉｏｎ）により形成される選択的透過性ポリマーを含む。

本発明とともに使用される他の担体は、例えば、デンプン、加工デンプン、およびデン
プン誘導体、ガム、例えばこれに限定されないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のア
ルギネート、ベニトニイト、ヴィーガム、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、ア
ラビアガム、クインスプシリウム、フラックスシード、オクラガム、アラビノグラクチン
、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペク
チン、デキストリンなど、架橋ポリビニルピロリドン、イオン交換樹脂、ポリメタクリル
酸カリウム、カラギーナン（および誘導体）、カラヤガムおよび生合成ガムなどを含む。
他の有用なポリマーは、ポリカーボネート（炭酸の直鎖ポリエステル）；微孔性材料（ビ
スフェノール、微孔性ポリ（塩化ビニル）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリルコポリ
マー、微孔性スチレン−アクリル類およびそのコポリマー）；多孔性ポリスルホン、ハロ
ゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸も
しくは無水物とアルキレンポリオールとのエステル化によって調製されたポリエステル、
ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、不斉多孔性ポリマー（ａ
ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｐｏｒｏｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒ）、架橋オレフィンポリマー、親水
性微孔性ホモポリマー、かさ密度の低いコポリマーまたはインターポリマー（ｉｎｔｅｒ
ｐｏｌｙｍｅｒ）、および他の類似材料、ポリ（ウレタン）、架橋鎖延長（ｃｒｏｓｓ-
ｌｉｎｋｅｄ ｃｈａｉｎ-ｅｘｔｅｎｄｅｄ）ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポ
リ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ（ビニルピロ
リドン）を含む。

追加の添加剤およびそれらのレベル、ならびに一次コーティング材料（１つまたは複数
）の選択は、下記の性質：すなわち、標的部位でのｐＨレベル、錠剤をｐＨ依存もしくは
ｐＨ非依存にする望ましさ、アルコール中での溶解性、胃での溶解および崩壊に対する耐
性；胃にある間、胃液および薬物／担体／酵素に対する不透過性；標的腸部位で速やかに
溶解または崩壊する能力；保管（ｓｔｏｒａｇｅ）中の物理的および化学的安定性；非毒
性；コーティングとしての適用容易性（基質親和性（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｒｉｅｎｄ
ｌｙ））；ならびに経済的実用性に依存する。

上記にさらに加えて、本発明の範囲を制限することなく、本発明を例示する様々な製剤
が以下に記載される。制御放出錠剤またはカプセルなどは、即時放出層でコーティングさ
れたコアとしてコルヒチンを含む。制御放出性の二重層の錠剤またはカプセルなどは、徐
放性の層および即時放出の層を含む。３つ以上の層の制御放出錠剤は、（ｉ）徐放性を管
理する１または２を超える物質の層、および（ｉｉ）１つまたは２つ以上の即時放出の層
を含む。

本発明の一実施形態によると、コルヒチンを含む組成物は、コルヒチンの放出を制御す
るため、難溶性の中間層のうち少なくとも１つの放出緩徐化の中間層（ｒｅｌｅａｓｅ-
ｓｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｌａｙｅｒ）でさらにコーティングされる
。

従来より、コルヒチン即時放出剤形（主として錠剤、さらに注射剤または経口溶液）が
、痛風またはＦＭＦの治療において使用されてきた。全世界で承認されたコルヒチン含有
の全医薬品は、痛風および／またはＦＭＦのためにのみ承認され、即時放出錠剤である。
コルヒチンは、心膜炎、ＰＰＳなどの特定の他の炎症性疾患の予防、ごく最近では安定冠
動脈心疾患患者に使用することができる。コルヒチンに関する治療と予防の間の違いは、
治療においては、顕性（ｏｖｅｒｔ）の疾患および／または進行中の炎症が治療されるこ
とである。したがって、高レベルのコルヒチンが必要であり、通常、好ましくない副作用
と密接な関係があり、最も顕著には消化管侵襲（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉ
ｎｓｕｌｔ）である。予防においては、コルヒチンは、進行中の炎症を抑制する必要はな
く、むしろ炎症の急な発症を抑制する必要がある。したがって、おそらくは、より少量で
安定したレベルのコルヒチンが必要であり、有益である。本発明において記載の通り、こ
れは、上述のように、徐放性調製物として製剤化されるコルヒチンを投与することによっ
て達成される。

ＦＭＦまたは痛風などの急性炎症性疾患の治療においては、炎症を抑制するために、高
用量および高血清中レベルが必要であり望ましい。したがって、速放性（ｆａｓｔ ｒｅ
ｌｅａｓｅ）およびかなり短期の血漿中レベル半減期（ｒａｔｈｅｒ ｌｏｗ ｐｌａｓ
ｍａ ｈａｌｆ-ｌｉｆｅ）である従来の錠剤が好適である。しかしながら、心血管疾患
の予防の場合、低レベルが、好中球の活性を阻害するのに十分であり得る。徐放性系（ｓ
ｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）は、より安定したレベルのコルヒチ
ンを促進し、有害事象の頻度を抑える。

徐放として投与されるコルヒチンの利点は、例えば、血漿中レベル曲線の平準化（ｆｌ
ａｔｔｅｎｉｎｇ）（相対的に低いが、より広範なピークレベル）が、潜在的な薬物相互
作用がある場合においても、コルヒチン毒性に関連する重篤な有害事象の発生を抑制する
ことである。コルヒチンに関係する毒性のほとんどが、排泄経路（肝臓および腎臓）の１
つまたは両方が、他の薬物によりまたは疾患（例えば、腎不全）により、その活性を低下
させるという事実に起因する。緩徐で持続された薬物吸収（持続放出）の場合、身体は、
系からコルヒチンを排泄するのにより多くの時間をかける。この場合、排泄障害（薬物相
互作用または疾患に起因する）がある場合、コルヒチンレベルが毒性レベルに到達する可
能性は低い。加えて、徐放としてのコルヒチンの投与は、過量放出に対して耐性があり、
したがって、組成物の溶解はアルコールによる著しい影響を受けない。

さらに、放出を持続させることは、コルヒチンが血液中に治療レベルで存在する時間を
延長する。これにより、疾患の進行に対するより有効な抑制がもたらされ、したがって、
臨床成績を改善する。

さらに、本明細書に記載の予防的使用のために、コルヒチンは（痛風などの）組織中に
深く浸透せず、直接（血管中の）血液系に対して活性を有する可能性があり、この場合、
コルヒチンは、プラークおよび特に炎症性血液細胞（好中球）に対して作用する。これは
、例えば、急性痛風発赤を治療するためのような、より少量の全コルヒチンおよびより低
い血清中レベルで治療し得ることを意味する。例えば、急性痛風発赤を治療するためのよ
うな、速放およびコルヒチンの高レベル化は回避され得る。したがって、より低レベルの
コルヒチン、例えば、上述のような、約０．１〜約０．７５ｍｇの徐放性製剤（またはよ
り低頻度の投与であってもよい）が、所望の臨床成績を達成するのに十分であり得る。

正常な状態においては、ほとんどのコルヒチンが小腸から吸収され、ほとんどが肝臓を
通過する（一部はまた、腎臓を介して尿中に排泄される）。そこで、コルヒチンは代謝さ
れるが、かなり大部分のコルヒチンが代謝されないまま肝臓を通過する。これは、コルヒ
チンが肝臓を通過して胆汁中に移動し、そこから大腸（結腸）に排泄されることを意味す
る。そこで、コルヒチンが再び体内に再吸収され得、これにより、特有の第２のピークが
もたらされる（吸収された全コルヒチンの約５０％を占め、下痢などの消化器系の問題の
原因と考えられている）。コルヒチンが上述のような徐放性調製物として製剤化される場
合、コルヒチンの緩徐な放出が緩徐な再吸収をもたらす。これにより、肝臓中でのコルヒ
チンのより完全な代謝がもたらされ（なぜならば、ある時点におけるコルヒチンはそれほ
ど多くないため）、したがって、未代謝のコルヒチンの再循環が少なくなる。結果的に、
これは消化器系の問題の発生を抑制する。本発明に従って徐放性として投与されるコルヒ
チンはまた、コルヒチン治療／投与と関連がある他の知られている副作用（当業者は、コ
ルヒチン投与またはコルヒチン治療の際に生じ得る副作用について十分に認識している）
にとって有益であり得る。したがって、上述のような徐放性としてのコルヒチンの投与は
、安全性の向上および安全性の利点をもたらす。

ＩＶ．徐放性製剤の調製方法
本発明は追加的に、徐放性成分および任意選択の即時放出成分を含むコルヒチンの製剤
を調製する方法であって、コルヒチンが、所定のおよび所望の放出プロファイルに沿って
持続的な速度で製剤から放出される、方法を包含する。

一実施形態では、本発明に記載のコルヒチン組成物は、錠剤の形態である。本明細書に
おいて使用される場合、「錠剤」という用語は、任意の形状またはサイズの圧縮された医
薬剤形を意味する。本明細書に記載の錠剤は、コルヒチンおよび薬学的に許容可能な賦形
剤を含む組成物から得られてもよい。コルヒチン組成物のうちの任意のものが、当技術分
野において知られている任意の他の剤形、具体的には、任意の経口剤形、例えばカプセル
の形態であり得る。

本発明の第１の態様では、経口剤形での使用のための制御放出製剤が提供される。製剤
は、医薬品有効成分の制御放出を提供するのに有効であるヒプロメロースを親水性マトリ
ックスとして含有する混合物を含む。

マトリックス系は当技術分野においてよく知られている。典型的なマトリックス系にお
いて、薬物は、従来の賦形剤とともにポリマー中に均一に分散される。この混合物が典型
的には加圧下で圧縮され、錠剤が製造される。ＡＰＩは錠剤から、拡散および侵食により
放出される。マトリックス系は、それらの両方の内容が引用することにより本明細書の一
部となすものとする、（ｉ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｄ．Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓ
ｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）お
よび（ｉｉ）Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，Ｅｄ．Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）に詳細に記載されている。

錠剤が、胃腸管中などの水性媒体にさらされる場合、錠剤表面が湿り、ポリマーが一部
水和し始め、外側にゲル層を形成する。この外側のゲル層は、完全に水和され、水性液体
に浸入し始める。水はひき続き錠剤のコアに向かって浸透し、溶解する外側のゲル層の真
下に別のゲル層が形成されることを可能にする。それらの連続的な同心円状のゲル層は、
ゲル層からの拡散によるＡＰＩの均一な放出を維持し、錠剤侵食を通じた曝露を維持する
。本発明の混合物の場合、圧縮された錠剤マトリックス中に含まれる場合、ヒプロメロー
スが、ゲル層として機能することができる親水性の膨潤構造をもたらす。このようにして
、薬物放出が制御される。

一実施形態によると、本発明のコルヒチン製剤は、コルヒチン組成物の湿式造粒または
乾式造粒のいずれかによりもたらされる顆粒を賦形剤とブレンドし、その後、その組成物
を錠剤に圧縮することにより製造され得る。

一実施形態では、コルヒチンを含む湿顆粒を調製するために湿式造粒が使用される。湿
式顆粒プロセスにおいて顆粒化液が使用される。顆粒化液として、水性および非水性の両
方の液体を使用してもよい。一実施形態では、顆粒化液は水溶液であり、より具体的には
、精製または脱イオン水である。使用される顆粒化液の量は、例えば、顆粒化液の種類、
使用される顆粒化液の量、使用される賦形剤の種類、活性剤の性質、および活性剤の充填
量などの多くの因子により決定され得る。

一実施形態では、コルヒチン粒子および好適な賦形剤が、十分な時間にわたり顆粒化液
と混合され、すべての出発物質の良好な分布および良好な内容物の均一性を促進する。湿
式顆粒は一般に、約２０℃〜約３５℃の間の温度で、または、より具体的には室温（約２
５℃）で実施される。湿式顆粒の後、顆粒の温度を上昇させて乾燥し、乾顆粒を得る。あ
る実施形態では、乾燥のステップは、所望の残留含水量が達成されるまで、十分に長い期
間にわたり実施され得る。ある実施形態では、乾燥のステップは、約４５℃で約１２〜４
８時間であり得る。顆粒化プロセスを実施する全時間は、以下に限定されないが、使用さ
れる溶媒、バッチサイズ、使用される器具などを含む様々な因子により決定され得る。

顆粒化液の均一な分布が達成されるかぎりにおいて、顆粒化液をコルヒチンおよび賦形
剤に接触されるための任意の機器を使用してもよい。例えば、少量の製造は、コルヒチン
と賦形剤とを乳鉢またはステンレス鋼ボウル中で混ぜ合わせて、湿らせることにより達成
することができ、一方、大量であれば、増強装置バーを備えたＶ−ブレンダー、プラネタ
リーミキサー、回転式造粒機、高せん断造粒機、および流動層造粒装置を使用してもよい
。一実施形態では、造粒機が高せん断造粒機である。

一実施形態では、コルヒチン組成物を作製する方法は、コルヒチンを薬学的に許容可能
な賦形剤および顆粒化液を用いて湿式造粒して湿顆粒を得ること、および顆粒を次のステ
ップで第２の賦形剤と混合してコルヒチン組成物を得ることを含む。一実施形態では、薬
学的に許容可能な賦形剤は、結合剤およびフィラーを含む。ある実施形態では、結合剤は
ヒプロメロースであってもよい。ある実施形態では、フィラーは、ラクトース一水和物お
よびアルファ化デンプンであってもよい。別の実施形態では、精製水が顆粒化液として使
用される。ある実施形態では、顆粒と混合された第２の賦形剤はフィラーであってもよい
。ある実施形態では、フィラーはラクトース一水和物であってもよい。コルヒチン組成物
は、コルヒチン組成物の総重量の約０．１重量％〜約１０重量％、または、より具体的に
は、約０．２５重量％〜約０．７５重量％のコルヒチンを含有することができる。

ある実施形態では、組成物を作製する方法は、コルヒチンを薬学的に許容可能な賦形剤
を用いて湿式造粒して湿顆粒を得ること、および顆粒をフィラーと混合してコルヒチン組
成物を得ることを含む。一部の実施形態では、方法は、混合物を乾燥させることをさらに
含む。別の実施形態では、湿顆粒を乾燥して乾燥顆粒を得て、その後、その乾燥顆粒を結
合剤、フィラー、または両方と混合して組成物を得る。別の実施形態では、乾燥顆粒を粉
砕して粉砕顆粒を得、その後、その粉砕乾燥顆粒を結合剤、フィラー、または両方と混合
することができる。方法は、コルヒチン組成物を滑剤、滑沢剤、または両方と混合してブ
レンドを得ること、またはブレンドを圧縮して錠剤を得ることをさらに含み得る。一実施
形態では、滑剤は、タルクであってもよい。別の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸で
あってもよい。方法は、錠剤をコーティングすることをさらに含むことができる。

別の実施形態では、コルヒチン錠剤を作製する方法は、コルヒチンを薬学的に許容可能
な賦形剤で湿式造粒して湿顆粒を得ること；その湿顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得ること
；その乾燥顆粒を粉砕して粉砕顆粒を得ること；その粉砕顆粒をフィラーと混合して組成
物を得ること；その組成物を滑剤、滑沢剤、または両方と混合してブレンドを得ること；
およびブレンドを圧縮して本発明のコルヒチン錠剤を得ることを含む。

一部の実施形態では、湿顆粒を乾燥して乾燥顆粒を得て、その後、第２の賦形剤、例え
ば、フィラーと混合する。湿顆粒は、顆粒化液を除去し、コルヒチンおよび薬学的に許容
可能な賦形剤を含有する乾燥顆粒を形成するために、任意の好適な手段により乾燥するこ
とができる。乾燥の条件および持続時間は、使用される液体および顆粒状粒子の重量など
の因子に依存する。好適な乾燥方法の例は、以下に限定されないが、トレイ式乾燥、通風
乾燥、マイクロ波乾燥、真空乾燥、および流動床乾燥を含む。

乾燥後、さらなる加工処理のために、乾燥顆粒を直接、賦形剤、例えば、フィラー、結
合剤、または滑沢剤と混合してもよい。代替として、乾燥顆粒を、賦形剤と混合する前に
、任意選択で追加の加工処理ステップにかけてもよい。例えば、乾燥顆粒を賦形剤と混合
する前に、サイズ加工を施して粒子径を縮小させてもよい。サイズ加工を施す例示的な操
作は、粉砕することおよびふるいにかけることを含む。粒子径を縮小させるための任意の
好適な機器が、本発明において使用されてもよい。

コルヒチン組成物を形成するために、好適な賦形剤が顆粒外から（ｅｘｔｒａｇｒａｎ
ｕｌａｒｌｙ）添加され、顆粒と混合されてもよい。本明細書において使用される場合、
「顆粒外の」または「顆粒外から」という用語は、参照試料、例えば、好適な賦形剤が、
湿式造粒後、乾燥成分として添加される、または添加されたことを意味する。一実施形態
では、フィラー、結合剤、滑剤および滑沢剤を顆粒に顆粒外から添加し、混合してブレン
ドを形成する。ブレンドをカプセルシェル、例えば、硬質ゼラチンシェルの中に直接被包
してカプセル製剤を形成してもよい。あるいは、ブレンドを錠剤に圧縮してもよい。一部
の実施形態では、顆粒は、乾燥顆粒または粉砕した乾燥顆粒である。

混合は、均一な混合物またはブレンドを作製するのに十分な時間をかけて行われ得る。
混合は、ブレンド、スティフィング（ｓｔｉｆｆｉｎｇ）、振盪（ｓｈａｋｉｎｇ）、転
回（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）、回転(ｒｏｌｌｉｎｇ)、または均一なブレンドを得るための任
意の他の方法により達成され得る。一部の実施形態では、混合される成分は、低せん断条
件下で、Ｖ型ブレンダー、ダブルコーンブレンダーまたは低せん断条件下で機能すること
ができる任意の他の装置など、好適な装置で合わせられる。

その後、均一な混合物またはブレンドを、当該産業において好適な任意の方法を使用し
て圧縮する。機械力（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ）は、錠剤の物性、特に、結果
として生じる錠剤の粉砕強度を定める。機械的強度は、錠剤の最初の膨潤および錠剤コア
の希釈速度に相互に作用する。この作用は、当技術分野においてよく知られており、製品
のライフサイクル中に調整および制御され得る。本発明のコルヒチン徐放性製剤について
は、使用される圧縮強度は、約３０Ｎから約１３０Ｎの範囲であってもよい。一実施形態
では、圧縮強度は約１００Ｎであってもよい。別の実施形態では、圧縮強度は約１００Ｎ
±１５Ｎであってもよい。

上述の方法から調製されるコルヒチン錠剤は、良好な破砕性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）
および硬度を含む、許容可能な物理的特性を示す。ＥＰおよびＵＳＰガイドラインに従っ
て、本明細書において開示されるコルヒチン錠剤は、約０％〜約１％未満の範囲の破砕性
を有する。

コルヒチン錠剤は、コーティングすることができる。錠剤をコーティングすることは、
任意の知られているプロセスにより行ってもよい。本明細書において開示されるコルヒチ
ン錠剤のためのコーティングは、例えば、機能性もしくは非機能性コーティング、または
多数の機能性もしくは非機能性コーティングなど、任意の好適なコーティングとすること
ができる。「機能性コーティング」により、全製剤の放出特性を変更するコーティング、
例えば、徐放性コーティングを含むことを意味する。「非機能性コーティング」により、
機能性コーティングではないコーティング、例えば、美容コーティング（ｃｏｓｍｅｔｉ
ｃ ｃｏａｔｉｎｇ）を含むことを意味する。非機能性コーティングは、コーティングの
最初の溶解、水和反応、穿孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）などによる活性剤の放出に、あ
る程度影響を及ぼし得るが、コーティングされていない組成物からの著しい逸脱であると
はみなされない可能性がある。

一実施形態では、コルヒチン組成物は、コルヒチン、結合剤、フィラー、遅延剤、滑剤
および滑沢剤を含む。ある実施形態では、コルヒチン組成物は、約０．２５〜約０．７５
ｍｇのコルヒチン；約１０〜約８０ｍｇのラクトース一水和物；約５〜約５０ｍｇのアル
ファ化デンプン；約１〜約３０ｍｇのヒプロメロース６ｍＰａ^＊ｓ；約５〜約４０ｍｇの
Ｒｅｔａｌａｃ（ラクトース一水和物とヒプロメロース４０００ｍＰａ^＊ｓ ５０／５０
重量％の化合物）；約０．５〜約５ｍｇのタルク；および約０．５〜約５ｍｇのステアリ
ン酸５０を含む。一実施形態では、コルヒチン組成物は、約０．５ｍｇのコルヒチン；約
５９ｍｇのラクトース一水和物；約７．５ｍｇのアルファ化デンプン；約１ｍｇのヒプロ
メロース６ｍＰａ^＊ｓ；約３０ｍｇのＲｅｔａｌａｃ（ラクトース一水和物とヒプロメロ
ース４０００ｍＰａ^＊ｓ ５０／５０重量％の化合物）；約１ｍｇのタルク；および約１
ｍｇのステアリン酸５０を含む。コルヒチン剤形は、約１００ｍｇの総重量を有する。コ
ルヒチン組成物は、錠剤の形態とすることができる。

Ｖ．徐放性コルヒチンを使用した治療方法
本発明はさらに、対象における心血管疾患および／または炎症性障害の治療または予防
の方法であって、本発明のコルヒチン製剤の治療有効量を対象に投与することを含み、コ
ルヒチンが、所定のもしくは所望の放出プロファイルに沿って持続的な速度で製剤から放
出される、方法を提示する。本発明の方法は、持続放出成分および任意選択の即時放出成
分を含むコルヒチン製剤の新規のデザインにより、患者の状態の性質および必要に応じて
、投与される製剤の薬物動態を選択的に調整する柔軟性を有し、両方の成分が所定の放出
プロファイルに適合するように、上述したような調製プロセス中に選択的に変更され得る
。

一実施形態では、治療は、本明細書中に記載されているようなコルヒチン製剤の患者へ
の適用または投与を含み、患者が心血管疾患および／または炎症性障害を発症しているか
または発症するリスクがある。別の実施形態では、治療はまた、コルヒチン製剤を含む医
薬組成物の患者への適用または投与を含むことを意図しており、ここで、患者は心血管疾
患および／または炎症性障害を発症しているかまたは発症するリスクがある。

本明細書において使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心臓および／または
血管系（すべての血管を含む、動脈、毛細血管および静脈））に関係する任意の疾患を指
す。これは、世界保健機関が作成するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ
ａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅ
ｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ １０ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）Ｖ
ｅｒｓｉｏｎ ｆｏｒ ２０１０（疾病および関連保険問題の国際統計分類第１０回改訂
版（ＩＣＤ−１０）２０１０年）の第９章「循環器系の疾患（Ｉ００−Ｉ９９）」に挙げ
られているすべての疾患を含む。

より具体的には、本ＩＣＤ−１０のすべての疾患は、ａ）心臓または血管の任意の部位
の炎症ならびにｂ）循環器系の任意の血管の虚血／アテローム性動脈硬化／肥厚を含むも
のとして分類する。

本明細書中に記載されているようなコルヒチンは、ＩＣＤ−１０セクションＩ００−Ｉ
９９から選択される心組織に関係する任意の炎症性障害の治療および／または予防におけ
る使用向けである。より具体的には、それらは、急性および再発性心膜炎、ならびに心膜
の炎症に関係する術後合併症（開心術後症候群、心膜切開術後症候群、心膜液貯留）を含
む。扱われる他の炎症性心疾患は、心筋炎、心内膜炎および心房細動の任意の形態である
。

本適応症において提示される作用機序は、好中球阻害によるプラーク不安定性の阻害で
ある。安定冠動脈疾患において、脂肪性物質が血管に蓄積し、安定プラークを形成する。
このプラークは、好中球による攻撃を受けやすくなり得る。これがプラーク不安定性を引
き起こし得、その結果として、プラーク破裂および臨床事象をもたらす。したがって、本
明細書中に記載されているようなコルヒチンは、プラーク不安定性による臨床事象のリス
クを伴うプラーク形成を原因とする血管（動脈、毛細血管および静脈）の虚血／アテロー
ム性動脈硬化および／または肥厚に関わる心血管系の任意の疾患の治療および／または予
防での使用のためのものである。特許請求されるのは、それらの要件の任意のものを満た
す、ＩＣＤ−１０セクションＩ００−Ｉ９９に分類されるすべての疾患である。例は、安
定冠動脈疾患、心血管性アテローム動脈硬化症および末梢血管系のアテローム動脈硬化症
、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ならびに頸動脈および腸骨大腿骨／腎アテローム（例えば、Ｉ
２５、Ｉ７０）である。

本発明においては、安定冠動脈疾患の患者における急性心血管事象は、好ましくは安定
冠動脈疾患の患者における心血管事象である。本発明においては、「安定冠動脈疾患」お
よび安定冠動脈心疾患という用語は、同じ意味をもち、互換可能に使用される。両方の用
語は、病態である安定冠動脈疾患（ＳＣＡＤ）を含む。用語「安定心血管疾患」、「安定
冠動脈疾患」または「安定冠動脈疾患」の「安定」とは、急性心血管事象が無い状態で、
診断された心血管疾患の任意の状態として定義される。したがって、例えば、安定冠動脈
疾患は、冠動脈血栓症が臨床症状で支配的である状況（急性冠症候群）を除く、冠動脈疾
患の種々の段階的局面を定義する。

本発明におけるコルヒチンは、心血管疾患の予防および／または治療のために使用する
ことができる。心血管疾患は、以下に限定されないが、例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ ａｎｄ
Ｃｏｔｒａｎ、Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｅｉｇｈ
ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載のある心疾患を含む
。心血管疾患は、心臓、血管およびリンパ管を含む循環器系の疾患の群を指す。特に、心
血管疾患は、アテローム動脈硬化症、プラーク形成または性質に関係する血管疾患を含み
得る。最も一般的な心血管疾患は、冠動脈心疾患および卒中である。本発明の方法により
予防または治療され得る心血管疾患の非限定例は、冠動脈心疾患（心筋に血液を供給する
血管の疾患）、脳血管疾患（脳に血液を供給する血管の疾患）、末梢動脈疾患（腕および
足に血液を供給する血管の疾患）、リウマチ性心疾患（連鎖球菌によって引き起こされる
リウマチ熱による心筋および心臓弁への損傷）、先天性心疾患（出生時に存在している心
構造の形成異常）、深部静脈血栓症および肺塞栓症（下肢静脈中の血栓であり、心臓およ
び肺へと移動し得る）、高脂血症（ＬＤＬなどの血液脂肪の過剰なレベル）、高血圧、冠
動脈疾患、アテローム動脈硬化症、虚血性疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈および腸骨大腿骨
／腎アテローム、心不全、心律動異常、動脈硬化症、心臓発作および卒中を含む。心臓発
作および卒中は通常、急性事象であり、主として血液が心臓または脳に流れるのを妨げる
閉塞によって引き起こされる。この最も一般的な理由は、心臓または脳へ血液を供給する
血管の内壁への脂肪性沈着物の蓄積である。卒中はまた、脳内の血管からの出血または血
餅（ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔ）によって引き起こされ得る。

特に、本発明においては、コルヒチンは、急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜炎の既往歴
のある患者における再発性心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、心臓手術を受けた患者
におけるＰＰＳ、および安定冠動脈（心）疾患の患者における心血管事象（心血管事象は
急性心血管事象であり得る）について使用され得る。

心膜炎は、心臓を包囲している薄い二重壁の繊維性の嚢（ｓａｃ）である、心膜に関係
する炎症性疾患である。炎症により、それは、心膜の刺激および腫脹（ｓｗｅｌｌｉｎｇ
）をきたす。これにより、嚢が心臓に擦るようになり、心膜炎の最も一般的な症状である
胸痛を引き起こす。母集団ベースでは非常にまれであるが、心臓の炎症性障害である場合
、心膜炎は最も一般的な形態である。心膜炎は、その原因、臨床所見および症状の持続期
間において、一様ではない。それは、単独の臨床問題として、または全身性疾患の症状と
して生じ得る。ほとんどの場合（９０％）、心膜炎は、特発性の（自発性の、原因不明の
）原因によるものであるが、全身感染症、急性心筋梗塞または自己免疫疾患に続発する場
合もある。心膜切開後症候群（ＰＰＳ）は、外科手術後数日から数週間経過して生じる、
心臓手術後の厄介な合併症であり得る。当該症候群の推定発生率は、心臓手術を受けた患
者の１０から４０％に及び、相対的に広範囲である（Ｐｒｉｎｃｅ ａｎｄ Ｃｕｎｈｅ
，１９９７，Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ，２６：１６５）。

（急性）心血管事象の非限定例は、アテローム硬化性壁の損傷、急性冠症候群、院外心
停止、または非心原性虚血性脳卒中である。さらなるそのような事象は、例えば、Ｒｏｂ
ｂｉｎｓ ａｎｄ Ｃｏｔｒａｎ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅ
ａｓｅ，Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載さ
れている。

ある実施形態では、本発明のコルヒチン製剤は、上述したもの以外の炎症性疾患を治療
するために使用され得る。ある実施形態では、炎症性疾患は、以下に限定されないが、痛
風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢性黄斑変性症およびアルツハイマー病を含む
。

上記の疾患を患っているおよび／または本発明によるコルヒチンを用いた治療に好適な
患者／対象は、従来のおよび／または通常の手順により診断され得る。当業者は、それら
を十分に認識している。診断はまた、例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ ａｎｄ Ｃｏｔｒａｎ，
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載されている。

ある実施形態では、本明細書中に記載されるコルヒチン製剤は、様々な心血管疾患およ
び／または炎症性障害の治療に有用である。一部の実施形態では、心血管疾患および／ま
たは炎症性障害の治療は、疾患、障害もしくは状態、またはそれらのパラメータもしくは
症状の治癒、改善、寛解、重症度の緩和、または期間の短縮を含むことが意図されている
。本発明のある実施形態では、「障害」、「疾患」または「状態」という用語は、上述の
心血管疾患および／または炎症性障害として理解されるべきである。本発明においては、
「寛解」とは、限定することなく、任意の観察可能な有益な効果を指す。

本発明によると、本明細書中のコルヒチン製剤は、心血管疾患および／または炎症性障
害についての正の治療反応を促進するために使用され得る。心血管疾患および／または炎
症性障害についての「正の治療反応」は、例えば、疾患もしくは状態の臨床症状の発現遅
延、疾患もしくは状態の一部もしくはすべての臨床症状の重症度の軽減、疾患もしくは状
態の緩徐な進行、対象の全体の健康もしくは福祉（ｗｅｌｌ-ｂｅｉｎｇ）の改善、また
は、当技術分野においてよく知られている個々の疾患に特有の他のパラメータによって証
明され得る疾患における改善を含むことが意図されている。

別の実施形態では、本明細書中に記載のコルヒチン製剤は、様々な心血管疾患および／
または炎症性障害の予防に有用である。本発明においては、「予防」という用語は、当技
術分野においてよく知られている。例えば、特に、本明細書中に明示される障害または疾
患の易発性が疑われる患者／対象について、当該障害または疾患の予防による利益を得る
場合がある。対象／患者は、障害もしくは疾患の易罹患性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔ
ｙ）または素因、例えば、限定されないが遺伝性の素因を有し得る。そのような素因は、
例えば、遺伝子マーカーまたは表現型指標（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ
）を使用する、標準的なアッセイ（ａｓｓａｙ）によって特定され得る。本発明により予
防されることになる障害もしくは疾患は、患者／対象において診断されていないか、また
は診断することができない（例えば、患者／対象が何ら臨床または病理学的症状を示さな
い）と理解されるべきである。したがって、「予防」という用語は、任意の臨床および／
もしくは病理学的症状が主治医により診断または特定されるかあるいは診断または特定さ
れ得る前の本発明の化合物の使用を含む。予防は、以下に限定されることなく、疾患にか
かりやすい可能性があるが、いまだ当該疾患を経験していないかまたは症状を呈していな
い患者および／または対象において、疾患または状態が生じることを回避することを含む
（予防的治療）。

本発明によるコルヒチンはまた、本明細書において開示される疾患の任意についての通
常療法と組み合わせて使用してもよい。そのような通常療法は、当技術分野においてよく
知られており、当業者は任意のそのような療法を知っている。本明細書に記載のコルヒチ
ンはまた、コルヒチン適合性スタチンを組み合わせて使用してもよい。一般に、スタチン
の非限定例は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）、Ｔｏｒｖａｓｔ（登録
商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏ
ｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｐｒｅｖ（登録商標））、ピタ
バスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））、プラバスタチン
（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、Ｓｅｌｅｋｔｉｎｅ（登録商標）、Ｌｉｐｏｓｔａ
ｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシンバスタ
チン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）、Ｌｉｐｅｘ（登録商標））である。本発明に関連して、
コルヒチン適合性スタチンが使用される。好ましくは、本発明においては、本発明の組成
物とコルヒチン適合性スタチンとの併用が、安定冠動脈心疾患に関連して達成される。そ
のようなスタチンは、好ましくは、それらの作用機序の性質による代謝および／またはク
リアランスが、コルヒチンの作用機序、代謝および／またはクリアランスに干渉しないま
たは低い程度にかぎり干渉し、したがって、コルヒチンと併用される場合、薬物関連の薬
物有害事象のリスク、重症度および／または発生の低下を示すスタチンである。

ある実施形態では、コルヒチンの使用は、既定の（同一医薬調製物中に）または既定さ
れていない（異なる医薬調製物）組合せにおいて存在する。「既定の組合せ」とは、有効
成分を一緒に適用部位まで送達する同一ビヒクル（単回の処方）中に有効成分を既定の用
量で組み合わせられている組合せを意味するとして理解されるべきである。既定の組合せ
は、例えば、単回の錠剤、溶液、クリーム剤、カプセル剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、パッ
チ、坐剤または経皮的送達系を意味し得る。本明細書において使用される場合、「既定さ
れていない組合せ」とは、有効成分／構成成分が２以上のビヒクル（例えば、錠剤、溶液
、クリーム剤、カプセル剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、パッチ、坐剤または経皮的送達系に
あることを意味するとして理解されるべきである。ビヒクルのそれぞれは、所望の医薬組
成物または有効構成成分を含有し得る。例えば、本明細書に記載の好ましい既定されてい
ない組合せは、本明細書に記載されるように、１つのビヒクルがコルヒチンを含有し、本
明細書に記載されるように、別のビヒクルがコルヒチン適合性スタチンを含有することを
意味する。既定のまたは既定されていない組合せ（複数可）における本明細書に記載のコ
ルヒチンの例は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタ
チンからなる群から選択される１つまたは複数のコルヒチン適合性スタチンと組み合わせ
られたコルヒチンを包含する。具体的には、既定のまたは既定されていない組合せにおけ
る本明細書に記載のコルヒチンは、アトルバスタチンと組み合わせられたコルヒチンを意
味するとして理解されるべきである。具体的には、既定のまたは既定されていない組合せ
における本明細書に記載のコルヒチンは、ロスバスタチンと組み合わせられたコルヒチン
を意味するとして理解されるべきである。具体的には、既定のまたは既定されていない組
合せにおける本明細書に記載のコルヒチンは、シンバスタチンと組み合わせられたコルヒ
チンを意味するとして理解されるべきである。具体的には、既定のまたは既定されていな
い組合せにおける本明細書に記載のコルヒチンは、プラバスタチンと組み合わせられたコ
ルヒチンを意味するとして理解されるべきである。

一部の実施形態では、本明細書に記載のコルヒチンは、スタチンおよびエゼチミブ／シ
ンバスタチンなどの別の薬剤と併用して使用され得る。本明細書に記載のコルヒチンは、
例えば、医療において使用され、当業者に知られている他の薬物（例えば、抗生物質、Ｎ
ＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、副腎皮質ステロイド薬）と併用してもよい。

ＶＩ．投与方法
本発明のコルヒチン製剤を調製し、それを必要としている対象に投与する方法は、当業
者によく知られており、または当業者により容易に特定される。コルヒチン製剤の投与経
路は、例えば、経口的な、非経口的な、吸入によるまたは外用であり得る。本明細書にお
いて使用される場合、非経口的という用語は、例えば、静脈内の、動脈内の、腹腔内の、
筋肉内、皮下の、直腸の、または膣内投与を含む。

本発明における組成物として使用される場合、コルヒチンは、１つまたは複数の薬学的
に許容可能な担体を含んでもよく、したがって、コルヒチンが投与されるために、局所製
剤の形態で調製されてもよい。薬学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水（ｓｔｅ
ｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ）、リンガー液、緩衝食塩水、ブドウ糖溶液、マルトデキストリン
溶液、グリセロール、エタノールおよびそれらの１つまたは複数の混合物を含み得、また
、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｕｓｔａｔｉｃ ａｇｅ
ｎｔ）などの添加剤も含み得る。さらに、本発明による組成物を、例えば、軟膏剤、ロー
ション剤、クリーム剤、ゲル剤、スキンエマルション、スキン懸濁剤、パッチまたはスプ
レーの局所製剤の形態で調製する場合、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および滑沢
剤を加えてもよい。

本発明による化合物および／または組成物の投与のための非限定例は、コーティングさ
れた、およびコーティングされていない錠剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセ
ル剤、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ剤、溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、
シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｅｒ）、再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ
）用の散剤および顆粒、分散性散剤および顆粒、薬用ガム、咀嚼錠（ｃｈｅｗｉｎｇ ｔ
ａｂｌｅｔ）および発泡錠（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）を含む。本発明
による組成物は、経口（例えば、固体、半固体、液体）、経皮（例えば、経皮パッチ）、
舌下、非経口（例えば、注射）、点眼（例えば、点眼剤、ゲルもしくは軟膏剤）または直
腸内（例えば、坐剤）投与のための任意の医薬品の形態で投与され得る。ある実施形態で
は、組成物は、錠剤、カプセル剤、坐剤、経皮パッチまたは舌下製剤として製剤化される
。

本発明において使用される医薬組成物は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリ
ン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなど血清タンパク質、リン酸塩など緩
衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、プロタミ
ン硫酸塩などの塩もしくは電解質の部分的グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウ
ム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む、薬学的に許
容可能な担体を含む。

本発明において使用される特定の医薬組成物は、許容可能な剤形、例えば、カプセル、
錠剤、水性懸濁液または水溶液で経口投与することができる。特定の医薬組成物は、経鼻
エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、ベンジルア
ルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用率を高めるための吸収促進物質、およ
び／または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製
することができる。

単回の剤形を作製するために担体材料と組み合わせられるコルヒチン製剤の量は、治療
を受けるホストおよび投与の特定の様式に応じて異なる。組成物は、単回投与、複数回投
与として、または確立された時間にわたり注入で投与され得る。用法は、最適な所望の反
応（例えば、治療的または予防的反応）をもたらすように調整することもできる。

一部の状況では、本発明の組成物は、非経口的に投与することができる。非経口投与用
の調製物は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、懸濁液およびエマルションを含む。非水性溶
媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、
およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体は、例えば、生理食
塩水および緩衝媒質を含む、水、アルコール性の／水性の溶液、エマルションまたは懸濁
液を含む。対象の発明では、薬学的に許容可能な担体は、以下に限定されないが、０．０
１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液または０．８％の生理食塩水を含む
。他の一般的な非経口ビヒクルは、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖、ブドウ糖
および塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは不揮発性油を含む。静注ビヒクル（ｉｎｔｒ
ａｖｅｎｏｕｓ ｖｅｈｉｃｌｅ）は、液体および栄養補充剤、リンゲルブドウ糖をベー
スにしたものなどの電解質補充剤などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、
および不活性ガスなどの保存剤および他の添加剤も存在し得る。

非経口製剤は、単回急速投与量、注入または初回負荷急速投与量の後、維持量とするこ
とができる。それらの組成物は、特定の既定のまたは不定の間隔で、例えば、１日１回ま
たは「必要に応じて」投与することができる。

本発明による組成物は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方
法、排泄率および疾患重症度に応じて異なる用量範囲で投与され得る。ファルマコフォア
（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）としてまたは医薬組成物としてそれらの使用において本
質的に化合物としての本発明の化合物は、好適な用量で患者および／または対象に投与す
ることができる。用法は、主治医および臨床的要因によって決定される。医療分野におい
てよく知られているように、任意の一患者への投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢
、投与される個々の化合物、性別、投与時間および経路、全般的な健康状態、および同時
に投与される他の薬物を含む多くの因子に依存する。一般に、本明細書に規定のものを含
む医薬組成物の通常の投与としてのレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、例えば、下記の範囲
とすべきである。進展（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）は、周期的な評価によりモニタすることがで
きる。

本発明による組成物は、単回用量で、または所望の場合、２、３、４、５、６、７、８
、９もしくは１０回用量で投与することができる。組成物は、１日につき１、２、３、４
、５、６、７、８、９または１０回投与することができる。好ましくは、本発明によるコ
ルヒチンは、１日１回投与される。より好ましくは、本発明によるコルヒチンは、１日１
回単回用量で投与される。

本発明による組成物は、長期にわたり定期的に投与することができる。ある実施形態で
は、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上にわたり定期的に投与
することができる。別の実施形態では、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、１２カ月以上にわたり定期的に投与することができる。他の実施形態では
、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週以上にわたり定期的に投与す
ることができる。本明細書において使用される場合、「定期的に」という用語は、ある期
間での規則的な回数または間隔による投与を指す。例えば、組成物が３年間にわたり１日
１回患者に投与され得る。他の実施形態では、組成物が５年間にわたり１日おきに１回患
者に投与され得る。投与の頻度は、以下に限定されないが、疾患の重症度、患者の全般的
な健康状態、患者が服用中の任意の追加的な薬物、および治療が予防的なものか否かを含
む、多くの要因に基づき異なり得ることが理解されるべきである。投与の頻度はまた、任
意の時点において調整され得ることも理解されるべきである。

本発明による組成物の量／濃度／用量は、０．１ｍｇおよび５．０ｍｇの間、０．１ｍ
ｇおよび２．０ｍｇの間、０．１ｍｇ〜１．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１．０ｍｇ、０．１ｍ
ｇ〜０．７５ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５．０ｍｇ、０．２５ｍｇ
〜２．０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜１．０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜
０．７５ｍｇまたは０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇとすることができる。ある実施形態では、
本発明による組成物は、約０．１ｍｇおよび約０．７５ｍｇの間または約０．１ｍｇおよ
び約０．５ｍｇの間のコルヒチンの１日量で投与される。別の実施形態では、本発明によ
る組成物は、約０．２５ｍｇ〜約０．７５ｍｇの間または約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ
の間のコルヒチンの１日量で投与される。ある実施形態では、本発明による組成物は、約
０．５ｍｇのコルヒチンの１日量で投与される。

好ましい実施形態では、本明細書中で使用されるコルヒチンの量／濃度は、初日以降（
維持投与／維持量の投与）でのコルヒチンの投与に比べて、投与初日に高用量（濃度／量
）で投与され得る。代替として、そのような用量の減少（維持量）は、高用量による初回
投与の２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後に開始され得る。治療経過が上述
のようなものである場合、高用量／量／濃度のコルヒチン（例えば投与初日の）は、維持
量（高用量／量／濃度以降のコルヒチンの用量／量／濃度）がコルヒチンの初回用量／量
／濃度（例えば投与初日の）よりも低い場合、上述の任意のものとすることができる。好
ましくは、本発明の組成物は、投与初日に約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの間のコルヒチン
の用量（好ましくは単回用量として）が投与され、およびコルヒチンの初日以降の維持量
が約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇの間である。

本開示の範囲を逸脱することなく、本発明のコルヒチン製剤は、治療効果をもたらすの
に十分な量で、上述の治療方法に従ってヒトまたは他の動物に投与することができる。コ
ルヒチン製剤は、知られている技法に従って、本発明のコルヒチン製剤と通常の薬学的に
許容可能な担体もしくは希釈剤とを組み合わせることにより調製された通常の剤形でその
ようなヒトまたは他の動物に投与することができる。薬学的に許容可能な担体または希釈
剤の形態および特徴は、一緒に組み合わせられる有効成分の量、投与経路および他のよく
知られている変数に左右されることは当業者によって認識されよう。

「治療有効用量もしくは量」または「有効量」により、投与した場合、治療対象の疾患
のある患者の治療に関して正の治療的反応をもたらす、例えば、疾患もしくは状態の臨床
症状の発現遅延、疾患もしくは状態の臨床症状の一部または全部の重症度の低減、疾患も
しくは状態の緩徐な進行、対象の全般的な健康もしくは福祉の改善、または特定の疾患に
特有の当技術分野においてよく知られている他のパラメータによって、疾患の改善が認め
られ得るコルヒチン製剤の量が意図されている。

本発明はまた、心血管疾患および／または炎症性障害を治療するための、対象を治療す
るための医薬の製造におけるコルヒチン製剤の使用を提供し、ここで、医薬は、少なくと
も１つの他の療法で前治療されたかまたは同時に治療中である対象において使用される。
「前治療された（ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）」または「前治療（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
）」によって、対象が、コルヒチン製剤を含む医薬を投与される前に、１つまたは複数の
療法を受けたことが意図されている。「前治療された」または「前治療」は、コルヒチン
製剤を含む医薬による治療の開始前、２年以内、１８カ月以内、１年以内、６カ月以内、
２カ月以内、６週以内、１カ月以内、４週以内、３週以内、２週以内、１週以内、６日以
内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または前日に少なくとも１つの他の療法
による治療を受けた対象を含む。「同時の」または「併用の」によって、対象が、同時に
コルヒチン製剤を含む医薬の投与を受けている間に、１つまたは複数の他の療法を受けて
いることが意図されている。対象が前療法（複数可）による前治療の反応者または同時療
法（複数可）の反応者であったことは必ずしも必要ではない。したがって、コルヒチン製
剤を含む薬物の投与を受ける対象は、前療法による前治療に対して、または前治療が複数
の療法により構成される場合には、前療法のうちの１つまたは複数に対して、反応したか
もしれないし、あるいは反応しなかったかもしれない。

先に引用された参考文献のすべて、ならびに本明細書中に引用されるすべての参考文献
は、引用することによりそれらの内容全体を本明細書の一部となすものとする。

本発明を、上記に詳細に説明および記述してきたが、そのような説明および記述は、説
明的および例示的であって、非限定的であるとみなされるべきである。以降の特許請求の
範囲の範囲および趣旨から逸脱することなく当業者により変更および修正が行われ得るこ
とが理解されるであろう。特に、本発明は、上記および下記の種々の実施形態からの特質
（ｆｅａｔｕｒｅｓ）の任意の組合せを伴うさらなる実施形態を範囲に含む。

本発明は、本発明の、および本発明の多くの利点の、より良い理解をもたらす以下の説
明的な非限定例によって追加的に記載される。以下の例は、本発明の好ましい実施形態を
明示するために含まれる。以下に続く例において開示される技法は、本発明の実践におい
て十分に機能する本発明において使用される技法を表し、したがって、本発明の実践のた
めの好ましい形態を構成するとしてみなすことができることが、当業者によって認識され
るべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な実施形
態において多くの変更を行うことができること、ならびに、本発明の趣旨および範囲から
逸脱することなく依然として同様のもしくは類似の結果を得ることができることを理解す
るはずである。

[実施例１：コルヒチン徐放性錠剤]
本実施例は、コルヒチン徐放性錠剤を例示する。錠剤は、以下の表１に示す成分および
濃度を使用する。

製剤の特定の特性、例えば溶解プロファイルを変更するために、濃度を変えてもよい。
表２は、各成分の範囲を示す。

［実施例２：コルヒチン徐放性錠剤を作製する方法］
上記の成分を利用して、以下の作業指示に従って錠剤を作製する。

造粒：造粒は、Ｋｅｎｗｏｏｄミキサー中で行った。最初にコルヒチンおよびヒプロメ
ロース６ＭＰａ^＊ｓを秤量し、個別に精製水に溶解した。ヒプロメロース６ＭＰａ^＊ｓの
溶液を、ラクトースを含むミキサー内に充填して１．５分間、次いで３分間混合した。そ
の後、溶解コルヒチンに充填剤（例えば、ラクトース一水和物）を１５分間にわたる連続
的な混合下で噴霧した。それらのステップは室温で行った。その後、湿顆粒を１．０ｍｍ
ハンドシーブ（ｈａｎｄ ｓｉｅｖｅ）に通した。その後、オーブン（Ｈａｅｒａｅｕｓ
）中で４５℃、２６時間乾燥させて残存含水量を０．５３％とし、０．８ｍｍのシーブシ
ェイカー（ｓｉｅｖｅ ｓｈａｋｅｒ）（Ｅｒｗｅｋａ ＡＲ ４００）に通した。密度
パラメータを分析した（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ）。かさ密度０．５３ｇ／ｍｌ、固めかさ密
度０．６７ｇ／ｍｌ、ハウスナー比１．２６、レオロジー：流下時間４秒；傾斜角度２３
．８°であった。

ブレンド：造粒プロセスの後、顆粒を充填剤（例えば、ラクトース一水和物）、遅延剤
（例えば、Ｒｅｔａｌａｃ）および他の賦形剤（例えば、流動増強剤、滑剤および／また
は滑沢剤）と配合して、錠剤圧縮プロセスを促す。この目的のために、それらの成分を手
作業で０．８ｍｍのシーブ（ｓｉｅｖｅ）に通し、キューブミキサー（Ｅｒｗｅｋａ）中
で１０分間、顆粒と混ぜ合わせた。一実施形態では、使用される滑剤はタルクであっても
よい。別の実施形態では、使用される滑沢剤はステアリン酸であってもよい。その後、顆
粒を好適なミキサーを使用してブレンドする。

錠剤の圧縮：錠剤を形成するために、圧縮力が必要である。機械力は、錠剤の物性、特
に、結果として生じる錠剤の粉砕強度を明確にする。機械的強度は、錠剤の最初の膨潤お
よび錠剤コアの希釈速度と相互作用する。この作用は当技術分野においてよく知られてお
り、製品のライフサイクル中に調整および制御され得る。

錠剤化は、直径６ｍｍの両凸の円形打錠(ｒｏｕｎｄ ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ)ツールを
用いてＫｏｒｓｃｈ（ＥＫ０）錠剤プレスで行った。平均の錠剤硬度は約１００Ｎ±１５
Ｎであった。錠剤は約１００ｍｇの質量であると測定されたが、破砕性は測定可能ではな
かった。破壊強度および硬度はＥｒｗｅｋａ Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋを用いて測定した。
破砕性は、Ｅｒｗｅｋａ ＦｒｉａｂｉｌａｔｏｒおよびＭｅｔｔｌｅｒ分析天秤を用い
て測定した。寸法は、Ｍｉｔｕｔｏｙｏキャリパーを使用して測定した。

[実施例３：徐放性コルヒチン製剤の溶解プロファイルの測定]
コルヒチンの徐放性製剤の溶解を様々な時点で測定した。その組成物を３７℃で５００
ｍｌの水に溶解し、６時間にわたり連続的に撹拌した。試料をいくつかの時点で抽出し、
親水性マトリックス系内の原薬の溶解プロセスの動態を調べた。試料中のコルヒチン含量
を、ＨＰＬＣ分析法を使用して分析した。

徐放性製剤の最適な溶解プロファイルを決定するために、いくつかのバッチを試験した
。放出は、ヒプロメロースの濃度によって、またはヒプロメロースの異なる粘性グレード
（例えば、１０００ｍＰａもしくは１００００ｍＰａ）を使用することによって、変更す
ることができる。以下、試験を行ったバッチにおいて、粘性グレードは一定のままであっ
たが、錠剤中のヒプロメロース４０００ｍＰａの濃度は変更された。

以下の表３は、試験を行った様々な組成物の概要を示す。

様々なバッチの溶解プロファイルを、表４〜６および図１〜４に示す。特に、バッチ１
〜３の溶解プロファイルの概要を表４および図１に示す。バッチ１のプロファイルは、約
３０分以内に約９２％の放出を示し、以降は一定の放出を示す。２時間後に完全溶解が得
られた。バッチ２は、約３０分以内に約８３％の放出を示し、以降は一定の放出を示す。
２時間後に完全溶解が得られた。バッチ３は、約３０分以内に約７４％の放出を示し、以
降は一定の放出を示す。２時間後に完全溶解が得られた。

バッチ４の溶解プロファイルの概要を表５および図２に示す。バッチ４Ａは、約３０分
以内に約３０％の放出を示し、以降は一定の放出を示す。６時間後に完全溶解に達した。
バッチ４Ｂは、約３０分以内に約２３％の放出を示し、以降は一定の放出を示す。６時間
後に完全溶解に達した。この例において、錠剤硬度の差異は、放出速度の差異をもたらす
。図３は、バッチ１〜４の溶解プロファイルを示す。

バッチ５の溶解プロファイルの概要を表６および図４に示す。バッチ６は、組成物の即
時放出型に相当する。バッチ５のプロファイルは、５分以内に９０％の放出を示す。２時
間以内に完全溶解に達した。

前述したように、徐放性製剤の放出プロファイルは、遅延剤（すなわち、Ｒｅｔａｌａ
ｃ）の量ならびに錠剤硬度を調整することにより、特定のまたは所望の標的とする放出に
変更することができる。放出は、コルヒチンの外層（すなわち、即時放出部分）の侵食な
らびにコルヒチンの内層（すなわち、徐放性部分）の拡散を含む、様々な因子に左右され
る。コルヒチンの百分率は徐放性製剤においては低く、錠剤は小さいので、侵食と拡散の
間のバランスは非常に敏感であり、きわめて具体的な溶解プロファイルを実現するために
微調整される必要がある。

[実施例４：エタノール中の徐放性コルヒチン製剤の溶解プロファイルの測定]
アルコール中での組成物の過量放出または溶解の可能性を評価するために、エタノール
中のコルヒチン徐放性製剤の溶解を様々な時点で測定した。組成物を５００ｍｌの３種類
の溶液、すなわち５％、２０％および４０％のエタノール中に３７℃で溶解させ、６時間
にわたり継続的に撹拌した。試料をいくつかの時点で抽出し、親水性マトリックス系内の
原薬の溶解プロセスの動態を調べた。試料中のコルヒチン含量を、ＨＰＬＣ分析法を使用
して分析した。

［実施例５：徐放性コルヒチン製剤の治療効果］
コルヒチンを含有する徐放性製剤の治療効果を、健常被験者に投与される０．５ｍｇ即
時放出製剤（対照製品）に対する、コルヒチンの約３種類の異なる０．５ｍｇ徐放性製剤
（例えば、被験製品１、２、３）の生物学的利用率を評価する、複数回投与の無作為化ク
ロスオーバー研究である臨床試験において評価した。研究の主なねらいは、血中ならびに
好中球もしくは白血球中の被験および対照薬物の薬物動態（ＰＫ）を評価することである
。

研究目的：本研究の主要目的は、健常なヒト被験者におけるコルヒチンの被験製品と対
照製品との薬物動態を比較することである。特に、血中のコルヒチンのレベル（本明細書
において血中ＰＫという）、好中球もしくは白血球中のコルヒチンのレベル（本明細書に
おいて好中球ＰＫという）は、対照および被験製品による治療において評価する。

試験の仮説は、徐放性錠剤の形態の等量のコルヒチンの投与が、等しい絶対生物学的利
用率（曲線下面積、ＡＵＣ）を維持しながら、より低いピークレベル（Ｃｍａｘ）をもた
らすことである。白血球の６０〜７０％を再構成する好中球が一般に炎症反応において中
心的な役割を果たすと一般に理解されていることから、好中球中のコルヒチン濃度が測定
され、さらに好中球中のコルヒチン濃度が、コルヒチンが治療として使用されるいくつか
の疾患における主要なプレイヤーであると考えられている。したがって、この実験の目的
のために、白血球または好中球のいずれかが分析され得る。ゆえに、本明細書において使
用される場合、好中球という用語はまた、使用される場合、白血球も指す。コルヒチンが
好中球中に優先的に蓄積し、好中球の炎症促進性の機能の多くを抑制することが知られて
いることから、好中球がコルヒチン療法の主な標的であると考えられている。したがって
、同様の濃度のコルヒチンが単離された好中球または白血球において達したかどうかを知
ることは、潜在的な生物学的同等性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）に関する情報を与
える可能性があり、特別な関心事である。したがって、血中および好中球中のコルヒチン
濃度を調べるために、試験全体を通じて様々な時点において血液を採取する。

概括的な研究デザイン：本研究は、無作為化クロスオーバー試験としてデザインされて
いる。患者による３つの群（ｎ＝３×少なくとも８例）を設ける。群１は、約８〜１４日
間、対照または被験薬物による治療を受ける。休薬期間後、患者は、約８〜１４日間、被
験薬物１による治療を受ける。群２は、同期間に対照薬物による治療を受ける。休薬期間
後、患者は同期間に被験薬物２による治療を受ける。群３は、同期間に対照薬物による治
療を受ける。休薬期間後、患者は同期間に被験薬物３による治療を受ける。試験参加者は
、最初の２４時間は入院患者として、残りの期間は外来患者として治療を受ける。２つの
試験の間には、十分に長期の休薬期間を設ける。

対象参加：患者からなる３つの群（ｎ＝３×少なくとも８例）を設ける。それぞれの被
験薬物について、健常被験者を最初のラウンドとして１つの薬物に無作為に割り付ける。
十分な休薬期間後、同じ対象に対照薬物を与える。

研究期間：被験薬物を約８〜１４日間連日で単一用量／日を投与する。研究は、２４時
間血中ＰＫ（高頻度データ収集）からなる。好中球ＰＫを、実験期間の後半でのコルヒチ
ンレベルの確証的な判定を可能にする間隔で分析する。

治療レジメン：以下は、治療レジメンがどのようなものであり得るかの例である。

調査手法およびデータ解析：コルヒチンおよび任意選択でその代謝産物の評価のために
分析化学手法（ＨＰＩＣ）または免疫学的手法（放射性免疫測定法）を利用してもよい。
取集データは、適切なデータ管理および統計ソフトウェアにより解析する。

対象母集団：研究の母集団は、男性健常被験者からなる。本研究への包含のため、患者
は、２５〜４０歳；体重が６０ｋｇ以上かつ１２０ｋｇ以下；健常；コルヒチン療法に対
して競合する主な併存症もしくは禁忌症が無いこと；自発的に本研究に同意を示し、無作
為に割り付けられることを要する。以下の基準：他の抗炎症／免疫抑制薬による進行中の
療法；コルヒチンとの薬物相互作用が知られている薬物を用いた治療；腎／肝障害；コル
ヒチンに対する知られている過感受性に該当する患者は除外される。

治療計画：薬物は１日１回朝に与えられる。

データ収集計画：血中ＰＫについて、研究開始から２４時間にわたり短い間隔で（薬物
動態データを確立するのに十分な時点、例えば、（次回の適用前）−１、＋０．５時間、
１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、７時間、１０時間、１２時間、
１５時間および２４時間）血液を採取する。追加の時点は、薬物の休薬期を調べるために
、試験の終了時の投薬中止から２４時間後および７２時間後としてもよい。ＰＫ解析はコ
ルヒチン血中濃度を含む。血液の単離およびコルヒチンの定量化のための適切な手法を適
用する。

好中球ＰＫについて、いくつかの時点での未加工の血液から好中球を単離し、精製する
。好中球を研究の初め、ならびに研究の終わりに少なくとも１回採取する。ＰＫ解析は、
単離した好中球中のコルヒチン濃度を含む。

［実施例６：心血管疾患の患者における即時放出製剤の治療効果］
心血管疾患の患者における即時放出製剤の治療効果を評価するために、アスピリンおよ
び高用量のスタチンを含む標準的な二次予防療法に対して０．５ｍｇ／日のコルヒチンを
併用することで、客観的に診断され、および臨床的に安定した冠動脈疾患を有する患者に
おける心血管事象リスクを減少させられるかどうかを明らかにするために、前向き無作為
化観察者盲検評価項目試験を行った。本研究はＰＣＴ／ＡＵ２０１３／００１２６１に記
載されており、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。

研究の実施およびデザイン：Ｈｅａｒｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏ
ｆ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａが中心となってＬｏＤｏＤｏ試験を行った。試
験は、オーストラリア臨床試験登録（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉ
ａｌ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）（１２６１００００２９３０６６）に登録されている、主席試
験責任医師によりデザインされ、２００８年７月、西オーストラリア州パースのサー・チ
ャールズ・ゲアードナー病院（Ｓｉｒ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｇａｉｒｄｎｅｒ Ｈｏｓｐｉ
ｔａｌ Ｐｅｒｔｈ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の、ヒトを対象とした研究
の倫理委員会（Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に
よる倫理上の承認を得た。外部の資金源は無かった。

研究は、前向き無作為化非盲検評価項目デザインであった。日常的に臨床レビューを呈
する、確定診断された冠疾患を患う、適格性を有し同意の得られた患者を、当該患者の医
療に他の変更を加えることなく、コルヒチン０．５ｍｇ／日またはコルヒチン非投与に無
作為に割り付けた。熟練した評価者（ａｄｊｕｄｉｃａｔｏｒ）盲検による治療割り付け
により、すべてのアウトカム（ｏｕｔｃｏｍｅ）を評価した。

研究サイズおよび適格性：対照群に無作為に割り付けた患者２８例および治療に無作為
に割り付けた患者２５０例で、無作為化を行った日以降少なくとも４週間コルヒチンに対
する忍容性を示した患者２５０例を含む可能性がある研究母集団を形成することが計画さ
れた。以下の基準：１）血管造影的（ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）に冠動脈疾患
との診断が確定していること；２）年齢３５〜８５歳；３）少なくとも６カ月間は臨床的
に安定、４）コルヒチン療法に対して競合する主な併存症または禁忌症が無いこと、５）
療法を遵守し、定期的な心臓病学経過観察のために通院するとみなされること、および、
６）同意が得られ、研究へ無作為に割り付けられる意思があることのそれぞれを満たす場
合、患者は、組み入れに適格であるとした。バイパス手術歴のある患者は、バイパス手術
を受けて以降１０年超が経過している場合、またはバイパス手術後、移植不全の血管造影
エビデンスがあったかもしくはステント術（ｓｔｅｎｔｉｎｇ）を受けた場合にかぎり、
適格とした。無作為化の前に、すべての患者はインフォームドコンセント（ｉｎｆｏｒｍ
ｅｄ ｃｏｎｓｅｎｔ）に署名した。

無作為化：割付けの順序は、コンピュータでの作成とし、常時、試験責任医師に知られ
ないようにし、被験患者の評価または管理に全く関与しないリサーチアシスタントによっ
て管理された。アシスタントが同意書を受け取ると、患者の人口統計学的データをデータ
ベースに入力し、試験責任医師および患者には文書により割り付けられた治療群が通知さ
れる。有効な最小用量のコルヒチンを使用することを選択するにもかかわらず、何人かの
患者が胃腸副作用により無作為化後、早期に療法を中止する可能性が予想された。治療群
において必要な数の患者が実際に治療に対する忍容性を示すことを保証するために、プロ
トコールにより、患者が最初の１カ月で副作用によってコルヒチンを中断した場合、リサ
ーチアシスタントが新たに補充した患者を治療に割り当てることを可能にした。療法に対
する不忍容性を示した患者は、ひき続き本研究の対象とし、通常の方法に従って、主要Ｉ
ｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ解析に包含された。

介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）：有効な治療に無作為に割り付けられた患者は、紹
介の心臓病専門医により１日０．５ｍｇのコルヒチンの処方を受けた。薬物は通常の薬剤
師によって調剤され、請求する場合、患者はそれらの処方せんにかかる費用の払戻しを受
けた。他のすべて治療は通常通り継続された。

経過観察および臨床成績の定義：治療に対する患者の遵守および成績データを定期的な
経過観察訪問時におよび任意の予定外の来院時に収集した。急性冠症候群（ＡＣＳ）を（
ａ）血清トロポニンの正常の上限を上回る上昇を伴う急性虚血性胸痛によって明らかにさ
れるような、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）または（ｂ）血清トロポニンの上昇を伴わないが、
患者の冠動脈解剖学的形態に変化がみられる血管造影的エビデンスを伴う患者の狭心症の
最近の加速的な進行によって明らかにされるような、不安定狭心症（ＵＡ）、のいずれか
として定義した。（不安定狭心症Ｂｒａｕｎｗａｌｄ分類ＩＢおよびＩＩＢ型）。ＡＣＳ
は、著しいステント内狭窄または急性ステント血栓症のエビデンスが認められる場合、ス
テント関連性があるとして特徴付けた。院外心肺停止を、患者の死亡診断書によって証明
されるような、突然死、または実証された心停止、心室頻拍もしくは心室細動を伴う突然
の虚脱からの回復として定義されるような、非致死性の院外心肺停止のいずれかとして定
義した。非心原性虚血性脳卒中は、心房細動もしくは頭蓋内出血によるものでは無いとし
て神経内科医によって判断された、ＣＴまたはＭＲＩで証明された虚血性脳卒中として定
義した。

主要有効性のアウトカムは、複数の項目、すなわちＡＣＳ、致死性もしくは非致死性院
外心肺停止、または非心原性虚血性脳卒中であった。副次的アウトカムは、（ａ）主要ア
ウトカムの個々の項目および（ｂ）ステント疾患に無関係のＡＣＳの項目であった。

タイムライン：あらかじめ指定された研究期間は、すべての患者について２年間の最低
限の経過観察とした。したがって、研究は２０１２年５月３１日に終了した。５月中、す
べての生存患者に電話で連絡を取り、遵守状況および経過観察の最終日時点のアウトカム
データを収集した。最終のアウトカムデータをすべての患者から入手し、経過観察不能例
の患者はいなかった。

統計的検出力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｏｗｅｒ）：対照群が、８％の混合性の事
象発症率（ＡＣＳ、院外心肺停止または非心原性虚血性脳卒中）、２年間の参加者受け入
れ期間および２年間の参加者受け入れ期間後の経過観察を想定したところ、計画されたサ
ンプルサイズは、５％の両側有意水準に基づいて０．５０未満のハザード比を検出するた
めに８０％超の検出力を与えた。

データ解析：平均および標準偏差を含む概略の統計は、治療群によるすべてのベースラ
インの特徴について算定された。事象アウトカムまでのすべての時間は、（１）事象もし
くは死亡の日；または（２）明確に定めた事象を経験しなかった患者についての試験終了
日のいずれかから、無作為化当日を引くことにより、日数で算定した。あらかじめ指定し
たように、主要有効性分析は、Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ原則に基づいた。
Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ解析は、無作為化されたすべての対象および無作
為化から試験終了までの期間のすべての事象を対象とした。試験終了日は２０１２年５月
３１日と定めた。副次的な、あらかじめ指定したＯｎ−ｔｒｅａｔ解析もまた、無作為化
を行った最初の１カ月を超えて、療法に対する忍容性を示し、療法を滞りなく受けた患者
を対象に実施した。無作為化からコルヒチン治療レジメンの不遵守までの期間のすべての
事象を本解析の対象とした。

すべてのアウトカムについての事象初発時期は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒロットを使
用して表される。主要有効性アウトカムは、対照もしくはコルヒチンとして符号化された
（ｃｏｄｅｄ）治療群を含む、コックス比例ハザードモデルを使用して解析した。同様に
副次的アウトカムを解析した。加えて、主要解析は、性別、年齢、糖尿病の診断、心筋梗
塞既往歴、不安定狭心症、冠動脈バイパス手術、冠動脈血管形成、アスピリン、クロピド
グレルもしくは両方、高用量スタチン療法（４０ｍｇ以上のアトルバスタチンに等価のス
タチンの用量として定義）、β遮断薬、カルシウム遮断薬およびＡＣＥ阻害剤を用いた療
法によって層別した。

結果：２００８年８月から２０１０年５月までの間、定期的な外来心臓病学レビューの
ために来院した、安定冠動脈疾患を有する患者９０１例について、本研究の適格性を評価
した。それらの患者のうち、２９７例（３３％）は患者組み入れの選択基準を満たさず、
７２例（８％）は参加を辞退し、５３２例（５９％）が本研究に登録された。５３２例の
うち２５０例を対照群、２８２例を治療群に無作為に割り付けた。治療群に無作為に割り
付けた患者のうち、３２例（１１％）が胃腸への副作用による早期の不忍容性を訴え、そ
の後、患者７例が療法を再開しないことを選択すると報告した。無作為化された全患者５
３２例について、最短で２４カ月から最長で４４カ月までの研究期間にわたって追跡した
。追跡中央値は３６カ月であった。

アウトカム：コルヒチン治療に割り付けられた患者１５／２８２例（５．３％）および
対照群に割り付けられた患者４０／２５０例（１６％）を含む、患者５５／５３２例に主
要アウトカムが生じた（ハザード比０．３３、９５％ＣＩ；０．１８〜０．５９、ｐ＜０
．００１、治療必要数１１）。カルシウムチャネル遮断薬およびβ遮断薬療法の利用によ
る調整をし、主要アウトカムについて感受性解析を行った。それらの結果は、主要解析と
一致していた。

主要アウトカムにおけるコルヒチンの効果は、早期において明らかであり、コルヒチン
によるベネフィットは追跡期間全体を通じて継続してみられた。いずれの臨床的もしくは
治療的変数を基にしても、他と異なる治療効果を示すエビデンスはみられなかった。

主要アウトカムの抑制が概ね、ＡＣＳを呈する患者の数の減少によってもたらされた（
１３／２８２（４．６％）対３４／２５０（１３．４％）ハザード比０．３３；９５％Ｃ
Ｉ；０．１８〜０．６３；ｐ＜０．００１）。院外心停止および非心原性虚血性脳卒中は
まれであったが、治療群において抑制された。

ＡＣＳを呈する患者４７例のうち、その事象は、８例（１７％）においてステント関連
であった（各群において２例が急性ステント血栓症のエビデンスを有し、各群において２
例がステント内狭窄のエビデンスを有していた）。さらなる解析によって、治療に無作為
に割り付けられた患者がステント疾患とは無関係であるＡＣＳ（９／２８２（３．２％）
対３０／２５０（１２％）ハザード比０．２６、９５％ＣＩ；０．１２〜０．５５；ｐ＜
０．００１）、ＡＭＩに関連するＡＣＳ（４／２８２（１．４％）対１４／２５０（５．
６％）ハザード比０．２５、９５％ＣＩ；０．０８〜０．７６；ｐ＝０．０１４）、また
はＵＡに関連するＡＣＳ（５／２８２（１．８％）対１６／２５０（６．４％）ハザード
比０．２７、９５％ＣＩ；０．１０〜０．７５；ｐ＝０．０１１）を呈する可能性が低か
ったことが確認された。

治療に無作為に割り付けられ、早期の不忍容性または非遵守により、最初の１カ月を超
えて療法を受けなかった患者３９例のうち、４例（１０％）が急性ステント血栓症（ｎ＝
１）およびＵＡ（ｎ＝３）によるＡＣＳを呈した。無作為化の最初の１カ月を超えて療法
を遵守し、忍容性もあった患者は、対照群よりも事象が有意に少なかった（１１／２４３
（４．５％）対４０／２５０（１６％）ハザード比０．２９、９５％ＣＩ；０．１５〜０
．５６；ｐ＜０．００１）。Ｏｎ−ｔｒｅａｔ解析の結果は、Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ
−ｔｒｅａｔ解析に基づく結果と一致していた。

コルヒチン群において患者４例が死亡したのに対し、対照群においては患者１０例が死
亡した。対照群の１０例のうち、５例は心臓性の推定原因；２例は院外心停止の後に、２
例は心筋梗塞後の心原性ショックにより、および１例はバイパス手術の後に死亡した。コ
ルヒチン群における患者４例は全員、非心臓性の原因により死亡した。

本試験は、安定冠動脈疾患患者において標準的療法にコルヒチン０．５ｍｇ／日を追加
することで、ＡＣＳ、院外心停止および非心原性虚血性脳卒中を含む、心血管事象のリス
クが有意に減少することを明示する。コルヒチンの有益性は、対照群における低い事象発
症率によって明らかにされたように、高用量スタチンを含む、有効な二次予防戦略の広範
囲に及ぶ使用という事情をもとに達成された。コルヒチンを追加することの効果は、早期
に明らかになり、経時的にひき続き認められ、ステント疾患に無関係なＡＣＳの減少によ
り概ね導かれた。

［実施例７：徐放性コルヒチン製剤の用量調整］
適切な用量を決定するために、徐放性製剤を、異なる体重の患者母集団に投与し得る。
０．５ｍｇ錠剤が平均体重の患者におけるある一定のコルヒチンの血漿中レベルをもたら
し、この特定のレベルが、有効性を達成するうえですべての患者において到達されること
を要すると仮定し、異なる体重群において０．５ｍｇ錠剤のＰＫ分析を行うことができる
。体重の重い患者において血中のレベル（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）がより低く、高用量へ
の用量調整が必要であることを示唆することが予想される。

研究目的：本研究の主要目的は、少なくとも２つの異なる体重群の健常なヒト被験者に
おける０．５ｍｇコルヒチン錠剤の薬物動態を比較することである。特に、血中のコルヒ
チンレベルは、治療時に評価する。試験される仮定は、等量のコルヒチンの投与が、体重
に応じて異なるコルヒチンレベルをもたらすことである。体重およびコルヒチンレベルは
逆相関である。

概括的な研究デザイン：本研究は、無作為化クロスオーバー試験としてデザインされて
いる。ｎ＝少なくとも対象８例を体重に応じて選択する。２群を設ける場合、５０％を体
重の軽い群（例えば、６５ｋｇ未満）、５０％を体重の重い群（例えば、９０ｋｇ超）と
する。

研究期間：被験薬物を１回投与する。研究は、２４時間血中ＰＫ（高頻度データ収集）
からなる。

調査手法およびデータ解析：コルヒチンの評価のために、分析化学手法（ＨＰＩＣ）ま
たは免疫学的手法（放射性免疫測定法）を利用してもよい。取集データは、適切なデータ
管理および統計ソフトウェアにより解析する。

対象母集団：研究の母集団は、男性健常被験者からなる。本研究への包含のため、患者
は、年齢２５〜４０歳；体重が５０ｋｇ以上かつ１２０ｋｇ以下；健常；コルヒチン療法
に対して競合する主な併存症もしくは禁忌症が無いこと；同意が得られ、研究へ無作為に
割り付けられる意思があることを要する。以下の基準：他の抗炎症／免疫抑制薬による進
行中の療法；コルヒチンとの薬物相互作用が知られている薬物を用いた治療；腎／肝障害
；コルヒチンに対する知られている過感受性に該当する患者は除外される。

治療計画：薬物は、本試験の朝に１回与えられる。

データ収集計画：血中ＰＫについて、研究開始から２４時間にわたり短い間隔で（薬物
動態データを確立するのに十分な時点、例えば、（次回の適用前）−１、＋０．５時間、
１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、７時間、１０時間、１２時間、
１５時間および２４時間）血液を採取する。追加の時点は、薬物の休薬期を調べるために
、試験の終了時の投薬中止から２４時間後および７２時間後であり得る。

［実施例８：コルヒチンの徐放性（ＳＲ）対即時放出（ＩＲ）の非臨床薬物動態試験］
本実験において、十分に多くの数の適切な実験動物（例えば、マウスもしくはラットな
どのげっ歯類、各群につき少なくとも５匹）を使用する。対照薬物はコルヒチンのＩＲ錠
剤である。被験薬物はコルヒチンのＳＲ錠剤である。

マウスの対照群に、治療域にある強度のＩＲコルヒチンの単一初回用量を投与する（治
療効果が観察可能であるコルヒチンの血漿中レベル範囲。使用する実験動物種において、
ＬＤ５０を十分に下回るなかでも最大のレベル、なおかつ最大のレベルの約６分の１であ
る最小のレベルとして、任意に決定および設定される。）。被験群に、同じ強度のＳＲコ
ルヒチンの単一初回用量を投与する。１５分、３０分、４５分、１時間経過後、次いで１
２時間経過時点までは１時間ごとに、さらには２４時間経過時点までは３時間ごとに両群
から血液を採取する。同時に、３時間、６時間、１２時間および２４時間後に被験および
対照動物のケージから排泄物を採取する（被験および対照動物は同じケージ内に収容しな
ければならない）。

主要測定値：コルヒチン血漿中レベル。副次的測定値：対照動物に比べて被験動物にお
いてより低い程度の腸肝再循環が生じているかどうかをみるための、排泄物中のコルヒチ
ンおよびその代謝産物の定量。血液試料を処理し、ＨＰＬＣ解析または同等の定量法を用
いて血漿中のコルヒチンレベルを測定する。

結果：実験によって被験および対照動物においてコルヒチンの全吸収（曲線下面積）が
類似していることが示されると予想される。しかしながら、対照動物において、コルヒチ
ン吸収は投与約１時間後にピークを迎え、その後急速に低下する。２〜３時間後、コルヒ
チンレベルは治療域未満となる。さらに、未代謝のコルヒチンの腸肝再循環により、３〜
６時間後、特徴的な第２のピークで表される、再吸収が生じる。

しかしながら、被験動物（ＳＲ）において、コルヒチンレベルは、より緩徐に上昇し、
対照動物において観察されたようにコルヒチンのピークレベルに到達しない。ピークレベ
ルは、３〜８時間後に観察され、その後ゆっくりと減少する。治療的なコルヒチンレベル
は、少なくとも１２時間持続する。肝臓でのコルヒチンのより完全な代謝により、腸肝再
循環は、それほど生じず、第２のピークは観察することはできない。副次的測定値として
、対照動物に比べて被験動物においてより低い程度の腸肝再循環が生じているかどうかを
見るために、被験および対照動物の排泄物を調べる。代謝コルヒチンに対する未変化コル
ヒチンの比は、被験動物に比べて対照動物においてより高いことが示され得る。したがっ
て、ＳＲコルヒチンは、肝臓でのコルヒチンのより完全な代謝をもたらす。

［実施例９：コルヒチンのＳＲ対ＩＲの非臨床安全性試験］
本実験において、十分に多くの数の適切な実験動物（例えば、マウスもしくはラットな
どのげっ歯類、各群につき少なくとも５匹）を使用する。対照薬物はコルヒチンのＩＲ錠
剤である。被験薬物はコルヒチンのＳＲ錠剤である。

マウスの対照群に、治療域にある強度で１回用量ＩＲコルヒチン／日を投与する（治療
効果が観察可能であるコルヒチンの血漿中レベル範囲。使用する実験動物種において、Ｌ
Ｄ５０を十分に下回るなかでも最大のレベル、なおかつ最大のレベルの約６分の１である
最小のレベルとして、任意に決定および設定される。）。被験群に、同じ強度で１回用量
ＳＲコルヒチン／日を投与する。代替として、被験および対照動物に、朝に１回および晩
に１回、計１日２回用量投与する。実験の期間は２週間である。

主要測定値は、胃腸有害事象（例えば、急激な腹痛、下痢など）の発症である。これは
３通りの方法で評価する。疾病の徴候を調べる所定の標準化された方法を用いて、毎日、
被験動物の行動を観察する。第２に、形態ならびにアポトーシス性好中球の有無について
、毎日排泄物を調べる。第３に、個々の動物を所定の時点で屠殺し、コルヒチン毒性の病
理組織学的な兆候について小腸および大腸を調べる。

結果：実験を通じて、対照動物が被験動物よりも胃腸有害事象をより患うことが予想さ
れ得る。したがって、ＳＲコルヒチンはＩＲコルヒチンよりもより良好な安全性プロファ
イルを示す。

［実施例１０：コルヒチンのＳＲ対ＩＲの臨床安全性試験］
実験動物がコルヒチン投与に関係する有害事象の調査に適していないことが判明した場
合、同等の実験をヒトで行う。実験は、成人健常被験者または追加としてコルヒチンを必
要とする患者で実施する。統計学有意性に達するように、十分に多くの人数を対象とする
。被験および対照の薬物治療は、０．２５〜１ｍｇの強度のコルヒチンのＳＲまたはＩＲ
経口固形剤形からなる。コルヒチンの治療レベルに達するように、十分に高用量を投与す
る。１日１回投与に対する代替として、被験薬物を上記実施例３に示すように１日２回与
える。対照プラセボ効果に対する代替として、プラセボ群を両方の実験設定に含める。実
験の期間は、２週間から１カ月の間とする。

本明細書に記載の本発明の多くの修正および他の実施形態が、上述の説明および関連す
る図面において提示された教示の利益を享受する、それらの発明が関わる当業者に想起さ
れる。したがって、本発明が開示された特定の実施形態に限定されることなく、修正およ
び他の実施形態が添付の特許請求の範囲の範囲内および本明細書に開示の実施形態の一覧
に含まれるように意図されていることが理解されるべきである。特定の用語が本明細書中
に用いられているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定の目
的で使用されていない。

Claims (63)

1. （ａ）コルヒチンまたはその薬学的に許容可能な塩と
   （ｂ）遅延剤と
   （ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と
   を含む、コルヒチンを有効成分とする徐放性製剤。
2. 前記コルヒチンの少なくとも約８０％をインビトロにおいて、２４時間以内、１６時間
   以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、３．５時間以内、または１
   ．５時間以内で放出する、請求項１に記載の製剤。
3. 前記コルヒチンの少なくとも約２０％をインビトロにおいて、最初の３０分以内で放出
   する、請求項１または２に記載の製剤。
4. 前記遅延剤が、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸コポリマー、ワ
   ックス、ガム、グリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選
   択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
5. 前記遅延剤がヒプロメロースを含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 前記遅延剤が、製剤の約５重量％から約４０重量％の間の量で含まれている、請求項１
   〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、結合剤、充填剤、滑剤および滑沢剤、またはそれら
   の組合せからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セル
   ロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される結
   合剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
9. 前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒ
   ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群から選択される、請求項１〜８のいず
   れか１項に記載の製剤。
10. 前記セルロース誘導体が親水性マトリックスを形成する、請求項１〜９のいずれか１項
    に記載の製剤。
11. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物
    、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナ
    トリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、
    架橋ＰＶＰ、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウ
    ム、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの組合せからなる群から選択される充
    填剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
12. 前記製剤中の充填剤の総量が、前記製剤の約５．０重量％から約９０．０重量％の間で
    ある、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
13. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉
    末セルロース、タルク、およびリン酸三カルシウムからなる群から選択される滑剤である
    、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
14. 前記製剤中の滑剤の総量が、前記製剤の約０．５重量％から約５重量％の間である、請
    求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
15. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化植物油
    、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウ
    ム、モノステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー
    、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル
    酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、およびコロイド状シリカからなる群から選択
    される滑沢剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
16. 前記滑沢剤が、製剤の約０．５重量％から約５重量％の間の量で含まれている、請求項
    １〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
17. 前記製剤が、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、坐剤、経皮パッチ、クリーム剤、
    舌下製剤、点眼剤、ゲル剤、軟膏剤、トローチ剤、ポーチ、散剤からなる群から選択され
    る剤形、または外科的に挿入可能な医療機器との既定の組合せである、請求項１〜１６の
    いずれか１項に記載の製剤。
18. 前記剤形が錠剤である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
19. 前記錠剤の圧縮強度が、約３０Ｎから約１３０Ｎの間である、請求項１〜１８のいずれ
    か１項に記載の製剤。
20. 前記製剤中のコルヒチンの総量が、投与量当たり約０．１から約５．０ｍｇである、請
    求項１〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
21. 投与量当たりのコルヒチンの量が、０．１ｍｇから２．０ｍｇ、０．１ｍｇから１．７
    ５ｍｇ、０．１ｍｇから１．５ｍｇ、０．１ｍｇから１．２５ｍｇ、０．１ｍｇから１．
    ０ｍｇ、０．１ｍｇから０．７５ｍｇ、０．１ｍｇから０．６ｍｇ、０．１ｍｇから０．
    ５ｍｇまたは０．２５ｍｇ超および０．５ｍｇ未満の間である、請求項１〜２０のいずれ
    か１項に記載の製剤。
22. 前記製剤中のコルヒチンの総量が、前記製剤の約０．２５重量％から約０．７５重量％
    の間である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
23. 心血管疾患の予防および／または治療における使用のための請求項１〜２２のいずれか
    １項に記載の製剤。
24. 前記心血管疾患が、急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、および
    安定冠動脈疾患の患者における心血管事象からなる群から選択される、請求項１〜２３の
    いずれか１項に記載の製剤。
25. 確定診断された安定冠動脈疾患の患者における急性心血管事象の長期予防のための通常
    療法との併用での使用のための請求項１〜２４のいずれか１項に記載の製剤。
26. 前記急性心血管事象が、急性冠症候群、院外心停止または非心原性虚血性脳卒中である
    、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の製剤。
27. 前記通常療法が、コルヒチン適合性スタチンの投与を含む、請求項１〜２６のいずれか
    １項に記載の製剤。
28. 前記コルヒチン適合性スタチンが、コルヒチンとの既定のまたは既定されていない組合
    せで投与される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製剤。
29. 前記コルヒチン適合性スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチ
    ンおよびプラバスタチン、それらの誘導体または塩からなる群から選択される、請求項１
    〜２８のいずれか１項に記載の製剤。
30. 炎症性疾患の予防および／または治療における使用のための請求項１から２２のいずれ
    か１項に記載の製剤。
31. 前記炎症性疾患が、痛風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢性黄斑変性症および
    アルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１〜２２および３０のいずれか１項
    に記載の製剤。
32. 対象に投与されるコルヒチンの総１日用量が約０．７５ｍｇ以下である、請求項１〜２
    ２ならびに３０および３１のいずれか１項に記載の製剤。
33. 対象における心血管疾患を治療および／または予防するための方法であって、請求項１
    〜２２のいずれか１項に記載のコルヒチンの徐放性製剤の治療有効量を前記対象に投与す
    ることを含む方法。
34. 前記心血管疾患が、急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、および
    安定冠動脈疾患の患者における心血管事象からなる群から選択される、請求項３３に記載
    の方法。
35. 前記製剤中のコルヒチンの総量が、投与量当たり約０．１から約５．０ｍｇである、請
    求項３３および３４に記載の方法。
36. 投与量当たりのコルヒチンの量が、０．１ｍｇから２．０ｍｇ、０．１ｍｇから１．７
    ５ｍｇ、０．１ｍｇから１．５ｍｇ、０．１ｍｇから１．２５ｍｇ、０．１ｍｇから１．
    ０ｍｇ、０．１ｍｇから０．７５ｍｇ、０．１ｍｇから０．６ｍｇ、０．１ｍｇから０．
    ５ｍｇまたは０．２５ｍｇ超および０．５ｍｇ未満の間である、請求項３３〜３５のいず
    れか１項に記載の方法。
37. 前記対象に投与されるコルヒチンの総１日用量が約０．７５ｍｇ以下である、請求項３
    ３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 確定診断された安定冠動脈疾患の患者における急性心血管事象の長期予防のための通常
    療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の
    方法。
39. 前記急性心血管事象が、急性冠症候群、院外心停止または非心原性虚血性脳卒中である
    、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
40. 前記通常療法が、コルヒチン適合性スタチンの投与を含む、請求項３３〜３９のいずれ
    か１項に記載の方法。
41. 前記コルヒチン適合性スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチ
    ンおよびプラバスタチン、それらの誘導体または塩からなる群から選択される、請求項３
    ３〜４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 対象における炎症性疾患を治療および／または予防するための方法であって、請求項１
    〜２２のいずれか１項に記載のコルヒチンの徐放性製剤の治療有効量を前記対象に投与す
    ることを含む方法。
43. 前記炎症性疾患が、痛風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢性黄斑変性症および
    アルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記製剤中のコルヒチンの総量が、投与量当たり約０．１から約５．０ｍｇである、請
    求項４２および４３に記載の方法。
45. 投与量当たりのコルヒチンの量が、０．１ｍｇから２．０ｍｇ、０．１ｍｇから１．７
    ５ｍｇ、０．１ｍｇから１．５ｍｇ、０．１ｍｇから１．２５ｍｇ、０．１ｍｇから１．
    ０ｍｇ、０．１ｍｇから０．７５ｍｇ、０．１ｍｇから０．６ｍｇ、０．１ｍｇから０．
    ５ｍｇまたは０．２５ｍｇ超および０．５ｍｇ未満の間である、請求項４２〜４４のいず
    れか１項に記載の方法。
46. 前記対象に投与されるコルヒチンの総１日用量が約０．７５ｍｇ以下である、請求項４
    ２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
47. （Ａ）全組成物の約０．２５から約０．７５重量％のコルヒチンを許容可能な溶媒であ
    る水に溶解することによって、顆粒を形成するステップと、
    （Ｂ）ステップＡに結合剤および充填剤を添加して、湿顆粒を形成するステップと、
    （Ｃ）ステップＢの湿顆粒を乾燥するステップと、
    （Ｄ）ステップＣで乾燥させた顆粒を、遅延剤、充填剤、滑剤および滑沢剤とブレンド
    するステップと、
    （Ｅ）ステップＤで最終的に得られた顆粒を錠剤に圧縮するステップと
    を含む、コルヒチン徐放性錠剤を調製するプロセス。
48. ステップＡにおいて、前記結合剤がヒプロメロースであり、
    ステップＢにおいて、使用される前記充填剤が、ラクトース一水和物およびアルファ化
    デンプンであり、
    ステップＤにおいて、使用される前記遅延剤がＲｅｔａｌａｃであり、使用される前記
    充填剤がラクトース一水和物であり、使用される前記滑剤がタルクであり、使用される前
    記滑沢剤がステアリン酸である、
    請求項４７に記載のプロセス。
49. 使用される具体的な成分および量が、
    である、請求項４７および４８に記載のプロセス。
50. マトリックス中に組み合わせられたコルヒチンおよび賦形剤を含む成形および圧縮され
    た徐放性治療組成物であって、前記賦形剤がヒプロメロースを含み、前記賦形剤の総量が
    、徐放性固形マトリックス中の前記コルヒチンを結合するのに有効であり、前記成形およ
    び圧縮された組成物の重量の少なくとも約９９％である、徐放性治療組成物。
51. 前記コルヒチンの少なくとも約８０％をインビトロにおいて、２４時間以内、１６時間
    以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、３．５時間以内、または１
    ．５時間以内で放出する、請求項５０に記載の徐放性治療組成物。
52. 前記コルヒチンの少なくとも約２０％をインビトロにおいて、最初の３０分以内で放出
    する、請求項５０および５１に記載の徐放性治療組成物。
53. 全組成物の約０．２５から約０．７５重量％を含むのに十分な量のコルヒチンを賦形剤
    を用いて湿式造粒することにより作製された成形および圧縮されたコルヒチン徐放性錠剤
    であって、前記賦形剤が、
    を含む、コルヒチン徐放性錠剤。
54. 賦形剤の総量が、前記成形および圧縮された組成物の総重量の少なくとも約９９％であ
    る、請求項５３に記載の組成物。
55. 約０．５から５ｎｇ／ｍＬの範囲の最大コルヒチン血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および約
    １．５から８時間の初回投与後Ｃｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす、ヒト患者に０
    ．５ｍｇのコルヒチンを経口投与することからなる、心血管疾患を有する患者を治療する
    方法。
56. 約４から２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で、時間０から時間ｔまでのコルヒチン血漿中濃
    度対時間の曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）（ｔは測定可能なコルヒチン血漿中濃度に対応
    する最終時点である）をさらにもたらす、請求項５５に記載の方法。
57. ４から２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で、時間０から時間無限までのコルヒチン血漿中濃
    度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）をさらにもたらす、請求項５５および５６に記載の
    方法。
58. 約４から２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の、時間０から時間ｔまでのコルヒチン血漿中濃
    度対時間の曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）（ｔは測定可能なコルヒチン血漿中濃度に対応
    する最終時点である）、および、約４から２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で、時間０から時
    間無限までのコルヒチン血漿中濃度対時間の曲線下の面積（ＡＵＣ０−∞）をさらにもた
    らす、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
59. それぞれの前記経口投与が、それぞれ０．５ｍｇのコルヒチンを含有する１つまたは複
    数の剤形を投与することを含む、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記剤形が錠剤である、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記錠剤が徐放性錠剤である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の方法。
62. 心血管疾患の患者を治療する方法であって、前記患者の体重に基づいて調整されたコル
    ヒチンの１日投与量を前記患者に投与することを含み、前記患者の体重が約７０ｋｇであ
    る場合、前記調整されたコルヒチンの１日投与量が、前記患者にとって好適である１日当
    たり０．５ｍｇの約５０％から約３００％である、方法。
63. 前記コルヒチンの少なくとも約８０％をインビトロにおいて、約１．５から約３．５時
    間の間で放出する、請求項１または２に記載の製剤。