ES2870718T3 - Formulación de liberación mantenida de la colchicina y métodos para establecer los mismos - Google Patents

Abstract

Una formulación de liberación mantenida de colchicina como principio activo, cuya formulación comprende: (a) gránulos que comprenden entre 0,1 y 0,6 mg de colchicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (b) un aglutinante, en el que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de 6 mPa-s en una cantidad del 1 % al 30 % (p.h.) de la formulación; (c) un agente retardante en una cantidad del 5 % al 40 % (p.h.) de la formulación, en el que el agente retardante es una mezcla aglomerada por pulverización de partes iguales en peso de HPMC con un grado de viscosidad de 4000 mPa-s y lactosa monohidrato (Retalac®); y (d) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable mezclado con los gránulos, en el que la formulación de liberación mantenida es un comprimido.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de liberación mantenida de la colchicina y métodos para establecer los mismos

Antecedentes de la invención

La colchicina, cuyo nombre químico es (—)-N-[(7S, 12aS)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptaleno-7-il]- acetamida, es un alcaloide que se encuentra en extractos de Colchicum autumnale, Gloriosa superba y otras plantas. Es un agente disruptor de microtúbulos que se usa en el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse, aliviarse o prevenirse con un tratamiento antiinflamatorio.

La colchicina está ampliamente reconocida como tratamiento válido para los brotes agudos de artritis gotosa, la fiebre mediterránea familiar (FMF) y la enfermedad de Behpet. También se ha utilizado para tratar varios trastornos inflamatorios propensos a la fibrosis. En los últimos años, se ha propuesto que la colchicina es eficaz en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

En concreto, la colchicina se ha propuesto como una de las primeras opciones de tratamiento para la pericarditis recurrente (indicación de clase I) y como una opción para la pericarditis aguda (indicación de clase lia) en las guías europeas de 2004 sobre la gestión de las enfermedades pericárdicas (Maisch et al., 2004, Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases, Eur Heart J., 25, 916-928).

Imazio et al. (2005, Circulation, 112 [13], 2012-2016) demostró que la colchicina era eficaz para el tratamiento y la prevención de la pericarditis recurrente en un estudio prospectivo, aleatorio y de diseño abierto de 120 pacientes con un primer episodio de pericarditis aguda (síndromes idiopáticos, virales, pospericardiotomía y enfermedades del tejido conectivo), que se asignaron de forma aleatoria al tratamiento convencional con aspirina o al tratamiento convencional más la colchicina (de 1,0 a 2,0 mg el primer día y, después, de 0,5 a 1,0 mg/día durante 3 meses). El criterio de valoración principal fue la tasa de recurrencia, que se redujo significativamente del 32,3 % al 10,7 % a los 18 meses en el grupo de la colchicina (p = 0,004).

Asimismo, el mismo grupo demostró que la colchicina podría ser eficaz después del fracaso del tratamiento convencional para controlar la pericarditis aguda (Imazio et al., 2005, Arch InternMed, 165 [17], 1987-91). En un diseño prospectivo, aleatorio y abierto, se asignaron aleatoriamente 84 pacientes consecutivos con un primer episodio de pericarditis recurrente para recibir un tratamiento convencional con aspirina sola o un tratamiento convencional más la colchicina (1,0-2,0 mg el primer día y, después, 0,5-1,0 mg/día durante 6 meses). El criterio de valoración principal fue la tasa de recurrencia, que se redujo significativamente en el grupo de la colchicina (las tasas actuariales a los 18 meses fueron del 24,0 % frente al 50,6 % con el tratamiento convencional).

También se ha demostrado que la colchicina es eficaz para la prevención secundaria de la pericarditis recurrente (Imazio et al., 2011, Ann. Intern. Med., 155 [7], 409-14). También se ha propuesto la colchicina para reducir las reacciones pospericardiotomía que se muestran como una pericarditis (Imazio et al., 2011, Am. Heart J., 162 [3], 527­ 532; Meurin and Tabet [2011], Arch. Cardiovasc. Dis., 104 [8-9], 425-427).

La colchicina para el tratamiento del síndrome pospericardiotomía (SPP) se probó por primera vez en un ensayo preliminar prospectivo, abierto y aleatorizado de colchicina (1,5 mg/día) en comparación con el placebo a partir del tercer día del posoperatorio en 163 pacientes que se sometieron a una cirugía cardíaca (Finkelstein et al., 2002, Herz, 27, 791-194).

La eficacia de la colchicina para la prevención del SPP también se ha demostrado en un ensayo aleatorizado multicéntrico, doble ciego, en el que 360 pacientes (con una edad media de 65,7+12,3 años, 66 % hombres), 180 en cada grupo de tratamiento, fueron aleatorizados para recibir placebo o colchicina (1,0 mg dos veces al día durante el primer día, seguido de una dosis de mantenimiento de 0,5 mg dos veces al día durante 1 mes en pacientes >70 kg, y dosis reducidas a la mitad para pacientes de 70 kg o intolerantes a la dosis más alta) el tercer día del posoperatorio (Imazio et al., 2010, European Heart Journal, 31, 2749-2754).

En otro estudio, se demostró la eficacia de la colchicina para las enfermedades cardiovasculares. En este ensayo clínico con un criterio prospectivo, aleatorizado y de observador ciego de punto final, 532 pacientes con una enfermedad coronaria estable que recibían aspirina o clopidogrel (93 %) y estatinas (95 %) se les asignó de forma aleatoria 0,5 mg/día de colchicina o nada de colchicina con un seguimiento durante una media de 3 años (Nidorf et al., 2013, JACC, 61 (4), 404-410). Este estudio demostró que la colchicina administrada en 0,5 mg/día además de las estatinas y otros tratamientos estándar de prevención secundaria pareció ser eficaz para la prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad coronaria estable.

Para el tratamiento de la gota, la dosis recomendada de colchicina (COLCRYS®) es de 1,8 mg/día en una o varias dosis en el período de una hora. Para los adultos con gota, el tratamiento se inicia con una dosis de 1,2 mg a los primeros síntomas, seguido de 0,6 mg una hora después. (Physician's Desk Reference, 68.° ed., 2014).

COLCRYS® es una formulación de liberación inmediata. Los efectos adversos asociados con la administración de COLCRYS® incluyen, entre otros, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, pérdida del cabello, debilidad, irritación de los nervios, anemia grave, recuentos bajos de glóbulos blancos y nivel bajo de plaquetas. (Physician's Desk Reference, 68.° ed., 2014).

CN 101732274 A describe un comprimido de liberación mantenida bicapa de colchicina con una capa de liberación rápida y una capa de liberación mantenida. La capa de liberación rápida consta principalmente de colchicina, un disgregante, un diluyente, un lubricante y un adhesivo. La capa de liberación mantenida se compone principalmente de colchicina, una matriz de liberación mantenida, un agente retardante, un diluyente y un adhesivo. La relación de peso de la colchicina en la capa de liberación rápida con respecto a la colchicina en la capa de liberación mantenida es de (0,25-0,42): 1, y la relación de peso de la capa de liberación rápida con respecto a la capa de liberación mantenida es de 1:2 a 1:4.

CN 101485638 A describe un comprimido de liberación controlada con bomba osmótica de doble capa de colchicina y un método para preparar la misma. El comprimido de liberación controlada tiene un núcleo de doble capa que consta de una capa que contiene el medicamento y una capa de empuje. El comprimido también comprende una capa de una membrana de recubrimiento que se recubre sobre la superficie exterior del núcleo del comprimido de doble capa y pertenece a una membrana de recubrimiento semipermeable. La membrana de recubrimiento consta de un orificio de liberación del medicamento en la superficie de la capa que contiene el medicamento. En el núcleo del comprimido, la capa que contiene el medicamento contiene la colchicina, cuyo porcentaje de peso con respecto al porcentaje de peso del núcleo del comprimido de doble capa está entre 0,1 y 1,0 por ciento y un agente de suspensión, materias activas de presión osmótica y adyuvantes farmacéuticos. La capa de empuje contiene un agente expansor, un potenciador de la permeación, un retardador y un aglutinante, un agente humectante, un lubricante y un agente espesante. El peso de la membrana de recubrimiento con respecto al peso del núcleo del comprimido está entre el 10 y el 20 por ciento, y la abertura del orificio de liberación del medicamento en la superficie de la capa que contiene el medicamento de la membrana de recubrimiento oscila entre 0,2 y 2 milímetros.

CN 101485637 A describe un comprimido o una cápsula de colchicina de liberación controlada estructural, que comprende colchicinas y materiales estructurales con una función de liberación controlada. Los materiales estructurales contienen polímeros hidrofílicos cuyo peso con respecto al peso del comprimido es al menos del 20 por ciento y otros adyuvantes farmacéuticos. El comprimido o la cápsula comprenden los siguientes componentes en porcentaje de peso: del 0,01 al 1,0 por ciento de colchicina, del 20 al 85 por ciento de polímero hidrofílico, del 1 al 30 por ciento de retardador, del 20 al 60 por ciento de agente espesante y del 0,1 al 2 por ciento de lubricante.

La presente invención aborda estas y otras necesidades proporcionando una formulación modificada de colchicina caracterizada por la liberación mantenida de un principio activo. Esta invención proporciona adicionalmente una forma farmacéutica eficaz de una dosis diaria de colchicina o sus sales, que puede mejorar la cooperación del paciente y también reducir algunos de los efectos secundarios de la colchicina en comparación con las dosis diarias actuales o más altas de las formulaciones de colchicina de liberación inmediata.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Según un primer aspecto de la invención ilustrado en este documento, se proporciona una formulación de liberación mantenida de colchicina como principio activo, cuya formulación comprende (a) gránulos que comprenden entre 0,1 y 0,6 mg de colchicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (b) un aglutinante, en el que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de 6 mPâ s en una cantidad del 1 % al 30 % (p.h.) de la formulación; (c) un agente retardante en una cantidad del 5 % al 40 % (p.h.) de la formulación, en la que el agente retardante es una mezcla aglomerada por pulverización de partes iguales en peso de HPMC con un grado de viscosidad de 4000 mPa^s y lactosa monohidrato (Retalac®); y (d) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable mezclado con los gránulos, cuando la formulación de liberación mantenida es un comprimido.

La presente divulgación describe un método para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular en un sujeto, que pretende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de colchicina de liberación mantenida.

La presente divulgación también describe un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un sujeto, que pretende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de colchicina de liberación mantenida.

Según un segundo aspecto de la invención ilustrado en el presente documento, se proporciona un proceso para preparar un comprimido de liberación mantenida de colchicina que consta de los pasos siguientes: (A) formar una solución disolviendo colchicina en agua, en la que la colchicina se proporciona en tal cantidad que el comprimido resultante comprenderá 0,25-0,75 % (p.h.) de colchicina; (B) añadir un diluyente y un aglutinante a la solución del paso A y formar una granulación húmeda, en la que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de 6 mPa^s y se añade en tal cantidad que el comprimido resultante comprenda del 1 % al 30 % (p.h.) de aglutinante; (C) secar la granulación húmeda del paso B; (D) mezclar la granulación seca del paso C con un agente retardante, un diluyente, un deslizante y un lubricante, en el que el agente retardante es una mezcla aglomerada por pulverización de partes iguales en peso de HPMC con un grado de viscosidad de 4000 mPa^s y lactosa monohidrato (Retalac®) y se añade en tal cantidad que el comprimido resultante comprenda entre el 5 % y el 40 % (p.h.) de agente retardante; y (E) comprimir la granulación final del paso D en un comprimido.

Esta divulgación también describe una composición terapéutica de liberación mantenida comprimida y moldeada que comprende colchicina y excipientes combinados en una matriz, caracterizada por una liberación progresiva prolongada, lenta y relativamente regular de la colchicina tras la administración, en la que los excipientes incluyen hipromelosa, y la cantidad total de excipientes es eficaz para unir la colchicina en una matriz sólida de liberación mantenida y no supone menos del 99 por ciento del peso de dicha composición moldeada y comprimida.

Esta divulgación también describe un comprimido de liberación mantenida de colchicina comprimida y moldeada que se prepara granulando en húmedo una cantidad suficiente de colchicina para comprender aproximadamente de 0,25 a aproximadamente 0,75 por ciento de la composición total con los excipientes, teniendo en cuenta que los excipientes comprenden lo siguiente: lactosa monohidrato de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 por ciento de la composición total, almidón pregelatinizado de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 por ciento de la composición total, hipromelosa de 6 mPa*s de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 por ciento de la composición total, agua purificada (c.s.p.), Retalac de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 por ciento de la composición total, talco de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento de la composición total y ácido esteárico de aproximadamente 0. 5 a aproximadamente 5 por ciento de la composición total.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS/FIGURAS

La figura 1 muestra los perfiles de disolución para formulaciones de colchicina de liberación mantenida que contienen el 10 %, 15 % y 20 %, respectivamente, de un agente retardante ejemplar.

La figura 2 muestra los perfiles de disolución para formulaciones de colchicina de liberación mantenida que contienen el 30 % de un agente retardante ejemplar y unas durezas de comprimidos de 50 N y 130 N, respectivamente.

La figura 3 muestra los perfiles de disolución para formulaciones de colchicina de liberación mantenida conforme a las figuras 1 y 2.

La figura 4 muestra los perfiles de disolución para una formulación de colchicina de liberación mantenida que contienen el 0 % de un agente retardante ejemplar.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

1. Definiciones

Para los fines de esta invención, el término «colchicina» incluye la colchicina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

«Farmacéuticamente aceptable» indica que es generalmente seguro, no tóxico y no es indeseable por motivos biológicos ni de cualquier otro tipo, e incluye lo que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano.

«Sales farmacéuticamente aceptables» incluye derivados de la colchicina, en los que la colchicina se modifica haciendo sales de adición de ácidos o bases de la misma, y también hace referencia a solvatos farmacéuticamente aceptables, incluidos los hidratos y los cocristales de dichos compuestos y sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, las sales de adición ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos como las aminas, sales de adición alcalinas u orgánicas de residuos ácidos y similares, y combinaciones que comprenden una o más de las sales mencionadas anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas y sales de amonio cuaternario de la colchicina. Por ejemplo, las sales ácidas no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; otras sales inorgánicas aceptables incluyen sales metálicas como la sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; y sales de metales alcalinotérreos como la sal de calcio, sal de magnesio y similares, y combinaciones que comprenden una o más de las sales mencionadas anteriormente. Las sales orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como el acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC—(CH2)n—COOH, en las que n es 0-4 y similares; sales de aminas orgánicas como la sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; y sales de aminoácidos como arginato, asparaginato, glutamato y similares; y combinaciones que comprenden una o más de las sales mencionadas anteriormente; sales de aminas orgánicas como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; y sales de aminoácidos como arginato, asparaginato, glutamato y similares; y combinaciones que comprenden una o más de las sales mencionadas anteriormente. Este documento contempla todas las formas de derivados de la colchicina, incluidas todas las formas cristalinas, amorfas y polimorfas. Las sales de colchicina específicas incluyen clorhidrato de colchicina, diclorhidrato de colchicina y cocristales, hidratos o solvatos de los mismos.

Los «parámetros farmacocinéticos» describen las características in vivo de un agente activo (o un metabolito o un marcador indirecto del agente activo) a lo largo del tiempo, como la concentración plasmática (C), Cmax, Cn, C24, Tmax y AUC. «Cmax» es la concentración plasmática medida del agente activo en el punto de concentración máxima o pico. «Cmin» es la concentración plasmática medida del agente activo en el punto de concentración mínima. «Cn» es la concentración plasmática medida del agente activo a aproximadamente n horas después de su administración. «C24» es la concentración plasmática medida del agente activo aproximadamente 24 horas después de su administración. El término «Tmax» hace referencia al momento en el que la concentración plasmática medida del agente activo es la más alta tras administrar el agente activo. «AUC» es el área bajo la curva de un gráfico de la concentración plasmática medida de un agente activo con respecto al tiempo, medida desde un punto temporal a otro. Por ejemplo, AUC0-t es el área bajo la curva de concentración plasmática con respecto al momento temporal desde el momento 0 al momento t, en el que t puede ser el último punto temporal con concentración plasmática mensurable para una formulación individual. La AUC0-~ o AUC0-INF es el área calculada bajo la curva de concentración plasmática con respecto al momento temporal, desde el momento 0 al momento infinito. En estudios de estado estable, AUC0-T es el área bajo la curva de concentración plasmática durante el intervalo de dosificación (es decir, desde el momento 0 al momento t (tau), en el que tau es la duración del intervalo de dosificación. Otros parámetros farmacocinéticos son el parámetro Ke o Kel, la constante de eliminación terminal calculada a partir de un gráfico semilogarítmico de la curva de concentración plasmática con respecto a la curva de tiempo; tl/2, la vida media de eliminación terminal, calculada como 0,693/Kel; CL/F indica la depuración total corporal aparente tras la administración, calculada como Dosis Total/AUC~ total; y Varea/F indica el volumen total aparente de distribución tras la administración, calculado como Dosis Total/(AUC~ total x Kel).

«Eficacia» hace referencia a la capacidad de un agente activo administrado a un paciente para producir un efecto terapéutico en dicho paciente.

«Biodisponibilidad» hace referencia al grado o la velocidad a los que un agente activo se absorbe en un sistema vivo o está disponible en el punto de la actividad fisiológica. Para los agentes activos que están destinados a ser absorbidos en el torrente sanguíneo, los datos de biodisponibilidad para una determinada formulación pueden aportar una estimación de la fracción relativa de la dosis administrada que se absorbe en la circulación sistémica. La «biodisponibilidad» puede estar caracterizada por uno o más parámetros farmacocinéticos.

Una «forma farmacéutica» hace referencia a una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas y similares.

Una «formulación de liberación inmediata» hace referencia a una formulación que libera una cantidad superior o equivalente a aproximadamente el 80 % del agente farmacéutico en un tiempo inferior o equivalente a aproximadamente 30 min.

A efectos de esta solicitud, un agente potenciador («potenciador») se define como cualquier principio activo no farmacéutico que mejora el potencial terapéutico de una formulación.

La «liberación mantenida» se define en el presente documento como la liberación de un agente farmacéutico de manera continua a lo largo de un período de tiempo prolongado.

Por «período de tiempo prolongado» se entiende un período de tiempo continuo superior a aproximadamente 1 hora, superior a aproximadamente 4 horas, superior a aproximadamente 8 horas, superior a aproximadamente 12 horas, superior a aproximadamente 16 horas o hasta más de aproximadamente 24 horas.

De la forma en la que se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la «tasa de liberación» o la «tasa de disolución» de un medicamento hace referencia a la cantidad de medicamento liberada por una forma farmacéutica por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de medicamento liberados por hora (mg/h) o un porcentaje de la dosis total del medicamento liberada por hora. Normalmente, las tasas de liberación del medicamento para las formas farmacéuticas se miden como una tasa de liberación del medicamento in vitro, es decir, una cantidad de medicamento liberada de la forma farmacéutica por unidad de tiempo medida en las condiciones apropiadas y en un líquido adecuado. Las tasas de liberación a las que se hace referencia en el presente documento se determinan colocando una forma farmacéutica que se debe ensayar en un medio en un baño de disolución apropiado. A continuación, se inyectan partes alícuotas del medio, recogidas a intervalos preestablecidos, en un sistema cromatográfico equipado con un detector apropiado para cuantificar las cantidades de medicamento liberadas durante los intervalos de estudio.

El efecto secundario se define como un efecto secundario y generalmente adverso de un medicamento.

Términos como «en tratamiento», «tratamiento», «tratar», «aliviar» o «mitigar» se refieren tanto a 1) las medidas terapéuticas que curan ralentizan, disminuyen los síntomas, revierten o detienen la progresión de una afección o trastorno patológico diagnosticado; como a 2) medidas profilácticas o preventivas que previenen o ralentizan el desarrollo de una afección o trastorno patológico específico. De modo que los pacientes que necesitan el tratamiento son los que ya padecen el trastorno, los que son propensos a padecer el trastorno y en los que se debe prevenir el trastorno. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, alivio de los síntomas, disminución de la magnitud de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. «Tratamiento» también puede hacer referencia a una prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia prevista si no se recibe el tratamiento. Los pacientes que necesitan el tratamiento son los que ya padecen la enfermedad o el trastorno, los que son propensos a padecer la enfermedad o el trastorno y en los que se debe prevenir la enfermedad o el trastorno.

Los términos «sujeto», «individuo», «animal», «paciente» o «mamífero» hacen referencia a cualquier sujeto, en concreto, un sujeto mamífero, para el que se desea un diagnóstico, un pronóstico o un tratamiento. Los sujetos mamíferos incluyen seres humanos, animales domésticos, animales de granja y animales de zoológicos, para deportes o de compañía como perros, gatos, cobayas, conejos, ratas, ratones, caballos, ganado, vacas, osos, etc. El significado de los términos «eucariota», «animal», «mamífero», etc. es bien conocido en el sector y puede, por ejemplo, deducirse de Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). En el contexto de esta invención también se prevé que deban tratarse animales que resulten importantes desde un punto de vista económico, agrónomo o científico. Los organismos importantes desde el punto de vista científico incluyen, entre otros, ratones, ratas y conejos. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de animales de importancia agronómica son las ovejas, el ganado y los cerdos, mientras que, por ejemplo, los gatos y los perros se pueden considerar animales de importancia económica. En una de sus presentaciones, el sujeto o paciente es un mamífero; en otra, el sujeto o paciente es un ser humano o un mamífero no humano (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón, un conejo, un perro, un gato, un caballo, un mono, un simio, un tití, un papio, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón, una oveja, ganado o un cerdo); lo preferible es que el sujeto o paciente sea un ser humano.

II. Colchicina

A continuación, se describirá en detalle la colchicina utilizada según la presente invención. La estructura química de la colchicina (ChemID 2012) es la siguiente:

El nombre químico de la colchicina es el siguiente: N[5,6,7,9-tetrahidro-l,2,3,10-tetrametoxi 9- oxobenzo[a]heptaleno-7-il],(S)-acetamida; fórmula molecular: C 22H25NO6; Número CAS: 64-86-8.

La colchicina es un medicamento antiinflamatorio con una larga trayectoria en la medicina humana, que se utiliza para el tratamiento sintomático de enfermedades inflamatorias, principalmente la gota. Es un producto natural que se puede extraer de dos plantas de la familia de las liliáceas, la Colchicum autumnale y la Gloriosa superba. La colchicina es un alcaloide tricíclico y tiene una masa molecular de 399,437. El principio activo colchicina, así como su formulación en comprimidos, se enumera en varias farmacopeas nacionales e internacionales, como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés).

El efecto positivo de su fuente vegetal en el tratamiento del reumatismo y la inflamación se describió por primera vez alrededor del año 1500 a. C. en Egipto. Su uso en la gota se describió por primera vez hace unos 1500 años (Graham y Roberts, 1953, Ann Rheum Dis 12(1): 16-9). Hoy en día, el valor terapéutico de la colchicina está bien establecido en una serie de enfermedades inflamatorias y está aprobado por la FDA para la profilaxis y el tratamiento de los brotes de gota aguda y la fiebre mediterránea familiar (FMF). Otros usos importantes establecidos, aunque no aprobados, son, entre otros, la enfermedad de Behget y la pericarditis recurrente. En todas las indicaciones conocidas, generalmente se administra por vía oral en forma de comprimidos sólidos en concentraciones de 0,5 a 0,6 mg/comprimido (por ejemplo, en Europa y Estados Unidos, respectivamente). El mecanismo de acción farmacoterapéutico de la colchicina en diversos trastornos no se comprende por completo, aunque se sabe que el medicamento se acumula preferentemente en los leucocitos, en concreto, en los neutrófilos, lo que es importante por su efecto terapéutico. Tres interacciones principales de la colchicina con proteínas específicas modulan su farmacocinética: la tubulina, el citocromo P4503A4 (CYP3A4) y la glucoproteína-P. Se supone que la mayoría de los efectos terapéuticos del medicamento están relacionados con su capacidad para unirse a la tubulina p, inhibiendo así el autoensamblaje y la polimerización de microtúbulos. La disponibilidad de tubulina es esencial para varias funciones celulares como la mitosis. Por lo tanto, la colchicina funciona eficazmente como un «veneno mitótico» o un antimitótico. Al inhibir el autoensamblaje de microtúbulos, la colchicina interfiere con muchas funciones celulares involucradas en la respuesta inmunológica, como la modulación de la producción de quimiocinas y prostanoides, y la inhibición de las moléculas de adhesión de células endoteliales y neutrófilos. A la larga, disminuye la degranulación de neutrófilos, la quimiotaxis y la fagocitosis, reduciendo así el inicio y la amplificación de la inflamación. La colchicina también inhibe la deposición de cristales de ácido úrico (un proceso importante para la génesis de la gota), que se ve reforzada por un pH bajo en los tejidos, probablemente al inhibir la oxidación de la glucosa y la posterior reducción del ácido láctico en los leucocitos (Imazio, Brucato et al. 2009, Eur Heart J, 30(5): 532-9; Cocco, Chu et al. 2010, Eur J Intern Med, 21(6): 503-8; Stanton, Gernert et al. 2011, Med Res Rev, 31(3): 443-81). En el tratamiento de la pericarditis, la colchicina extrae su efecto terapéutico al suprimir la inflamación aguda del pericardio. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares exactos de cómo la colchicina alivia el dolor y la inflamación en la pericarditis aguda y evita que vuelvan a resurgir no se comprenden por completo.

En el contexto de la presente invención, la colchicina puede usarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares o inflamatorias.

III. Formulaciones de liberación mantenida

La presente invención proporciona adicionalmente una formulación de colchicina de liberación mantenida para el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio en un sujeto, en el que la colchicina se libera de la formulación a un ritmo constante junto a un perfil de liberación predeterminado o deseado. Dicha liberación se logra mediante la incorporación a la formulación de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación inmediata opcional. La formulación de colchicina de la presente invención se puede formular en una forma farmacéutica seleccionada de un comprimido, una pastilla, una cápsula, una tableta, un sobre, un sello, un blíster, gránulos o cualquier otra forma adecuada para la administración oral.

Según la presente invención, la colchicina que se describe en el presente documento (es decir, entre otras, en forma de una composición [farmacéutica]) se administra en forma de un preparado de liberación mantenida. Aquí se entiende que otras expresiones como «liberación prolongada», «liberación controlada», «liberación modificada» o «preparado» o «formulación» de «liberación retardada» tienen el mismo significado que «preparado de liberación mantenida». Dichas preparaciones pueden, en principio, presentarse en cualquier forma concebible para el experto en la materia e incluyen formas farmacéuticas para la administración oral (sólido, semisólido, líquido), dérmica (parche dérmico), sublingual, parenteral (inyección), oftálmica (gotas oftálmicas, gel o ungüento) o rectal (supositorio), siempre que se garantice una liberación mantenida.

Conforme a esta invención, las preparaciones de liberación mantenida abarcan todas las formas farmacéuticas que crean un perfil de liberación constante del medicamento, que hace que la sustancia del medicamento esté disponible durante un período de tiempo prolongado después de su aplicación en el paciente. Dicho período de tiempo prolongado puede estar comprendido entre 10, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos y aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 horas. La liberación prolongada también puede definirse funcionalmente como la liberación de más del 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 99 por ciento (%) de la colchicina al cabo de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos y aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 horas. La liberación prolongada, como se usa en el presente documento, también puede definirse como hacer que la colchicina esté disponible para el paciente independientemente de la absorción, ya que es posible que el paciente nunca absorba parte de la colchicina. Un experto en la materia puede diseñar fácilmente varias formas farmacéuticas de liberación prolongada, como se describe en el presente documento, para lograr una administración y una liberación mantenida de la colchicina al hígado o al intestino delgado y grueso, solo al intestino delgado o solo al intestino grueso.

En algunas de sus presentaciones, las preparaciones de liberación mantenida pueden ser independientes del pH, lo que permite que estas preparaciones se disuelvan en casi cualquier entorno. En otras de sus presentaciones, las preparaciones de liberación mantenida pueden depender del pH, lo que permite que se logre la liberación en algún lugar generalmente predecible en el tracto gastrointestinal inferior más distal al que se habría logrado si no hubiera habido alteraciones de liberación retardada. Un método para retrasar la liberación es, por ejemplo, un recubrimiento. Cualquier recubrimiento debe aplicarse con un espesor suficiente de modo que no todo el recubrimiento se disuelva en los líquidos gastrointestinales a un pH por debajo de aproximadamente 5, pero sí se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y superior. Se prevé que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente del pH pueda usarse como recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para lograr el suministro al tracto gastrointestinal inferior. Se pueden usar polímeros y mezclas compatibles de los mismos para proporcionar el recubrimiento para la liberación retardada o prolongada de principios activos, y algunas de sus propiedades incluyen, entre otras, la goma laca, también conocida como laca purificada, un producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios con un pH >7.

En algunas de sus presentaciones, las preparaciones de liberación mantenida pueden verse influenciadas por la presencia de alcohol en el cuerpo. La presencia de alcohol en el cuerpo de un paciente puede aumentar la disolución de la composición y provocar la liberación inmediata de la dosis completa. Este efecto se conoce como «descarga rápida de la dosis» y depende de la solubilidad en alcohol de los materiales. Para los preparados de liberación mantenida que contienen una dosis más alta para una liberación lenta durante 24 horas, por ejemplo, este efecto puede presentar problemas de seguridad e incluso puede ser potencialmente mortal.

Para lograr una tasa de liberación uniforme o continua, se pueden elaborar preparados de liberación mantenida mediante matrices hidrofílicas de liberación prolongada. Estas matrices hidrofílicas de liberación prolongada son conocidas en el campo de las formulaciones de medicamentos. Por ejemplo, una de estas matrices hidrofílicas es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa. Las matrices hidrofílicas proporcionan una liberación inicial del medicamento en la fase inicial, provocada principalmente por un rápido hinchamiento de la superficie del comprimido de matriz, combinado con un proceso de erosión que deriva en una liberación inmediata del medicamento distribuido cerca de la superficie del comprimido. En una de sus presentaciones, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 15 % o aproximadamente el 10 % del medicamento puede liberarse de inmediato en función del perfil de liberación deseado. En una de sus presentaciones, al menos aproximadamente el 20 % del medicamento puede liberarse de inmediato. En otras de sus presentaciones, se puede liberar al menos aproximadamente el 20 % del medicamento en aproximadamente los primeros 30 minutos. Tal y como se utiliza en el presente documento, los términos «alrededor de» o «aproximadamente» hacen referencia a una variación del 10 % de los valores indicados (por ejemplo, 50 %, 45 %, 40 %, etc.), o en el caso de un rango de valores, significa una variación del 10 % de los límites superior e inferior de dichos rangos. Por ejemplo, «aproximadamente el 50 %» se refiere a un rango comprendido entre el 45 % y el 55 %. Dentro del hinchamiento inicial de la superficie del comprimido comienza a formarse un gel de la matriz hidrofílica. Esta gelificación evita que el núcleo del comprimido se disuelva y se desintegre de inmediato, lo que permite que la parte principal de los medicamentos se disuelva lentamente con el tiempo dentro de esta estructura de gel y se difunda en una solución según las reglas de la ley de Fick. En este enfoque de formulación, la difusión en sí puede desencadenarse por la concentración de la hipromelosa y la viscosidad del gel formado, definida sobre el peso molecular de la hipromelosa. Por lo tanto, los perfiles de liberación de medicamentos se pueden modificar variando los diferentes grados de viscosidad de la hipromelosa o sus mezclas. Todos los parámetros correspondientes de formulación y proceso que logran el perfil de liberación previsto son de conocimiento común y pueden ajustarse mediante las tecnologías de desarrollo efectivas, por ejemplo, la selección de la formulación y los diseños de ensayos estadísticos.

En una de sus presentaciones, la sustancia responsable de la liberación mantenida de la formulación de liberación controlada también puede mezclarse con un aglutinante. El aglutinante se añade para aumentar la resistencia mecánica de los gránulos y los comprimidos durante la formación. Los aglutinantes se pueden añadir a la formulación de diferentes maneras: (1) como un polvo seco, que se mezcla con otros ingredientes antes de la aglomeración en húmedo, (2) como una solución, que se utiliza como líquido de aglomeración durante la aglomeración en húmedo, y se conoce como aglutinante en solución, y (3) como un polvo seco, que se mezcla con el resto de ingredientes antes de la compactación. En esta forma, el aglutinante se denomina aglutinante seco. Los aglutinantes en solución son una forma común de incorporar un aglutinante en gránulos. En algunas presentaciones, el aglutinante utilizado en la formulación es en forma de un aglutinante en polvo seco. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de aglutinantes útiles para el núcleo incluyen aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, parafina, alcoholes alifáticos superiores, ácidos alifáticos superiores, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácidos grasos, materiales similares a la cera como alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con cadenas principales de hidrocarburos y sus mezclas. Los ejemplos específicos de aglutinantes poliméricos solubles en agua incluyen almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de la celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa [HPMC] e hidroxipropilcelulosa [HPC]), alcohol polivinílico y sus mezclas. En una de sus presentaciones, el aglutinante es el HPMC. En otra presentación, el aglutinante es la hipromelosa de 6 mPa*s. En una de sus presentaciones, el aglutinante puede estar presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 30 % del peso de la formulación.

En otra presentación de la invención, la formulación de liberación mantenida puede incluir un disgregante. Un disgregante es un agente utilizado en la preparación farmacéutica de comprimidos, que hace que se disgreguen y liberen sus sustancias medicinales al entrar en contacto con la humedad. En una de sus presentaciones, el disgregante puede ser soluble en agua para favorecer la disgregación de un comprimido en el estómago. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de disgregantes para su uso en la formulación incluyen sacarosa, lactosa, en concreto lactosa monohidrato, trehalosa, maltosa, manitol y sorbitol, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido algínico, alginato sódico, ácido metacrílico DVB, PVP reticulado, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. En al menos una presentación, el disgregante se selecciona de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101), polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo, KOLLIDON® CL), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (por ejemplo, AC-DI-SOL[TM]), almidón o derivados de almidón como el almidón glicolato sódico (por ejemplo, EXPLOTAB®), o combinaciones con almidón (por ejemplo, PRIMOJEL[TM]), resinas de intercambio iónico hinchables, como AMBERLITE(TM) IRP 88, caseína formaldehído (por ejemplo, ESMA SPRENG[TM]) y sus mezclas.

En otra presentación de la invención, la formulación de liberación mantenida puede incluir un diluyente o relleno. Un diluyente hace referencia a una sustancia inerte utilizada como relleno para crear el tamaño, las propiedades de flujo y las características de compresión deseadas en la preparación de comprimidos. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de diluyentes para su uso en la formulación incluyen sacarosa, lactosa, en concreto lactosa monohidrato, trehalosa, maltosa, manitol y sorbitol, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido algínico, alginato sódico, ácido metacrílico DVB, PVP reticulado, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. En una de sus presentaciones, se incluye lactosa monohidrato como diluyente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 %, preferiblemente alrededor del 59 %, del peso del comprimido. En una de sus presentaciones, se incluye almidón pregelatinizado como diluyente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, preferiblemente alrededor del 7,5 %, del peso del comprimido.

En otra de sus presentaciones, la formulación de liberación mantenida de la presente invención puede incluir un agente retardante de la liberación para mantener una tasa de liberación uniforme del medicamento. Los ejemplos de agentes retardantes incluyen, entre otros, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, copolímeros de ácido acrílico, ceras, gomas, ésteres de ácidos grasos de glicerilo y sucroésteres de ácidos grasos. En una de sus presentaciones, el agente retardante es RETALAC® (Meggle), una mezcla aglomerada por pulverización de 50 partes de lactosa monohidrato y 50 partes de hipromelosa. La viscosidad de la hipromelosa que se utiliza en este caso puede oscilar entre 6 mPa*s y 100 000 mPa*s. En una de sus presentaciones, la viscosidad de la hipromelosa utilizada es de 4000 mPa*s. El ajuste de la cantidad de agente retardante en la composición puede alterar la tasa de liberación del medicamento. En una de sus presentaciones, el agente retardante de la formulación de la presente invención libera colchicina de manera continua y uniforme y se ajusta de tal manera que aproximadamente el 80 % del principio activo se libera in vitro en el período de tiempo predeterminado. A modo de ejemplo, y sin limitar en modo alguno el alcance de la invención, el período de tiempo puede no ser superior a 24 horas, no superior a 16 horas, no superior a 12 horas, no superior a 8 horas, no superior a 6 horas, no superior a 4 horas, no superior a 3,5 horas o no superior a 1,5 horas en función de los atributos deseados del producto final. Se entiende que la tasa de liberación puede variar en función de si el experimento se realiza in vitro o in vivo. Por lo tanto, si la tasa de liberación deseada se encuentra entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 3,5 horas in vitro o entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 6 horas in vitro, la tasa de liberación en condiciones in vivo, según las condiciones experimentales, puede diferir. En una de sus presentaciones, la formulación de liberación mantenida de la formulación de la presente invención libera colchicina de manera continua y uniforme de modo que aproximadamente el 80 % del principio activo se libera in vitro en un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1,5 horas y aproximadamente 3,5 horas.

En otra presentación, la formulación de liberación mantenida de la presente invención puede incluir un deslizante. Se puede usar un deslizante para mejorar las propiedades de flujo del polvo antes y durante la formación de comprimidos y para reducir el apelmazamiento. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco, fosfato de calcio tribásico y similares. En una de sus presentaciones, se incluye talco como deslizante en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, preferiblemente alrededor del 1 %, del peso del comprimido.

En otra presentación, la formulación de liberación mantenida de la presente invención puede incluir un lubricante. Se pueden añadir lubricantes a las formulaciones farmacéuticas para disminuir cualquier fricción que se produzca entre el sólido y la pared de la matriz durante la fabricación de comprimidos. La elevada fricción durante la formación de comprimidos puede causar una serie de problemas, incluida una calidad inadecuada de los comprimidos (taponamiento o incluso la fragmentación de los comprimidos durante la expulsión y rayaduras verticales en los bordes de los comprimidos) e incluso puede detener la producción. En consecuencia, se añaden lubricantes a determinadas formulaciones de comprimidos de la presente invención que incluyen determinadas presentaciones de la formulación descrita en el presente documento. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de lubricantes útiles para el núcleo incluyen behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (como aceite de semilla de algodón hidrogenado [STEROTEX®]), aceite de soja hidrogenado (STEROTEX® HM) y aceite de soja hidrogenado y cera de ricino (STEROTEX® K), alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol (MW 1450, posiblemente 4000 y superior), estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno (por ejemplo, disponible bajo la marca registrada CARBOWAX® de Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, DL-leucina, sílice coloidal, sus mezclas y otros conocidos en la materia. En una de sus presentaciones, se incluye ácido esteárico como lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, preferiblemente alrededor del 1 %, del peso del comprimido.

Los edulcorantes que también pueden usarse en el recubrimiento destinado a enmascarar el sabor de ciertas presentaciones de las formas farmacéuticas de matriz incluyen glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa y sus mezclas (cuando no se usan como vehículo); sacarina y sus diversas sales, como la sal de sodio; edulcorantes dipéptidos como el aspartamo; compuestos de dihidrocalcona, glicirricina; Steva Rebaudiana (esteviósido); derivados del cloro o sacarosa como la sucralosa; y alcoholes del azúcar como sorbitol, manitol, xilitol y similares. También se contemplan los hidrolizados de almidón hidrogenado y los edulcorantes sintéticos como 3,6-dihidro-6-metil-1-1-1,2,3-oxatiazin-4-1-2,2-dióxido, en concreto, la sal de potasio (acesulfamo-K), y sus sales de sodio y de calcio. Los edulcorantes se pueden utilizar solos o en cualquier combinación de los mismos.

La formulación de liberación controlada de la presente invención puede contener además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como coadyuvantes o agentes de granulación, colorantes, aromas, reguladores de pH, antiadherentes, deslizantes y excipientes similares utilizados normalmente en composiciones farmacéuticas. En una de sus presentaciones, puede ser útil añadir un excipiente colorante para producir un cambio visual que evite su abuso. Puede cambiar simultáneamente el color del líquido o las partículas, o uno independientemente del otro. Entre los excipientes colorantes adecuados se pueden citar los siguientes: carmín de índigo, ácido carmínico de cochinilla, amarillo anaranjado S, rojo allura AC, óxidos de hierro, curcumina, riboflavina, tartracina, amarillo de quinoleína, azorrubina, amaranto, carmines, eritosina, rojo 2G, azul patentado V, azul brillante FCF, clorofilas, complejos de cobre de clorofilas, verde S, caramelo, negro brillante BN, carbo medicinalis vegetabilis, marrón FK y HT, carotenoides, extractos de achiote, extractos de pimentón, licopeno, luteína, cantaxantina, rojo remolacha, antocianos, carbonato cálcico, dióxido de titanio, aluminio, plata, oro o litol-rubina BK o cualquier otro excipiente colorante adecuado para una administración oral.

En una de sus presentaciones, se puede recubrir una formulación de liberación mantenida. Los recubrimientos pueden proporcionar una amplia variedad de funciones. En algunas presentaciones, los recubrimientos se pueden usar, por ejemplo, para lograr una liberación retardada, resistencia al ácido, una liberación dirigida en el tracto gastroinstestinal inferior y evitar el mal sabor en la boca. En algunas presentaciones, se pueden usar recubrimientos para proteger el API/comprimido de la luz y proporcionar una mejor resistencia mecánica. Por supuesto, debe apreciarse que un recubrimiento también puede cumplir otras funciones y un experto en la materia conoce el propósito del recubrimiento de los comprimidos.

La composición farmacéutica o las partículas de vehículo sólido pueden recubrirse con uno o más recubrimientos entéricos, recubrimientos de sellado, recubrimientos peliculares, recubrimientos de barrera, recubrimientos de compresión, recubrimientos de disgregación rápida o recubrimientos degradables por enzimas. Se pueden aplicar múltiples recubrimientos para obtener el rendimiento deseado. Además, se pueden proporcionar uno o más de los activos para una liberación inmediata, liberación pulsátil, liberación controlada, liberación prolongada, liberación retardada, liberación dirigida, liberación sincronizada o liberación retardada dirigida. De hecho, la formulación puede incluir combinaciones de activos farmacéuticos típicos (por ejemplo, pseudoefedrina) y vitaminas (por ejemplo, vitamina C), minerales (Ca, Mg, Zn, K) u otros suplementos (por ejemplo, hipérico, equinácea, aminoácidos). Para el control de la liberación/absorción, los vehículos sólidos pueden estar hechos de varios tipos de componentes y niveles o espesores de recubrimientos, con o sin un principio activo. Estos diversos vehículos sólidos se pueden mezclar en una forma farmacéutica para lograr un rendimiento deseado. Las formulaciones líquidas pueden administrarse y adaptarse para la administración oral, nasal, bucal, ocular, uretral, transmucosa, vaginal, tópica o rectal, aunque se usa principalmente para la administración oral.

Cuando se formula con micropartículas o nanopartículas, el perfil de liberación del medicamento puede adaptarse fácilmente añadiendo un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de gelatina dura o blanda, un recubrimiento de almidón, un recubrimiento de resina o polímero o un recubrimiento celulósico. Aunque no se limitan a micropartículas o nanopartículas (como en, por ejemplo, microcápsulas o nanocápsulas), estas formas farmacéuticas pueden recubrirse adicionalmente, por ejemplo, con un recubrimiento de sellado, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación prolongada o un recubrimiento de liberación retardada dirigida. El término «recubrimiento entérico», como se usa en el presente documento, hace referencia a una mezcla de excipientes farmacéuticamente aceptables que se aplica, combina, mezcla o añade de otro modo al vehículo o composición. El recubrimiento puede aplicarse a un activo que se comprime, moldea o extruye y también puede incluir gelatina o bolitas, perlas, gránulos o partículas del vehículo o composición. El recubrimiento se puede aplicar mediante una dispersión acuosa o después de disolverlo en un disolvente adecuado. El vehículo puede o no puede ser total o parcialmente biodegradable.

En una de sus presentaciones, se pueden utilizar polímeros acrílicos de polimetacrilato como polímeros de recubrimiento. En al menos una presentación, el recubrimiento es una laca de resina acrílica utilizada en forma de dispersión acuosa, como la que está disponible comercialmente de Rohm Pharma con el nombre comercial EUDRAGIT® o de BASF con el nombre comercial KOLLICOAT®. En las presentaciones más preferidas, se utiliza EUDRAGIT® E100 como polímero de recubrimiento, que es un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres metacrílicos neutros con un peso molecular medio de aproximadamente 150000. Se pueden mezclar diferentes polímeros de recubrimiento de determinadas presentaciones en cualquier proporción deseada para obtener en última instancia un recubrimiento con el perfil de disolución deseable del medicamento. Los métodos de recubrimiento pueden consistir en rociar una solución del polímero sobre los comprimidos, ya sea en un bombo de recubrimiento o en una máquina de recubrimiento de lecho fluidizado. El disolvente puede ser orgánico o acuoso, en función de la naturaleza del polímero utilizado. En una presentación preferible, el disolvente es alcohol. Los métodos de recubrimiento son bien conocidos en el sector.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular como formas farmacéuticas orales de liberación retardada con recubrimiento entérico, es decir, como una forma farmacéutica oral de una composición farmacéutica como se describe en este documento, que utiliza un recubrimiento entérico para efectuar la liberación en el tracto gastrointestinal inferior. La forma farmacéutica con recubrimiento entérico generalmente incluirá micropartículas, microgránulos, microcápsulas o microperlas del principio activo u otros componentes de la composición, que a su vez están o no están recubiertos. La forma farmacéutica oral con recubrimiento entérico también puede ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene bolitas, perlas o gránulos del vehículo sólido o la composición, que a su vez están o no recubiertos.

Los vehículos para usar con la presente invención incluyen matrices o polímeros permeables y semipermeables que controlan las características de liberación de la formulación. Dichos polímeros incluyen, por ejemplo, acilatos y acetatos de celulosa y otros polímeros semipermeables como los descritos en el número de patente de EE. UU.

4 285987, así como los polímeros con permeabilidad selectiva formados por la coprecipitación de un policatión y un polianión como se describe en los números de patente de EE. UU. 3173876; 3276586; 3541 005; 3541 006 y 3 546 142.

Otros vehículos para usar con la presente invención incluyen, por ejemplo, almidón, almidón modificado y derivados del almidón, gomas, que incluyen, entre otros, goma xantana, ácido algínico, otros alginatos, bentonita, veegum, agar, guar, goma garrofín, goma arábiga, membrillo, psilio, semilla de lino, goma de okra, arabinogalactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, dextrina, etc., polivinilpirrolidona reticulada, resinas de intercambio iónico, como polimetacrilato de potasio, carragenano (y derivados) , goma karaya, goma biosintética, etc. Otros polímeros útiles incluyen: policarbonatos (poliésteres lineales de ácido carbónico); materiales microporosos (bisfenol, un poli[cloruro de vinilo] microporoso, poliamidas microporosas, copolímeros modacrílicos microporosos, estireno acrílico microporoso y sus copolímeros); polisulfonas porosas, poli(vinilideno) halogenado, policloroéteres, polímeros de acetal, poliésteres preparados por esterificación de un ácido o anhídrido dicarboxílico con un poliol alquileno, poli(sulfuros de alquileno), compuestos fenólicos, poliésteres, polímeros porosos asimétricos, polímeros olefínicos reticulados, homopolímeros microporosos hidrofílicos, copolímeros o interpolímeros con una densidad aparente reducida y otros materiales similares, poli(uretano), poli(uretano) de cadena reticulada extendida, poli(imidas), poli(bencimidazoles), colodión, proteínas regeneradas, poli(vinilpirrolidona) semisólida reticulada.

Los aditivos adicionales y sus niveles, y la selección de un material o materiales de recubrimiento primario dependerán de las siguientes propiedades: niveles de pH en el lugar objetivo, conveniencia de hacer que el comprimido sea dependiente o independiente del pH, solubilidad en alcohol, resistencia a la disolución y la disgregación en el estómago; impermeabilidad a los fluidos gástricos y al medicamento/vehículo/enzima mientras está en el estómago; capacidad para disolverse o disgregarse rápidamente en el lugar del intestino objetivo; estabilidad física y química durante el almacenamiento; no toxicidad; fácil aplicación como recubrimiento (compatible con el sustrato); y viabilidad económica.

Además de lo anterior, a continuación se describen varias formulaciones que ilustran la presente invención, sin limitar su alcance. Un comprimido o cápsula de liberación controlada o similar comprende colchicina como núcleo recubierto con una capa de liberación inmediata. Un comprimido o cápsula de doble capa de liberación controlada o similar comprende una capa de liberación mantenida y una capa de liberación inmediata. Un comprimido de liberación controlada con más de dos capas comprende (i) una o dos capas más de sustancia que controlan la liberación mantenida y (ii) una o dos capas más de liberación inmediata.

Según una de las presentaciones de la invención, la composición que comprende colchicina se recubre además con al menos una capa intermedia que ralentiza la liberación de una capa intermedia ligeramente soluble para controlar la liberación de colchicina.

Tradicionalmente, las formas farmacéuticas de colchicina de liberación inmediata (principalmente comprimidos, y también inyecciones o soluciones orales) se han usado en el tratamiento de la gota o la FMF. En todo el mundo, todos los productos farmacéuticos aprobados que contienen colchicina están aprobados solo para la gota o la FMF y son comprimidos de liberación inmediata. La colchicina se puede utilizar para prevenir algunas otras enfermedades inflamatorias como la pericarditis, el SPP y, más recientemente, en pacientes con cardiopatías coronarias estables. La diferencia entre tratamiento y prevención con respecto a la colchicina es que en el tratamiento, se debe tratar una enfermedad manifiesta o una inflamación en curso. Por lo tanto, se requieren altos niveles de colchicina, lo que generalmente va de la mano con efectos secundarios no deseados, sobre todo, lesiones gastrointestinales. En la prevención, no es necesario suprimir la inflamación en curso, sino suprimir un brote de inflamación. Por lo tanto, supuestamente se requieren niveles más bajos y estables de colchicina, que son beneficiosos. Como se describe en la presente invención, esto se consigue mediante la administración de colchicina formulada como un preparado de liberación mantenida, como se ha descrito anteriormente.

En el tratamiento de una enfermedad inflamatoria aguda como la FMF o la gota, son necesarias y deseables dosis elevadas y niveles séricos elevados para suprimir la inflamación. Por lo tanto, son adecuados los comprimidos convencionales con una liberación rápida y una vida media plasmática bastante baja. Sin embargo, en caso de prevención de una enfermedad cardiovascular, unos niveles más bajos pueden ser suficientes para inhibir la actividad de los neutrófilos. El sistema de liberación mantenida facilita unos niveles más estables de colchicina y reduce la incidencia de reacciones adversas.

Una ventaja de la colchicina administrada como liberación mantenida es, por ejemplo, un aplanamiento de la curva del nivel sérico (niveles máximos más bajos pero más amplios), que reduce la incidencia de reacciones adversas graves en relación con la toxicidad de la colchicina, también en el caso de posibles interacciones entre medicamentos. Gran parte de la toxicidad relacionada con la colchicina se deriva del hecho de que la actividad de una o ambas vías de excreción (hígado y riñón) es reducida, ya sea por otros medicamentos o por una enfermedad (por ejemplo, insuficiencia renal). En el caso de una absorción más lenta y prolongada (liberación prolongada) del medicamento, el cuerpo también tiene más tiempo para excretar la colchicina del sistema. En este caso, es menos probable que los niveles de colchicina alcancen niveles tóxicos en caso de una excreción deficiente (debido a una interacción entre medicamentos o a una enfermedad). Además, la administración de colchicina como liberación mantenida es resistente a la descarga rápida de la dosis, por lo tanto, la disolución de la composición no se ve significativamente influenciada por el alcohol.

Asimismo, mantener la liberación aumenta el tiempo en el que la colchicina está presente en la sangre en niveles terapéuticos. En consecuencia, se consigue una inhibición más eficaz de la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, se mejora el resultado clínico.

Además, para los usos profilácticos descritos en este documento, la colchicina no tiene que penetrar profundamente en el tejido (como en la gota), puede estar activa directamente en el sistema sanguíneo (en los vasos), donde actúa en las placas y, sobre todo, en las células sanguíneas inflamatorias (neutrófilos). Esto significa que un nivel total más bajo de colchicina y niveles séricos más bajos pueden ser terapéuticos. Se pueden evitar niveles altos y rápidos de colchicina, por ejemplo, como en el tratamiento de un brote de gota aguda. Por lo tanto, los niveles más bajos de colchicina, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 mg de las formulaciones de liberación mantenida descritas anteriormente (o incluso dosis menos frecuentes), pueden ser suficientes para lograr el resultado clínico deseado.

En una situación normal, la mayor parte de la colchicina se absorbe en el intestino delgado y la mayoría pasa al hígado (una parte también se excreta por la orina a través del riñón). Allí se metaboliza, pero una gran proporción de colchicina pasa por el hígado sin metabolizarse. Esto significa que pasa por el hígado hacia la bilis y de allí se excreta al intestino grueso (colon). Allí se puede reabsorber de nuevo en el cuerpo, lo que conduce al segundo pico característico (representa aproximadamente el 50 % de la colchicina totalmente absorbida y se cree que es responsable de los problemas gastrointestinales, como la diarrea). Si la colchicina se formula como un preparado de liberación mantenida como se ha descrito anteriormente, una liberación más lenta de colchicina deriva en una reabsorción más lenta. Esto permite una metabolización más completa de la colchicina en el hígado (porque, al mismo tiempo, está menos ocupado con la colchicina) y, por lo tanto, una menor recirculación de colchicina no metabolizada. En consecuencia, se reduce la incidencia de problemas gastrointestinales. La colchicina administrada como liberación mantenida según la presente invención también puede ser beneficiosa para otros efectos secundarios o adversos conocidos y asociados con el tratamiento o la administración de colchicina (el experto es muy consciente de los efectos adversos que pueden producirse tras la administración de colchicina o el tratamiento con colchicina). De modo que la administración de colchicina como liberación mantenida que se ha descrito anteriormente, deriva en un aumento y una ventaja en la seguridad.

IV. Métodos para la preparación de derivados de la colchicina

La presente invención incluye además un método para preparar formulaciones de colchicina, que comprenden un componente de liberación mantenida y un componente de liberación inmediata opcional, en el que la colchicina se libera de la formulación a un ritmo constante a lo largo del perfil de liberación predeterminado o deseado.

En una de sus presentaciones, las composiciones de colchicina descritas en la presente invención están en forma de comprimido. De la forma en la que se utiliza en el presente documento, el término «comprimido» hace referencia a una forma de dosificación farmacéutica comprimida en cualquier forma o tamaño. Los comprimidos descritos en el presente documento se pueden obtener a partir de composiciones que comprenden colchicina y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Cualquiera de las composiciones de colchicina puede presentarse en cualquier otra forma farmacéutica conocida en el sector, en concreto, cualquier forma farmacéutica oral, por ejemplo, una cápsula.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona una formulación de liberación controlada para su uso en formas farmacéuticas orales. La formulación incluye una mezcla que contiene hipromelosa como matriz hidrofílica, que es eficaz para proporcionar una liberación controlada de un principio farmacéuticamente activo.

Los sistemas matriciales son bien conocidos en el sector. En un sistema matricial típico, el medicamento se dispersa de forma homogénea en un polímero junto con excipientes convencionales. Esta mezcla se comprime normalmente bajo presión para obtener un comprimido. El API se libera del comprimido por difusión y erosión. Los sistemas matriciales se describen en detalle en (i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), y (ii) Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, Applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992).

Cuando el comprimido se expone a medios acuosos, como en el tracto gastrointestinal, la superficie del comprimido se humedece y el polímero comienza a hidratarse parcialmente formando una capa de gel externa.

Esta capa de gel externa se hidrata completamente y comienza a erosionarse en los líquidos acuosos. El agua sigue penetrando hacia el núcleo del comprimido, lo que permite que se forme otra capa de gel debajo de la capa de gel exterior que se disuelve. Estas capas de gel concéntricas sucesivas mantienen la liberación uniforme del API por difusión desde la capa de gel y la exposición por la erosión del comprimido. En el caso de las mezclas de la presente invención, cuando se incluye en una matriz de comprimido prensado, la hipromelosa proporciona una estructura hidrofílica hinchable capaz de funcionar como capa de gel. De este modo se controla la liberación del medicamento.

De acuerdo con una de las presentaciones, la formulación de colchicina de la presente invención se puede fabricar mediante granulación húmeda o seca de una composición de colchicina, mezclando el granulado resultante con excipientes y, posteriormente, prensando la composición en comprimidos.

En una de las presentaciones, la granulación húmeda se utiliza para preparar gránulos húmedos que comprenden colchicina. En el proceso de granulación húmeda se utiliza un líquido de granulación. Como líquido de granulación, se pueden utilizar líquidos tanto acuosos como no acuosos. En una de las presentaciones, el líquido de granulación es un líquido acuoso, o más específicamente, agua purificada o desionizada. La cantidad de líquido de granulación utilizada puede depender de varios factores, por ejemplo, el tipo de líquido de granulación, la cantidad de líquido de granulación utilizada, el tipo de excipiente utilizado, y la naturaleza y la carga del agente activo.

En una de las presentaciones, las partículas de colchicina y los excipientes adecuados se mezclan con el líquido de granulación durante un período suficientemente largo para facilitar una buena distribución de todas las materias primas y una buena uniformidad del contenido. La granulación húmeda se realiza generalmente a temperaturas entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, o más específicamente, a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). Después de la granulación en húmedo, el granulado se seca a una mayor temperatura para producir un granulado seco. En una de las presentaciones, la etapa de secado se puede realizar durante un período suficientemente largo hasta que se alcance el contenido de humedad residual deseado. En una de las presentaciones, esto puede ser a aproximadamente 45 °C durante alrededor de 12-48 horas. Debe tenerse en cuenta que el tiempo total para realizar el proceso de granulación puede depender de una amplia variedad de factores, por ejemplo, los disolventes utilizados, el tamaño del lote, los instrumentos utilizados, etc.

Puede usarse cualquier equipo para poner en contacto el líquido de granulación con la colchicina y los excipientes siempre que se logre una distribución uniforme del líquido de granulación. Por ejemplo, la producción a pequeña escala se puede lograr mezclando y humedeciendo la colchicina y los excipientes en morteros o recipientes de acero inoxidable, mientras que para cantidades más grandes, pueden utilizarse mezcladores en V con barras intensificadoras, mezcladores planetarios, granuladores rotativos, granuladores de alto cizallamiento y granuladores de lecho fluidizado. En una de las presentaciones, el granulador es un granulador de alto cizallamiento.

En una de las presentaciones, un método para preparar una composición de colchicina consiste en granular en húmedo la colchicina con excipientes farmacéuticamente aceptables y un líquido de granulación para obtener gránulos húmedos, y mezclar los gránulos en el siguiente paso con un segundo excipiente para obtener una composición de colchicina. En una de las presentaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aglutinante y un diluyente. En una de las presentaciones, el aglutinante puede ser hipromelosa. En una de las presentaciones, el diluyente puede ser lactosa monohidrato y almidón pregelatinizado. En otra de las presentaciones, se usa agua purificada como líquido de granulación. En una de las presentaciones, el segundo excipiente mezclado con los gránulos puede ser un diluyente. En una de las presentaciones, el diluyente puede ser lactosa monohidrato. Las composiciones de colchicina pueden contener aproximadamente 0,1 % a aproximadamente el 10 % del peso, o más específicamente, de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 0,75 % del peso, en colchicina, basado en el peso total de la composición de colchicina.

En una de las presentaciones, un método para preparar una composición consiste en granular en húmedo la colchicina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener gránulos húmedos, y mezclar los gránulos con un diluyente para obtener una composición de colchicina. En algunas presentaciones, el método también incluye secar la mezcla. En otra de las presentaciones, los gránulos húmedos se secan para obtener gránulos secos y, posteriormente, los gránulos secos se mezclan con un aglutinante, un diluyente o ambos para obtener la composición. En otra de las presentaciones, los gránulos secos se pueden triturar para obtener gránulos triturados antes de mezclar los gránulos secos triturados con el aglutinante, un diluyente o ambos. El método también puede implicar mezclar la composición de colchicina con un deslizante, un lubricante o ambos para obtener una mezcla o comprimir la mezcla para obtener un comprimido. En una de las presentaciones, el deslizante puede ser talco. En otra de las presentaciones, el lubricante puede ser ácido esteárico. El método también puede implicar el recubrimiento del comprimido.

En otra de las presentaciones, un método para preparar un comprimido de colchicina implica granular en húmedo la colchicina con un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener gránulos húmedos; secar los gránulos húmedos para obtener gránulos secos; triturar los gránulos secos para obtener gránulos triturados; mezclar los gránulos triturados con un diluyente para obtener la composición; mezclar la composición con un deslizante, un lubricante o ambos para obtener una mezcla; y comprimir la mezcla para obtener un comprimido de colchicina de la presente invención.

En algunas presentaciones, los gránulos húmedos se secan para obtener gránulos secos antes de mezclarlos con un segundo excipiente, por ejemplo, un diluyente. Los gránulos húmedos se pueden secar mediante cualquier medio adecuado para eliminar el líquido de granulación y formar gránulos secos que contengan colchicina y el excipiente farmacéuticamente aceptable. Las condiciones y la duración del secado dependen de factores como el líquido utilizado y el peso de las partículas de granulación. Los ejemplos de métodos de secado adecuados incluyen, por ejemplo, secado en bandeja, secado con aire forzado, secado con microondas, secado al vacío y secado en lecho fluidizado.

Después del secado, los gránulos secos se pueden mezclar directamente con un excipiente, por ejemplo, un diluyente, un aglutinante o un lubricante, para su posterior procesamiento. Alternativamente, los gránulos secos pueden someterse opcionalmente a etapas de procesamiento adicionales antes de mezclarlos con el excipiente. Por ejemplo, los gránulos secos pueden dimensionarse para reducir el tamaño de la partícula antes de mezclarlos con un excipiente. Algunos ejemplos de operaciones de dimensionado son el triturado o el tamizado. En la presente invención se puede utilizar cualquier equipo adecuado para reducir el tamaño de la partícula.

Pueden añadirse excipientes adecuados extragranularmente y mezclarse con los gránulos para formar composiciones de colchicina. De la forma en la que se utiliza en el presente documento, el término «extragranular» o «extragranularmente» significa que el material de referencia, por ejemplo, un excipiente adecuado, se añade o se ha añadido como un componente seco después de la granulación en húmedo. En una de las presentaciones, se añade extragranularmente a los gránulos un diluyente, un aglutinante, un deslizante y un lubricante y se integran para formar una mezcla. La mezcla puede encapsularse directamente en cubiertas de cápsulas, por ejemplo, cubiertas de gelatina dura, para formar formulaciones de cápsulas. Alternativamente, la mezcla se puede prensar en comprimidos. En algunas presentaciones, los gránulos son gránulos secos o gránulos secos triturados.

La mezcla se puede llevar a cabo durante un tiempo suficiente para producir mezclas o combinaciones homogéneas. La mezcla se puede lograr por combinación, endurecimiento, agitación, mezcla en tambor, enrollado o por cualquier otro método que permita lograr una mezcla homogénea. En algunas presentaciones, los componentes que se deben mezclar se combinan en condiciones de bajo cizallamiento en un aparato adecuado, como un mezclador en V, un mezclador de bins, un mezclador de doble cono o cualquier otro aparato capaz de funcionar en condiciones de bajo cizallamiento.

Las mezclas o combinaciones homogéneas se comprimen posteriormente mediante cualquier método adecuado en la industria. La fuerza mecánica definirá las propiedades físicas de los comprimidos, sobre todo, la resistencia a la compresión del comprimido resultante. La resistencia mecánica interactúa con el hinchamiento inicial del comprimido y la tasa de dilución del núcleo del comprimido. Este efecto es bien conocido en la materia y se puede ajustar y controlar durante el ciclo de vida del producto. Para la formulación de colchicina de liberación mantenida de la presente invención, las resistencias a la compresión utilizadas pueden oscilar entre aproximadamente 30 N y aproximadamente 130 N. En una de las presentaciones, la resistencia a la compresión puede ser de aproximadamente 100 N. En otra de las presentaciones, la resistencia a la compresión puede ser de aproximadamente 100 N /-15 N.

Los comprimidos de colchicina preparados a partir de los métodos descritos anteriormente muestran unas características físicas aceptables que incluyen una buena friabilidad y dureza. Según las directrices de las farmacopeas europea (EP) y estadounidense (USP), los comprimidos de colchicina descritos en el presente documento tienen una friabilidad que oscila entre aproximadamente 0 % a menos de aproximadamente 1 %.

El comprimido de colchicina se puede recubrir. El recubrimiento del comprimido se puede realizar mediante cualquier proceso conocido. Un recubrimiento para el comprimido de colchicina descrito en este documento puede ser cualquier recubrimiento adecuado, por ejemplo, un recubrimiento funcional o no funcional, o múltiples recubrimientos funcionales o no funcionales. Por «recubrimiento funcional» se entiende que incluye un recubrimiento que modifica las propiedades de liberación de la formulación total, por ejemplo, un recubrimiento de liberación mantenida. Por «recubrimiento no funcional» se entiende que incluye un recubrimiento que no es un recubrimiento funcional, por ejemplo, un recubrimiento cosmético. Un recubrimiento no funcional puede tener algún impacto en la liberación del principio activo debido a la disolución inicial, la hidratación, la perforación del recubrimiento, etc., pero no se consideraría una desviación significativa de la composición sin recubrimiento.

En una de las presentaciones, una composición de colchicina comprende colchicina, un aglutinante, un diluyente, un agente retardante, un deslizante y un lubricante. En una de las presentaciones, una composición de colchicina comprende aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de colchicina; de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg de lactosa monohidrato; de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de almidón pregelatinizado; de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg de hipromelosa de 6 mPa*s; de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de Retalac (compuesto de lactosa monohidrato e hipromelosa de 4000 mPa*s 50/50 % p.h.); de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg de talco; y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg de ácido esteárico 50. En una de las presentaciones, la composición de colchicina comprende aproximadamente 0,5 mg de colchicina; aproximadamente 59 mg de lactosa monohidrato; aproximadamente 7,5 mg de almidón pregelatinizado; aproximadamente 1 mg de hipromelosa de 6 mPa*s; aproximadamente 30 mg de Retalac (compuesto de lactosa monohidrato e hipromelosa de 4000 mPa*s 50/50 % p.h.); aproximadamente 1 mg de talco; y aproximadamente 1 mg de ácido esteárico 50. La forma farmacéutica de la colchicina tiene un peso total de aproximadamente 100 mg. La composición de la colchicina puede tener forma de comprimido.

V. Métodos de tratamiento mediante colchicina de liberación mantenida

La presente invención también presenta un método de tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares o trastornos inflamatorios en un sujeto, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de colchicina de la presente invención, en la que la colchicina se libera de la formulación en un ritmo constante a lo largo de un perfil de liberación predeterminado o deseado. El método de la presente invención posee la flexibilidad de ajustar selectivamente la farmacocinética de las formulaciones administradas en función de la naturaleza de la enfermedad y las necesidades de los pacientes debido al nuevo diseño de la formulación de colchicina, que consta de un componente de liberación prolongada y otro de liberación inmediata opcional, y los perfiles de liberación de ambos componentes se pueden modificar de forma selectiva durante el proceso de preparación como se ha descrito anteriormente para cumplir con el perfil de liberación predeterminado.

En una de las presentaciones, el tratamiento incluye la aplicación o administración de una formulación de colchicina a un paciente como se describe en este documento, porque el paciente padece o tiene el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio. En otra de las presentaciones, el tratamiento también prevé incluir la aplicación o administración de una composición farmacéutica que contenga una formulación de colchicina a un paciente, porque el paciente padece o tiene el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio.

De la forma en la que se utiliza en el presente documento, el término «enfermedad cardiovascular» hace referencia a cualquier enfermedad que afecte al corazón o al sistema vascular (todos los vasos sanguíneos, incluyendo arterias, capilares y venas). Esto incluye todas las enfermedades enumeradas en el capítulo IX «Enfermedades del sistema circulatorio (100-199)» de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, Décima Revisión (CIE-10), versión 2010, de la Organización Mundial de la Salud.

En concreto, todas las enfermedades de esta clase de la CIE-10 que implican a) inflamación de cualquier parte del corazón o vaso sanguíneo, así como b) isquemia/aterosclerosis/engrosamiento de cualquier vaso sanguíneo del sistema circulatorio.

La colchicina, como se describe en el presente documento, se usa en el tratamiento o prevención de cualquier trastorno inflamatorio que involucre el tejido cardíaco seleccionado de las secciones 100-199 de la CIE-10. En concreto, dichos trastornos incluyen pericarditis aguda y recurrente, así como complicaciones posquirúrgicas que impliquen una inflamación del pericardio (síndrome poscardiotomía, síndrome pospericardiotomía, derrame pericárdico). Otras enfermedades cardíacas inflamatorias cubiertas son cualquier forma de miocarditis, endocarditis y fibrilación auricular.

El mecanismo de acción propuesto en esta indicación es la inhibición de la inestabilidad de la placa por inhibición de neutrófilos. En la enfermedad coronaria estable, los materiales grasos se acumulan en los vasos sanguíneos y forman una placa estable. Esta placa puede ser atacada por los neutrófilos, lo que puede causar una inestabilidad de la placa y, en consecuencia, derivar en la rotura de la placa y episodios clínicos. Por lo tanto, la colchicina, como se describe en este documento, se usa en el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad del sistema cardiovascular que implique isquemia, aterosclerosis o engrosamiento de los vasos sanguíneos (arterias, capilares, venas) debido a la formación de placa con riesgo de episodios clínicos debidos a la inestabilidad de la placa. Se declaran todas las enfermedades clasificadas en la sección 100-199 de la CIE-10 que cumplen cualquiera de estos requisitos. Algunos ejemplos son la enfermedad coronaria estable, la aterosclerosis cardiovascular y la aterosclerosis del sistema vascular periférico, el aneurisma aórtico abdominal (AAA) y los ateromas carotídeos e iliofemorales/renales (por ejemplo, 125 170).

En el contexto de la presente invención, un episodio cardiovascular agudo en un paciente con una enfermedad cardiovascular estable es preferiblemente un episodio cardiovascular en un paciente con una enfermedad coronaria estable. En el contexto de la presente invención, el término «enfermedad coronaria estable» y «cardiopatía coronaria estable» tienen el mismo significado y se usan de manera indistinta. Ambos términos incluyen la afección «enfermedad arterial coronaria estable» (SCAD). «Estable» en el contexto de los términos «enfermedad cardiovascular estable», «enfermedad coronaria estable» o «cardiopatía coronaria estable» se define como cualquier estado de la enfermedad cardiovascular diagnosticada en ausencia de episodios cardiovasculares agudos. Por lo tanto, por ejemplo, la enfermedad coronaria estable define las diferentes fases evolutivas de la enfermedad coronaria, excluyendo las situaciones en las que la trombosis arterial coronaria domina la presentación clínica (síndrome coronario agudo).

En el contexto de la presente invención, la colchicina puede usarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares incluyen, entre otras, las enfermedades cardíacas descritas, por ejemplo, en Robbins y Cotran, Pathologic Basis of Disease, octava edición, Saunders Elsevier. La enfermedad cardiovascular se refiere a un grupo de enfermedades del sistema circulatorio que incluye el corazón, la sangre y los vasos linfáticos. En concreto, la enfermedad cardiovascular puede incluir enfermedades vasculares que implican aterosclerosis y formación o eliminación de placa. Las enfermedades cardiovasculares más comunes son las enfermedades coronarias y los derrames cerebrales. Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de enfermedades cardiovasculares que pueden prevenirse o tratarse conforme a los métodos de la invención incluyen la cardiopatía coronaria (enfermedad de los vasos sanguíneos que irrigan el miocardio), enfermedad cerebrovascular (enfermedad de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro), enfermedad arterial periférica (enfermedad de los vasos sanguíneos que irrigan los brazos y las piernas), enfermedad reumática del corazón (daños en el miocardio y las válvulas cardíacas por fiebre reumática, causada por bacterias estreptocócicas), enfermedad cardíaca congénita (malformaciones de la estructura cardíaca existente al nacer), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (coágulos de sangre en las venas de las piernas, que pueden desprenderse y desplazarse al corazón y los pulmones), hiperlipemia (un nivel excesivo de grasas en la sangre, como la LDL), presión arterial alta, arteriopatía coronaria, aterosclerosis, enfermedades isquémicas, aneurisma aórtico abdominal, ateromas carotídeos e iliofemorales/renales, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, arteriosclerosis, infarto de miocardio y derrame cerebral. Los infartos de miocardio y los derrames cerebrales suelen ser episodios agudos y su causa es principalmente un bloqueo que impide que la sangre fluya hacia el corazón o el cerebro. La razón más común de esto es la acumulación de depósitos de grasa en las paredes internas de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón o el cerebro. Los derrames cerebrales también pueden estar causados por una hemorragia de un vaso sanguíneo en el cerebro o por coágulos de sangre.

Sobre todo, en el contexto de la presente invención, la colchicina se puede utilizar para la prevención de pericarditis aguda, pericarditis recurrente, pericarditis recurrente en pacientes con antecedentes de pericarditis, síndrome pospericardiotomía (SPP), SPP en pacientes sometidos a una cirugía cardíaca y episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad (cardíaca) coronaria estable (los episodios cardiovasculares pueden ser episodios cardiovasculares agudos).

La pericarditis es una enfermedad inflamatoria que afecta al pericardio, un saco fibroelástico delgado de doble pared que rodea el corazón. Debido a la inflamación, el pericardio se irrita y se hincha, lo que hace que el saco roce contra el corazón, lo que provoca dolor en el pecho, el síntoma más común de la pericarditis. La pericarditis es la forma más común de trastorno inflamatorio del corazón, aunque es muy poco común en la población. La pericarditis es muy heterogénea en su origen, manifestaciones clínicas y duración de los síntomas. Puede producirse como un problema clínico aislado o como una manifestación de una enfermedad sistémica. En la mayoría de los casos (90 %), la pericarditis es de etiología idiopática (espontánea, desconocida), pero también puede ser secundaria en infecciones sistémicas, el infarto agudo de miocardio o las enfermedades autoinmunes. El síndrome pospericardiotomía (SPP) puede ser una complicación problemática después de una cirugía cardíaca, que se produce en un período comprendido entre unos días a varias semanas después de la operación quirúrgica. La incidencia estimada del síndrome tiene un rango relativamente amplio, que afecta del 10 al 40 % de los pacientes sometidos a una cirugía cardíaca (Prince y Cunhe, 1997, Heart Lung, 26:165).

Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, de episodios cardiovasculares (agudos) son lesión de la pared aterosclerótica, síndrome coronario agudo, paro cardíaco extrahospitalario o derrame cerebral isquémico no cardioembólico. Otros episodios de este tipo se describen, por ejemplo, en Robbins y Cotran, Pathologic Basis of Disease, octava edición, Saunders Elsevier.

En una de las presentaciones, la formulación de colchicina de la presente invención puede usarse para tratar otras enfermedades inflamatorias distintas a las mencionadas anteriormente. En una de las presentaciones, se incluyen como enfermedades inflamatorias, por ejemplo, gota, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behget, degeneración macular asociada a la edad y enfermedad de Alzheimer.

Los pacientes/sujetos, que padecen la enfermedad descrita anteriormente o que son aptos para el tratamiento con colchicina según la presente invención, pueden ser diagnosticados mediante procedimientos convencionales o rutinarios. Un experto en la materia los conoce bien. Otros diagnósticos de este tipo también se describen, por ejemplo, en Robbins y Cotran, Pathologic Basis of Disease, octava edición, Saunders Elsevier.

En una de las presentaciones, la formulación de colchicina que se describe en este documento es útil para el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares o trastornos inflamatorios. En algunas presentaciones, el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio está destinado a incluir la remediación, la mejora, la paliación, la disminución de la gravedad o la reducción del curso temporal de una enfermedad, trastorno o afección, o cualquiera de sus parámetros o síntomas. En una de las presentaciones de la presente invención, el término «trastorno», «enfermedad» o «afección» debe entenderse como una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio, como se ha descrito anteriormente. En el contexto de la presente invención, «paliación» se refiere, entre otros, a cualquier efecto beneficioso observable.

De acuerdo con la presente invención, la formulación de colchicina del presente documento puede usarse para fomentar una respuesta terapéutica positiva con respecto a la enfermedad cardiovascular o el trastorno inflamatorio. Se pretende que una «respuesta terapéutica positiva» con respecto a la enfermedad cardiovascular o el trastorno inflamatorio incluya una mejora en la enfermedad que se puede corroborar, por ejemplo, por un retraso en la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad o afección, una reducción en la gravedad de algunos o todos los síntomas clínicos de la enfermedad o afección, un avance más lento de la enfermedad o afección, una mejora en la salud o el bienestar general del sujeto, o por otros parámetros bien conocidos en el sector que son específicos de esta enfermedad en particular.

En otra de las presentaciones, la formulación de colchicina que se describe en este documento es útil para la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares o trastornos inflamatorios. En el contexto de la presente invención, el término «prevención» es bien conocido en el sector. Por ejemplo, un paciente/sujeto sospechoso de ser propenso a sufrir un trastorno o enfermedad que se define en este documento puede, en concreto, beneficiarse de una prevención del trastorno o la enfermedad. El sujeto/paciente puede tener una susceptibilidad o predisposición a un trastorno o enfermedad, que incluye, por ejemplo, una predisposición hereditaria. Tal predisposición se puede determinar mediante ensayos estándar, usando, por ejemplo, marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. Se entiende que un trastorno o enfermedad que pueda prevenirse conforme a la presente invención, no ha sido diagnosticado o no puede diagnosticarse en el paciente/sujeto (por ejemplo, el paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico). Por lo tanto, el término «prevención» comprende el uso de compuestos de la presente invención antes de que cualquier síntoma clínico o patológico sea diagnosticado o determinado o pueda ser diagnosticado o determinado por el médico tratante. La prevención incluye, entre otros, evitar que la enfermedad o afección aparezca en el paciente o sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico).

De acuerdo con la presente invención, la colchicina también se puede usar en combinación con el tratamiento convencional para cualquiera de las enfermedades descritas en este documento. Estos tratamientos convencionales son bien conocidos en el sector y el experto conoce dichos tratamientos. La colchicina, tal como se describe en el presente documento, también se puede usar en combinación con estatinas compatibles con la colchicina. En general, algunos ejemplos de estatinas son atorvastatina (Lipitor®, Torvast®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), pitavastatina (Livalo®, Pitava®), pravastatina (Pravachol® , Selektine®, Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) y simvastatina (Zocor®, Lipex®). En relación con la presente invención, se utilizan estatinas compatibles con la colchicina. Preferiblemente, en el contexto de la presente invención, la combinación de la composición de la presente invención con las estatinas compatibles con la colchicina se logra en relación con la cardiopatía coronaria estable. Estas estatinas son preferiblemente estatinas que, debido a la naturaleza de su mecanismo de acción, metabolización o depuración no interfieren, o solo en pequeña medida, con el mecanismo de acción, metabolización o depuración de la colchicina y, por lo tanto, muestran un menor riesgo, gravedad o incidencia de reacciones adversas relacionadas con el medicamento cuando se administra en combinación con la colchicina.

En una de las presentaciones, el uso de colchicina es en combinación fija (dentro del mismo preparado farmacéutico) o no fija (preparado farmacéutico diferente). Por «combinación fija» se entiende una combinación cuyos principios activos se combinan en dosis fijas en el mismo vehículo (fórmula única) que los administra juntos en el punto de aplicación. La combinación fija puede significar, por ejemplo, un solo comprimido, solución, crema, cápsula, gel, pomada, ungüento, parche, supositorio o sistema de administración transdérmica. Una «combinación no fija», como se usa en este documento, significa que los principios o componentes activos están en más de un vehículo (por ejemplo,comprimidos, soluciones, cremas, cápsulas, geles, pomadas, ungüentos, parches, supositorios o sistemas de administración transdérmica). Cada uno de los vehículos puede contener una composición farmacéutica o un componente activo deseado. Por ejemplo, una combinación no fija preferida, como se describe en este documento, significa que un vehículo contiene colchicina, como se describe en este documento, y otro vehículo contiene una estatina compatible con la colchicina, como se describe en este documento. Los ejemplos de colchicina que se describen en el presente documento en combinaciones fija o no fijas comprenden colchicina en combinación con una o más estatinas compatibles con la colchicina seleccionadas del grupo compuesto por atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina y pravastatina. En concreto, la colchicina que se describe en el presente documento en combinación fija o no fija debe entenderse como colchicina en combinación con atorvastatina. En concreto, la colchicina que se describe en el presente documento en combinación fija o no fija debe entenderse como colchicina en combinación con rosuvastatina. En concreto, la colchicina que se describe en el presente documento en combinación fija o no fija debe entenderse como colchicina en combinación con simvastatina. En concreto, la colchicina que se describe en el presente documento en combinación fija o no fija debe entenderse como colchicina en combinación con pravastatina.

En algunas presentaciones, la colchicina, como se describe en el presente documento, puede usarse en combinación con una estatina y otro agente, como la ezetimiba/simvastatina. La colchicina, como se describe en el presente documento, se puede usar en combinación con otros medicamentos, por ejemplo, que se usan en medicina y son conocidos por el experto (por ejemplo, antibióticos, AINE [medicamentos antiinflamatorios no esteroideos], corticosteroides).

VI. Métodos de administración

Los métodos para preparar y administrar la formulación de colchicina de la presente invención a un sujeto que lo necesite son bien conocidos o son fácilmente determinados por los expertos en el sector. La vía de administración de la formulación de colchicina puede ser, por ejemplo, oral, parenteral, por inhalación o tópica. El término parenteral, como se usa en este documento incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, rectal o vaginal.

La colchicina, cuando se usa como composición en el contexto de la presente invención, puede incluir uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, por lo tanto, puede prepararse en forma de una formulación local, para poder administrarla. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir una solución salina, agua estéril, líquido persistente, tampón salino, una solución de dextrosa, una solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de uno o más de los mismos, y también puede incluir un aditivo como un antioxidante, un tampón, un agente bacteriostático o similares, según sea necesario. Asimismo, se puede añadir un diluyente, un dispersante, un tensioactivo, un aglutinante y un lubricante cuando se prepara la composición conforme a la presente invención, por ejemplo, en forma de una formulación local como una pomada, loción, crema, gel, emulsión cutánea, suspensión cutánea, parche o aerosol.

Algunos ejemplos, sin carácter limitativo, para la administración del compuesto o las composiciones conforme a la presente invención incluyen comprimidos recubiertos y no recubiertos, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, grageas, píldoras, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires, polvos y gránulos para reconstituir, polvos y gránulos dispersables, chicles medicinales, comprimidos masticables y comprimidos efervescentes. La composición conforme a la presente invención se puede administrar en cualquier forma farmacéutica para la administración por vía oral (por ejemplo, sólida, semisólida, líquida), dérmica (por ejemplo, parche dérmico), sublingual, parenteral (por ejemplo, inyección), oftálmica (por ejemplo, gotas para los ojos, gel o pomada) o rectal (por ejemplo, supositorios). En una de las presentaciones, la composición se formula como un comprimido, cápsula, supositorio, parche dérmico o formulación sublingual.

Las composiciones farmacéuticas utilizadas en esta invención comprenden vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana; sustancias tampón como fosfatos; glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina; hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Algunas composiciones farmacéuticas utilizadas en esta invención pueden administrarse por vía oral en una forma farmacéutica aceptable que incluye, por ejemplo, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. Ciertas composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de formulación de colchicina que se debe combinar con los materiales de vehículo para producir una única forma farmacéutica variará en función del huésped tratado y del modo concreto de administración. La composición se puede administrar como una dosis única, múltiples dosis o durante un período de tiempo establecido en una infusión. Las posologías también se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica).

En algunas situaciones, la composición de la presente invención se puede administrar por vía parenteral. Los preparados para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes no acuosos son el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo medios salinos y tamponados. En la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, un tampón fosfato de 0,01-0,1 M y, preferiblemente, 0,05 M o una solución salina al 0,8 %. Otros vehículos parenterales comunes incluyen soluciones de fosfato de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, Ringer lactato o aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen reponedores de líquidos y nutrientes, y reponedores de electrolitos, como los basados en la dextrosa de Ringer y similares. También pueden contener conservantes y otros aditivos como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes y similares.

Las formulaciones parenterales pueden ser una dosis en bolo única, una infusión o una dosis de carga en bolo seguida de una dosis de mantenimiento. Estas composiciones se pueden administrar a intervalos específicos fijos o variables, por ejemplo, una vez al día o según sea necesario.

La composición, según la presente invención, puede administrarse en un rango de dosis que varía en función del peso corporal, la edad, el sexo, el estado de salud, la dieta, el tiempo de administración, el método de administración, la tasa de excreción y la gravedad de la enfermedad del paciente. Los compuestos de la presente invención como compuestos per se en su uso como farmacóforos o como composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente o sujeto en una dosis adecuada. La posología estará determinada por el médico tratante y los factores clínicos. Como bien se sabe en las artes medicinales, las dosis para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluido el tamaño corporal del paciente, la superficie corporal, la edad, el compuesto concreto que debe administrarse, el sexo, el tiempo y la vía de administración, el estado de salud general y otros medicamentos administrados al mismo tiempo. Generalmente, la posología como una administración regular de la composición farmacéutica que comprende lo definido en este documento debería estar, por ejemplo, en uno de los rangos descritos a continuación. El progreso se puede supervisar mediante evaluaciones periódicas.

La composición según la presente invención se puede administrar con una sola dosis o con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 dosis, si se desea. La composición se puede administrar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. Preferiblemente, la colchicina según la presente invención se administra una vez al día. Preferentemente, la colchicina según la presente invención se administra una vez al día como dosis única.

La composición según la presente invención se puede administrar de forma regular durante largos períodos de tiempo. En una de las presentaciones, la composición se puede administrar regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más años. En otra de las presentaciones, la composición se puede administrar regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses. En otras presentaciones, la composición se puede administrar regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más semanas. Tal como se usa en el presente documento, el término «regularmente» hace referencia a la administración de la composición en horas o intervalos regulares a lo largo de un período de tiempo. Por ejemplo, la composición se puede administrar a un paciente una vez al día durante tres años. En otras presentaciones, la composición se puede administrar a un paciente una vez cada dos días durante 5 años. Debe tenerse en cuenta que la frecuencia de administración puede variar en función de una serie de factores, que incluyen, entre otros, la gravedad de la enfermedad, el estado de salud general del paciente, cualquier medicamento adicional que esté tomando el paciente y si el tratamiento es profiláctico o no. También debe apreciarse que la frecuencia de administración se puede ajustar en cualquier momento.

La cantidad/concentración/dosis de la composición según la presente invención puede estar comprendida entre 0,1 mg y 5,0 mg, 0,1 mg y 2,0 mg, 0,1 mg a 1,5 mg, 0,1 mg a 1,0 mg, 0,1 mg a 0,75 mg, 0,1 mg a 0,5 mg, 0,25 mg a 5,0 mg, 0,25 mg a 2,0 mg, 0,25 mg a 1,5 mg, 0,25 mg a 1,0 mg, 0,25 mg a 0,75 mg o 0,25 mg a 0,5 mg. En una de las presentaciones, la composición según la presente invención se administra en una dosis diaria de colchicina de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 0,75 mg o entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 0,5 mg. En otra de las presentaciones, la composición según la presente invención se administra en una dosis diaria de colchicina de entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 0,75 mg o entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 0,5 mg. En una de las presentaciones, la composición según la presente invención se administra en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 mg de colchicina.

En una presentación preferida, la cantidad/concentración de colchicina, que se usa en este documento, se puede administrar el primer día de administración en una dosis más alta (concentración/cantidad) en comparación con la administración de colchicina en los siguientes días de administración (administración de mantenimiento/dosis de administración de mantenimiento). Alternativamente, esta dosis reducida (dosis de mantenimiento) puede iniciarse 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días después de la administración inicial de la dosis más alta. En caso de que el plan de tratamiento sea como el descrito anteriormente, la dosis/cantidad/concentración más alta de colchicina (por ejemplo, en el primer día de administración) puede ser cualquiera de las descritas anteriormente, siempre que la dosis de mantenimiento (la dosis/cantidad/concentración de colchicina en los días siguientes a la dosis/cantidad/concentración más alta) sea menor que la dosis/cantidad/concentración inicial de colchicina (por ejemplo, en el primer día de administración). Preferentemente, la composición de la invención se administra con una dosis de colchicina comprendida entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 2,0 mg el primer día (preferiblemente como una dosis única) de administración y la dosis de mantenimiento de colchicina en los siguientes días de administración está entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,0 mg.

Según el alcance de la presente divulgación, la formulación de colchicina de la presente invención puede administrarse a un ser humano u otro animal conforme a los métodos de tratamiento mencionados anteriormente en una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico. La formulación de colchicina se puede administrar a tal ser humano u otro animal en una forma farmacéutica convencional preparada al combinar la formulación de colchicina de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable convencional conforme a las técnicas conocidas. Un experto en el sector reconocerá que la forma y la naturaleza del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable están determinados por la cantidad del principio activo con el que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas.

Por «dosis o cantidad terapéuticamente eficaz» o «cantidad eficaz» se entiende una cantidad de la formulación de colchicina que, cuando se administra, produce una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de un paciente con una enfermedad que se debe tratar, en concreto, una mejora en la enfermedad que se puede corroborar, por ejemplo, por un retraso en la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad o afección, una reducción en la gravedad de algunos o todos los síntomas clínicos de la enfermedad o afección, un avance más lento de la enfermedad o afección, una mejora en la salud o el bienestar general del sujeto, o por otros parámetros bien conocidos en el sector que son específicos de esta enfermedad en particular.

La invención también prevé la formulación de colchicina en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto de una enfermedad cardiovascular o un trastorno inflamatorio, en el que el medicamento se usa en un sujeto que ha sido pretratado o está siendo tratado simultáneamente con al menos otro tratamiento. Por «pretratado» o «pretratamiento» se entiende que el sujeto ha recibido uno o más tratamientos antes de recibir el medicamento que comprende la formulación de colchicina. «Pretratado» o «pretratamiento» incluye sujetos que han sido tratados con al menos otro tratamiento en un plazo de 2 años, 18 meses, 1 año, 6 meses, 2 meses, 6 semanas, 1 mes, 4 semanas, en 3 semanas, 2 semanas, 1 semana, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o incluso 1 día antes del inicio del tratamiento con el medicamento que comprende la formulación de colchicina. Por «simultáneo» o «concomitante» se entiende que el sujeto ha recibido uno o más tratamientos al mismo tiempo que recibe el medicamento que comprende la formulación de colchicina. No es necesario que el sujeto haya respondido al pretratamiento con el tratamiento o tratamientos anteriores o que haya respondido al tratamiento o tratamientos simultáneos. Por lo tanto, el sujeto que recibe el medicamento que comprende la formulación de colchicina podría haber respondido, o podría no haber respondido, al pretratamiento con la terapia anterior, o a una o más de las terapias previas en las que el pretratamiento comprendía múltiples tratamientos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Comprimido de colchicina de liberación mantenida

Este ejemplo ilustra un comprimido de colchicina de liberación mantenida. El comprimido utiliza los principios y concentraciones que se muestran en la tabla 1 a continuación.

Las concentraciones pueden modificarse para cambiar ciertas propiedades de las formulaciones, por ejemplo, el perfil de disolución. La tabla 2 muestra los rangos para cada principio.

Ejemplo 2: Método de elaboración de un comprimido de colchicina de liberación mantenida

Los ingredientes anteriores se utilizan para elaborar un comprimido con las siguientes instrucciones de trabajo:

Granulación: la granulación se realizó en un mezclador Kenwood. La colchicina y la hipromelosa de 6 Mpa*s se pesaron primero y se disolvieron por separado en agua purificada. Esta solución de hipromelosa de 6 Mpa*s se cargó en el mezclador que contenía la lactosa en 1,5 min seguida de un tiempo de mezcla de 3 minutos. Posteriormente, la colchicina disuelta se roció con un diluyente (por ejemplo, lactosa monohidrato) en una mezcla continua durante un período de 15 minutos. Estos pasos se realizaron a temperatura ambiente.Posteriormente, el granulado húmedo se pasó por un tamiz manual de 1,0 mm. Luego se secó en un horno (Haeraeus) a 45 °C durante 26 h hasta alcanzar un contenido de humedad residual del 0,53 %, y se pasó por un tamizador de 0,8 mm (Erweka AR 400). Se probaron los parámetros de densidad (Engelmann). Densidad aparente de 0,53 g/ml, densidad aparente compactada de 0,67 g/ml, relación de Hausner 1,26. Reología: tiempo de flujo de 4 segundos; ángulo de inclinación de 23,8°.

Mezcla: después del proceso de granulación, el granulado se combina con un diluyente (por ejemplo, lactosa monohidrato), un agente retardante (por ejemplo, Retalac) y otros excipientes (por ejemplo, potenciador de flujo, deslizantes o lubricantes) para soportar el proceso de compresión del comprimido. Para ello, estos ingredientes se pasaron manualmente por un tamiz de 0,8 mm y se mezclaron con el granulado en un mezclador de cubo (Erweka) durante 10 minutos. En una de las presentaciones, el deslizante utilizado puede ser talco. En otra de las presentaciones, los lubricantes utilizados pueden ser ácido esteárico. A continuación, el granulado se mezcla mediante un mezclador adecuado.

Compresión de comprimidos: para formar los comprimidos se necesita una fuerza de compresión. La fuerza mecánica definirá las propiedades físicas de los comprimidos, sobre todo, la resistencia a la compresión del comprimido resultante. La resistencia mecánica interactúa con el hinchamiento inicial del comprimido y la tasa de dilución del núcleo del comprimido. Este efecto es bien conocido en la materia y se puede ajustar y controlar durante el ciclo de vida del producto.

La formación de comprimidos se realizó en una prensa de comprimidos Korsch (EK 0) con una herramienta de formación de comprimidos redonda, biconvexa, de 6 mm de diámetro. La dureza media de los comprimidos fue de aproximadamente 100 N /-15 N. Los comprimidos tuvieron aproximadamente 100 mg de masa; la friabilidad no fue mensurable. La resistencia de ruptura y la dureza se midieron con un Multickeck de Erweka. La friabilidad se midió con un Friabilator de Erweka y una balanza analítica Mettler. Las dimensiones se midieron mediante un calibre Mitutoyo.

Ejemplo 3: Mediciones de los perfiles de disolución de las formulaciones de colchicina de liberación mantenida

Se midió la disolución de la formulación de colchicina de liberación mantenida en varios puntos temporales. Las composiciones se disolvieron en 500 ml de agua a 37 °C y se agitaron continuamente durante un período de 6 horas. Se extrajeron muestras en varios momentos para estudiar la cinética del proceso de disolución del medicamento dentro del sistema de matriz hidrofílica. El contenido de colchicina en las muestras se analizó mediante análisis por HPLC.

Se probaron varios lotes para determinar el perfil de disolución óptimo para la formulación de liberación mantenida. La liberación se puede modificar tanto por la concentración de hipromelosa como por el uso de diferentes grados de viscosidad de hipromelosa (por ejemplo, 1000 mPa o 10000 mPa). En los lotes probados a continuación, el grado de viscosidad permaneció constante, sin embargo, se modificó la concentración de hipromelosa de 4000 mPa en el comprimido.

La Tabla 3 que se incluye a continuación resume las diversas composiciones probadas.

Los perfiles de disolución de los diversos lotes se proporcionan en las Tablas 4-6 y las figuras 1-4. En concreto, el perfil de disolución para los lotes 1-3 se resume en la Tabla 4 y la figura 1. El perfil del Lote 1 muestra aproximadamente una liberación del 92 % en alrededor de 30 minutos, seguida de una liberación constante. La disolución completa se produjo al cabo de 2 horas. El Lote 2 muestra aproximadamente una liberación del 83 % en alrededor de 30 minutos, ^{seguida de una liberación constante. La disolución completa se produjo al cabo de 2 horas. El Lote 3 muestra} aproximadamente una liberación del 74 % en alrededor de 30 minutos, seguida de una liberación constante. La disolución completa se produjo al cabo de 2 horas.

^{El perfil de disolución para el Lote 4 se resume en la Tabla 5 y la figura 2. El Lote 4A muestra aproximadamente una} liberación del 30 % en alrededor de 30 minutos, seguida de una liberación constante. La disolución completa se produjo al cabo de 6 horas. El Lote 4B muestra aproximadamente una liberación del 23 % en alrededor de 30 minutos, seguida de una liberación constante. La disolución completa se produjo en un período de 6 horas. En este ejemplo, una diferencia en la dureza del comprimido tiene como consecuencia una diferencia en las tasas de liberación. La ^{figura 3 muestra los perfiles de disolución par los lotes 1-4.}

El perfil de disolución para el Lote 5 se resume en la Tabla 6 y la figura 4. El Lote 6 representa la versión de liberación inmediata de la composición. El perfil para el Lote 5 muestra una liberación del 90 % en un período de 5 minutos. La ^{disolución completa se produjo en un período de 2 horas.}

Como se ha mencionado anteriormente, el perfil de liberación de la composición de liberación mantenida se puede cambiar a una liberación objetivo específica o deseada ajustando la cantidad de agente retardante (es decir, de Retalac) así como la dureza del comprimido. La liberación depende de varios factores, incluida la erosión de la capa externa de colchicina (es decir, la proporción de liberación inmediata), así como la difusión de la capa interna de colchicina (es decir, la proporción de liberación mantenida). Dado que el porcentaje de colchicina es bajo en la formulación de liberación mantenida y que los comprimidos son pequeños, este equilibrio entre erosión y difusión es muy sensible y debe ajustarse para alcanzar un perfil de disolución muy específico.

Ejemplo 4: Mediciones de perfiles de disolución de formulaciones de colchicina de liberación mantenida en etanol

Para evaluar el potencial de descarga rápida de la dosis, o de la disolución de la composición en alcohol, se midió la disolución de la formulación de liberación mantenida de colchicina en etanol en varios momentos. Las composiciones se disolvieron en 500 ml de tres soluciones al 5 %, 20 % y 40 % de etanol, a 37 °C y se agitaron continuamente durante un período de 6 horas. Se extrajeron muestras en varios momentos para estudiar la cinética del proceso de disolución del medicamento dentro del sistema de matriz hidrofílica. El contenido de colchicina en las muestras se analizó mediante análisis por HPLC.

Ejemplo 5: Efectos terapéuticos de las formulaciones de colchicina de liberación mantenida

El efecto terapéutico de la formulación de liberación mantenida que contiene colchicina se evalúa en un estudio clínico que es un estudio cruzado, aleatorizado, de dosis múltiples, que evaluará la biodisponibilidad de aproximadamente 3 formulaciones de liberación mantenida de 0,5 mg diferentes (por ejemplo, producto de prueba 1, 2, 3) de colchicina con una formulación de liberación inmediata de 0,5 mg (producto de control), administradas a voluntarios sanos. El objetivo principal del estudio es evaluar la farmacocinética (PK) del medicamento de prueba y de control en sangre, así como en neutrófilos o leucocitos.

Objetivo de la investigación: el objetivo principal de este estudio es comparar la farmacocinética del producto de prueba frente al producto de control de la colchicina en voluntarios humanos sanos. En concreto, los niveles de colchicina en sangre (denominados aquí como PK en sangre), neutrófilos o leucocitos (denominados aquí como PK en neutrófilos) se evaluarán tras el tratamiento con el producto de prueba y de control.

La hipótesis probada es que la administración de una cantidad igual de colchicina en forma de comprimido de liberación mantenida deriva en unos niveles máximos más bajos (Cmax), mientras se mantiene la misma biodisponibilidad absoluta (área bajo la curva, AUC). Las concentraciones de colchicina en los neutrófilos se miden porque, generalmente, se reconoce que los neutrófilos que reconstituyen el 60-70 % de los leucocitos desempeñan un papel central en las respuestas inflamatorias en general y se cree que son los principales actores en varias enfermedades en las que se usa colchicina como tratamiento. Por lo tanto, para el propósito de este experimento, se pueden analizar tanto leucocitos como neutrófilos. En consecuencia, el término neutrófilos que se usa aquí también se refiere, si se usa, a los leucocitos. Como se sabe que la colchicina se acumula preferentemente en los neutrófilos e inhibe muchas de sus funciones proinflamatorias, se cree que son un objetivo principal del tratamiento con colchicina. Por lo tanto, es de especial interés saber si se alcanzan concentraciones similares de colchicina en neutrófilos o en leucocitos aislados, que darían información sobre la bioequivalencia potencial. De modo que se extraerá sangre en varios momentos a lo largo del estudio para comprobar las concentraciones de colchicina en la sangre y los neutrófilos.

Diseño general del estudio: este estudio ha sido diseñado como un estudio cruzado aleatorizado. Habrá 3 grupos de pacientes (n = 3x al menos 8). El grupo 1 recibirá el medicamento de control o de prueba durante unos 8-14 días. Tras un período de lavado, recibirán el medicamento de prueba 1 durante aproximadamente 8-14 días. El grupo 2 recibirá el medicamento de control durante el mismo tiempo. Tras un período de lavado, recibirán el medicamento de prueba 2 durante el mismo tiempo. El grupo 3 recibirá el medicamento de control durante el mismo tiempo. Tras un período de lavado, recibirán el medicamento de prueba 3 durante el mismo tiempo. Los participantes del estudio reciben el tratamiento en hospitalización durante las primeras 24 horas y de forma ambulatoria durante el tiempo restante. Entre las dos pruebas hay un período de lavado suficientemente largo.

Participación de los sujetos: habrá 3 grupos de pacientes (n = 3x al menos 8). Para cada medicamento de prueba, los voluntarios sanos serán asignados de forma aleatoria a un medicamento para la primera ronda. Después de un período de lavado suficientemente largo, los mismos sujetos recibirán el medicamento de control.

Duración del estudio: el medicamento del estudio se administra en una sola dosis/día durante aproximadamente 8-14 días consecutivos. El estudio consta de PK en sangre de 24 h (recogida de datos de alta frecuencia). La PK en los neutrófilos se analiza en intervalos que permiten determinar de forma concluyente los niveles de colchicina en ellos durante el experimento.

Pauta posológica: a continuación se muestra un ejemplo de cómo puede ser la pauta posológica.

Técnicas de investigación y análisis de datos: se pueden utilizar técnicas de química analítica (HPLC) o técnicas inmunológicas (radioinmunoensayo) para la evaluación de la colchicina y, opcionalmente, de sus metabolitos. Los datos recopilados se analizan mediante un software adecuado de gestión de datos y estadísticas.

Población objeto de estudio: la población objeto de estudio consiste en voluntarios varones sanos. Para su inclusión en el estudio, el paciente debe tener entre 25 y 40 años; no menos de 60 kg y no más de 120 kg de peso corporal; estar sano; sin comorbilidades importantes concurrentes o contraindicaciones para el tratamiento con colchicina; estar dispuesto a dar su consentimiento y a ser aleatorizado en el estudio. Se excluirán los pacientes que cumplan con los siguientes criterios: tratamiento en curso con otros medicamentos antiinflamatorios/inmunosupresores; tratamiento con medicamentos con interacciones farmacológicas conocidas con la colchicina; insuficiencia renal/hepática; hipersensibilidad conocida a la colchicina.

Esquema del tratamiento: el medicamento se administra una vez al día por la mañana.

Esquema de recopilación de datos: para la PK en sangre, la sangre se recolectará durante un período de 24 horas al comienzo del estudio en intervalos cortos (puntos temporales suficientes para establecer datos farmacocinéticos, por ejemplo: -1, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 7 h, 10 h, 12 h, 15 h y 24 h (antes de la siguiente aplicación). Los puntos temporales adicionales pueden ser 24 h y 72 h después de la retirada del medicamento al final del estudio para examinar la fase de lavado del medicamento. El análisis Pk incluye las concentraciones de colchicina en sangre. Se aplican las técnicas adecuadas para el aislamiento de la sangre y la cuantificación de colchicina.

Para la PK en neutrófilos, los neutrófilos se aislarán o purificarán a partir de sangre cruda de varios puntos temporales. Los neutrófilos se recolectarán al inicio del estudio, así como al menos una vez al final del estudio. El análisis de la PK incluye concentraciones de colchicina en neutrófilos aislados.

Ejemplo 6: Efectos terapéuticos de una formulación de liberación inmediata en pacientes con una enfermedad cardiovascular

Para evaluar los efectos terapéuticos de una formulación de liberación inmediata en pacientes con enfermedades cardiovasculares, se llevó a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado y observador ciego de punto final para determinar si el hecho de añadir 0,5 mg/día de colchicina a los tratamientos estándar de prevención secundarios que incluyen aspirina y dosis altas de estatinas reduce el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad coronaria diagnosticada de forma objetiva y clínicamente estable. Este estudio se describe en PCT/AU2013/001261 y se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

Conducción y diseño del estudio: El ensayo de LoDoCo (colchicina en bajas dosis, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo bajo la supervisión del Heart Research Institute de Australia Occidental. Fue diseñado por los principales investigadores, registrado en el Registro de ensayos clínicos australiano (12610000293066) y recibió la aprobación ética del Comité de Ética de Investigación en Humanos del Hospital Sir Charles Gairdner de Perth, Australia Occidental, en julio de 2008. No hubo ninguna fuente de financiación externa.

El estudio tenía un diseño prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego de punto final. Los pacientes elegibles que dieron su consentimiento con una enfermedad coronaria establecida, y que se presentaron para una revisión clínica rutinaria fueron aleatorizados para recibir 0,5 mg/día de colchicina o nada de colchicina sin ningún otro cambio en su tratamiento médico. Todos los resultados fueron evaluados por un órgano decisorio experimentado cegado a la asignación del tratamiento.

Tamaño y elegibilidad del estudio: se planeó seleccionar una población de estudio que incluyera 250 pacientes, 28 asignados de forma aleatoria al grupo de control y 250 pacientes asignados de forma aleatoria al tratamiento que toleraran la colchicina durante al menos 4 semanas después de la fecha de su aleatorización. Los pacientes eran elegibles para incluirse en el estudio si cumplían con cada uno de los siguientes criterios: 1) enfermedad coronaria comprobada mediante angiografía; 2) de 35 a 85 años; 3) clínicamente estable durante al menos 6 meses, 4) sin comorbilidades importantes concurrentes o contraindicaciones para la terapia con colchicina, 5) se considera que cumple con el tratamiento y asiste a las citas de seguimiento de cardiología rutinarias, y 6) está dispuesto a recibir una solicitud de consentimiento y a ser asignado de forma aleatoria al estudio. Los pacientes con antecedentes de cirugía de derivación solo eran elegibles si se habían sometido a una cirugía de derivación más de 10 años antes, o tenían pruebas angiográficas de rechazo del injerto o se habían sometido a una implantación de stent desde la cirugía de derivación. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de la aleatorización.

Aleatorización: la secuencia de aleatorización se generó por ordenador, se mantuvo oculta a los investigadores en todo momento y fue gestionada por un asistente de investigación que no participó en la evaluación o la gestión de los pacientes del estudio. Una vez que el asistente recibió el formulario de consentimiento, los datos demográficos de los pacientes se introdujeron en la base de datos y se informó a los investigadores y los pacientes por escrito acerca del grupo de tratamiento al que se había asignado al paciente. A pesar de optar por utilizar la dosis más baja de colchicina disponible, se anticipó que varios pacientes abandonarían el tratamiento poco después de la aleatorización debido a efectos secundarios gastrointestinales. Para garantizar que el número necesario de pacientes en el grupo de tratamiento fueran realmente capaces de tolerar el tratamiento, el protocolo permitía que el asistente de investigación asignara a un paciente recién seleccionado al tratamiento si un paciente interrumpía el tratamiento con colchicina debido a efectos secundarios durante el primer mes. Los pacientes que eran intolerantes al tratamiento permanecieron en el estudio, se les realizó el seguimiento habitual y fueron incluidos en el primer análisis de intención de tratamiento.

Intervención: el cardiólogo referente de cada paciente seleccionado de forma aleatoria para el tratamiento activo les prescribió 0,5 mg de colchicina al día. El medicamento fue dispensado por su farmacéutico habitual y, si lo solicitaban, se reembolsaba a los pacientes el coste de estas recetas médicas. El resto de tratamientos se continuaron como de costumbre.

Seguimiento y definición de los resultados clínicos: el cumplimiento del paciente con el tratamiento y los datos de resultados se recopilaron en las visitas de seguimiento rutinarias y en el momento de cualquier ingreso hospitalario no previsto. Un síndrome coronario agudo (SCA) se definió como (a) un infarto agudo de miocardio (IAM), manifestado en forma de dolor torácico isquémico agudo asociado con un aumento de la troponina sérica por encima del límite superior normal, o una (b) angina inestable (AI) , manifestada en forma de una aceleración reciente de la angina del paciente no asociada con un aumento de la troponina sérica, pero asociada con pruebas angiográficas de un cambio en la anatomía coronaria del paciente. (Clasificación de Braunwald de angina inestable tipos IB e IIB.) El SCA se caracterizó por estar relacionado con el stent si había pruebas de una estenosis significativa en el interior del stent o una trombosis aguda del stent. El paro cardíaco extrahospitalario se definió como una muerte súbita según se ha manifestado en el certificado de defunción del paciente, o un paro cardíaco extrahospitalario no fatal, definido como una recuperación de un colapso repentino asociado con una asistolia documentada, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. El derrame cerebral isquémico no cardioembólico se definió como un derrame cerebral isquémico comprobado por TAC o RM que el neurólogo tratante juzgó que no se debía a una fibrilación auricular o una hemorragia intracraneal.

El resultado de eficacia primario fue una mezcla, SCA, un paro cardíaco extrahospitalario fatal o no fatal o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico. Los resultados secundarios fueron (a) los componentes individuales del resultado primario y (b) los componentes del SCA no relacionados con la enfermedad del stent.

Plazos: la duración del estudio preespecificada fue un seguimiento mínimo de dos años en todos los pacientes. En consecuencia, el estudio se cerró el 31 de mayo de 2012. Durante mayo, se contactó por teléfono con todos los pacientes vivos para recopilar datos de cumplimiento y de resultados desde la última fecha de seguimiento. Los datos de los resultados finales estaban disponibles en todos los pacientes y no se perdió ningún paciente durante el seguimiento.

Poder estadístico: suponiendo que el grupo de control tuviera una tasa de episodios combinados (SCA, paro cardíaco extrahospitalario o derrame cerebral isquémico no cardioembólico) del 8 %, un intervalo de acumulación de 2 años y un seguimiento después del intervalo de acumulación de 2 años, el tamaño previsto de la muestra proporcionó >80 % de poder para detectar un cociente de riesgo de <0,50 basado en un nivel de significancia bilateral del 5 %.

Análisis de datos: se calcularon las estadísticas de resumen, que incluyen la media y la desviación estándar, para todas las características iniciales por grupo de tratamiento. Todos los resultados del tiempo transcurrido hasta el episodio se calcularon en días restando la fecha de aleatorización de: (1) la fecha del episodio o la defunción; o (2) la fecha de finalización del ensayo para aquellos pacientes que no experimentaron el episodio definido. Como se especificó previamente, el análisis de la eficacia principal se basó en el principio de intención de tratamiento. El análisis por intención de tratamiento incluyó a todos los sujetos aleatorizados y todos los episodios durante el período comprendido desde la aleatorización hasta la finalización del ensayo. La fecha de finalización del ensayo se fijó como el 31 de mayo de 2012. También se realizó un análisis secundario preespecificado durante el tratamiento, basado en pacientes que toleraron el tratamiento y cumplieron con el mismo más allá del primer mes de aleatorización. En este análisis se incluyeron todos los episodios durante el período comprendido desde la aleatorización hasta el incumplimiento de la pauta de tratamiento con colchicina.

El tiempo hasta el primer episodio para todos los resultados se presenta mediante un gráfico de Kaplan-Meier. El resultado de eficacia primario se analizó mediante un modelo Cox de riesgos proporcionales que incluía el grupo de tratamiento codificado como de control o de colchicina. Los resultados secundarios se analizaron de manera similar. Además, el análisis primario se estratificó por sexo, edad, diagnóstico de diabetes, infarto de miocardio previo, angina inestable, cirugía de derivación coronaria, angioplastia coronaria y tratamiento con aspirina, clopidogrel o ambos, tratamiento con estatinas en dosis altas (definido como una dosis de estatina equivalente a atorvastatina de 40 mg o más), betabloqueantes, bloqueantes del calcio e inhibidores de la ECA.

Resultados: entre agosto de 2008 y mayo de 2010, se evaluó la elegibilidad para el estudio de 901 pacientes con una enfermedad coronaria estable que asistían a una revisión de cardiología ambulatoria rutinaria. De ellos, 297 (33 %) no cumplieron con los criterios de inclusión, 72 (8 %) se negaron a participar y 532 (59 %) se inscribieron en el estudio, 250 de los cuales fueron asignados de forma aleatoria al grupo de control y, 282, al tratamiento. De los asignados de forma aleatoria al tratamiento, 32 (11 %) notificaron una intolerancia temprana, debido a efectos secundarios gastrointestinales, y 7 pacientes informaron posteriormente que decidieron no iniciar el tratamiento. Los 532 pacientes aleatorizados recibieron un seguimiento durante el período del estudio, que varió desde un mínimo de 24 hasta un máximo de 44 meses. La media de seguimiento fue de 36 meses.

Respuestas: hubo un resultado primario en 55/532 pacientes, incluidos 15/282 (5,3 %) pacientes asignados al tratamiento con colchicina y 40/250 (16 %) pacientes asignados al grupo de control (cociente de riesgo de 0,33, IC del 95 %; 0,18-0,59; p<0,001, número necesario para tratar 11). Se realizó un análisis de sensibilidad para el resultado primario, ajustando el uso de bloqueantes de los canales de calcio y el tratamiento con betabloqueantes. Estos resultados fueron coherentes con el análisis primario.

El efecto de la colchicina sobre el resultado primario fue evidente desde un inicio y los beneficios de la colchicina siguieron acumulándose a lo largo de todo el período de seguimiento. No hubo pruebas de efectos del tratamiento diferencial basados en cualquiera de las variables clínicas o terapéuticas.

La reducción en el resultado primario se debió en gran medida a la reducción en el número de pacientes que presentaron un SCA, (13/282 (4,6 %) frente a 34/250 (13,4 %), cociente de riesgo 0,33; IC del 95 %; 0,18- 0,63; p<0,001). El paro cardíaco extrahospitalario y el derrame cerebral isquémico no cardioembólico fueron poco frecuentes, pero también se redujeron en el grupo de tratamiento.

De los 47 pacientes que presentaron un SCA, el episodio estaba relacionado con el stent en 8 (17 %) (2 en cada grupo mostraban indicios de trombosis aguda del stent y 2 en cada grupo mostraban indicios de estenosis significativa en el interior del stent). Un análisis adicional confirmó que los pacientes asignados de forma aleatoria al tratamiento tenían menos probabilidades de presentar un SCA no relacionado con la enfermedad del stent (9/282 [3,2 %] frente a 30/250 [12 %], cociente de riesgo 0,26, IC del 95 %; 0,12-0,55; p<0,001), ya sea asociado a un IAM (4/282 [1,4 %] frente a 14/250 [5,6 %], cociente de riesgo 0,25, IC del 95 %; 0,08-0,76; p=0,014) o una AI (5/282 [1,8 %] frente a 16/250 [6,4 %], cociente de riesgo 0,27, IC del 95 %; 0,10-0,75; p=0,011).

De los 39 pacientes asignados de forma aleatoria para el tratamiento que no recibieron tratamiento más allá del primer mes debido a una intolerancia temprana o a un incumplimiento, 4 (10 %) presentaron un SCA por trombosis aguda del stent (n=1) y una AI (n=3). Los pacientes que cumplieron y toleraron el tratamiento más allá del primer mes de aleatorización tuvieron significativamente menos episodios que los pacientes de control (11/243 [4,5 %] frente a 40/250 [16 %], cociente de riesgo 0,29, IC del 95 %; 0,15-0,56; p<0,001). Los resultados de todos los análisis durante el tratamiento fueron coherentes con los basados en los análisis por intención de tratamiento.

Diez pacientes del grupo de control murieron en comparación con 4 pacientes del grupo de colchicina. De los 10 pacientes de control, 5 murieron por una presunta causa cardíaca; 2 tras un paro cardíaco extrahospitalario, 2 por choque cardiogénico tras un infarto de miocardio y 1 tras una cirugía de derivación. Los 4 pacientes del grupo de la colchicina murieron por causas no cardíacas.

Este ensayo demuestra que la adición de 0,5 mg/día de colchicina al tratamiento estándar en pacientes con una enfermedad coronaria estable reduce significativamente el riesgo de un episodio cardiovascular, incluido un SCA, un paro cardíaco extrahospitalario y un derrame cerebral isquémico no cardioembólico. Los beneficios de la colchicina se lograron en un contexto de uso generalizado de estrategias efectivas de prevención secundaria, incluidas las estatinas en dosis altas, como lo demuestra la baja tasa de episodios en el grupo de control. El efecto de añadir colchicina se hizo evidente desde el inicio, siguió acumulándose con el tiempo y fue impulsado en gran medida por una reducción en el SCA no relacionado con la enfermedad del stent.

Ejemplo 7: Ajustes de la dosis de formulaciones de colchicina de liberación mantenida

Para determinar las cantidades de dosis adecuadas, la formulación de liberación mantenida se puede administrar a poblaciones de pacientes con diferentes pesos corporales. Suponiendo que un comprimido de 0,5 mg da un cierto nivel plasmático de colchicina en pacientes de peso medio y que este nivel concreto debe alcanzarse en cada paciente para que sea eficaz, se puede realizar un análisis farmacocinético de un comprimido de 0,5 mg en diferentes grupos de peso. Se prevé que los niveles en sangre (Cmax y AUC) en pacientes con sobrepeso sean más bajos, lo que indica que es necesario ajustar la dosis hacia dosis más altas.

Objetivo de la investigación: el objetivo principal de este estudio es comparar la farmacocinética de un comprimido de colchicina de 0,5 mg en voluntarios humanos sanos de al menos 2 grupos de peso corporal diferentes. En concreto, los niveles de colchicina en sangre se evaluarán durante el tratamiento. La hipótesis probada es que la administración de la misma cantidad de colchicina deriva en diferentes niveles de colchicina en función del peso corporal. El peso corporal y los niveles de colchicina tienen una correlación inversa.

Diseño general del estudio: este estudio ha sido diseñado como un estudio cruzado aleatorizado. n = se seleccionan al menos 8 sujetos en función del peso corporal. Si se hacen 2 grupos, entonces el 50 % será de bajo peso (por ejemplo, menos de 65 kg) y el 50 % de alto peso (por ejemplo, más de 90 kg).

Duración del estudio: el medicamento del estudio se administra una vez. El estudio consta de PK en sangre de 24 h (recogida de datos de alta frecuencia).

Técnicas de investigación y análisis de datos: se pueden utilizar técnicas de química analítica (HPLC) o técnicas inmunológicas (radioinmunoensayo) para la evaluación de la colchicina. Los datos recopilados se analizan mediante un software adecuado de gestión de datos y estadísticas.

Población objeto de estudio: la población objeto de estudio consiste en voluntarios varones sanos. Para su inclusión en el estudio, el paciente debe tener entre 25 y 40 años; no menos de 50 kg y no más de 120 kg de peso corporal; estar sano; sin comorbilidades importantes concurrentes o contraindicaciones para el tratamiento con colchicina; estar dispuesto a dar su consentimiento y a ser aleatorizado en el estudio. Se excluirán los pacientes que cumplan con los siguientes criterios: tratamiento en curso con otros medicamentos antiinflamatorios/inmunosupresores; tratamiento con medicamentos con interacciones farmacológicas conocidas con la colchicina; insuficiencia renal/hepática; hipersensibilidad conocida a la colchicina.

Esquema del tratamiento: en el estudio, el medicamento se administra una vez por la mañana.

Esquema de recopilación de datos: para la PK en sangre, la sangre se recolectará durante un período de 24 horas al comienzo del estudio en intervalos cortos (puntos temporales suficientes para establecer datos farmacocinéticos, por ejemplo: -1, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 7 h, 10 h, 12 h, 15 h y 24 h (antes de la siguiente aplicación). Los puntos temporales adicionales pueden ser 24 h y 72 h después de la retirada del medicamento al final del estudio para examinar la fase de lavado del medicamento.

Ejemplo 8: Estudio farmacocinético no clínico de liberación mantenida (LM) frente a liberación inmediata (LI) de colchicina

En este experimento se usa un número suficientemente alto de animales de laboratorio adecuados (por ejemplo, roedores como ratones o ratas; al menos 5 animales por grupo). El medicamento de control es un comprimido de LI de colchicina. El medicamento de prueba es un comprimido de LM de colchicina.

El grupo de control de ratones recibe una primera dosis única de colchicina de LI en una concentración dentro de la ventana terapéutica (el rango de niveles plasmáticos de colchicina en el que se puede observar un efecto terapéutico. Se determinará y establecerá arbitrariamente en las especies de animales de laboratorio utilizadas como un nivel máximo suficientemente por debajo del DL50 y un nivel mínimo aproximadamente 6 veces menor que el nivel máximo). El grupo de prueba recibe una primera dosis única de colchicina de LM en la misma concentración. Se extrae sangre de ambos grupos en los puntos temporales 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h y, posteriormente, cada hora durante 12 h y cada 3 horas hasta las 24 h. Al mismo tiempo, las heces se extraen de las jaulas de los animales de prueba y de control al cabo de 3, 6, 12 y 24 horas (los animales de prueba y de control no deben colocarse en las mismas jaulas).

Lectura primaria: niveles plasmáticos de colchicina. Lectura secundaria: determinación de la colchicina y sus metabolitos en las heces para ver si la recirculación enterohepática se produce en menor grado en los animales de prueba en comparación con los animales de control. Las muestras de sangre se procesan y los niveles de colchicina en el plasma sanguíneo se miden con análisis por HPLC o un método cuantitativo equivalente.

Resultados: se espera que el experimento muestre que la absorción total de colchicina (área bajo la curva) es similar en los animales de prueba y de control. Sin embargo, en los animales de control, la absorción de colchicina alcanza un máximo al cabo de aprox. 1 h después de la administración y, posteriormente, disminuye rápidamente. Al cabo de 2-3 h, los niveles de colchicina están por debajo del rango terapéutico. Además, debido a la recirculación enterohepática de colchicina no metabolizada, se produce una reabsorción que se manifiesta en el pico secundario característico al cabo de 3-6 h.

Sin embargo, en animales de prueba (LM), los niveles de colchicina aumentarán más lentamente y no alcanzarán los niveles máximos de colchicina como se observa en los animales de control. Los niveles máximos se observan al cabo de 3-8 h y luego disminuyen lentamente. Los niveles de colchicina terapéutica se mantienen durante al menos 12 h. Debido a la metabolización más completa de la colchicina en el hígado, la recirculación enterohepática se produce en menor medida y no se puede observar un pico secundario. Como lectura secundaria, se han investigado las heces de los animales de prueba y de control para ver si la recirculación enterohepática se produce en menor grado en los animales de prueba en comparación con los animales de control. Se puede demostrar que la proporción de colchicina inalterada frente a la colchicina metabolizada es mayor en los animales de control que en los animales de prueba. Por lo tanto, la colchicina de LM produce una metabolización más completa de la colchicina en el hígado.

Ejemplo 9: Estudio de seguridad no clínico de la LM frente a la LI de colchicina

En este experimento se usa un número suficientemente alto de animales de laboratorio adecuados (por ejemplo, roedores como ratones o ratas; al menos 5 animales por grupo). El medicamento de control es un comprimido de LI de colchicina. El medicamento de prueba es un comprimido de LM de colchicina.

El grupo de control de ratones recibe una dosis de colchicina de LI/día en una concentración dentro de la ventana terapéutica (el rango de niveles plasmáticos de colchicina en el que se puede observar un efecto terapéutico. Se determinará y establecerá arbitrariamente en las especies de animales de laboratorio utilizadas como un nivel máximo suficientemente por debajo del DL50 y un nivel mínimo aproximadamente 6 veces menor que el nivel máximo). El grupo de prueba recibe una dosis de colchicina de LM/día en la misma concentración. Alternativamente, a los animales de prueba y de control se les administra un total de dos dosis/día, una por la mañana y otra por la noche. La duración del experimento es de 2 semanas.

La lectura primaria es la incidencia de episodios adversos gastrointestinales (por ejemplo, cólicos, diarrea, etc.). Esto se evalúa de 3 formas. Diariamente, se observa el comportamiento de los animales probados con un método estandarizado predeterminado en el que se investigan los signos de enfermedad. En segundo lugar, las heces se investigan diariamente para determinar la morfología y la presencia de células epiteliales apoptóticas. En tercer lugar, se sacrifican animales individuales en puntos temporales predeterminados y se investigan los intestinos delgado y grueso en busca de signos histopatológicos de toxicidad por colchicina.

Resultados: durante el transcurso del experimento, se puede esperar que los animales de control sufran más episodios adversos gastrointestinales que los animales de prueba. Por lo tanto, la colchicina de LM presenta un mejor perfil de seguridad que la colchicina de LI.

Ejemplo 10: Estudio de seguridad clínico de la LM frente a la LI de colchicina

Si los animales de laboratorio resultan inadecuados para la investigación de los efectos adversos relacionados con la administración de colchicina, se lleva a cabo un experimento equivalente en seres humanos. Se lleva a cabo en voluntarios adultos sanos o, adicionalmente, en pacientes que necesiten colchicina. Se utiliza un número suficientemente elevado de seres humanos para alcanzar una importancia estadística. La medicación de prueba y control consiste en una forma de dosificación sólida oral de LM o LI de colchicina en una concentración de 0,25-1 mg. Se administra una dosis suficientemente alta para alcanzar niveles terapéuticos de colchicina. Alternativamente a la administración de una vez al día, los medicamentos probados se administran dos veces al día como se indica en el Ejemplo 3 anterior. Alternativamente, para controlar el efecto placebo, se incluye un grupo de placebo en ambos contextos experimentales. La duración del experimento es de entre 2 semanas y 1 mes.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de liberación mantenida de colchicina como principio activo, cuya formulación comprende:

(a ) gránulos que comprenden entre 0,1 y 0,6 mg de colchicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(b ) un aglutinante, en el que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de 6 mPa^s en una cantidad del 1 % al 30 % (p.h.) de la formulación;

(c ) un agente retardante en una cantidad del 5 % al 40 % (p.h.) de la formulación, en el que el agente retardante es una mezcla aglomerada por pulverización de partes iguales en peso de HPMC con un grado de viscosidad de 4000 mPâ s y lactosa monohidrato (Retalac®); y (d ) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable mezclado con los gránulos,

en el que la formulación de liberación mantenida es un comprimido.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que:

el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un grupo que consiste en un diluyente, un deslizante y un lubricante, o una combinación de los mismos;

en la que el diluyente se selecciona del grupo compuesto por sacarosa, lactosa, en concreto lactosa monohidrato, trehalosa, maltosa, manitol y sorbitol, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido algínico, alginato sódico, ácido metacrílico divinilbenceno (DVB), polivinilpirrolidona reticulada (PVP), celulosa microcristalina, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, almidón, almidón pregelatinizado y combinaciones de los mismos, y en la que la cantidad total de diluyente en la formulación se encuentra entre aproximadamente el 5,0 % del peso y el 90,0 % del peso de la formulación;

en la que el deslizante se selecciona del grupo compuesto por dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco y fosfato de calcio tribásico; opcionalmente en la que la cantidad total de deslizante en la formulación se encuentra entre aproximadamente el 0,5 % del peso y aproximadamente el 5 % del peso de la formulación; y

en la que el lubricante se selecciona del grupo compuesto por behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, DL-leucina y sílice coloidal, en la que opcionalmente el lubricante se incluye en una cantidad que se encuentra entre aproximadamente el 0,5 % del peso y aproximadamente el 5 % del peso de la formulación.

3. La formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la resistencia a la compresión del comprimido se encuentra entre aproximadamente 30 N y aproximadamente 130 N.

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, en la que opcionalmente la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consta de pericarditis aguda, pericarditis recurrente, síndrome pospericardiotomía (SPP) y episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad coronaria estable.

5. La formulación para su uso conforme a la reivindicación 4, en la que la formulación se usa junto con el tratamiento convencional para la prevención a largo plazo de un episodio cardiovascular agudo en pacientes con una enfermedad coronaria estable establecida,

en la que, opcionalmente, dicho episodio cardiovascular agudo es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico, y

opcionalmente en la que el tratamiento convencional incluye la administración de una estatina compatible con la colchicina, en la que la estatina compatible con la colchicina se administra en una combinación fija o no fija con colchicina; opcionalmente en la que la estatina compatible con la colchicina se selecciona del grupo que consta de atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina y pravastatina, un derivado o una de sus sales.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en la que opcionalmente la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo compuesto por gota, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behget, degeneración macular asociada con la edad y enfermedad de Alzheimer.

7. La formulación para utilizar según la reivindicación 6, en la que la dosis diaria total de colchicina administrada a un sujeto no es superior a aproximadamente 0,75 mg.

8. Un proceso de preparación de un comprimido de colchicina de liberación

mantenida que comprende:

(A) ^{formar una solución disolviendo colchicina en agua, en la que la colchicina se suministra en tal} cantidad que el comprimido resultante comprenderá del 0,25 al 0,75 % (p.h.) de colchicina; (B) ^{añadir un aglutinante y un diluyente a la solución del Paso A, y formar un granulado húmedo, en} el que el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de 6 mPa^s y se añade en tal cantidad que el comprimido resultante comprenda entre el 1 % y el 30 % (p.h.) de aglutinante;

(C) ^{secar el granulado húmedo del Paso B;}

(D) ^{mezclar el granulado seco del Paso C con un agente retardante, un diluyente, un deslizante y un} lubricante, en el que el diluyente es una mezcla aglomerada por pulverización de partes iguales en peso de HPMC con un grado de viscosidad de 4000 mPa^s y lactosa monohidrato (Retalac®), y se añade en tal cantidad que el comprimido resultante comprenda del 5 al 40 % (p.h.) de agente retardante; y

(E) ^{comprimir la granulación final del Paso D en un comprimido.}

9. El proceso de la reivindicación 8, en la que:

en el Paso B, el diluyente utilizado es lactosa monohidrato y almidón pregelatinizado; y en el Paso D el diluyente utilizado es lactosa monohidrato, el deslizante utilizado es talco y el lubricante utilizado es ácido esteárico; o los ingredientes y las cantidades específicos utilizados son: