KR20210109480A - 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20210109480A
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전은경
조영대
이성아
김동현
김명중
주소현
김봉태
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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 화합물의 지속적인 혈중 농도 유지가 가능한 제제에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising benzimidazole derivative compound}
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 화합물의 지속적인 혈중 농도 유지가 가능한 제제에 관한 것이다
테고프라잔은 세계 최초의 칼륨 경쟁적 위산 분비억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)로 APA(acid pump antagonist)와 유사한 기전을 가지며, 위장의 벽세포(parietal cell)에서 위산의 구성요소인 H+ 이온을 위 내강으로 분비하는 효소인 H+/K+-ATPase(프로톤 펌프)에 칼륨 이온과 경쟁적으로 결합하여 위산 분비를 억제한다. 테고프라잔은 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)와 같은 전구약물이 아니므로 활성화 과정이 필요하지 않아 활성형 프로톤 펌프뿐 아니라 비활성형 프로톤 펌프에도 작용하기 때문에 약효의 발현이 빠르고 한 시간 내에 최대 효과에 도달하는 장점을 가지고 있다.
한편, 일반적으로 약물이 기대되는 약효를 발휘하기 위해서는 약물의 혈중 농도가 일정 이상 유지될 것이 필요하며, 이러한 약물의 혈중 농도 유지를 위해 환자는 일정한 스케줄에 따라 처방된 약물의 반복적인 투여를 요구받게 된다. 이 경우 잦은 약물의 복용은 환자의 약물-순응도를 떨어뜨리게 되고, 결과적으로 기대하는 치료 효과를 얻지 못하는 경우가 많다. 따라서, 장기간의 복용이 필요하거나 환자가 약물을 복용할 수 없는 시간에 약물의 혈중 농도가 일정 이상 유지되어야 하는 질병에 있어서는 그 복용횟수 및 방법의 역시 치료효과 증대를 위해 고려해야 할 중요한 요소 중 하나이다.
따라서, 약물의 방출을 제어하면서도 약물의 체내 흡수율에 문제가 없어 치료적으로 유효한 혈중 농도를 유지할 수 있는 제형의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 활성성분으로 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및
방출제어형 기제를 포함하는 방출제어형 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 코어; 및
상기 코어 상에 형성된 방출제어 기제 함유 층을 포함하는 방출제어형 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 방출제어형 약학적 조성물이 충진된 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 방출제어형 약학적 조성물을 포함하는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 방출제어형 제1 약학적 조성물; 및
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하며, 상기 활성성분을 속방출하는 제2 약학적 조성물;을 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, 문맥상 특별히 정의하지 않은 경우라면, 단수는 복수를 포함하며, 복수는 단수를 포함한다.
본 명세서에서 제1 및 제2 등은 구분을 위하여 사용된 것일 뿐, 순서나 위치를 특정을 포함하지 않는다.
본 명세서에 있어서, 항목은 명세서 기재의 편의성을 위해 임의로 나누어 놓은 것일 뿐, 어느 한 항목에 대한 내용이 해당 항목에 종속된다고 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 다중정은, 코어 상에 상기 코어를 둘러싸는 하나 이상의 층이 위치하는 정제일 수 있는 것으로, 상기 하나 이상의 층은 코팅층일 수 있고/거나 매트릭스 층일 수 있다. 예를 들면, 상기 다중정은 도 1A과 같이 도시된 것과 같은 유핵정일 수 있다.
또한 본 명세서에서 다층정은, 도 1B와 같이 도시될 수 있는 것과 같이, 하나 이상의 층이 연속적으로 적층되어 있는 형태일 수 있다. 예를 들면 다층정은 이층정, 삼층정 등일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 테고프라잔은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물로 테고프라잔은 "(S)-4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드 (S)- 4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)"이라 명명되기도 한다.
(화학식 I)
Figure pat00001
본 명세서에서 테고프라잔이라 하면, 이는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 상기 테고프라잔은 활성성분과 혼용되어 지칭될 수 있다.
본 발명에서, 상기 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가염, 또는 염기 부가염일 수 있다. 상기 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 생성될 수 있으며, 예를 들면 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염일 수 있다. 상기 염기 부가 염은 알칼리금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 암모늄 염; 유기 염기 염, 예를 들어 트라이에틸아민 염, 다이아이소프로필아민 염 또는 사이클로헥실아민 염 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 염, 더욱 구체적으로는 나트륨 염일 수 있다.
적합한 염에 대한 개괄적인 내용은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 스탈(Stahl) 및 워무쓰(Wermuth), Wiley-VCH, 독일 바인하임, 2002]을 참조할 수 있다. 적절한 경우 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 용이하게 제조할 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수거할 수 있거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 염을 회수할 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 상태로부터 거의 이온화되지 않은 상태까지 일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "속방출(immediate release, IR)"은 활성성분이 투여 후 즉시 또는 짧은 시간 내 방출되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 방출제어(controlled release(CR), 또는 modified release(MR))라 함은 활성성분이 위장관의 특정 위치 또는 약물 복용 후 특정 시간 경과 후에 방출되거나 위장관 내에서 지속적으로 장기간에 걸쳐 방출되거나 또는 위장관의 특정 위치 또는 약물 복용 후 특정 시간 경과 후에 방출되면서 지속적으로 장기간에 걸쳐 방출되는 등 약물의 방출이 조절되는 것을 의미할 수 있다. 즉, 본 명세서에서 “방출제어(modified release)” 또는 “방출제어(controlled release)”는 지연방출(delayed release) 및/또는 서방출(extended release or sustained release)을 모두 포함할 수 있으며, 구체적으로 복용 후 특정 시간 경과 후에 약물이 방출되는 지연방출일 수 있으며, 또는 복용 이후 일정시간에 걸쳐 장시간에 걸쳐 약물이 서서히 방출되는 서방출일 수 있으며, 또는 복용 후 특정 시간 경과 후에 약물이 방출되면서 일정시간에 걸쳐 장시간 약물이 서서히 방출되는 지연방출 및 서방출을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 지연방출은 복용 후 위액이 아닌 환경 하에서 약물이 방출되기 시작하는 것을 의미할 수 있고, 상기 서방출은 복용 이후 위액 환경부터 장관 환경까지 계속적으로 약물이 방출되는 것 또는 위액이 아닌 환경 하에서 약물이 방출되기 시작한 후 약물이 계속적으로 방출되는 것을 의미할 수 있다.
방출제어형 약학적 조성물
본 발명은
활성성분으로 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 방출제어형 기제를 포함하는 방출제어형 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 방출제어형 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 상기 방출제어형 약학적 조성물은 서방성 기제를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 상기 방출제어형 약학적 조성물은 장용성 기제를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 상기 방출제어형 약학적 조성물은 서방성 기제 및 장용성 기제;를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 테고프라잔의 방출이 제어된 방출제어형 약학적 조성물이다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물로부터 테고프라잔은 지연방출, 서방출, 또는 지연방출 및 서방출될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 위액 환경을 벗어나 장관(예를 들어, 십이지장, 소장 등)등에 도달하여 테고프라잔이 방출, 즉, 지연방출되거나, 위액 환경부터 계속적으로 장기간에 걸쳐 서방출되거나, 또는 위액 환경을 벗어나 장관 등에 도달하여 테고프라잔이 방출되기 시작하고(지연방출) 장기간에 걸쳐 서방출 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 활성성분인 테고프라잔이 복용 후 일정시간 이후까지 혈중에서 높은 농도를 유지할 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 조성물은 상기 테고프라잔이 위액을 벗어난 환경에서 방출될 수 있거나 위액에서 장관 환경까지 지속적으로 방출될 수 있거나 또는 위액을 벗어난 환경에서 방출되기 시작하여 지속적으로 방출될 수 있으므로 약물 복용 후 일정 시간 이후에도 약효가 발휘될 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있으며 낮은 용량으로도 장시간 우수한 약효를 나타낼 수 있어 부작용은 최소화하고 약효를 극대화할 수 있다.
상기 방출제어형 약학적 조성물은 위액 환경보다 높은 pH를 가지는 환경에서도 우수한 용출을 나타내며, 그 결과 장액 환경, 예를 들면 십이지장, 소장 등의 환경 하에서 우수한 용출을 나타내며, 약물 방출을 제어하여 테고프라잔이 지연방출되거나 지연방출 후 서방출되는 경우에도 용출율의 저하 없이 치료적으로 우수한 혈중 농도를 달성할 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 입자를 포함할 수 있다.
상기 입자는 본 발명에서 테고프라잔을 포함하는 입자와 혼용되어 지칭될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 입자는 펠렛, 정제, 또는 과립일 수 있다.
상기 입자가 펠렛인 경우, 상기 펠렛은
비활성 입자; 및
상기 비활성 입자 상에 형성된 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다.
상기 방출제어형 약학적 조성물은 상기 활성성분 층 내에 및/또는 외에 방출제어형 기제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방출제어형 약학적 조성물은 상기 활성성분층 내에 방출제어형 기제를 포함할 수 있고, 또는 상기 활성성분층 상에 형성된 방출제어형 기제 층을 포함할 수 있으며, 또는 상기 활성성분 층 내에 방출제어형 기제를 포함하고 상기 활성성분 층 상에 형성된 방출제어형 기제 층을 모두 포함할 수도 있다.
상기 방출제어형 기제는 서방성 기제 및/또는 장용성 기제일 수 있다. 일 예로, 상기 활성성분 층 내에 및 외에 방출제어형 기제를 모두 포함하는 경우, 상기 활성성분 층 내에 포함된 방출제어형 기제와 상기 활성성분층 외에 포함된 방출제어형 기제는 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 상기 활성성분 층 내에는 서방성 기제, 장용성 기제 또는 둘 모두 포함될 수 있고, 상기 활성성분 층 외에는 서방성 기제, 장용성 기제 또는 둘 모두 포함될 수 있으며, 이때 상기 활성 성분 층 내 및 외부에 포함된 기제는 서로 독립적일 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 활성성분 층 내에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 활성성분 층 외에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 이 경우 상기 서방성 기제는 상기 활성성분층 상에 형성된 서방성 기제 함유 층에 포함될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 상기 활성성분 층 내 및 외에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 활성성분 층 내에 서방성 기제를 포함하고, 상기 활성성분 층 외에 장용성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 상기 활성성분 층 내에 서방성 기제를 포함하고, 상기 활성성분 층 외에 서방성 기제 및 장용성 기제를 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 활성성분 층 외에는 상기 활성성분 층 상에 형성된 서방성 기제 층 및 상기 서방성 기제 층 상에 형성된 장용성 기제 층을 포함할 수 있다.
구체예에서, 상기 펠렛은 비활성 입자; 상기 비활성 입자 상에 형성된 활성성분 층을 포함하고, 상기 활성성분 층은 제1 방출제어 기제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 펠렛은 상기 제1 방출제어 기제를 포함하는 활성성분 층 상에 형성된 제2 방출제어 기제를 포함하는 제2 방출제어 기제 층을 포함할 수 있다. 또는, 다른 구체예에서, 상기 펠렛은 비활성 입자; 상기 비활성 입자 상에 형성된 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 상에 형성된 상기 제1 방출제어 기제 층을 포함할 수 있다.
상기 구체예들에서, 상기 제1 방출제어 기제는 서방성 기제, 상기 제2 방출제어 기제는 서방성 기제 또는 장용성 기제일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 제2 방출제어 기제는 장용성 기제일 수 있다. 다른 실시예들에서, 상기 제2 방출제어 기제는 서방성 기제일 수 있고, 이 경우 상기 펠렛은 상기 제2 방출제어 기제 층 상에 형성된 제3 방출제어 기제 층을 포함할 수 있고, 상기 제3 방출제어 기제 층은 장용성 기제를 포함할 수 있다.
상기 활성성분 층 및 방출제어 기제 층은 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예를 들어, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 함량 및 종류는 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다.
상기 펠렛이 상기 활성성분 층 상에 다수의 방출제어 기제 층을 포함하는 경우, 층과 층 사이에는 추가의 층을 포함할 수 있다. 상기 추가의 층은 후속 층의 코팅을 용이하게 하거나 또는 두 층 사이에 포함된 물질이 서로 직접 접촉하면 상호작용이 발생하거나 안정성 저하를 가져올 수 있는 경우, 각 층에 포함된 물질의 직접 접촉을 억제하는 기능을 수행할 수 있다. 상기 추가의 층은 본 발명에서 격리층과 혼용되어 지칭될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비활성 입자"는 약리학적 활성을 가지는 물질을 포함하지 않는 규칙적이거나 비규칙적인 형태의 물질인 약학적 첨가제일 수 있다. 본 발명에 있어서 상기 비활성 입자는 단독으로, 또는 활성성분 및/또는 약학적으로 허용되는 다른 첨가제들과 혼합될 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물에서 형성되는 층의 코팅을 위한 시드(seed)의 역할을 수행할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 비활성 입자는 예를 들어, 백당, 유당, 전분, 만니톨, 수크로오스, 덱스트린 또는 미결정셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용되는 비활성 물질에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 수크로오스를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 유기산을 더 포함할 수 있다. 일 예에 따르면, 상기 비활성 입자는 유기산을 포함하거나 또는 유기산으로만 제조된 물질일 수 있다. 다른 예에 따르면, 상기 코어 또는 코어의 외부에 유기산을 포함하는 층이 별도로 위치할 수도 있다.
상기 유기산은 활성성분의 용해도가 향상되도록 하는 역할을 수행하는 것일 수 있다. 상기 약학적 조성물이 유기산을 포함하는 경우, 테고프라잔의 용출 향상 및 체내 흡수율을 높이는 역할을 수행할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에서 장용성 기제 함유 층이 약알칼리 조건에서 완전 또는 부분 용해되면서 테고프라잔이 용해 또는 현탁되고, 약학적 조성물에 포함된 유기산이 용해되면서 현탁된 테고프라잔의 용해도가 증가되어 용출 및 체내 흡수율이 향상될 수 있다.
상기 유기산은 예를 들어, 주석산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 주석산, 푸마르산, 석신산 및 시트르산에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 주석산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기 유기산은 수화물 또는 염 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어에 포함되는 비활성 입자 및 활성성분은 비활성 입자 대 활성성분이 5:1 내지 1:5의 중량비로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 3:1 내지 1: 3, 보다 구체적으로는 1.5:1 내지 1:1.5, 보다 더 구체적으로는 1:1의 중량비일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 활성성성분 층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 활성성분층은 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 폴리소르베이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비활성 입자는 통상의 제조방법을 통해 제조될 수 있으며, 예를 들어, 직접 압축, 무수, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화를 통해 제조될 수 있다. 특히, 비활성 입자가 펠렛인 경우, 펠렛화 플레이트 상에서의 팬 방법 또는 압출/구형화에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 입자가 과립인 경우, 상기 과립은 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물로부터 제조된 과립일 수 있다. 이 경우 과립은 습식 과립 또는 건식 과립일 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 과립은 과립 내부 및 과립 외부에 방출제어 기제를 포함할 수 있고, 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및/또는 장용성 기제일 수 있다. 과립 내부에 방출제어 기제를 포함하는 경우, 상기 과립은 상기 활성성분과 방출제어 기제의 혼합물로부터 형성된 것일 수 있다. 과립 외부에 방출제어 기제를 포함하는 경우, 상기 방출제어 기제는 상기 활성성분을 포함하는 과립 또는 상기 활성성분 및 방출제어 기제를 포함하는 과립의 외부에 (과립 상에) 코팅되어 포함될 수 있다. 상기 과립이 과립 내부 및 외부에 방출제어 기제를 모두 포함하는 경우, 상기 과립 내부에 포함된 방출제어 기제와 상기 과립 외부에 포함된 방출제어 기제는 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 상기 과립 내에 서방성 기제, 장용성 기제 또는 둘 모두 포함될 수 있고, 상기 과립 외부 외에 서방성 기제, 장용성 기제 또는 둘 모두 포함될 수 있으며, 이때 상기 과립 내부 및 외부에 포함된 방출제어 기제는 서로 독립적일 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 과립 내부에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 과립 외부에 서방성 기제를 포함할 수 있다, 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 상기 과립 내부 및 외부에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 과립 내부에 서방성 기제를 포함하고, 상기 과립 외부에 장용성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 상기 과립 내부에 서방성 기제를 포함하거나 포함하지 않는 과립의 외부에 서방성 기제 및 장용성 기제를 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 과립 외부 상에 형성된 서방성 기제 층 및 상기 서방성 기제 층 상에 형성된 장용성 기제 층을 포함할 수 있다.
상기 입자가 정제인 경우, 상기 정제는 상기 활성성분을 포함하는 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 타정하여 제조된 정제 형태일 수 있다. 이 경우 과립은 습식 과립 또는 건식 과립일 수 있으며, 상기 펠렛은 비활성 입자에 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다.
상기 정제는 정제 내부 및/또는 정제 외부에 (정제 상에) 방출제어 기제를 포함할 수 있으며, 이에 대한 설명은 상기 펠렛 및 상기 과립의 내부 및/또는 외부에 포함된 방출제어 기제에서 설명한 것과 모순되지 않는 한 동일할 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 정제는 정제 내부에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 정제 외부에 (정제 상에) 서방성 기제를 포함할 수 있다, 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 상기 정제 내부 및 외부에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 정제 내부에 서방성 기제를 포함하고, 상기 정제 외부에 장용성 기제를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예들에서, 정제 내부에 서방성 기제를 포함하는 정제 또는 서방성 기제를 포함하지 않는 정제의 외부에 서방성 기제 및 장용성 기제를 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 정제 상에 형성된 서방성 기제 층 및 상기 서방성 기제 층 상에 형성된 장용성 기제 층을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 활성성분인 테고프라잔은 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 코어; 및
상기 코어 상에 형성된 방출제어 기제 함유 층을 포함하는 방출제어형 약학적 조성물을 제공한다.
상기 방출제어 기제 함유 층은 서방성 기제 함유 층 및/또는 장용성 기제 함유 층을 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 방출제어 기제 함유 층, 서방성 기제 함유 층, 장용성 기제 함유 층은 각각 방출제어 기제 층, 서방성 기제 층, 장용성 기제 층과 혼용되어 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "코어"는 약학적 조성물의 중심 또는 핵을 구성하는 부분을 의미한다. 상기 코어는 이후 코팅되는 코팅층에 의해 완전히 코팅되어 약학적 조성물의 중심에 위치할 수 있으나 실질적으로 완전히 코팅된 경우와 비교하여 큰 기능적 차이가 없는 범위에서 코어의 일부가 코팅되지 않을 수도 있으며, 약학적 조성물의 한쪽에 편중되어 위치할 수도 있다.
상기 코어는 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 입자를 포함하거나 상기 입자일 수 있다.
상기 입자는 앞서 테고프라잔을 포함하는 입자에서 설명한 것과 모순되지 않는 한 실질적으로 동일하다.
구체적으로, 본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 비활성 입자; 및 상기 비활성 입자 상에 형성된, 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함할 수 있다.
비활성 입자, 활성성분 층은 앞서 설명한 것과 모순되지 않는 한 실질적으로 동일하다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 코어는 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 혼합된 것일 수 있다. 이 경우, 상기 활성성분과 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 코어 전체에 걸쳐 존재할 수 있으며, 예를 들면, 단일 매트릭스 형태로 혼합되어 있을 수 있다. 일 예에 따르면, 상기 코어는 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물로부터 제조된 과립일 수 있다. 이 경우 과립은 습식 과립 또는 건식 과립일 수 있다. 다른 예에 따르면, 상기 코어는 상기 활성성분을 포함하는 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 타정하여 제조된 핵정 형태일 수 있다. 이 경우 과립은 습식 과립 또는 건식 과립일 수 있으며, 상기 펠렛은 비활성 입자에 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 예를 들어, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 코어는 방출제어 기제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 코어는 서방성 기제 및/또는 장용성 기제를 포함할 수 있고, 구체적으로, 상기 코어는 서방성 기제를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 방출제어형 약학적 조성물은 서방성 기제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 서방성 기제는 본 발명의 약학적 조성물로부터 약물의 방출속도를 저하시켜 약물을 일정시간 동안 지속적으로 방출시킬 수 있는 물질일 수 있다. 본 발명에서 상기 서방성 기제는 활성성분의 방출을 지속시킬 수 있는 충분한 특성을 갖는 예컨대 활성성분의 방출을 지속시킬 수 있는 충분한 점도, 수 불용성 및/또는 난용성인 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명에서 상기 서방성 기제가 수 불용성 및/또는 난용성 물질을 포함하는 경우, 상기 수 불용성 및/또는 난용성 물질은 수용성 물질과 혼합하여 사용될 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 상기 서방성 기제는 공지의 서방성 기제로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있고, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer), 산화폴리에틸렌, 초산셀룰로오스, 코포비돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 글리세릴디스테아레이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐알코올 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로오스, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전젤라틴화전분, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈공중합체, 포비돈, 젤라틴, 전분, 고분산성 실리카, 탈크 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 본 발명에서 상기 서방성 기제는, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐알코올 공중합체, 산화폴리에틸렌, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 포비돈, 탈크 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들에서, 상기 서방성 기제는 폴리비닐알코올, 산화폴리에틸렌, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 포비돈 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예들에서, 상기 서방성 기제는 산화폴리에틸렌, 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 포비돈 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 서방성 기제는 상기 코어 내 및/또는 외에 포함될 수 있다. 상기 서방성 기제가 코어 내에 포함되는 경우, 상기 코어는 상기 활성성분, 서방성 기제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 혼합된 것일 수 있고, 상기 활성성분, 서방성 기제 및 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 코어 전체에 걸쳐 존재할 수 있으며, 예를 들면, 단일 매트릭스 형태로 혼합되어 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 코어가 펠렛인 경우 상기 코어는 비활성 입자 상에 형성된 활성성분 층에 서방성 기제를 포함할 수 있고, 상기 코어가 과립인 경우 상기 코어는 과립 내부에 활성성분과 함께 서방성 기제를 포함할 수 있으며, 상기 코어가 정제인 경우 정제 내부에 서방성 기제를 포함할 수 있다. 상기 서방성 기제가 코어 외에 포함되는 경우, 상기 서방성 기제는 상기 코어 상에 상기 코어를 둘러싸는 형태로 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 코어가 펠렛인 경우 상기 펠렛은 상기 활성성분 층 상에 형성된 서방성 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다. 상기 코어가 과립인 경우 상기 과립은 상기 과립 상에 형성되어 과립을 둘러싸는 서방성 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다. 상기 코어가 정제인 경우 상기 정제는 정제 상에 형성된 서방성 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다.
상기 서방성 기제 층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 탈크를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 서방성 기제 층에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 함량 및 종류는 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물이 서방성 기제 층을 포함하는 경우 전체 조성물 중량 대비 약 10 내지 70 중량% 일 수 있으며, 구체적으로는 약 10 내지 50 중량% 일 수 있고, 보다 구체적으로는 10 내지 40 중량%, 보다 더 구체적으로는 약 10 내지 30 중량% 일 수 있다.
본 발명의 상기 방출제어형 약학적 조성물은 장용성 기제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 장용성 기제는 위에서는 용해되지 않고, 장관, 예를 들어 십이지장 등에 도달하여 용해되는 물질을 의미한다. 구체적으로 장용성 기제는 위의 pH 환경인 pH 2 이하에서는 용해되지 않고, 장의 pH 환경인 pH 5 내지 7.5에서는 용해되기 시작하는 물질일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 장용성 기제는 공지된 장용성 기제로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트프탈레이트, 셀룰로오스 히드로젠프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸아세테이트, 디옥시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 이들의 중합체; 쉘락; 및 아크릴산, 메타크릴산 또는 이들의 에스테르, 또는 이들로부터 형성된 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 아크릴산, 메타크릴산 또는 이들의 에스테르로부터 형성된 공중합체는 구체적으로, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(예를 들어, 유드라짓 L30D-55, L100-55), 메타크릴산 공중합체 L(예를 들어, 유드라짓 L100), 메타크릴산 공중합체 S(예를 들어, 유드라짓 S100) 및 메타크릴산-메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, 유드라짓 FS30D)일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "메타크릴산 공중합체 L"은 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온성 공중합체로 IUPAC 명칭은 Poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1:1이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "메타크릴산 공중합체 S"는 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트가 약 1:2의 비율로 포함된 음이온성 공중합체로, IUPAC 명칭은 Poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1:2이다.
본 발명에 있어서, 상기 장용성 기제는 pH 의존적인 장용성 기제일 수 있으며, 예를 들어 pH 5.5 이상에서 가용성인 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, pH 6.0 이상에서 가용성인 메타크릴산 공중합체 L 및 pH 7.0 이상에서 가용성인 메타크릴산 공중합체 S 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "pH 의존적"은 장용성 기제의 용해 또는 용출이 특정 pH 값 이상의 환경에서 시작되는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "pH 의존적으로 가용성"은 특정 pH 값 이상의 환경에서 장용성 기제가 용해되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 장용성 기제의 혼합물이 메타크릴산 공중합체 L 및 S를 포함하는 경우, 메타크릴산 공중합체 L:메타크릴산 공중합체 S는 1:3 내지 1:0.2의 중량비로 혼합될 수 있으며, 구체적으로는 1:1.5 내지 1:0.4 중량비로 혼합될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 장용성 기제의 혼합물이 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산 공중합체 S를 포함하는 경우, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체:메타크릴산 공중합체 S는 0.3:1 내지 3:1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 구체적으로는 0.5:1 내지 2:1의 중량비로 혼합될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물이 위와 같은 비율로 장용성 기제를 포함하는 경우, 활성성분인 테고프라잔이 지연방출될 수 있어 복용 후 일정 시간 이후에도 테고프라잔이 충분한 약효를 발휘할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 장용성 기제 함유층은 pH 5.0 이상, pH 5.5 이상, pH 6.0 이상 또는 pH 6.5 이상에서 가용성인 것일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 방출제어층은 pH 5.5 이상에서 pH 의존적으로 가용성일 수 있다. 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 방출제어층은 pH 6.0 이상에서 pH 의존적으로 가용성일 수 있다. 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 방출제어층은 pH 6.5 이상에서 pH 의존적으로 가용성일 수 있다. 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 방출제어층은 pH 7.0 이상에서 pH 의존적으로 가용성일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "불용성" 또는 "난용성"은 어떠한 물질이 용매에 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 성질을 의미하며, "가용성"은 이와 반대로 용매와 잘 섞이는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 장용성 기제 함유층은 상기 전체 조성물 중량 대비 약 10 내지 70 중량% 일 수 있으며, 구체적으로는 약 10 내지 50 중량% 일 수 있고, 보다 구체적으로는 10 내지 40 중량%, 보다 더 구체적으로는 약 10 내지 30 중량% 일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 조성물이 상기 장용성 기제 또는 장용성 기제 함유층을 포함하는 경우, 내산성을 가지는 것일 수 있으며, 구체적으로는 pH 1.2의 용출액에서 활성성분의 용출률이 120분에 10 % 미만일 수 있으며, 보다 구체적으로는, 120분에 5 % 미만일 수 있다. 반면, pH가 5 이상의 용출액에서는 활성성분이 360분 내에 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상 용출될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "내산성"은 경구용의약품 용출규격설정 가이드라인에 따라 산성 조건에서 활성성분의 용출이 10 % 이하일 경우를 의미하며, 일반적으로 pH가 낮은 조건(일반적으로 pH 1 내지 2)에서 2시간의 활성성분 방출 유무를 측정하여 내산성 확보 여부를 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용출률은 약전 용출시험법 제1법(배스킷법) 또는 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 측정된 것일 수 있다. 상기 용출시험법 구체적으로, 용출액의 온도가 36.5 내지 37.5 ℃일 수 있고, 용출액의 부피가 500 mL 내지 1000mL 일 수 있으며, 회전수는 75 rpm 내지 100 rpm 일 수 있다. 용출시험법이 제1법인 경우 배스킷의 회전수는 바람직하게는 100 rpm 일 수 있고, 용출시험법이 제2법인 경우 패들의 회전수는 바람직하게는 75 rpm 일 수 있다.
본 발명의 장용성 기제 함유 층에는 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 추가로 더 포함할 수 있는 첨가제에는 예를 들어, 결합제, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 방출제어층에 하나 이상 포함될 수 있으며, 함량 및 종류는 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 상기 장용성 기제 함유층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 트리에틸시트레이트, 폴리소르베이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 본 발명의 약학 조성물을 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제만을 포함하는 추가의 층을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 층은 약학적 조성물이 다수의 코팅층을 형성하는 방식으로 제조되는 경우, 후속 층의 코팅을 용이하게 하거나 또는 두 층 사이에 포함된 물질이 서로 직접 접촉하면 상호작용이 발생하거나 안정성 저하를 가져올 수 있는 경우, 각 층에 포함된 물질의 직접 접촉을 억제하는 기능을 수행할 수 있다. 상기 추가의 층은 본 발명에서 분리층 또는 격리층과 혼용되어 지칭될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 추가의 층은 코어와 방출제어 기제 함유 층 사이; 및/또는 방출제어 기제 함유 층 상에 위치할 수 있다. 또는 본 발명의 다른 실시예들에 따르면, 상기 약학적 조성물이 두 개 이상의 방출제어 기제 함유 층을 포함하는 경우, 상기 추가의 층은 제1 방출제어 기제 함유 층과 제2 방출제어 기제 함유 층 사이; 및/또는 제2 방출제어 기제 함유 층 상에 위치할 수 있다.
예를 들어, 상기 약학적 조성물의 코어가 정제인 경우, 상기 약학적 조성물은 정제와 방출제어 기제 함유 층 사이; 및/또는 상기 방출제어 기제 함유 층 상에 추가의 층을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 코어가 비활성 입자 상에 활성성분층이 형성되는 형태인 경우, 상기 약학적 조성물은 비활성 입자와 활성성분층 사이; 및/또는 활성성분층과 방출제어 기제 함유 층 사이; 및/또는 방출제어 기제 함유 층 상에 추가의 층을 더 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자가 유기산으로 이루어지거나 유기산을 포함하고 상기 비활성 입자와 활성성분 층 사이에 상기 추가의 층을 포함하는 경우, 상기 추가의 층은 유기산과 활성성분의 접촉을 억제하는 격리층의 기능을 수행할 수 있다. 이 때 상기 격리층에 의해 비활성 입자에 포함된 유기산이 활성성분인 테고프라잔의 접촉이 억제되어 테고프라잔의 안정성을 높게 유지할 수 있고 보관 안정성을 증대시키며 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
본 발명의 일 예에 따르면, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 코어 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 위치할 수 있고, 상기 추가의 층 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성될 수 있다. 본 발명의 또 다른 예에 따르면, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 비활성 입자 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 위치할 수 있고, 상기 추가의 층 상에 활성성분층이 위치하며, 상기 활성성분층 상에 방출제어 기제 함유 층이 위치할 수 있다. 또 다른 일 예에 따르면, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 비활성 입자 상에 활성성분층이 형성되고, 상기 활성성분층 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제만을 포함하는 추가의 층이 형성될 수 있다. 또 다른 일 예에 따르면, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 비활성 입자 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 형성되고, 상기 추가의 층 상에 활성성분층이 형성되고, 상기 활성성분층 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 형성되고, 상기 추가의 층 상에 방출제어 기제 함유층이 형성될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 상기 구체예들의 방출제어 기제 층 상에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 형성될 수 있다. 상기 비활성 입자가 유기산을 포함하는 경우, 상기 비활성 입자와 활성성분 층 사이에 형성된 추가의 층은 유기산과 활성성분의 접촉을 억제하는 격리층의 기능을 수행할 수 있다.
상기 추가의 층의 형성은 공정 및 각 층에 포함되는 물질의 종류에 따라 적절하게 더 형성되거나 형성되지 않을 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 약학적 조성물은 추가의 층을 포함하지 않을 수 있으며, 상기 약학적 조성물에서 방출제어 기제 함유 층이 격리층의 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 유기산을 포함하는 층이 별도로 형성되는 경우, 상기 유기산을 포함하는 층과 상기 활성성분을 포함하는 층 사이에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층이 위치하여 유기산과 활성성분의 접촉을 차단하는 격리막의 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 추가의 층은 고분자를 포함할 수 있으며, 상기 고분자는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상의 화합물을 포함하는 것일 수 있으며, 히프로멜로오스를 포함하는 것일 수 있다. 이 때 상기 활성성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 히프로멜로오스를 포함하는 경우, 상기 히프로멜로오스는 25℃의 수용액에서 5 내지 50 mㆍPas의 점도를 가지는 것일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 15 mㆍPas 점도를 가지는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 활성성분을 포함하지 않는 상기 추가의 층은 추가의 층 전체 중량을 기준으로 상기 고분자를 약 30 내지 99 중량%로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 약 35 내지 90 중량%일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 약 40 내지 85 중량%일 수 있다.
본 발명의 활성성분을 포함하지 않는 상기 추가의 층은 상기 고분자 외에 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 추가로 더 포함할 수 있는 첨가제에는 예를 들어, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 부착방지제 및/또는 가소제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약학적으로 허용되는 첨가제의 함량 및 종류는 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있으며, 예를 들면 탈크일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조방법은 제약분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 본 제조방법에 따른 코팅은 당업계의 일반적인 코팅방법에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 유동층 펠렛 코팅기를 이용하여 코팅할 수 있다. 예를 들어, 상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물에서, 상기 테고프라잔을 포함하는 입자 및/또는 상기 코어가 펠렛이고, 상기 코어 상에 방출제어 기제 층(예를 들면, 장용성 기제 층)을 포함하는 경우, i) 활성성분을 임의의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 비활성 입자 상에 분사 후 건조시켜 활성성분층을 형성시키고, ii) 방출제어 기제를 임의의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 상기 활성성분층 상에 분사하여 본 발명의 약학적 조성물을 제조할 수 있으나, 이는 단지 예시를 위한 것일 뿐 본 약학적 조성물의 제조방법이 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물이 활성성분층 내에 방출제어 기제(예를 들면, 서방성 기제)를 포함하는 경우, 상기 활성성분을 용해시켜 제조된 코팅액은 방출제어 기제를 포함하고, 상기 방출제어 기제를 포함하는 코팅액을 이용하여 활성성분층을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물이 다층의 방출제어 기제 층을 포함하는 경우, ii)의 코팅액 분사 및 건조 후 방출제어 기제(제2)를 임의의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 방출제어 기제(제1) 층 상에 분사하여 제조할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 i) 및/또는 ii)의 코팅액 분사 전 격리층을 형성하는 코팅액을 분사 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 활성성분층 및/또는 방출제어층의 코팅액 분사 전 코팅되는 격리층은 각 층을 공간적으로 분리시켜 각 층에 포함된 성분의 접촉을 막아 안정성을 증대시키는 역할을 할 수 있다. 또한, 가공 과정에서 표면이 거칠어 지거나 다공성 표면 형성 시 표면을 깨끗하게 만들어 이후 코팅되는 층의 효율적 형성을 가능하게 하여 제조 용이성(수율, 함량 등)의 측면에서 이점이 있을 수 있으며, 약학적 조성물의 내마모성을 증가시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코팅액의 용매는, 예를 들어, 에탄올, 정제수, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 코팅액에는 약학적으로 허용가능한 첨가제가 포함될 수 있으며, 예를 들어 결합제, 가소제, 접착방지제, 계면활성제, 붕해제, 부형제 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 방출제어형 약학적 조성물은, 캡슐, 정제, 펠렛 또는 과립일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물이 펠렛인 경우, 상기 펠렛은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 상기 활성성분을 포함하는 코팅층이 형성된 코어를 포함하는 펠렛일 수 있다. 상기 활성성분을 포함하는 코팅층은 방출제어 기제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 펠렛은 상기 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성된 펠렛일 수 있다. 상기 방출제어 기제 함유 층은 하나 이상일 수 있고, 상기 방출제어 기제 함유 층이 두개 이상의 층을 갖는 경우 인접한 층과 층에 포함된 방출제어 기제는 상이할 수 있다. 상기 활성성분 층에 포함된 방출제어 기제 및 코어 상에 형성된 방출제어 기제 층의 방출제어 기제는 각각 독립적으로 서방성 기제, 장용성 기제, 또는 둘 다일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 활성성분 층에 포함된 방출제어 기제는 서방성 기제일 수 있고, 상기 방출제어 기제 함유 층의 방출제어 기제는 장용성 기제일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 방출제어 기제 함유 층이 두개의 층을 포함하는 경우, 상기 약학적 조성물은 상기 코어; 상기 코어 상에 형성된 제1 방출제어 기제 함유 층; 및 상기 제1 방출제어 기제 함유 층 상에 형성된 제2 방출제어 기제 함유 층을 포함하고, 상기 제1 방출제어 기제는 서방성 기제, 제2 방출제어 기제는 장용성 기제일 수 있다. 여기서 상기 비활성 입자, 활성성분을 포함하는 층(활성성분 층), 코어, 방출제어 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 포함될 수 있다. 여기서 상기 활성성분을 포함하는 층, 방출제어 기제 함유 층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 방출제어 기제, 서방성 기제, 장용성 기제, 방출제어 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층, 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물이 과립인 경우, 상기 과립은 활성성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성된 과립일 수 있다. 이 때 상기 코어, 방출제어 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 포함될 수 있다. 또는 상기 과립은 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 이 경우 상기 과립인 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성될 수 있다. 이 때 상기 코어 및 방출제어 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 포함될 수 있다. 또는 상기 과립은 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 방출제어 기제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 이때 상기 과립인 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 포함될 수 있다. 상기 과립들에서, 방출제어 기제 함유 층은 하나 이상일 수 있고, 상기 방출제어 기제 함유 층이 두개 이상의 층을 갖는 경우 각각의 층에 포함된 방출제어 기제는 상이할 수 있다. 여기서 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 방출제어 기제, 방출제어 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층, 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물이 정제인 경우, 상기 정제는 활성성분을 포함하는 정제일 수 있고, 이 때 상기 정제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립 또는 펠렛을 타정하여 형성된 핵정일 수 있다. 이 때 상기 핵정은 방출제어 기제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 상기 핵정 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성된 정제일 수 있다. 예를 들어, 상기 정제는 활성성분을 포함하는 과립을 타정하여 형성될 수 있고, 이 때 과립은 상기 활성성분을 포함하는 코어 또는 상기 코어 및 상기 코어 상에 위치하며 방출제어 기제 함유 층을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 활성성분을 포함하는 코어는 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있고, 방출제어 기제를 더 포함할 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 방출제어 기제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식과립 또는 건식 과립)을 타정하여 형성된 정제일 수 있다. 상기 정제는 상기 정제 상에 방출제어 기제를 더 포함할 수 있다. 이 때, 상기 코어 및 방출제어 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않고 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 추가의 층을 더 포함할 수 있다. 여기서 과립, 펠렛, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 방출제어 기제, 방출제어 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층, 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명에 따른 방출제어형 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방출제어형 조성물은 캡슐로 제제화될 수 있다. 이 경우, 상기 캡슐은 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물로 충진될 수 있으며, 이 때 상기 정제, 과립 및 펠렛은 앞서 살핀 바와 같다. 여기서 상기 캡슐은 활성성분 그 자체 또는 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물 또는 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 방출제어 기제의 혼합물인 분말을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 펠렛, 정제 또는 과립이 각각 충진될 수도 있으며, 분말 및 펠렛, 분말 및 과립, 분말 및 정제, 펠렛 및 정제, 펠렛 및 과립, 정제 및 과립의 혼합물이 충진될 수도 있으며, 분말, 펠렛 및 정제의 혼합물, 분말, 펠렛 및 과립의 혼합물, 분말, 과립 및 펠렛의 혼합물, 펠렛, 정제 및 과립의 혼합물, 또는 분말, 펠렛, 정제 및 과립의 혼합물이 충진될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 캡슐은 펠렛으로 충진될 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 상기 활성성분을 포함하는 코팅층이 형성된 코어를 포함하고, 상기 활성성분을 포함하는 코팅층에 방출제어 기제를 포함하고/거나 상기 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성된 펠렛으로 충진된 캡슐일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방출제어형 조성물은 정제로 제제화될 수 있다. 상기 정제는, 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 활성성분을 포함하는 코팅층이 형성된 코어; 및 상기 코어 상에 방출제어 기제 함유 층이 형성된 정제일 수 있으며, 이 때 상기 비활성 입자는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 타정하여 형성된 핵정일 수 있다. 또는 상기 정제는 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물을 타정하여 형성될 수 있으며, 상기 과립 및 펠렛은 앞서 살핀 바와 같다. 여기서 상기 정제는 활성성분 그 자체인 분말을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 정제는 활성성분을 포함하는 과립을 타정하여 형성될 수 있으며, 이 때 과립은 상기 활성성분을 포함하는 코어를 포함하고, 상기 코어에 방출제어 기제를 포함하고/거나 상기 코어 상에 위치하는 방출제어 기제 함유 층을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 활성성분을 포함하는 코어는 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있고, 상기 코어가 방출제어 기제를 포함하는 경우 상기 혼합물을 방출제어 기제를 더 포함할 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 방출제어 기제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식과립 또는 건식 과립)을 타정하여 형성된 정제일 수 있다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물이 서방성 기제 및 장용성 기제를 모두 포함하는 경우, 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 서방성부와 활성성분 및 장용성 기제를 포함하는 장용성부가 서로 분리된 별개의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 캡슐인 경우, 상기 캡슐은 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 서방성부; 및 활성성분 및 장용성 기제를 포함하는 장용성부;를 포함하고, 상기 서방성부 및 상기 장용성부는 각각 독립적으로 분말, 과립, 펠렛, 또는 정제일 수 있으며, 상기 캡슐은 상기 각각 독립적으로 분말, 과립, 펠렛, 또는 정제인 상기 서방성부와 상기 장용성부로 충진된 것일 수 있다. 또는 상기 본 발명의 약학적 조성물은 활성성분, 서방성 기제, 장용성 기제가 하나의 입자 형태(과립, 펠렛 또는 정제)로 존재할 수 있다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 안정화제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 활성성분층에 하나 이상 포함될 수 있으며, 함량 및 종류는 활성성분의 안정성이나 약효에 영향을 주지 않는 범위 내에서 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 결합제는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐알코올 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로오스, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전젤라틴화전분, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈공중합체, 포비돈, 젤라틴, 전분 또는 고분산성 실리카일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 부착방지제는 예를 들어, 경질 무수 규산, 수화 이산화규소, 탈크 또는 스테아르산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는 예를 들어, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트(시트르산트리에틸), 프틸산디에틸, 폴리에틸렌 글리콜 또는 트리아세틴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다만, 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성이며 반응성이 높은 가소제의 경우, 장기적인 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로 목적에 따라 이를 첨가하지 않을 수 있다. 상기 계면활성제는 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌, 글리콜, 폴록사머 또는 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 20, 40, 60, 80)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 안정화제는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 또는 알루미늄마그네슘 히드록사이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 예를 들어, 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분, 전젤라틴화전분, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 카르멜로오스 또는 크로스카르멜로오스나트륨 등의 가교 셀룰로오스류, 구아검 또는 잔탄검 등의 검류, 및 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물을 제공한다.
상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병은 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식일 수 있으며, 바람직하게는 위식도 역류 질환(GERD)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "위식도 역류 질환(GERD)"은 위 내용물이 식도 내로 역류하여 일상생활에 불편을 주는 증상을 발생시키거나 합병증을 유발한 경우를 의미하며, 미란성식도염(erosive esophagitis, EE) 및 비미란성역류질환(non-erosive reflux disease, NERD)으로 분류할 수 있다.
본 명세서에서, "예방"은 질병의 발생을 막거나, 지연 또는 억제시키는 것을 포함하며, "치료"는 질병에 따른 증상을 완화시키거나 질병의 악화되는 것을 막거나, 지연, 또는 억제시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 테고프라잔을 방출을 조절함으로서 활성성분인 테고프라잔이 복용 후 일정시간 이후까지 혈중에서 높은 농도를 유지할 수 있어 장시간 동안 상기 질환들에 대해 우수한 치료 효과를 나타내며, 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 제제화 시 우수한 보관 안정성을 나타내면서도 위액 환경보다 높은 pH를 가지는 환경에서도 우수한 용출을 나타내며, 그 결과 장액 환경, 예를 들면 십이지장 환경 하에서 우수한 용출을 나타내며, 용출 제어를 통해 테고프라잔이 지연방출되는 경우에도 용출율의 저하 없이 치료적으로 우수한 혈중 농도를 달성할 수 있으며, 장액 환경에서도 우수한 서방출을 달성할 수 있다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여함을 포함하는 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "대상"은 인간, 기니피그, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐 또는 토끼를 비롯한 포유류를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 구체적으로는 인간일 수 있다.
용도, 예방 또는 치료 방법에서 방출제어형 약학적 조성물은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다.
상기 본 발명의 방출제어형 약학적 조성물은 상기 활성성분을 속방출하는 약학적 조성물과 조합하여 사용되는 것일 수 있다.
본 발명에서 "유효량"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
제제
본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 방출제어형 제1 약학적 조성물; 및
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하며, 상기 활성성분을 속방출하는 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제제로부터 테고프라잔이 속방출과 제어방출이 되므로 빠른 약효를 볼 수 있음과 동시에 복용 후 일정시간 이후까지 혈중에서 테고프라잔이 높은 농도를 나타낼 수 있어 치료 효과가 우수하고 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있다. 본 발명의 제제는 투여 시 짧은 시간 내 활성성분이 방출되고 이어서 일정 시간 경과 후 활성성분의 추가 방출이 일어나는 형태일 수 있으며, 테고프라잔의 혈중 농도가 제제 복용 후 즉시 증가하며, 일정 시간 경과 후(또는 특정 위치 또는 특정 조건에서) 다시 한번 테고프라잔의 혈중 농도가 증가하는 형태로 나타날 수 있다. 예를 들면, 약물 투여 후 위액 환경하에서 빠르게 테고프라잔이 속방출되어 혈중에서 테고프라잔의 농도가 빠르게 1차로 상승하고 일정 시간 경과 후 십이지장 등의 장액 환경, 예를 들면, pH 5 이상에서 테고프라잔이 제제로부터 용출되면서 다시 한번 혈중에서 테고프라잔의 농도가 상승할 수 있다. 즉, 상기 제제의 투여에 의해 테고프라잔이 제제로부터 연속적 또는 박동성(pulsatile)으로 용출되면, 테고프라잔의 혈중 농도는 두 번에 걸친 연속적 증가 또는 박동성(pulsatile)증가를 나타낼 수 있다. 또는 본 발명의 제제는 투여 시 짧은 시간 내 활성성분이 방출되고 이어서 활성성분이 일정시간 동안 지속적으로 방출되는 형태일 수 있으며, 테고프라잔의 혈중 농도가 제제 복용 후 즉시 증가하고 방출이 지속되므로 혈중 농도도 유지 내지 증가할 수 있다. 또는 본 발명의 제제는 투여 시 짧은 시간 내 활성성분이 방출되고, 일정 시간 경과 후(또는 특정 위치 또는 특정 조건에서) 활성성분의 추가 방출이 일어나기 시작하고 이어서 일정 시간 동안 방출이 지속되는 형태일 수 있으며, 테고프라잔의 혈중 농도가 제제 복용 후 즉시 증가하며, 일정 시간 경과 후 다시 한번 테고프라잔의 혈중 농도가 증가하고, 이어서 테고프라잔의 방출이 지속되어 혈중 농도가 유지 내지 증가하는 형태로 나타날 수 있다. 예를 들면, 약물 투여 후 위액 환경하에서 빠르게 테고프라잔이 속방출되어 혈중에서 테고프라잔의 농도가 빠르게 1차로 상승하고 일정 시간 경과 후 십이지장 등의 장액 환경, 예를 들면, pH 5 이상에서 테고프라잔이 제제로부터 용출되면서 다시 한번 혈중에서 테고프라잔의 농도가 상승하며, 이어서 일정 시간 동안 테고프라잔이 제제로부터 지속적으로 용출되어 혈중 농도가 유지 또는 상승할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제의 투여에 의해 제제에서 테고프라잔의 용량이 저용량인 경우에도 빠른 약효와 함께 지속적인 약리 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 방출제어형 제1 약학적 조성물은 포함하는 제제에 있어서, 모순되지 않는 한 앞선 "방출제어형 약학적 조성물" 항목에서 설명한 내용이 동일하게 적용될 수 있다. 따라서 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"의 구조, 비활성 입자, 코어, 방출제어 기제, 방출제어 기제 함유 층, 서방성 기제, 서방성 기제 함유 층, 장용성 기제, 장용성 기제 함유 층, 펠렛, 정제, 과립, 캡슐, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 상기 조성물에 포함되는 성분 및 각 성분의 함량비는 모순되지 않은 한 방출제어형 제1 약학적 조성물에 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 활성성분이 속방출되는 제2 약학적 조성물은 활성성분이 속방출될 수 있도록 적절하게 제형화될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 위치하며 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자와 상기 활성성분 층 사이에 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로만 이루어진 추가의 층을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 추가의 층을 포함하지 않을 수도 있다. 상기 추가의 층을 포함하는 경우 상기 추가의 층은 후속되는 층을 용이하게 형성될 수 있는 기능을 수행할 수 있다. 상기 추가의 층은 비활성 입자와 활성성분 층 사이 및/또는 활성성분 층 상에 위치할 수 있다. 상기 비활성 입자 및 상기 활성성분 층을 포함하는 제2 약학적 조성물은 펠렛일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 상기 활성성분을 포함하는 혼합물로부터 제조된 입자일 수 있다. 예를 들어, 상기 제2 약학적 조성물은 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립일 수 있다. 또는 상기 제2 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 활성성분을 혼합한 혼합물일 수 있고, 이때 상기 혼합물은 분말 형태일 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 상기 펠렛, 과립, 분말 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 정제일 수도 있다. 여기에서 상기 비활성 입자, 과립, 펠렛, 분말, 정제, 추가의 층, 추가의 층의 기능, 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 성분 및 함량은 모순되지 않는 한 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 서로 분리되어 별개의 입자 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물은 서로 독립적으로 분말, 펠렛, 과립 또는 정제일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물은, 펠렛, 과립 또는 정제일 수 있으며, 이 때 펠렛, 과립 또는 정제는 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 분말, 펠렛, 과립 또는 정제일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물이 분말일 수 있으며, 이 경우, 상기 제2 약학적 조성물은 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 펠렛일 수 있다. 이 경우, 상기 펠렛은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 위치하며, 상기 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다. 상기 펠렛은 활성성분을 포함하지 않고 약학적으로 허용 가능한 첨가제만으로 이루어진 추가의 층을 더 포함할 수 있으며, 상기 추가의 층은 비활성 입자와 활성성분 층 사이 및/또는 활성성분 층 상에 위치할 수 있다. 이때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제만 이루어진 추가의 층은 모순되지 않는 한 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
다른 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 과립일 수 있으며, 상기 과립은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다. 또한, 상기 과립은 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 등은 모순되지 않는 한 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 정제일 수 있으며, 상기 정제는 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 위치하는 활성성분층을 포함할 수 있다. 여기서 이 때 상기 비활성 입자는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립 또는 펠렛을 타정하여 형성된 핵정 일 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분을 포함하는 과립을 타정하여 형성될 수 있고, 이 때 과립은 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 여기서 상기 비활성 입자와 활성성분을 포함하는 층 사이 및/또는 활성성분을 포함하는 층 상에 활성성분을 포함하지 않고 약학적으로 허용 가능한 첨가제로만 이루어진 추가의 층이 포함될 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층 등은 모순되지 않는 한 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제제는 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다.
상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 서로 분리되어 별개의 입자 형태로 존재하는 경우, 상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물은 하나의 단위 투여 제형으로 제형화되거나 각각의 단위 투여 제형으로 제형화될 수 있다.
상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물이 각각의 단위 투여 제형으로 제형화되는 경우, 상기 제1 약학적 조성물의 단위 투여 제형과 상기 제2 약학적 조성물의 단위 투여 제형은 동시 투여될 수 있다. 상기 제1 약학적 조성물의 단위 투여 제형은 분말, 펠렛, 과립 또는 정제, 또는 이들로 충진된 캡슐일 수 있고, 상기 제2 약학적 조성물의 단위 투여 제형은 분말, 펠렛, 과립 또는 정제, 또는 이들로 충진된 캡슐일 수 있으며, 상기 제1 약학적 조성물의 단위 투여 제형과 상기 제2 약학적 조성물의 단위 투여 제형은 서로 독립적일 수 있다. 분말, 펠렛, 과립, 정제, 캡슐은 앞서 살핀 것과 모순되지 않는 한 동일할 수 있다.
상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물은 하나의 단위 투여 제형으로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제제는 캡슐로 제제화될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물과 상기 제2 약학적 조성물이 별개의 입자 형태인 경우, 상기 제제는 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물이 충진된 캡슐일 수 있고, 이 때 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물은 서로 독립적으로 분말, 펠렛, 과립 또는 정제일 수 있고, 서로 동일한 형태일 수도 있고 서로 상이한 형태일 수도 있다. 이 때 상기 분말, 펠렛, 과립 또는 정제는 앞서 살핀 바와 같다. 예를 들면, 상기 제제는 펠렛 형태인 상기 방출제어형 제1 약학적 조성물 및 펠렛 형태이며 활성성분이 속방출되는 상기 제2 약학적 조성물로 충진된 캡슐일 수 있다. 또는 상기 제제는 펠렛 형태인 상기 방출제어형 제1 약학적 조성물 및 정제 또는 과립 형태이며 활성성분이 속방출되는 상기 제2 약학적 조성물로 충진된 캡슐일 수 있다. 이 때 상기 펠렛, 과립 또는 정제인 제1 약학적 조성물은 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같으며, 상기 분말, 펠렛, 과립 또는 정제인 제2 약학적 조성물은 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 제제가 캡슐인 경우, 상기 제1 약학적 조성물은 펠렛이고, 상기 제2 약학적 조성물은 분말, 과립 또는 정제일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 펠렛인 제1 약학적 조성물은, 비활성 입자; 상기 비활성 입자 상에 형성되고 활성성분을 포함하는 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 상에 형성되고 방출제어 기제를 포함하는 방출제어 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다. 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 펠렛인 제1 약학적 조성물은, 상기 비활성 입자 상에 형성되고 활성성분 및 제1 방출제어 기제를 포함하는 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 상에 형성되고 제2 방출제어 기제를 포함하는 제2 방출제어 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 방출제어 기제는 각각 독립적으로 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, 예를 들어, 상기 제1 방출제어 기제는 서방성 기제, 상기 제2 방출제어 기제는 장용성 기제일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 펠렛인 제1 약학적 조성물은, 상기 비활성 입자 상에 형성되고 활성성분 및 제1 방출제어 기제를 포함하는 활성성분 층; 상기 활성성분 층 상에 형성되고 제2 방출제어 기제를 포함하는 제2 방출제어 기제 (함유) 층; 및 상기 제2 방출제어 기제 (함유) 층 상에 형성되고 제3 방출제어 기제를 포함하는 제3 방출제어 기제 (함유) 층을 포함할 수 있다. 상기 제1, 제2 및 제3 방출제어 기제는 각각 독립적으로 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, 예를 들어, 상기 제1 방출제어 기제 및 제2 방출제어 기제는 서방성 기제, 상기 제3 방출제어 기제는 장용성 기제일 수 있으며, 상기 제1 방출제어 기제 및 제2 방출제어 기제는 동일 또는 상이할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 분말인 제2 약학적 조성물은, 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합한 분말 형태의 혼합물일 수 있다. 이때 상기 분말 형태의 혼합물은 과립과는 구분될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 과립인 제2 약학적 조성물은 활성 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 과립화 공정을 통해 제조된 과립일 수 있다.
여기서 펠렛, 비활성 입자, 방출제어 기제, 서방성 기제, 장용성 기제, 과립, 분말, 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 앞서 살핀 것과 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제제는 정제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물과 상기 제2 약학적 조성물이 별개의 입자 형태인 경우, 상기 제제는 제1 약학적 조성물 및 제2 약?e적 조성물을 포함하는 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 정제는 제1 약학적 조성물을 포함하는 제1층 및 상기 제2 약학적 조성물을 포함하는 2층을 포함하는 다층정일 수 있으며, 상기 제1층은 활성성분의 방출이 제어(예를 들면, 지연방출, 서방출, 또는 둘 다)되며, 상기 제2층은 활성성분이 속방출될 수 있다. 여기서 상기 정제는 상기 과립 또는 펠렛 형태인 제1 약학적 조성물과 상기 분말, 과립 또는 펠렛 형태인 제2 약학적 조성물을 타정하여 제조될 수 있다. 다른 구체예에서 상기 정제는 제1 약학적 조성물을 포함하는 핵정인 제1층과 이를 둘러싸는 제2 약학적 조성물을 포함하는 제2층을 포함하는 유핵정 형태의 다중정일 수 있다. 이 경우 상기 정제는 상기 과립 또는 펠렛 형태인 제1 약학적 조성물을 타정하여 핵정을 제조하고, 상기 핵정과 상기 분말, 과립 또는 펠렛 형태인 제2 약학적 조성물을 타정하여 제조될 수 있다. 이 때 상기 펠렛 또는 과립인 제1 약학적 조성물은 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같으며, 상기 분말, 펠렛 또는 과립인 제2 약학적 조성물은 앞서 살핀 바와 같다.
상기 펠렛 또는 과립인 제1 약학적 조성물이 장용성 기제를 포함하는 경우, 상기 펠렛 또는 과립으로부터 제조된 정제인 본 발명의 제제는 상기 제1층으로부터 활성성분이 지연방출될 수 있고, 상기 펠렛 또는 과립인 제1 약학적 조성물이 서방성 기제를 포함하는 경우, 상기 펠렛 또는 과립으로부터 제조된 정제인 본 발명의 제제는 상기 제1층으로부터 활성성분이 서방출될 수 있으며, 상기 펠렛 또는 과립인 제1 약학적 조성물이 장용성 기제 및 서방성 기제를 포함하는 경우, 상기 펠렛 또는 과립으로부터 제조된 정제인 본 발명의 제제는 상기 제1층으로부터 활성성분이 지연방출 및 서방출될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 하나의 입자에 함께 존재할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같으며, 상기 제2 약학적 조성물은 상기 제1 약학적 조성물 상에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 상기 활성성분을 포함하는 코어를 포함하고, 상기 코어에 방출제어 기제를 포함하고/거나 상기 코어 상에 위치하고 방출제어 기제를 포함하는 방출제어 기제 층을 포함하며, 상기 제2 약학적 조성물은 상기 코어 상에 또는 상기 코어 상에 형성된 방출제어 기제 층 상에 위치할 수 있다. 이 때 상기 제1 약학 조성물은 및 상기 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제는 활성성분을 포함하지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로만 이루어진 추가의 층을 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 층은 기능 및 포함되는 물질은 앞서 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
상기와 같은 제제를 투여하면 제제의 바깥쪽에 있는 제2 약학적 조성물에 활성성분이 위액 환경하에서 용출되며, 제1 약학적 조성물로부터 방출제어 기제가 용해되면서, 위액에서 장관환경까지 활성성분이 용출되거나, 위액 환경이 아닌 장관(예를 들면, 십이지장 등)에서는 활성성분이 용출되거나 또는 위액 환경이 아닌 장관 환경에서 용출되고 일정 시간 동안 지속적으로 용출될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 하나의 입자에 함께 존재하는 경우, 상기 입자는 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 입자가 펠렛인 경우, 상기 펠렛은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 상기 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성된 코어; 상기 코어 상에 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자, 활성성분을 포함하는 코팅층, 코어, 장용성 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 포함될 수 있다. 상기 코어와 장용성 기제 함유 층 사이에 추가의 층이 포함되는 경우 상기 추가의 층은 서방성 기제를 포함하는 서방성 기제 함유 층일 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 코팅층, 서방성 기제, 장용성 기제, 장용성 기제 함유 층, 서방성 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층은 모순되지 않는 한 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 입자가 과립인 경우, 상기 과립은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성된 코어; 상기 코어 상에 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함할 수 있다. 또는 상기 과립은 활성성분과 서방성 기제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)인 코어; 상기 과립인 코어 상에 위치하는 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 또는 상기 과립은 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 서방성 기제 및 장용성 기제 중 적어도 어느 하나를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식 과립 또는 건식 과립); 및 상기 과립 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자, 활성성분을 포함하는 층, 코어, 장용성 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층이 포함될 수 있다. 상기 코어와 장용성 기제 함유 층 사이에 추가의 층이 포함되는 경우 상기 추가의 층은 서방성 기제를 포함하는 서방성 기제 함유 층일 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 서방성 기제, 장용성 기제, 장용성 기제 함유 층, 서방성 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층은 모순되지 않는 한 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 입자가 정제인 경우, 상기 정제는 비활성 입자; 상기 비활성 입자 상에 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 활성성분 층이 형성된 코어; 상기 코어 상에 위치하는 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립 또는 펠렛을 타정하여 형성된 핵정 일 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 과립을 타정하여 형성된 핵정; 상기 핵정 상에 위치하는 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 과립은 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물로부터 제조된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 장용성 기제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식과립 또는 건식 과립)을 타정하여 형성된 핵정; 및 상기 핵정 상에 위치하며 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 여기서 상기 비활성 입자, 활성성분을 포함하는 층, 코어, 장용성 기제 함유 층 사이에 활성성분을 포함하지 않고 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 추가의 층을 더 포함할 수 있다. 상기 코어(핵정)와 장용성 기제 함유 층 사이에 추가의 층이 포함되는 경우 상기 추가의 층은 서방성 기제를 포함하는 서방성 기제 함유 층일 수 있다. 이 때 비활성 입자, 활성성분, 활성성분을 포함하는 층, 서방성 기제, 장용성 기제, 장용성 기제 함유 층, 서방성 기제 함유 층, 활성성분을 포함하지 않는 추가의 층은 모순되지 않는 한 앞선 "방출제어형 약학적 조성물"에서 살핀 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 제제는 캡슐일 수 있다. 이 경우, 상기 캡슐은 분말, 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물로 충진될 수 있으며, 이 때 상기 분말, 정제, 과립 및 펠렛은 앞서 살핀 바와 같다. 예를 들면, 상기 캡슐은 분말, 펠렛, 정제 또는 과립이 각각 충진될 수도 있으며, 및 분말, 정제, 펠렛 및 과립, 정제 및 과립에서 선택된 2개 이상 또는 3개 이상의 혼합물이 충진될 수도 있으며, 분말, 펠렛, 정제 및 과립의 혼합물이 충진될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 캡슐은 펠렛으로 충진될 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 상기 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성된 코어; 상기 코어 상에 장용성 기제 함유 층 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 활성성분을 포함하는 층이 형성된 펠렛으로 충진된 캡슐일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제제는 정제일 수 있다. 상기 정제는 분말, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물을 타정하여 제조될 수 있으며, 상기 분말, 펠렛 또는 과립은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다. 예를 들면, 상기 정제는, 다중정으로 비활성 입자 및 상기 비활성 입자 상에 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성된 코어; 상기 코어 상에 장용성 기제 함유 층 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 비활성 입자는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 타정하여 형성된 핵정 일 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 과립을 타정하여 형성된 핵정; 상기 핵정 상에 위치하는 장용성 기제 함유 층; 및 상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며 상기 활성성분을 포함하는 활성성분 층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 과립은 상기 활성성분과 서방성 기제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물로부터 제조된 과립(습식 과립 또는 건식 과립)일 수 있다. 또는 상기 정제는 활성성분, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 장용성 기제를 포함하는 혼합물로부터 형성된 과립(습식과립 또는 건식 과립)을 타정하여 형성된 정제일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물에 포함되는 활성성분의 중량비는 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 약 5:1 내지 1:5(w:w)일 수 있으며, 구체적으로 약 3:1 내지 1: 3(w:w)일 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물에서 테고프라잔의 중량비는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물에서 테고프라잔의 중량비는 2:1 내지 1:1일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제제는 단위 제형(unit dosage form)당 상기 활성성분을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 10 mg 내지 200mg으로 포함할 수 있으며, 구체적으로는 15mg 내지 150mg으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 제제는 단위 제형 당 방출 제어형 제1 약학적 조성물은 상기 활성성분을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 약 5mg 내지 100mg으로 포함할 수 있으며, 활성성분을 속방출하는 제2 약학적 조성물은 상기 활성성분을 테고프라잔(유리 염기 형태)으로서 약 5mg 내지 100mg으로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제에는 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물이 제제 내 적절한 비율 범위로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 제제에 포함된 제1 약학적 조성물 대 제2 약학적 조성물의 비율은 약 10:1 내지 1:10 중량비일 수 있으며, 바람직하게는 약 7:1 내지 1:7, 더욱 바람직하게는 약 5:1 내지 1:5의 중량비를 가질 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, 상기 제1 약학적 조성물 대 제2 약학적 조성물의 비율은 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 제1 약학적 조성물, 제2 약학적 조성물, 상기 제1 및 제2 약학적 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물 외에 포함될 수 있다. 상기 첨가제는 예를 들어, 결합제, 부착방지제, 가소제, 계면활성제, 안정화제, 붕해제 및 부형제 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 활성성분층에 하나 이상 포함될 수 있으며, 함량 및 종류는 활성성분의 안정성이나 약효에 영향을 주지 않는 범위 내에서 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있으며, 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물에 포함되는 첨가제가 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 결합제는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐알코올 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로오스, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전젤라틴화전분, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈공중합체, 포비돈, 젤라틴, 전분 또는 고분산성 실리카일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 부착방지제는 예를 들어, 경질 무수 규산, 수화 이산화규소, 탈크 또는 스테아르산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가소제는 예를 들어, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 프틸산디에틸, 폴리에틸렌 글리콜 또는 트리아세틴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다만, 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성이며 반응성이 높은 가소제의 경우, 장기적인 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로 목적에 따라 이를 첨가하지 않을 수 있다. 상기 계면활성제는 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌, 글리콜, 폴록사머 또는 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 20, 40, 60, 80)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 안정화제는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 또는 알루미늄마그네슘 히드록사이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 예를 들어, 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분, 전젤라틴화전분, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 카르멜로오스 또는 크로스카르멜로오스나트륨 등의 가교 셀룰로오스류, 구아검 또는 잔탄검 등의 검류, 및 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제는 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물을 포함하는 상기 본 발명의 제제를 제공한다.
본 발명의 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제는 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 같은(이들로 한정되지는 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제는 테고프라잔을 포함하는 속방출부와 방출제어부를 모두 포함하므로 빠른 약효를 볼 수 있음과 동시에 복용 후 일정시간 이후까지 혈중에서 높은 농도를 유지할 수 있어 상기 질환들에 대한 치료 효과가 우수하고 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있으며, 저용량에서도 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병에 대해 충분한 치료 효과를 나타내어 부작용을 낮추고 치료효과를 최대화할 수 있다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 본 발명의 제제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여함을 포함하는 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
용도, 예방 또는 치료 방법에서 본 발명의 제제는 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성성분의 방출을 제어함으로써 치료효과를 장시간 연장할 수 있으므로 환자의 약물-순응도를 높여 장기간의 복용이 필요하거나 환자가 약물을 복용할 수 없는 시간에 약물의 혈중 농도가 일정 이상 유지되어야 하는 질병에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 유기산을 포함할 수 있어 테고프라잔의 장관에서의 용해도를 높여 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 치료 효과를 극대화시키면서도 충분한 안정성을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 방출제어형 및 속방출형 약학적 조성물이 하나의 제제에 포함되어 장시간 안정적으로 치료적으로 유효량의 활성성분의 혈중 농도를 유지할 수 있어 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 방출제어형 및 속방출형 약학적 조성물이 하나의 제제에 포함되어 제조 시 공정 시간이 단축하고 공정 효율을 증가할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 정제의 모식도를 보여주는 도이다.
도 2는 본 발명의 방출제어 제형과 시판 중인 케이캡정(K-CAB® tablet) 및 속방출형 제형의 경구투여 후 비글(beagle)에서 테고프라잔의 혈중 농도 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 비활성 입자로서 당류 기반 수크로스를 포함하는 제형과 유기산을 포함하는 제형을 경구투여 후 미니피그에서 테고프라잔의 혈중 농도 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 비활성 입자로서 당류 기반 수크로스를 포함하는 제형과 유기산을 포함하는 제형을 경구투여 후 원숭이에서 테고프라잔의 혈중 농도 변화를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예
테고프라잔 코팅이 가능한 적절한 코팅액 조성을 확인하기 위해 주성분을 포함한 약학적 첨가제(결합제, 계면활성제, 부착방지제, 가소제 등) 및 용매를 종류별로 사용하여 코팅액을 제조하였다.
Figure pat00002
상기 제조된 코팅액의 성상은 사용된 약학적 사용 가능한 용매에 따라 현탁 되거나, 일부 용해 및 현탁 되거나, 또는 용해되는 것을 확인하였다. 상기 제조된 코팅액을 150 mm 페트리디쉬 상에 얇게 도포하여 건조시킨 후 용매가 증발된 상태에서의 코팅필름(layer)에 대한 성상을 관찰한 결과, 현탁 성상의 코팅액은 주성분 입자가 결합제의 매트릭스 구조에 포함된 상태로 필름이 형성되었고, 용해 성상의 코팅액은 반투명 또는 투명한 필름이 형성된 것을 확인하였다.
실시예 1 내지 3
테고프라잔 활성성분층을 코팅하기 전, 활성성분층의 안정성 증대, 코팅 피막의 효율적 형성 및 내마모성 증가를 위해 비활성 입자에 하기 표와 같은 조성(히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜, 탤크, 용매)으로 별도의 비활성 코팅(코팅층)을 진행하였다.
Figure pat00003
구체적으로 비활성 입자는 당류(sucrose) 기반으로 구성된 구형 펠렛(제품명: Suglet, Colorcon)을 사용하였으며, 코팅에는 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하였다. 상기 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 급기 온도 60±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 4 내지 6
테고프라잔이 포함된 활성성분층의 코팅을 위해 약학적으로 허용되는 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 코팅액을 제조 후, 실시예 1 또는 3이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물 외피에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 활성성분층의 코팅을 진행하였다. 이 때 하나의 입자에 활성성분이 25 내지 200 mg 포함되도록 코팅하였다.
Figure pat00004
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 급기 온도 65±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.7±0.3 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.7 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 7 내지 9
테고프라잔이 포함된 활성성분층의 안정성 증대, 코팅 피막의 효율적 형성 및 내마모성 증가를 위해 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표의 조성과 같은 코팅액을 제조 후, 실시예 4 내지 6이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물의 외피에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 비활성 코팅(코팅층)을 진행하였다.
Figure pat00005
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기 가동 조건은 급기 온도 60±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 10 내지 21
실시예 7 또는 8이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물에 지연방출(delayed release)의 방출제어(controlled release 또는 modified release) 형태를 가질 수 있도록 약학적으로 허용되는 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 장용코팅(enteric coating)액 제조 후, 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 지연 방출제어형 펠렛을 제조하였다.
Figure pat00006
Figure pat00007
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 용매가 정제수일 경우, 급기 온도 60±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 40±10 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이고, 용매가 정제수와 알코올 및 아세톤의 혼용액일 경우, 급기온도 35±10℃ 배기 에어 플랩 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이었으며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±1℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실험예 1. 산성 조건에서의 용출 평가
용출 평가 시 경질 캡슐(hard capsule)의 붕해 또는 붕괴 시간에 따른 영향을 배제하기 위해 캡슐에 충전되지 않은 펠렛을 칭량하여 미국약전(USP) apparatus 1(basket)에 따라 실시예 8 내지 10의 용출 평가를 진행하였다.
pH 1.2(염산버퍼), 37±0.5℃ 900 ml의 매질(medium)에 분당 회전속도 100 rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, 제조사: Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였다.
Figure pat00008
상기 표에서 확인할 수 있는 바와 같이, 지연 방출제어층이 적용되지 않은 실시예 7 내지 9는 산성 매질 조건에서 짧은 시간 내에 테고프라잔이 용출되어 본 발명의 펠렛이 테고프라잔의 속방출형(immediately release) 펠렛으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 내산성 평가
용출 평가 시 경질 캡슐(hard capsule)의 붕해 시간에 따른 영향을 배제하기 위해 캡슐 충전되지 않은 펠렛을 칭량하여 미국약전(USP) apparatus 1(basket)에 따라 실시예 10 내지 21의 내산성을 평가하기 위한 용출 평가를 진행하였다.
pH 1.2(염산버퍼), 37±0.5℃ 900 ml의 매질(medium)에 분당 회전속도 100 rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(제조사: Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였다.
Figure pat00009
상기 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 지연 방출제어층이 포함되지 않아 산성 매질 조건에서 높은 용출률 및 용해속도를 나타낸 실시예 7 내지 9과 달리 방출제어층이 포함된 실시예 10 내지 21의 경우, 산성 매질 조건에서 2시간(120분) 내에 테고프라잔이 용출되지 않거나, 90분이 경과한 후에 낮은 용출율만을 나타내어 충분한 내산성을 확보함을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 약알칼리 조건에서의 용출평가
실험예 2의 내산성 평가가 완료된 방출제어층이 포함된 펠렛을 약알칼리 매질로 변경하여 용출 평가하였다.
본 실험예의 연속적인 용출 시험은 종래의 기술자 또는 당업자 및 이의 관계자들이 지연 방출제어형 제형을 실험실적 또는 체외적으로(in-vitro) 평가할 수 있는 방법으로, 산성 매질에서 규정된 시간 동안의 용출을 평가한 후, 약알칼리 매질에 해당 검체를 옮기거나, 알칼리화제를 이용하여 매질내 pH를 상향 조정시키는 방법으로 품질관리 목적 및 약물의 체외 거동을 평가할 수 있는 방법이다(Guidance for Industry, SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Form).
구체적으로 내산성 평가가 완료된 펠렛이 든 바스켓(apparatus 1)을 예열된 pH 6.8(인산버퍼), 37±0.5℃ 900 ml의 매질에 분당 회전속도 100 rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(제조사: Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였으며, 결과는 표 9에 나타내었다.
Figure pat00010
실시예 22 및 23
활성성분층의 안정성 증대, 코팅 피막의 효율적 형성 및 내마모성 증가를 위해 유기산이 포함된 비활성 입자에 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성(히프로멜로오스 3cps, 히프로멜로오스 6cps, 탤크, 용매)의 코팅액을 제조 후, 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)로 별도의 비활성 격리층 코팅을 진행하였다.
Figure pat00011
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 급기 온도 60±10℃배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 24 내지 28
테고프라잔이 포함된 활성성분층의 코팅을 위해 약학적 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 코팅액을 제조 후, 실시예 22 또는 23이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물 외피에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 코팅을 진행하였다.
Figure pat00012
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 급기 온도 65±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.7±0.3 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.7 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 29 및 30
테고프라잔이 포함된 활성성분층의 안정성 증대, 코팅 피막의 효율적 형성 및 내마모성 증가를 위해 약학적 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표의 조성과 같은 코팅액 제조 후, 실시예 24 또는 25가 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물의 외피에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 비활성 코팅(코팅층)을 진행하였다.
Figure pat00013
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 급기 온도 60±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실시예 31 내지 38
실시예 29 내지 30이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물이 지연 방출제어 형태를 가질 수 있도록 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 지연 방출제어 코팅액을 제조하였고, 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 지연 방출제어형 펠렛을 제조하였다.
Figure pat00014
상기 코팅에 사용된 유동층 펠렛 코팅기의 가동 조건은 용매가 정제수일 경우, 급기 온도 60±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 40±10 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이고, 용매가 정제수와 알코올 및 아세톤의 혼용액일 경우, 온도 35±10℃ 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6±0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5±0.6 bar이었으며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액의 분사 속도는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하였다.
코팅액 분사 종료 후, 유동층 펠렛 코팅기 설비 내에서 75±10℃의 공기를 주입하면서 약 30 내지 120분 동안 유동시키며 건조하였다. 건조 공정은 약학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실험예 4. 내산성 평가
용출 평가 시 경질 캡슐(hard capsule)의 붕해 시간에 따른 영향을 배제하기 위해 캡슐에 충전되지 않은 펠렛을 칭량하여 미국약전(USP) apparatus 1(basket)에 따라 실시예 31, 32, 34, 37 및 38의 산성 조건 하에서 내산성(anti resistance) 평가를 위한 용출 평가를 진행하였다.
pH 1.2(염산버퍼), 37±0.5℃ 900ml의 매질에 분당 회전속도 100 rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(제조사: Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였다.
Figure pat00015
상기 표 14에서 확인할 수 있는 바와 같이, 지연 방출제어층이 포함된 실시예 31, 32, 34, 37 및 38의 경우, 산성 매질 조건에서 2시간(120분) 내에 테고프라잔이 용출되지 않거나, 낮은 용출율만을 나타내어 충분한 내산성을 확보할 수 있다는 점을 확인할 수 있었다.
실험예 5. 약알칼리 조건에서의 용출 평가
실험예 4의 내산성 용출 평가가 완료된 지연 방출제어형 펠렛을 약알칼리 용출 매질로 변경하여 용출 평가하였다.
구체적으로 내산성 평가가 완료된 펠렛이 든 바스켓(apparatus 1)을 예열된 pH 6.8(인산버퍼), 37±0.5℃ 900ml의 매질에 분당 회전속도 100 rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(제조사: Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였으며, 결과는 표 15에 나타내었다.
Figure pat00016
실험예 6. 비글(beagle)에서 약동학적 흡수 영향 평가
본 발명에서 수행한 비임상 모델의 약동학적 흡수 영향 평가에 관한 일체의 연구 활동은 동물실험윤리위원회(IACUC, Institutional Animal Care and Use Committee)의 규정을 준수하였고, 인체등가용량(HED, human equivalent dose)을 고려하여 진행하였다.
실시예 12 내지 14의 펠렛(시험군)의 In-vivo에서 약동학적 흡수 영향 평가를 위해 시판중인 케이캡 정(대조군 1) 및 방출제어층이 포함되지 않은 실시예 8(대조군 2)를 대조군으로 설정하였으며, 케이캡 정과 동일 용량의 테고프라잔을 함유하도록 시험군 및 대조군 2의 펠렛을 경질캡슐에 충전 후 비임상 시험을 진행하였다.
시험에 사용된 비임상 모델은 비글(beagle)으로, 평균 체중 13±2 Kg의 20±2 개월 수컷으로 군당 3마리씩 총 15마리를 대상으로 공복(fasting condition)상태에서 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 투여 전날 12시간 이상 절식 후 경구 투여하였다.
혈액은 투여 전(0 시간) 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 일회용 3 ml 주사기를 이용하여 요측 피정맥에서 약 1.5 ml 채혈하였으며, 채혈용기는 항응고자제가 담기 혈액 검체용기(4ml, sodium heparin tube, BD Biosciences, USA)를 이용하였다. 채혈한 혈액을 3,000 rpm으로 15분간 원심 분리하여 혈장을 분리하고, 분석 전까지 초저온(-70℃) 냉동고에 보관하였다.
분석 장비로는 액체 크로마토그래피 질량분석기(LC-MS)를 사용하여 별도 규격화(in-house) 된 분석법(method validation) 및 전자분무 분석법(electrospray ionization) 모드로 분석하였으며, 결과는 표 16 및 도 2에 나타내었다.
Figure pat00017
1) Tmax: Cmax에 도달하는데 걸리는 시간; 2) T1/2: 약물의 농도가 원래 농도의 절반으로 줄어드는데 걸리는 시간; 3) Cmax: 약물이 투여된 이후 약물의 최고 농도; 4) AUCt: 투약시간부터 최종 혈중 농도 정량 시간 t까지의 혈중 농도-시간곡선 하 면적
상기 표 16 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군 2는 체내에서 경질캡슐 피막이 붕괴 또는 용해된 후 표면적 증가로 인해 대조군 1 대비 빠른 Tmax 및 높은 Cmax 값을 나타내어 복용 후 빠른 시간 내에 높은 체내 노출도(exposure)를 확인할 수 있었다. 또한 실시예 12 내지 14는 방출제어를 위해 사용된 장용성 기제의 pH 의존적인 물성(properties)에 따라 체내 흡수가 다르게 나타났으며, 지연 방출제어층이 포함된 실시예 12 내지 14는 대조군들 대비 테고프라잔 혈중 농도의 Tmax 값이 지연되는 경향을 나타내어 방출제어 패턴을 확인할 수 있었다.
실험예 7. 미니피그에서 비활성 입자 종류에 따른 약동학적 흡수 영향 평가
In-vivo에서 비활성 입자 종류에 따른 약동학적 흡수 영향 평가를 위해 동일한 양의 테고프라잔이 함유될 수 있게 실시예 15, 17, 32 및 34의 펠렛을 경질 캡슐에 충전 후 비임상 시험을 진행하였다.
비글(beagle) 대비 위장관(gastrointestinal tract, GI track)이 상대적으로 긴 미니피그를 비임상 모델로써 선정하였고, 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 비교 평가하였다.
시험에 사용된 미니피그는 평균 체중 25.9±1.4 kg, 8-11 개월령 수컷으로 군당 3마리씩 총 12마리를 대상으로 공복(fasting condition)상태에서 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 투여 전날 12시간 이상 절식 후 경구 투여하였다.
투여 후 채혈 시점은 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 및 24 시간으로 일회용 주사기를 이용하여 경정맥에서 약 3 mL을 채혈하였으며, 채혈용기는 헤파린 처리된 튜브(5 IU/mL)를 이용하였고, 채혈된 혈액은 3,000 rpm으로 5분간 원심 분리하여 혈장을 분리한 후 분석 전까지 초저온 (-70℃) 냉동고에 보관하였다.
약물의 혈중 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 별도 규격화(in-house) 된 분석법(method validation) 및 전자분무 분석법(electrospray ionization) 모드로 분석하였으며, 결과는 표 17 및 도 3에 나타내었다.
Figure pat00018
표 17 및 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 테고프라잔이 포함된 방출제어 제형의 체내 노출도가 실험에 사용된 2 종류의 비활성 입자 중 유기산이 포함된 비활성 입자를 사용한 실시예 32 및 34에서 더 높게 나타났다.
동물종별로 장관 길이 및 장관내 pH는 미세한 차이가 있으나, 미니피그는 인간과 유사한 환경에 가깝기 때문에 상기 결과는 본 발명의 약학적 조성물에 있어서 유기산이 포함된 비활성 입자를 사용할 경우, 체내 흡수율을 높일 수 있음을 알 수 있다.
실험예 8. 원숭이에서 비활성 입자 종류에 따른 약동학적 흡수 영향 평가
해부, 생리, 내분비학적 측면에서 사람과 가장 비슷한 동물모델인 원숭이를 동물모델로 하여 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 비활성 입자 종류에 따른 약동학적 흡수 영향을 비교 평가하였다.
In-vivo 평가를 위해 경질 캡슐에 동일한 양의 테고프라잔을 포함할 수 있도록 실시예 15 및 32의 펠렛을 충전하고 비임상 시험을 진행하였다.
시험에 사용한 비임상 모델은 cynomolgus monkey이며, 체중 3.19±0.37 kg인 30 내지 53개월 령, 수컷으로 군당 3마리씩 총 6마리를 대상으로 공복(fasting condition)상태에서 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 투여 전날 16시간 이상 절식 후 경구 투여하였다.
경구 투여 후 채혈 시점은 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간으로 일회용 주사기를 이용하여 대퇴정맥에서 약 1 ml를 채혈하였으며, 채혈용기는 BD Microtainer® (Sodium Heparin tube, BD Biosciences, USA)를 이용하였고 혈액은 4°C에서 3,000 rpm으로 15분간 원심분리하여 혈장을 분리 후 분석 전까지 초저온(-70℃) 냉동고에 보관하였다.
약물의 혈중 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 별도 규격화(in-house) 된 분석법(method validation) 및 전자분무 분석법(electrospray ionization) 모드로 분석하였으며, 결과는 표 18 및 도 4에 나타내었다.
Figure pat00019
표 18 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 테고프라잔이 포함된 방출제어 제형의 체내 노출도가 실험에 사용된 2 종류의 비활성 입자 중 유기산이 포함된 비활성 입자를 사용한 실시예 32에서 더 높게 나타났다.
상기 결과는 유기산이 포함된 비활성 입자를 사용할 경우, 테고프라잔의 체내 흡수율을 높일 수 있음을 알 수 있다.
실험예 9. 원숭이에서 단회 병렬투여(parallel design) 시 약동학적 흡수 영향 평가
원숭이에서 단회 병렬투여(parallel design) 시 속방출 형태 및 방출제어형태 펠렛의 약동학적 흡수 영향 평가를 위한 일련의 연구 및 분석 관련 실험적 사항은 실험예 7 조건과 유사하게 진행하였다. 원숭이 개체의 체중은 평균 4.48±0.56 kg이며, 연령은 4 ± 2년이고, 시험군당 6마리를 대상으로 투약하였으며, 결과는 표 19에 나타내었다.
Figure pat00020
표 19에서 확인할 수 있는 바와 같이, 지연 방출제어층이 포함되지 않은 실시예 8 대비 지연 방출제어층이 포함된 실시예 20 및 21에서 Tmax가 지연되는 것을 확인하여 지연 방출제어층이 포함된 제형의 방출제어 패턴을 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한, 약물 체내 노출도에서도 지연 방출제어형인 실시예 20 및 21은 속방출형인 실시예 8과 유사한 결과를 나타내었으며, 제형의 방출 형태에 따른 테고프라잔의 약력학적(pharmacokinetic, PK) 중 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 유사한 결과를 나타내었다.
실시예 39 내지 46
테고프라잔이 포함된 활성성분층을 코팅하기 위해 하기 표와 같은 약학적 첨가제 조성으로 다양한 결합제를 사용하여 코팅액을 제조한 후(용매: 정제수(적량)), 당류(sucrose) 기반으로 구성된 구형의 비활성 펠렛(제품명: Suglet, Colorcon)에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 코팅을 진행하였다.
Figure pat00021
(단위: mg/캡슐)
상기 표에서의 함량은 캡슐 당 충진되는 펠렛의 함량(mg)으로 나타낸다.
유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)의 제조 조건은 급기 온도 75±10℃, 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.7 ±0.3 bar, 코팅액 분사 압력 1.5 ±0.7 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액 분사 속도(feed rate)는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하면서 제조하였다.
코팅액 분사가 종료되면 유동층 코팅기 설비 내에서 급기 온도 75±10℃를 공급하면서 약 30분에서 120분 동안 유동시키면서 건조하였다. 건조 공정은 약제학적으로 사용된 결합액에 따라 잔류용매 허용치 범위 내에서 운영될 수 있으며, 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실험예 10. 용출시험 평가
용출 평가 시 경질 캡슐(hard capsule)의 붕해시간에 따른 영향을 배제하기 위해 캡슐에 충전하지 않은 펠렛을 칭량하여 미국약전(USP) apparatus 1(basket)에 따라 실시예 39 내지 44의 용출 평가를 진행하였다.
pH 4.0(초산버퍼), 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 50rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 채취(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였으며, 결과는 표 21에 나타낸다.
Figure pat00022
상기 표 21에서 확인하는 것과 같이, 고분자의 종류에 따라 테고프라잔의 방출속도를 제어할 수 있음을 확인할 수 있다. 구체적으로, 고점도의 고분자를 사용할수록 주성분의 방출속도가 저하되는 것을 확인할 수 있고, 실시예 43(PVA 5.0mg을 사용)가 방출속도가 가장 느렸으며, 실시예 44(폴리에틸렌글리콜·폴리비닐알코올공중합체 10.0mg을 사용)가 방출속도가 가장 빠른 것을 확인할 수 있다.
실시예 47 내지 55
테고프라잔이 포함된 활성성분층을 코팅하기 위해 약학적 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표의 조성과 같은 코팅액 제조 후 비활성 펠렛에 코팅을 진행하였다. 코팅은 상기 실시예 39 내지 47에서 수행한 것과 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 진행하였다.
Figure pat00023
실험예 11. 용출시험 평가
실시예 47 내지 55의 용출평가를 진행하였으며, 용출평가는 상기 실험예 9에서 수행한 것과 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 수행하였다. 그 결과는 표 23에 나타내었다.
Figure pat00024
상기 표 23에서 확인되는 것과 같이, 탈크의 양에 따라 테고프라잔의 방출속도를 제어할 수 있음을 확인할 수 있다. 특히, 실시예55(탈크가 과량 (22.5mg)사용)배치가 방출속도가 가장 느렸으며, 실시예50(탈크 소량(7.5mg)사용)배치가 방출속도가 가장 빠른 것을 확인할 수 있다.
실시예 56 내지 61
테고프라잔이 포함된 활성성분층 및 이를 포함하는 펠렛의 안정성 증대, 코팅 피막의 효율적 형성 및 방출속도의 제어를 위해 약학적 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표의 조성과 같은 코팅액 제조 후, 실시예 39, 50 또는 51이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물의 외피에 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 코팅층을 코팅하였다.
Figure pat00025
유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)의 제조 조건은 급기 온도 50±10℃, 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.6 ± 0.2 bar, 코팅액 분사 압력 1.5 ±0.6 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액 분사 속도(feed rate)는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하면서 제조하였다.
코팅액 분사가 종료되면 유동층 코팅기 설비 내에서 급기 온도 75±10℃를 공급하면서 약 30분에서 120분 동안 유동시키면서 curing하였다. 건조 공정은 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실험예 12. 용출시험 평가
용출 평가 시 경질 캡슐(hard capsule)의 붕해시간에 따른 영향을 배제하기 위해 캡슐에 충전하지 않은 펠렛을 칭량하여 미국약전(USP) apparatus 1(basket)에 따라 실시예 39, 실시예 56 내지 실시예59의 용출 평가를 진행하였다.
pH 6.8 (인산버퍼), 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 100rpm으로 용출 조건을 설정하고 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였고, 결과는 표 25에 나타내었다.
Figure pat00026
상기 표 25에서 확인되는 것과 같이, 코팅층의 유무 및 코팅층의 조성에 따라 방출속도를 제어 가능함을 확인할 수 있다. 구체적으로, 코팅층의 분량이 증가할수록 주성분의 방출속도가 저하됨을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 테고프라잔의 방출속도를 제어하여 테고프라잔을 지속적으로 방출할 수 있음을 확인할 수 있고, 특히, 장관 환경에서도 테고프라잔을 지속적으로 서방출할 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 테고프라잔이 위액부터 장관 환경까지 서방출(sustained release)의 방출제어 형태를 가질 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 62 내지 69
실시예 56, 67, 또는 61이 포함된 일정량 또는 전량의 공정산출물에 약학적으로 허용되는 첨가제 및 용매를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 장용코팅(enteric coating)액 제조 후, 유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)를 사용하여 코팅하였다.
Figure pat00027
유동층 펠렛 코팅기(Glatt社, GPCG-1, Bottom spray, GERMANY)의 제조 조건은 급기 온도 35±10℃, 배기 에어 플랩(exhaust air flap) 0.7 ±0.3 bar, 코팅액 분사 압력 1.5 ±0.7 bar이며, 코팅액 분사 과정 중 파티션(partition) 높이 및 코팅액 분사 속도(feed rate)는 펠렛 장입량에 따른 유동화(fluidization)를 관찰하면서 적절하게 조정하면서 제조하였다.
코팅액 분사가 종료되면 유동층 코팅기 설비 내에서 급기 온도 40±10℃를 공급하면서 약 30분에서 120분 동안 유동시키면서 건조하였다. 건조 공정은 진공건조방식 또는 건조오븐형태로도 진행시킬 수 있다.
실험예 13. 용출시험 평가
실시예 62 내지 실시예 69의 용출평가를 진행하였으며, 용출평가는 상기 실험예 12에서 수행한 것과 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 수행하였다. 그 결과는 표 27에 나타내었다.
Figure pat00028
상기 표 27에서 확인되는 것과 같이, 서방출 및 지연방출 방출제어가 적용된 실시예 62 내지 69는 테고프라잔을 약알칼리 매질 조건에서 720분 이상 테고프라잔을 방출함을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 펠렛이 장관 환경에서 테고프라잔을 방출하고 지속적으로 방출할 수 있는 지연방출 및 서방출의 방출제어형 펠렛으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 상기 표 27에서 확인되는 것과 같이, 유기용매를 사용한 배치와 정제수만 사용한 배치에서 모두 유사한 서방성이 달성되는 것을 확인할 수 있으며, 두 가지 용액 조성 모두 사용 가능함을 알 수 있다.
또한, 상기 실시예 64 내지 66, 실시예 67 내지 69를 비교하면, 펠렛에서의 장용코팅율이 증가하면 전체 용출속도는 감소하는 경향이 있음을 알 수 있고, 비슷한 장용코팅율이라도 주성분 방출속도가 다른 경우 방출되는 속도에 차이가 있음을 알 수 있다. 따라서, 주성분의 방출속도와 장용코팅층의 조성을 조절하여 최종 용출속도를 원하는 만큼 조절할 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방출(용출)속도를 갖도록 테고프라잔의 방출이 제어된 방출제어형 제제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 70 내지 74
서방출의 방출제어 형태를 가질 수 있도록 약학적 첨가제를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 과립물을 제조한 후 이를 타정하여 서방정제를 제조하였다.
Figure pat00029
구체적으로, 상기 표와 같은 함량으로, 테고프라잔을 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합한 후 체과를 실시하였다. 체과물을 고속전단혼합기(High shear mixer, DIOSNA)에 투입한 후 제조된 결합액을 투입하면서 과립화 공정을 실시하였다.
제조된 과립물을 건조한 후, 적절한 크기의 스크린을 사용해 밀링공정을 실시하였다. 밀링된 과립물에 상기 표와 같은 성분 및 함량으로 과립외부 부형제를 투입하여 혼합을 실시하였다. 혼합이 완료된 혼합물에 체과된 스테아르산마그네슘을 투입하여 활택공정을 실시하였다.
활택물을 적절한 펀치를 이용하여 타정하여 서방정제를 제조하였다.
실험예 14. 서방정제의 용출시험 평가
pH6.8 (인산버퍼), 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 50rpm으로 용출 조건을 설정하고 미국약전(USP) apparatus 2(paddle)에 따라 용출 평가를 진행하였다. 용출 개시 후 채취(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였고, 결과는 표 29에 나타내었다.
Figure pat00030
상기 표 29에서 확인되는 것과 같이, 실시예 72 내지 74의 서방정제는 테고프라잔을 약알칼리 환경에서 서서히 지속적으로 방출하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 72 내지 74를 비교하면, 서방성 기제의 비율에 따라 방출속도 조절이 가능함을 확인할 수 있다.
실시예 75 및 76
약학적 첨가제를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 과립물을 제조한 후 이를 타정하여 속방정제를 제조하였다. 하기 표의 성분 및 함량을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 70 내지 74에서와 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 과립물 및 정제를 제조하였다.
Figure pat00031
실시예 77
약학적 첨가제를 사용하여 하기 표와 같은 조성의 혼합물을 제조하였다.
Figure pat00032
구체적으로, 상기 표와 같은 함량으로 테고프라잔을 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소와 함께 체과한 후 혼합하였다. 체과된 스테아르산마그네슘을 투입하여 활택공정을 실시하여 분말 형태의 혼합물을 제조하였다.
실시예 78
약학적 첨가제를 사용하여 하기 표와 같은 속방정제를 제조하였다.
Figure pat00033
상기 표의 성분 및 함량을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 70 내지 74에서와 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 과립물 및 나정을 제조한 후,
제조된 정제를 오파드라이 흰색을 이용하여 코팅하여 최종 코팅정제를 제조하였다.
실시예 79
약학적 첨가제를 사용하여 하기 표와 같은 장용정제를 제조하였다.
Figure pat00034
상기 표의 성분 및 함량을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 70 내지 74에서와 실질적으로 동일한 조건 및 방법으로 나정을 제조한 후, 제조된 나정을 정제코팅기(Labcoat, O'hara)를 이용하여 상기 표의 성분 및 함량으로 순차적으로 1차, 2차, 및 3차 코팅하였다.
실시예 80 내지 83
실시예들의 조합을 통해 다양한 방출패턴을 구현하기 위해, 하기 표와 같은 조합으로 테고프라잔의 속방부와 방출조절부(방출제어부)를 포함하는 제제를 제조하였다.
Figure pat00035
정제형태에서의 속방출과 방출지연을 확인하기 위해 상기 실시예 80은 속방정(실시예 78)과 장용정(실시예 79)을 조합하였다. 상기 실시예 81의 속방/장용펠렛은 실시예 76의 과립물(속방부)과 실시예 21의 장용펠렛(방출조절부)을 경질캡슐에 충전하여 단일 제형화하였다. 상기 실시예 82의 속방/장용서방펠렛은 실시예 76의 과립물(속방부)과 실시예 62의 장용서방 펠렛(방출조절부)을 경질캡슐에 충전하여 단일 제형화하였다. 상기 실시예 83의 속방/서방정은 실시예 76의 과립물과 실시예 72의 과립물을 이층정으로 타정한 뒤 Opadry 85F로 코팅하여 코팅정제로 제조하였다.
실험예 15. 제제의 용출평가
실시예 80 내지 83의 제제들의 용출을 평가하였다.
용출평가는 체내와 비슷한 환경을 제공할 수 있는 버퍼 트랜지션(Buffer transition) 용출법을 이용하여 실시하였다.
구체적으로 2시간 동안 0.1N HCl 용액(pH 약 1.1)을 이용하여 약물의 방출 패턴을 확인한 후, 버퍼를 가하여 산성도를 pH 7.4까지 올리고 0.5%의 폴리소르베이트80을 추가하여 테고프라잔의 방출속도를 비교평가하였다.
용출법 apparatus 2(Paddle), 50rpm으로 용출조건을 설정하고, 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였다.
Figure pat00036
상기 표 35에서 확인되는 것과 같이, 상기 버퍼 트랜지션 용출 결과를 보면, 모든 실시예들이 속방부 및 방출조절부를 포함하고 있어, 산성 용액에서 빠르게 방출되고 약알칼리 용액에서 완전한 방출이 이뤄지는 것을 알 수 있다.
구체적으로, 실시예 80 내지 83을 비교하면, 장용컨셉이 아닌 실시예 83의 속방/서방 이층정제는 산성 용액조건(2시간 이내)에서 속방부 방출과 더불어 서방부 방출도 함께 이루어졌음을 확인할 수 있고, 장용컨셉이 포함된 실시예 80, 실시예 81 및 82는 산성 용액조건에서 속방부만 방출되고, 추가 버퍼를 가해 pH 6.8로 변경 시 나머지 방출조절부의 방출이 진행되었음을 확인할 수 있다. 특히, 실시예 82는 주성분층과 장용코팅층 사이에 방출조절층 코팅이 추가되어 pH가 변경되어도 방출이 빠르게 증가하지 않음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 위액 환경부터 장관 환경까지 테고프라잔을 목적하는 방출속도에 맞춰 일정기간동안 방출할 수 있음을 확인할 수 있다.
실험예 16. 원숭이에서 단회 병렬투여(parallel design) 시 약동학적 흡수 영향 평가
In-vivo 평가를 위해 실시예 80 내지 83의 제제 조합을 군당 원숭이 5마리를 대상으로 비임상 평가를 진행하였다. 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 비교 평가하였다.
시험에 사용한 비임상 모델은 cynomolgus monkey이며, 체중 3.19±0.37 kg이며, 30-53 개월령, 수컷으로 공복(fasting condition)상태에서 단회 병렬투여(parallel design) 방법으로 투여 전날 16시간 이상 절식 후 경구 투여하였으며(실시예 80은 속방정 및 장용정 동시 투여), 채혈 시점은 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 시간으로 일회용 주사기를 이용하여 대퇴정맥에서 약 1 mL을 채혈하였다.
채혈용기는 BD Microtainer® (Sodium Heparin tube, BD Biosciences, USA)를 이용하였으며 혈액은 4°C에서 3,000 rpm으로 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하여 분석 전까지 초저온 냉동고(-70°C)에 보관하였다.
약물의 혈중농도는 LC-MS/MS를 사용하여 별도 규격화(in-house) 된 분석법(method validation) 및 전자분무 분석법(electrospray ionization) 모드로 분석하였다.
Figure pat00037
상기의 시험결과에서 K-CAB® 정제 또는 IR 캡슐에 비해서 본 발명의 실시예 80 내지 83에 따른IR/DR, IR/DRSR, IR/SR 제형에서 전체 흡수도에는 영향없이 Tmax지연효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 제제는 속방부뿐만 아니라 방출지연부의 다양한 방출속도 조절이 실제 in-vivo에서도 그대로 구현될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 위액 환경뿐만 아니라 장관 환경까지 테고프라잔을 지속적으로 방출할 수 있으므로, 복용 후 장기간 동안 높은 혈중 농도를 유지할 수 있을 것임을 알 수 있다.
실시예 84 내지 87
하기 표와 같이 상기 서술된 실시예들 중 이중방출조절이 가능한 조합으로 테고프라잔의 속방부와 방출조절부(방출제어부)를 포함하는 캡슐제제를 제조하였다.
Figure pat00038
실시예 84 내지 87은 각각 속방부(실시예 77의 분말(혼합물)) 및 방출조절부(각각 실시예 62, 63, 66 및 68의 펠렛)를 하나의 캡슐에 이중충전하여 단일 제형으로 제조하였다.
실험예 17. 조합된 캡슐제제의 용출평가
상기 캡슐제제들의 버퍼 트랜지션(Buffer transition) 용출법을 이용하여 용출시험을 실시하였다.
2시간 동안 0.1N HCl 용액(pH 약 1.1)을 이용하여 약물의 방출 패턴을 확인한 후, 버퍼를 가하여 산성도를 pH 6.8까지 올리고 0.5%의 폴리소르베이트80을 추가하여 테고프라잔의 방출속도를 비교평가하였다.
용출법 apparatus 2(Paddle), 100rpm으로 용출조건을 설정하고, 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 분석하였다.
Figure pat00039
상기 표 38의 버퍼 트랜지션 용출 결과를 보면, 모든 실시예의 속방부는 산성 용액에서 1시간 이내에 모두 용출됨을 확인할 수 있다. 용출율과 각 조성을 비교하였을 때, 실시예 84 내지 87은 모두 방출조절부로부터는 산성 용액 내에서 용출이 이뤄지지 않았으며, pH 조절한 후(2시간 이후)부터 각 실시예 조성에 따라 용출이 이뤄진 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 속방부와 방출조절부를 포함하여 테고프라잔의 빠른 방출 뿐만 아니라 테고프라잔을 지연방출 및/또는 서방출할 수 있어, 위액 환경에서부터 장관 환경까지 테고프라잔을 지속적으로 방출 가능함을 알 수 있다.

Claims (49)

  1. 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및
    방출제어 기제를 포함하는, 방출제어형 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은, 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 입자를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 입자에 방출제어 기제가 포함된 것인, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 약학적 조성물은, 상기 입자 상에 형성되고 방출제어 기제를 포함하는 방출제어 기제 함유 층을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  8. 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 형성된 방출제어 기제 함유 층을 포함하는 방출제어형 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 코어는
    비활성 입자; 및
    상기 비활성 입자 상에 위치하며, 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비활성 입자는 백당, 유당, 전분, 만니톨, 수크로오스, 덱스트린 및 미결정셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 유기산을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기산은 주석산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 비활성 입자 및 활성성분은 비활성 입자 대 활성성분이 5:1 내지 1:5의 중량비로 코어에 포함되는 것인 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 코어는 상기 활성성분을 포함하는 과립과 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조된 핵정인 것인, 약학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 상기 코어는 상기 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 함유하는 과립인 것인, 약학적 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 방출제어 기제는 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장용성 기제는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트프탈레이트, 셀룰로오스 히드로젠프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필메틸아세테이트, 디옥시프로필메틸셀룰로오스숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 이들의 중합체; 쉘락; 및 메타아크릴산, 메타크릴산 또는 이들의 에스테르로부터 형성된 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장용성 기제는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체 L 및 메타크릴산 공중합체 S으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 장용성 기제는 메타크릴산 공중합체 L와 메타크릴산 공중합체 S가 1:3 내지 1:0.2 중량비로 포함되는 것인 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 장용성 기제는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체와 메타크릴산 공중합체 S가 0.3:1 내지 3:1의 중량비로 포함되는 것인 약학적 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 상기 서방성 기제는 폴리비닐알코올, 산화폴리에틸렌, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 포비돈 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  22. 제8항에 있어서, 상기 방출제어 기제 함유 층은 pH 5.5 이상에서 pH 의존적으로 가용성인 약학적 조성물.
  23. 제8항에 있어서, 상기 방출제어 기제 함유 층은 상기 약학적 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 70 중량%로 포함되는 것인 약학적 조성물.
  24. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 추가의 코팅층을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  25. 제8항에 있어서, 상기 코어는 방출제어 기제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 약학적 조성물은,
    테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하고, 제1 방출제어 기제를 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 형성되고 제2 방출제어 기제를 포함하는 방출제어 기제 함유 층을 포함하며,
    상기 제1 방출제어 기제 및 상기 제2 방출제어 기제는 각각 독립적으로 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약학적 조성물은,
    상기 코어 및 상기 제2 방출제어 기제를 포함하는 방출제어 기제 함유 층 사이에, 제3 방출제어 기제를 포함하는 추가의 코팅층을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제1 방출제어 기제 및 상기 제3 방출제어 기제는 서방성 기제를 포함하고, 상기 제2 방출제어 기제는 장용성 기제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어형 약학적 조성물은,
    테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하며, 상기 활성성분을 속방출하는 속방출형 약학적 조성물과 동시 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어형 약학적 조성물은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인, 약학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제, 펠렛 또는 과립인 약학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물로 충진된 캡슐.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 정제.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 정제는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로 포함하는 과립을 포함하며,
    상기 과립은
    상기 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코어를 포함하는 것인, 정제.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 정제는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로 포함하는 과립을 포함하며,
    상기 과립은
    상기 활성성분을 포함하는 코어 또는 상기 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 위치하며, 장용성 기제 함유 층을 포함하는 것인, 정제.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하는 방출제어형 제1 약학적 조성물; 및
    테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 활성성분으로서 포함하며, 상기 활성성분을 속방출하는 제2 약학적 조성물을 포함하는 제제.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물에 포함되는 활성성분의 함량비는 5:1 내지 1:5(w:w)의 중량비로 포함되는 것인 제제.
  38. 제36항에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 제2 약학적 조성물은 분리되어 별개의 입자로 존재하는 것인 제제.
  39. 제36항에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 비활성 입자 및 비활성 입자 상에 형성된 활성성분을 포함하는 활성성분층을 포함하는 것인 제제.
  40. 제36항에 있어서, 상기 제제는 상기 제1 약학적 조성물은 포함하는 입자 및 상기 제2 약학적 조성물을 포함하는 입자를 포함하는 캡슐 또는 정제인 것인 제제.
  41. 제40항에 있어서, 상기 제제는 캡슐이고,
    상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물은 독립적으로 분말, 펠렛, 과립 또는 정제인 것인 제제.
  42. 제40항에 있어서, 상기 제제는 정제이고,
    상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물은 독립적으로 분말, 펠렛 또는 과립인 것인 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제제는 다층정 정제로
    상기 제1 약학적 조성물을 포함하는 제1층; 및
    상기 제1층 상에 형성되며, 상기 제2 약학 조성물을 포함하는 제2층을 포함하는 것인 제제.
  44. 제36항에 있어서, 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분은 하나의 입자에 모두 포함되며,
    상기 제1 약학적 조성물은
    상기 활성성분을 포함하는 코어 또는 상기 활성성분 및 서방성 기제를 포함하는 코어; 및 상기 코어 상에 형성되며, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 기제 함유 층을 포함하고,
    상기 제2 약학적 조성물은
    상기 장용성 기제 함유 층 상에 위치하며, 상기 장용성 기제 함유 층을 둘러싸는 것인, 제제.
  45. 제36항에 있어서, 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분은 하나의 입자에 모두 포함되며,
    상기 제1 약학적 조성물은
    상기 활성성분; 및 서방성 기제 및 장용성 기제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 방출제어 기제;를 포함하는 코어를 포함하고,
    상기 제2 약학적 조성물은
    상기 코어 상에 위치하며, 상기 코어를 둘러싸는 것인, 제제.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 입자는 펠렛, 과립 또는 정제인 것인 제제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제제는 상기 펠렛, 과립 및 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나가 충진된 캡슐인 것인 제제.
  48. 제46항에 있어서, 상기 제제는 상기 펠렛 및 과립으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 타정하여 제조되는 정제인 것인 제제.
  49. 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인 제제.
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