KR20210109479A - 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테고프라잔을 지연방출시키고 클로피도그렐을 속방출시키는 약학적 조성물로, 클로피도그렐로부터 유발되는 위장 장애 및 항혈전 관련 질환의 예방 및 치료에 있어서 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있다.

Description

경구 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical Composition for oral administration}
본 발명은 클로피도그렐과 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 클로피도그렐을 화학식 1의 화합물과 병용함으로써 클로피도그렐과 연관된 위장 장애를 예방 또는 저하시킴과 동시에, 클로피도그렐의 약효가 유지되는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
클로피도그렐은 뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색과 같은 말초 또는 관상 동맥 질환의 치료에 효과적인 혈소판 응집 억제제로, 화학명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다. 클로피도그렐은 혈전형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노신디포스페이트(Adenosinediphosphate, 이하 'ADP'라고 한다) 수용체에 대한 ADP 결합의 직접적인 억제 및 뒤이은 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP-매개된 활성화의 직접적인 억제에 의하여, ADP-유도된 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다.
또한, 클로피도그렐은 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 ADP를 제외한 아고니스트(agonist)에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하며, 클로피도그렐이 일단 혈소판에 작용하게 되면 이 혈소판의 수명이 끝나는 약 7일까지 응집 억제 효과를 나타내게 된다.
이러한 클로피도그렐의 효과는 클로피도그렐의 활성형 대사체에 의한 작용이다.
즉, 간에서 클로피도그렐을 대사시키는 효소가 클로피도그렐 효력의 중요한 요인이 되는 것이다. 초기에 클로피도그렐은 CYP1A에 의해서만 대사되는 것으로 예상되었으나, 가장 최근에 진행된 연구에서 클로피도그렐이 활성형 대사체로 전환되는데 관여하는 효소로서 CYP2C19가 추가로 밝혀졌다.
한편, 클로피도그렐은 궤양(ulcers) 및 위장 출혈(gastrointestinal bleeding)과 같은 위장 장애를 야기하는 부작용 문제를 갖고 있다. 장기간 동안 항혈소판 약물 요법을 필요로 하는 환자는 종종 위장 장애(gastrointestinal disorders)로 인해 이러한 요법을 중단하거나 받을 수 없게 되고, 그 결과 환자는 유익한 치료 효과를 기대할 수 없게 된다.
따라서 클로피도그렐의 위와 같은 문제점을 개선하여 위장 장애 없이 클로피도그렐의 유익한 치료 효과를 충분히 누릴 수 있는 방법이 필요하다.
대한민국 공개특허공보 10-2008-0112361 대한민국 공개특허공보 10-2015-0105419 대한민국 등록특허공보 10-1088247 미국 등록특허공보 US2015/0079169
Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Jean-Sebastein et al., The American Society of Hematology, Blood, 1 October 2006. Vol 108, Number 7. 항혈소판제제를 포함한 약물상호작용에 미치는 프로톤 펌프 억제제의 영향: Safe 측면 대한내과학회지: 제81권 제 1호 2011.
본 발명의 목적은
제1 활성성분을 포함하는 제1 구획; 및
제2 활성성분을 포함하는 제2 구획을 포함하며,
상기 제1 활성성분은 지연방출되며, 상기 제2 활성성분은 속방출되고,
상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며,
상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은
제1 활성성분을 포함하는 제1 구획;
제2 활성성분을 포함하는 제2 구획; 및
제1 활성성분 및 제2 활성성분의 접촉을 차단하는 격리층을 포함하며,
상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며,
상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 복합제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은,
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며,
클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 위산분비 억제용 약학적 조성물로,
상기 약학적 조성물은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물과 병용 투여되는 것인 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 본 명세서에서 제1 및 제2, 상 및 하 등은 구분을 위하여 사용된 것일 뿐, 순서나 위치를 특정하는 것으로 볼 수 없다.
본 발명에 기재된 경구 투여 형태를 사용하여 항혈소판 요법과 연관된 부작용으로부터 위장관을 보호할 수 있는 약학 조성물 및 보호 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 항혈소판제와 산 억제제를 공동-투여(병용 투여)함으로써, 항혈소판 요법과 연관된 부작용으로부터 위 장관을 보호할 수 있는 조성물 및 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은
제1 활성성분을 포함하는 제1 구획; 및
제2 활성성분을 포함하는 제2 구획을 포함하며,
상기 제1 활성성분은 지연방출되며, 상기 제2 활성성분은 속방출되고,
상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며,
상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 제2 활성성분인 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물에 투여에 의한 위장 장애를 예방 또는 치료할 수 있으며, 기존의 산분비 억제제들의 문제점인 클로피도그렐의 약효 저하가 발생하지 않는다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물에서 상기 제1 활성성분은 지연방출되고 제2 활성성분은 속방출되는 것으로 구체적으로 상기 제1 활성성분은 위액에서는 용출되지 않고 장액에서 용출될 수 있다. 따라서 상기 약학적 조성물의 경우 투여 시, 상기 제1 및 제2 활성성분이 모두 속방출되는 경우와 비교하여 상기 제2 활성성분이 현저히 높은 혈중농도를 나타내며, 그 결과 제2 활성성분의 치료 효과가 현저히 우수할 수 있다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 종래 상기 제1 및 제2 활성성분이 모두 속방출되는 조성물과 비교하여 보다 우수한 항혈전 효과를 나타내면서 제2활성성분에 의한 부작용인 위장장애, 예를 들면, 궤양(ulcers) 및 위장 출혈(gastrointestinal bleeding)을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
따라서 본 발명의 약학 조성물은 테고프라잔(제1 활성성분) 및 클로피도그렐(제2 활성성분)의 상호 작용이 없으므로 두 성분이 충분한 약리 효과를 나타내는 바, 클로피도그렐이 단일제 수준의 높은 생체이용율을 나타내며, 항혈전 효과가 충분히 발휘되어 혈전 관련 질환들(뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색과 같은 말초 또는 관상 동맥 질환)들을 효과적으로 예방 또는 치료 할 수 있으며, 위산 분비를 충분하게 억제하여 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식과 같은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병에 대한 예방 또는 치료 효과도 현저히 우수한다. 나아가 클로피도그렐 투여에 따른 부작용인 궤양 및 위장출혈과 같은 위장 장애 부작용 역시 효과적으로 예방, 억제 및 치료할 수 있다.
본 명세서에서, 제1 활성성분이 지연방출 된다는 것은 상기 제1 활성성분이 위와 같은 산성 pH에서는 용해되지 않고 이보다 높은 pH에서 약학적 조성물로부터 방출되는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 제1 활성성분은 pH 5 또는 그 이상에서 방출되기 시작할 수 있다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물을 복용하는 경우, 복용 후 제2 활성성분(클로피도그렐)이 먼저 방출되고 제1 활성성분(테고프라잔)은 후 방출될 수 있다. 구체적으로 상기 본 발명의 약학적 조성물을 복용하는 경우, 복용 후 2시간 이내에 제2 활성성분(클로피도그렐)은 80% 이상이 용출되나, 제1 활성성분(테고프라잔)은 상기 약 2시간 이후부터 방출되며, 2시간 이내에 10% 이하로 방출될 수 있다.
본 명세서에서, 상기 테고프라잔은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로 테고프라잔은 "(S)-4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드 (S)- 4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)"이라 명명되기도 한다.
(화학식 1)
Figure pat00002
본 명세서에서 테고프라잔이라 하면, 이는 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것일 수 있다.
상기 테고프라잔은 산 분비 억제제로서 위장관 질환, 위식도질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식과 같은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 치료에 효과적으로 사용되며, 사용 가능한 질환이 상기 나열된 질환에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 테고프라잔의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염(이염 포함)을 포함할 수 있다. 상기 산 부가 염은, 예컨대, 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 또는 지노포에이트 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 염기 부가 염은, 예컨대, 알칼리금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 유기 염기 염, 예를 들어 트라이에틸아민 염, 이아이소프로필아민 염 또는 사이클로헥실아민 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 상기 "클로피도그렐(clopidogrel)"은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트로서, 구체적으로 하기 화학식 2로 표시된다. 클로피도그렐은 항혈소판제로서 뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색과 같은 말초 또는 관상 동맥 질환의 치료에 효과적으로 사용된다.
(화학식 2)
Figure pat00003
본 명세서에서 클로피도그렐이라 하면, 이는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 클로피도그렐의 약학적으로 허용 가능한 염은 클로피도그램의 산성염일 수 있으며, 구체적으로 클로피도그렐의 황산수소염, 레지네이트염, 캄실산염, 베실산염, 나파디실레이트일수화물염, 염산염, 주석산염, 아세트산염, 타우로콜린산염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 예를 들면, 클로피도그렐의 황산수소염일 수 있다.
클로피도그렐은 혈소판의 응집을 억제하는 약제로 심혈 관계 환자에서 혈전 방지 효과가 우수하다. 이 약제는 비활성화된 prodrug 형태로 투여되어 체내에서 CYP 효소에 의해 활성화되어 혈소판의 P2Y12 receptor를 비가역적으로 억제하여 혈소판의 응집을 방해한다. CYP 효소 중 특히, CYP2C19가 클로피도그렐의 활성화에 가장 중요한 역할을 하는 효소인데, 이 CYP2C19 유전자에 유전적 결함에 의해 그 기능이 떨어지면 클로피도그렐의 혈소판 응집 억제 능력이 저하되어 이런 환자에서는 클로피도그렐을 복용하더라도 심혈관계 위험성이 증가한다는 것을 알게 되었다. 따라서 CYP2C19 유전자의 다형성에 따른 대사저하군(poor metabolizer)에서는 클로피도그렐의 효과가 상대적으로 낮을 수 있다.
그런데 프로톤 펌프 억제제들은 CYP2C19에 대한 억제능이 있고 그 결과 클로피도그렐과 함께 복용 시 CYP2C19 효소의 대사를 경쟁적으로 억제한다. 따라서 CYP2C19 유전자의 다형성에 따른 대사저하군(poor metabolizer)에서는 클로피도그렐의 효과가 떨어지는데, 여기에 프로톤 펌프 억제제의 CYP2C19 효소에 대한 경쟁적 억제가 가중되면, 클로피도그렐의 효과가 더욱 떨어질 수 있으며, 특히, CYP2C19효소의 대사저하군은 서양인보다 아시아인에서 더욱 비율이 높다 (1-4% 서양인 vs. 12-23% 아시아인).
그러나, 본 발명의 약학적 조성물에서 제2 활성성분인 클로피도그렐이 충분한 생체이용율을 나타내어 항혈전 관련 질환에 대해 우수한 치료 효과를 나타내며, 클로피도그렐의 투여에 다른 위장관 장애를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 제1 및 제2 활성성분 외에 다른 항혈소판제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 상기 추가의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "예방"은 질병의 발생을 막거나, 지연 또는 억제시키는 것을 포함하며, "치료"는 질병에 따른 증상을 완화시키거나 질병의 악화되는 것을 막거나, 지연, 또는 억제시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서, 상기 위장관 장애를 예방 또는 치료한다 함은, 클로피도그렐 투여에 의한 부작용에 해당되는 위장관 장애의 발생을 막거나, 지연 또는 억제시키는 것을 포함하며, 상기 위장관 장애에 따른 증상을 완화시키거나 위장관 장애가 악화되는 것을 막거나, 지연, 또는 억제시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상에게 유효성분을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 "대상"은 인간, 기니피그, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐 또는 토끼를 비롯한 포유류를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 구체적으로는 인간일 수 있다.
본 발명에서 "구획"은 본 발명의 약학적 조성물에서 활성성분을 포함하는 입자, 입자를 포함하는 층, 활성성분을 포함하는 층과 같은 활성성분을 포함하는 영역을 의미하는 것일 수 있고, 약학적 조성물의 단위 투여 제형에 따라 입자 자체를 나타내거나, 입자를 포함하는 층을 나타내거나, 활성성분을 포함하는 층을 나타낼 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 약학적 조성물에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2구획은 병용 투여되는 것으로 상기 약학적 조성물은 병용 투여를 위한 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획을 포함하는 조성물일 수 있고, 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획을 포함하는 조합물일 수 있으며, 또는 상기 조합물을 포함하는 조성물일 수 있다. 상기 조합물을 포함하는 조성물은 예를 들어 키트일 수 있다. 본 발명에서, 상기 조성물은 조합물과 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 약학적 조성물은 두 성분이 별개의 단위 제형으로 제제화된 조합물일 수 있다. 이 경우, 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분은 별개의 제형으로 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서, 상기 제1 구획은 상기 제1활성성분을 포함하는 단위 투여 제형(unit dosage form)이고 상기 제2 구획은 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형(unit dosage form)일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형 및 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 키트 형태로 구성될 수 있다. 상기 키트는 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분을 각각 포함하는 단위 투여 제형에 더하여 선택적으로 기타 요소들, 에컨대 추가적인 시약 또는 사용 설명서 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 pH 의존적으로 가용성인 장용성 물질을 포함하는 장용성 코팅층을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 pH 의존적으로 가용성인 장용성 물질을 포함하는 장용성 코팅층은 위와 같은 산성 pH에서는 용해되지 않으면, pH 5 또는 그 이상에서 용해될 수 있다. 예를 들어, 상기 장용성 코팅층은 위와 같은 환경의 pH에서는 불용성이며, 장과 같은 환경하에서는 가용성일 수 있다.
상기 장용성 코팅층은 pH 5 미만에서는 전혀 용해되지 않거나 거의 용해되지 않다가(10% 이하, 5% 이하, 1% 이하), pH 5 또는 그 이상(pH 5.5, 6, 6.5, 7)에서 급격하게 용해될 수 있다. 따라서 상기 제1 활성성분은 pH 5 미만(예를 들면, 위액 환경)에서는 상기 단위 투여 제형으로부터 전혀 방출되지 않거나 거의 방출되지 않다가 pH 5 또는 그 이상(예를 들면, 장액 환경)에서 방출될 수 있으며, 상기 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 경우 위액 환경하에서 제1 활성성분은 약학적 조성물로부터 방출되지 않고 장액 환경하에서 급격하게 방출될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 pH 5 이상에서 가용성, 구체적으로는 pH 5 내지 7.5의 pH에서 가용성일 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타아크릴산-아크릴산에틸 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타아크릴산-아크릴산에틸 코폴리머 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:1), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:2), 메타아크릴산-아크릴산에틸 코폴리머 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 장용성 코팅층은 상기 장용성 물질을 적절한 용매에 용해시킨 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 이 경우, 상기 용매는 물, 유기 용매, 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 물, C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 장용성 물질을 적절한 용매에 용해시킨 용액은 트리에틸시트레이트, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서
상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 제형은
상기 제1 활성성분을 포함하는 코어; 및
상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 입자는 정제, 펠렛 또는 과립일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 입자가 정제인 경우, 상기 코어는 상기 제1 활성성분을 포함하는 과립을 포함하는 나정일 수 있다. 상기 나정은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 과립 내, 과립 외 또는 과립 내 및 과립 외에 포함될 수 있다. 이 경우 상기 나정 상에 위치하여 상기 나정을 둘러싸는 장용성 코팅층이 형성될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 입자가 과립인 경우, 상기 코어는 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립일 수 있다. 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이 경우 상기 초기 과립 상에 위치하여 상기 과립을 둘러싸는 장용성 코팅층이 형성될 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 입자가 펠렛인 경우, 상기 코어는 씨드(Seed) 및 상기 씨드 상에 위치하며 제1 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다. 상기 씨드는 약학적으로 활성인 성분을 포함하지 않는 슈가 시드일 수 있으며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 코팅층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 펠렛 상에 위치하여 상기 펠렛을 둘러싸는 장용성 코팅층이 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 캡슐인 경우, 상기 캡슐은 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 입자로 충진될 수 있으며, 상기 입자는 정제, 과립 또는 펠렛일 수 있다. 이 경우, 상기 캡슐은 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며 구체적으로는 펠렛 또는 펠렛 및 과립의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 정제인 경우, 상기 정제는 상기 제1 활성성분을 포함하는 나정인 코어; 및 상기 나정 상에 위치하며, 상기 나정을 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 단위 투여 제형은 유핵정 형태의 다중정일 수 있으며, 상기 나정인 코어는 제1 활성성분을 포함하는 과립과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 과립 내 및/또는 과립 외에 포함할 수 있고, 상기 나정은 제1 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립과 상기 과립 외의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 정제인 경우, 정제는 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립인 코어; 및 상기 초기 과립 상에 위치하며, 상기 과립을 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 과립을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 초기 과립인 코어는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있고, 상기 정제는 제1 활성성분 및 장용성 코팅층을 포함하는 과립과 과립 외의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형의 입자는 하나 이상의 추가의 코팅층을 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 코팅층은 상기 코어 및 장용성 코팅층 사이에 위치하거나 또는 상기 장용성 코팅층 상에 위치하거나 또는 코어 및 장용성 코팅층 사이에도 위치하고 상기 장용성 코팅층 상에도 위치할 수 있다. 상기 추가의 코팅층은 상기 제1활성성분의 안정성에 영향을 줄 수 있는 물질과의 접촉을 확실하게 차단하는 역할을 하는 격리층의 기능을 수행할 수 있으며, 단위 투여 제형의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본 발명에서 상기 추가의 코팅층은 분리층 또는 격리층과 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 추가의 코팅층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 추가의 코팅층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 용매에 용해시켜 상기 제1층인 코어 상에 코팅할 수 있다. 예를 들면, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 물 등의 용매에 용해시켜 제조된 용액을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 제2 활성성분을 포함하는 입자일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 정제, 펠렛 또는 과립일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 캡슐인 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립, 정제, 펠렛 또는 이들의 혼합물을 충진하여 제조될 수 있으며, 상기 과립, 정제 또는 펠렛은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형이 정제인 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 제2 활성성분을 포함하는 과립 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다. 이 때 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분(테고프라잔)을 5mg 내지 100mg 포함할 수 있으며, 구체적으로는 10mg 내지 60mg 포함할 수 있고 보다 구체적으로는 15mg 내지 60mg으로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 제2 활성성분(클로피도그렐)을 10 내지 300 mg 포함할 수 있고, 구체적으로는 바람직하게는 75 내지 300 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 병용 투여를 위한 약학적 조성물(조합물)에 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형 및 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 각각 하나 또는 그 이상으로 포함될 수 있으며, 이는 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분의 투여 용량 및 단위 제형에 포함된 제1 활성성분 및 제2 활성성분의 함량에 따라 적절하게 조정될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분을 모두 포함하는 단위 투여 제형(unit dosage form)의 복합제일 수 있다. 이 경우 상기 제1 활성성분(테고프라잔) 및 제2 활성성분(클로피도그렐)은 하나의 단위 투여 제형에 함께 포함될 수 있다. 예를 들면, 상기 단위 투여 제형이 정제인 경우, 상기 정제는 제1 활성성분 및 제2 활성성분을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 단위 투여 제형은 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획인 제1층, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획인 제2층을 포함할 수 있으며, 상기 제1 활성성분은 복합제로부터 지연방출되며, 상기 제2 활성성분은 속방출 될 수 있다. 본 발명에서 제1 구획은 제1층과, 제2 구획은 제2층과 혼용되어 지칭될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐일 수 있으며, 상기 정제는 유핵정 형태의 다중정(이중정, 삼중정) 또는 다층정(이중정, 삼중정)일 수 있다.
본 명세서에서 다중정은, 코어 상에 상기 코어를 둘러싸는 하나 이상의 층이 위치하는 정제일 수 있는 것으로, 상기 하나 이상의 층은 코팅층일 수 있고/거나 매트릭스 층일 수 있다. 예를 들면 상기 다중정은 도 1A에 도시된 것과 같은 유핵정일 수 있다.
본 명세서에서 다층정은, 도 1B와 같이 도시될 수 있는 것과 같이, 하나 이상의 층이 연속적으로 적층되어 있는 형태일 수 있다. 예를 들면, 다층정은 이층정, 삼층정 등일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어 및 상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 입자를 포함할 수 있다. 상기 장용성 코팅층의 물성 및 장용성 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 모순되지 않는 한 병용 투여를 위한 약학적 조성물에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 약학적 조성물에서 상기 입자는 정제, 펠렛 또는 과립일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서 상기 입자는 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 물리적 접촉을 막는 격리층을 하나 이상 포함할 수 있으며, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1층(제1 구획)과 제2 활성성분을 포함하는 제2층(제2 구획) 사이에 위치할 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어 및 상기 장용성 코팅층 사이에 위치하거나, 또는 상기 장용성 코팅층 상에 위치하거나, 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어와 장용성 코팅층 사이 및 상기 장용성 코팅층 상에 모두 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 제2 활성성분을 포함하는 상기 제2층(제2 구획)은 상기 제1층(제1 구획) 상에 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 격리층이 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어 및 상기 장용성 코팅층 사이에만 위치하는 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층은 상기 제1층의 장용성 코팅층 상에 위치할 수 있다. 다른 구체예에서 상기 격리층이 상기 장용성 코팅층 상에 위치하는 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 층은 상기 격리층 상에 형성될 수 있다.
본 명세서에서, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분인 테고프라잔 및 제2 활성성분인 클로피도그렐의 접촉을 차단할 수 있는 차단할 수 있는 수단을 의미하며, 그 양태는 막, 벽, 코팅 등 통상의 기술자가 경구 제형에 적용할 수 있는 모든 수단을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획(제1층) 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획(제2층)의 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층의 함량은 복합제 전체 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.1 중량% 내지 7 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 복합제에서 격리증이 위와 같은 중량 %로 포함되면, 복합제의 안정성을 향샹시킬 수 있고 적절한 크기를 가지면서 안정성이 우수하고 두 성분이 충분한 용출을 나타내어 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서 상기 격리층은, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 형성된 과립과 과립 외에 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 상기 혼합물을 타정하여 격리층을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 적절한 용매와 혼합하여 조성물을 제조하고 상기 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 제1층의 입자는 정제일 수 있다. 이 경우 상기 복합제인 약학적 조성물은 유핵정 형태의 다중정이거나 다층정 형태의 미니 정제가 충진된 캡슐일 수 있다.
일 구체예에서 상기 복합제가 다중정인 경우, 상기 다중정은 상기 제1 활성성분을 포함하는 핵정 형태의 코어 및 상기 코어 상에 형성되며 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 입자인 제1층(제1 구획) 및 상기 제1층 상에 위치하며 상기 제1층을 둘러싸고, 제2 활성성분을 포함하는 제2층(제2 구획)을 포함할 수 있다. 이 때 상기 제1 활성성분을 포함하는 코어는 상기 제1 활성성분을 포함하는 과립 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있으며, 제2 활성성분을 포함하는 제2층은 제2 활성성분을 포함하는 조성물을 상기 제1활성성분을 포함하는 제1층 상에 코팅하여 형성되거나 또는 제2 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립 및, 과립 외의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 핵정과 함께 타정하여 형성될 수 있다. 여기서 상기 과립은 제1 활성성분 또는 제2 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 습식 과립 또는 직타 과립일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 복합제가 캡슐인 경우, 상기 캡슐은 상기 다중정과 실질적으로 동일한 구조를 가지는 미니 정제가 충진된 캡슐일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 다중정은 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 막는 격리층을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 다중정에서 상기 격리층은 핵정 형태의 코어와 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 상기 다중정에서 상기 격리층은 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상기 다중정은 두 개의 격리층을 포함할 수 있으며, 제1 격리층은 상기 핵정 형태의 코어와 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있으며, 상기 제2 격리층은 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2 층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에텔렌글리콜, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제 전체에서 상기 격리층의 함량은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 적절한 용매와 혼합하여 조성물을 제조하고 상기 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 제1층(제1 구획)의 상기 입자는 과립일 수 있다. 이 경우 상기 복합제인 약학적 조성물은 상기 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 구체적으로, 상기 제1층의 입자가 과립인 경우, 상기 복합제는 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립인 코어 및 상기 초기 과립인 코어 상에 형성되며 초기 과립을 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 제1층, 및 상기 제1층 상에 위치하며 상기 제1층을 둘러싸고, 제2 활성성분을 포함하는 제2층(제2 구획)을 포함하는 과립을 포함할 수 있다. 이 때 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층은 상기 제2 활성성분을 포함하는 조성물을 상기 제1층 상에 코팅하여 형성될 수 있다. 여기서 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립인 코어는 상기 제1 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 습식 과립 또는 직타 과립일 수 있고 상기 제2 활성성분을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
여기서 제1 활성성분과 제2 활성성분은 포함하는 과립은 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 접촉을 분리하는 격리층을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 과립에서 상기 제1층의 코어 및 상기 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 과립에서 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 과립은 두 개의 격리층을 포함할 수 있으며, 제1 격리층은 상기 제1층인 과립 및 상기 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있으며, 상기 제2 격리층은 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2 층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에텔렌글리콜, 또는 이들의 혼합물일 수 있다
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제 전체에서 상기 격리층의 함량은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 적절한 용매와 혼합하여 조성물을 제조하고 상기 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 제1층에 포함되는 상기 입자가 과립인 경우, 상기 복합제인 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분을 포함하는 과립과, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 이 때 상기 복합제인 약학적 조성물이 정제인 경우, 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 복합제인 약학적 조성물이 캡슐인 경우, 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립이 상기 캡슐에 충진 될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 제1층에 포함되는 상기 입자는 펠렛일 수 있다. 이 경우 상기 복합제인 약학적 조성물은 상기 펠렛이 충진된 캡슐일 수 있다. 구체적으로 상기 제1층의 입자가 펠렛인 경우, 상기 복합제는 상기 제1 활성성분을 포함하는 씨드(seed)인 코어, 상기 씨드인 코어 상에 형성되며 상기 코어를 둘러싸는 제1 활성성분을 포함하는 층 및 상기 제1 활성성분을 포함하는 층 상에 위치하며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 층을 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 제1층, 및 상기 제1층 상에 위치하며, 상기 제1층을 둘러싸고 제2 활성성분을 포함하는 제2층을 포함하는 펠렛일 수 있다. 이 때 상기 코어인 씨드는 활성성분을 포함하는 않는 것으로 예를 들면 슈가 스피어일 수 있으며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 층, 장용성 코팅층 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 층은 상기 제1 활성성분, 장용성 물질 및 제2 활성성분을 포함하는 조성물을 코팅하여 각각 형성될 수 있다. 이 때 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물에서, 상기 제1층에 포함되는 입자가 상기 펠렛인 경우, 상기 복합제인 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분을 포함하는 펠렛이 충진된 캡슐 일 수 있다.
여기서 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 펠렛은 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 접촉을 분리하는 격리층을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 펠렛에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 층 및 상기 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 펠렛에서 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 펠렛은 두 개의 격리층을 포함할 수 있으며, 제1 격리층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 층 및 상기 장용성 코팅층 사이에 위치할 수 있으며, 상기 제2 격리층은 상기 장용성 코팅층과 제2 활성성분을 포함하는 제2 층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에텔렌글리콜, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제 전체에서 상기 격리층의 함량은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 적절한 용매와 혼합하여 조성물을 제조하고 상기 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물이 캡슐인 경우, 상기 캡슐은 정제, 과립 및 펠렛으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 종류 이상의 입자로 충진될 수 있으며, 구체적으로는 과립 및 펠렛의 혼합물일 수 있고, 여기서 상기 과립 및 펠렛은 제1층에 포함되는 입자가 과립인 경우와 펠렛인 경우에서 기재한 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제인 상기 약학적 조성물이 캡슐인 경우, 상기 캡슐에는 제1 활성성분을 포함하는 입자 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 캡슐에 충진될 수 있으며, 이 때 상기 입자는 제1 활성성분 및 제2 활성성분 중 오직 하나만을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 제1활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 서로 독립적으로 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있고, 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 과립일 수도 있고 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 펠렛일 수 있으며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 정제일 수도 있다, 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 과립이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛일 수 있고 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 과립일 수 있다. 또는 제1 활성성분을 포함하는 입자는 정제이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛일 수 있으며, 제1 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 정제일 수도 있다. 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 과립이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 정제일 수 있으며, 상기 1 활성성분을 포함하는 입자는 정제이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 과립일 수 있다.
일 구체예에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자가 과립, 펠렛 또는 정제인 경우, 상기 과립, 펠렛 및 정제는 앞서 살핀 과립, 펠렛 및 정제(다중정)에서 제2 활성성분을 포함하는 층이 형성되지 않은 것을 제외하고 실질적으로 동일하다. 다른 구체예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 과립인 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립은 제2 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 펠렛인 경우, 상기 펠렛은 활성성분을 포함하지 않는 씨드 및 상기 씨드 상에 제2 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 조성물로 상기 씨드를 코팅하여 제조될 수 있다. 또 다른 구체예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 정제인 경우, 상기 정제는 제2 활성성분을 포함하는 과립과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 제1 활성성분을 포함하는 과립 및 상기 제2활성성분을 포함하는 펠렛이 충진될 수 있으며, 또는 제1 활성성분을 포함하는 정제 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 정제가 충진될 수도 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 차단하는 격리층을 더 포함할 수 있다. 상기 입자의 격리층은 앞서 살핀 과립, 펠렛 및 정제(다중정)에서 기재한 바와 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명은
제1 활성성분을 포함하는 제1 구획;
제2 활성성분을 포함하는 제2 구획; 및
상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분의 접촉을 차단하는 격리층을 포함하며,
상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며, 상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 복합제를 제공한다.
제1 활성성분(테고프라잔) 및 제2 활성성분(클로피도그렐)를 복합제 형태의 단일 투여 제형으로 제제화하는 경우, 상기 제1 활성성분인 테고프라잔과 제2 활성성분인 클로피도그렐이 서로 접촉하게 되며, 두 성분의 안정성이 저하될 수 있다. 따라서 상기 두 활성성분은 물리적으로 분리된 구획에 포함되며, 두 구획을 분리하여 제1 활성성분 및 제2 활성성분의 접촉을 차단할 수 있는 격리층을 위치시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 격리층을 포함하는 복합제는 테고프라잔과 클로피도그렐이 서로 물리적으로 접촉하지 않고 장기간 동안 제제 내에 두 성분이 동일한 함량으로 유지되고 불순물 또는 유연물질의 함량이 최초 제조시와 동일하게 장기간 동안 유지될 수 있어 보관 안정성이 현저히 우수하다.
본 발명에 있어서, 상기 격리층은 상기 제1 활성성분인 테고프라잔 및 제2 활성성분인 클로피도그렐의 접촉을 차단할 수 있는 차단할 수 있는 수단을 의미하며, 그 양태는 막, 벽, 코팅 등 통상의 기술자가 경구 제형에 적용할 수 있는 모든 수단을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획 및 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획의 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서 상기 격리층은, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 형성된 과립과 과립 외에 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 상기 혼합물을 타정하여 격리층을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 적절한 용매와 혼합하여 조성물을 제조하고 상기 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 복합제 전체에서 상기 격리층의 함량은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 복합제에서 상기 클로피도그렐의 약학적으로 허용 가능한 염은 클로피도그램의 산성염일 수 있으며, 구체적으로 클로피도그렐의 황산수소염, 레지네이트염, 캄실산염, 베실산염, 나파디실레이트일수화물염, 염산염, 주석산염, 아세트산염, 타우로콜린산염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 예를 들면, 클로피도그렐의 황산수소염일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 제1 활성성분을 포함하는 제1층(제1 구획), 상기 제1층 상에 형성되며, 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 차단하기 위한 격리층 및 상기 격리층 상에 형성되며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층(제2 구획)을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 정제 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 정제인 경우, 상기 정제는 다층정 또는 다중정일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 다층정인 경우, 상기 정제는
상기 제1 활성성분을 포함하는 과립을 포함하는 제1층(제1 구획);
상기 제2 활성성분을 포함하는 과립을 포함하는 제2층(제2 구획); 및
약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 격리층을 포함할 수 있다.
이 때 상기 격리층은 제1층 및 제2층 사이에 위치하여 제1 활성성분 및 제2 활성성분이 물리적인 접촉을 막는 것으로, 약리효과를 나타내는 활성성분을 포함하지 않으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 이산화규쇼, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하며, 이 때 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 제1 활성성분을 포함하는 과립 및/또는 상기 과립 외에 포함될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 활성성분을 포함하는 과립은 과립 상에 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 다층정에서 제2 활성성분은 속방출 될 수 있으며, 제1 활성성분인 테고프라잔은 지연방출될 수 있다. 이 때 상기 장용성 코팅층의 물성 및 장용성 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 모순되지 않는 한 병용 투여를 위한 약학적 조성물에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 다중정인 경우, 상기 정제는
상기 제1 활성성분을 포함하는 제1층(제1 구획)인 코어;
상기 제1층인 코어 상에 위치하며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 코팅층인 격리층; 및
상기 격리층 상에 위치하며 상기 제2 활성성분을 포함하는 층인 제2층(제2 구획)을 포함한다.
이 때 상기 격리층은 제1층(제1 구획) 및 제2층(제2 구획) 사이에 위치하여 제1 활성성분 및 제2 활성성분의 물리적인 접촉을 막는 것으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 폴리에텔렌글리콜, 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 격리층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 용매에 용해시켜 상기 제1층인 코어 상에 코팅할 수 있다. 예를 들면, 상기 격리층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 물 등의 용매에 용해시켜 제조된 용액을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 핵정 형태일 수 있다. 일 구체예에서 상기 핵정은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 과립 내 및/또는 과립에 포함할 수 있다. 이 때 상기 핵정 형태의 코어인 제1층은 제1 활성성분을 포함하는 과립과 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 다중정은 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 장용성 코팅층은 제1 활성성분을 포함하는 제1층과 격리층 사이에 위치하거나 또는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있으며, 구체적으로는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다. 상기 다중정이 장용성 코팅층을 포함하는 경우, 상기 다중정에서 상기 제2 활성성분인 클로피도그렐은 속방출 될 수 있으며, 상기 제1 활성성분인 테고프라잔은 지연방출될 수 있다. 이 때 상기 장용성 코팅층의 물성 및 장용성 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 모순되지 않는 한 병용 투여를 위한 약학적 조성물에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 활성성분을 포함하는 제2층은 상기 제2 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립과 과립 외의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 핵정과 함께 타정하여 제1층 상에 형성되거나 또는 제2 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 조성물을 제1층 상에 코팅하여 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1 활성성분을 포함하는 과립과 제2 활성성분을 포함하는 과립은 습식 과립 또는 직타 과립일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 다중정이 장용성 코팅층을 더 포함하는 경우, 상기 다중정은 하나 이상의 격리층을 더 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 제1 격리층은 제1 층과 장용성 코팅층 상에 형성될 수 있으며, 제2 격리층은 장용성 코팅층과 제2 층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 과립, 펠렛, 정제, 또는 이들의 혼합물로 충진된 캡슐일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 과립을 포함하는 캡슐인 경우, 상기 과립은 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립인 코어인 제1층, 상기 초기 과립인 코어 상에 형성되며 초기 과립을 둘러싸며 격리층 및 상기 격리층 상에 형성되며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층을 포함할 수 있다. 이 때 상기 격리층은 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 조성물을 제1 층 상에 코팅하여 형성될 수 있으며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층은 상기 제2 활성성분을 포함하는 조성물을 상기 격리층 상에 코팅하여 형성된 코팅층일 수 있거나 또는 제2 활성성분을 포함하는 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 형성될 수 있다. 여기서 상기 제1 활성성분을 포함하는 초기 과립인 코어는 상기 제1 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 습식 과립 또는 직타 과립일 수 있고 상기 제2 활성성분을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 여기서 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅층 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 격리층은 상기 각 코팅층에 포함되는 성분을 용매에 용해시켜 제조된 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다. 이 때 상기 격리층의 기능 및 상기 격리층에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 종류는 모순되지 않는 한 상기 다중정에서 기재에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 과립은 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 장용성 코팅층은 제1 활성성분을 포함하는 코어인 제1층과 격리층 사이에 형성되거나 또는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있으며, 구체적으로는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 펠렛을 포함하는 캡슐인 경우, 상기 펠렛은
제1 활성성분을 포함하는 코어인 제1층;
상기 코어 상에 위치하며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 격리층; 및
상기 격리층 상에 위치하며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅층인 제2층을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 씨드(Seed) 및 상기 씨드 상에 위치하며 제1 활성성분을 포함하는 코팅층을 포함할 수 있다. 상기 씨드는 활성성분을 포함하지 않는 슈가 시드일 수 있으며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 코팅층은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 여기서 상기 제1 활성성분을 포함하는 코팅층, 제2 활성성분을 포함하는 코팅층 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 격리층은 상기 각 코팅층에 포함되는 성분을 용매에 용해시켜 제조된 조성물을 코팅하여 형성될 수 있다. 이 때 상기 격리층의 기능 및 상기 격리층에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 종류는 모순되지 않는 한 상기 다중정에서 기재에서 살핀 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 펠렛은 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 장용성 코팅층은 제1 활성성분을 포함하는 코어인 제1층과 격리층 사이에 위치되거나 또는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있으며, 구체적으로는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 캡슐인 경우, 상기 정제는 앞서 살핀 다중정과 실질적으로 동일한 구조를 가지는 미니 정제일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제1 활성성분과 제2 활성성분을 포함하는 미니정제는 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 장용성 코팅층은 제1 활성성분을 포함하는 코어인 제1층과 격리층 사이에 형성되거나 또는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있으며, 구체적으로는 격리층과 제2 활성성분을 포함하는 제2층 사이에 위치할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제가 캡슐인 경우, 상기 캡슐에는 제1 활성성분을 포함하는 입자 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 캡슐에 충진될 수 있으며, 이 때 상기 입자는 제1 활성성분 및 제2 활성성분 중 오직 하나만을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 제1활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 서로 독립적으로 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있고, 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 과립일 수도 있고 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 펠렛일 수 있으며, 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자와 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 모두 정제일 수도 있다. 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 과립이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛일 수 있고 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 과립일 수 있다. 또는 제1 활성성분을 포함하는 입자는 정제이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛일 수 있으며, 제1 활성성분을 포함하는 입자는 펠렛이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 정제일 수도 있다. 또는 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는 과립이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 정제일 수 있으며, 상기 1 활성성분을 포함하는 입자는 정제이고 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 과립일 수 있다.
일 구체예에서 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자가 과립, 펠렛 또는 정제인 경우, 상기 과립, 펠렛 또는 정제는 앞서 살핀 과립과 펠렛에서 제2 활성성분을 포함하는 층이 형성되지 않은 것을 제외하고 실질적으로 동일할 수 있다. 다른 구체예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 과립인 경우, 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립은 제2 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 펠렛인 경우, 상기 펠렛은 활성성분을 포함하지 않는 씨드 및 상기 씨드 상에 제2 활성성분과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 조성물로 상기 씨드를 코팅하여 제조될 수 있다. 또 다른 구체예에서 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자가 정제인 경우, 상기 정제는 제2 활성성분을 포함하는 과립과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 제1 활성성분을 포함하는 과립 및 상기 제2활성성분을 포함하는 펠렛이 충진될 수 있으며, 또는 제1 활성성분을 포함하는 정제 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 정제가 충진될 수도 있다.
이 때 상기 제1 활성성분을 포함하는 과립, 펠렛 및/또는 정제는 장용성 코팅층을 더 포함할 수 있고, 이 경우, 상기 캡슐에서 상기 제2 활성성분인 클로피도그렐은 속방출 될 수 있으며, 상기 제1 활성성분인 테고프라잔은 지연방출될 수 있다. 이 때 상기 장용성 코팅층의 물성 및 장용성 코팅층에 포함되는 장용성 물질은 모순되지 않는 한 병용 투여를 위한 약학적 조성물에서 살핀 바와 같다.
본 명세서에서 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 유효성분의 효과를 해치지 않는 성분들을 지칭하는 것일 수 있다. 상기 첨가제는 예를 들어, 충전제, 붕해제, 결합제, 가소제, 활택제, 코팅제(방습용 또는 장용성), pH 조절제, 희석제, 윤활제, 방부제, 완충제, 감미제, 습윤제, 현탁제, 착색제, 방향제, 부형제, 장용성 기제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 활성성분, 제2 활성성성분 또는 제1 및 제2 활성성분을 포함하는 과립, 정제 또는 펠렛은 독립적으로 약학적으로 허용 가 능한 충전제, 붕해제, 결합제, 가소제, 활택제, 코팅제, pH 조절제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 충전제는 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 유당, 백당, 포도당, 과당, 덱스트린, 만니톨, 알긴산나트륨, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 히드록시프로필전분, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 카제인, 프리모젤 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 상기 제2 활성성분을 포함하는 구획의 충전제는 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 만니톨, 백당, 옥수수전분, 전호화전분, 침강탄산칼슘 및 인산 수소칼슘 또는 이들의 혼합물 일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 붕해제는 구아검, 잔탄검, 전분글리콘산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 미결정 셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈, 옥수수전분, 겔화전분, 덱스트란, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 칼슘, 알긴산나트륨 또는 알긴산, 규산마그네슘알루미늄, 무수규산, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검, 중탄산나트륨, 시트르산, 카르복시메칠셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화전분 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 제1활성성분을 포함하는 구획의 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 옥수수전분, 벤토나이트, 구아검, 잔탄검, 알긴산나트륨 또는 알긴산, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 규산마그네슘알루미늄, 크로스카멜로오스나트륨(예를 들어 Ac-Di-Sol®), 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 구획의 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 프리젤라틴화전분 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 결합제는 포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 카보머, 코포비돈, 전분, 전호화전분, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐유도체, 미세결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 염류, 젤라틴, 아라비아고무, 카제인나트륨, 덱스트린, 만니톨, 유당, 잔탄검, 콜로이드성이산화규소 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획의 결합제는 잔탄검, 알긴산나트륨, 젤라틴, 아라비아고무, 덱스트린, 전분, 만니톨, 유당, 미세결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 공 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획의 결합제는 알긴산, 카보머, 코포비돈, 전분, 전호화전분, 폴리비닐유도체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 염류, 젤라틴, 아라비아고무 및 카제인나트륨 또는 그 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 활택제는 탈크, 스테아르산 및 그 염류(예를 들어, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연), 스테아릴푸마르산나트륨, 이산화규소, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 파라핀류 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획의 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 나트륨스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아린산 아연, 파라핀류 또는 이들의 혼합물일 수 있고 상기 제2 활성성분을 포함하는 구획의 활택제는 탈크, 스테아린산 및 그 염류, 스테아릴푸마르산나트륨, 이산화규소, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 가소제는 글리콜류, 에스테르류, 아세틸실리콘 오일, 트리에틸시트레이트, 글리세린, 글리세린유도체 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 코팅제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 셀룰로오스 아세테이트부티레이트, 나이트로셀룰로오스, 그의 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 pH 조절제는 유기산을 포함하며, 유기산은 구연산, 염산, 젖산, 인산, 프로피온산, 황산, 주석산, 푸마린산, 말산 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 구체적으로 상기 pH 조절제는 구연산, 주석산, 푸마린산, 젖산, 인산, 말산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 희석제는 전분, 유당, 백당, 덱스트린, 덱스트로스, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 이소말트, 수크로스, 인산수소칼슘, 콜로이드성이산화규소 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 구체적으로는 미결정셀룰로오스, 전분, 덱스트린, 유당, 수크로스, 만니톨, 자일리톨, 이소말트, 솔비톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 결합제 및 코팅제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄검, 알긴산나트륨 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상이 조합되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기 첨가제는 통상의 기술자 및 당업자의　선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 본 발명의 약학적 조성물들은 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물들일 수 있다. 구체적으로 상기 약학적 조성물들은 죽상동맥경화성 증상의 예방 또는 치료하기 위한 조성물들일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 본 발명의 약학적 조성물들은 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물들일 수 있다. 구체적으로 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 본 발명의 약학적 조성물들은 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하고 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물들일 수 있다. 구체적으로 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로 상기 방법은 죽상동맥경화성 증상의 예방 또는 치료하는 방법일 수 있다.
상기 방법에서, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 상기에서 설명한 본 발명의 복합제인 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용 투여를 위한 약학적 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 복합제인 약학적 조성물인 경우 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 제1 활성성분 및 제2 활성 성분을 포함하는 단위 투여 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 병용 투여를 위한 약학적 조성물인 경우 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형을 병용 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 또한 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법일 수도 있다. 구체적으로, 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법일 수 있다.
상기 방법들에서, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 상기에서 설명한 병용 투여를 위한 약학적 조성물 또는 복합제인 약학적 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 복합제인 약학적 조성물인 경우 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 제1 활성성분 및 제2 활성 성분을 포함하는 단위 투여 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 병용 투여를 위한 약학적 조성물인 경우 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형을 병용 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 또한 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수도 있다. 구체적으로 상기 방법은 죽상동맥경화성 증상의 예방 또는 치료하기 위한 방법일 수 있다.
상기 방법들에서, 상기 약학적 조성물의 활성성분의 함량, 제형, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 등도 모순이 되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 또한 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 용도들에서 상기 본 발명의 약학적 조성물은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 상기에서 설명한 병용 투여를 위한 약학적 조성물 또는 복합제인 약학적 조성물일 수 있다.
상기 용도들에서, 상기 혈전형성 관련 질환은 상기 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
상기 용도들은 또한 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 것일 수도 있다. 구체적으로, 상기 용도들은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 용도일 수도 있다.
본 발명은 또한 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 용도들에서, 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
상기 용도들에서 상기 본 발명의 약학적 조성물은 모순되지 않는 한 앞서 살핀 것과 동일하다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 상기에서 설명한 병용 투여를 위한 약학적 조성물 또는 복합제인 약학적 조성물일 수 있다.
상기 용도들에서 또한 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수도 있다. 구체적으로 상기 혈전형성 관련 질환은 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며,
클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 위산분비 억제용 약학적 조성물로,
상기 약학적 조성물은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물과 병용 투여되는 것인 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및
클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조합물(combination)을 제공한다.
또한 본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및
클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;을 포함하는 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물은 키트일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물들(조합물들)은 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물들(조합물들)로, 구체적으로 상기 약학적 조성물들(조합물들)은 죽상동맥경화성 증상의 예방 또는 치료하기 위한 조성물들(조합물들)일 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물들(조합물들)은 위장 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물들(조합물들)일 수도 있다. 또한, 상기 약학적 조성물들(조합물들)은 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하고, 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물들(조합물들)일 수 있다. 이때 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
상기 약학적 조성물들(조합물들)에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물들(조합물들)이 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 약학적 조성물들(조합물들)에서 상기 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물은 속방출 될 수 있다.
상기 약학적 조성물들(조합물들)에서 활성성분의 함량, 제형, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 등은 모순이 되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 또한 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법 및/또는 대상에게서 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법 을 제공한다.
상기 방법에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다.
상기 방법에서 상기 혈전형성 관련 질환은 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
상기 방법에서 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명은 또한 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조합물(combination)을 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법 및/또는 대상에게서 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다.
상기 방법에서 상기 혈전형성 관련 질환은 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
상기 방법에서 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명은 또한 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을, 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물과 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 병용 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법 및/또는 대상에게서 위장 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다.
상기 방법에서 상기 혈전형성 관련 질환은 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
상기 방법에서 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다.
본 발명은
테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 위산분비 억제용 약학적 조성물을 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물과 병용 투여하는 방법을 제공한다.
상기 방법에서 상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출될 수 있다.
본 발명의 상기 방법들에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 1일 투여량은 어른을 기준으로 클로피도그렐로서 10 내지 300 mg, 구체적으로는 75 내지 300 mg일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물의 1일 투여량은 어른을 기준으로 테고프라잔으로서 1일 10 내지 200 mg일 수 있으나 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
상기 방법들에서, 상기 약학적 조성물, 구체적으로, 상기 약학적 조성물의 활성성분의 함량, 제형, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 등은 모순이 되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 또한 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 및/또는 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물 또는 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전형성 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 및/또는 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물 또는 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 위장 장애의 치료를 위한 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 위장 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 약학적 조성물들은 모순이 되지 않는 한 앞서 살핀 바와 같다.
상기 용도에서 상기 혈전형성 관련 질환은 죽상동맥경화성 증상일 수 있다.
상기 방법에서 상기 위장 장애는 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애일 수 있다.
본 발명은 테고프라잔을 지연방출시키고 클로피도그렐을 속방출시키는 약학적 조성물로, 클로피도그렐로부터 유발되는 위장 장애 및 항혈전 관련 질환의 예방 및 치료에 있어서 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 정제의 모식도를 보여주는 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제에서 클로피도그렐의 용출을 보여주는 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 제제에서 테고프라잔의 용출을 보여주는 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 제제에서 클로피도그렐의 용출을 보여주는 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 제제에서 테고프라잔의 용출을 보여주는 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 제제에서 테고프라잔의 용출을 보여주는 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1. 테고프라잔과 클로피도그렐황산염간의 배합적합성 평가
Figure pat00004
상기 표1에 따라 테고프라잔과 클로피도그렐 황산수소염의 성분별 영향을 파악하기 위해 ICH 가이드라인 권고 및 의약품 안정성 시험 규정에 준하는 보관조건으로 배합적합성(compatibility)을 실시하였다.
각각의 보관 조건에 따라 두 성분이 직접적으로 접촉할 경우, 두 성분의 유효성분의 함량이 감소하는 것으로 나타났다. 이는 두 성분간의 물리적 접촉만으로도 안정성(stability)이 저하되는 것으로 보인다.
실시예 2: 테고프라잔 과립 및 정제의 제조
Figure pat00005
상기 표2에 따라 테고프라잔, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 750±200um 메쉬(mesh)로 체과 한 후 고속전단과립기(high speed mixer)에 투입하여 혼합하였다. 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해시켜 결합액을 제조하고 상기 결합액을 고속전단 과립기에 투입하여 습식 과립을 제조하였다.
수득된 과립은 유동층 과립 건조기(fluid bed drying)로 급기 온도 60± 10℃로 설정하여 유동화시키면서 건조를 진행하였다.
건조된 과립은 750±200um의 메쉬(mesh)가 체결된 코밀(quadro comill)로 정립시키고, 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 투입하여 혼합 및 활택하여 테고프라잔의 과립을 포함하는 혼합물을 수득하였다.
상기 혼합물을 Erweka 타정기(100±20rpm)를 사용하여 타정하여 장방형을 갖는 정제를 제조하였다.
실시예 3-4: 클로피도그렐 직타 과립 제조
Figure pat00006
상기 표 3에 따라 클로피도그렐황산염 및 첨가제(코포비돈, 유당수화물, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 경질무수규산, 포비돈 또는 전분글리콜산나트륨)을 혼합 믹서(erweka universal)에 투입한 후 15rpm으로 20분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 750±200um의 메쉬(mesh)가 체결된 코밀 (quadro comill)로 정립시키고 직타 과립을 제조하고 상기 직타 과립에 푸마르산스테아릴나트륨(실시예 3), 탈크와 푸마르산스테아릴나트륨 (실시예 4)를 각각 활택제로 첨가시켜 각각 직타 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다.
실시예 5-14: 클로피도그렐 과립 제조
Figure pat00007
실시예 5 내지 8 및 실시예 10 내지 실시예 14
상기 표 4에 따라 클로피도그렐황산염을 포함한 습식과립을 제조하였다.
상기 표 4에 따라 약학적 첨가제(미결정셀룰로오스 또는 규소화미결정셀룰로오스, 유당수화물 또는 만니톨)를 혼합하고 클로피도그렐 황산염과 함께 750±200um 체망(mesh)에서 체과한 후 고속전단 과립기(high speed mixer)에 투입하여 혼합하였다. 표 4에 따라 정제수(실시예 5, 6) 또는 무수에탄올(실시예 7-8, 10-14)에 히드록시프로필셀룰로오스(실시예 5-8, 11-14) 또는 코포비돈(실시예 10)을 용해시켜 결합액을 제조하고 상기 결합액을 고속전단 과립기에 투입하여 습식 과립을 제조하였다.
수득된 습식 과립을 유동층 과립건조기(fluid bed drying)에서 급기 온도 60±10 ℃로 설정하여 유동화시키면서 건조시켰다.
건조된 과립은 750±200um 체망(mesh)이 체결된 코밀 (quadro comill)로 정립시킨 후, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 경질무수규산 및/또는 푸마르산스테아릴나트륨을 투입하여 혼합 및 활택하여 과립을 포함하는 혼합물을 수득하였다.
실시예 9
실시예 9는 (결합제: 코포비돈)을 사용하여 직타 과립을 제조하였다.
상기 표 4에 따라 클로피도그렐황산염 및, 첨가제(활택제인 푸마르산스테아릴나트륨 제외)혼합 믹서(erweka universal)에 투입한 후 15rpm으로 20분간 혼합하였다. 과립은 750±200um의 메쉬(mesh)가 체결된 코밀 (quadro comill)로 정립시켜 직타 과립을 제조하고 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제로 첨가시켜 직타 과립을 포함하는 혼합물을 제조하였다.
실시예 15-16: 클로피도그렐 및 테고프라잔의 분리용 과립 제조
Figure pat00008
상기 표 5에 따라서 테고프라잔 과립물과 클로피도그렐황산염 사이의 격벽(layer) 형성을 위한 과립을 제조하였다. 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 이산화규소를 고속전단과립기(high speed mixer)를 투입하여 혼합하였다. 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해시켜 결합액을 제조하고 상기 결합액을 고속전단과립기에 투입하여 습식과립을 제조하였다. 수득된 과립은 유동층 과립 건조기로 급기 온도 60± 10℃로 설정하여 유동화시키면서 건조를 진행하였다.
건조된 과립은 750±200um의 메쉬(mesh)가 체결된 코밀(quadro comill)로 정립시키고 활택제로 푸마르산스테아릴나타륨을 첨가하여 격벽 형성을 위한 과립을 포함하는 혼합물을 수득하였다.
실시예 17-19: 테고프라잔 습식 과립 및 정제의 제조
Figure pat00009
상기 표 6에 따라 테고프라잔, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 상기 혼합물을 750±200um 체망(mesh)에서 체과 한 후 고속전단과립기(high speed mixer)에 투입하여 혼합하였다.
90% 에탄올 수용액(w/w)에 메타아크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(실시예 17), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (실시예 18), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 (1:2) (실시예 19)와 트리에틸시트레이트를 각각 용해시켜 결합액을 제조하고, 상기 결합액을 고속전단 과립에게 투입하여 습식 과립을 제조하였다.
수득된 습식 과립을 유동층 과립 건조기(fluid bed drying)에서 급기 온도 60± 20℃로 설정하여 유동화시키면서 건조를 진행하였다.
건조된 과립은 미결정셀룰로오스와 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소와 혼합한 후 750±200um 체망(mesh)에서 코밀(quadro comill)로 정립시키고, 스테아르산마그네슘을 투입하여 혼합 및 활택하여 과립을 포함하는 혼합물을 수득하였다.
상기 과립을 포함하는 혼합물을 Erweka 타정기(100±20rpm)를 사용하여 원형의 정제로 타정하였다.
실시예 20-25: 테고프라잔을 포함한 핵정 및 장용정제 제조
Figure pat00010
실시예 20 내지 22
상기 표 7에 따라 테고프라잔을 포함하는 핵정을 제조하였다.
상기 테고프라잔을 포함하는 핵정 제조 시, 실시예 2에 따라 제조된 과립을 포함하는 혼합물을 사용하여 제조하였다.
상기 실시예 2에 따라 제조된 과립을 포함하는 혼합물을 6.5 ±0.5mm 범위의 원형 펀치가 장착된 타정기(erweka universal)를 사용하여 12± 5KP의 경도(hardness)를 갖는 정제를 제조하였다.
제조된 테고프라잔 핵정(core 또는 inner tablet)을 코팅기(Freund Industrial)에 투입시켜 1차적으로 히프로멜로오스와 폴리에틸렌글리콜을 정제수에 용해시켜 1차 코팅층 또는 제1 피막(layer-1)을 형성하였다.
상기 1차 코팅층(또는 1차 피막 또는 제1 피막) 형성 후, 제2차 코팅층인 장용성 코팅층(또는 2차 피막 또는 제2 피막 또는 장용피막)을 형성하였다. 적당한 용매(정제수 또는 유기용매 또는 이들의 혼용액)에 메타아크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(실시예 20, 용매: 정제수 또는 90%(w/w) 에탄올 수용액) 또는 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (실시예 21, 용매: 90%(w/w) 에탄올 수용액) 또는 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 (1:2) (실시예 22, 90%(w/w) 에탄올 수용액), 트리에틸시트레이트 및 폴리소르베이트 80을 용해시켜 코팅액을 제조하고, 상기 1차 코팅된 테고프라잔 함유 정제의 제1차 코팅층 상에 제2차 코팅층(제2 피막)을 형성시켜, 상기 표 7에 따라 테고프라잔을 포함하는 장용정제를 제조하였다.
계속적으로 제2차 코팅층이 형성된 테고프라잔 함유 정제에 히프로멜로오스와 폴리에틸렌글리콜을 정제수에 용해시켜 코팅액을 제조하고 상기 제2차 코팅층 위에 3차 코팅층(또는 3차 피막 또는 제3 피막 또는 분리막)을 형성하였다.
실시예 23 내지 25
상기 실시예 20 내지 22에서 제3차 코팅층을 형성하지 않고 1차 코팅층 및 2차 코팅층만을 형성한 점을 제외하고, 상기 표 7에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 실시예 20 내지 22와 동일한 방식으로 테고프라잔 핵정 상에 1차 코팅층 및 2차 코팅층이 형성된 테고프라잔 함유 장용정제를 제조하였다.
상기 실시예 20 내지 25의 제조에서, 상기 1~3차 코팅 또는 피막 형성 제조방법은 종래의 기술 및 당 업자가 진행하는 방식으로 급/배기 온도, 코팅팬의 회전속도, 코팅액의 공급속도, 제품 온도 등을 고려하여 설정하여 제조하였으며 이를 정리하면 다음과 같다.
Figure pat00011
실시예 26-28: 테고프라잔 핵정 및 장용정 제조
Figure pat00012
상기 표 9에 따른 성분 및 함량의 성분을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 20 내지 22의 제조방법과 실질적으로 동일하게 실시예 26-28의 테고프라잔 함유 정제를 제조하였다. 이때, 상기 테고프라잔을 포함하는 핵정 제조 시, 실시예 2에 따라 제조된 과립을 포함하는 혼합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 29-32: 테고프라잔 및 클로피도그렐을 포함하는 다층정의 제조
Figure pat00013
상기 표 10에 따라 테고프라잔 및 클로피도그렐을 포함하는 다층정을 제조하였다.
실시예 29 및 실시예 30
실시예 2에 따른 과립 함유 혼합물(정제 제조 전의 과립 함유 혼합물), 실시예 15의 과립 함유 혼합물, 실시예 3의 과립 함유 혼합물을 다층정 타정기(ICHIHASHISEIKI Tablet press)를 사용하여 삼층정(tri-layer tablet)을 제조하였다.
이 때 테고프라잔을 포함하는 층과 클로피도그렐 황산염을 포함하는 층은 사이에 실시예 15에 따른 과립 함유 혼합물에 의해 형성된 층이 위치하도록 삼층정을 제조하였다. 실시예 15에 따른 과립 함유 혼합물에 형성된 층에 의해 테고프라잔과 클로피도그렐 황산염의 격리되었다.
실시예 31 및 실시예 32
실시예 16의 과립 함유 혼합물 및 실시예 4의 과립 함유 혼합물을 사용한 점을 제외하고 실시예 29 및 실시예30과 실질적으로 동일한 방법으로 삼층정을 제조하였다. 이 때 테고프라잔을 포함하는 층과 클로피도그렐 황산염을 포함하는 층은 사이에 실시예 15에 따른 과립 함유 혼합물에 의해 형성된 층이 위치하도록 삼층정을 제조하였다. 실시예 16에 따른 과립 함유 혼합물에 형성된 층에 의해 테고프라잔과 클로피도그렐 황산염이 격리되었다.
실험예 1. 실시예 29-32의 용출시험 평가
미국약전(USP) apparatus 2(paddle)에 따라 대조제제(플라빅스® 정 및 케이캡® 정)와 실시예 29 내지 32에 따른 정제의 의약품동등성 용출평가를 진행하였다.
pH 2.0 및 pH 4.0(초산버퍼), 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 50rpm으로 용출조건을 설정하고 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 용출 동등성을 비교하였고 그 결과는 하기 표 11 및 표 12에 나타내었다.
Figure pat00014
Figure pat00015
위 용출율 측정에서 확인되는 바와 같이 본원발명의 실시예들에 따른 삼층정은 두 성분을 하나의 형태로 제제화 하였음에도 불구하고 삼층정에 포함된 각 성분이 단일제제와 동일한 용출율을 나타냄을 알 수 있었다.
따라서 본 발명의 제제는 두 성분을 하나의 형태로 제제화하였음에도 불구하고 두 성분의 제제를 각각 복용한 경우와 동일한 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2. 테고프라잔 과립에 장용성(enteric) 필름이 형성된 과립 함유 정제와 테고프라잔 핵정을 포함하고 장용피막과 분리막이 되어 있는 정제의 용출 시험 (실시예 2, 17-28의 용출시험 평가)
미국약전(USP) apparatus 2(paddle)에 따라 실시예 2 및 실시예 17 내지 28에 따른 정제의 의약품동등성 용출평가를 진행하였고 그 결과는 하기 표 <13>에 나타내었다.
pH 1.2, 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 50rpm으로 용출조건을 설정하고 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 용출율을 측정함으로써 산성 조건(acid condition)하에서 정제의 내산성(anti resistance)을 평가하였다.
Figure pat00016
상기 표 13을 참조하면, 장용성(enteric) 성질을 갖는 약학적 첨가제가 포함되지 않을 경우(실시예 2)에는 산성 매질에서 높은 용출률과 용해속도를 나타내지만, 장용성 기제가 포함된 테고프라잔 함유 과립 또는 정제의 경우(실시예 17-28)에는 산성 매질에서 내산성(anti resistance)을 갖는다. 또한 3차 피막(분리막) 유무에 상관없이 1차 피막 및 장용성 성질을 갖는 약학적 첨가제를 사용하여 형성된 2차 피막(장용피막)만을 포함하는 정제(실시예 26 내지 28)도 내산성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 33-35: 테고프라잔 핵정을 포함하고 장용피막이 형성된 테고프라잔 제제와 클로피도그렐 과립물의 유핵정(tablet in tablet) 제조
Figure pat00017
상기 표 14에 따라 실시예 20 내지 실시예 22에 따른 장용피막을 포함하는 피막들이 형성된 테고프라잔 정제를 내핵에 위치시키고 외핵(shell)에 클로피도그렐 함유 과립이 위치할 수 있도록 실시예 5, 9 및 10에 따른 혼합물을 사용하여 다목적 타정기(ICHIHASHISEIKI tablet press)로 유핵정(tablet in tablet)을 제조하였다.
실시예 5, 9 또는 10에 따른 클로피도그렐 황산염의 과립을 포함하는 혼합물을 타정기 펀치 다이에 주입한 후에 실시예 20, 21 또는 22의 코팅된 테고프라잔 함유 핵정을 투입하여 핵정이 파손되지 않도록 압력을 가하고 타정하여 유핵정을 제조하였다.
유핵정 타정에 따라 클로피도그렐 외핵층이 받는 타정 압력 조건(850~1500kgf)에 의해 테고프라잔 핵정 및 장용피막 구성상에 필름층이 깨지거나(cracking), 내용물 유실(leaking) 등의 현상은 나타나지 않았다.
실험예 3. 클로피도그렐 황산염 및 테고프라잔 포함 유핵정의 용출 시험 (실시예 33-35의 용출시험 평가)
미국약전(USP) apparatus 2에 따라 대조제제(플라빅스® 정 및 케이캡® 정)와 실시예 33 내지 35에 따른 정제의 의약품동등성 용출평가를 진행하였다.
0.01N HCl, 37 ± 0.5 ℃, 900mL의 매질(medium)에 분당 회전속도 50rpm으로 용출조건을 설정하고 용출 개시 후 샘플링(sampling)된 검액은 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC, Agilent technologies)의 자외부흡광광도계를 사용하여 용출률을 평가하였으며, 그 결과는 도 2 및 도 3과 같다.
대한민국 약전 의약품동등성 심사 기준에 따르면 대조제제(플라빅스®)의 평균용출률이 15~30분 사이에 85% 도달하는 경우, 대조제제의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 시점에서 시험제제의 평균용출률이 대조제제 평균용출률의 ± 15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정할 수 있다.
도 2에 따르면, 대조제제인 플라빅스® 정의 15분 및 30분에서의 용출율이 각각 65.4%, 및 94.7%이고, 이 때 실시예 33에 따른 정제의 15분 및 30분에서의 클로피도그렐 황산염의 용출율은 각각 58.9% 및91.6%이며, 실시예 34에 따른 정제의 15분 및 30분에서의 클로피도그렐 황산염의 용출율은 각각 70.4% 및 96.8%이고, 및 실시예 35에 따른 정제의 15분 및 30분에서의 클로피도그렐 황산염의 용출율은 각각 73.7% 및 97.0%로 측정되었다.
반면, 도 3에서 확인되는 바와 같이, 실시예 33 내지 35의 유핵정의 장용성 코팅막을 포함하는 테고프라잔 핵정은 0.01N HCl 매질(medium) 조건(apparatus 2, 50rpm)에서 2시간 용출시험을 진행한 결과 대조제제인 케이캡® 정과 상이하게 테고프라잔이 거의 용출되지 않아 내산성(anti resistance)을 확보하는 것을 알 수 있다.
따라서 도 3으로부터 시판되는 대조제제인 케이캡® 정과 달리 실시예 33 내지 35의 유핵정으로부터 테고프라잔이 위에서는 용출되지 않으며, 그 결과 테고프라잔이 정제로부터 지연 방출(delayed release)된다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 실시예 33 내지 35에 따른 정제들은 위액 상태에서 테고프라잔은 장용성 코팅에 의해 용출되지 않고 클로피도그렐만 선택적으로 용출되므로, 테고프라잔과 클로피도그렐 복합제에서 클로피도그렐의 용출율이 우수하게 유지되며, 그 결과 클로피도그렐이 현저히 우수한 약효를 나타낼 수 있다.
실시예 36-42: 테고프라잔을 포함한 핵정 및 장용정 제조
Figure pat00018
상기 표 15에 따른 성분 및 함량의 성분을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 20 내지 22의 제조방법과 실질적으로 동일하게 실시예 36-42의 테고프라잔 함유 정제를 제조하였다.
상기 테고프라잔을 포함하는 핵정 제조 시, 실시예 36-41은 실시예 2에 따라 제조된 과립을 포함하는 혼합물을 사용하여 제조하였으며, 실시예 42는 테고프라잔 핵정 제조를 위해 상기 표 15에 따른 성분 및 함량을 사용하여 실시예 2와 동일한 제조방법으로 혼합물을 추가 제조 및 사용하였다.
실시예 43-48: 테고프라잔 장용정과 클로피도그렐 과립물이 함유된 유핵정 제조
Figure pat00019
상기 표 16의 조합에 따라, 상기 실시예 33 내지 35의 제조 방법으로 유핵정을 제조한 것과 실질적으로 동일하게 테고프라잔 장용정과 클로피도그렐 과립물이 함유된 유핵정을 제조하였다.
실시예 43 내지 48의 유핵정 제조 시 다양한 타정 압력별(850~1500kgf)로 타정 진행 시 테고프라잔 핵정 및 장용피막이 깨지는 현상은 나타나지 않았다.
실험예 4. 클로피도그렐 황산수소염 및 테고프라잔 포함 유핵정 평가
실험예 4-1. 테고프라잔 장용정 및 유핵정 안정성 비교
Figure pat00020
Figure pat00021
(N/D는 유연물질 등이 검출되지 않았음을 의미한다.)
상기 실시예 41 및 42의 테고프라잔 장용정과 실시예 43, 44, 46 및 48의 유핵정의 안정성 시험을 위해 ICH 가이드라인 권고 및 의약품 안정성 시험 규정에 준하는 보관조건(가혹조건: 40℃/RH 75±5%)으로 평가를 실시하였다.
실시예 41-42를 비교한 상기 표 17의 결과와 같이, 제조된 테고프라잔 장용정에서의 테고프라잔 함유량에 따른 안정성 차이가 없음을 확인할 수 있다.
또한, 상기 표 18에 따라 테고프라잔과 클로피도그렐 황산수소염의 성분별 안정성을 비교한 결과, 유핵정 내핵과 외핵 사이에 장용 피막 등 두 성분 간의 물리적 접촉을 제한함으로서 유핵정의 안정성(stability)에 이상이 없음을 확인할 수 있다.
실험예 4-2. 유핵정 용출평가
표 16에 따라 제조된 실시예 43, 44, 46 및 47에 대해 하기 조건(0.01N HCl 및 pH6.8 인산염 완충액, 제2법, 분당 50회전, 900mL, HPLC 분석)에 따라 용출시험을 진행하였다.
구체적으로, 0.01N HCl에서 실시예 43, 44, 46 및 47의 유핵정의 내산성을 평가하고, 이어서 내산성이 평가된 실시예 43, 44, 46 및 47를 pH6.8(알칼리조건) 인산염 완충액에 투입(dosing)하여 추가 용출시험을 수행하였다. 그 결과는 도 4(클로피도그렐 0.01N HCl 용출그래프), 도 5(테고프라잔 0.01N HCl 용출그래프) 및 도 6(테고프라잔 pH 6.8 용출그래프)에 나타내었다.
도 4 내지 6으로부터 본 발명의 실시예 43, 44, 46 및 47의 유핵정들은 위액 상태에서 클로피도그렐만 선택적으로 용출됨을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 43, 44, 46 및 47의 유핵정은 0.01N HCl에서 내산성 평가 후 핵정인 테고프라잔 장용정제가 피막 터짐 없이 형태를 유지하였고, 이를 수거하여 pH6.8(알칼리조건) 인산염 완충액에서 용출을 평가한 결과 테고프라잔이 용출되는 것을 확인할 수 있다(도 6).
따라서, 본 발명의 유핵정들은 위액 상태에서 클로피도그렐만 선택적으로 용출되고 테고프라잔은 지연방출됨을 확인할 수 있고, 이로부터 본 발명의 클로피도그렐의 우수한 약효가 유지됨을 알 수 있다.

Claims (36)

  1. 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획; 및
    제2 활성성분을 포함하는 제2 구획을 포함하며,
    상기 제1 활성성분은 지연방출되며, 상기 제2 활성성분은 속방출되고,
    상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며,
    상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 활성성분 포함하는 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획이 병용 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 구획은 상기 제1활성성분을 포함하는 단위 투여 제형(unit dosage form)이고
    상기 제2 구획은 상기 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형인 것인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은
    제1 활성성분을 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅층을 포함하는 입자를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 입자는 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물인 것인 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형에서 상기 입자는 하나 이상의 추가의 코팅층을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 제1 활성성분 및 제2 활성성분을 포함하는 단위 투여 제형은 서로 독립적으로 각각 투여될 수 있는 정제 또는 캡슐인 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 상기 제1 활성성분 및 상기 제2 활성성분을 모두 포함하는 단위 투여 제형((unit dosage form)의 복합제인 것인 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단위 투여 제형은
    상기 제1 활성성분을 포함하는 제1구획인 제1층; 및
    상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획인 제2층을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단위 투여 제형은,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층;을 포함하는 상기 제1 활성성분을 포함하는 상기 제1 구획인 제1층, 및
    상기 장용성 코팅층 상에 위치하고 상기 코팅층을 둘러싸며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2층을 포함하는 입자를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 입자는 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물인 것인 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 단위 투여 제형에서 상기 입자는
    상기 제1층과 상기 제2층 사이에 위치하며, 상기 제1 활성성분과 상기 제2 활성성분의 접촉을 차단하는 격리층을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 단위 투여 제형은,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자인 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자인 제2 구획을 포함하고,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자인 제1구획은,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 입자인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자는
    상기 장용성 코팅층 상에 격리층을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 각각 독립적으로 정제, 펠렛 또는 과립인 것인 약학적 조성물.
  16. 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획;
    제2 활성성분을 포함하는 제2 구획; 및
    제1 활성성분 및 제2 활성성분의 접촉을 차단하는 격리층을 포함하며,
    상기 제1 활성성분은 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물이며,
    상기 제2 활성성분은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물인 것인, 복합제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 격리층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획 사이에 위치하는 것인 복합제.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 복합제는
    상기 제1활성성분을 포함하는 제1 구획인 제1층;
    상기 제1층 상에 형성되며, 상기 제1 활성성분과 제2 활성성분의 접촉을 차단하기 위한 격리층; 및
    상기 격리층 상에 형성되며, 상기 제2 활성성분을 포함하는 제2 구획인 제2층을 포함하는 복합제.
  19. 상기 제18항에 있어서,
    상기 복합제는 정제인 것인 복합제.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 정제는 다층정이며, 상기 다층정에서
    상기 제1층은 상기 제1 활성성분을 포함하는 과립을 포함하고,
    상기 제2층은 상기 제2 활성성분을 포함하는 과립을 포함하며,
    상기 격리층은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 포함하는 것인, 복합제.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 과립은 장용성 코팅층을 더 포함하는 것인 복합제.
  22. 제16항에 있어서,
    상기 복합제는 다중정이며, 상기 다중정은
    상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획인 코어;
    상기 코어 상에 위치하며, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 코팅층인 격리층; 및
    상기 격리층 상에 위치하며 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅층인 제2 구획을 포함하는, 복합제.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 다중정은 상기 코어 및 상기 격리층 사이에 장용성 코팅층을 더 포함하는 것인 복합제.
  24. 제16항에 있어서,
    상기 복합제가 캡슐인 것인, 복합제.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 캡슐은
    상기 제1 활성성분을 포함하는 제1 구획인 코어;
    상기 코어 상에 위치하며, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 코팅층인 격리층; 및
    상기 격리층 상에 위치하며 상기 제2 활성성분을 포함하는 코팅층인 제2 구획;을 포함하는 입자를 포함하는 것인 복합제.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 입자는 정제, 과립 또는 펠렛이며, 상기 캡슐은 상기 정제, 과립, 펠렛 또는 이들의 혼합물에 의해 충진된 것인 복합제.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 입자는 제1 활성성분을 지연방출시키기 위한 장용성 코팅층을 더 포함하는 것인 복합제.
  28. 제16항에 있어서,
    상기 복합제는 캡슐이며,
    상기 캡슐은 상기 제1 활성성분을 포함하는 입자인 제1 구획 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자인 제2 구획을 포함하고,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자인 제1구획은
    상기 제1 활성성분을 포함하는 코어; 및
    상기 코어 상에 위치하고, 상기 코어를 둘러싸는 격리층을 포함하는 입자인 것인, 복합제.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자인 제1 구획은 장용성 코팅층을 더 포함하는 것인 복합제.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 코어와 상기 격리층 사이에 상기 장용성 코팅층을 포함하는 것인 복합제.
  31. 제28항에 있어서,
    상기 제1 활성성분을 포함하는 입자 및 상기 제2 활성성분을 포함하는 입자는 각각 독립적으로 정제, 펠렛 또는 과립인 것인 복합제.
  32. 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며,
    클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물의 투여에 따른 위장 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출되는 것인 약학적 조성물.
  34. 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 위산분비 억제용 약학적 조성물로,
    상기 약학적 조성물은 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물과 병용 투여되는 것인 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 지연방출되는 것인 약학적 조성물.
  36. 테고프라잔, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 및 클로피도그렐, 이의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물;을 포함하는 약학적 조합물.
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