KR20170108874A

KR20170108874A - 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제

Info

Publication number: KR20170108874A
Application number: KR1020170033305A
Authority: KR
Inventors: 최연웅; 하대철; 송희용; 권인호; 정래훈; 양승진; 유권희; 위태인
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2016-03-16
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2017-09-27
Also published as: CN109069436A; KR102024699B1; JP6657420B2; WO2017160101A1; JP2019508464A

Abstract

본 발명은 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보관 및 유통 중에도 안정성이 유지되고, 클로피도그렐 정제의 붕해 속도가 빠른 효과를 나타낸다.

Description

클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제{Complex formulation comprising clopidogrel and asprin}

본 발명은 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에서 클로피도그렐은 뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색과 같은 말초 또는 관상 동맥 질환의 치료에 효과적인 혈소판 응집 억제제로, 화학명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다.

클로피도그렐은 혈전형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노신디포스페이트(Adenosinediphosphate, 이하 'ADP'라고 한다) 수용체에 대한 ADP 결합의 직접적인 억제 및 뒤이은 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 ADP-매개된 활성화의 직접적인 억제에 의하여, ADP-유도된 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다. 또한, 클로피도그렐은 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써 ADP를 제외한 아고니스트(agonist)에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제한다.

이러한 클로피도그렐의 약리작용은 클로피도그렐이 경구 투여된 후 간에서 대사되어 형성되는 활성형 대사체에 의해 이루어진다. 이 활성형 대사체는 선택적으로 그리고 비가역적으로 혈소판에 있는 ADP 수용체를 변형시킴으로써, ADP가 ADP 수용체와 결합하는 것을 방해한다. 그러므로 클로피도그렐의 효과는 간에서 클로피도그렐을 대사시키는 효소에 크게 의존한다.

클로피도그렐의 대표적인 제약원료인 클로피도그렐 비술페이트(또는 클로피도그렐황산수소염)의 화학 명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트술페이트(1:1)이고, 분자량은 419.9이며, 실험식은 C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄이다.

클로피도그렐 비술페이트는 급성(recent) 심근 경색(myocardial infarction, 이하 'MI'라고 한다), 급성 뇌졸중(stroke), 또는 확립된(established) 동맥 질환(arterial disease)과 같은 혈전성 사건(thrombotic event)의 감소를 위해 처방되고, 새로운(new) 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 새로운 MI, 및 그 밖의 혈관성 사망(vascular death)의 복합된 종점(combined end point)의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다. 급성 관상 동맥 증후군이 있는 환자의 경우, 클로피도그렐 비술페이트는 심장혈관성 사망, MI, 뇌졸중, 또는 불응성 허혈(refractory ischemia)의 복합된 종점의 속도를 감소시킨다고 밝혀졌다.

또한 혈전 생성을 예방하는 가장 효과적인 약물 중 하나로 알려진 아스피린(일반명: 아세틸살리실산)은 진통제(경미한 통증과 동통에 대하여), 해열제(발열에 대하여), 및 항-염증제로서 종종 사용된다. 아스피린은 또한 항응고(혈액을 묽게 함, blood thinning) 효과가 있고, 장기간의 낮은 투여량으로 심장 발작(heart attack)을 예방하는데 사용된다.

아스피린은 일과성 허혈 발작의 예방 및 동맥 혈전증의 예방을 위하여, 투여는 일반적으로 1회 또는 수회의 투여로 하루 당 30mg 내지 1200mg이 투여된다. 아스피린은 위험한 혈액 응고물(blood clot)이 생성되는 것을 막아줌으로써 심장 발작, 뇌졸중, 또는 혈관이 혈액 응고물에 의해 막혔을 때 발생될 수 있는 그 밖의 문제의 가능성을 줄이기 위해 사용될 수 있다.

아스피린은 장기간 적은 투여량으로도 혈소판에서 트롬복산 A2의 생성을 비가역적으로 차단하여, 혈소판 응집을 억제하는 효과를 내고, 이렇게 혈액을 묽게 하는 특징이 심장 발작의 발생률을 감소시키는데 유용하다.

또한, 아스피린은 클로피도그렐을 간에서 활성형 대사체로 변화시키는 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 클로피도그렐과 아스피린을 함께 투여하는 제형에 대해 많은 연구가 이루어져 왔으나, 두 약물이 직접 접촉하는 경우 공융(eutectic)현상이 발생하는 문제가 있다. 무엇보다, 아스피린은 위장흡수가 적은 물질이어서 일정량 이상을 투여해야 하나, 아스피린 자체가 위장을 상하게 하는 성질이 있어 그 사용량에 제한이 상당하다. 이러한 위험성은 클로피도그렐의 대사증대를 위해 아스피린이 먼저 용출되는 제형에서 그 문제가 더욱 심각해진다.

또한, 클로피도그렐 또는 그의 염은 물성이 매우 나빠 제제화가 매우 어려운 대표적인 약물이다. 이들은 수분에 민감하여 수용액과 접촉하면 서로 뭉치고 겔화되는 현상이 발생하는 등 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 특히 클로피도그렐 또는 그의 염은 흡습성이 매우 높고, 수분 존재 하에서 가수분해되어 안정성이 낮아지기 때문에 보관에 각별한 주의가 요구된다.

이에, 본 발명자들은 클로피도그렐을 포함하는 제제의 보관 및 유통 중의 안정성 저하 문제점을 해결하고, 클로피도그렐이 정제인 경우에 발생하는 붕해속도 감소 문제점을 해결하기 위해 다음과 같은 발명을 고안하였다.

본 발명은 보관 및 유통 중에 안정성이 증가된 클로피도그렐 정제 및 아스피린 함유 입자를 포함하는 복합제제를 제공하고자 하며, 상기 아스피린 함유 입자는 과립 또는 펠렛 형태일 수 있다.

또한 본 발명은 상기 복합제제 내에 존재하는 클로피도그렐 정제의 붕해속도가 증가된 복합제제를 제공하고자 한다.

나아가, 본 발명은 클로피도그렐을 정제 형태로 포함하는, 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제를 캡슐 형태로 제공하고자 하는 경우, 캡슐 내에 포함될 수 있도록 정제의 크기를 조절하여야 하나, 이 경우, 정제 내 클로피도그렐의 함량비율 증가에 따라 타정 시 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 현상이 발생할 수 있다. 이와 같은 문제를 방지하기 위해, 본 발명에서는 또한 콜로이드성이산화규소를 주성분과 먼저 혼합하여 제조한 클로피도그렐 정제 및 이를 포함하는 복합제제를 제공하고자 한다.

상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 클로피도그렐 정제; 및 아스피린, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아스피린 코어, 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 아스피린 입자를 포함하는 복합제제를 제공한다.

본 명세서에서, "클로피도그렐"에 관해 개시한 부분은 "클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염"을 모두 포함하는 의미로 해석될 수 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 콜로이드성이산화규소를 먼저 혼합한 후, 붕해제를 첨가하여 클로피도그렐 정제를 준비하는 단계를 포함하는, 복합제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 클로피도그렐을 정제 형태로 함으로써, 보관 및 유통 중에 복합제제의 안정성이 떨어지는 문제를 해결하였다.

상기 복합제제는 클로피도그렐 정제 및 아스피린 함유 입자를 포함하는 캡슐일 수 있으며, 일 실시형태에서 상기 캡슐은 경질 캡슐일 수 있다.

클로피도그렐을 과립 형태가 아닌 정제 형태로 하여 캡슐 내에 봉입하는 경우, 클로피도그렐의 붕해가 지연되는 문제가 발생될 수 있으며, 이에 본 발명은 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 붕해제를 2 내지 8 중량%, 보다 구체적으로는 3 내지 5 중량% 포함함으로써 이를 해결하였다. 붕해제의 함량이 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 중량% 미만인 경우 바람직한 붕해 속도를 얻을 수가 없으며, 8 중량%를 초과하는 경우 정제가 대기 중에 노출시 안정성이 떨어지는 문제가 발생한다.일반적으로 알려진 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 내 존재하는 클로피도그렐 정제의 붕해 시간은 12분 이상이나, 본 발명의 복합제제에서는 이보다 클로피도그렐이 보다 빠른 속도로 붕해될 수 있는 점을 다른 하나의 특징으로 한다. 본 발명의 복합제제에서는 클로피도그렐을 정제 형태로 포함하여, 과립 형태의 클로피도그렐을 포함하는 경우에 비하여 붕해속도의 감소 문제를 나타낼 수 있는데, 붕해제를 상기와 같이 더 포함함으로써 이와 같은 문제를 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 복합제제는 먼저 위에서 클로피도그렐이 용출되고, 아스피린 과립은 나중에 장에서 용출될 수 있는데, 상기와 같이 붕해속도를 개선시킴으로써 클로피도그렐과 아스피린의 접촉에 따른 문제를 방지하여 약제의 안정성을 제고할 수 있다.

본 발명의 복합제제 내에 존재하는 클로피도그렐 정제는 붕해제를 포함함으로써 붕해 시간이 그 미만, 구체적으로는 11분 이하, 더 구체적으로는 7분 이하로 단축될 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 붕해제는 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다.

또한, 캡슐 내에 클로피도그렐 정제를 봉입하는 경우, 클로피도그렐 정제의 중량은 120 내지 350 mg, 구체적으로는 150 내지 250mg, 보다 구체적으로는 180 내지 240mg일 수 있으며, 실 처방기준에 따라 달리 제조될 수 있다.

캡슐 내에 클로피도그렐 정제를 봉입하는 경우 클로피도그렐의 정제 크기에 제한이 있어, 클로피도그렐 정제 중량에 대한 클로피도그렐의 중량비가 50% 가량 또는 그 이상까지 높아질 수 있으므로, 타정시 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 현상이 발생하는 문제가 있다.

이를 해결하기 위해 콜로이드성이산화규소를 클로피도그렐과 먼저 혼합한 후, 붕해제 등 기타 첨가제를 첨가하여 클로피도그렐 정제를 제조할 수 있다.

또한, 클로피도그렐 정제는 건조감량이 5 중량% 미만, 보다 바람직하게 1.5 중량% 이하인 부형제를 사용할 수 있다. 여기서, 부형제의 건조감량이 5 중량% 이상일 경우, 스티킹 등과 같은 타정 장애가 발생할 수 있다.

상기 부형제는 백당, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소 및 이들의 조합 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose, MCC)일 수 있다. 또한, 일 실시형태에서, 상기 부형제는 MCC 112이다.

일 실시형태에서, 캡슐 소재는 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)일 수 있으며, HPMC인 것이 보다 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 본 발명에서의 복합제제를 구체적으로 설명한다. 한편, 본원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

본 발명의 복합제제에 포함되는 클로피도그렐 및 아스피린은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.

상기 염의 종류는 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 개체, 예컨대 포유류에게 안전하고 효과적인 형태인 것이 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용어, "약학적으로 허용가능한"은 의약학적 판단의 범위 내에서，과도한 독성，자극, 또는 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 원하는 용도에 효과적으로 사용 가능한 물질을 의미한다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염" 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산，말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산，숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산，시트르산, 메탄설폰산，포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산， 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속，마그네슘 등의 알칼리 토금속，및 암모늄 등을 포함할 수 있다.

산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명의 클로피도그렐의 약학적으로 허용가능한 염은 클로피도그렐의 황산수소염, 레지네이트염, 캄실산염, 베실산염, 나파디실레이트일수화물염, 염산염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

콜로이드성이산화규소(fumed silica, colloidal silicon dioxide)는 CAS No. 7631-86-9로서, 본 발명에서는 부형제로 역할을 하며, 타정시 타정장애를 감소시키는 효과를 가진다.

상기 콜로이드성이산화규소의 함량은 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 내지 10 중량%일 수 있다. 상기 범위 미만으로 포함하는 경우에는 타정시 스티킹이 일어나 상업적으로 연속 생산이 어렵고, 상기 범위를 초과하여 포함하는 경우에는 타정시 캡핑이 일어나고 붕해가 지연될 수 있다.

콜로이드성이산화규소의 입자 크기는 약 7-16nm일 수 있고, 200-400㎡/g의 비표면적을 가질 수 있다.

본 발명의 클로피도그렐 정제는 추가로 코팅이 될 수 있으며, 코팅 물질에는 제한 없이 가능하며, 일 실시형태에서 코팅 물질은 네오코트(neocoat) 일 수 있다.

아스피린 함유 입자는 분말, 과립, 펠렛, 미니정제 형태일 수 있고, 일 구체예에서 과립 또는 펠렛일 수 있다.

상기 아스피린 함유 입자는 구체적으로 부형제를 포함하는 내핵, 상기 내핵의 바깥에 인접하고, 약리학적 활성성분으로서 아스피린, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 결합제를 포함하는 아스피린 외핵, 및 상기 외핵의 바깥에 인접하고, 장용성 코팅제를 포함하는 장용성 코팅층을 포함할 수 있다. 상기 내핵 및 아스피린 외핵은 아스피린 코어에 해당한다. 구체적으로 상기 내핵의 부형제는 구형 백당일 수 있고, 상기 장용성 코팅층은 가소제를 추가로 포함할 수 있다.

아스피린 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층은 상기 아스피린 코어를 보호하기 위해 상기 코어를 둘러싸는 층을 의미하며, 코팅층의 소재인 장용성 코팅제는 높은 pH인 장액 환경에서 붕해되는 물질이면 제한되지 않고 사용가능하며, 예컨대 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.

이 중에서 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(Evonik Degussa)(독일)의 유드라짓(Eudragit) L 100, 유드라짓 L 12.5, 유드라짓 L 100 P와 같은 메타크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 1:1이거나, 유드라짓 S 100, 유드라짓 S 12.5, 유드라짓 S 100 P와 같은 메타크릴산, 메틸메타크릴산의 몰비가 1:2인 것이 바람직하다.

또한, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 FS 30D와 같은 메틸아크릴산, 메틸메타크릴산, 메타크릴산의 몰비가 7:3:1인 것이 바람직하다.

나아가, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체는 에보닉 데구사(독일)의 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 L 100-55와 같은 메타크릴산, 에틸아크릴산의 몰비가 1:1인 것이 바람직하다.

상기 장용성 코팅층은 아스피린 입자 총 중량 기준으로 일 실시형태에서 2.0 중량% 내지 20 중량%, 다른 일 실시형태에서 5 내지 15 중량%, 또 다른 일 실시형태에서 5 내지 12 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위 미만으로 코팅층을 형성할 경우 위에서 목적하지 않는 방출이 일어날 수 있으며, 상기 범위 초과하여 코팅층을 형성할 경우 용출률이 감소하고 산 저항성이 불량하여 생체이용률이 감소하는 단점이 있으며, 장기 투여 시 문제가 발생할 수 있다.

또한, 상기 클로피도그렐 정제 또는 아스피린 함유 입자는 희석제, 결합제, 활택제, 안정화제, 필름코팅제, 가소제 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 정제 또는 입자의 총 중량을 기준으로 상기 결합제는 1 중량% 내지 5 중량%이고, 보다 구체적으로는, 1 중량% 내지 4 중량%이다.

상기 희석제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 덱스트린, 덱스트로스, 에칠셀룰로오스, 과당, 글리세릴팔미토스테아레이트, 말토스, 수크로스, 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 활택제는 탈크, 스테아린산 및 그 염류, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 스테아릴푸마르산나트륨일 수 있다.

상기 안정화제는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 토코페롤, 에데트산(EDTA) 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 필름코팅제는 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜, 쉘락, 에칠셀룰로오스, 메칠히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 초산비닐의 중합체, 아크릴산에틸메타크릴산메틸메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체(예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)RS 또는 RL, 데구사), 메타크릴산메틸아크릴산에틸 공중합체 (예컨대, 상품명 유드라짓(Eudragit)NE30D, 데구사), 폴리비닐아세틸디메칠아미노아세테이트 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 가소제는 글리콜, 에스테르, 오일, 글리세린, 글리세린유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 이 중에서 글리콜은 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 에스테르는 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리아세틴 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 오일은 피마자유, 코코넛유 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 글리세린 및 글리세린유도체는 글리세린, 모노스테아린글리세린 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 복합제제에서 상기 클로피도그렐 정제 또는 아스피린 함유 입자는 속방출 물질을 추가로 더 포함하여 방출속도를 증가시킬 수 있으며, 상기 속방출물질은 발포제, 완충제 및 그 혼합물 중에서 선택될 수 있다.

상기 발포제는 탄산포함무기물 및 유기산을 포함할 수 있다.

상기 완충제는 탄산칼슘, 인산이수소나트륨, 인산일수소나트륨, 글루타민산나트륨, 구연산칼륨, 탄산수소나트륨, 구연산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 다양한 염 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

일 실시형태에서, 복합제제 내 클로피도그렐 정제 100 중량부에 대해 아스피린 총 입자는 10 내지 1000 중량부, 구체적으로는 30 내지 200 중량부일 수 있다.

일 구체예에서 복합제제는 클로피도그렐로서 75mg 및 아스피린으로서 100mg, 또는 클로피도그렐로서 75mg 및 아스피린으로서 75mg를 포함할 수 있다.

본 발명의 복합제제는 먼저 위에서 클로피도그렐 정제가 용출되고, 아스피린 입자는 장에서 용출된다. 따라서, 클로피도그렐과 아스피린의 상호보완적인 약리효과를 발현시킬 수 있으면서도, 아스피린에 의한 위벽 손상을 방지할 수 있다. 나아가, 클로피도그렐과 아스피린이 직접 접촉하는 것을 차단함으로써 공융 현상을 방지하여 함량이나 용출특성의 변화를 막고 약제의 안정성을 제고할 수 있다.

본 발명의 복합제제의 제조방법은, 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 콜로이드성이산화규소를 혼합한 후, 첨가제를 첨가하여 클로피도그렐 정제를 준비하는 단계; 아스피린, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아스피린 코어를 준비하는 단계; 및 상기 아스피린 코어를 장용성 코팅제로 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. 또한 상기 클로피도그렐 정제 및 코팅된 아스피린 입자를 캡슐에 충진하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 복합제제는 약학적으로 유효한 양의 클로피도그렐 정제 및 아스피린 함유 입자를 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 복합제제는 추가로 약학적으로 활성이 있는 별도의 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 제제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나 액체의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.

본 발명의 제제는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구 투여일 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다. 일 실시형태에서, 복합제제는 캡슐 형태일 수 있으며, 경질 캡슐일 수 있다. 캡슐 소재는 젤라틴 또는 HPMC이며, HPMC인 것이 보다 바람직하다.

투여는 예방적으로 또는 치료적으로 실시될 수 있다.

본 발명의 제제의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 제제의 투여 대상이 되는 개체는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 복합제제는 보관 및 유통 중에도 안정성이 유지되고, 클로피도그렐 정제의 붕해 속도를 빠르게 함으로써 캡슐 내에 클로피도그렐 정제를 포함시킴에 따른 클로피도그렐의 용출 지연을 막을 수 있다. 또한, 기타 첨가제를 가하기 전에 콜로이드성이산화규소를 주성분과 혼합하여 정제를 제조함으로써, 주성분인 클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량비가 높아짐에 따른, 타정시 펀치에 달라붙는 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 현상이 발생하는 것을 방지할 수 있다. 또한, 본 발명은 캡슐 내에 정제를 포함시키는 경우 발생하는 문제점을 해결할 수 있다.

본 발명의 복합제제는 유효성분인 클로피도그렐과 아스피린이 물리적으로 직접 접촉하지 못하도록 설계함으로써, 두 성분의 공융(eutectic) 현상을 원천적으로 차단할 수 있다. 또한, 공융 현상을 배제하여 각 성분의 물리화학적 성질의 변화를 방지함으로써, 단기적으로 제제의 함량, 용출특성, 생물학적 동등성 (bioequivalence)의 변화를 방지하고, 장기적으로 제제의 안정성을 제고하는 효과가 있다.

뿐만 아니라, 본 발명의 복합제제는 아스피린이 위벽을 자극하여 손상을 일으키는 문제점의 예방을 위해, 아스피린은 장에서만 용출되고 위에서는 용출되지 않도록 아스피린을 장용층으로 코팅하였다. 따라서, 본 발명의 복합제제를 경구 투여하면 클로피도그렐이 위에서 먼저 용출되고, 아스피린은 장에서 나중에 용출됨으로써 위벽 손상을 예방하는 효과가 있다.

나아가, 클로피도그렐과 아스피린을 동시에 또는 시간차를 두고 각각 복용하는 경우에 비해 복용의 편의성과 순응도를 증대시킬 수 있음은 물론이며, 상호보완적인 두 약물의 약리작용으로 인해 종래 제제에 비해 적은 용량으로도 동일한 결과를 나타낼 수 있고, 약리성분에 의한 부작용과 제조비용을 절감하는 장점이 있다.

이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

비교예 1 및 2

클로피도그렐 황산수소염과 PEG 6000, 만니톨 300 DC, MCC 102 및 L-HPC을 하기 표 1의 함량으로 혼합하였다. 표 1의 함량은 1정제당 함량을 나타낸다. 다음, 상기 혼합물과 콜로이달실리콘디옥사이드, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨(PRUV®)를 후혼합한 후, 타정하였다. 그 결과, 타정시 스티킹과 캡핑 현상이 발생하였다.

기능	성 분 명	비교예 1	비교예 2
기능	성 분 명	1T (mg)	1T (mg)
주성분	클로피도그렐황산염 (클로피도그렐로서, 75mg)	97.875	97.875
부형제	PEG 6000	14.500	7.500
부형제	Mannitol 300 DC	42.625	43.625
부형제	MCC 102	25.00	25.00
부형제	L-HPC	10.00	16.00
부형제	콜로이달실리콘디옥사이드(콜로이드성이산화규소)	2.00	2.00
활택제	Talc	4.00	4.00
활택제	PRUV®	4.00	4.00
합		200.00	200.00

실시예 1

하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 클로피도그렐 황산수소염과 콜로이달실리콘디옥사이드를 먼저 혼합한 후, 상기 혼합물과 PEG 6000, 만니톨 300 DC, MCC 102, 및 L-HPC을 후혼합하였다. 그 후, 활택제인 탈크 및 PRUV®를 첨가한 후, 타정하였다. 표 2의 함량은 1정제당 함량을 나타낸다. 이 경우 콜로이달실리콘디옥사이드를 후혼합하고 MCC 102를 사용한 상기 비교예 1 및 2와는 달리, 실시예 1의 정제는 타정시 스티킹이나 캡핑의 장애가 발생하지 않았다. 상기 성분의 함량을 하기 표 2에 나타내었다.

기능	성 분 명	실시예 1
기능	성 분 명	1T (mg)
주성분	클로피도그렐황산염	97.875
부형제	PEG 6000	7.600
부형제	Mannitol 300 DC	38.525
부형제	MCC 102	21.00
부형제	L-HPC	17.00
부형제	콜로이달실리콘디옥사이드	10.00
활택제	Talc	4.00
활택제	PRUV®	4.00

실시예 2 내지 7

타정시의 스티킹 및 캡핑 장애 현상을 추가 향상시키기 위하여 건조감량이 낮은(1.5 중량%) MCC112를 사용하였다. 클로피도그렐 황산수소염과 콜로이달실리콘디옥사이드를 먼저 혼합한 후, 상기 혼합물과 PEG 6000, 만니톨 300 DC, MCC 112, L-HPC, CL-PVP 및 PVP K-30을 후혼합하였다. 그 후, 활택제인 PRUV®를 첨가한 후, 타정하였다. 상기 성분의 함량을 각각 하기 표 3에 나타내었다. 표 3의 함량은 1정제당 함량을 나타낸다.

기능	성분명	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
기능	성분명	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)
주성분	클로피도그렐황산염	97.875	97.875	97.875	97.875	97.875	97.875
부형제	PEG6000	7.600	7.600	7.600	7.600	7.600	7.600
부형제	Manitol 300 DC	30.725	31.525	31.525	31.525	31.525	31.525
부형제	MCC 112	17.8	18.00	18.00	18.00	18.00	17.00
부형제	L-HPC	13.00	17.00	16.00	17.00	15.00	12.00
붕해제	CL-PVP	12.00	8.00	5.00	6.00	10.00	16.00
부형제	콜로이달실리콘디옥사이드	15.00	12.00	16.00	14.00	12.00	12.00
결합제	PVP K-30	2.00	4.00	4.00	4.00	4.00	2.00
활택제	PRUV®	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
합		200.00	200.00	200.00	200.00	200.00	200.00

실시예 8 내지 10 및 비교예 3 내지 6

콜로이달실리콘디옥사이드가 붕해제를 포함하는 본원 제형에 미치는 영향을 파악하고자, 상기 실시예 2 내지 7과 주로 콜로이달실리콘디옥사이드의 함량을 달리하여 하기의 표 4의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.

기능	성분명	비교예 3	비교예 4	실시예 8	실시예 9	실시예 10	비교예 5	비교예 6
기능	성분명	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)	1T (mg)
주성분	클로피도그렐황산염	97.875	97.875	97.875	97.875	97.875	97.875	97.875
부형제	PEG6000	7.600	7.600	7.600	7.600	7.600	7.600	7.600
부형제	Manitol 300 DC	40.525	31.525	25.525	28.525	23.525	21.525	15.525
부형제	MCC 112	20.00	20.00	20.00	18.00	15.00	17.00	15.00
부형제	L-HPC	20.00	25.00	25.00	10.00	24.00	18.00	30.00
붕해제	CL-PVP	8.00	8.00	10.00	12.00	8.00	12.00	8.00
부형제	콜로이달실리콘디옥사 이드	2.00 ( 1중량% )	2.00 ( 1중량% )	6.00 ( 3중량% )	20.00 ( 10중량% )	20.00 ( 10중량% )	22.00 ( 11중량% )	22.00 ( 11중량% )
결합제	PVP K-30	4.00	4.00	4.00	2.00	4.00	4.00	4.00
활택제	PRUV		4.00	4.00	4.00
합		200.0	200.00	200.0	200.00	200.00	200.00	200.00

실험예 1. 실시예 2 내지 7의 붕해 시험

상기 실시예 2 내지 7에 의해 제조된 정제를 대상으로 붕해 시험을 하였다. 붕해 시험은 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따랐다(시험액: 물). 그 결과는 하기 표 5과 같았으며, 대조군으로 플라빅스정을 사용하였다. 실시예 2 내지 7의 경우 붕해 시간이 11분 이내로 나타나며, 대조군보다 붕해 시간이 단축됨을 알 수 있다. 실시예 2 내지 7의 경우 타정 장애 없이 타정이 가능하였다.

	플라빅스정	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
붕해 시간 (분)	12	7	8	11	9	7	5

실험예 2. 실시예 8 내지 10 및 비교예 3 내지 6의 붕해시험 및 캡핑 스티킹 여부 확인 시험

상기 표 4에 기재된 실시예 8 내지 10 및 비교예 3 내지 6의 클로피도그렐 정제를 가지고 스티킹, 캡핑 실험 및 붕해 시간 실험(본원 실험예 1과 동일한 방법을 사용함)을 한 결과는 하기 표 6과 같다.

	비교예 3	비교예 4	실시예 8	실시예 9	실시예 10	비교예 5	비교예 6
스티킹	X	X	○	○	○	○	○
캡핑	X	○	○	○	○	X	○
붕해 시간(분)	6	-	10	10	7	11	15

(※ 스티킹, 캡핑이 발생한 경우: X로 표시; 스티킹, 캡핑 장애 발생이 없는 경우: ○로 표시; 붕해 시간에서 -로 기재된 것은 측정하지 않았음을 나타냄)

콜로이드성이산화규소를 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 사용한 비교예 3 및 4의 경우, 타정시 스티킹 및/또는 캡핑 장애가 발생하였고, 또한, 콜로이드성이산화규소를 11 중량% 사용한 비교예 5의 경우에는 캡핑 장애가 발생하였으며, 비교예 6의 경우에는 붕해 시간이 15분으로 매우 큰 값을 나타낸 것을 확인할 수 있었다.

반면, 클로이드성이산화규소를 클로피도그렐 정제 총 중량을 기준으로 3 또는 10중량%을 사용한 실시예 8 내지 10은 스티킹 및 캡핑이 발생하지 않으면서, 붕해 시간이 11분 이내로 나타났다.

이러한 결과를 통해, 붕해제를 함유하며, 콜로이달실리콘디옥사이드를 클로피도그렐 정제 총 중량을 기준으로 2 내지 10중량%로 포함하는 정제가 단축된 붕해 시간을 가지며 동시에 우수하게 타정될 수 있음을 알 수 있었다.

제제예 1

- 클로피도그렐황산염 코팅정 제조

1정제당 히드록시프로필셀룰로오스 0.5mg 및 네오코트 8038HP 3.5mg과, 유기용매인 염화메틸렌(유기용매 중 5 중량%) 및 에탄올(유기용매 중 99.5 중량%)를 혼합하여 필름코팅액을 조제한 후, 상기 실시예 3에서 제조한 클로피도그렐황산염 나정을 코팅하였다.

- 아스피린 과립 제조

이와 별도로, 1캡슐당 염화메틸렌 600mg 및 에탄올 300mg의 혼합용매에 아스피린 (Rhodia, 태국) 100mg 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Shin-Etsu, 일본) 5.0mg을 용해시킨 후, 평균입경 600 내지 710 μm의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립들 30mg에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 아스피린 외핵을 형성하였다. 이어서, 염화메틸렌 250mg 및 에탄올 250mg의 혼합용매에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (Shin-Etsu, 일본, 치환도200731, 점도40mPa.s) 9.5mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (치환도2910, 점도 15mPa.s) 5mg 및 트리에틸시트레이트 (Morimurabros.INC, 일본) 0.5mg을 용해시킨 후, 상기 아스피린 외핵에 분무하여 장용층을 형성함으로써, 아스피린 과립들을 제조하였다.

상기 제조된 클로피도그렐 정제 204mg 및 아스피린 과립들 145mg을 젤라틴 및 HPMC 경질 캡슐에 각각 충진하여 클로피도그렐 75mg 및 아스피린 100mg을 포함하는 복합제제를 제조하였다.

제제예 2

상기 제제예 1과 동일하게 실시하되, 상기 실시예 3에서 제조한 클로피도그렐황산염 나정을 사용하였고, 아스피린 과립 제조 시 하기 성분의 함량을 표 7과 같이 제제예 1와 달리하여, 클로피도그렐 정제 75mg 및 아스피린 75mg을 포함하는 복합제제를 제조하였다.

기능	성 분 명	제제예 2
기능	성 분 명	1T (mg)
주성분	아스피린	75
부형제	구형백당	22.5
가소제	트리에틸시트레이트	0.375
장용피제	히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (치환도200731, 점도40mPa.s)	7.125
결합제	히드록시프로필메틸셀룰로오스 (치환도2910, 점도 15mPa.s)	3.75

비교제제예 1

- 클로피도그렐 과립의 제조

1캡슐당 무수에탄올 300mg, 염화메틸렌 1000mg을 용매로 하여 클로피도그렐 황산수소염 97.875 mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25.5mg을 용해시킨 후, 평균 입경 600 내지 710㎛의 구형 백당 (IPS, 이탈리아) 과립 103.625mg에 유동층코팅기 (Glatt GmbH Process Technology, 독일)로 상기 혼합물을 분무하여 클로피도그렐 외핵을 형성하였다. 이어서, 무수에탄올 200mg, 염화메틸렌 500mg에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20mg과 폴리에틸렌글리콜 3.0mg을 용해시킨 후, 상기 클로피도그렐 외핵에 분무하여 속방보호층을 형성함으로써, 클로피도그렐 과립들을 제조하였다.

- 아스피린 과립 제조

상기 제제예 1의 아스피린 과립과 동일한 방법으로 제조하였다.

이후, 상기 제조된 클로피도그렐 정제 245mg 및 아스피린 과립들 145 mg을 젤라틴 및 HPMC 경질 캡슐에 각각 충진하여 클로피도그렐 75mg 및 아스피린 100mg을 포함하는 복합제제를 제조하였다.

실험예 3. 성상변화 시험

제제예 1에서 제조된 복합제제를 사용하여 캡슐이 젤라틴인 경우와 HPMC인 경우로 나누어서, 시험조건 40℃, 75% RH에 노출하여 가혹시험을 시험하여 성상의 변화를 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 8와 같다(O: 양호한 상태, X: 불량한 상태).

시간 캡슐	0일	1일	2일	4일	7일	14일	21일
젤라틴	O	O	O	X	X	X	X
HPMC	O	O	O	O	O	O	O

가혹시험에서 젤라틴 캡슐의 경우 4일이 되기 전까지 성상의 변화가 관찰되지 않았으며, HPMC 캡슐의 경우 21일 이상 경과하여도 외관상 변화가 관찰되지 않아 젤라틴 캡슐에 비해 보다 안정성을 나타내었다.

실험예 4. 안정성 시험

상기 제제예 1에 의해 제조된 본 발명의 복합제제에 대해 6 개월 기간의 가속시험 (온도 40℃, 75% RH PE 병)을 수행하여 안정성을 평가하였으며, 평가결과를 하기 표 9에 나타내었다.

제제예 1 및 비교제제예 1의 경우 시간에 따라 총 유연물질 양의 증가가 두드러졌으나, 제제예 1의 경우 유연물질 증가가 현저히 감소하였다.

시간 제품	0일(day)	2개월	4개월	6개월
비교제제예 1	0.933 %	1.055 %	1.186 %	1.520 %
제제예 1	0.432 %	0.542 %	0.564 %	0.621 %

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 클로피도그렐 정제; 및
아스피린, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아스피린 코어, 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 코팅층을 포함하는 아스피린 함유 입자를 포함하는 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 클로피도그렐 정제는 붕해제를 더 포함하는 것인, 복합제제.
제2항에 있어서,
상기 붕해제는 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 내지 8 중량% 로 포함되는 것인, 복합제제.
제2항에 있어서,
상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분, 전젤라틴화전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 알긴산, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨, 구아검, 잔탄검, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 및 그 혼합물로 이루어진 군에 선택된 하나 이상인 것인, 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 클로피도그렐 정제는 건조감량이 5 중량% 이하인 부형제를 더 포함하는 것인, 복합제제.
제5항에 있어서,
상기 클로피도그렐 정제는 건조감량이 1.5 중량% 이하인 부형제를 더 포함하는 것인, 복합제제.
제5항에 있어서,
상기 부형제는 미결정 셀룰로오스인, 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 클로피도그렐 정제는 콜로이드성이산화규소를 더 포함하는 것인, 복합제제.
제8항에 있어서,
상기 콜로이드성이산화규소의 함량은 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 내지 10 중량%인 것인, 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 장용성 코팅층은 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타크릴산-메틸메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴산-메틸메타크릴산-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴산 공중합체 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 장용성 코팅제를 포함하는 것인, 복합제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복합제제는 캡슐 제형인, 복합제제.
제11항에 있어서,
상기 캡슐의 소재는 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)인 것인, 복합제제.
제1항에 있어서,
상기 클로피도그렐 정제는 붕해 시간이 11분 이내인 것인, 복합제제.
클로피도그렐, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 콜로이드성이산화규소를 먼저 혼합한 후, 붕해제를 첨가하여 클로피도그렐 정제를 준비하는 단계;
아스피린, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아스피린 코어를 준비하는 단계; 및
상기 아스피린 코어를 장용성 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하는, 클로피도그렐 정제 및 아스피린 코어를 포함하는 복합제제의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 붕해제는 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 내지 8 중량% 로 포함되는 것인, 복합제제의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 콜로이드성이산화규소의 함량은 클로피도그렐 정제 총 중량 기준으로 2 내지 10 중량%인 것인, 복합제제의 제조방법.