CN115212180B - 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及医药技术领域，具体公开一种可以抗血小板聚集的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，以及该复方制剂的制备方法。该复方制剂包括阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷包衣层和耐环境空气湿热且能在胃液中溶化的保护层。所述硫酸氢氯吡格雷包衣层为采用包衣工艺包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面。所述保护层包裹在所述硫酸氢氯吡格雷包衣层的外表面。通过直接将硫酸氢氯吡格雷包衣在阿司匹林肠溶片上，减少了包衣工序，不需要整粒、压片等工序，简化了制备工艺，提高了产能，同时降低了片重，便于包装。

Description

一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域，更具体地说，涉及一种可以抗血小板聚集的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，以及该复方制剂的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是一种血小板抑制剂，能选择性地抑制人体中的二磷酸腺苷（ADP）与血小板的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。目前，氯吡格雷已经是临床上抗血小板聚集的标准治疗药物。
阿司匹林和氯吡格雷都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性显著增强，临床实验证明接受氯吡格雷阿司匹林联合治疗与单独应用氯吡格雷或阿司匹林的患者相比，在降低心血管性死亡、心肌梗死或中风等事件方面，优于单独治疗组。
目前一般将氯吡格雷制备成硫酸氢氯吡格雷的存在形式，以提高其稳定性，并且保留了氯吡格雷同等的功效。
为了减少阿司匹林对胃的刺激，对阿司匹林素片进行了肠溶包衣。而硫酸氢氯吡格雷对高温高湿条件均比较敏感，为提高其稳定性，对硫酸氢氯吡格雷片进行了多层包衣。
目前的一些相关技术采用片中片工艺制备，即：将硫酸氢氯吡格雷和其他辅料在流化床中进行熔融制粒，并和阿司匹林肠溶片共同压制成片，其中阿司匹林肠溶片在硫酸氢氯吡格雷颗粒的中间。
目前，也有其他技术，如采用双层片的制备工艺，即将硫酸氢氯吡格雷进行熔融制粒，和阿司匹林肠溶片压制成片，分为上下两层，阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片各为一层。
无论是片中片，还是双层片，对工艺和设备要求均极高，不仅限制产能，还增加了企业的生产成本，并且采用熔融制粒方式，工艺复杂。
发明内容
为了改善上述相关技术存在的对工艺和设备要求均极高，限制产能，增加企业的生产成本，并且采用熔融制粒方式，工艺复杂的问题，本申请提供一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，以及该复方制剂的制备方法。
第一方面，本申请提供一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，并采用如下的技术方案：
一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，所述复方制剂包括阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷包衣层和耐环境空气湿热且能在胃液中溶化的保护层。所述硫酸氢氯吡格雷包衣层为采用包衣工艺包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面。所述保护层包裹在所述硫酸氢氯吡格雷包衣层的外表面。
通过采用上述技术方案：由于硫酸氢氯吡格雷容易在胃中被吸收，而在肠道中的利用率较低，故设置其在胃中溶解吸收；阿司匹林对胃有刺激作用，故设置其为肠溶片形式，以只在肠道中溶解吸收；将硫酸氢氯吡格雷包衣在阿司匹林肠溶片上，由于硫酸氢氯吡格雷对高温高湿条件均比较敏感，为提高其稳定性，用耐环境空气湿热且能在胃液中溶化的保护层进行保护，以上设计达到了想要的吸收效果，此种设计还降低了片重，例如，片重由采用片中片工艺的513mg/片降低至280mg/片，简化了工艺，降低了成本。以上所述的环境空气湿热是指一般的高温高湿环境，耐环境空气湿热是指一般能在40℃、85%RH的环境中存在10天不变质且外观无明显变化。
可选的，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层由包括以下重量份数的原料制备而成：硫酸氢氯吡格雷100份、抗氧化剂0.1-1份、低取代羟丙基纤维素2-10份和羟丙甲纤维素1-10份。
通过采用上述技术方案：抗氧化剂可以显著降低硫酸氢氯吡格雷被氧化的风险；低取代羟丙基纤维素能使硫酸氢氯吡格雷包衣层在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用；羟丙甲纤维素可以使硫酸氢氯吡格雷包衣层和阿司匹林肠溶片的黏附性提高，提高硫酸氢氯吡格雷包衣层的流平性，使得硫酸氢氯吡格雷包衣层在阿司匹林肠溶片表面形成牢固的膜层。低取代羟丙基纤维素可以用碱化纤维素和环氧丙烷在高温条件下反应，反应结束后，中和，重结晶，洗涤，粉碎即可获得。
可选的，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层由以下重量份数的原料制备而成：硫酸氢氯吡格雷100份、α生育酚0.5份、低取代羟丙基纤维素6份、羟丙甲纤维素5份和溶剂。
通过采用上述技术方案：α生育酚为一种抗氧化剂，其链烷基可以较好的嵌入立体状的硫酸氢氯吡格雷基体中，另一部分的酚基和环氧烷基向外凸出，使得添加较小的剂量就能达到较佳的抗氧化效果；通过以上比例、成分的原料制备出的包衣层溶解性、黏附性和流平性达到较佳的状态。
可选的，所述阿司匹林肠溶片包括阿司匹林素片，以及依次包覆在所述阿司匹林素片外表面的第一隔离层、肠溶衣和第二隔离层。所述第一隔离层和所述第二隔离层为水溶性的，成分可以相同，也可以不同。所述阿司匹林素片由包括以下重量份数的原料制备而成：阿司匹林100份、微晶纤维素8-15份、淀粉8-13份、二氧化硅0.1-1份和硬脂酸0.1-1份。
通过采用上述技术方案，由于肠溶衣在酸性的胃液中不溶解，而会在弱碱性的肠道中迅速溶解，使得阿司匹林素片不在胃中溶解，而在肠道中溶解，降低了阿司匹林对胃的刺激风险；微晶纤维素既能吸附阿司匹林，又能在肠道中迅速崩解，使阿司匹林迅速释放；淀粉起到粘结药物的作用，二氧化硅可以降低阿司匹林和淀粉的粘结度，相互配合以使药物能在肠道中快速分散；硬脂酸和阿司匹林、微晶纤维素等结合，提高了药物的润滑度。
可选的，所述保护层由包括以下重量份数的原料制备而成：聚乙二醇2-7份、羟丙甲纤维素9-15份、二氧化钛3-8份、滑石粉0.5-3份、二甲硅油0.01-0.05份和溶剂。所述复方制剂还包括能在胃液中溶化的外观层，所述外观层包裹在所述保护层的外表面；所述外观层由包括以下重量份数的原料制备而成：聚乙二醇0.1-1份、羟丙甲纤维素0.2-1.5份和二甲硅油0.001-0.01份。
通过采用上述技术方案，在保护层中：聚乙二醇和羟丙甲纤维素结合，提高了保护层的柔韧性；羟丙甲纤维素可以提高保护层的流平性和黏附性，使得保护层在硫酸氢氯吡格雷包衣层的表面形成牢固的膜层；白色的二氧化钛具有遮光作用，能显著降低内层物质受光分解的速度；滑石粉掺杂在聚乙二醇和羟丙甲纤维素中，具有一定的抗粘性，能调节保护层的粘性，以利于在胃液中快速分解；二甲硅油用于包衣时的破泡，提升保护层的光滑度。外观层提高了药剂表层的光泽度。
第二方面，本申请还提供了一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂的制备方法，并采用如下的技术方案。
一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
制备阿司匹林肠溶片；
配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，所述硫酸氢氯吡格雷包衣液由包含以下重量份数的原料混合而成：硫酸氢氯吡格雷100份、抗氧化剂0.1-1份、低取代羟丙基纤维素2-10份、羟丙甲纤维素1-10份和溶剂；
使用所述硫酸氢氯吡格雷包衣液对所述阿司匹林肠溶片进行包衣，包衣后进行干燥，得到复方片；在所述复方片中，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面；
将获得的复方片进行保护层包衣，然后干燥得到所述复方制剂。
通过采用上述技术方案：简化了工艺，其中，片中片、双层片工艺均采用硫酸氢氯吡格雷熔融制粒工艺，制备工艺复杂，制粒后还需要再整粒，且和阿司匹林肠溶片共压片后，仍需要连续多层包衣；而采用上述制备方法，直接将硫酸氢氯吡格雷包裹在阿司匹林肠溶片上，相比而言，减少了一层包衣的步骤。
可选的，在使用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度40-65℃，硫酸氢氯吡格雷包衣液的雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度25-40℃。
通过采用上述技术方案，包衣液均匀的包裹在阿司匹林肠溶片上，干燥后形成牢固的膜层，膜层平滑，不易粘片。
可选的，所述阿司匹林肠溶片通过以下步骤制备得到：按重量计，将阿司匹林100份、微晶纤维素8-15份、玉米淀粉8-13份、无水胶态二氧化硅0.1-1份和硬脂酸0.1-1份充分混合，并压制成片，得到阿司匹林素片。然后对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。
通过采用上述技术方案，微晶纤维素既能吸附阿司匹林，又能在肠道中迅速崩解，使阿司匹林迅速释放；玉米淀粉相比于红薯淀粉更为细腻，而马铃薯粉会增加药物的硬度，因而玉米淀粉粘结药物的效果较佳；无水胶态二氧化硅比普通二氧化硅粒径小，分散性能更强，可以降低阿司匹林和淀粉的粘结度，相互配合以使药物能在肠道中快速分散；硬脂酸和阿司匹林、微晶纤维素等结合，提高了药物的润滑度。
可选的，所述保护层包衣为使用保护层包衣液对复方片进行包衣；按重量计，所述保护层包衣液由包括以下重量份数的原料混合而成：聚乙二醇2-7份、羟丙甲纤维素9-15份、二氧化钛3-8份、滑石粉0.5-3份、二甲硅油0.01-0.05份和溶剂；保护层包衣过程的进风温度45-65℃，雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度30-45℃；保护层的重量为复方片重量的2-5%。
通过采用上述技术方案，保护层包衣液均匀的包裹在复方片上，干燥后形成牢固的膜层，膜层平滑，不易粘片。
可选的，在保护层包衣后，还包括外观层包衣的步骤；所述外观层包衣为使用外观层包衣液进行包衣；所述外观层包衣液由包括以下重量份数的原料混合而成：聚乙二醇0.1-1份、羟丙甲纤维素0.2-1.5份、二甲硅油0.001-0.01份和溶剂；所述外观层包衣的进风温度45-65℃，雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度30-45℃，外观层的重量为复方片重量的2-5%；外观层包衣并干燥后得到具有外观层的所述复方制剂。
通过采用上述技术方案，外观层包衣液均匀的包裹在复方片上，干燥后形成牢固的膜层，膜层平滑，不易粘片。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
（1）本申请通过直接将硫酸氢氯吡格雷包衣在阿司匹林肠溶片上，减少了包衣工序，不需要整粒、压片等工序，简化了制备工艺。
（2）降低设备成本：本申请使用包衣机来制备复方制剂，而目前的片中片和双层片工艺均包括压片步骤，其一台压片设备的价格远高于一台包衣机。
（3）提高产能：压制片中片或者双层片时，为保证压片成形效果，压片速度较慢，产能较低；本申请直接将硫酸氢氯吡格雷包衣在阿司匹林肠溶片上的包衣工艺，每次均能进行成千上万片的包衣，且包衣效果好，产能高。
（4）降低生产成本：由以上（1）可知简化工艺后，生产周期缩短，同时去除了片中片或者双层片工艺处方中的无水乳糖、预胶化淀粉和氢化蓖麻油等辅料。
（5）降低片重，便于包装：片重从片中片工艺的约513mg/片降低至现在的约280mg/片。
说明书附图
图1为实施例1-6制备得到的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，以及参比制剂（片中片），在pH为1.2的盐酸缓冲液（模拟胃液环境）中，在相同的时间内，硫酸氢氯吡格雷的溶出度比较图。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，包括以下步骤：
（1）将阿司匹林100重量份、微晶纤维素11重量份、玉米淀粉10重量份、无水胶态二氧化硅0.5重量份和硬脂酸0.5重量份充分混合，直接粉末压制成片，得到阿司匹林素片。
（2）对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。其中，第一、第二隔离层的原料相同，原料均包括重量比为3：1的乙基纤维素和聚乙二醇硬脂酸酯，将该原料置于乙醇中，得到包衣液，对阿司匹林素片进行包衣即可制得第一隔离层。肠溶衣的原料包括重量比为3:2:1的邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮，将原料置于乙醇中，得到包衣液，对包衣了第一隔离层的药片进行包衣即可制得肠溶衣。第二隔离层的包衣方法同第一隔离层。
（3）根据制剂规格配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，成分包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
（4）采用包衣机，用步骤（3）中所配制的包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣：包括在包衣腔中，用热风吹起大量肠溶片，肠溶片不断被吹起和落在片床上，将包衣液雾化后喷雾到吹起的肠溶片上，边喷雾边风干，其中设置进风温度50℃，雾化压力0.20Mpa，片床温度30℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
（5）步骤（4）包衣结束后在55℃下干燥至溶剂残留合格，得到复方片。
（6）对步骤（5）中所获得的复方片进行保护层包衣，包衣液组成为聚乙二醇5重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素12重量份（成膜剂）、二氧化钛5重量份（遮光剂）、滑石粉2重量份（抗粘剂）、二甲硅油0.03重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）。包衣过程同步骤（4），但设置进风温度50℃，雾化压力0.20Mpa，片床温度38℃。包衣增重至复方片重量的3%。
（7）上述步骤（6）包衣结束后，在55℃下继续干燥至溶剂残留合格，得到阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂。
实施例2
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，相比于实施例1，本实施例增加了外观层包衣的步骤，实施例2的制备过程包括以下步骤：
（1）将阿司匹林100重量份、微晶纤维素11重量份、玉米淀粉10重量份、无水胶态二氧化硅0.5重量份和硬脂酸0.5重量份充分混合，直接粉末压制成片，得到阿司匹林素片。
（2）对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。其中，第一、第二隔离层的原料相同，原料均包括重量比为3：1的乙基纤维素和聚乙二醇硬脂酸酯，将该原料置于乙醇中，得到包衣液，对阿司匹林素片进行包衣即可制得第一隔离层。肠溶衣的原料包括重量比为3:2:1的邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮，将原料置于乙醇中，得到包衣液，对包衣了第一隔离层的药片进行包衣即可制得肠溶衣。第二隔离层的包衣方法同第一隔离层。
（3）根据制剂规格配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，成分包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
（4）采用包衣机，用步骤（3）中所配制的包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣：包括在包衣腔中，用热风吹起大量肠溶片，肠溶片不断被吹起和落在片床上，将包衣液雾化后喷雾到吹起的肠溶片上，边喷雾边风干，其中设置进风温度50℃，雾化压力0.22Mpa，片床温度30℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
（5）步骤（4）包衣结束后在50℃下干燥至溶剂残留合格，得到复方片。
（6）对步骤（5）中所获得的复方片进行保护层包衣，包衣液组成为聚乙二醇5重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素12重量份（成膜剂）、二氧化钛5重量份（遮光剂）、滑石粉1.7重量份（抗粘剂）、二甲硅油0.03重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）。包衣过程同步骤（4），但设置进风温度55℃，雾化压力0.22Mpa，片床温度37℃。包衣增重至复方片重量的3%。
（7）上述步骤（6）包衣结束后，在55℃下继续干燥至溶剂残留合格。
（8）对步骤（7）中包衣后的片剂进行表面外观层包衣，包衣液组成为聚乙二醇0.5重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素1.0重量份（成膜剂）、二甲硅油0.005重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）；包衣过程同步骤（4），但设置进风温度55℃，雾化压力0.22Mpa，片床温度37℃。包衣增重至复方片重量的3%。
（9）上述步骤（8）包衣结束后，在55℃下继续干燥至溶剂残留合格，得到阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂。
实施例3
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，包括以下步骤：
（1）将阿司匹林100重量份，微晶纤维素8重量份，玉米淀粉8重量份，无水胶态二氧化硅0.1重量份和硬脂酸0.1重量份充分混合，直接粉末压制成片，得到阿司匹林素片。
（2）对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。其中，第一、第二隔离层的原料相同，原料均包括重量比为3：1的乙基纤维素和聚乙二醇硬脂酸酯，将该原料置于乙醇中，得到包衣液，对阿司匹林素片进行包衣即可制得第一隔离层。肠溶衣的原料包括重量比为3:2:1的邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮，将原料置于乙醇中，得到包衣液，对包衣了第一隔离层的药片进行包衣即可制得肠溶衣。第二隔离层的包衣方法同第一隔离层。
（3）根据制剂规格配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，成分包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.1重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素2重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素1重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
（4）采用包衣机，用步骤（3）中所配制的包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣：包括在包衣腔中，用热风吹起大量肠溶片，肠溶片不断被吹起和落在片床上，将包衣液雾化后喷雾到吹起的肠溶片上，边喷雾边风干，其中设置进风温度50℃，雾化压力0.22Mpa，片床温度30℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
（5）步骤（4）包衣结束后在40℃下干燥至溶剂残留合格，得到复方片。
（6）对步骤（5）中所获得的复方片进行保护层包衣，包衣液组成为聚乙二醇2重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素9重量份（成膜剂）、二氧化钛3重量份（遮光剂）、滑石粉0.5重量份（抗粘剂）、二甲硅油0.01重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）。包衣过程同步骤（4），但设置进风温度45℃，雾化压力0.15Mpa，片床温度30℃。包衣增重至复方片重量的2%。
（7）上述步骤（6）包衣结束后，在45℃下继续干燥至溶剂残留合格。
（8）对步骤（7）中包衣后的片剂进行表面外观层包衣，包衣液组成为聚乙二醇0.1重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素0.2重量份（成膜剂）、二甲硅油0.001重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）；包衣过程同步骤（4），但设置进风温度45℃，雾化压力0.15Mpa，片床温度30℃。包衣增重至复方片重量的2%。
（9）上述步骤（8）包衣结束后，在45℃下继续干燥至溶剂残留合格，得到阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂。
实施例4
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，包括以下步骤：
（1）将阿司匹林100重量份，微晶纤维素15重量份，玉米淀粉13重量份，无水胶态二氧化硅1重量份和硬脂酸1重量份充分混合，直接粉末压制成片，得到阿司匹林素片。
（2）对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。其中，第一、第二隔离层的原料相同，原料均包括重量比为3：1的乙基纤维素和聚乙二醇硬脂酸酯，将该原料置于乙醇中，得到包衣液，对阿司匹林素片进行包衣即可制得第一隔离层。肠溶衣的原料包括重量比为3:2:1的邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、海藻酸和聚乙烯吡咯烷酮，将原料置于乙醇中，得到包衣液，对包衣了第一隔离层的药片进行包衣即可制得肠溶衣。第二隔离层的包衣方法同第一隔离层。
（3）根据制剂规格配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，成分包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚1重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素10重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素10重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
（4）采用包衣机，用步骤（3）中所配制的包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣：包括在包衣腔中，用热风吹起大量肠溶片，肠溶片不断被吹起和落在片床上，将包衣液雾化后喷雾到吹起的肠溶片上，边喷雾边风干，其中设置进风温度50℃，雾化压力0.22Mpa，片床温度30℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
（5）步骤（4）包衣结束后在65℃下干燥至溶剂残留合格，得到复方片。
（6）对步骤（5）中所获得的复方片进行保护层包衣，包衣液组成为聚乙二醇7重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素15重量份（成膜剂）、二氧化钛8重量份（遮光剂）、滑石粉3重量份（抗粘剂）、二甲硅油0.05重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）。包衣过程同步骤（4），但设置进风温度65℃，雾化压力0.30Mpa，片床温度45℃。包衣增重至复方片重量的5%。
（7）上述步骤（6）包衣结束后，在65℃下继续干燥至溶剂残留合格。
（8）对步骤（7）中包衣后的片剂进行表面外观层包衣，包衣液组成为聚乙二醇1重量份（增塑剂）、羟丙甲纤维素1.5重量份（成膜剂）、二甲硅油0.01重量份（消泡剂）和乙醇（溶剂）；包衣过程同步骤（4），但设置进风温度65℃，雾化压力0.30Mpa，片床温度45℃。包衣增重至复方片重量的5%。
（9）上述步骤（8）包衣结束后，在65℃下继续干燥至溶剂残留合格，得到阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂。
实施例5
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，本实施例和实施例2的区别在于，步骤（4）中，采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度40℃，雾化压力0.15Mpa，片床温度25℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
实施例6
本实施例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，本实施例和实施例2的区别在于，步骤（4）中，采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度65℃，雾化压力0.30Mpa，片床温度40℃，使得成膜均匀平整，不易粘片。
综合以上实施例1-6制备的复方制剂中，硫酸氢氯吡格雷包衣层、保护层，均表现为表面平整、厚度均匀，无漏衣等现象。实施例1缺少外观层，因而其表面光泽度比实施例2-6略差。
将实施例2-4制备的复方制剂进行对比：实施例2制备的复方制剂，由于采用了适中的原料配比，制备出的硫酸氢氯吡格雷包衣层、保护层和外观层的外观均匀平滑，表现均为最优。
将实施例2、5、6制备的复方制剂进行对比：实施例2制备的复方制剂，由于在进行硫酸氢氯吡格雷包衣时，采取了适宜的进风温度、雾化压力和片床温度，使得硫酸氢氯吡格雷包衣层厚度最为均匀，表面最为平滑，柔韧性好，包衣时无粘片现象，表现最优。实施例5和6有少许粘片现象。
请参阅图1，实施例1-6制备得到的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，以及参比制剂（片中片），在pH为1.2的盐酸缓冲液（模拟胃液环境）中，在相同的时间内，硫酸氢氯吡格雷的溶出度基本相同，能发挥出良好的药效。
实施例1-6制得的复方制剂口服后，在胃中，胃溶性的外观层、保护层和硫酸氢氯吡格雷包衣层均迅速溶解，并且阿司匹林肠溶片的水溶性第二隔离层包衣也溶解，然后进入肠道中，肠溶衣、第一隔离层和阿司匹林素片也迅速溶解，二者合用，抗血小板活性显著增强，与单独应用硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林的患者相比，在降低心血管性死亡、心肌梗死或中风等事件方面，疗效优于单独治疗组。
对比例
对比例1
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的配比不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.01重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例1配制的硫酸氢氯吡格雷包衣液中，α生育酚的比例显著降低，在进行40℃、85%RH的环境中存在10天的测试后：实施例1-6的复方制剂不变质，硫酸氢氯吡格雷包衣层不变色，依旧为纯白色无明显变化；对比例1的复方制剂的硫酸氢氯吡格雷包衣层轻微泛黄，并且略微变得有些松散，显示其粘结性有所降低。可以看出，α生育酚在硫酸氢氯吡格雷包衣层中，不仅能提高抗氧化作用，还能提高包衣层的粘结力。
对比例2
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的配比不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素0.5重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例2配制的硫酸氢氯吡格雷包衣液中，低取代羟丙基纤维素的占比显著减少，在进行采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中：实施例1-6的产品包衣均匀，表面光滑；而对比例2的产品包衣不够均匀，包衣层厚薄不均，干燥后的包衣层表面略显粗糙。可见，低取代羟丙基纤维素可以提高硫酸氢氯吡格雷包衣液的成膜性能和流平性能。
对比例3
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的配比不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素0.2重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例3配制的硫酸氢氯吡格雷包衣液中，减少了羟丙甲纤维素的用量，在进行采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中：实施例1-6的产品包衣均匀；而对比例3的产品包衣不够均匀，出现轻微漏衣现象，观察发现包衣液喷雾出现提前风干现象，导致漏衣。可见，羟丙甲纤维素增减了硫酸氢氯吡格雷包衣液的保湿性能，能提高包衣液对药片的附着作用。
对比例4
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的成分不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例4的硫酸氢氯吡格雷包衣液缺少了α生育酚，在进行40℃、85%RH的环境中存在10天的测试后：实施例1-6的复方制剂不变质，硫酸氢氯吡格雷包衣层不变色，依旧为纯白色无明显变化；对比例4的复方制剂的硫酸氢氯吡格雷包衣层变微黄，并且变得松散，显示其粘结性降低。可以看出，α生育酚在硫酸氢氯吡格雷包衣层中，不仅能提高抗氧化作用，还能提高包衣层的粘结力。
对比例5
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的配比不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、羟丙甲纤维素5重量份（成膜剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例5的硫酸氢氯吡格雷包衣液缺少了低取代羟丙基纤维素，在进行采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中：实施例1-6的产品包衣均匀，表面光滑；而对比例5的产品包衣不均匀，包衣层厚薄不均，干燥后的包衣层表面粗糙。可见，低取代羟丙基纤维素可以提高硫酸氢氯吡格雷包衣液的成膜性能和流平性能。
对比例6
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（3）中，配制硫酸氢氯吡格雷包衣液的配比不同，本对比例的硫酸氢氯吡格雷包衣液包含硫酸氢氯吡格雷100重量份、α生育酚0.5重量份（抗氧化剂）、低取代羟丙基纤维素6重量份（崩解剂）和乙醇（溶剂）。
和实施例1-6相比，对比例6的硫酸氢氯吡格雷包衣液缺少了羟丙甲纤维素，在进行采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中：实施例1-6的产品包衣均匀；而对比例6的产品包衣不均匀，出现漏衣现象，观察发现包衣液喷雾出现提前风干现象，导致漏衣。可见，羟丙甲纤维素增减了硫酸氢氯吡格雷包衣液的保湿性能，能提高包衣液对药片的附着作用。
对比例7
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（4）中，采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度30℃，雾化压力0.05Mpa，片床温度15℃。经过步骤（4）的包衣后，进行干燥得到复方片，并经过步骤（5）-（9）最终制备得到复方制剂。
相比于实施例1-6制备得到的复方片，对比例7的复方片：由于进风温度过低，包衣液在药片上风干慢，造成包衣液在药片上流动，使得成膜不均匀；又由于雾化压力过低，喷出的包衣液滴颗粒大，在药片上形成橘皮现象；由于片床温度过低，溶剂干燥慢，造成粘片。
对比例8
本对比例制备一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，和实施例2的唯一区别在于，步骤（4）中，采用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度80℃，雾化压力0.50Mpa，片床温度60℃。经过步骤（4）的包衣后，进行干燥得到复方片，并经过步骤（5）-（9）最终制备得到复方制剂。
相比于实施例1-6制备得到的复方片，对比例8的复方片：由于进风温度过高，包衣液在空中风干快，和药片的粘结力变弱，造成药片部分区域缺衣；由于雾化压力过高，喷出的包衣液滴颗太小，风干快，和药片的粘结力变弱，造成药片部分区域缺衣；由于片床温度过高，造成药片温度高，包衣层产生开裂现象。
以上所述仅是本申请的优选实施方式，本申请的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本申请思路下的技术方案均属于本申请的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包括阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷包衣层和耐环境空气湿热且能在胃液中溶化的保护层；所述硫酸氢氯吡格雷包衣层为采用包衣工艺包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面；所述保护层包裹在所述硫酸氢氯吡格雷包衣层的外表面；
所述保护层由包括以下重量份数的原料制备而成：聚乙二醇2-7份、羟丙甲纤维素9-15份、二氧化钛3-8份、滑石粉0.5-3份和二甲硅油0.01-0.05份；
所述硫酸氢氯吡格雷包衣层由包括以下重量份数的原料制备而成：硫酸氢氯吡格雷100份、α生育酚0.1-1份、低取代羟丙基纤维素2-10份和羟丙甲纤维素1-10份；
所述阿司匹林肠溶片包括阿司匹林素片，以及依次包覆在所述阿司匹林素片外表面的第一隔离层、肠溶衣和第二隔离层；所述第一隔离层和所述第二隔离层为水溶性的；
所述阿司匹林素片由包括以下重量份数的原料制备而成：阿司匹林100份、微晶纤维素8-15份、淀粉8-13份、二氧化硅0.1-1份和硬脂酸0.1-1份；
所述复方制剂的制备方法包括以下步骤：
制备阿司匹林肠溶片；
配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，所述硫酸氢氯吡格雷包衣液由包含以下重量份数的原料混合而成：硫酸氢氯吡格雷100份、抗氧化剂0.1-1份、低取代羟丙基纤维素2-10份、羟丙甲纤维素1-10份和溶剂；
使用所述硫酸氢氯吡格雷包衣液对所述阿司匹林肠溶片进行包衣，包衣后进行干燥，得到复方片；在所述复方片中，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面；在使用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度40-65℃，硫酸氢氯吡格雷包衣液的雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度25-40℃；
将获得的复方片进行保护层包衣，然后干燥得到所述复方制剂。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，其特征在于，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层由以下重量份数的原料制备而成：硫酸氢氯吡格雷100份、α生育酚0.5份、低取代羟丙基纤维素6份、羟丙甲纤维素5份和溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂还包括能在胃液中溶化的外观层，所述外观层包裹在所述保护层的外表面；所述外观层由包括以下重量份数的原料制备而成：聚乙二醇0.1-1份、羟丙甲纤维素0.2-1.5份和二甲硅油0.001-0.01份。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
制备阿司匹林肠溶片；
配制硫酸氢氯吡格雷包衣液，所述硫酸氢氯吡格雷包衣液由包含以下重量份数的原料混合而成：硫酸氢氯吡格雷100份、抗氧化剂0.1-1份、低取代羟丙基纤维素2-10份、羟丙甲纤维素1-10份和溶剂；
使用所述硫酸氢氯吡格雷包衣液对所述阿司匹林肠溶片进行包衣，包衣后进行干燥，得到复方片；在所述复方片中，所述硫酸氢氯吡格雷包衣层包裹在所述阿司匹林肠溶片的外表面；
将获得的复方片进行保护层包衣，然后干燥得到所述复方制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在使用硫酸氢氯吡格雷包衣液对阿司匹林肠溶片进行包衣的过程中，设置进风温度40-65℃，硫酸氢氯吡格雷包衣液的雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度25-40℃。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿司匹林肠溶片通过以下步骤制备得到：
按重量计，将阿司匹林100份、微晶纤维素8-15份、玉米淀粉8-13份、无水胶态二氧化硅0.1-1份和硬脂酸0.1-1份充分混合，并压制成片，得到阿司匹林素片；
对阿司匹林素片进行连续三层包衣，分别为第一隔离层包衣、肠溶衣包衣、第二隔离层包衣，得到阿司匹林肠溶片。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述保护层包衣为使用保护层包衣液对复方片进行包衣；按重量计，所述保护层包衣液由包括以下重量份数的原料混合而成：聚乙二醇2-7份、羟丙甲纤维素9-15份、二氧化钛3-8份、滑石粉0.5-3份、二甲硅油0.01-0.05份和溶剂；保护层包衣过程的进风温度45-65℃，雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度30-45℃；保护层的重量为复方片重量的2-5%。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在保护层包衣后，还包括外观层包衣的步骤；所述外观层包衣为使用外观层包衣液进行包衣；所述外观层包衣液由包括以下重量份数的原料混合而成：聚乙二醇0.1-1份、羟丙甲纤维素0.2-1.5份、二甲硅油0.001-0.01份和溶剂；所述外观层包衣的进风温度45-65℃，雾化压力0.15-0.30Mpa，片床温度30-45℃，外观层的重量为复方片重量的2-5%；外观层包衣并干燥后得到具有外观层的所述复方制剂。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115770229A (zh) * 2022-12-13 2023-03-10 山东诺明康药物研究院有限公司 一种硫酸氯吡格雷阿司匹林片及其制备方法和应用
CN116617174B (zh) * 2023-05-12 2024-03-08 石家庄四药有限公司 一种含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的片剂及其制备方法

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065674A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Venkateswarlu Guntuka Preparation of a free flowing molecular dispersion of clopidogrel base
CN102525991A (zh) * 2012-02-20 2012-07-04 中国药科大学 一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法
CN102885798A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 成都康弘药业集团股份有限公司 一种口腔崩解片
CN104114163A (zh) * 2011-12-09 2014-10-22 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN104523627A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 成都苑东药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法
CN105407877A (zh) * 2013-08-02 2016-03-16 赛诺菲 包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂
CN105748424A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 四川海思科制药有限公司 一种稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片及其制备方法
WO2016161990A2 (zh) * 2015-09-08 2016-10-13 深圳信立泰药业股份有限公司 用于治疗心血管疾病的固体制剂
CN106324114A (zh) * 2015-06-30 2017-01-11 天津药物研究院有限公司 一种复方制剂中硫酸氢氯吡格雷特定杂质的检测方法
WO2017037741A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel
CN107308157A (zh) * 2017-06-08 2017-11-03 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法
CN107669690A (zh) * 2017-10-23 2018-02-09 罗铭炽 一种含阿司匹林和氯吡格雷的片剂
CN107693524A (zh) * 2017-10-23 2018-02-16 罗铭炽 一种含阿司匹林和氯吡格雷的制备方法
CN109069436A (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 韩国联合制药株式会社 含有氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂
CN109288805A (zh) * 2018-11-21 2019-02-01 北京汇诚瑞祥医药技术有限公司 一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片及制备方法
CN112587495A (zh) * 2020-12-14 2021-04-02 乐普药业股份有限公司 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷复方制剂及其制备方法
CN112618554A (zh) * 2021-01-11 2021-04-09 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009140792A (ru) * 2007-04-09 2011-05-20 Юсв Лимитед (In) Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения
AU2010259003A1 (en) * 2009-06-08 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065674A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Venkateswarlu Guntuka Preparation of a free flowing molecular dispersion of clopidogrel base
CN102885798A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 成都康弘药业集团股份有限公司 一种口腔崩解片
CN104114163A (zh) * 2011-12-09 2014-10-22 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN102525991A (zh) * 2012-02-20 2012-07-04 中国药科大学 一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法
CN105407877A (zh) * 2013-08-02 2016-03-16 赛诺菲 包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂
CN105748424A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 四川海思科制药有限公司 一种稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片及其制备方法
CN104523627A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 成都苑东药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法
CN106324114A (zh) * 2015-06-30 2017-01-11 天津药物研究院有限公司 一种复方制剂中硫酸氢氯吡格雷特定杂质的检测方法
WO2017037741A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel
WO2016161990A2 (zh) * 2015-09-08 2016-10-13 深圳信立泰药业股份有限公司 用于治疗心血管疾病的固体制剂
CN109069436A (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 韩国联合制药株式会社 含有氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂
CN107308157A (zh) * 2017-06-08 2017-11-03 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法
CN107669690A (zh) * 2017-10-23 2018-02-09 罗铭炽 一种含阿司匹林和氯吡格雷的片剂
CN107693524A (zh) * 2017-10-23 2018-02-16 罗铭炽 一种含阿司匹林和氯吡格雷的制备方法
CN109288805A (zh) * 2018-11-21 2019-02-01 北京汇诚瑞祥医药技术有限公司 一种复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷包芯片及制备方法
CN112587495A (zh) * 2020-12-14 2021-04-02 乐普药业股份有限公司 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷复方制剂及其制备方法
CN112618554A (zh) * 2021-01-11 2021-04-09 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴正红等.《药剂学》.中国医药科技出版社,2020,第238-239、242页. *

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Publication number Publication date
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