CN102885798A - 一种口腔崩解片 - Google Patents
一种口腔崩解片 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102885798A CN102885798A CN2011102050478A CN201110205047A CN102885798A CN 102885798 A CN102885798 A CN 102885798A CN 2011102050478 A CN2011102050478 A CN 2011102050478A CN 201110205047 A CN201110205047 A CN 201110205047A CN 102885798 A CN102885798 A CN 102885798A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agent
- oral cavity
- coating
- hydrochloride
- cavity disintegration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种口腔崩解片，该口崩片溶出度高并且溶出迅速。本发明将粉末直接压片或湿法制粒压片技术与包衣技术相结合，将活性成分置于包衣液中进行包衣，利用片芯溶胀和/或崩解产生的外力促使含有药物活性成分的包衣层迅速崩解。该口崩片不但崩解时限同普通崩解片崩解时限相当，并且药物溶出度高并且溶出迅速。该口崩片制备工艺简单，易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种口腔崩解片制剂及其制备方法。
背景技术
口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口腔崩解片的崩解时间一般控制在1分钟以内， 但多数口腔崩解片的产品在使用者的口腔局部崩解时间为5-45秒， 入口无需咀嚼。片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽动力，药物即可入胃起效，克服了普通片剂、胶囊剂等传统剂型在使用中的吞咽困难。因此该剂型特别适用于儿童、老人及他吞咽困难的病人（某些肿瘤患者、 精神病人）的用药。与普通制剂相比，口腔崩解片具有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。
目前口腔崩解片主要的制备方法有冻干法、模制法、喷雾干燥法、湿法制粒法、粉末直接压片法等。此外，目前国际上还采用固态溶液技术、闪流技术、预处理法等技术制备口腔崩解片，但固态溶液技术、闪流技术、预处理法等技术往往较为复杂，对仪器设备的要求较高。
冻干法制备的口腔崩解片效果好，药物入口即溶可在几秒内崩解溶化，吸收也快。但此技术有其自身的缺点，用于此方法的药物必须符合一定的要求：首先是剂量和溶解度要求，水溶性药物的最大剂量是60mg，如果药物的水溶性过大，在冷冻时形成玻璃状固体，继而干燥时过多的冰升华掉，可能造成支持骨架塌陷。水不溶性药物剂量可比水溶性药物大的多，但也是越小越好，因为药物剂量越小，基质所占比例越大，孔隙率越高，片剂吸水越快，溶解也快；其次，药物还必须性质稳定，以保证在干燥前不分解或不引起结构变化；除了药物的限制外，冻干法在生产时需大型冷冻干操设备，成本较高。此外由于该法制备的成品疏松，普通包装也难以满足其要求。
模制法是将以水或乙醇等溶剂润湿的含活性成分的粉末混合物置入模盘形成湿润团块，然后低压下干燥制得，活性物质通常是水溶性药物。由于分散基质通常由水溶性糖组成，模制片能快速崩解且味道有所改善，其缺点是机械强度低，虽然在制备过程中可增加片剂硬度，但通常会导致其溶出速率下降。
湿法制粒压片法采用常规的软材制粒、干燥、混合压片的制粒工艺制得口腔崩解片。对于那些流动性不好的药物可采用此法。经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，滚圆制粒法制得的制剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多【海峡药学，2010年第22卷第4期】。
粉末直接压片法是一种快速、简便制备口腔崩解片的方法，该方法将主药、崩解剂、填充剂和润滑剂混合均匀后直接压片即得口腔崩解片。与冻干法制备的结构疏松、孔隙率高的口腔崩解片不同，此法制备的片剂具有一定的硬度，密度较大，孔隙率较小，主要依靠崩解剂的强吸水性和膨胀作用实现崩解效果。直接压片工艺是制备口腔崩解片比较理想的方法， 目前应用较多。普通的粉末直接压片法制备出的口腔崩解片与普通片相比，其药物的吸收速度、生物利用度都有了显著的提高，但是其药物溶出速度仍有待进一步提高。
药物溶出的快慢直接影响到该药物在体内的吸收，导致药物起效时间、血药浓度和生物利用度的差异。因此，如果研究出一种制备工艺简单，药物溶出度高并且溶出迅速的口腔崩解片，对进一步提高药品质量，以及为不同更多药物提供一种新的制剂选择都具有显著重要的意义。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是寻找一种药物溶出度高并且溶出迅速的口腔崩解片。
为了解决上述技术问题，本发明所提供的口腔崩解片将粉末直接压片或湿法制粒压片技术与包衣技术相结合，通过将活性成分置于包衣液中进行包衣，利用片芯溶胀和/或崩解产生的外力促使含有药物活性成分的包衣层迅速崩解。该口崩片不但崩解时限同普通崩解片崩解时限相当，药物溶出度高溶出迅速，并且制备工艺简单，易于工业化大生产。
具体实施例方案如下：
本发明一方面提供的一种口腔崩解制剂，其包含含有崩解剂的片芯和含有药物活性成分的包衣层。
本发明所述的口腔崩解制剂，其所述口腔崩解片上还可以含有一个或多个小孔；小孔可以在片子的上或/和下表面，也可以在片子的侧面，优选在片子的上或/和下表面；所述的包衣层上的小孔其直径为0.3-1mm，优选为0.6mm。 发明人通过大量实验研究得知，当包衣层较厚时，由于水透过衣膜的时间较长，片芯的溶胀和/或崩解滞后，进而衣膜的崩解时间有所增加。本发明通过在衣膜上打孔，使得水可以从小孔中迅速进入片芯，引起片芯的溶胀和/或崩解，进而促使衣膜的崩解，减小了由于包衣过厚而带来的延迟效应。此外，小孔的个数增加时可以加快水从小孔中进入片芯的速度，进而加快片芯的溶胀和/或崩解。
本发明所述的口腔崩解制剂，还可以在含有药物活性成分的包衣层上进一步包一层水溶性空白包衣膜。优选水溶性空白衣膜的重量相对于片芯的重量比例为1：100-4：100。该空白衣膜可进一步加强含有药物活性成分的包衣层的耐磨性，避免包装、运输过程中活性成分的损失。
上述口腔崩解片中，还可以含有填充剂、润滑剂、粘合剂等辅料。其中所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚丙稀酸脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、海藻酸、麦芽糖、淀粉羟乙酸钠、干淀粉的一种或多种；所述的填充剂选自糖类或多元醇类、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精的一种或多种，其中糖类优选蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖的一种或多种，多元醇类选自甘露醇、山梨醇、乳糖醇的一种或多种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、矿物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠的一种或多种；所述的粘合剂选自阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、聚维酮K30、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、麦芽糖、聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、淀粉浆的一种或多种。
本发明所述的口腔崩解制剂，其所述包衣层含有的药物活性成分可以是水溶性药物，也可以是脂溶性药物。优选药物活性成分为水溶性药物；当药物是脂溶性时，可以预先将药物粉碎然后加入包衣液中形成混悬液。所述药物可选自抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁剂、抗痴呆剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律失常剂、血管舒张剂、抗高血压利尿剂、抗糖尿病剂、抗血脂剂、抗凝血剂、止血剂、抗结核剂、激素、抗麻醉剂、消化道促进剂、骨吸收抑制剂、骨生成促进剂、抗血管生成剂、止吐剂、抗肿瘤剂、生理活性肽、抗生素、退热剂、止痛剂、抗炎剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、肌肉松弛剂、避孕剂、维生素。
本发明所述药物活性成分所述抗癫痫剂为苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺钠、利眠宁中的一种或多种；抗溃疡剂为甲氧氯普胺、盐酸组氨酸中的一种或多种；抗抑郁剂为奥氮平、米氮平、阿戈美拉汀、氟西汀、丙咪嗪、氯丙咪嗪、诺西替林、硫酸苯乙肼中的一种或多种；抗痴呆剂为盐酸多奈哌齐、氟哌啶醇中的一种或两种；抗过敏剂为氯雷他定、盐酸苯海拉明、盐酸甲氧那明、马来酸氯苯那敏、盐酸甲地嗪中的一种或多种；利眠剂为右佐匹克隆、戊巴比妥、唑吡坦、扎莱普隆中的一种或多种；强心剂为反式-氧化樟脑、氨茶碱、盐酸依替福林中的一种或多种；抗心律失常剂为阿普洛尔、布菲洛尔、普萘洛尔中的一种或多种；管舒张剂为盐酸麻黄苯丙酮、盐酸地尔硫卓、盐酸妥拉唑林、硫酸巴美生中的一种或多种；抗高血压利尿剂为六甲溴铵、盐酸美加明、可乐定中的一种或多种；抗糖尿病剂为格列嘧啶钠、盐酸苯乙双胍、甲伏明中的一种或多种；抗高血脂剂为苯伐他汀、帕伐他丁钠、氯贝特、苯扎贝特中的一种或多种；抗凝血剂为肝素；止血剂为凝血质、凝血酶中的一种或多种；抗结核剂为异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸中的一种或多种；激素为泼尼松龙、泼尼松磷酸钠、盐酸地塞米松钠、雌酮中的一种或多种；抗麻醉剂为酒石酸左洛啡烷、盐酸钠洛芬、盐酸纳洛酮中的一种或多种；消化道促进剂为枸橼酸莫沙必利、西沙必利、甲氧氯普胺中的一种或多种；骨吸收抑制剂为异丙氧黄酮中的一种或多种；骨生成促进剂为多肽，优选为BMP、PTH、IGF-I；抗血管生成剂为抗血管生成抑制剂甾族化合物、烟曲霉素、血管生成抑制因子、血管内皮抑制素中的一种或多种；止吐剂为昂丹斯琼、格拉斯琼、多潘立酮中的一种或多种；抗肿瘤剂为紫杉醇、甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、盐酸伊立替康中的一种或多种；生理活性肽为胰岛素、奥曲肽、生长激素、干扰素、白介素中的一种或多种；抗生素为庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、哌拉西林、盐酸四环素、头孢噻吩、头孢噻啶中的一种或多种；退热剂、止痛剂和抗炎剂为水杨酸、氨乃近、消炎痛、吗啡、盐酸哌替啶中的一种或多种；镇咳药和祛痰剂为盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁、氯派澌丁中的一种或多种；镇静剂为氯丙嗪、普鲁氯嗪、三氯啦嗪、硫酸阿托品、阿立哌唑、甲溴东莨菪碱中的一种或多种；肌肉松弛剂为泮库溴铵、甲磺酸普立地诺中的一种或多种；避孕剂为去氧孕烯、炔雌醇、左炔诺孕酮中的一种或多种；维生素为维生素A、维生素B、烟酸、叶酸、肌醇、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K中的一种或多种。
本发明所述上述药物活性成份可以呈游离形式或可药用盐形式：例如当药物具有碱性基团例如氨基等时，其可以以与无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸等）形成的盐的形式使用；当药物具有酸性基团例如羧基是，其可以以与无机碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾等）或有机碱（例如有机胺如三乙胺，碱性氨基酸例如精氨酸等）形成的盐的形式使用。
本发明所述药物活性成份优选为盐酸多奈哌齐、阿立哌唑、奥氮平、阿戈美拉汀、米氮平、枸橼酸莫沙必利、右佐匹克隆、去氧孕烯炔雌醇、氯雷他定。
本发明所述的口腔崩解制剂，其包衣层含有一种或多种胃溶型包衣剂（对于胃溶型包衣剂的种类并没有特别的限制，可以是水可溶性的，也可以是醇溶性的），该包衣剂可以是本领域技术人员通过常规方法配置得到的，也可以是市场上销售的胃溶型包衣剂。优选含有聚乙烯醇同聚乙二醇链接共聚物的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙甲纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有丙烯酸树脂的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙基纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有聚乙烯醇的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙基纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有乙二醇的胃溶型薄膜包衣剂、含有聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯的胃溶型薄膜包衣剂。所述含有聚乙烯醇同聚乙二醇链接共聚物的胃溶型薄膜包衣剂优选商品名为Kollicoat R系列的Kollicoat R IR 、Kollicoat R IR White II（Kollicoat R系列胃溶型薄膜包衣剂含有聚乙烯醇：聚乙二醇（3：1）链接共聚物）的胃溶型薄膜包衣剂；含有羟丙甲纤维素的胃溶型薄膜包衣剂优选商品名为OpadryR OY-C-7000A、OpadryRⅡ、OpadryR tm、OpadryRamb、OpadryRfx（OpadryR系列胃溶型薄膜包衣剂含有羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等化合物） 、Methocel RE（Methocel RE胃溶型薄膜包衣剂含有羟丙甲纤维素）、易释丽TM（易释丽TM胃溶型薄膜包衣剂含有羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等物质）、诺彩TM（诺彩TM胃溶型薄膜包衣剂含有羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等物质）的胃溶型薄膜包衣剂；含有丙烯酸树脂的胃溶型薄膜包衣剂优选商品名为EUDRAGIT R的胃溶型薄膜包衣剂（含有甲基丙烯酸：丙烯酸乙酯共聚物，即丙烯酸树脂类物质）。
本发明所述的口腔崩解制剂，优选其包衣层中药物活性成分相对于包衣剂的重量比为0.05:100 -8:1，更优选为1：2-2：1；优选所述包衣层相对于片芯的重量比为0.5：100-20：100，更优选为4：100-8：100。
本发明所述的含有药物活性成分的包衣层和/或空白衣膜中还可以含有矫味剂，矫味剂可以是甜味剂、芳香剂、胶浆剂等，如阿斯帕坦、三氯蔗糖、纽甜、草莓香精、橙味香精、薄荷香精中的一种或多种。
本发明所述口腔崩解制剂采用常用的压片机和包衣设备即可制备。所述的片芯的制备方法可以是粉末直接压片法、湿法制粒压片法等。
具体操作可以按照以下方法进行：
1）片芯：按处方称取各种辅料，混合均匀，压片或湿法制粒得片芯；
2）包衣液：先将处方量的包衣辅料加入水中，搅拌后再加入活性物质，搅拌均匀后即
得包衣液；
3）包衣：将片芯置于包衣锅内，预热后加入包衣液进行包衣，包衣完毕后可在片子表面打一个或多个小孔或者不打孔。
本发明所述的口腔崩解制剂，与现有技术相比其优点在于：
1、按本发明制备的口腔崩解制剂，与普通粉末直接压片或湿法制粒制备的活性成分在片芯的口腔崩解片相比本发明口腔崩解片崩解时限同普通口腔崩解片崩解时限相当，其与活性成分含在片芯里的口腔崩解片相比，但其药物活性成分的溶出更加迅速；
2、按本发明制备的口腔崩解制剂，由于活性成分是溶解或粉碎后混悬在包衣液中的，可以减小部分活性成分多态性对溶出的影响；
3、本发明所述的口腔崩解制剂的制备，采用常用的压片机和包衣设备即可，制备工艺简单，易于工业化大生产。
附图说明
图1 阿立哌唑口腔崩解片溶出曲线
图2 盐酸多奈哌齐口腔崩解片溶出曲线
图3 奥氮平口腔崩解片溶出曲线
图4 阿戈美拉汀口腔崩解片溶出曲线
图5 米氮平口腔崩解片溶出曲线
图6 枸橼酸莫沙必利口腔崩解片溶出曲线
图7 右佐匹克隆口腔崩解片溶出曲线
图8 去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片溶出曲线
图9 氯雷他定口腔崩解片溶出曲线。
具体实施方式
以下通过实施例和对比实施例进一步详细的说明本发明，但这些实施例只是本发明的举例，并不能作为对本发明的进一步限制。
实施例1 阿立哌唑口腔崩解片
1-1 对比实施例 普通阿立哌唑口腔崩解片（5mg/片）
表1 普通阿立哌唑口腔崩解片（5mg/片） 对比实施例
| 原辅料名称 | 重量百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 阿立哌唑 | 4 | 5 |
| 乳糖 | 51 | 63.75 |
| 微晶纤维素 | 36 | 45 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.5 | 5.625 |
| 微粉硅胶 | 3 | 3.75 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.875 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（800片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重125mg，硬度50N/mm2左右。
对比实施例 本发明阿立哌唑口腔崩解片（5mg/片）
表2 本发明阿立哌唑口腔崩解片（5mg/片）对比实施例
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（800片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重125mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种辅料（阿立哌唑10g，欧巴代OY-C-7000A 10g，水80g），将OpadryR OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入阿立哌唑，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的8%（该增重不包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光打一个直径为0.6mm的小孔。
本发明阿立哌唑口腔崩解片（2.5mg/片）
表3 本发明阿立哌唑口腔崩解片（2.5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（800片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重125mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（阿立哌唑5g，OpadryR 5g，水40g），将胃溶型薄膜包衣粉OpadryR OY-C-7000A加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入阿立哌唑，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的4%（该增重不 包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1） 崩解情况：
崩解时限测定方法（以下实施例测定方法同本法相同）：容积10mL 、直径1.5cm注射器，在6mL刻度处加一20目筛网；加入37°C水2mL, 投入药片静置，观察崩散情况；1min后快速抽动拉杆，应无残留颗粒。测定结果见表4：
表4 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 1-1 | 1-2 | 1-3 |
| 崩解时限 | 20s | 27s | 24s |
（2）溶出情况：
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第三法），以含1%十二烷基硫酸钠的0.1moL/L盐酸溶液250mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液适量，加入上述溶剂制成每1mL约含阿立哌唑20ug的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在254nm处测定吸收度；另取在105℃干燥至恒重的阿立哌唑对照品适量，精密称定，加如上述溶剂制成每1mL约含阿立哌唑20ug的溶液，同法测定吸收度。计算每片的溶出量，限度为标示量的70%，应符合规定。测定结果见表5和图1。
表5 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 1-1溶出度（%） | 1-2溶出度（%） | 1-3溶出度（%） |
| 2min | 58.45 | 91.03 | 94.64 |
| 5min | 77.32 | 94.48 | 96.75 |
| 10min | 89.00 | 95.55 | 96.52 |
| 15min | 95.57 | 95.49 | 96.58 |
结论：本发明制备的阿立哌唑口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到90%以上，溶出速度明显优于普通阿立哌唑口腔崩解片。
实施例2 盐酸多奈哌齐口腔崩解片
2-1 对比实施例 普通包衣盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
表7 普通包衣盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种原辅料（500片量），混合均匀，用8mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：将预混包衣粉Kollicoat R IR White II 10g加入40g水中，磁力搅拌30分钟以上。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的3%（该增重不包含水的重量）。
本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
表8 本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片量），混合均匀，用9.0mm冲压片，片重330mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（盐酸多奈哌齐2.5g，Kollicoat R IR White II 10g，水37.5g），将预混包衣粉Kollicoat R IR White II加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入盐酸多奈哌齐，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的7.58%（该增重不包含水的重量）。然后用钻头在片子上下表面（非侧面）各打一直径为1mm的小孔。
本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
表9 本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用8.0mm冲压片，片重250mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（盐酸多奈哌齐5g，Kollicoat R IR White II 10g，水50g），将预混包衣粉Kollicoat R IR White II加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入盐酸多奈哌齐，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的6%（该增重不包含水的重量）。然后在片子侧面用激光打一个直径为0.6mm的小孔。
本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
表10 本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重125mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（盐酸多奈哌齐10g，Kollicoat R IR White II 10g，水80g），将预混包衣粉Kollicoat R IR White II加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入盐酸多奈哌齐，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的8%（该增重不包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光打一个直径为0.6mm的小孔。
本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）（含主药包衣外再包空白衣）
表11 本发明盐酸多奈哌齐口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用8.0mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（盐酸多奈哌齐10g，Kollicoat R IR White II 5g，水50g），将预混包衣粉Kollicoat R IR White II加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入盐酸多奈哌齐，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的3.75%（该增重不包含水的重量）。继续用固含物浓度为20%的Kollicoat R IR White II的包衣液包一层空白衣，增重至片芯重量的2.3%（该增重不包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1） 崩解情况：
表12 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 | 2-5 |
| 崩解时限 | 25s | 31s | 29s | 33s | 28s |
（2）溶出情况
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第三法），以250mL水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸多奈哌齐对照品适量，精密称定，加水制成每1mL含20ug的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在315nm处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。测定结果见表13和附图2。
表13 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 2-1溶出度（%） | 2-2溶出度（%） | 2-3溶出度（%） | 2-4溶出度（%） | 2-5溶出度（%） |
| 2min | 89.28 | 97.56 | 98.95 | 98.72 | 99.14 |
| 5min | 96.53 | 99.95 | 100.42 | 100.61 | 101.38 |
| 10min | 98.85 | 101.05 | 101.36 | 101.37 | 101.58 |
| 15min | 99.04 | 101.13 | 100.48 | 100.74 | 100.27 |
结论：本发明制备的盐酸多奈哌齐口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到97%以上，溶出速度明显优于普通包衣盐酸多奈哌齐口腔崩解片。
实施例3 奥氮平口腔崩解片
3-1对比实施例 普通奥氮平口腔崩解片（5mg/片）
表14 普通奥氮平口腔崩解片（5mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 重量百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 奥氮平 | 3.97 | 5 |
| 乳糖 | 25.79 | 32.5 |
| 淀粉 | 31.75 | 40 |
| 糊精 | 29.76 | 37.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.97 | 5 |
| 微粉硅胶 | 2.98 | 3.75 |
| 硬脂酸镁 | 0.99 | 1.25 |
| 聚维酮K30 | 0.79 | 1 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（800片用量），将奥氮平、乳糖、淀粉、糊精混合均匀，用50%乙醇的聚维酮K30溶液适量湿法制粒，干燥，加入交联羧甲基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，用6.5mm冲压片，片重126mg，硬度50N/mm2左右。
3-2 本发明奥氮平口腔崩解片（5mg/片）
表15 本发明奥氮平口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种原辅料（800片用量），将乳糖、淀粉、糊精混合均匀，用5%聚维酮K30的50%乙醇溶液适量湿法制粒，干燥，加入交联羧甲基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，用6.5mm冲压片，片重126mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（奥氮平10g，欧伦RGD 10g，水70g），将欧伦RGD胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入奥氮平，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的8%（该增重不包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1）崩解情况：
表16 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 3-1 | 3-2 |
| 崩解时限 | 26s | 31s |
（2）溶出情况：
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取取干燥至恒重奥氮平对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含奥氮平10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
A），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水800mL使溶解，加三乙胺10mL，用磷酸调节pH值至6.0，再加水至1000mL，摇匀）-甲醇-乙腈（25:10:10）为流动相，检测波长254nm，分别精密量取10μL注入液相色谱仪，量取主峰的封面积。结果见表17和图3。
表17 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 3-1溶出度（%） | 3-2溶出度（%） |
| 2min | 61.43 | 93.49 |
| 5min | 79.25 | 97.52 |
| 10min | 91.32 | 97.68 |
| 15min | 96.73 | 97.51 |
结论：本发明制备的奥氮平口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到90%以上，溶出速度明显优于普通奥氮平口腔崩解片。
实施例4 阿戈美拉汀口腔崩解片
4-1对比实施例 普通阿戈美拉汀口腔崩解片（1mg/片）
表18 普通阿戈美拉汀口腔崩解片（1mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 阿戈美拉汀 | 1 | 1 |
| 乳糖 | 54 | 54 |
| 微晶纤维素 | 36 | 36 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 4 | 4 |
| 三氯蔗糖 | 0.5 | 0.5 |
| 微粉硅胶 | 3 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（1000片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重100mg，硬度50N/mm2左右。
4-2 本发明阿戈美拉汀口腔崩解片（含主药包衣外再包空白衣）
表19 本发明阿戈美拉汀口腔崩解片（1mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（1000片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重100mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（阿戈美拉汀3.33g，OpadryR OY-C-7000A 10g，水60g），将OpadryR OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入阿戈美拉汀，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的4%（该增重不包含水的重量）。继续用固含物浓度为16%的OpadryR OY-C-7000A胃溶型包衣液包一层空白衣，增重至片芯重量的1%（该增重不包含水的重量）。然后在片子表面（非侧面）用激光打一个直径为0.3mm的小孔。
实验结果：
（1）崩解情况：
表20 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 4-1 | 4-2 |
| 崩解时限 | 27s | 30s |
（2）溶出情况：
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，精密量取2mL置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取经干燥至恒重的阿戈美拉汀对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含阿戈美拉汀2μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录
A）在227nm测定吸收度，计算每片的溶出度。结果见表21和图4。
表21 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 4-1溶出度（%） | 4-2溶出度（%） |
| 2min | 76.43 | 94.26 |
| 5min | 89.26 | 98.75 |
| 10min | 93.78 | 99.02 |
| 15min | 97.94 | 99.05 |
结论：本发明制备的阿戈美拉汀口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到95%左右，溶出速度明显优于普通阿戈美拉汀口腔崩解片。
实施例5 米氮平口腔崩解片
5-1对比实施例 普通米氮平口腔崩解片（0.5mg/片）
表22 普通米氮平口腔崩解片（0.5mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 米氮平 | 0.5 | 0.5 |
| 甘露醇 | 54.5 | 54.5 |
| 微晶纤维素 | 36 | 36 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 4 | 4 |
| 三氯蔗糖 | 0.5 | 0.5 |
| 微粉硅胶 | 3 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（1000片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重100mg，硬度50N/mm2左右。
本发明米氮平口腔崩解片（0.5mg/片）（含主药包衣外再包空白衣）
表23 本发明米氮平口腔崩解片（0.5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（1000片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重100mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（米氮平2.0g，Methocel R E 10g，水60g），将胃溶型薄膜包衣粉Methocel RE加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入米氮平，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的3%（该增重不包含水的重量）。继续用固含物浓度为16%的Methocel R E胃溶型包衣液包一层空白衣，增重至片芯重量的4%（该增重不包含水的重量）。然后在片子上下表面（非侧面）用激光各打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1）崩解情况：
表24 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 5-1 | 5-2 |
| 崩解时限 | 25s | 29s |
（2）溶出情况
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液200mL为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取干燥至恒重的米氮平对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含米氮平10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
A），以0.05mol/LKH2PO4（含0.3%正丁胺，pH6.9）:甲醇（25:75）为流动相，检测波长292nm，分别精密量取10μL注入液相色谱仪，量取主峰的封面积。结果见表25和图5。
表25 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 5-1溶出度（%） | 5-2溶出度（%） |
| 2min | 65.42 | 91.26 |
| 5min | 73.41 | 97.37 |
| 10min | 88.51 | 99.41 |
| 15min | 90.58 | 99.43 |
结论：本发明制备的米氮平口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到90%以上，溶出速度明显优于普通米氮平口腔崩解片。
实施例6 枸橼酸莫沙必利口腔崩解片
6-1 对比实施例 普通枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（5mg/片）
表26 普通枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（5mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 重量百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 枸橼酸莫沙必利 | 3.31 | 5 |
| 预胶化淀粉 | 19.87 | 30 |
| 乳糖 | 39.74 | 60 |
| 甘露醇 | 31.79 | 48 |
| 交联聚维酮 | 3.97 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 0.66 | 1 |
| 羟丙甲纤维素 | 0.66 | 1 |
制备方法：按处方称取各种原辅料，将枸橼酸莫沙必利、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇
混合均匀，用2.5%的羟丙甲纤维素溶液湿法制粒，干燥，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，用7.5mm冲压片，片重151mg，硬度50N/mm2左右。
本发明枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（5mg/片）
表27 本发明枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（5mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（800片用量），将预胶化淀粉、乳糖、甘露醇混合均匀，用2.5%的羟丙甲纤维素溶液湿法制粒，干燥，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，用7.5mm冲压片，片重151mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（枸橼酸莫沙必利10g，OpadryR OY-C-7000A 1.25g，水25g），将OpadryR OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入枸橼酸莫沙必利，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的3.75%（该增重不包含水的重量）。
实验结果：
（1）崩解情况：
表28 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 6-1 | 6-2 |
| 崩解时限 | 24s | 28s |
（2）溶出情况：
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取干燥至恒重的枸橼酸莫沙必利对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含枸橼酸莫沙必利10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
A），以乙腈（含0.2%十二烷基硫酸钠）：水：甲醇：冰醋酸（40：35：25：0.5）为流动相，检测波长274nm，分别精密量取10μL注入液相色谱仪，量取主峰的封面积。结果见表29和图6。
表29 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 6-1溶出度（%） | 6-2溶出度（%） |
| 2min | 68.73 | 89.26 |
| 5min | 75.44 | 93.25 |
| 10min | 89.98 | 98.25 |
| 15min | 90.31 | 98.75 |
结论：本发明制备的枸橼酸莫沙必利口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到90%左右，溶出速度明显优于普通枸橼酸莫沙必利口腔崩解片。
实施例7 右佐匹克隆口腔崩解片
7-1 对比实施例 普通右佐匹克隆口腔崩解片（3mg/片）
表 30 普通右佐匹克隆口腔崩解片（3mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 右佐匹克隆 | 1.5 | 3 |
| 三氯蔗糖 | 1.5 | 3 |
| 甘露醇 | 46 | 92 |
| 乳糖 | 20 | 40 |
| 蔗糖 | 10 | 20 |
| 微晶纤维素 | 18 | 36 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 2 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 2 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（500片用量），混合均匀，用8.0mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。
本发明右佐匹克隆口腔崩解片（3mg/片）（包衣含有矫味剂）
表 31 本发明右佐匹克隆口腔崩解片（3mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用8.0mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种辅料（右佐匹克隆6g，OpadryR OY-C-7000A 20g，三氯蔗糖6g，水100g），将OpadryR OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入右佐匹克隆，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的8%（该增重不包含水的重量）。然后用钻头在片子上、下表面（非侧面）各打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1）崩解情况：
表32 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 7-1 | 7-2 |
| 崩解时限 | 28s | 30s |
（2）溶出情况
测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液200mL为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取右佐匹克隆对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含右佐匹克隆15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录
A）在304nm测定吸收度，计算每片的溶出度。结果见表33和图7。
表33 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 7-1溶出度（%） | 7-2溶出度（%） |
| 2min | 56.42 | 88.51 |
| 5min | 72.98 | 92.76 |
| 10min | 86.73 | 95.46 |
| 15min | 91.25 | 96.01 |
结论：本发明制备的右佐匹克隆口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到90%左右，溶出速度明显优于普通阿右佐匹克隆口腔崩解片。
实施例8 去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片
8-1 对比实施例 去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
表34普通去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 重量百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 去氧孕烯炔雌醇 | 0.01 | 0.02 |
| 甘露醇 | 54.5 | 109 |
| 微晶纤维素 | 36 | 72 |
| 交联聚维酮 | 5 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 3 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（500片用量），混合均匀，用8mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。
本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
表35 本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（炔雌醇0.01g，Methocel R E 10g，水60g），将Methocel R E胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入炔雌醇，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的10%（该增重不包含水的重量）。然后在片子上下表面（非侧面）用激光各打一个直径为0.6mm的小孔。
本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）（含主药包衣外再包空白衣）
表36 本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用8mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（炔雌醇0.2g，Methocel R E 9.8g，水60g），将Methocel RE胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入炔雌醇，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的0.5%（该增重不包含水的重量）。继续用固含物浓度为20%的Methocel RE胃溶型薄膜包衣液包一层空白衣，增重至片芯重量的2%（该增重不包含水的重量）。
本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
表37 本发明去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片（0.02mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用8mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（炔雌醇0.01g，Methocel RE 20g，水100g），将Methocel RE胃溶型薄膜包衣粉加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入炔雌醇，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，进包衣液包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的20%（该增重不包含水的重量）。然后在片子上下表面（非侧面）用激光各打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（1） 崩解情况：
表38 崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 8-1 | 8-2 | 8-3 | 8-4 |
| 崩解时限 | 24s | 31s | 26s | 37s |
（2）溶出情况
测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取干燥至恒重的炔雌醇对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含炔雌醇10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
A），以甲醇-水（85:15）为流动相，检测波长280nm，分别精密量取10μL注入液相色谱仪，量取主峰的封面积。结果见表39和图8。
表39 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 8-1溶出度（%） | 8-2溶出度（%） | 8-3溶出度（%） | 8-4溶出度（%） |
| 2min | 70.25 | 86.78 | 91.15 | 80.54 |
| 5min | 75.28 | 93.54 | 93.94 | 86.47 |
| 10min | 89.35 | 95.45 | 96.77 | 95.33 |
| 15min | 94.37 | 96.12 | 96.8 | 96.46 |
结论：本发明制备的去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到80%以上，溶出速度明显优于普通去氧孕烯炔雌醇口腔崩解片。
实施例9 氯雷他定口腔崩解片
9-1 对比实施例 氯雷他定口腔崩解片（10mg/片）
表40普通氯雷他定口腔崩解片（10mg/片）对比实施例
| 原辅料名称 | 重量百分比（%） | 每片药物中的重量（mg） |
| 氯雷他定 | 5 | 10 |
| 甘露醇 | 75 | 150 |
| 微晶纤维素 | 9 | 18 |
| 交联聚维酮 | 7.5 | 15 |
| 微粉硅胶 | 2 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 3 |
制备方法：按处方称取各种原辅料（500片用量），混合均匀，用8mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。
本发明氯雷他定口腔崩解片（10mg/片）
表41 本发明氯雷他定口腔崩解片（10mg/片）
制备方法：1）片芯：按处方称取各种辅料（500片用量），混合均匀，用6.5mm冲压片，片重200mg，硬度50N/mm2左右。2）包衣：按处方配比称取各种原辅料（氯雷他定10g，羟丙甲纤维素8 g，聚乙烯醇0.8g、聚乙二醇0.9g，二氧化钛0.2g，亮蓝色淀0.1g，水200g），将羟丙甲纤维素，聚乙烯醇、聚乙二醇，二氧化钛，亮蓝色淀加入水中，磁力搅拌30分钟以上，再加入氯雷他定，磁力搅拌均匀。将片芯置于包衣锅内，预热20分钟，加入包衣液进行包衣，温度为40-50℃。包衣增重至片芯重量的10%（该增重不包含水的重量）。然后在片子上下表面（非侧面）用激光各打一个直径为0.6mm的小孔。
实验结果：
（2） 崩解情况：
表42崩解时限测定结果
| 实施例编号 | 9-1 | 9-2 |
| 崩解时限 | 25s | 32s |
（2）溶出情况
测定方法：取本品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录V C 第三法），以0.1mol/L的盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37℃，依法操作，取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取干燥至恒重的氯雷他定对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每1mL含氯雷他定10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录
A），以乙腈-磷酸盐缓冲液（用磷酸调节pH值为3.0）（70:30）为流动相，检测波长247nm，分别精密量取20μL注入液相色谱仪，量取主峰的封面积。结果见表43和图9。
表43 溶出度测定结果
| 实施例编号 | 9-1溶出度（%） | 9-2溶出度（%） |
| 2min | 67.77 | 85.73 |
| 5min | 78.26 | 92.58 |
| 10min | 86.33 | 95.49 |
| 15min | 92.57 | 96.75 |
结论：本发明制备的氯雷他定口腔崩解片在2分钟时溶出度即达到85%以上，溶出速度明显优于普通氯雷他定口腔崩解片。
Claims (14)
1.一种口腔崩解片，其特征在于：包括含有崩解剂的片芯和含有药物活性成分的包衣层。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于：所述口腔崩解片上有一个或多个小孔；优选为在片子上或/和下表面，或者在片子的侧面；更优选在片子的上或/和下表面。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于所述小孔的直径为0.3-1mm，优选为0.6mm。
4.根据权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于：还可以在含有药物活性成分的包衣层上继续包一层或多层水溶性空白包衣膜；优选水溶性空白衣膜的重量相对于片芯的重量比例为1:100-4:100。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于所述片芯中还可以含有填充剂、润滑剂、粘合剂的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的口腔崩解片，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚丙稀酸脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、海藻酸、麦芽糖、淀粉羟乙酸钠、干淀粉的一种或多种；所述的填充剂选自糖类或多元醇类、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精的一种或多种，其中糖类优选蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖的一种或多种，多元醇类选自甘露醇、山梨醇、乳糖醇的一种或多种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、矿物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠的一种或多种；所述的粘合剂选自阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、聚维酮K30、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、麦芽糖、聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、淀粉浆的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的口腔崩解片，其特征在于：所述包衣层含有的药物活性成分可以是水溶性药物或脂溶性药物；优选药物活性成分为水溶性药物；所述药物更优选自抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁剂、抗痴呆剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律失常剂、血管舒张剂、抗高血压利尿剂、抗糖尿病剂、抗血脂剂、抗凝血剂、止血剂、抗结核剂、激素、抗麻醉剂、消化道促进剂、骨吸收抑制剂、骨生成促进剂、抗血管生成剂、止吐剂、抗肿瘤剂、生理活性肽、抗生素、退热剂、止痛剂、抗炎剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、肌肉松弛剂、避孕剂、维生素。
8.根据权利要求7所述的口腔崩解剂，其特征在于所述抗癫痫剂为苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺钠、利眠宁中的一种或多种；抗溃疡剂为甲氧氯普胺、盐酸组氨酸中的一种或多种；抗抑郁剂为奥氮平、米氮平、阿戈美拉汀、氟西汀、丙咪嗪、氯丙咪嗪、诺西替林、硫酸苯乙肼中的一种或多种；抗痴呆剂为盐酸多奈哌齐、氟哌啶醇中的一种或两种；抗过敏剂为氯雷他定、盐酸苯海拉明、盐酸甲氧那明、马来酸氯苯那敏、盐酸甲地嗪中的一种或多种；利眠剂为右佐匹克隆、戊巴比妥、唑吡坦、扎莱普隆中的一种或多种；强心剂为反式-氧化樟脑、氨茶碱、盐酸依替福林中的一种或多种；抗心律失常剂为阿普洛尔、布菲洛尔、普萘洛尔中的一种或多种；管舒张剂为盐酸麻黄苯丙酮、盐酸地尔硫卓、盐酸妥拉唑林、硫酸巴美生中的一种或多种；抗高血压利尿剂为六甲溴铵、盐酸美加明、可乐定中的一种或多种；抗糖尿病剂为格列嘧啶钠、盐酸苯乙双胍、甲伏明中的一种或多种；抗高血脂剂为苯伐他汀、帕伐他丁钠、氯贝特、苯扎贝特中的一种或多种；抗凝血剂为肝素；止血剂为凝血质、凝血酶中的一种或多种；抗结核剂为异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸中的一种或多种；激素为泼尼松龙、泼尼松磷酸钠、盐酸地塞米松钠、雌酮中的一种或多种；抗麻醉剂为酒石酸左洛啡烷、盐酸钠洛芬、盐酸纳洛酮中的一种或多种；消化道促进剂为枸橼酸莫沙必利、西沙必利、甲氧氯普胺中的一种或多种；骨吸收抑制剂为异丙氧黄酮中的一种或多种；骨生成促进剂为多肽，优选为BMP、PTH、IGF-I；抗血管生成剂为抗血管生成抑制剂甾族化合物、烟曲霉素、血管生成抑制因子、血管内皮抑制素中的一种或多种；止吐剂为昂丹斯琼、格拉斯琼、多潘立酮中的一种或多种；抗肿瘤剂为紫杉醇、甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、盐酸伊立替康中的一种或多种；生理活性肽为胰岛素、奥曲肽、生长激素、干扰素、白介素中的一种或多种；抗生素为庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、哌拉西林、盐酸四环素、头孢噻吩、头孢噻啶中的一种或多种；退热剂、止痛剂和抗炎剂为水杨酸、氨乃近、消炎痛、吗啡、盐酸哌替啶中的一种或多种；镇咳药和祛痰剂为盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁、氯派澌丁中的一种或多种；镇静剂为氯丙嗪、普鲁氯嗪、三氯啦嗪、硫酸阿托品、阿立哌唑、甲溴东莨菪碱中的一种或多种；肌肉松弛剂为泮库溴铵、甲磺酸普立地诺中的一种或多种；避孕剂为去氧孕烯、炔雌醇、左炔诺孕酮中的一种或多种；维生素为维生素A、维生素B、烟酸、叶酸、肌醇、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的口腔崩解剂，其特征在于所述药物可以呈游离形式或可药用盐形式，其中当所述药物活性具有碱性基团时，其可以以与无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸等）形成的盐的形式使用；当药物具有酸性基团，其可以以与无机碱或有机碱形成的盐的形式使用；其中所述药物优选为盐酸多奈哌齐、阿立哌唑、奥氮平、阿戈美拉汀、米氮平、枸橼酸莫沙必利、右佐匹克隆、去氧孕烯炔雌醇、氯雷他定。
10.根据权利要求1-6中任意一项中所述的口腔崩解片，其特征在于：所述包衣层含有一种或多种胃溶型包衣剂；优选含有聚乙烯醇同聚乙二醇链接共聚物的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙甲纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有丙烯酸树脂的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙基纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有聚乙烯醇的胃溶型薄膜包衣剂、含有羟丙基纤维素的胃溶型薄膜包衣剂、含有乙二醇的胃溶型薄膜包衣剂、含有聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯的胃溶型薄膜包衣剂。
11.根据权利要求10所述的口腔崩解片，其特征在于：所述含有聚乙烯醇同聚乙二醇链接共聚物的胃溶型薄膜包衣剂为Kollicoat R系列的Kollicoat R IR 、Kollicoat R IR White II的胃溶型薄膜包衣剂；含有羟丙甲纤维素的胃溶型薄膜包衣剂为OpadryR OY-C-7000A、OpadryRⅡ、OpadryRtm、OpadryRamb、OpadryRfx、Methocel RE、易释丽TM、诺彩TM的胃溶型薄膜包衣剂；含有丙烯酸树脂的胃溶型薄膜包衣剂为EUDRAGIT R的胃溶型薄膜包衣剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的口腔崩解片，其特征在于：优选所述包衣层中药物活性成分相对于包衣剂的重量比为0.05:100 -8:1，更优选为1:2-2:1；优选所述包衣层相对于片芯的重量比为0.5:100-20:100，更优选为4:100-8:100。
13.根据权利要求1-12中任意一项中所述的口腔崩解片，其特征在于：所述的含有药物活性成分的包衣层和/或空白衣膜中还可以含有矫味剂；其中矫味剂优选为甜味剂、芳香剂、胶浆剂等，如阿斯帕坦、三氯蔗糖、纽甜、草莓香精、橙味香精、薄荷香精中的一种或多种。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的口腔崩解片，其特征在于由以下方法制备：
1）片芯：按处方称取各种辅料，混合均匀，压片或湿法制粒得片芯；
2）包衣液：先将处方量的包衣辅料加入水中，搅拌后再加入活性物质，搅拌均匀后即得包衣液；
3）包衣：将片芯置于包衣锅内，预热后加入包衣液进行包衣，包衣完毕后可在片子表面打一个或多个小孔或者不打孔。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110205047.8A CN102885798B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种口腔崩解片 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110205047.8A CN102885798B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种口腔崩解片 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102885798A true CN102885798A (zh) | 2013-01-23 |
| CN102885798B CN102885798B (zh) | 2015-04-22 |
Family
ID=47529619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110205047.8A Active CN102885798B (zh) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | 一种口腔崩解片 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102885798B (zh) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103719485A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-04-16 | 黎川县东鑫实业有限公司 | 一种复方紫杉茶泡腾片及其制备工艺 |
| WO2014122405A1 (fr) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine |
| CN104042579A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-17 | 青岛市市立医院 | 一种西沙必利片及其制备方法 |
| CN105769872A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物 |
| CN106389362A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法 |
| CN106727371A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法 |
| CN106974891A (zh) * | 2015-02-02 | 2017-07-25 | 胡小青 | 治疗抑郁症的奥氮平口腔崩解片的制备方法 |
| CN107019677A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-08-08 | 四川制药制剂有限公司 | 阿莫西林分散片的制备方法 |
| CN107669647A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-09 | 湖南中医药高等专科学校 | 一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法 |
| US10434138B2 (en) | 2013-11-08 | 2019-10-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Formulations |
| CN111714463A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-09-29 | 华农（肇庆）生物产业技术研究院有限公司 | 米氮平口服剂及其制备方法 |
| JP2020200366A (ja) * | 2019-06-06 | 2020-12-17 | 信越化学工業株式会社 | インクジェット印刷を行う製剤向けのコーティング用組成物、これを用いた水性インクによる印字を有する製剤及びその製造方法 |
| WO2022069956A1 (en) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Millicent Pharma Limited | Orodispersible formulations |
| CN115212180A (zh) * | 2022-09-03 | 2022-10-21 | 深圳市信宜特科技有限公司 | 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法 |
| CN115645374A (zh) * | 2022-12-25 | 2023-01-31 | 山东理工职业学院 | 一种硫酸沙丁胺醇片的制备方法 |
| CN116077450A (zh) * | 2022-12-24 | 2023-05-09 | 东北农业大学 | 一种米氮平掩味口崩片及其制备方法与应用 |
| CN118141948A (zh) * | 2024-01-29 | 2024-06-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种千金藤素制剂及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011056702A2 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fast dissolving/disintegrating coating compositions |
-
2011
- 2011-07-21 CN CN201110205047.8A patent/CN102885798B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011056702A2 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fast dissolving/disintegrating coating compositions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘玉荣: "口腔崩解片制剂的研究与应用进展", 《中国药业》, vol. 17, no. 2, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 63 - 64 * |
| 温中京等: "口腔崩解片的研究进展", 《海峡药学》, vol. 22, no. 4, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 22 - 24 * |
Cited By (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014122405A1 (fr) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine |
| FR3001894A1 (fr) * | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| US10434138B2 (en) | 2013-11-08 | 2019-10-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Formulations |
| AU2014345543C1 (en) * | 2013-11-08 | 2020-09-03 | Sublimity Therapeutics Limited | Formulations |
| AU2014345543B2 (en) * | 2013-11-08 | 2020-02-20 | Sublimity Therapeutics Limited | Formulations |
| CN103719485A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-04-16 | 黎川县东鑫实业有限公司 | 一种复方紫杉茶泡腾片及其制备工艺 |
| CN104042579A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-17 | 青岛市市立医院 | 一种西沙必利片及其制备方法 |
| CN105769872A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物 |
| CN105769872B (zh) * | 2014-12-25 | 2019-05-03 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物 |
| CN106974891A (zh) * | 2015-02-02 | 2017-07-25 | 胡小青 | 治疗抑郁症的奥氮平口腔崩解片的制备方法 |
| CN107080737A (zh) * | 2015-02-02 | 2017-08-22 | 胡小青 | 一种治疗抑郁症的奥氮平口腔崩解片的制备方法 |
| CN106389362A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法 |
| CN106727371A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法 |
| CN107019677A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-08-08 | 四川制药制剂有限公司 | 阿莫西林分散片的制备方法 |
| CN107669647B (zh) * | 2017-10-30 | 2021-05-18 | 湖南中医药高等专科学校 | 一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法 |
| CN107669647A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-09 | 湖南中医药高等专科学校 | 一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法 |
| JP7165626B2 (ja) | 2019-06-06 | 2022-11-04 | 信越化学工業株式会社 | インクジェット印刷を行う錠剤向けのコーティング用組成物、これを用いた水性インクによる印字を有する錠剤及びその製造方法 |
| JP2020200366A (ja) * | 2019-06-06 | 2020-12-17 | 信越化学工業株式会社 | インクジェット印刷を行う製剤向けのコーティング用組成物、これを用いた水性インクによる印字を有する製剤及びその製造方法 |
| CN111714463A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-09-29 | 华农（肇庆）生物产业技术研究院有限公司 | 米氮平口服剂及其制备方法 |
| WO2022069956A1 (en) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Millicent Pharma Limited | Orodispersible formulations |
| CN115212180A (zh) * | 2022-09-03 | 2022-10-21 | 深圳市信宜特科技有限公司 | 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法 |
| CN115212180B (zh) * | 2022-09-03 | 2024-05-10 | 深圳市信宜特科技有限公司 | 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方制剂及其制备方法 |
| CN116077450A (zh) * | 2022-12-24 | 2023-05-09 | 东北农业大学 | 一种米氮平掩味口崩片及其制备方法与应用 |
| CN115645374A (zh) * | 2022-12-25 | 2023-01-31 | 山东理工职业学院 | 一种硫酸沙丁胺醇片的制备方法 |
| CN115645374B (zh) * | 2022-12-25 | 2024-04-26 | 山东理工职业学院 | 一种硫酸沙丁胺醇片的制备方法 |
| CN118141948A (zh) * | 2024-01-29 | 2024-06-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种千金藤素制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102885798B (zh) | 2015-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102885798B (zh) | 一种口腔崩解片 | |
| CN101394840B (zh) | 旨在避免非主观误服和非法滥服的抗张性羟考酮片剂 | |
| TWI254640B (en) | Use of a polymer of acrylic type as a disintegration agent | |
| CN101094657B (zh) | 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法 | |
| CN102325526B (zh) | 延长释放的药物制剂 | |
| EP1416920B1 (en) | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration | |
| TWI241188B (en) | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline | |
| TWI225414B (en) | Stable extended release oral dosage composition | |
| WO2016193860A1 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
| AU2010289022B2 (en) | New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine | |
| JPH07215843A (ja) | 生物学的付着性を有する徐放性薬理組成物 | |
| CN1747723B (zh) | 含活性成分混合物的组合物及其制备方法 | |
| CN107213128A (zh) | 控释氢可酮制剂 | |
| WO2011063732A1 (zh) | 一种帕利哌酮双层渗透泵控释片及其制备方法 | |
| NO322378B1 (no) | Fremgangsmate for a fremstille fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse omfattende oksykodonhydroklorid for smertelindring | |
| TW201231469A (en) | Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition, pharmaceutical dosage form, sustained release oral dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 | |
| PL211301B1 (pl) | Tabletka wielowarstwowa dyspergowalna w ustach oraz sposób jej wytwarzania | |
| EA028224B1 (ru) | Лекарственные формы немедленного высвобождения с защитой от несанкционированного применения | |
| CN101516351A (zh) | 含有卡比多巴和左旋多巴的缓释固态药物组合物 | |
| JP2003530423A (ja) | 親水性／親油性のポリマー性マトリクス投与製剤 | |
| TW200301139A (en) | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same | |
| JP2002524534A (ja) | 非合法使用に適さない交感神経刺激性アミン塩を含んでなる組成物 | |
| TW201228662A (en) | Use of binders for manufacturing storage stable formulations | |
| EP1961413A1 (en) | Rapidly disintegratable oral tablet | |
| JP2003531165A (ja) | 組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |