CN105193767A - 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法 - Google Patents

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夏彬
赵华阳
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Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，属于药物制剂领域，制备方法为(1)含药丸丸芯的制备，在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至80-300重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；(2)隔离衣层包衣，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣。(3)肠溶衣层包衣，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。本发明肠溶衣材料是一种新型的聚丙烯酸树脂乳胶液，具有很好的成模性、增塑性，所得的肠溶衣无色无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定湿度条件下表现出很好的稳定性。相比于传统使用的L30D-55，该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色泽重现性好的特点。这是首次将这种包衣材料应用于埃索美拉唑镁微丸的肠溶包衣中。

Description

一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法
技术领域
本发明设计药物制剂领域，具体涉及一种聚丙烯酸树脂乳胶液在埃索美拉唑镁肠溶微丸制备中的应用。
背景技术
埃索美拉唑镁是奥美拉唑的(S)-异构体。原研公司阿斯利康申请了化合物ZL94190335.4，并于2002年推出奥美拉唑换代产品埃索美拉唑，埃索美拉唑作为第一个纯左旋I-PPI，具有代谢优势，从而较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更为一直的药代动力学，因此达到质子泵的药物增加，抑酸优于其他所有质子泵抑制剂。该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖，为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品。
埃索美拉唑作为胃及十二指肠溃疡及流性食管炎疗效确切的药物，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌。尤其是该药用于治疗急性、溃疡性出血，解决了临床应急需。现临床应用为埃索美拉唑钠注射剂、埃索美拉唑镁肠溶片。其活性成分埃索美拉唑分子式：C34H36MgN6O6S2.3H2O，化学名称：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑，镁盐(2∶1)，三水合物，结构式：
埃索美拉唑镁原料药产品具有不稳定性，在胃酸中易被破坏，见光易分解的特性。制成肠溶微丸后，其稳定性和生物利用度明显提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，具体地说，是一种聚丙烯酸树脂乳胶液在埃索美拉唑镁肠溶微丸制备中的应用。全程采用流化床包衣机底喷的方式包衣，使得药物包衣含量均匀度较好，克服了挤出滚圆机、离心包衣机包衣不均匀的问题。本发明采用的肠溶衣材料是一种新型的聚丙烯酸树脂乳胶液，具有很好的成模性、增塑性，所得的的肠溶衣无色无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定湿度条件下表现出很好的稳定性。相比于传统使用的L30D-55，该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色泽重现性好的特点。这是首次将这种包衣材料应用于埃索美拉唑镁微丸的肠溶包衣中。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药丸丸芯的制备
先将羟丙甲基纤维素2-10重量份分散在50-200重量份药用乙醇中，加入50-100重量份的纯化水，待羟丙甲纤维素全部溶胀后加入23重量份0-20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液，在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至80-300重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
含药丸芯的制备采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度50-55℃，蠕动泵转速50转/.分，风量30HZ，针阀压力1.6bar，底喷压力2.5bar。
(2)隔离衣层包衣
将处方量的10-100重量份的胃溶型薄膜包衣预混剂边搅拌边分散于150-300重量份的纯化水中，即得隔离衣包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣。
隔离衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至45℃，进风温度50℃，蠕动泵转速5.5-7.5转/.分，风量30-38HZ，针阀压力2.2bar，底喷压力3bar。
(3)肠溶衣层包衣
将100-150重量份的聚丙烯酸树脂乳胶液加入到130-200重量份的纯化水中搅拌均匀即得肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。
肠溶衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度35-40℃，蠕动泵转速25-35转/.分，风量35-40HZ，针阀压力2bar，底喷压力2.5-3bar。
含药丸芯中，用羟丙甲基纤维素作为粘合剂。
含药丸芯中，用蔗糖丸芯作为空白丸芯。
隔离衣层为欧巴代，优选美国卡乐康的85G68918。
隔离衣增重20-25％。
肠溶衣增重32-35％。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶微丸含有：
(1)有埃索美拉唑镁活性成分和药用赋形剂、空白丸芯组成的含药丸芯，见表1.
表1
其中，埃索美拉唑镁原料药粒度为0-20μm以下；
隔离衣层，以胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，见表2
表2
其中，胃溶型薄膜包衣预混剂优选美国卡乐康的欧巴代85G68918，增重20-25％。
(3)肠溶衣层，以聚丙烯酸树脂乳胶液为肠溶材料，见表3.
表3
其中，肠溶衣增重30-35％。
按照处方生产10批，每批2kg，每批随机取200mg微丸进行了含量均匀度考察，其结果见表4.
表4
从表4可以看出，按《中国药典》计算含量均匀度，结果为13.26＜15，符合含量均匀度要求。
(含量均匀度：以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A(A＝100-X)；含量均匀度A+1.80S≤15.0。)
有益效果：
本发明肠溶衣材料是一种新型的聚丙烯酸树脂乳胶液，具有很好的成模性、增塑性，所得的的肠溶衣无色无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定湿度条件下表现出很好的稳定性。相比于传统使用的L30D-55，该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色泽重现性好的特点。这是首次将这种包衣材料应用于埃索美拉唑镁微丸的肠溶包衣中。
用本发明的方法制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸通过肠溶衣包衣被保护起来以防止其与胃酸直接接触，使活性物质能够被完整的传送到pH值接近中性的及药物可以被迅速吸收的胃肠道部位，不但解决了产品的见光分解和胃酸中易被破坏等不稳定性，而且明显提高了生物利用度，保障了人们用药的安全有效，所使用的包衣材料首次应用于埃索美拉唑镁肠溶微丸的包衣，成膜光滑致密，用量低，外观漂亮，安全节能无污染，省时省工低成本。
本发明全程采用流化床包衣机底喷的方式包衣，使得药物包衣含量均匀度较好，克服了挤出滚圆机、离心包衣机包衣不均匀的问题。
由于埃索美拉唑镁是难溶性药物，在酸环境下不稳定。本发明全程采用流化床包衣机底喷的方式包衣，使得药物包衣含量均匀度较好，克服了挤出滚圆机、离心包衣机包衣不均匀的问题。
具体实施方式
实施例不可以写成羟丙甲基纤维素2-10重量份，而应该是一个具体的数字，比如羟丙甲基纤维素是2重量份的，就写出2重量份。
实施例的补充按照权利要求1写明的补充方式进行补充。
实施例1
先将羟丙甲基纤维素2重量份分散在50重量份药用乙醇中，加入50重量份的纯化水，待羟丙甲纤维素全部溶胀后边搅拌边加入23重量份0-20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液。在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至80重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
将处方量的10重量份的胃溶型薄膜包衣预混剂边搅拌边分散于150重量份的纯化水中，即得隔离衣包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣。
将100重量份的聚丙烯酸树脂乳胶液加入到130重量份的纯化水中搅拌均匀即得肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。
实施例2
先将羟丙甲基纤维素5重量份分散在100重量份药用乙醇中，加入70重量份的纯化水，待羟丙甲纤维素全部溶胀后边搅拌边加入23重量份0-20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液。在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至150重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
将处方量的50重量份的胃溶型薄膜包衣预混剂边搅拌边分散于200重量份的纯化水中，即得隔离衣包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣。
将120重量份的聚丙烯酸树脂乳胶液加入到150重量份的纯化水中搅拌均匀即得肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。
实施例3
先将羟丙甲基纤维素10重量份分散在200重量份药用乙醇中，加入100重量份的纯化水，待羟丙甲纤维素全部溶胀后边搅拌边加入23重量份0-20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液。在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至300重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
将处方量的100重量份的胃溶型薄膜包衣预混剂边搅拌边分散于300重量份的纯化水中，即得隔离衣包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣。
将150重量份的聚丙烯酸树脂乳胶液加入到200重量份的纯化水中搅拌均匀即得肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。
在GMP制剂车间里，用本发明生产的埃索美拉唑镁肠溶微丸并制成胶囊，连续生产三批样品，其检验结果见表5.
表5
结论：三批产品质量重现性好，生产组方工艺稳定可靠。
质量标准
稳定性考察
取埃索美拉唑镁肠溶微丸在各影响因素：光照、高温、高湿条件下放置10天，及模拟上市包装后常温常湿条件下放置6个月，分别定期进行产品稳定性考察，各考察结果见表6。稳定性考察结果表明，外观性状未发生改变，耐酸力、释放度、含量均未发生明显变化，有关物质的量略有增加，但在限定范围之内，说明稳定性较好。
表6埃索美拉唑镁肠溶胶囊稳定性考察结果(20131101)

Claims (7)

1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，由内至外依次为含药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层，
其步骤如下：
(1)含药丸芯的制备
先将羟丙甲基纤维素2-10重量份分散在50-200重量份药用乙醇中，加入50-100重量份的纯化水，待羟丙甲纤维素全部溶胀后加入23重量份0-20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液，在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至80-300重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
(2)隔离衣层包衣
将处方量的10-100重量份的胃溶型薄膜包衣预混剂分散于150-300重量份的纯化水中，即得隔离衣包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离衣的包衣；
(3)肠溶衣层包衣
将100-150重量份的聚丙烯酸树脂乳胶液加入到130-200重量份的纯化水中搅拌均匀即得肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到埃索美拉唑镁肠溶微丸。
2.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特种在于：含药丸芯中，用羟丙甲基纤维素作为粘合剂。
3.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特征在于：含药丸芯中，用蔗糖丸芯作为空白丸芯。
4.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特征在于：隔离衣层为欧巴代，优选美国卡乐康的85G68918。
5.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特征在于：隔离衣增重20-25％。
6.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特征在于：肠溶衣增重32-35％。
7.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制备方法，其特征在于：含药丸芯的制备采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度50-55℃，蠕动泵转速50转/分，风量30HZ，针阀压力1.6bar，底喷压力2.5bar；隔离衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至45℃，进风温度50℃，蠕动泵转速5.5-7.5转/分，风量30-38HZ，针阀压力2.2bar，底喷压力3bar；肠溶衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度35-40℃，蠕动泵转速25-35转/分，风量35-40HZ，针阀压力2bar，底喷压力2.5-3bar。
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