CN102100671A - 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括埃索美拉唑镁活性丸芯的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中采用硬脂酰富马酸钠做强力亲水性润滑剂，本发明制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸具有很好的稳定性。

Description

一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-异构体。原研公司阿斯特拉在我国申请了化合物专利(ZL94190335.4)。原研公司于2002年推出奥美拉唑换代产品埃索美拉唑，埃索美拉唑作为第一个纯左旋的I-PPI，具有代谢优势，从而较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加，抑酸优于其它所有质子泵抑制剂。该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖，为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品。
埃索美拉唑作为胃及十二指肠溃疡及流性食管炎疗效确切的药物，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌。尤其是该药用于治疗急性、溃疡性出血，解决了临床应用急需。现临床应用的为埃索美拉唑钠注射剂、埃索美拉唑镁肠溶片。其活性成分埃索美拉唑的分子式：C34H36MgN6O6S2.3H2O，化学名称：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑，镁盐(2∶1)，三水合物，结构式：
Figure BSA00000418275900011
埃索美拉唑镁原料药产品具有不稳定性，在胃酸中易被破坏，见光易分解的特性。制成肠溶微丸后，其稳定性和生物利用度明显提高。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，该方法制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸不但解决了产品的见光分解和在胃酸中易被破坏等不稳定性，而且明显提高了生物利用度，保障了人们用药的安全有效。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶微丸含有：
(1)由埃索美拉唑镁活性成份和多种可药用赋形剂组成的活性丸芯，见表1。
表1
Figure BSA00000418275900021
其中，埃索美拉唑镁原料药细度为20微米以下。
(2)隔离层，以羟丙基甲基纤维素(HMPC)为包衣材料，见表2。
表2
其中，羟丙基甲基纤维素优选日本Shin-Etsu公司的Pharmacoat603，增重10％～12％。
(3)肠溶层，以甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的30％水分散体为肠溶材料，见表3。
表3
Figure BSA00000418275900023
Figure BSA00000418275900031
其中，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物优选尤特奇Kollicoat MAE30DP，增重24％～30％。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)活性丸芯的制备
取0～20微米的埃索美拉唑镁原料药20重量份和微晶纤维素70～80重量份、甘露醇40～60重量份、交联聚维酮5～10重量份、吐温805～8重量份、无水碳酸钠10～20重量份、硬脂酰富马酸钠4～6重量份，经粉碎混合均匀；用40％的糖浆适量做粘合剂、将均匀的粉末制成活性丸芯。
活性丸芯的制备采用离心式造粒机，参数为预热至35℃左右，进风温度30～40℃，蠕动泵喷速85转/分，供粉转速50～60转/分，鼓风55～70％。
(2)隔离层包衣
羟丙基甲基纤维素10～12重量份、聚乙二醇40003～5重量份、滑石粉3～5重量份、水100重量份，用胶体磨研磨均匀后在活性丸芯上包隔离衣。
(3)肠溶层包衣
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的30％水分散体100～120重量份、枸椽酸三乙酯8～12重量份、滑石粉4～5重量份、二氧化钛4～5重量份、水150重量份，搅拌混合均匀后在药丸的隔离层上包肠溶衣，得到18～20目的肠溶微丸。
包衣采用流化床包衣干燥机，参数为预热至35℃左右，微丸水分小于2％，喷雾，进风温度30～35℃，压力0.38～0.45MPa，气密封压力0.12～0.15MPa，流量参数30～60Hz。
由于埃索美拉唑镁是难溶性药物，本发明加入交联聚维酮作为崩解剂，使药物丸芯在人工肠液中能快速崩解、分散；加入吐温80作为助溶剂，增加药物的溶解性能；加入硬脂酰富马酸钠作为水性润滑剂，克服了专利US 6428810中采用常见的硬脂酸镁作润滑剂而产生的许多问题，如硬脂酸镁的疏水性特点，在一定程度上阻碍难溶性药物的释放，硬脂酰富马酸钠作为亲水性润滑剂能提高难溶性药物的生物利用度。
对上述三者的不同用量进行了考察，其释放度的比较见表4。
表4
从表4可以看出，采用处方1组方制得的产品可以取得满意释放度。处方1与处方2对润滑剂(硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁)作了比较，可以看出硬脂酰富马酸钠有较好的释放效果。在处方3、处方4分别对崩解剂(交联聚维酮)、助溶剂(吐温80)的用量作了考察。
本发明的隔离衣材料、肠溶衣材料具有很好的成膜性、增塑性，所制得的肠溶衣无色无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定湿度下表现出很好的稳定性。该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色泽重现性好的特点。
在GMP制剂车间里，用本发明生产的埃索美拉唑镁肠溶微丸并制成胶囊，连续生产三批样品，其检验结果见表5。
表5
Figure BSA00000418275900042
Figure BSA00000418275900051
结论：三批产品质量重现性好，生产组方工艺稳定可靠。
质量标准
Figure BSA00000418275900052
稳定性考察
取埃索美拉唑镁肠溶胶囊于各影响因素：光照、高温、高湿条件下放置10天，及模拟上市包装后常温常湿条件下放置6个月，分别定期进行产品稳定性考察，各考察结果见表5。
表6埃索美拉唑镁肠溶胶囊稳定性考察结果(20100101)
Figure BSA00000418275900053
Figure BSA00000418275900061
具体实施方式
实施例1
活性丸芯的制备：取0～20微米的埃索美拉唑镁原料药20重量份、微晶纤维素70～80重量份、甘露醇40～60重量份、交联聚维酮5～7重量份、吐温805～8重量份、无水碳酸钠10～20重量份、硬脂酰富马酸钠4～6重量份，经粉碎混合均匀，用40％的糖浆适量做粘合剂，将均匀的粉末制成活性丸芯。
隔离层包衣：羟丙基甲基纤维素10～12重量份、聚乙二醇40003～5重量份、滑石粉3～5重量份、水100重量份，用胶体磨研磨均匀后在丸芯上包隔离衣。
肠溶层包衣：甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的30％水分散体100～120重量份、枸椽酸三乙酯8～12重量份、滑石粉4～5重量份、二氧化钛4～5重量份、水150重量份，搅拌混合均匀后在药丸的隔离层上包肠溶衣，得到18～20目的肠溶微丸。

Claims (6)

1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：
(1)活性丸芯的制备
取0～20微米的埃索美拉唑镁原料药20重量份和微晶纤维素70～80重量份、甘露醇40～60重量份、交联聚维酮5～10重量份、吐温805～8重量份、无水碳酸钠10～20重量份、硬脂酰富马酸钠4～6重量份，经粉碎混合均匀；用40％的糖浆适量做粘合剂、将均匀的粉末制成活性丸芯；
(2)隔离层包衣
羟丙基甲基纤维素10～12重量份、聚乙二醇40003～5重量份、滑石粉3～5重量份、水100重量份，用胶体磨研磨均匀后在丸芯上包隔离衣；
(3)肠溶层包衣
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的30％水分散体100～120重量份、枸椽酸三乙酯8～12重量份、滑石粉4～5重量份、二氧化钛4～5重量份、水150重量份，搅拌混合均匀后在药丸的隔离层上包肠溶衣，得到18～20目的肠溶微丸。
2.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：活性丸芯中，用硬脂酰富马酸钠作强力亲水性润滑剂。
3.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：包衣材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选日本Shin-Etsu的Pharmacoat603。
4.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：隔离层增重10～12％。
5.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：肠溶衣材料为甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的30％水分散体，优选尤特奇Kollicoat MAE30DP。
6.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，其特征在于：肠溶层增重24～26％。
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Pledgor: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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