CN116807988B - 一种拉唑类肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

一种拉唑类肠溶微丸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种拉唑类肠溶微丸及其制备方法，拉唑类肠溶微丸包括含药丸芯以及依次包覆在含药丸芯外的隔离层和肠溶层；其中，所述肠溶层由如下质量份数的组分组成：3.20～4.80份聚丙烯酸树脂乳胶液、0.34～0.65份柠檬酸三乙酯、0.19～0.29份滑石粉以及3.04～9.14份纯化水。本发明采用聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)与高配比的柠檬酸三乙酯以及低配比的滑石粉组合使用，既能解决制备微丸肠溶包衣过程中料液过粘导致的微丸粘粒问题，又能大大增加肠溶层的塑性从而解决下游工艺如压片过程中微丸破碎而导致的耐酸问题，最后还不影响药物的溶出效果。

Description

一种拉唑类肠溶微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种拉唑类肠溶微丸，还涉及上述拉唑类肠溶微丸的制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑镁是奥美拉唑的S-构型旋光异构体，是新一代的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)，通过抑制胃壁细胞质子泵而减少胃酸的分泌，主要用于预防和治疗与胃酸相关的疾病，包括胃食管反流性疾病、糜烂性反流性食管炎、消化性溃疡等，其具有抑酸效率高，安全性好，个体差异小的优点。由于艾司奥美拉唑镁结构中亚砜基的存在，药物在酸性介质中极其敏感，易发生降解。因此，就药物的稳定性而言，口服固体制剂的艾司奥美拉唑镁必须被保护起来以防止其与胃酸的直接接触，使活性物质能够被完整的传送到pH值接近中性的及药物可以被迅速吸收的胃肠道部位。目前国内外上市的大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣可有效地保护药物免遭胃酸的破坏。艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊和艾司奥美拉唑镁肠溶片是该药物最常见的两种剂型。前者为艾司奥美拉唑镁肠溶微丸直接填充空心胶囊所得，后者为艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与外加辅料压片包衣后制得。
微丸，是一种多单元口服剂型，具有粒径小、受胃排空影响小、在胃肠道均匀分散、增加药物溶出度、胃肠道刺激性较小等优点，是药剂领域研究的热点之一。现有上市的多单元制剂的最终剂型以小单元填充胶囊为主，而多单元型片剂，尤其是微丸片，作为一种理想的剂型，不仅具有微丸剂型的优点，还可降低灌装胶囊带来的高成本问题及解决生产效率较低的问题，随着衣膜材料可直接用于压片辅料的发展，微丸片越来越被普遍接受和关注。
对于肠溶制剂而言，耐酸力好可以保障药物活性成分能够被完整的运送到pH值接近中性的胃肠道部位，而释放度可以保障药物能够在规定时间内顺利释放，进而被吸收发挥药物疗效。基于艾司奥美拉唑镁自身特殊的不稳定性及肠溶制剂处方工艺的复杂性，以及微丸片在压片过程中肠溶层易被破坏的问题，制备具有良好耐酸力、释放度的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸片一直是国内研究的技术热点及难点。
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物是艾司奥美拉唑镁肠溶微丸制备过程中最常用的肠溶包衣材料，例如专利CN10454687A、CN104224728A、CN103040774A、CN103040774A中成膜剂均为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的水分散体或喷雾干燥粉，市场上最具代表性的品牌产品为L30D-55或/>L100-55，该包衣材料具有在pH5.5以上介质溶解的特性，表观黏度为3～10mPa﹒s。当包衣材料溶解pH值增高，药物在短时间内的溶出效率会降低。
在使用L30D-55或/>L100-55这类材料作为成膜剂时，需配合使用增塑剂。增塑剂可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在表面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。常用的增塑剂为柠檬酸三乙酯。在使用/>L30D-55或/>L100-55这类材料作为成膜剂时，若肠溶层处方中柠檬酸三乙酯的用量超过肠溶型丙烯酸树脂干物质量的30％，虽然能够有效提高肠溶薄膜的塑性，从而提高其在制备成微丸片的抗压性，但是也会大大增大肠溶液的黏度，从而导致工艺操作难度增加，易发生微丸粘连，还会使产品溶出下降，无法达到30min溶出95％以上，但若柠檬酸三乙酯用量低于10％又会导致肠溶层脆性过大，在制备成微丸片存在抗压性差、易破碎的问题。另外在肠溶包衣制备过程中，包衣液中通常需加入适量抗粘剂如滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯等以避免颗粒之间的相互粘连，其中，滑石粉最为常用。虽然滑石粉加入能够有效防止微丸之间的黏连，但是当其用量过高时会导致肠溶薄膜致密性差的问题，进而在制备成微丸片时抗压性差，当其用量低时又无法解决高表观黏度肠溶成膜材料带来的高黏度问题，目前在使用/>L30D-55或/>L100-55这类材料作为成膜剂时，肠溶层处方中抗粘剂滑石粉的用量一般达到丙烯酸树脂干物质量的50％及以上，才能保证肠溶层处方中柠檬酸三乙酯的用量超过肠溶型丙烯酸树脂干物质量的30％时肠溶包衣液的表观黏度为5～6mPa﹒s。
现有技术中，当使用溶解pH值较高的肠溶包衣材料，如甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯聚合所得聚丙烯酸树脂乳胶液(溶解介质pH>6.5)，暂时未发现其所包制的肠溶药物制剂能够在人工肠液pH值条件下(pH6.8)达到30min的释放量在90％以上的要求。
发明内容
发明目的：本发明目的旨在提供一种拉唑类肠溶微丸，该拉唑类肠溶微丸既能满足30min溶出95％以上，还在制备成微丸片时具有良好的抗压性；本发明另一目的旨在提供上述拉唑类肠溶微丸的制备方法。
技术方案：本发明所述的拉唑类肠溶微丸，包括含药丸芯以及依次包覆在含药丸芯外的隔离层和肠溶层；其中，所述肠溶层由如下质量份数的组分组成：3.20～4.80份聚丙烯酸树脂乳胶液、0.34～0.65份柠檬酸三乙酯、0.19～0.29份滑石粉以及3.04～9.14份纯化水。
其中，所述含药丸芯由如下质量份数的组分组成：0.96～1.44份艾司奥美拉唑镁、0.80～1.20份蔗糖丸芯、0.12～0.20份羟丙甲纤维素以及4.00～6.50份纯化水；所述隔离层由如下质量份数的组分组成：0.48～0.72份羟丙甲纤维素、0.60～0.86份滑石粉以及9.60～14.4份纯化水。
其中，所述肠溶层由如下质量份数的组分组成：4.00份聚丙烯酸树脂乳胶液、0.48份柠檬酸三乙酯、0.24份滑石粉以及5.35份纯化水。
其中，所述含药丸芯由如下质量份数的组分组成：1.2份艾司奥美拉唑镁、1.00份蔗糖丸芯、0.16份羟丙甲纤维素以及5.25份纯化水；所述隔离层由如下质量份数的组分组成：0.60份羟丙甲纤维素、0.72份滑石粉以及12.0份纯化水。
其中，所述聚丙烯酸树脂乳胶液是甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯按质量比1:1混合的聚合乳胶液，干物质量为28～30％(固含量为28～30％)，特性黏度为140～200分升/克(dL/g)，表观黏度为3～5mPa﹒s，具有在pH6.5以上介质溶解的特性。本发明使用的聚丙烯酸树脂乳胶液来自悦康药业集团安徽天然制药有限公司，产品型号为L30D-65。
其中，所述肠溶层中柠檬酸三乙酯的加入量为聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量的35％～45％。
其中，所述肠溶层中滑石粉的加入量为聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量的20％～25％。
上述拉唑类肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)丸芯上药：先将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为50±10℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后得到含药丸芯；
(2)隔离层包衣：先将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为50±10℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后得到隔离丸芯；
(3)肠溶层包衣：将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，6000～8000rpm均质8～10min，再倒入聚丙烯酸树脂乳胶液中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40±10℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后得到艾司奥美拉唑镁肠溶微丸。
其中，步骤(3)中，肠溶包衣液的表观黏度为2～4mPa﹒s。
本发明使用表观黏度为3～5mPa﹒s聚丙烯酸树脂乳胶液作为成膜材料，搭配高配比的柠檬酸三乙酯和低配比的滑石粉，仍能够保证肠溶包衣液的表观黏度低于4mPa﹒s，并且有效提高肠溶薄膜的塑性，进而提高其在制备成微丸片时的抗压性，同时协同配方及在肠溶层包衣过程中的工艺条件，实现了即使聚丙烯酸树脂乳胶液在pH6.5以上介质才能溶解，仍能够实现本发明拉唑类微丸满足30min溶出95％以上，对于拉唑类微丸只有满足30min溶出95％以上才能更好的发挥其药性。
有益效果：相比于现有技术，本发明具有如下显著的优点：本发明采用聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)与高配比的柠檬酸三乙酯以及低配比的滑石粉组合使用，既能解决制备微丸肠溶包衣过程中料液过粘导致的微丸粘粒问题，又能大大增加肠溶层的塑性从而解决下游工艺如压片过程中微丸破碎而导致的耐酸问题，最后还不影响药物的溶出效果，能够实现本发明拉唑类微丸满足30min溶出95％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1～3制备的艾司奥美拉唑微丸、对比例1以及原研药在30min内的累积溶出度。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为3.1mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为45℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
实施例2
本发明艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 144g
滑石粉 180g
纯化水 2880g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为960*30％＝288g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质10min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为2.6mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为45℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
实施例3
本发明艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 100g
滑石粉 120g
纯化水 2000g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为670*30％＝201g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，6000rpm均质10min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为4.0mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为45℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例1
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为5.5mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40℃，物料温度控制在25～35℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例2
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为5.7mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40℃，物料温度控制在25～35℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例2在对比例1的基础上进一步增加柠檬酸三乙酯的用量导致包衣液过粘，制备过程中微丸粘粒较多。
对比例3
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为2.3mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为45℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例4
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为2.1mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为45℃，物料温度控制在30～40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例5
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至聚丙烯酸树脂乳胶液(肠溶型)中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为3.1mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为60℃，物料温度控制在45～50℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例6
艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备艾司奥美拉唑镁含药丸芯，按如下配方称量各组分物质：
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到含药丸芯；
(2)制备艾司奥美拉唑镁隔离丸芯，按如下配方称量各组分物质：
羟丙甲纤维素 120g
滑石粉 144g
纯化水 2400g
将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为55℃，物料温度控制在35～45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为50℃，干燥30min，得到隔离丸芯；
(3)制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，按如下配方称量各组分物质：(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体干物质量为800*30％＝240g)
将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，8000rpm均质8min，再倒入至甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液，所得包衣液黏度为8.1mPa﹒s；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40℃，物料温度控制在25～35℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后设置流化床进风温度为45℃，干燥30min，得到肠溶微丸。
对比例6在实施例1的基础上将肠溶包衣材料更换为肠溶包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-55)，在本发明柠檬酸三乙酯和滑石粉用量下，制备过程中微丸发生大片粘粒，主要原因是包衣液过粘，这与《/>(尤特奇)药用丙烯酸树脂》产品手册中所描述的“增塑剂的合适用量为聚合物干物质量的10～20％，过量增塑剂会大幅增加薄膜的粘性，导致后续工艺无法进行。
微丸片制备方法：
(1)总混：
总混处方如下：
分别将实施例1～3和对比例1～2制得的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与微晶纤维素和交联聚维酮投入混合机内混合10min，再加入硬脂富马酸钠进行混合3min。
(2)压片：将上述得到的各个总混物料进行压片，控制片剂硬度10～15kg。耐酸力研究方法：
取样品，照溶出度与释放度测定法，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5mL(盐酸的质量浓度约37％)，加水至500mL)500mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，取下转篮，水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，用pH为11.0的磷酸盐缓冲液(每1000mL中含磷酸钠0.0137mol与磷酸氢二钠0.0551mol)将颗粒移至200mL量瓶中，照含量测定项下的方法按外标法以峰面积计算，每片含量不得少于标示量的90％。
各实施例制得的肠溶微丸及微丸片的耐酸力测定结果：
从上表结果可知，实施例1～3制得的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与对比例1相比，耐酸力无明显差异，均符合要求，但经压片后，实施例1～3所得微丸片的耐酸力仍保持在95％以上，明显优于对比例1；对比例2由于微丸粘粒问题以及滑石粉加入量过多问题导致肠溶薄膜包覆性不好，进而使肠溶微丸的耐酸力本身就有所下降，制备成微丸片后耐酸力不合格；对比例3由于降低了柠檬酸三乙酯的用量，所得微丸耐酸力无明显差异，但在压片时由于塑性原因导致微丸片的耐酸有一定程度的降低；同样，对比例4大幅增加了滑石粉的用量，增加了致孔率，导致压片时所得微丸片的耐酸有一定程度的降低；对比例5由于肠溶包衣过程中温度过高，在包衣过程中部分包衣液喷雾干燥，成膜效果不好，直接导致了所得微丸的耐酸效果变差。
溶出度研究方法
取样品，照溶出度与释放度测定法，以300mL浓度为0.lmol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，随即在各溶出杯中加入预热至37℃±0.5℃的0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700mL，混匀，转速不变，继续依法操作，经30分钟时，取溶液约10mL滤过，精密量取滤液5mL，精密加入1mL浓度为0.25mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加乙醇10mL使溶解，用pH为6.8磷酸盐缓冲液(取0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700mL与0.1mol/L盐酸溶液300mL，混匀，即得)稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置50mL量瓶中，用上述pH为6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，精密加1mL浓度为0.25mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。
各实施例制得的肠溶微丸及微丸片的溶出度测定结果：
从上表结果可知，实施例1～3制得的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸与对比例1相比，溶出度无明显差异，经压片后实施例1～3所得微丸片的溶出度仍保持在95％以上，而对比例1～2由于其耐酸阶段被破坏，溶出度有所下降；对比例3和对比例4所得微丸片由于耐酸过程中损失增大，导致溶出也有一定程度的降低；对比例5由于肠溶包衣温度过高，在包衣过程中部分包衣液喷雾干燥，成膜效果不好，所得微丸的耐酸效果变差，溶出也大大降低。
实施例7
取样品，照溶出度与释放度测定法，以300mL浓度为0.lmol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，随即在各溶出杯中加入预热至37℃±0.5℃的0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700mL，混匀，转速不变，继续依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时，分别取溶液约10mL(同时补加相同体积的pH为6.8磷酸盐缓冲液(取0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700mL与0.1mol/L盐酸溶液300mL，混匀，即得))，滤过，精密量取滤液5mL，精密加入1mL浓度为0.25mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加乙醇10mL使溶解，用pH为6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置50mL量瓶中，用上述pH为6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，精密加1mL浓度为0.25mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每个时间点的溶出量。
实施例测定结果：
从上表数据和图1可知，本发明实施例1～3制备的艾司奥美拉唑微丸与对比例1相比，即使其使用的肠溶材料聚丙烯酸树脂乳胶液在pH6.5以上的介质才能溶解，但并不影响30min的溶出量达到95％以上。

Claims (5)

1.一种拉唑类肠溶微丸，其特征在于：包括含药丸芯以及依次包覆在含药丸芯外的隔离层和肠溶层；其中，所述肠溶层由如下质量份数的组分组成：3.20~4.80份聚丙烯酸树脂乳胶液、0.34~0.65份柠檬酸三乙酯、0.19~0.29份滑石粉以及3.04~9.14份纯化水；所述聚丙烯酸树脂乳胶液是甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯按质量比1:1混合的聚合乳胶液，干物质量为30%，表观黏度为3~5mPa﹒s；所述肠溶层中柠檬酸三乙酯的加入量为聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量的35%~45%；所述肠溶层中滑石粉的加入量为聚丙烯酸树脂乳胶液干物质量的20%；
所述含药丸芯由如下质量份数的组分组成：0.96~1.44份艾司奥美拉唑镁、0.80~1.20份蔗糖丸芯、0.12~0.20份羟丙甲纤维素以及4.00~6.50份纯化水；所述隔离层由如下质量份数的组分组成：0.48~0.72份羟丙甲纤维素、0.60~0.86份滑石粉以及9.60~14.4份纯化水；
制备上述拉唑类肠溶微丸的方法，在肠溶层包衣过程中，开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40±10℃，物料温度控制在30~40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后得到艾司奥美拉唑镁肠溶微丸。
2.根据权利要求1所述的拉唑类肠溶微丸，其特征在于：所述肠溶层由如下质量份数的组分组成：4.00份聚丙烯酸树脂乳胶液、0.48份柠檬酸三乙酯、0.24份滑石粉以及5.35份纯化水。
3.根据权利要求1所述的拉唑类肠溶微丸，其特征在于：所述含药丸芯由如下质量份数的组分组成：1.2份艾司奥美拉唑镁、1.00份蔗糖丸芯、0.16份羟丙甲纤维素以及5.25份纯化水；所述隔离层由如下质量份数的组分组成：0.60份羟丙甲纤维素、0.72份滑石粉以及12.0份纯化水。
4.权利要求1所述的拉唑类肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）丸芯上药：先将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入艾司奥美拉唑镁搅拌均匀，配制成上药包衣液；开启流化床底喷，加入蔗糖丸芯，设置进风温度为50±10℃，物料温度控制在35~45℃，维持上药包衣液搅拌进行上药包衣；包衣结束后得到含药丸芯；
（2）隔离层包衣：先将配方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，再加入滑石粉搅拌均匀，配制成隔离包衣液；开启流化床底喷，加入含药丸芯，设置进风温度为50±10℃，物料温度控制在35~45℃，维持隔离包衣液搅拌进行隔离包衣；包衣结束后得到隔离丸芯；
（3）肠溶层包衣：将配方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉加入到纯化水中，6000~8000rpm均质8~10min，再倒入聚丙烯酸树脂乳胶液中缓慢搅拌均匀，配制成肠溶包衣液；开启流化床底喷，加入隔离丸芯，设置进风温度为40±10℃，物料温度控制在30~40℃，维持肠溶包衣液搅拌进行肠溶包衣；包衣结束后得到艾司奥美拉唑镁肠溶微丸。
5.根据权利要求4所述的拉唑类肠溶微丸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，肠溶包衣液的表观黏度为2~4mPa﹒s。
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