CN111481525A - 奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺 - Google Patents

奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺，涉及医药制剂领域，本发明中奥美拉唑肠溶微丸包括以下原料：奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、二氧化钛、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物水分散体、增效稳定剂和纯化水。通过原料组分之间的合理配比以及微量增效稳定剂的加入，进而通过溶解混合、制丸、包隔离层以及包肠溶衣，最终制备出的奥美拉唑肠溶微丸具有较强的稳定性，同时降低了过敏反应产生的风险，对胃溃疡有着良好的疗效。

Description

奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺。
背景技术
奥美拉唑为质子泵抑制剂，主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。通常，奥美拉唑在酸性或者碱性介质中也及其容易降解，尤其会被胃酸所破坏，因此临床上常常使用奥美拉唑肠溶制剂。此外，奥美拉唑的稳定性也同样受到光、热及湿度等影响，进而导致奥美拉唑降解及有害产物的出现进而对人体健康造成威胁，因此近年来，其稳定性受到了广泛关注，如何提高其稳定性一直是当前研究的热点。
中国专利CN100490790公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法，其内容物为奥美拉唑肠溶微丸，包含有空白丸芯、含有碱性成份的活性药物层、隔离层和肠溶衣层，其中，活性药物层包括奥美拉唑、崩解剂、粘合剂、碱性化合物、表面活性剂和滑石粉，隔离层包括包衣剂、氧化镁、钛白粉和滑石粉，溶衣层包括肠溶材料、滑石粉和增塑剂。该发明中之别方法制得的奥美拉唑肠溶微丸胶囊稳定性较高，可使制剂有效期达三年以上。但上述奥美拉唑肠溶微丸胶囊的制备需要空白丸芯，进而增加了辅料的使用量，造成一定的浪费。
中国专利CN109125282A公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，该奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，其中，奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。该发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。但尽管奥美拉唑的副作用和不良反应相对而言会比较少，但仍存在服用后腹部不适、过敏和头晕的情况，而上述两项专利并未关注这类问题，同时也无法预知各类胶囊的疗效。
针对奥美拉唑制剂存在的易出现过敏反应以及稳定性较差等问题，亟需寻找一种副作用较小、致敏性风险较低，同时能够保持较高稳定性、对胃溃疡有着良好疗效的奥美拉唑制剂。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了奥美拉唑肠溶微丸及其生产工艺。该生产工艺简单、高效，通过各个组分之间的选择和合理配比，最终制备出的产品具有较高的稳定性，与此同时降低了过敏反应产生的风险，对胃溃疡有着良好的疗效。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：10-30份奥美拉唑、8-20份交联聚维酮、90-120份甘露醇、3-8份二氧化钛、3-8份羟丙甲纤维素、240-320份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、1-5份增效稳定剂和150-200份纯化水。
进一步地，所述的奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：15-25份奥美拉唑、10-16份交联聚维酮、95-110份甘露醇、4-6份二氧化钛、4-6份羟丙甲纤维素、250-300份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、2-4份增效稳定剂和180-190份纯化水。
优选地，所述的奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：20份奥美拉唑、14份交联聚维酮、106份甘露醇、5.6份二氧化钛、5.6份羟丙甲纤维素、280份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、3份增效稳定剂和185.5份纯化水。
进一步地，所述增效稳定剂为赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
进一步地，所述赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为10-20:10-15:5-8:3-6:1-2。
优选地，所述赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为6-8:5-7:4:3:1。
进一步优选地，所述赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为7:7:4:3:1。
进一步地，所述赖氨酸和组氨酸的重量比为3-4:3。
优选地，所述赖氨酸和组氨酸的重量比为1:1。
进一步地，所述奥美拉唑和增效稳定剂的重量比为10-30:1-5。
优选地，所述奥美拉唑和增效稳定剂的重量比为20:3
本发明还提供了上述奥美拉唑肠溶微丸的生产工艺，具体包括以下步骤：
(1)隔离层衣液配制：将羟丙甲纤维素加纯化水溶解，与二氧化钛混匀，得到浆液A，备用；
(2)包肠溶衣液配制：将甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体搅拌均匀，备用；
(3)制丸：将奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、增效稳定剂混合后制丸，干燥，得到基丸；
(4)包隔离层：使用步骤(1)得到的浆液A对将步骤(3)得到的基丸进行包衣，得到药丸B；
(5)包肠溶衣：使用步骤(2)得到的搅拌均匀的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体对步骤(3)得到的药丸B进行包衣，即得奥美拉唑肠溶微丸。
进一步地，步骤(4)和步骤(5)中所述过筛的筛网为18-24目。
在一些具体的实施方式中，奥美拉唑肠溶微丸的生产工艺，具体包括以下步骤：
(1)隔离层衣液配制：取羟丙甲纤维素加纯化水，搅拌使溶解，配制成均匀的溶液，再加入二氧化钛，混匀，用胶体磨机回流磨至浆液粘稠适中、呈幼滑无粘状物及无结团，备用；
(2)包肠溶衣液配制：称取甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(EudragitL30D-55)，倒出用洁净容器盛装，搅拌均匀，备用；
(3)制丸：将奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、增效稳定剂混合后制丸，干燥，得到基丸；
(4)包隔离层：将干燥后的微丸置流化床包衣机中，用隔离层衣液进行包隔离层。开动机器：引风30～50HZ，调整进风温度稳定在40～65℃，排风温度30～65℃(有时物料温度达59℃)，调节喷液系统中的蠕动泵转速：15～50rpm，空压机压力0.2～0.6Mpa，当物料被吹起到中筒体视镜处，开始喷液，喷速稳定在15～50rpm，每60分钟取样检查，随时调节浆液喷速和风量，使丸粒不得有粘连；直到增重约8％，停止喷浆，40℃以下继续干燥10min，出料，过18-24目筛；
(5)包肠溶衣：取上已包隔离层过18、24目筛的微丸，用肠溶衣液进行包衣。开动机器：引风30～50HZ，调整进风温度稳定在40～65℃，排风温度30～65℃(有时物料温度达59℃)，调节喷液系统中的蠕动泵转速：15～50rpm，空压机压力0.2～0.6Mpa，当物料被吹起到中筒体视镜处，开始喷液，喷速稳定在15～50rpm，每60分钟取样检查，随时调节浆液喷速和风量，使丸粒不得有粘连；直到增重约60％，停止喷浆，40℃以下继续干燥10min，出料，过18-24目筛。
本发明所取得的技术效果是：
本发明中的奥美拉唑肠溶微丸生产工艺简单、高效，通过各个组分之间的选择和合理配比，最终制备出的产品具有较高的稳定性，与此同时该产品有一定的抗敏性，降低了过敏反应产生的风险，对胃溃疡有着良好的疗效。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：10份奥美拉唑、8份交联聚维酮、90份甘露醇、3份二氧化钛、3份羟丙甲纤维素、240份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、1份增效稳定剂和150份纯化水。其中，增效稳定剂为重量比为10:10:5:3:1的赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
实施例2
一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：30份奥美拉唑、20份交联聚维酮、120份甘露醇、8份二氧化钛、8份羟丙甲纤维素、320份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、5份增效稳定剂和200份纯化水。其中，增效稳定剂为重量比为20:15:8:6:2的赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
实施例3
一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：20份奥美拉唑、14份交联聚维酮、106份甘露醇、5.6份二氧化钛、5.6份羟丙甲纤维素、280份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、3份增效稳定剂和185.5份纯化水。其中，增效稳定剂为重量比为7:7:4:3:1的赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
实施例4
一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：15份奥美拉唑、10份交联聚维酮、95份甘露醇、4份二氧化钛、4份羟丙甲纤维素、250份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、2份增效稳定剂和180份纯化水。其中，增效稳定剂为重量比为6:5:4:3:1的赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
实施例5
一种奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：25份奥美拉唑、16份交联聚维酮、110份甘露醇、6份二氧化钛、6份羟丙甲纤维素、300份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、4份增效稳定剂和190份纯化水。其中，增效稳定剂为重量比为8:7:4:3:1的赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
实施例1-6中奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，具体包括以下步骤：
(1)隔离层衣液配制：将羟丙甲纤维素加纯化水溶解，与二氧化钛混匀，得到浆液A，备用；
(2)包肠溶衣液配制：将甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体搅拌均匀，备用；
(3)制丸：将奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、增效稳定剂混合后制丸，干燥，得到基丸；
(4)包隔离层：使用步骤(1)得到的浆液A对将步骤(3)得到的基丸进行包衣，过筛得到药丸B；
(5)包肠溶衣：使用步骤(2)得到的搅拌均匀的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体对步骤(3)得到的药丸B进行包衣，过筛即得奥美拉唑肠溶微丸。
对比例1
与实施例3的区别在于，该奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：8份奥美拉唑、22份交联聚维酮、85份甘露醇、10份二氧化钛、2份羟丙甲纤维素、330份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、0.8份增效稳定剂和205份纯化水。生产工艺同实施例3。
对比例2
与实施例3的区别在于，该奥美拉唑肠溶微丸，按重量份数计，包括以下原料：35份奥美拉唑、5份交联聚维酮、130份甘露醇、2份二氧化钛、10份羟丙甲纤维素、220份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、6份增效稳定剂和130份纯化水。生产工艺同实施例3。
对比例3
与实施例3的区别在于，不含有增效稳定剂，同时生产工艺中不添加增效稳定剂，其余同实施例3。
对比例4
与实施例3的区别在于，赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为8:16:3:7:0.8，生产工艺同实施例3(赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的总重量与实施例3相同)。
对比例5
与实施例3的区别在于，赖氨酸和组氨酸的重量比为1:2，生产工艺同实施例3(赖氨酸和组氨酸的总重量与实施例3相同)。
对比例6
与实施例3的区别在于，奥美拉唑和增效稳定剂的重量比为32:0.8，生产工艺同实施例3(奥美拉唑和增效稳定剂的总重量与实施例3相同)。
经检测，实施例1-5制备得到的奥美拉唑肠溶微丸均满足表1所示标准。
表1标准内容
Figure BDA0002460573450000061
Figure BDA0002460573450000071
一、产品稳定性加速试验
将实施例1-5及对比例1-6的产品(各实施例均制取30粒)在40℃、相对湿度75％条件下进行稳定性加速试验，考察0月和6个月后产品的颜色、总杂质含量、溶出度及耐酸力(参照《中国药典2015版》奥美拉唑部分，其中，溶出度及耐酸力参照通则0931溶出度与释放度测定法检测中第一法项下肠溶制剂第1法部分)，最终得到结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002460573450000072
Figure BDA0002460573450000081
(注：表中数据均为平均值。)
由表2可知，本发明实施例1-5制备出的奥美拉唑肠溶微丸0月及6月后产品颜色均正常，总杂质含量、溶出度以及耐酸力均符合标准。其中，实施例3制备出的奥美拉唑肠溶微丸总杂质含量最低，溶出度以及耐酸力均较高，稳定向较强。相比于实施例3，对比例1-6的总杂质含量均较高，溶出度及耐酸力均较小，尤其是对比例2、对比例3以及对比例6中的产品颜色出现了浅红色斑点，其对应的杂质总含量也超出标准，此外，对比例1-2及对比例4、对比例6中产品6个月加速实验后的耐酸力也未能达标。由此可知，本发明制备出的奥美拉唑肠溶微丸具有较强的稳定性，而当奥美拉唑肠溶微丸的组成成分含量发生相应改变时将极大程度地影响到其稳定性。
二、产品疗效及过敏反应情况试验
试验动物：SD大鼠，雄性，体重200g，120只；
试验方法：
(1)模型构建(乙酸烧灼模型)：将大鼠禁食24h，饮用水正常供应，将大鼠麻醉后自剑突正中向下沿腹中线剪2cm开口，使胃部暴露，在胃的腹侧面，胃体部与幽门窦交界处浆膜下注射50％乙酸0.05mL/只，将胃部轻轻回纳并在腹腔注入3万U青霉素，缝合创口，模型构建完毕。
(2)让大鼠正常饮食24h后随即分为12组，每组10只，其中一组作为空白对照组，分别将实施例1-5和对比例1-6中的制备的肠溶微丸按20mg/kg，使用5mL温开水分别灌胃给药剩余11组大鼠，空白对照组灌胃等量温开水，期间观察大鼠不良反应(出现喷嚏、哮喘、体表红斑等)情况，连续给药30天后，处死大鼠并解剖，测量胃部溃疡面积，得到下表3。
表3
Figure BDA0002460573450000082
Figure BDA0002460573450000091
(注：表中*：P＜0.05，**：P＜0.01。)
由表3可知，本发明实施例1-5制备出的奥美拉唑肠溶微丸能够有效地治疗胃溃疡，进而使胃溃疡面积减小，同时，各组大鼠并未出现不良反应，即表明本发明中的奥美拉唑肠溶微丸并不致敏。而对比例1-6制备的奥美拉唑肠溶微丸在治疗胃溃疡方面虽然也有一定的效果，但其效果明显弱于本发明的技术方案，同时部分对比例中的大鼠出现了一定的不良反应。本发明制备出的奥美拉唑肠溶微丸具有良好的治疗胃溃疡的效果，同时并无致敏性，而当奥美拉唑肠溶微丸的组成成分含量发生相应改变时将极大程度地影响到药物的疗效及致敏性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：包括以下原料：奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、二氧化钛、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、增效稳定剂和纯化水。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：按重量份数计，包括以下原料：10-30份奥美拉唑、8-20份交联聚维酮、90-120份甘露醇、3-8份二氧化钛、3-8份羟丙甲纤维素、240-320份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、1-5份增效稳定剂和150-200份纯化水。
3.根据权利要求2所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：按重量份数计，包括以下原料：15-25份奥美拉唑、10-16份交联聚维酮、95-110份甘露醇、4-6份二氧化钛、4-6份羟丙甲纤维素、250-300份甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、2-4份增效稳定剂和180-190份纯化水。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述增效稳定剂为赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素。
5.根据权利要求4所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为10-20:10-15:5-8:3-6:1-2。
6.根据权利要求5所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述赖氨酸、组氨酸、维生素C、枸杞多糖和表儿茶素的重量比为6-8:5-7:4:3:1。
7.根据权利要求4所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述赖氨酸和组氨酸的重量比为3-4:3。
8.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述奥美拉唑和增效稳定剂的重量比为10-30:1-5。
9.如权利要求1-8任一项所述的奥美拉唑肠溶微丸的生产工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)隔离层衣液配制：将羟丙甲纤维素加纯化水溶解，与二氧化钛混匀，得到浆液A，备用；
(2)包肠溶衣液配制：将甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体搅拌均匀，备用；
(3)制丸：将奥美拉唑、交联聚维酮、甘露醇、增效稳定剂混合后制丸，干燥，得到基丸；
(4)包隔离层：使用步骤(1)得到的浆液A对将步骤(3)得到的基丸进行包衣，过筛得到药丸B；
(5)包肠溶衣：使用步骤(2)得到的搅拌均匀的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体对步骤(3)得到的药丸B进行包衣，过筛即得奥美拉唑肠溶微丸。
10.根据权利要求9所述的生产工艺，其特征在于：步骤(4)和步骤(5)中所述过筛的筛网为18-24目。
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