CN104546737A - 微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，是一种缓控释制剂，由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的15～60％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28～32％，其中40～60％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5～1％，空白丸芯的直径为0.8～1.0毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑15～30毫克。本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊具有耐酸性好、有效成分释放充分及时、稳定性好等优点。

Description

微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，尤其涉及一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥美拉唑，其化学名称为：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]–亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式：C₁₇H₁₉N₃O₃S，分子量：345.42。

奥美拉唑，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。

奥美拉唑在碱性环境下非常稳定，但在酸性环境中非常不稳定，很容易降解变质，当pH接近胃液酸度(pH＝1)时，半衰期约为2分钟。而且，奥美拉唑对湿度、温度、光照也比较敏感，容易使其稳定性下降。药物制剂的缓控释技术的开发与产业化2011年荣获国家科技进步奖二等奖(证书号：2011-J-235-2-02-005)。

现有的奥美拉唑肠溶胶囊存在耐酸力差、活性成分易降解、稳定性差、对肠胃刺激大，或者有效成分释放不充分不及时、利用率低等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，使微丸型奥美拉唑肠溶胶囊具有耐酸力好、对肠胃刺激小、有效成分释放充分及时、利用率高、稳定性好、毒副作用少等优点。

为解决上述技术问题，本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，所述奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的15～60％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28～32％，其中40～60％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5～1％，空白丸芯的直径为0.8～1.0毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑15～30毫克。

作为优选，主药层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑的重量比为4～6：3～5：1～2：3～5：5，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％。

作为优选，隔离层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛的重量比为4～6：2～5：1，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％。

作为优选，肠溶层由柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂组成，柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂的重量比为0.8～3：4～6：50～60。

作为优选，色素层由羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素组成，羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素的重量比为2～3：0.5～1：0.5～2。

为解决上述技术问题，本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入奥美拉唑，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将空白丸芯置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24目筛，得到包覆主药层的微丸；

步骤2，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水碳酸钠、二氧化钛，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将包覆主药层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24目筛，得到包覆隔离层的微丸；

步骤3，在纯化水加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅拌均匀；在另一纯化水加入聚丙烯酸树脂，搅拌均匀；将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将包覆隔离层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和20目筛，得到包覆肠溶层的微丸；

步骤4，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入二氧化钛、色素，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将40～60％的包覆肠溶层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和20目筛，得到包覆色素层的微丸；

步骤5，将上述包覆色素层的微丸与其余未进行色素层包覆的包覆肠溶层的微丸混合均匀，将混合后的奥美拉唑微丸装入胶囊壳，即得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

作为优选，步骤1中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.30～0.40MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为38～42℃，风机频率为27～32HZ,蠕动泵转速为10～42RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

作为优选，步骤2中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.34～0.44mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为37～42℃，风机频率为28～33HZ,蠕动泵转速为22～58RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

作为优选，步骤3中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为40～44℃，风机频率为30～35HZ,蠕动泵转速为25～55RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

作为优选，步骤4中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.35～0.5MPa,雾化压力Ⅱ为0.2～0.26MPa,物料温度为38～42℃，风机频率为30～45HZ,蠕动泵转速为20～80RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的奥美拉唑微丸组成，制成微丸将一次剂量的奥美拉唑均匀分散在若干微小圆形隔室中，可以改善奥美拉唑的分散性，提高其溶解度，可以使微丸在胃肠道内广泛分布，避免药物局部浓度过大，减小局部刺激性，使药物得到很好的吸收，提高生物利用率，使药物有较好的疗效重现性和较小的不良反应。奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层。主药层包覆在空白丸芯外面，可以增加主药层的利用面积，提高吸收效率。隔离层可以防止肠溶层对主药层的影响，避免药物出现部分降解，导致药效降低。肠溶层可以增加微丸在酸液中的稳定性，使微丸的药物在肠道中得到释放，提高生物利用率，减小局部刺激性。色素层可以避免药物见光分解，接触空气氧化，防止降低药效，增加稳定性。包覆色素层的奥美拉唑微丸为其中的40～60％且微丸混合物均匀，用包覆色素层的微丸围住没有色素层的微丸，可以使包覆色素层的微丸有效的阻止光线照射在没有色素层的微丸上，防止微丸的降解，而且在肠道中，没有色素层的微丸将比包覆色素层的微丸先溶解被吸收，可以提早产生药效，包覆色素层的微丸后溶解吸收可以延长药效，防止局部药物浓度过高，减小对肠道的刺激，能够更有效的利用药物。主药层重量为空白丸芯的15～60％，每粒胶囊含奥美拉唑15～30毫克，可以根据需要调整奥美拉唑的含量，增加对人体的适应性。隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，可以有效阻隔肠溶层对药物的影响，使药物不降解，同时使隔离层不致太厚，避免包衣时间延长，药物由于长时间过热而部分降解。肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28～32％，可以使包衣微丸在酸液中120分钟内完好，无变色破裂，缓冲液中释放达到96％以上；肠溶层过厚，45分钟内在缓冲液中释放不完全(70％)。色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5～1％，可以有效避免药物见光分解，接触空气氧化，防止降低药效，增加稳定性；色素层过厚会降低微丸的溶解性，杂质增多，增加毒副作用。该空白丸芯的直径为0.8～1.0毫米，该奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，可以提高空白丸芯的利用效率，降低成本，使微丸在生产上更容易控制和灌装。

主药层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑的重量比为4～6：3～5：1～2：3～5：5，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％，可以使包衣液稳定，防止析出颗粒，可以有效防止喷嘴的堵塞，可以使奥美拉唑微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄、无粘连，微丸包衣层厚度均匀，并大大提高了奥美拉唑的稳定性，在碱性环境中不会降解变质。隔离层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛的重量比为4～6：2～5：1，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％，可以使包衣液稳定，防止析出颗粒，可以有效防止喷嘴的堵塞，可以使奥美拉唑微丸大小均匀、圆整、微丸包衣层厚度均匀。肠溶层由柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂组成，柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂的重量比为0.8～3：4～6：50～60，可以使包衣液稳定，防止析出颗粒，可以有效防止喷嘴的堵塞，可以使奥美拉唑微丸大小均匀、圆整、微丸包衣层厚度均匀。色素层由羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素组成，羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素的重量比为2～3：0.5～1：0.5～2，可以使包衣液稳定，防止析出颗粒，可以有效防止喷嘴的堵塞，可以使微丸包衣层厚度均匀，有效避免药物见光分解，增加稳定性。

本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊采用流化床包衣装置，该设备由空气压缩系统、动力加热系统、喷雾系统及控制系统组成。粉粒在床体中央的圆形导向筒内由气流加速上升，形成喷泉式的流化态，同时同向喷入包衣液雾滴。粉粒离开导向筒进入扩展室后风速急剧下降，落入床体与导向筒之间的环隙区域，重复循环过程。采用流化床喷涂制作包衣的优点是，物料高度分散，物料在导向筒内处于气流输送状态，分散性好，伴随衣膜的喷涂，不易产生粘连；底喷装置使雾粒与物料同向运行，到达物料的距离较短，水分不易快速蒸发，可与物料产生良好的附着；大风量对流使物料形成喷泉式流态化，并可产生自转，使其表面任一角度与雾粒接触机会均等，有利于涂膜层分布均匀；制丸同时进行干燥，蒸发强度高，适合主药以溶液或混悬液方式喷涂在微丸表面。喷涂作业时增重比小，易于控制，辅料耗用少，生产成本低，微丸收率高，微丸总收率为95.7％-98.2％。干燥时间短，能有效防止主药降解。用纯化水作为溶剂将包衣剂、奥美拉唑等制成包衣液，大大降低了生产的危险性，保证生产的安全。采用上述流化床包衣的操作条件，可以有效防止喷嘴的堵塞，保证包衣过程的顺利进行，取得良好的包衣效果。

采用本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，可以使微丸型奥美拉唑肠溶胶囊具有耐酸力好、对肠胃刺激小、有效成分释放充分及时、利用率高、稳定性好、毒副作用少等优点，可以提高生产效率，降低成本，所得微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄、无粘连，微丸包衣层厚度均匀。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。

实施例1

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的15％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28％，其中40％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5％，空白丸芯的直径为1.0毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑15毫克。

上述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

制备主药层包衣

取纯化水400克，搅拌下缓慢加入37.5克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入28.1克无水碳酸钠，加入9.4克吐温-80，再加入28.1克十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入46.9克奥美拉唑，将纯化水补加至790克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液。取1千克空白丸芯(直径为1.0毫米)置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.30MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为38℃，风机频率为27HZ,蠕动泵转速为10RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1138克奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，主药层重量为空白丸芯的15％。

制备隔离层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入64.7克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入32.3克无水碳酸钠，加入16.8克二氧化钛，将纯化水补加至1500克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.34mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为37℃，风机频率为28HZ,蠕动泵转速为22RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1239克包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，隔离层重量为奥美拉唑载药微丸的10％。

制备肠溶层包衣

取纯化水150克，加入5.1克柠檬酸三乙酯，再加24.9克滑石粉，搅拌均匀。取纯化水1600克，加317克聚丙烯酸树脂，搅拌均匀。将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为40℃，风机频率为30HZ,蠕动泵转速为25RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到1564克包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.6％，肠溶层重量为包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸的28％。

制备色素层包衣

取纯化水25克，搅拌下缓慢加入2.1克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入0.5克二氧化钛，再加0.5克色素，将纯化水补加至50克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取626克上述包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.35MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为38℃，风机频率为30HZ,蠕动泵转速为20RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到626克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.5％，色素层重量为包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸的0.5％。

将上述得到的626克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸和938克未进行色素层包覆的包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸在多功能包衣机中混合均匀，混合时间5分钟，将混合后的奥美拉唑微丸装入0.5克规格的胶囊壳，即得到每粒含15毫克奥美拉唑的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

实施例2

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的25％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的29％，其中45％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.7％，空白丸芯的直径为0.8毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑20毫克。

上述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

制备主药层包衣

取纯化水600克，搅拌下缓慢加入63.4克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入49.3克无水碳酸钠，加入17.6克吐温-80，再加入49.3克十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入70.4克奥美拉唑，将纯化水补加至1160克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液。取1千克空白丸芯(直径为0.8毫米)置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.33MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为39℃，风机频率为29HZ,蠕动泵转速为18RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1235克奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.8％，主药层重量为空白丸芯的25％。

制备隔离层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入65.5克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入43.5克无水碳酸钠，加入14.5克二氧化钛，将纯化水补加至1330克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.37MPa,雾化压力Ⅱ为0.24MPa,物料温度为38℃，风机频率为30HZ,蠕动泵转速为31RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1345克包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，隔离层重量为奥美拉唑载药微丸的10％。

制备肠溶层包衣

取纯化水200克，加入6.8克柠檬酸三乙酯，再加30.1克滑石粉，搅拌均匀。取纯化水1750克，加353克聚丙烯酸树脂，搅拌均匀。将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为41℃，风机频率为31HZ,蠕动泵转速为32RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到1709克包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.5％，肠溶层重量为包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸的29％。

制备色素层包衣

取纯化水40克，搅拌下缓慢加入3.3克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入0.9克二氧化钛，再加1.2克色素，将纯化水补加至68克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取769克上述包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.38MPa,雾化压力Ⅱ为0.21MPa,物料温度为39℃，风机频率为34HZ,蠕动泵转速为35RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到771克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.5％，色素层重量为包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸的0.7％。

将上述得到的771克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸和940克未进行色素层包覆的包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸在多功能包衣机中混合均匀，混合时间5分钟，将混合后的奥美拉唑微丸装入0.5克规格的胶囊壳，即得到每粒含20毫克奥美拉唑的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

实施例3

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，所述奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的40％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的30％，其中50％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.8％，空白丸芯的直径为0.9毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑25毫克。

上述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

制备主药层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入103克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入82克无水碳酸钠，加入30.8克吐温-80，再加入82克十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入102克奥美拉唑，将纯化水补加至1650克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液。取1千克空白丸芯(直径为0.9毫米)置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.35MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为40℃，风机频率为30HZ,蠕动泵转速为26RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1382克奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.7％，主药层重量为空白丸芯的40％。

制备隔离层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入69克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入55.6克无水碳酸钠，加入13.4克二氧化钛，将纯化水补加至1240克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.39MPa,雾化压力Ⅱ为0.24MPa,物料温度为40℃，风机频率为31HZ,蠕动泵转速为40RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1505克包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，隔离层重量为奥美拉唑载药微丸的10％。

制备肠溶层包衣

取纯化水240克，加入11克柠檬酸三乙酯，再加36.5克滑石粉，搅拌均匀。取纯化水2000克，加404克聚丙烯酸树脂，搅拌均匀。将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为42℃，风机频率为33HZ,蠕动泵转速为40RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到1927克包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.5％，肠溶层重量为包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸的30％。

制备色素层包衣

取纯化水50克，搅拌下缓慢加入4.6克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入1.3克二氧化钛，再加1.8克色素，将纯化水补加至82克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取964克上述包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.43MPa,雾化压力Ⅱ为0.23MPa,物料温度为40℃，风机频率为38HZ,蠕动泵转速为50RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到967克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.5％，色素层重量为包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸的0.8％。

将上述得到的967克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸和963克未进行色素层包覆的包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸在多功能包衣机中混合均匀，混合时间5分钟，将混合后的奥美拉唑微丸装入0.5克规格的胶囊壳，即得到每粒含25毫克奥美拉唑的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

实施例4

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，所述奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的50％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的31％，其中55％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.9％，空白丸芯的直径为1.0毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑27毫克。

上述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

制备主药层包衣

取纯化水1300克，搅拌下缓慢加入129克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入106克无水碳酸钠，加入41.2克吐温-80，再加入106克十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入118克奥美拉唑，将纯化水补加至1847克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液。取1千克空白丸芯(直径为1.0毫米)置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.38MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为41℃，风机频率为31HZ,蠕动泵转速为34RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1480克奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.7％，主药层重量为空白丸芯的50％。

制备隔离层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入77.1克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入56.5克无水碳酸钠，加入14.4克二氧化钛，将纯化水补加至1260克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.42mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为41℃，风机频率为32HZ,蠕动泵转速为50RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1612克包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，隔离层重量为奥美拉唑载药微丸的10％。

制备肠溶层包衣

取纯化水250克，加入15.4克柠檬酸三乙酯，再加42.6克滑石粉，搅拌均匀。取纯化水2200克，加442克聚丙烯酸树脂，搅拌均匀。将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为43℃，风机频率为34HZ,蠕动泵转速为48RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到2080克包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.5％，肠溶层重量为包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸的31％。

制备色素层包衣

取纯化水60克，搅拌下缓慢加入5.7克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入1.6克二氧化钛，再3克色素，将纯化水补加至94克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取1144克上述包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.46MPa,雾化压力Ⅱ为0.24MPa,物料温度为41℃，风机频率为42HZ,蠕动泵转速为65RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到1148克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.5％，色素层重量为包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸的0.9％。

将上述得到的1148克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸和936克未进行色素层包覆的包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸在多功能包衣机中混合均匀，混合时间5分钟，将混合后的奥美拉唑微丸装入0.5克规格的胶囊壳，即得到每粒含27毫克奥美拉唑的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

实施例5

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的60％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的32％，其中60％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的1％，空白丸芯的直径为0.8毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑30毫克。

上述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

制备主药层包衣

取纯化水1600克，搅拌下缓慢加入158克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入130克无水碳酸钠，加入52.2克吐温-80，再加入130克十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入130克奥美拉唑，将纯化水补加至2000克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液。取1千克空白丸芯(直径为0.8毫米)置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为42℃，风机频率为32HZ,蠕动泵转速为42RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1578克奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.6％，主药层重量为空白丸芯的60％。

制备隔离层包衣

取纯化水1000克，搅拌下缓慢加入78.2克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入66.2克无水碳酸钠，加入13.4克二氧化钛，将纯化水补加至1160克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.44mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为42℃，风机频率为33HZ,蠕动泵转速为58RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用24目筛除去细粉，称量得到1718克包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.0％，隔离层重量为奥美拉唑载药微丸的10％。

制备肠溶层包衣

取纯化水300克，加入24克柠檬酸三乙酯，再加48.2克滑石粉，搅拌均匀。取纯化水2300克，加478克聚丙烯酸树脂，搅拌均匀。将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取上述包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为44℃，风机频率为35HZ,蠕动泵转速为55RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到2234克包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为98.5％，肠溶层重量为包覆隔离层的奥美拉唑载药微丸的32％。

制备色素层包衣

取纯化水100克，搅拌下缓慢加入6.6克羟丙基甲基纤维素，溶解完全后，分别依次加入2.3克二氧化钛，再加4.5克色素，将纯化水补加至145克，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，继续搅拌于包衣整个过程(搅拌转速由空气压缩气压力控制在0.1-0.6MPa)。取1340克上述包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣。进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.5MPa,雾化压力Ⅱ为0.26MPa,物料温度为42℃，风机频率为45HZ,蠕动泵转速为80RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料，过14目筛除去粘结的微丸，再用20目筛除去细粉，称量得到1347克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸，药物利用率为99.5％，色素层重量为包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸的1％。

将上述得到的1347克包覆色素层的奥美拉唑载药微丸和894克未进行色素层包覆的包覆肠溶层的奥美拉唑载药微丸在多功能包衣机中混合均匀，混合时间5分钟，将混合后的奥美拉唑微丸装入0.5克规格的胶囊壳，即得到每粒含30毫克奥美拉唑的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

耐酸力测定

取实施例1-5中的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊和对照例市售的奥美拉唑肠溶胶囊，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取下转篮，用水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液(pH11.0)(取0.25mol/L磷酸钠溶液110ml，加0.5mol/L磷酸氢二钠溶液220ml，用水稀释至1000ml，混匀)将颗粒转移至100ml棕色瓶中，照含量测定项下方法，自“加磷酸盐缓冲液(pH11.0)”起，依法测定，按外标法以峰面积计算，结果见表1。

表1

结果表明，本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊在稀盐酸溶液中2小时是稳定的，可以避免胃酸的降解，可以避免对胃的刺激，而对照例1的奥美拉唑肠溶胶囊在稀盐酸溶液中2小时不稳定的，会在胃酸中降解。

溶出度曲线

取实施例1-5中的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊和对照例市售的奥美拉唑肠溶胶囊，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟后取出，迅速转移到pH＝6.8的磷酸盐缓冲液1000ml溶出介质(取磷酸氢二钠12.209克，加水稀释至1000ml，然后用磷酸或者氢氧化钠调节pH值至6.8)，转速为每分钟100转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液约5ml滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的溶剂5ml，精密量取续滤液5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液。另外精密取10mg奥美拉唑对照品，置100ml容量瓶中，加入10ml乙醇溶解，然后用pH＝6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成含奥美拉唑0.02mg/L的溶液，分别精密量取供试品溶液和对照品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各时间点溶出量，结果见表2。

表2

结果表明，本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的溶出速度快，溶出度高，而对照例1的奥美拉唑肠溶胶囊的溶出速度慢且溶出度低，对照例2的奥美拉唑肠溶胶囊的溶出速度慢。

加速试验

取实施例1-5中的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊和对照例市售的奥美拉唑肠溶胶囊各1批，置于40℃且75％湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表3。

表3

结果表明：本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊在加速试验中，外观、含量、有关物质、溶出度等无明显变化，因此本品是非常稳定的。而对照例在加速试验中，含量、溶出度等明显下降。

Claims (10)

1.一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，是一种缓控释制剂，其特征在于：所述微丸型奥美拉唑肠溶胶囊由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的奥美拉唑微丸组成，所述奥美拉唑微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的15～60％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28～32％，其中40～60％的奥美拉唑微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5～1％，空白丸芯的直径为0.8～1.0毫米，奥美拉唑微丸的粒度为14～20目，每粒胶囊含奥美拉唑15～30毫克。

2.根据权利要求1所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于：所述主药层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠和奥美拉唑的重量比为4～6：3～5：1～2：3～5：5，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％。

3.根据权利要求1所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于：所述隔离层由羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛组成，羟丙基甲基纤维素、无水碳酸钠和二氧化钛的重量比为4～6：2～5：1，包衣液中羟丙基甲基纤维素的浓度为4～6％。

4.根据权利要求1所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于：所述肠溶层由柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂组成，柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸树脂的重量比为0.8～3：4～6：50～60。

5.根据权利要求1所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于：所述色素层由羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素组成，羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和色素的重量比为2～3：0.5～1：0.5～2。

6.一种根据权利要求1至5任何一项所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

步骤1，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入奥美拉唑，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将空白丸芯置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24目筛，得到包覆主药层的微丸；

步骤2，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水碳酸钠、二氧化钛，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将包覆主药层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24目筛，得到包覆隔离层的微丸；

步骤3，在纯化水加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅拌均匀；在另一纯化水加入聚丙烯酸树脂，搅拌均匀；将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将包覆隔离层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和20目筛，得到包覆肠溶层的微丸；

步骤4，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入二氧化钛、色素，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将40～60％的包覆肠溶层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和20目筛，得到包覆色素层的微丸；

步骤5，将上述包覆色素层的微丸与其余未进行色素层包覆的包覆肠溶层的微丸混合均匀，将混合后的奥美拉唑微丸装入胶囊壳，即得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

7.根据权利要求6所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤1中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.30～0.40MPa,雾化压力Ⅱ为0.20MPa,物料温度为38～42℃，风机频率为27～32HZ,蠕动泵转速为10～42RMP,直至主药层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

8.根据权利要求6所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤2中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.34～0.44mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为37～42℃，风机频率为28～33HZ,蠕动泵转速为22～58RMP,直至隔离层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

9.根据权利要求6所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤3中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.4mPa,雾化压力Ⅱ为0.24mPa,物料温度为40～44℃，风机频率为30～35HZ,蠕动泵转速为25～55RMP,直至肠溶层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。

10.根据权利要求6所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤4中流化床包衣的操作条件为：进风温度为50℃，雾化压力Ⅰ为0.35～0.5MPa,雾化压力Ⅱ为0.2～0.26MPa,物料温度为38～42℃，风机频率为30～45HZ,蠕动泵转速为20～80RMP,直至色素层包衣液全部加载完毕，停止喷雾，继续干燥5分钟后出料。