CN104940170A - 一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸13.0-51.3%，缓释肠溶微丸48.7-87.0%；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。本发明所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，其多单元型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性；同时此发明减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。

Description

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种埃索美拉唑镁的胶囊，尤其涉及一种埃索美拉唑镁缓释肠溶胶囊。

背景技术

埃索美拉唑镁是质子泵抑制剂类抗溃疡药，对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎，并可消除难治性溃疡危象，治疗卓艾二氏综合征也很有效。作用效果显著，对常规疗法不能起效的消化性溃疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳，而且副作用很少见。

埃索美拉唑镁的化学名是2-(S-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁·三水合物，结构式如下：

埃索美拉唑镁在酸性和中性介质很容易降解，降解半衰期在pH小于4.0时为10分钟，在pH等于6.5时为18小时，在pH等于11时为大约300天。另外，埃索美拉唑镁的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂的影响，此外，光照也有较小程度的影响。即使在正常贮藏使用条件下，因为埃索美拉唑镁的降解，也能发现制剂的变色；同时埃索美拉唑镁溶解度差，存在起效慢的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，其多单元型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性；同时此发明减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸13.0-51.3％，缓释肠溶微丸48.7-87.0％；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。

所述速释肠溶微丸中埃索美拉唑的含量为10mg，所述缓释肠溶微丸中埃索美拉唑的含量为10mg、30mg或70mg。

所述速释肠溶微丸的上药层增重量为213.2％-320％，所述速释肠溶微丸的隔离层增重量为18.8-24.8％，所述速释肠溶微丸的肠溶层增重量为32.1-45.6％。

增重量的计算方式：上药层增重：以上药层空白丸芯为基数，所需包衣的物料(干物质)与空白丸芯的比值即为上药层增重；隔离层增重：以上药层包衣结束得到的丸芯作为基数，所需包衣的物料(干物质)与丸芯的比值即为隔离层增重；肠溶层增重：以隔离层包衣结束得到的丸芯作为基数，所需包衣的物料(干物质)与丸芯的比值即为肠溶层增重。

所述缓释肠溶微丸的上药层增重量为160％-266.67％，所述缓释肠溶微丸的隔离层增重量为19.9-28.1％，所述缓释肠溶微丸的肠溶层增重量为17.5-21.0％。

所述丸芯包括水不溶性丸芯和水溶性丸芯，所述丸芯的直径为0.1—0.5毫米。优选糖丸芯、微晶纤维素丸芯，更优选微晶纤维素丸芯。丸芯可以在约0.1至2毫米内变化，优选0.1至0.5毫米，最优选0.1至0.2毫米。

所述水不溶性丸芯包括氧化物、纤维素、有机聚合物中的一种或一种以上的混合物，所述水溶性丸芯包括无机盐、糖、淀粉中的一种或一种以上的混合物。

上药层是由纳米粒径的埃索美拉唑镁原料均匀分散于粘合剂溶液中，纳米级埃索美拉唑镁原料可以通过纳米粉碎技术获得，其直径可以在50μm以下，优选500nm以下，更优选50nm以下。

所述隔离层包括可药用化合物和添加剂，所述可药用化合物包括糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物，所述添加剂包括增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂、防静电剂；增塑剂包括单双硬脂酸甘油酯，着色剂包括黄色氧化铁，填料包括微晶纤维素、防粘剂包括硬脂酸镁，防静电剂包括滑石粉。

所述肠溶层包括包括聚合物和增塑剂，所述聚合物包括甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶中的一种或一种以上的溶液或分散液，所述增塑剂为单双硬脂酸甘油酯、三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇或多山梨醇酯。

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊的制备方法，包括如下步骤：首先采用流化喷雾干燥技术将含有粘合剂的埃索美拉唑镁喷雾到丸芯上制成上药层小丸，接着采用流化喷雾干燥技术将含有添加剂的可药用化合物喷雾到上药层小丸上制成隔离小丸，然后用流化喷雾干燥技术将含有增塑剂的肠溶包衣聚合物喷雾到隔离小丸上制成速释肠溶微丸或缓释肠溶微丸，最后按比例将速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成埃索美拉唑镁肠溶胶囊。

所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖或淀粉。

本发明的有益效果是：一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法，解决了患者用药的顺应性问题，同时避免了局部药物浓度过高而引起的对肠道的刺激，有利于药物的吸收，从而提高了生物利用度，减少了个体差异；同时，多单元型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性；同时此发明减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。

具体实施方式

实施例1

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸13.0％，缓释肠溶微丸87.0％；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。

速释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：50g，埃索美拉唑镁：400g，羟丙甲纤维素：133g，纯化水：1771g。速释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：21g，滑石粉：38g，硬脂酸镁：3g，纯化水：522g。速释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：250g，甲基丙烯酸共聚物水分散体：271g，柠檬酸三乙酯：20g，单双硬脂酸甘油酯：8g，吐温80：3g，纯化水：273g。

速释肠溶微丸的制备方法：首先采用流化喷雾干燥技术，将含有溶解的粘合剂的水悬浮液形式将埃索美拉唑镁喷雾到糖球种丸上；接着采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液进行隔离层包衣；然后采用流化喷雾干燥技术，以分散液的形式将尤特奇L30D-55、单双硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和吐温80组成的肠溶包衣层喷雾到隔离层包衣的小丸上。含埃索美拉唑10mg的速释肠溶微丸重量约20-50mg。

缓释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：50g，埃索美拉唑镁：300g，羟丙甲纤维素：100g纯化水：1329g。缓释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：24g，滑石粉：43g，硬脂酸镁：4g，纯化水：585g。缓释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：250g，羟丙甲纤维素：3g，乙基纤维素：5g，二氧化钛：8g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯水分散体：123g，纯化水：256g。羟丙甲纤维素作为粘合剂，乙基纤维素作为粘合剂，二氧化钛作为增白剂。

其制备方法如速释肠溶微丸的制备方法，含埃索美拉唑10mg的缓释肠溶微丸重量约30-50mg。

实施例2

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸32.0％，缓释肠溶微丸68.0％；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。

速释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：250g，埃索美拉唑镁：500g，羟丙甲纤维素：167g，纯化水：2214g。速释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：19g，滑石粉：34g，硬脂酸镁：3g，纯化水：466g。速释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：250g，甲基丙烯酸共聚物水分散体：230g，柠檬酸三乙酯：17g，单双硬脂酸甘油酯：7g，吐温80：3g，纯化水：395g。

其制备方法如实施例1速释肠溶微丸的制备方法，含埃索美拉唑10mg的速释肠溶微丸重量约20-50mg。

缓释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：250g，埃索美拉唑镁：300g，羟丙甲纤维素：100g，纯化水：1329g。缓释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：24g，滑石粉：43g，硬脂酸镁：4g，纯化水：585g。缓释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：250g，羟丙甲纤维素：3g，乙基纤维素：5g，二氧化钛：8g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯水分散体：123g，纯化水：256g。

其制备方法如实施例1速释肠溶微丸的制备方法，含埃索美拉唑30mg的缓释肠溶微丸重量约90-110mg。

实施例3

一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸51.0％，缓释肠溶微丸49.0％；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。

速释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：250g，埃索美拉唑镁：600g，羟丙甲纤维素：200g，纯化水：2657g。速释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：16g，滑石粉：29g，硬脂酸镁：2g，纯化水：395g。速释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：297g，甲基丙烯酸共聚物水分散体：228g，柠檬酸三乙酯：17g，单双硬脂酸甘油酯：7g，吐温80：3g，纯化水：424g。

其制备方法如实施例1速释肠溶微丸的制备方法，含埃索美拉唑10mg的速释肠溶微丸重量约20-50mg。

缓释肠溶微丸上药层配方：微晶纤维素种芯：250g，埃索美拉唑镁：500g，羟丙甲纤维素：167g，纯化水：2214g。缓释肠溶微丸隔离层配方：上药层小丸：250g，羟丙基纤维素：17g，滑石粉：30g，硬脂酸镁：2.5g，纯化水：415g。缓释肠溶微丸肠溶层配方：隔离小丸：250g，羟丙甲纤维素：2.5g，乙基纤维素：4g，二氧化钛：6.5g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯水分散体：103g，纯化水：213g。

其制备方法如实施例1速释肠溶微丸的制备方法，含埃索美拉唑70mg的缓释肠溶微丸重量约180-220mg。

验证实施例

为验证灌装含量均一性，对其进行含量均匀度检测，检测方法为：采用含量检测方法，计算检测所得的药物含量与速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸的规格之和的比作为耐酸力结果，结果如下表1：

编号	实施例1	实施例2	实施例3
				1	101.1	99.4	98.9
2	97.5	99.6	103.3
				3	98.3	105.4	105.4
4	102.5	101.1	100.1
				5	103.4	97.7	99.3
6	100.2	99.9	94.3
				7	95.8	100	99.6
8	99.2	102.2	100.2
				9	100	103.9	100
10	100.1	96.1	100
				含量均匀度A+1.8S	4.27	5.50	5.28

从表1中可以看出，实施例1、2、3的含量均匀度均表现良好。

进行耐酸力检测，检测方法为：浆法，100转，单独微丸、胶囊分别进行独立检测，考察介质选择37±0.5℃的PH1.2的盐酸溶液和PH4.5醋酸溶液500ml，转2小时后，取样，按检测方法检测，胶囊所得的药物含量与速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸的规格之和的比作为耐酸力结果，结果如下表2：

名称

PH1.2盐酸溶液

PH4.5醋酸溶液

实施例1速释肠溶微丸	98.7	99.2
			实施例2速释肠溶微丸	98.4	98.2
实施例3速释肠溶微丸	98.5	96.7
			实施例1缓释肠溶微丸	97.2	98.1
实施例2缓释肠溶微丸	98.8	97.5
			实施例3缓释肠溶微丸	99.2	98.4
实施例1胶囊	97.3	98.2
			实施例2胶囊	96.8	97.6
实施例3胶囊	98.1	96.9

从表2中可以看出，单独速释肠溶微丸、缓释肠溶微丸剂和胶囊分别在PH1.2盐酸溶液和PH4.5醋酸溶液中耐酸均表现良好。

为明确药物释放行为，将实施例中速释与缓释肠溶微丸测定释放度，速释肠溶微丸释放度试验方法：浆法，100转，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，加入预热至37±0.5℃的0.235mol/l磷酸氢二钠溶液400ml，在1小时取样检测，释放度80％以上。

表3 单独速释肠溶微丸药物累计释放量

实施例	1小时释放量(mg)
		实施例1	10.0
实施例2	9.9
		实施例3	9.9

从表3中看出，速释肠溶微丸药物1小时完全释放。

缓释肠溶微丸释放度试验方法：浆法，100转，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，加入预热至37±0.5℃的0.235mol/l磷酸氢二钠溶液400ml，继续搅拌，以1ml/min速度恒速滴加磷酸氢二钠溶液(模拟肠液分泌)，一直滴加至8小时，分别在1h、2h、4h、8h取样检测。

表4 单独缓释肠溶微丸药物累计释放量(mg)

实施例	规格	1小时	2小时	4小时	8小时
						实施例1	10mg	0.9	2.8	5.9	9.8
实施例2	30mg	2.8	7.1	18.2	29.7
						实施例3	70mg	4.2	8.2	26.2	68.9

从表4中可以看出，缓释肠溶微丸药物缓慢释放，缓释效果明显。

胶囊释放度试验方法：浆法，100转，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，加入预热至37±0.5℃的0.235mol/l磷酸氢二钠溶液400ml，在1小时取样检测，释放度80％以上，继续搅拌，以1ml/min速度恒速滴加磷酸氢二钠溶液(模拟肠液分泌)，一直滴加至8小时，分别在2h、4h、8h取样检测，计算扣除1小时后的累计释放量。

表5 实施例中胶囊药物累计释放量(mg)，2h后为扣除1h后的累计释放量。

实施例	规格	1小时	2小时	4小时	8小时
						实施例1	10mg：10mg	10.8	3.1	6.2	9.5
实施例2	10mg：30mg	12.9	6.8	17.9	29.2
						实施例3	10mg：70mg	13.9	8.0	25.3	68.5

从表5中可以看出，1小时的速释肠溶微丸完全释放，药物迅速起效，而后药物缓慢释放至8小时，维持治疗浓度剂量，达到本发明目的。

综上所述，本发明释放平稳，减少用药次数，同时在释放最终阶段，有关物质仍较小，药物基本无降解。

Claims (10)

1.一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成，且所述各组份的组成按重量百分比计分别为：速释肠溶微丸13.0-51.3%，缓释肠溶微丸48.7-87.0%；所述速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均包括丸芯、上药层、隔离层、肠溶层。

2.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述速释肠溶微丸中埃索美拉唑的含量为10mg，所述缓释肠溶微丸中埃索美拉唑的含量为10mg、30mg或70mg。

3.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述速释肠溶微丸的上药层增重量为213.2%-320%，所述速释肠溶微丸的隔离层增重量为18.8-24.8%，所述速释肠溶微丸的肠溶层增重量为32.1-45.6%。

4.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述缓释肠溶微丸的上药层增重量为160%-266.67%，所述缓释肠溶微丸的隔离层增重量为19.9-28.1%，所述缓释肠溶微丸的肠溶层增重量为17.5-21.0%。

5.根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述丸芯包括水不溶性丸芯和水溶性丸芯，所述丸芯的直径为0.1—0.5毫米。

6.根据权利要求5所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述水不溶性丸芯包括氧化物、纤维素、有机聚合物中的一种或一种以上的混合物，所述水溶性丸芯包括无机盐、糖、淀粉中的一种或一种以上的混合物。

7.据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述隔离层包括可药用化合物和添加剂，所述可药用化合物包括糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物；所述添加剂包括增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂、防静电剂；增塑剂包括单双硬脂酸甘油酯，着色剂包括黄色氧化铁，填料包括微晶纤维素、防粘剂包括硬脂酸镁，防静电剂包括滑石粉。

8.据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊，其特征在于：所述肠溶层包括包括聚合物和增塑剂，所述聚合物包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶中的一种或一种以上的溶液或分散液，所述增塑剂为单双硬脂酸甘油酯、三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇或多山梨醇酯。

9.据权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：首先采用流化喷雾干燥技术将含有粘合剂的埃索美拉唑镁喷雾到丸芯上制成上药层小丸，接着采用流化喷雾干燥技术将含有添加剂的可药用化合物喷雾到上药层小丸上制成隔离小丸，然后用流化喷雾干燥技术将含有增塑剂的肠溶包衣聚合物喷雾到隔离小丸上制成速释肠溶微丸或缓释肠溶微丸，最后按比例将速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合灌装制成埃索美拉唑镁肠溶胶囊。

10.据权利要求9所述的一种埃索美拉唑镁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖或淀粉。