CN105726512A - 一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。该肠溶干混悬剂由以下重量百分含量的组分组成：奥美拉唑肠溶微球40%～49%、润湿剂0%~1%、矫味剂45%～58%、助悬剂1%～5%。本发明采用热熔喷雾法将奥美拉唑与缓释骨架材料制成缓释微球A，在缓释微球A外依次包裹隔离衣层和肠溶衣层，再与矫味剂、润湿剂、助悬剂混合，由此制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂在肠道内分布均匀，不易产生突释，与片剂和胶囊剂比较，稳定性好，方便分割剂量，加水冲服成口服混悬剂，吸收好、起效快、生物利用度高，而且口感好，特别适用于吞咽困难患者特别是儿童和老年患者服用，提高了病人的顺应性，且制备方法简单，适于工业化生产和应用。

Description

一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑，其化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1-苯并咪唑，是一种质子泵抑制剂，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合症。

奥美拉唑在酸性或中性条件下质子化，易于降解和转化，转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。由于奥美拉唑对酸不稳定，含奥美拉唑的口服制剂要求避免胃液接触，必须以原型转移到碱性的肠道中，因此临床上使用的均为奥美拉唑肠溶衣制剂，目前市场上的奥美拉唑肠溶制剂主要为奥美拉唑肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶片，但这些剂型对于吞咽困难的患者，如老人和儿童不适用。而且在临床使用过程中，不方便分割剂量。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥美拉唑肠溶干混悬剂，体内释放均匀，不易产生突释，方便分割剂量，不仅可以满足吞咽困难的患者，而且特别适用于儿童和老年患者服用。

同时，本发明还提供一种奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种奥美拉唑肠溶干混悬剂，由以下重量百分含量的组分组成：奥美拉唑肠溶微球40%～49%、润湿剂0%~1%、矫味剂45%～58%、助悬剂1%～5%，其中，所述的奥美拉唑肠溶微球包括以下三个部分：（1）缓释微球A：由以下重量百分含量的组分制成：奥美拉唑1%～40%、缓释骨架材料60%～99%；（2）隔离包衣层：由隔离包衣液干燥制得，隔离包衣层增重为缓释微球A的1%～10%，所述隔离包衣液由以下重量百分含量的组分组成：隔离包衣材料3%～10%，溶剂90%～97%；（3）肠溶包衣层：由肠溶包衣液干燥制得，肠溶包衣层增重为缓释微球A的10%～80%，所述肠溶包衣液由以下重量百分含量的组分组成：肠溶包衣材料5%～30%、增塑剂0.5%～3%、滑石粉1%~15%，余量为溶剂。

所述的矫味剂为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、糖精钠、阿司帕坦、甜菊糖和香精中的至少一种。

所述的润湿剂为聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂和泊洛沙姆中的至少一种。

所述的助悬剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶和卡波姆中的至少一种。

所述的缓释骨架材料为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、虫蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和泊洛沙姆中的至少一种。

所述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

所述的肠溶包衣材料为聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和蓖麻油中的至少一种。

所述的隔离包衣层和肠溶包衣层中的溶剂均为乙醇和水中的一种或两种。

本发明还公开了一种奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）准确取各组分，将奥美拉唑与缓释骨架材料混匀，在80～90℃下熔化，再喷雾冷凝制成缓释微球A，风控温度为40～60℃，雾化压力为0.1～0.5MPa；

（2）将隔离包衣材料加入溶剂中配制隔离包衣液（即包衣液A），采用顶喷法包裹缓释微球A，控制进风温度为40～45℃，排风温度为30～40℃，物料温度为25～30℃，进风量为1.0～1.5m³/min，隔离包衣液供给量为10～15g/min/kg缓释微球A，雾化压力为0.1～0.2MPa；隔离包衣层增重为缓释微球A的1～10%，得到微球B；

（3）将肠溶包衣材料、增塑剂、滑石粉加入溶剂中配制肠溶包衣液（即包衣液B），采用顶喷法包裹微球B，控制进风温度为35～45℃，排风温度为25～30℃，物料温度为20～30℃，进风量为1.0～1.5m³/min，肠溶包衣液供给量为10～15g/min/kg微球B，雾化压力为0.1～0.2MPa，肠溶包衣层增重为缓释微球A的10～80%，得到奥美拉唑肠溶微球（即微球C）；

（4）取矫味剂、润湿剂和助悬剂，与奥美拉唑肠溶微球混合均匀即可。

所述步骤（1）中缓释微球A的粒径为150~200μm。

本发明的有益效果：

本发明中奥美拉唑肠溶干混悬剂在肠道内分布均匀，不易产生突释；与片剂和胶囊剂比较，稳定性好，方便分割剂量；加水冲服成溶液剂，吸收好、起效快、生物利用度好，而且口感好，特别适用于吞咽困难患者，尤其是婴幼儿、老年患者服用，提高了病人的顺应性。

本发明采用热熔喷雾法将奥美拉唑与缓释骨架材料制成缓释微球A，在微球外依次包裹隔离包衣层和肠溶包衣层，再与矫味剂、润湿剂、助悬剂混合，即得奥美拉唑肠溶干混悬剂，其制备方法简单、易操作，适于工业化生产和应用。

具体实施方式

下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1：

本实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂，由以下重量的组分组成：

缓释微球A：奥美拉唑10g、山嵛酸甘油酯442g、泊洛沙姆148g；

包衣液A：羟丙甲纤维素60g、水540g；

包衣液B：聚丙烯酸树脂150g[尤特奇L100-55，Eudragit^?，EVONIC，该肠溶包衣材料粉末在配制成水分散体的过程中，需要加入少量碱（如氢氧化钠）或者有机碱，中和聚合物中的羧基，得到pH值约5.2的乳胶状分散体]、滑石粉75g、柠檬酸三乙酯15g、水260g；

微球C：900g；

矫味剂：蔗糖971g、苹果香精47g；

润湿剂：泊洛沙姆2g；

助悬剂：羟丙基纤维素60g、黄原胶20g。

本实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）准确取各组分，将奥美拉唑、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆混合均匀，通过双螺旋挤压使混合物在90℃下熔化，再喷雾冷凝制成粒径为180μm的缓释微球A，风控温度为40℃，雾化压力为0.3MPa；

（2）将羟丙甲纤维素加入水中得到包衣液A，将缓释微球A置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为40℃，排风温度为30℃，物料温度为28℃，进风量为1.2m³/min，包衣液A供给量为12g/min/kg缓释微球A，雾化压力为0.1MPa，包衣增重为缓释微球A重量的10%，制成微球B；

（3）将尤特奇L100-55、氢氧化钠、滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中，得到包衣液B，将微球B置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为45℃，排风温度为30℃，物料温度为28℃，进风量为1.5m³/min，包衣液B供给量为12g/min/kg微球B，雾化压力为0.15MPa，包衣增重为缓释微球A重量的40%，制成微球C；

（4）取蔗糖、苹果香精、泊洛沙姆、羟丙基纤维素和黄原胶，与微球C混合均匀即可，按4g/袋，可分装成500袋。

取上述制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015年版第四部通则0931溶出度和释放度测定法第一法测定。结果显示，本实施例制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的3.9%，在缓冲液中的释放量为95.7%，符合药典要求。

实施例2：

本实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂，由以下重量的组分组成：

缓释微球A：奥美拉唑10g、混合脂肪酸甘油酯442g、泊洛沙姆148g；

包衣液A：羟丙甲纤维素10g、水190g；

包衣液B：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯150g（HPMCPHP-55，Shin-Etsu）、滑石粉25g、邻苯二甲酸二乙酯33g、乙醇（95v%）692g、水1600g；

微球C：818g；

矫味剂：山梨醇1100g、糖精钠2g；

助悬剂：羧甲基纤维素钠60g、阿拉伯胶20g。

本实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）准确取各组分，将奥美拉唑、混合脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆混合均匀，通过双螺旋挤压使混合物在90℃下熔化，再喷雾冷凝制成粒径为180μm的缓释微球A，风控温度为40℃，雾化压力为0.3MPa；

（2）将羟丙甲纤维素加入水中得到包衣液A，将缓释微球A置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为40℃，排风温度为30℃，物料温度为28℃，进风量为1.2m³/min，包衣液A供给量为10g/min/kg缓释微球A，雾化压力0.1MPa，包衣增重为缓释微球A重量的1.7%，制成微球B；

（3）将HPMCPHP-55、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯加入乙醇和水的混合液中，得到包衣液B，将微球B置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为40℃，排风温度为25℃，物料温度为23℃，进风量为1.2m³/min，包衣液B供给量为12g/min/kg微球B，雾化压力为0.2MPa，包衣增重为缓释微球A重量的34.7%，制成微球C；

（4）取山梨醇、糖精钠、羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶，与微球C混合均匀即可，按4g/袋，可分装成500袋。

取上述制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015年版第四部通则0931溶出度和释放度测定法第一法测定。结果显示，本实施例制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的4.9%，在缓冲液中的释放量为95.0%，符合药典要求。

实施例3：

实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂由以下重量的组分组成：

缓释微球A：奥美拉唑10g、聚乙二醇6000590g；

包衣液A：羟丙甲纤维素10g、水190g；

包衣液B：聚丙烯酸树脂150g（尤特奇L100，Eudragit^?，EVONIC）、滑石粉30g、柠檬酸三乙酯20g、乙醇（95v%）2300g；

微球C：810g；

矫味剂：甘露醇1120g、甜菊精10g；

助悬剂：羟丙甲纤维素60g。

本实施例中奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）准确取各组分，将奥美拉唑、聚乙二醇6000混合均匀，通过双螺旋挤压使混合物在80℃下熔化，再喷雾冷凝制成粒径为180μm的缓释微球A，风控温度60℃，雾化压力0.25MPa；

（2）将羟丙甲纤维素加入水中得到包衣液A，将缓释微球A置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为45℃，排风温度为30℃，物料温度为28℃，进风量为1.2m³/min，包衣液A供给量为10g/min/kg缓释微球A，雾化压力为0.15MPa，包衣增重为缓释微球A重量的1.7%，制成微球B；

（3）将尤特奇L100、滑石粉、柠檬酸三乙酯加入乙醇中，得到包衣液B，将微球B置于流化床中，采用顶喷法，控制进风温度为35℃，排风温度为25℃，物料温度为23℃，进风量为1.5m³/min，包衣液B供给量为15g/min/kg微球B，雾化压力为0.2MPa，包衣增重为缓释微球A重量的33%，制成微球C；

（4）取甘露醇、甜菊精、羟丙甲纤维素，与微球C混合均匀即可，按4g/袋，可分装成500袋。

取上述制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015年版第四部通则0931溶出度和释放度测定法第一法测定。结果显示，本实施例制备的奥美拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的5.2%，在缓冲液中的释放量为94.3%，符合药典要求。

Claims (9)

1.一种奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：由以下重量百分含量的组分组成：奥美拉唑肠溶微球40%～49%、润湿剂0%~1%、矫味剂45%～58%、助悬剂1%～5%，其中，所述的奥美拉唑肠溶微球包括以下三个部分：（1）缓释微球A：由以下重量百分含量的组分制成：奥美拉唑1%～40%、缓释骨架材料60%～99%；（2）隔离包衣层：由隔离包衣液干燥制得，隔离包衣层增重为缓释微球A的1%～10%，所述隔离包衣液由以下重量百分含量的组分组成：隔离包衣材料3%～10%，溶剂90%～97%；（3）肠溶包衣层：由肠溶包衣液干燥制得，肠溶包衣层增重为缓释微球A的10%～80%，所述肠溶包衣液由以下重量百分含量的组分组成：肠溶包衣材料5%～30%、增塑剂0.5%～3%、滑石粉1%~15%，余量为溶剂。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的矫味剂为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、糖精钠、阿司帕坦、甜菊糖和香精中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的润湿剂为聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂和泊洛沙姆中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的助悬剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶和卡波姆中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的缓释骨架材料为山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、虫蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和泊洛沙姆中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的肠溶包衣材料为聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种；所述的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和蓖麻油中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂，其特征在于：所述的隔离包衣层和肠溶包衣层中的溶剂均为乙醇和水中的一种或两种。

9.一种权利要求1至8任一所述的奥美拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）准确取各组分，将奥美拉唑与缓释骨架材料混匀，在80～90℃下熔化，再喷雾冷凝制成缓释微球A，风控温度为40～60℃，雾化压力为0.1～0.5MPa；

（2）将隔离包衣材料加入溶剂中配制隔离包衣液，采用顶喷法包裹缓释微球A，控制进风温度为40～45℃，排风温度为30～40℃，物料温度为25～30℃，进风量为1.0～1.5m³/min，隔离包衣液供给量为10～15g/min/kg缓释微球A，雾化压力为0.1～0.2MPa；隔离包衣层增重为缓释微球A的1～10%，得到微球B；

（3）将肠溶包衣材料、增塑剂、滑石粉加入溶剂中配制肠溶包衣液，采用顶喷法包裹微球B，控制进风温度为35～45℃，排风温度为25～30℃，物料温度为20～30℃，进风量为1.0～1.5m³/min，肠溶包衣液供给量为10～15g/min/kg微球B，雾化压力为0.1～0.2MPa，肠溶包衣层增重为缓释微球A的10～80%，得到奥美拉唑肠溶微球；

（4）取矫味剂、润湿剂和助悬剂，与奥美拉唑肠溶微球混合均匀即可。