CN108201527A - 一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂，包括：质子泵抑制剂肠溶微丸和混悬辅料；所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；所述混悬辅料包括快速溶解稀释剂，所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。本发明通过将特定粒径的质子泵抑制剂肠溶微丸与特定粒径分布的快速溶解稀释剂组合，制得的干混悬剂含量均匀，加水后搅拌不会出现结块并可迅速形成有一定黏度且均匀稳定的混悬液。

Description

一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂(proton pμmp inhibitors，PPIs)通过阻碍胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶发挥抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制剂及抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、根除幽门螺旋杆菌(HP)、卓-艾综合征、胃食管返流病及上消化道出血等相关性疾病的治疗，因其具有高效、低毒等特点，已成为全球最常用的处方药之一。

口服液体给药系统属于多相复合体系，是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服药物的剂型。这种剂型可以直接以液体形式服用，也可以临时调配成液体形式服用。分散的微粒可以是微囊、微球、微粒或乳滴；分散介质可以是水、糖浆或其他液体。干混悬剂属于口服液体给药系统中的一种，干混悬剂系指将主药及其辅料组成干混合物，临用时加溶液(如水)振摇即可分散成混悬液供口服的制剂。与即服型的口服液体制剂相比，干混悬剂具有方便携带，运输方便，制剂稳定性好的优势；与口服固体制剂相比(如片剂、颗粒剂等)，干混悬剂的流质状状态易于吞咽，适合幼儿、老人和吞咽困难患者服用。此外，干混悬剂的释药系统以多单元剂型给药，可减少对胃肠道的刺激，个别颗粒或部分粉末制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此干混悬剂的释药规律更具有重现性。

由于干混悬剂具有上述优点，国外已有公司将质子泵抑制剂制备成干混悬剂，如阿斯利康公司的奥美拉唑镁缓释干混悬剂和埃索美拉唑镁缓释干混悬剂武田公司的兰索拉唑缓释干混悬剂质子泵抑制剂在酸性条件下不稳定，在酸中易降解，在制备质子泵制剂口服剂型时，通常需要将质子泵抑制剂进行肠溶包衣，使其免于在胃酸中被破坏。将质子泵抑制剂制备成为肠溶微丸或颗粒后，再与混悬辅料混合制备成干混悬剂，在混料过程中，肠溶微丸或颗粒与辅料之间易出现分层，从而导致物料不能均匀分散，从而引起装量差异。此外，对于干混悬剂而言，加水后能够快速及可重现地形成稳定且具有一定粘度的水性载体，活性成分能够均匀地悬浮其中是必须的。

CN 101991542公开了兰索拉唑肠溶干混悬剂及奥美拉唑干混悬剂的制备方法，将兰索拉唑或奥美拉唑制备成肠溶微丸或颗粒后直接与助悬剂及矫味剂混合后制得，该发明中快速溶解稀释剂需要加乙醇制备成颗粒，工业化生产时危险性高，肠溶微丸与颗粒需要分别制备，工艺较繁琐。

CN 102641286公开了一种奥美拉唑与碳酸氢钠复方干混悬剂的制备方法，将奥美拉唑、碳酸氢钠及混悬辅料直接混合制备，该发明未对奥美拉唑进行肠溶包衣处理，仅通过碳酸氢钠短暂提高胃中pH以期保护奥美拉唑不受破坏，保护效果无法保证，个体差异较大。

CN 104288105公开了一种雷贝拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，将制备好的雷贝拉唑肠溶微球与混悬辅料直接混合，该专利未提及如何克服微球与辅料混合易分层的问题，同时也未提及加水后是否能够迅速形成均匀的混悬液。

CN 104997738及CN 105147616公开的质子泵抑制剂干混悬剂制备均是将质子泵抑制剂与混悬辅料直接混匀制备，未对质子泵抑制剂进行保护，活性成分易在胃酸中被破坏，疗效无法保证。

CN101087590B描述了一种质子泵抑制剂的干混悬剂，包含两种主要组分：多个含质子泵抑制剂的肠溶小丸及混悬液修饰颗粒，其中混悬液修饰颗粒包含快速溶解稀释剂、胶凝剂、pH调节剂、粘合剂及崩解剂。该发明中混悬液修饰颗粒需要使用乙醇溶解粘合剂进行制粒、干燥及整粒等工序，制备工艺复杂，生产过程中使用有机溶剂，危险性较高；生产成本高，周期较长。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法，制备的包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂含量均匀，加水后可迅速形成具有一定黏度且均匀稳定的混悬液。

本发明提供了一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂，包括：

质子泵抑制剂肠溶微丸和混悬辅料；

所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；

所述混悬辅料包括快速溶解稀释剂，所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。

本发明对所述质子泵抑制剂肠溶微丸并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的质子泵抑制剂肠溶微丸。在本发明的某些具体实施例中，所述质子泵抑制剂肠溶微丸包括：含质子泵抑制剂的丸芯，和由内而外依次包覆的隔离层和肠溶层。

本发明对所述质子泵抑制剂肠溶微丸中的活性成分并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的质子泵抑制剂，在本发明的某些具体实施例中，其为奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑或艾司奥美拉唑等。

本发明对所述丸芯的辅料并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用于丸芯的辅料。在本发明的某些具体实施例中，所述丸芯除了活性成分以外，还包括填充剂、粘合剂、pH调节剂等辅料。

本发明对所述隔离层、肠溶层的组分并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用于隔离层、肠溶层的组分。

本发明中，所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm，更优选500～600μm。

在本发明的某些具体实施例中，所述缓释干混悬剂，包括：

1wt％～6wt％的质子泵抑制剂肠溶微丸和余量的混悬辅料。

即混悬辅料含量为94wt％～99wt％。

质子泵抑制剂肠溶微丸和混悬辅料总量为100％。

本发明对所述质子泵抑制剂肠溶微丸的制备方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的一般制备方法。

所述混悬辅料包括快速溶解稀释剂，在本发明的某些具体实施例中，其为无水葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇中的任意一种或几种或其水合物。优选为葡萄糖。

所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。

只有该特定粒径分布的快速溶解稀释剂与上述特殊粒径的质子泵抑制剂肠溶微丸混合后，才可以形成均匀稳定的混悬液。上述快速溶解稀释剂可以通过购买获得。

在本发明的某些具体实施例中，所述混悬辅料还包括：凝胶剂，酸性pH调节剂和崩解剂。

在本发明的某些具体实施例中，所述混悬辅料包括：85wt％～97wt％的快速溶解稀释剂，1.5wt％～3.0wt％的凝胶剂，0.5wt％～2.0wt％的酸性pH调节剂和1.0wt％～10.0wt％的崩解剂；且所述混悬辅料总量为100％。

所述凝胶剂为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的任意一种或几种，在本发明的某些具体实施例中，其选自黄原胶；其粒径优选小于200μm，更优选小于180μm。

所述酸性pH调节剂为有机酸，在本发明的某些具体实施例中，所述酸性pH调节剂为苹果酸、柠檬酸和酒石酸中的任意一种或几种，在本发明的某些具体实施例中，其选自柠檬酸。其粒径优选小于200μm，更优选小于150μm。

所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种。在本发明的某些具体实施例中，其选自交联聚维酮。其粒径优选小于100μm，更优选小于50μm。

本发明还提供了上述包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

A)将凝胶剂、酸性pH调节剂和崩解剂分别过80目筛，除去物料中可能有的成团或结块后混合，得到第一混悬辅料；

B)取快速溶解稀释剂添加量的20％～40％过80目筛，过筛后的细粉及粗颗粒备用；

C)将步骤A)得到的第一混悬辅料和步骤B)过筛后的快速溶解稀释剂细粉混合，然后加入步骤B)中的快速溶解稀释剂粗颗粒及剩余处方量的快速溶解稀释剂，混合，得到混悬辅料；

D)将步骤C)得到的混悬辅料和质子泵抑制剂肠溶微丸混合，得到所述包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂；

所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；

所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。

首先分别将凝胶剂、酸性pH调节剂和崩解剂过筛、混合，所述混合的时间优选为3～10分钟，更优选5分钟。

同时取快速溶解稀释剂添加量的20％～40％过筛。上述步骤A)、B)顺序没有先后之分。

具体的，可以取适当量的快速溶解稀释剂过筛，称取20％～40％，筛出的细粉及粗颗粒备用。

然后将步骤A)得到的第一混悬辅料和步骤B)过筛后的快速溶解稀释剂细粉混合，所述混合的时间优选为5～10分钟，更优选6分钟。

混合后，加入步骤B)筛出的快速溶剂稀释剂粗颗粒及剩余处方量的快速溶解稀释剂，混合，得到混悬辅料。所述混合的时间优选为10～15分钟，更优选10分钟。

得到混悬辅料后，将其与质子泵抑制剂肠溶微丸混合，即可得到所述包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂；所述混合的时间优选为10～20分钟，更优选15分钟。

本发明对上述混合并无特殊限定，可以为药物制剂领域熟知的混合方法，在本发明的某些具体实施例中，所述混合在混合机中进行。

本发明提供的制备方法工艺简单，易于实现工业化生产，其生产过程中无需使用有机溶剂，安全性好。

本发明通过将特定粒径的质子泵抑制剂肠溶微丸与特定粒径分布的快速溶解稀释剂组合，并以一定程序将肠溶微丸与混悬辅料混合，出人意料地发现，在如此的操作之下制得的干混悬剂含量均匀，加水后搅拌不会出现结块并可迅速形成有一定黏度且均匀稳定的混悬液。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂及其制备方法进行详细描述。

实施例1

质子泵抑制剂肠溶微丸制备

按照表1配比，称取处方量泮托拉唑钠、微晶纤维素AVICEL PH101、羟丙甲纤维素E5及碳酸钠置于高效湿法混合制粒机中搅拌10分钟。将处方量纯化水缓慢加入制粒机，水加完后继续搅拌2分钟制备软材。将制好的软材转移至多功能制丸包衣机中，以400μm挤出孔板挤出。将挤出物置于多功能制丸包衣机滚圆锅内滚圆。滚圆后置于热风循环烘箱中干燥，得载药丸芯1。

将载药丸芯1依次包覆隔离层、肠溶层得粒径为535μm的泮托拉唑钠肠溶微丸1。

表1质子泵抑制剂肠溶微丸原料配比

实施例2

干混悬剂制备

1、按照表2配比，将粒径为160μm的黄原胶、粒径为120μm的柠檬酸及粒径为30μm的交联聚维酮XL-10分别过80目筛，除去可能有的结块或成团，然后分别称取处方量过筛后辅料置于混合机中混合，混合时间为5分钟。

2、称取处方量粒径分布为D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm的无水葡萄糖，过80目筛称取约1/3处方量细粉，备用，筛出的粗颗粒及剩余处方量无水葡萄糖备用。

3、将步骤2中过80目筛的约1/3处方量的无水葡萄糖细粉加入步骤1中的混合机中继续混合，混合时间为6分钟。

4、将步骤2中筛出的无水葡萄糖粗颗粒及剩余处方量无水葡萄糖加入混合机中，继续混合10分钟，得混悬辅料。

5、取100g实施例1中制备的肠溶微丸1与3650g混悬辅料置于混合机中混合15分钟。

6、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为3g，得到干混悬剂1。

表2混悬辅料配比

实施例3

干混悬剂制备

按照表3配比，将粒径为150μm的羟丙甲纤维素、粒径为100μm的苹果酸及粒径为75μm的交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，除去可能有的结块或成团，然后分别称取处方量过筛后辅料置于混合机中混合，混合时间为3分钟。

2、称取处方量粒径分布为D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm的甘露醇，过80目筛称取约1/3处方量细粉，备用，筛出的粗颗粒及剩余处方量甘露醇备用。

3、将步骤2中过80目筛的约1/3处方量的甘露醇细粉加入步骤1中的混合机中继续混合，混合时间为10分钟。

4、将步骤2中筛出的甘露醇粗颗粒及剩余处方量甘露醇加入混合机中，继续混合15分钟，得混悬辅料。

5、取100g实施例1中制备的肠溶微丸1与9900g混悬辅料置于混合机中混合20分钟。

6、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为1g，得到干混悬剂2。

表3混悬辅料配比

实施例4

干混悬剂制备

按照表4配比，将粒径为100μm的羟丙甲纤维素、粒径为150μm的苹果酸及粒径为90μm的交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，除去可能有的结块或成团，然后分别称取处方量过筛后辅料置于混合机中混合，混合时间为10分钟。

2、称取处方量粒径分布为D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm的甘露醇，过80目筛称取约1/3处方量细粉，备用，筛出的粗颗粒及剩余处方量甘露醇备用。

3、将步骤2中过80目筛的约1/3处方量的甘露醇细粉加入步骤1中的混合机中继续混合，混合时间为5分钟。

4、将步骤2中筛出的甘露醇粗颗粒及剩余处方量甘露醇加入混合机中，继续混合10分钟，得混悬辅料。

5、取160g实施例1中制备的肠溶微丸1与2840g混悬辅料置于混合机中混合10分钟。

6、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为3g，得到干混悬剂3。

表4混悬辅料配比

比较例1

按照实施例1的处方以及工艺制备软材，将制好的软材转移至多功能包衣机中，以700μm挤出孔板挤出。将挤出物置于多功能制丸包衣及滚圆锅内滚圆。滚圆后置于热风循环烘箱中干燥，得载药丸芯2。

将载药丸芯2依次包覆隔离层、肠溶层得粒径为850μm的泮托拉唑钠肠溶微丸2。

比较例2

按照实施例2的配比和原料制备混悬辅料，取100g比较例1制备的肠溶微丸2与3650g混悬辅料置于混合机中混合15分钟。

将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为3g，得到干混悬剂4。

比较例3

1、将实施例2中的粒径分布为D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm的葡萄糖替换为粒径分布为D₉₀小于300μm的葡萄糖，其他制备方法以及用量同实施例2，制备混悬辅料。

2、取100g实施例1制备的肠溶微丸1与3650g上述混悬辅料置于混合机中混合15分钟。

3、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为3g，得干混悬剂5。

比较例4

1、将实施例2中的粒径分布为D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm的葡萄糖替换为粒径分布D₁₀小于150μm，D₅₀小于500μm，D₉₀小于750μm的葡萄糖，其他制备方法以及用量同实施例2，制备混悬辅料。

2、取100g实施例1制备的肠溶微丸1与3650g上述混悬辅料置于混合机中混合15分钟。

3、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量为3g，得干混悬剂6。

比较例5

1、按实施例2中混悬辅料的粒径及处方，分别称取处方量的无水葡萄糖、黄原胶、交联聚维酮XL-10及柠檬酸置于混合机中直接混合15分钟得混悬辅料。

2、取100g实施例1中制备的肠溶微丸1及3650g上述混悬辅料置于混合机中混合15分钟。

3、将制备好的干混悬剂置于粉末分装机中，分装每份装量3g，得干混悬剂7。

实施例5

对上述制备的泮托拉唑钠干混悬剂1、2、3、4的含量均匀度，快速胶凝时间和体积沉降比等指标进行考察。

其中，含量均匀度结果见表5，表5是含量均匀度考察结果。

表5含量均匀度考察结果(n＝10)

取一份干混悬剂加30ml水，搅拌15秒，静置30秒，再次搅拌5秒，静置30秒与搅拌5秒交替，直至肠溶颗粒可均匀分散在混悬液中，连续观察30秒确定微丸已经全部悬浮未沉积于容器底部。记录使微丸悬浮均匀所需的时间。快速胶凝时间结果见表6。

表6样品快速胶凝的时间

样品	肠溶微丸悬浮所需时间
		干混悬剂1	1.5分钟
干混悬剂2	2分钟
		干混悬剂3	1.5分钟
干混悬剂4	8分钟
		干混悬剂5	3分钟
干混悬剂6	7.5分钟
		干混悬剂7	2分钟

取2份干混悬剂，分别加15ml水配制成混悬液，用具塞量筒取50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：

沉降体积比＝H/H0

口服混悬剂的沉降比不应低于0.90。

体积沉降比的结果见表7。

表7样品体积沉降比考察结果

样品	体积沉降比	结果
			干混悬剂1	0.96	合格
干混悬剂2	0.94	合格
			干混悬剂3	0.95	合格
干混悬剂4	0.75	不合格
			干混悬剂5	0.91	合格
干混悬剂6	0.84	不合格
			干混悬剂7	0.93	合格

含量均匀度、胶凝时间及沉降体积比试验结果显示，按本发明的方法选择合适肠溶微丸粒径及快速溶解稀释剂的粒径分布，并以一定的混合方式混合，制备出的干混悬剂1-3含量均匀度及沉降比均合格，且2分钟内即可形成肠溶微丸均匀悬浮的混悬液。而肠溶微丸粒径较大的干混悬剂4、选用较小粒径分布快速溶解稀释剂的干混悬剂5及选用较大粒径分布快速溶解稀释剂的干混悬剂6含量均匀度均不合格，且胶凝时间较长，同时选用粒径较大肠溶微丸制备的干混悬剂4及选用较大粒径分布快速溶解稀释剂的干混悬剂6沉降比不合格。采用辅料直混后再与肠溶微丸混合制备的干混悬剂7，含量均匀度不合格。

由上述实施例及比较例可知，本发明通过限定肠溶微丸的粒径，以及快速溶解稀释剂的粒径分布，同时采用一定的混合方式混合，制得的干混悬剂含量均匀，加水后搅拌不会出现结块并可迅速形成有一定黏度且均匀稳定的混悬液。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂，其特征在于，包括：

质子泵抑制剂肠溶微丸和混悬辅料；

所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；

所述混悬辅料包括快速溶解稀释剂，所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。

2.根据权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于，包括：

1wt％～6wt％的质子泵抑制剂肠溶微丸和余量的混悬辅料。

3.根据权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述快速溶解稀释剂为无水葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇中的任意一种或几种或其水合物。

4.根据权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述质子泵抑制剂肠溶微丸包括：含质子泵抑制剂的丸芯，和由内而外依次包覆的隔离层和肠溶层。

5.根据权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述质子泵抑制剂肠溶微丸中的活性成分为奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑或艾司奥美拉唑。

6.根据权利要求1所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述混悬辅料还包括：凝胶剂，酸性pH调节剂和崩解剂。

7.根据权利要求6所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述凝胶剂的粒径小于200μm；所述酸性pH调节剂的粒径小于200μm；所述崩解剂的粒径小于100μm。

8.根据权利要求6所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述混悬辅料包括：85wt％～97wt％的快速溶解稀释剂，1.5wt％～3.0wt％的凝胶剂，0.5wt％～2.0wt％的酸性pH调节剂和1.0wt％～10.0wt％的崩解剂；且所述混悬辅料总量为100％。

9.根据权利要求6所述的缓释干混悬剂，其特征在于，所述凝胶剂为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的任意一种或几种；所述酸性pH调节剂为有机酸；所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种。

10.一种包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A)将凝胶剂、酸性pH调节剂和崩解剂分别过80目筛，混合，得到第一混悬辅料；

B)取快速溶解稀释剂添加量的20％～40％过80目筛，过筛后的细粉及粗颗粒备用；

C)将步骤A)得到的第一混悬辅料和步骤B)过筛后的快速溶解稀释剂细粉混合，然后加入步骤B)中过筛后的粗颗粒及剩余处方量的快速溶解稀释剂，混合，得到混悬辅料；

D)将步骤C)得到的混悬辅料和质子泵抑制剂肠溶微丸混合，得到所述包含质子泵抑制剂的缓释干混悬剂；

所述质子泵抑制剂肠溶微丸的粒径为400～800μm；

所述快速溶解稀释剂的粒径分布为：D₁₀小于80μm，D₅₀小于150μm，D₉₀小于425μm。